Farmacologa 2015

BLANCOS MOLECULARES DE LA ACCIN DE

BENZODIACEPINAS Y DE LOS ANESTSICOS
GENERALES
Grupo de frmacos que atraviesan la Barrera Hematoenceflica y producen un
efecto anestsico a nivel de todo el organismo por lo que se les llama
Anestsicos Generales, como modelo de stos se utilizar a las
Benzodiacepinas, que son unos sedantes, que se podran utilizar como
anestsicos, pero se clasifican como sedantes, son menos potentes, su
mecanismo de accin es muy caracterizado y gracias a su mecanismo de
accin se descubrieron los mecanismos de accin de muchos anestsicos
generales.
ANESTESIA.
La palabra anestesia literalmente se conoce como prdida de conciencia. Los
anestesilogos lo definen como un coma reversible inducido qumicamente,
pero desde un punto de vista operacional lo que se busca al anestesiar es
proveer una combinacin de 3 elementos Amnesia, Analgesia y
relajacin Muscular, con el objetivo de permitir al cirujano actuar.
Desde el punto de vista fisiolgico la anestesia tambin busca que las
funciones fisiolgicas se mantengan de la manera lo ms cercana a la
homeostasis, para cuando se est en la ciruga el dao al sistema y rganos
sea el menor posible, por lo que va a tratar que la homeostasis se mantenga lo
que garantiza menor dao y una mejor recuperacin.
AMNESIA

Carencia de memoria que se busca durante el periodo operatorio.

ANALGESIA

Control del dolor, ac se encuentran los antiinflamatorios no

esteroidales, narcticos, bloqueo neuroaxial, de acuerdo a lo que se
necesite.
BLOQUEO NEUROMUSCULAR

Bloqueo neuromuscular tiene que ver con bloqueo de los receptores de

acetilcolina, que es el neurotransmisor que participa en la sinapsis que

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une las terminales nerviosas a los msculos esquelticos y al

bloquearlos genera una relajacin de los grupos musculares.
ANESTSICOS GENERALES Grupo de frmacos que generan una depresin

del SNC que se manifiesta en todo el organismo, es un coma inducido, un

sueo en el que no se siente dolor y en el que se trata de no recordar.

Hay
dos
subgrupos
Anestsicos

grandes
de

1. Inhalatorios
como
ter,
cloroformo
que
su
punto
de
entrada son las
vas areas y el
intercambio
gaseoso en los
pulmones
producen
el
efecto. Derivados
del Fluorano y el Halotano fueron los primeros anestsicos profesionales
en la era moderna, que tenan ciertos problemas que generaban necrosis
masiva del hgado, pero se sintetizaron derivados de ellos como el
Isoflurano que tienen disminuido ese efecto y son ms seguros.
2. Intravenosos No son voltiles y deben ser administrados
intravenosamente, aqu est Ketamina, Midazolam, Propofol, que es uno
de los intravenosos ms usados actualmente.
Slo cambia en estos dos grupos por la naturaleza del qumico cambia la forma
de administracin, pero una vez dentro del plasma el frmaco se distribuye,
hay un compartimento adicional que es el SNC, atraviesa la barrera
Hematoenceflica y llegan a hacer su efecto.
Cmo actan estos gases? Haba una correlacin de Meyer-Overton que
deca que mientras ms liposoluble es el compuesto se requiere una menor
concentracin de gas para causar los efectos anestsicos. A menor
concentracin que se necesita el gas (hecho para anestsicos inhalatorios, y se
habla de presin parcial del anestsico) se correlaciona con un mayor
coeficiente particin aceite gas, ms liposoluble. Se pens que tena que ver
porque le efecto de estos compuestos tendra que alterar las membranas

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plasmticas, de las neuronas, incluso si

uno lo ve como la potencia el Log en base
10 de la potencia de los anestsicos y el
coeficiente de particin es el mismo
grfico pero de visto de diferente manera
y lo mismo mientras ms liposoluble
parece ser ms potente el compuesto
anestsico. Entonces siempre se plante
que el efecto tena que ser a nivel de las
membranas de la neurona, la clula
blanco.
Haba una correlacin casi perfecta, pero
muchas veces una correlacin perfecta no
significa relacin causa/efecto. Otra
persona 30 aos atrs se le ocurri que
esto no tena que ver sobre un efecto
sobre los lpidos, si no sobre las protenas
que estn en los lpidos. Hay algn
parmetro que pueda correlacionar con la
unin a los receptores? Se correlaciona
que es lo que se une, los frmacos que
tienen mayor unin a protenas tienen una
mayor afinidad en teora, la afinidad a
protenas genricas como los receptores son protenas se les atribuye que
tambin sirven.

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Se hizo la correlacin que el logaritmo

de la potencia del anestsico con la
potencia que se inhibe la Luciferasa,
uan protena que emite luz, y si algo se
une bloquea esa misin o la disminuye,
entonces mientras ms se una el
compuesto a la luciferasa va a haber
menos emisin, va a haber una
correlacin directa entre unin e
inhibicin a la luciferasa y se obtiene
esa misma curva que tienen los lpidos
se obtuvo con la unin a protena, lo
que hizo cambiar el paradigma, en que
tambin hay una relacin con el paso de
las membranas pero tambin con la
unin a protenas, y ah se empez a buscar a qu receptores se estaban
uniendo. Porque al final se correlaciona con la liposolubilidad Por qu? Por
qu es importante que un compuesto para actuar mejor, mientras ms
liposoluble mejor es? Porque tiene que atravesar la Barrera Hematoenceflica
y llegar al blanco y adems se relaciona con la unin a protenas porque tiene
que unirse a receptores y modificarlo.

La gama de receptores sobre los que puede actuar son muchsimos. El sistema
Nervioso Central tiene muchsimas conexiones, muchsimas clulas, protenas,

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son muchas variables en juego, entonces cuando se quiere tener un efecto

muy especfico es muy difcil, porque ese mismo receptor va a estar en otro
circuito y va a hacer otra cosa, entonces no es tan sencillo. Frmacos que
tienen efectos en el Sistema Nervioso Central siempre el frmaco hace lo que
se quiere, pero tiene otros efectos colaterales, ejemplo un antiepilptico
disminuye las convulsiones pero genera sedacin, etc pensando en el SNC
fuera de los otros efectos que se generan fuera del SNC.
Qu blancos farmacolgicos hay? Muchsimos, receptores que estn
ubicados en las sinapsis, como el receptor GABA, receptores de tipo ionotrpico
que son receptores de canales, receptores de glicina, tambien ionotrpicos,
receptores de Acetilcolina, el primer ionotrpico descubierto, receptores de
Glutamato y tambin no slo receptores de canal, sino canales de iones
propiamente tal. Cada frmaco en su mayora debe bloquear a un receptor
ionotrpico o a un canal y cada uno de los frmacos puede tener ms de un
efecto, haciendo efectos sobre receptores distintos.
A manera general, si se quiere inhibir el SNC Qu se tiene que hacer? Qu
tipo de sinapsis o vas hay en el SNC? Hay vas de tipo Excitatorio, que
cuando uno necesita hacer algo se activan y tambin hay vas Inhibitorias,
cuando se necesita frenar algo o regular, y esto se define por el efecto que
tienen en el potencial Postsinptico , si se libera un neurotransmisor, la
neurona postsinptica se estimula, sea su potencial se hace ms positivo y
alcanza el umbral se considera un Sistema Excitatorio y hay otro, en donde
si se libera el neurotransmisor, la neurona postsinptica se hiperpolariza, se
aleja del umbral, se hace ms difcil estimularla es una Respuesta
Inhibitoria. Entonces si se quiere inhibir en general el SNC Qu se puede
hacer teniendo esa dualidad de vas? Hay dos posibilidades si se quiere que
el frmaco haga efecto en las vas inhibitorias, Qu tiene que hacer el frmaco
en las vas Inhibitorias? Aumentarlas o potenciarlas, entonces si se potencia
la inhibicin disminuye la actividad del SNC. Y la otra posibilidad es inhibicin
de vas Excitatorias.

VAS
INHIBITORIAS
MS
CLSICAS:
NEUROTRANSMISOR GABA

NEUROTRANSMISOR
GLICINA
VAS EXCITATORIAS:
GLUTAMATO
ACETILCOLINA

El mecanismo de accin que aumenta la actividad inhibitoria, si se tiene

en el caso de un receptor GABA, si el neurotransmisor GABA se libera, el
receptor es un canal que deja pasar cloruro. Entonces si tenemos un

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grafico de tiempo versus minivolts ,el potencial de membrana, -60 sera

el potencial de reposo, Qu es lo normal que ocurre cuando se gatilla
un potencial de accion? Entra sodio, y si entra sodio qu pasa con su
potencial de membrana? Aumenta, por que? prque estn entrando
cargas positivos y el sodio es positivo, y se genera el potencial de
accin. Por dnde entra ese sodio? Por un canal de sodio, que tiene
que ser abierto de alguna manera. Ahora qu pasa si el canal que se
abre en la membrana es un canal de cloruro? Tengo un canal de
cloruro que se abre porque tengo ms cloruro afuera que adentro, los
iones se van a mover de acuerdo a su gradiente electroqumico,
entonces como es un canal de cloruro, entra cloruro, se va ir haciendo
ms negativoe va a hiperpolarizar porque es negativo el potencial se
hace cada vez mas negativo el potencial si se va haciendo ms negativo,
qu problema trae esto a la clula? Se hiperpolariza, va a estar
mas lejos del umbral, entonces cuando venga un estimulo excitatorio
que normalmente alcanzaba el umbra ahora va a quedar ms abajo,
entonces esa neurona va a estar inhibida.

Entonces GABA , se
libera, su receptor
GABA subtipo A, es
un receptor canal
que cuando se une
a GABA y entra
cloruro
y
se
hiperpolariza.
Qu van hacer
lo anestsicos? En
general se van a
unir al receptor de
alguna manera, si
este
receptor
dejaba entrar dos
cloruros, ahora va a
estar potenciado y va a entrar mucho mas cloruro, entonces el efecto del
neurotransmisor
va a ver
incrementado. Si tenemos GABA +
anestsicos, que tengan efecto sobre GABA, el efecto inhibitorio va a
hacer mucho mayor. Entonces con esto va a costar aun ms estimular la
neurona.

Si tenemos algn farmaco que tiene efecto sobre la va excitatoria va a

ser un bloqueador, este sera un receptor de glutamato, se libera
glutamato, se abre el canal, entran cationes ( receptor de glutamato es

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un
receptor
catinico
no
selectivo, entonces
cualquier
catin
positivo
lo
deja
entrar,
principalmente
sodio,
calcio
y
magnesio). Ahora en
presencia
del
anestsico
este
canal va a funcionar
peor, osea va a
estar bloqueado y
va a entrar mucho
menos
iones
positivos, si antes mi estmulo pasaba el umbral y gatillaba el potencial
de accin, en presencia del anestesico ahora no, no va a entrar tanto
iones como antes, va a ser un estmulo subumbral y esa neurona va
aparecer inhibida. Otra posibilidad es bloquear la liberacin del
neurotransmisor, la sinapsis se puede inhibir en cualquier punto de
acuerdo al frmaco.

Ac
tenemos
lo
mismo pero para otro
potencial
para
receptor nicotnico de
adrenalina
que
tambin
es
un
receptor
canal
y
tendra que tener el
mismo
efecto
de
bloqueo.

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Estas son las familias de anestsicos que se ver y

vamos a partir con Benzodiazepinas, porque es muy
conocido su mecanismo.

Esta es la estructura genrica de la

benzodiazepina. Tiene tres anillos bencnicos
que le dan la lipofilicidad que le permite
atravesar la barrera y los radicales sustituyentes
son los que

varan dndole la especificidad de cada

benzodiazepinas.

Diazepam es uno de
lo ms antiguos, sali al
mercado
como
un
potente
ansioltico
y
estuvo muy de moda en
los
70 como
droga
ansioltica. Ahora cul es
el
mecanismo?

Reforzamiento de la actividad del GABA .Gracias a esa venta

indiscriminada, surgieron los efectos colaterales y ahora es mucho ms
restringido, practicamente ningun frmaco que llegue al SNC tiene venta
libre.

El receptor de Benzodiazepina es un pentmero de 5 subunidades, estoy

hablando del receptor GABA subtipo A, con dos sitios de unin para
GABA y una vez unida la benzodiazepina, el GABA va a tener una mayor
actividad, es lo que se define como una potenciacin de la actividad
de GABA.

DOS DETALLES DE MECANISMO:

1. El sitio de unin de la benzodiazepina es distinto que el sitio de unin del

neurotransmisor no pelean por el mismo sitio de unin.

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2. Sin la presencia de GABA

no
hay
activacin
del
receptor, entonces por lo
mismo
si
uno
pone
benzodiazepina,
es
un
agonista del receptor? No
Por qu? Un agonista por
definicin se une al receptor
y una vez unido aumenta su
actividad o lo activa, pero
este se une al receptor,
pero no lo activa, necesita
la presencia del agonista
que es GABA, por lo mismo
su efecto se define como una potenciacin Por qu? porque si yo
doy GABA solo tengo una actividad de 1, si yo doy la benzodiazepina
sola va ser 0, si lo doy mezclado da 8 mucho mas que la suma, y eso por
definicin es una potenciacin. No necesariamente la unin es
simultnea, pero tienen que cohabitar, tiene que estar ah
benzodiazepina llega a
GABA
y la benzodiazepina para estar
potenciados, si llega uno y despues el otro no va haber, pero obviamente
al aumentar la concentracin tu aumentas la probabilidad de que eso
ocurra. Esto es reversible, va a depender de las concentraciones

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Vamos a sacar una foto

desde
el
extracelular
y
el
pentmero est compuesto por
5
subunidades
de
dos
subunidades alfa, dos beta, y
una gamma, lo que le da al
sistema mucha variabilidad, hay
muchos tipos alfa 1, 2, 3, entonces
los
receptores
son
muy
heterogneos, tengo una gran
heterogeneidad y un frmaco
comun, qu significa eso? que
va a tener mltiples efectos de
acuerdo al subtipo de receptor,
eso complica, pero le da riquezas. El sitio de unin del GABA est en el
interfase o de la zona de unin de la subunidad alfa y beta, el poro de
conduccin est en el centro , selectivo a cloruro y entre la subnidad alfa y
gamma est el sitio de unin de las benzodiazepinas que este sitio tiene un
residuo de histidina conservado en todos los receptores con distinto nmero
de acuerdo a la secuencia, el residuo de histina es fundamenta para unin
de benzodiazepina al receptor, entonces si yo muto ese residuo de histidina,
la benzodiazepina deja de tener efecto, si yo tengo una persona que tiene
una mutacion y no tiene esa histidina, deja de tener efecto.

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Ac esta lo que dije en palabras, y

es
que
tenemos
una
gran
heterogeneidad
de
receptores
GABA, hay muchos tipos de
subunidad alfa, subunidades beta,
muchas gama. Entonces el mismo
frmaco
tiene
propiedades
distintas
de
unin
y
de
mecanismo. Tienen que estar
unido los dos GABA? Si hay un
solo GABA unido no hay activacin
del canal, se necesita cohabitacion de los dos neurotransmisores, las dos
molsculas. Esta estructura as pentmera esta super conservada en la
evolucin, interesante porque el receptor nicotnico de acetilcolina,
teniendo secuencias de aminocidos totalmente distintas, si uno ve la
macroestructura, un pentamero con dos sitios de unin para acetilcolina
extracelularmente se unen los dos y se abre el canal, este es un canal
totalmente distinto porque es excitatorio,deja pasar cationes, pero por
alguna razn este pentmero la evolucin lo conservo.

Se ha logrado cristalizar analogos del

receptor de benzodiezepina, slo para
que la farmacologia a avanzado tanto
que
uno
tiene
estructuras
tridimensionales con las cuales uno
puede predecir el efecto de muchas
mutaciones en la unin de los
frmacos,puede modelar la union de
los farmacos, (en la interfase alfa/beta
est la unin del GABA). Han logrado
mapear donde se unen los distintos
frmacos en el receptor. Si se fijan
esta es la parte de transmembrana y en la parte extracelular esta el sitio
de unin del GABA.

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Esto que esta ac son

otros farmacos, algunos
agentes sedantes, que
interactan ms como en
la
parte
de
transmembrana
del
receptor. La multipicidad
de subunidades explica la
gran cantidad de efectos
diferentes que tienen , y
se han podido mapiar. La
subunidad alfa 1 por
ejemplo es responsable
de varios efectos. La benzodiezepina tiene multiples efectos, y gracias a
la venta indiscriminada en una farmacutica, saca al mercado algo y a
veces los efectos colaterales empiezan a pasar cuando la gente los
comienza a usar. En general las enfermeras son las encargadas de
reportar el efeccto de los frmacos que van ocurriendo en pacientes.
Entonces gracias a ese abuso del efecto ansiolitico, aparecieron todos
estos otros efectos la relajacin muscular , anticonvulsivo, amnesia y
la adiccin. Entonces las seoras que tomaban ansiolticos se volvieron
adictas, entonces ah se prohibi la venta libre.

Entonces se mapi, se hizo un experimento en un Ratn knockout se

tom un gen de inters se lo elimino al ratn y ese ratn crece y se
desarrolla sin ese gen, se ven los efectos de la ausencia de ese gen, esa
es la primera generacin, la segunda generacin es cuando se hace en
el momento de la fertilizacin, ahora es ms moderado el uso en el
sentido de que puedo elegir el momento en que hago el knockout, o sea
el ratn es normal durante todo el desarrollo embrionario pero evitar los
efecto que el gen pudo tener durante el desarrollo y despus le doy algo
en la comida y se hace knockout y desaparece en algn tejido ese es un
knockout inducible tejido especifico, ah tienes todas la combinaciones,
gracias a eso se pudieron mapear todos los efectos de las
benzodiacepinas en esto ratoncito y se asociaron por ejemplo: al ratn
que no tena la subunidad alfa 1 pintada en rojo, ese ratn viva
tranquilo pero cuando le daban benzodiacepina, esta no tena efecto
sedante que normalmente tiene, el ratn era inmune, tampoco tena el
efecto anticonvulsivo ,en modelos de ratones convulsivos, y no se haca
adicto.

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Por ejemplo

los
efectos
ansiolticos
fueron
mapeados
en
la
subunidad
alfa
2,
entonces
estamos
hablando de
2 receptores
distintos,
que
el
frmaco va
a
estar
unindose por separado y tienen efectos distintos y as sucesivamente,
entonces ahora se conoce muy bien contra qu receptor, con qu
afinidad, as como hay distintos receptores, los efectos diferenciales de
las benzodiacepinas pueden radicar las distintas subunidades, los
distintos tipos de receptores, sea compuestos por subunidades
especficas tienen distintos perfiles de expresin, van a haber zonas de
expresin que van a tener alfa 2 , beta 2, etc. y otros van a estar ms
expresados en otras zonas incluso tienen tejidos especficos, zonas del
cerebro ms especficas, ms relacionado con la funcin, entonces ah se
entiende la relacin de ciertas funciones con ciertas subunidades, los
que tienen expresin de la subunidad alfa 2 van a estar expresadas en
las zonas del cerebro que tienen que ver con la ansiedad.

El efecto ya se vio, esto

es slo para repasar,
cloruro, GABA abre el
canal de cloruro, entra,
ms negativo y la
hiperpolarizacin
debido a GABA va a ser
mucho ms poderosa.

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Esto es un ejemplo que es

genrico, si se tiene GABA
se tiene un efecto de
hiperpolarizacin 1, si se da
la benzodiacepina se va a
tener
2,
esto
es
un
potenciacin
y
por
definicin se le conoce
como
Potenciacin
o
Modulacin
Alostrica
Positiva

alostrica
porque los sitios de unin son distintos, potenciacin porque el efecto es
ms potente o modulacin positiva por lo mismo, hago que se active
ms, eso significa que tambin hay moduladores alostricos negativos.

Esto es un ejemplo de modulador alostrico positivo (PAM) aumenta la

actividad, modulador alostrico negativo se une en otro lado pero ahora
la actividad del GABA va a ser menor.

Esto es un experimento,
que pasa si yo doy
GABA, muto el sitio de
accin
de
las
benzodiacepinas, no va
a pasar nada porque el
GABA
sigue
funcionando,
un
mutante del sitio de
unin
de
las
benzodiacepinas no va a
tener ninguna repercusin clnica en la vida diaria, pensando en los
ratones y en los seres humanos tambin, a menos que necesite ser
tratado con benzodiacepina ah se va a descubrir que algo pasa porque
no va a haber efecto de la benzodiacepina, es un mutante pero no tiene
problemas en su vida diaria , entonces si muto el sitio de las
benzodiacepinas, no hay ningn efecto visible sobre la actividad de
GABA, ese efecto se va a ver si doy la benzodiacepina ms el GABA va a

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seguir siendo igual, no va a ver efecto. Existe gente que realmente la

tenga mutada? hay gente para todo, - qu se hace? -se le cambia el
frmaco. El mecanismo de la benzodiacepina en genrico en el sentido
de la potenciacin de GABA para muchos frmacos pero el sitio de unin
es distinto, pero no es una benzodiacepina, porque el sitio de unin de
todas las benzodiacepinas es el mismo, y si esta mutado ninguna va a
servir. Pueden usar barbitricos, no barbitricos, todos los que vamos a
ver a continuacin.

Esto es la corriente, este es un experimento de una neurona aislada,

tiene el receptor GABA y si doy GABA se hiperpolariza, se pone ms
negativo, si adems adiciono ese PAM la corriente se hace mucho ms
negativa. El efecto que tienen en la curva dosis respuesta bsicamente
se ve como un potenciacin que significa que el EC50 sin
benzodiacepina, necesita concentraciones mayores para alcanzar el
EC50, entonces cuando esta la benzodiacepina presente el EC50 se corre
hacia la derecha hacia concentraciones menores, porque se ve como si
la benzodiacepina fuera ms potente, ese sera el efecto de
benzodiacepina sobre la concentracin de GABA, con un concentracin
menor de GABA va a tener ms actividad, sobre la potencia de GABA.

Al haber una gran variedad de receptor, obviamente va a haber una

gran variedad de productos farmacuticos para ellos, tenemos desde
diazepam (patentado como Valium), l es modulador positivo de todos
los subtipos de receptores, entonces mientras ms heterogneo es los
efectos del receptor, tambin los efectos colaterales van a ser ms
probables, entonces se ha tratado de buscar benzodiacepinas ms
especficas para ciertos subtipos de receptores y se ha logrado
parcialmente, flunitrazepam se supone que tiene un poco ms de
afinidad por los receptores 1,2, 5 y 3, midazolam todava es no
selectivo y existe tambin ligandos no clsico que se unen a otros sitios

distintos al de las benzodiacepinas pero que tienen el mismo efecto .

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Los
anestsicos.
Ac tenemos
esto
bien
sencillo que
nos resume
toda
la
clase.
Las
familias que
vamos a ver
ahora
se
unen
al
mismo
receptor
y
tienen
el
mismo efecto potenciador en la Neurotransmisin de GABA, entonces en
todas ellas tendriamos nuestra curva azul. Seria GABA ms el frmaco. Y
el etanol tambin tiene un efecto potenciador, parte del efecto
tranquilizante e inhibitorio sobre el SNC tiene que ver con efectos a nivel
del receptor de benzodiezepinas

Dentro de lo que se define como anestsicos vamos a usar: barbitricos,

disociativos, no barbitricos e inhalatorios.

De estos tienen un mecanismo de accin dependiente de GABA los

barbitricos y los no barbitrico. Los disociativos no tiene un efecto por
la va inhibitoria sino que es por una inhibicin de la va excitatoria, y
se da la salvedad que si este fuera el receptor GABA A, si bien los
frmacos que vamos a ver tienen el mismo efecto de potenciacin se
unen a sitios distintos, los sitios de unin de barbitricos no es el mismo
de las benzodiacepinas, no es el mismo de los no barbitricos, no es el
mismo sitio de unin de alcohol. La desventaja es que no puedo mezclar
estos frmacos con alcohol porque la mezcla se va a potenciar, eso es
negativo si yo tomo mi dosis normal de benzodiacepina y tomo alcohol
voy a tener problemas, (coctel de la muerte). Las 2 siguen actuando y se
potencian, una ventaja de la potenciacin de esta mezcla es que
aumento el efecto y puedo disminuir las dosis, alejndolas de la
concentracin mnima txica y el efecto es mayor, en anestesiologa en
general se pas de un modelo en que se pensaba que entre menos
cosas se le pusiera al paciente era mejor porque el frmaco es algo
exgeno, pero ahora cuando hacen un protocolo anestsico en general

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son mezclas de frmaco todos en concentraciones ms bajas, la

sedacin es menor y estamos mucho ms lejos de los efectos txicos.

Aqu tenemos otro monito, de que el alcohol, las benzodiacepinas y

tanto barbitricos y no barbitricos tienen sitios de unin
distintos.

BARBITRICOS ejemplos ms clsicos

tiopental (antiguo), pentobarbital (se ha

dejado de usar), todos sus efectos son a
nivel del receptor GABA, por potenciacin
alostrica (en el sitio barbitrico).

DISOCIATIVOS
es el
ejemplo de mecanismo contrario,
es una inhibicin de las vas
excitatorias, cal va? el
glutamato.
Ketamina
es
un
ejemplo y lo que se define que
hacen es bloqueo del receptor de
glutamato
del
tipo
NMDA,
tiletamina es otro ejemplo.

Esquema
del
receptor
de NMDA,
que
tambin
es
un
receptor
complejo,

pentamrico, que al unirse al neurotransmisor deja pasar cationes no

selectivamente, y depolariza, hace ms positivo el potencial y lo activa,
entonces en un neurotransmisor excitatorio, si ven la cantidad de flechas

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y compuestos es un receptor que su farmacologa se ha estudiado

mucho y es muy compleja y se le considera un correceptor porque
necesita para ser abierto, la presencia de una molcula de glutamato
y una de glicina, entonces las vesculas sinpticas que se liberan ah,
liberan glutamato como glicina para que se pueda abrir el receptor, en
este dibujos est el sitio de unin de los anestsicos disociativos, lo
ponen el poro para recordar que bloquea, entonces una vez que el
frmaco esta va taponear ese canal y aunque se abra por los
neurotransmisores no va a fluir iones a travs de ese poro y no va a
funcionar, osea es un bloqueador. Hay ms de un tipo de receptores de
glutamato y el ms complejo en su regulacin es el receptor de NMDA
con sitio de glutamato y glicina, tiene que las poliaminas lo bloquean, el
magnesio, es ms complejo.

El receptor no NMDA es mucho ms sencillo, solo se activa por

glutamato y no es muy regulado.

El receptor NMDA, es el que est dentro de las bases de la memoria de

largo plazo, hay un proceso que se conoce como potenciacin de largo
plazo de la neurona y este es uno de los receptores involucrados, est
dentro
de
los
modelos
neuronales
de
consolidacin de
memoria.

Se sabe que es
un
correceptor
porque si estoy
registrando
a
nivel de receptor nico, el receptor de NMDA, si yo adiciono NMDA que
es un agonista de glutamato, es mucho ms estable que glutamato y por
eso se usa en experimentos es uno glutamato estabilizado, no hay
corriente ni apertura del canal, si adiciono solo glicina no hay apertura
del canal, doy ambas y el canal se abre es un correceptor de glutamato
y glicina. Y los disociativos lo que hacen es bloquearlo, que sera la
inhibicin de las vas excitatorias a travs del bloqueo del
recepto de glutamato o del post-sinptico.

NO BARBITRICOS tienen el mismo efecto de los barbitricos pero

con un sitio de unin distinto, tienen una estructura totalmente distinta,

tienen afinidad por el sitio de unin a esteroides (se llama as porque
uno de los primeros no barbitricos que se descubri fue la alphaxalona

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similar a la de los anillo esteroidales del colesterol) y tambin son

potenciadores alostrica del GABA. Los nuevos no barbitricos no tienen
nada que ver con el anillo esteroidal. Propofol uno de los ms usados en
la actualidad, intravenoso y solo tiene un anillo. Como se une a ese sitio
se considera un no barbitrico, potenciador alostrico de GABA.

Etomidato que se une a receptores contienes subunidades 3. Eso con

los frmacos intravenosos.

Los inhalatorios, que si bien

son muy seguros y se usan
mucho, el mecanismo de accin
no esta tan caracterizado, para
lo mucho que se usan su
mecanismo
no
est
bien
definido, se cree que tienen un
mecanismo
complejo
que
involucrara las 2 vas tanto
potenciacin de las vas
inhibitorias como bloqueo de
vas excitatorias en general.
Tiene unin al recepto GABAA,
tenemos un experimento de potenciacin,
tenemos GABA solo y
obtengo un registro de corriente y si doy un no barbitrico como Propofol
hay una clara potenciacin junto al GABA. Con los inhalatorios como
Halotano o Isoflurano tiene una especie de potenciacin cuando se
mezcla con GABA, uno de los mecanismo de accin de los gases
inhalatorios es a travs de una potenciacin alostrica del
receptor GABA, tambin tienen efecto en los receptores de glicina
tambin hay una potenciacin, osea tienen varias vas inhibitorias
establecidas. Tambin hay efecto en las vas excitatorias.

La estructura qumica de los gases que se usan, el Halotano fue uno de

los primeros ms fabricados y son cadenas cortas de hidrocarburos
altamente halogenados (con ion bromo, cloro y flor), es la base de lo
que se usan actualmente, modificaciones del halotano llegaron a
isoflurano que son ms estables y menos txicos y Levoflurano
(reemplazo a los anteriores, ms txicos, en la anestesia moderna) que
es ms complejo altamente fluorado y son gases no inflamables
altamente halogenados que producen esto efectos a nivel central.

Slo para recordar: porque cuando se da un gas anestsico o cualquier

anestsico le dicen cuente hasta 5 y uno no alcanza a llegar a 1 y se

Farmacologa 2015

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duerme, esto es porque

tienen este efecto, si uno ve
en la curva dosis respuesta
los inhalatorios se comportan
casi
como
un
switch
elctrico, si uno ve la curva
dosis
respuesta,
si
hay
concentraciones bajas del
anestsico, no hay efecto
pero pasado cierto umbral el
efecto
es
prcticamente
100%, es casi como un
escaln. Esto se cumple tanto
para los inhalatorios como no inhalatorios, la ventaja de esta forma tan
abrupta de curva dosis-efecto es que al subir un poco la concentracin
tengo el efecto mximo y ms rpido, otra ventaja es que baja un poco
la concentracin, se va el efecto y el paciente despierta.

Solo para cultura general:

protocolo
de
anestesia,
cuando uno llega se le hace
una
evaluacin
preanestsica y pre medicacin,
se ve la funcin del hgado o
algn otro problema y ah el
anestesista
decide
el
protocolo de anestesia (que frmaco y en que concentracin), que
consta de 3 etapas: induccin (estoy despierto y paso a estar dormido)
la ms utilizada es la intravenosa, porque es muy rpida, pero el efecto
es muy corto y luego viene la etapa de mantencin que depende del
largo del procedimiento que se va a hacer, donde se puede combinar
otro intravenoso o inhalatorios tambin hay protocolos a lo que se ha
operado con pura mascarilla(durante la induccin igual) y finalmente la
salida o emergencia, que es fundamental volver sin problemas.

En EEUU el propofol es el ms usado durante la induccin y en chile (el

profe cree que tambin).

Durante la mantencin lo ms usado son los gases voltiles Sevoflurano

y Desflurano.