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CNCER DE MAMA HER2+ E TRATAMENTO COM TRASTUZUMABE

Loureiro, Bethnia Rodrigues1


Bastos, Bruna de Oliveira2
Silva, Layana Brito3
Silva, Marcela Almeida4
Meireles, Sarah Hilario5
Morato, Maria Jos F.6

RESUMO

Cncer o nome dado a um conjunto de diversas doenas que tm em comum o crescimento


desordenado de clulas que invadem tecidos e rgos. O cncer de mama o segundo tipo
mais frequente no mundo, e cerca de 25% das pacientes so do tipo HER-2 positivo. As
clulas desse tipo de cncer caracterizam-se por apresentarem um nmero anormal (elevado)
de genes HER-2. Este artigo tem como objetivo descrever as caractersticas do cncer de
mama HER-2 positivo, seu diagnstico e o tratamento com o anticorpo monoclonal
trastuzumabe. Foi demonstrado que o uso deste medicamento promove uma reduo no risco
de recidiva da ordem de 25 a 52% nestas pacientes. A realizao do teste HER-2
fundamental para um diagnstico preciso e rpido, por meio dos testes de Imuno
Histoqumica e Hibridizao in situ por Fluorescncia. O trastuzumabe bloqueia a poro
extracelular dos receptores, impedindo a ligao destes com os fatores de crescimento e
inibindo as vias de sinalizao intracelular. A monoterapia com o trastuzumabe em mulheres
com cncer de mama metasttico com superexpresso do HER-2 resultou em sobrevida
mediana de 13 meses. Assim como os outros agentes antitumorais o trastuzumabe tambm
causa efeitos adversos, sendo a cardiotoxicidade o mais importante. Com base nos dados da
literatura, o trastuzumabe altamente eficaz no tratamento do cncer de mama HER-2
positivo, desde que seja diagnosticado precocemente. Este capaz de eliminar as clulas
remanescentes evitando a metstase celular.
Palavras-chave: Cncer de mama; Cncer de mama HER 2 positivo; Trastuzumabe; Imuno Histoqumica;
Hibridizao in situ por Fluorescncia.
1

Bethania Rodrigues Loureiro, formanda do curso de Farmcia, da Universidade Vale do Rio Doce.
E-mail: bethaniatloureiro@hotmail.com
2
Bruna de Oliveira Bastos, formanda do curso de Farmcia, da Universidade Vale do Rio Doce
E-mail: bruna.oliveira.bastos@hotmail.com
3
Layana Brito Silva, formanda do curso de Farmcia, da Universidade Vale do Rio Doce
E-mail: layanabs@hotmail.com
4
Marcela Almeida Silva, formanda do curso de Farmcia, da Universidade Vale do Rio Doce
E-mail: marcela_almeidasilva@hotmail.com
5
Sarah Hilrio Meireles, formanda do curso de Farmcia, da Universidade Vale do Rio Doce
E-mail: sarahilario_8@hotmail.com
6
Profa. Dra. Maria Jos F. Morato, Orientadora
E-mail: mjmorato@univale.br

1 INTRODUO

Cncer o nome dado a um conjunto de diversas doenas que tm em comum o


crescimento desordenado de clulas que invadem tecidos e rgos. Dividindo-se rapidamente,
estas clulas tendem a ser muito agressivas e incontrolveis, determinando a formao de
tumores malignos, que podem espalhar-se para outras regies do corpo (INCA), 2010).
Constituindo um grupo de doenas com morbidade e mortalidade elevadas e
prevalncia crescente em nosso meio, o cncer no estado de So Paulo - Brasil a terceira
causa mais frequente de morte nos dois sexos, e a segunda no sexo feminino. Atualmente
mais da metade dos nove milhes de novos casos de cncer ocorre em pases em
desenvolvimento. A falta de acesso da populao informao e precariedade de recursos,
na rea da sade nesses pases, acarreta em um diagnstico tardio da neoplasia. Assim, em
80% dos casos, o processo patolgico identificado em fases muito avanadas, quando a
doena incurvel e o tratamento, paliativo (CORRA, 2008).
Sendo o cncer de mama o segundo tipo mais frequente no mundo e o mais comum
entre as mulheres, o nmero de casos novos de cncer de mama no Brasil em 2010 foi de
49.240, com um risco estimado de 49 casos a cada 100 mil mulheres, e acredita-se que a cada
ano cerca de 22% dos casos novos de cncer em mulheres so de mama (INCA, 2010).
As mamas so glndulas formadas por lobos, que so divididos em estruturas menores
denominadas lbulos e ductos mamrios. A principal classificao do cncer de mama diz
respeito estrutura em que se originou o tumor. O carcinoma que se origina das clulas dos
ductos mamrios o ductal, o das clulas dos lbulos mamrios chamado carcinoma
lobular, podendo ser ainda do tipo inflamatrio, onde dissemina-se por toda a pele da mama,
devido presena de clulas tumorais nos vasos linfticos e do tipo hormonal em
consequncia presena dos receptores para hormnios femininos (estrgeno e progesterona)
que indica sensibilidade das clulas tumorais a esses hormnios (MULHER CONSCIENTE,
2011).
Os tumores mamrios so classificados molecularmente de acordo com o tipo de
marcador presente na superfcie das clulas da epiderme mamria: luminal A (positivos para
receptores estrgeno RE, para receptores de progesterona RP; e negativos para HER-2);
luminal B (RE +, RP + e HER-2 +); tumores com superexpresso do HER-2 (RE -, RP e
HER-2 +); tipo basal (triplo-negativos: RE-, RP- e HER-2-; e tambm positivos para
2

citoqueratinas basais); no classificvel (tumores com negatividade para todos estes


marcadores) (DE BROT et al. 2009).
Cerca de 25% das pacientes com cncer de mama so do tipo HER-2 positivo. A sigla
HER-2 significa: Human Epidermal growth factor Receptor-2 (Receptor-2 do fator de
crescimento da Epiderme Humana) (PICCART-GEBHART et al. 2005).
As clulas de cncer do tipo HER-2 positivo caracterizam-se por apresentarem um
nmero anormal (elevado) de genes HER-2, e consequentemente aumento dos receptores nas
superfcies das clulas tumorais. A esse fenmeno denomina-se superexpresso do receptor
HER-2 (HUDIS, 2007).
Existem estudos prospectivos que avaliam o papel de um novo tratamento com
anticorpo monoclonal, bloqueador do receptor HER-2 (trastuzumabe). Isto porque a
superexpresso do HER-2, ainda que possa estar associada a pior prognstico, pode ser
inibida, funcionando com uma imunoterapia adjuvante quimioterapia de mulheres com
cncer de mama HER-2 positivo (MARTINS; YAMAMOTO, 2008).
Este artigo tem como objetivo descrever as caractersticas do cncer de mama HER-2
positivo, seu diagnstico e o tratamento com o anticorpo monoclonal trastuzumabe.

2 METODOLOGIA

Utilizando os bancos de dados MEDLINE e LILACS-BIREME, foram selecionados


artigos publicados no perodo de 1987 a 2011, abordando o tratamento do cncer de mama
HER2-positivo. Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chaves ou descritores) foram
utilizados em vrias combinaes: cncer de mama, tratamento cncer, cncer de mama
HER-2 positivo, trastuzumabe, anticorpos monoclonais e cncer.
A pesquisa bibliogrfica incluiu artigos originais, artigos de reviso, livros e
documentos de informao tcnica sobre o tema abordado.

3 DESENVOLVIMENTO

Dentre as patologias ginecolgicas, o cncer de mama apresenta grande importncia,


no s pela incidncia elevada, mas tambm pelos fatores emocionais, sociais, psicolgicos e
estticos envolvidos (FUGITA; GUALDA, 2005).
Sendo o cncer de mama um dos tumores malignos mais comuns na populao
feminina, a questo que se impe saber qual o modo mais eficiente no tratamento destas
mulheres, potenciais candidatas ao uso do trastuzumabe. A utilizao do trastuzumabe no
tratamento adjuvante de mulheres com cncer de mama HER-2 positivo est baseada em
slidas evidncias cientficas. Foi demonstrado que o uso deste medicamento promove uma
reduo no risco de recidiva da ordem de 25% a 52% nestas pacientes (MARTINS;
YAMAMOTO, 2008).
O HER-2 um receptor de protena que est situado na membrana da clula, sendo
este o mais agressivo pelo fato de disseminar-se mais rapidamente que os outros tipos de
cncer (MULHER CONSCIENTE, 2011). Devido heterogeneidade molecular dos tumores
mamrios, estes diferem no comportamento, evoluo e resposta ao tratamento, podendo
apresentar a mesma classificao histolgica com aspectos moleculares e evoluo biolgica
variados, o que torna os carcinomas mamrios no identificados morfologicamente, um
importante desafio ao estudo e tratamento do cncer de mama (DE BROT et al. 2009).
O cncer de mama HER-2 positivo resulta de alteraes moleculares que so induzidas
geneticamente, ou por fatores externos. A alterao molecular mais significativa observada
realmente a amplificao do gene HER-2 localizado no cromossomo 17 ao contrrio do gene
para EGFR (Fator de crescimento das clulas da epiderme) localizado no cromossomo 7. Uma
caracterstica da agressividade do cncer de mama HER-2 positivo est relacionada ao
encontro de nmero aumentado de linfonodos comprometidos, em estgios precoces do
desenvolvimento do tumor (SLAMON et al. 1987). Desta forma a transcrio do gene
aumentada, originando altos nveis de RNAm HER-2, aumento da sntese protica com
consequente superexpresso da protena HER-2 na superfcie celular. A famlia erbB ou HER
composta de HER-1, HER-2, HER-3 e HER-4 (figura 1), podendo ocasionar a ativao
constitutiva dos receptores homodmeros do HER-2 (OLIVEIRA et al. 2003).

Figura 1 Famlia dos receptores HER-2


Fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g46_docetaxel/mecacca.htm

Existem protenas transmembrana extras, funcionando como receptores do fator de


crescimento na superexpresso do HER-2, induzindo dimerizao. O HER-2 um receptor
transmembrana de atividade tirosina-quinase, que ativa vias de sinalizao intracelular,
influenciando o crescimento, a sobrevida, a mobilidade e a adeso celular (NAHTA;
ESTEVA, 2003). Essa protena encontrada em clulas de todos os indivduos
fisiologicamente sem diagnstico de cncer de mama HER-2 positivo, sendo que, sua
superexpresso ocasiona um crescimento e diviso rpida das clulas do cncer, tornando sua
evoluo mais agressiva (figura 2) (BACCHI et al., 2008).
Com a agressividade desse tipo de cncer, com os avanos genticos e a crescente
compreenso das bases moleculares do cncer, novas e efetivas opes teraputicas tem sido
desenvolvidas, dentre as quais as chamadas terapias-alvo, com ao em stios especficos nas
clulas tumorais (HADDAD, 2010).
Por isso, a realizao do teste HER-2 fundamental para um diagnstico preciso e
rpido. A deteco da superexpresso proteica realizada no mesmo material da bipsia

mamria em que foi diagnosticado o cncer de mama por meio de dois testes: ImunoHistoqumica (IHQ) e Hibridizao in Situ por Fluorescncia (FISH) (BACCHI et al., 2008).

Figura 2 Amplificao do gene HER-2


Fonte: http://www.mediconerd.com/2011/06/medicine-6-uma-chance-para-viver.html

O teste IHQ quantifica a protena HER-2 presente na superfcie da clula tumoral.


Sendo este graduado (escore) de zero a trs, de acordo com a colorao celular. Indivduos
com tumor que apresentam escores 0 e 1 so considerados negativos, escore 3 indica
positividade para HER-2 e escore 2 so considerados equvocos, necessitando realizar o teste
de FISH para confirmao da positividade (MULHER CONSCIENTE, 2011).
O teste de FISH verifica se as clulas do cncer tm ou no um nmero normal de
genes HER-2. A reao lida em microscpio de imunofluorescncia e, aps contar-se no
mnimo trinta ncleos interfsicos de clulas neoplsicas, determina-se quantos genes HER2
existem, em comparao com outros genes normais. Os casos so classificados ento da
seguinte forma: se houver dois genes ou mais de HER2 para cada gene normal nas clulas do
cncer, o tumor HER-2 positivo (MULHER CONSCIENTE, 2011).
Uma das terapias desenvolvidas em 1992 foi um anticorpo monoclonal anti-HER-2
humanizado (trastuzumabe), que se liga com grande afinidade ao domnio extracelular do
HER-2, inibindo a transmisso de sinais desde a estimulao at o crescimento celular (figura
3). O trastuzumabe demonstrou suprimir a ao do HER-2, resultando em benefcios
significativos no tratamento do cncer de mama HER-2 positivo. O anticorpo uma IgG que
contm trechos humanos que se ligam ao HER-2 e produzido em laboratrios, tendo origens
6

humana, murina ou mista. Em alguns tumores slidos h receptores para EGF (SILVEIRA et
al., 2008).

Figura 3 Inibio da sinalizao intracelular


Fonte:http://www.biology.iupui.edu/biocourses/Biol540/6secondwavequestionCSS.html

O trastuzumabe bloqueia a poro extracelular dos receptores, impedindo a


ligao destes com os fatores de crescimento. Com isso, inibem-se as vias de
sinalizao intracelular (fosfatidilinositol-3-quinase e as quinases ativadas por
mitgenos MAPK) que determinam a proliferao celular, resultando em efeitos
citosttico (interrupo do ciclo celular em G1) e citotxico mediado por NK (apoptose)
(HADDAD, 2010).
A monoterapia com trastuzumabe em mulheres com cncer de mama metasttico
com superexpresso do HER-2 resultou em sobrevida mediana de 13 meses. Por isso
este bastante utilizado em combinao com outros antitumorais (paclitaxel,
doxorrubicina, docetaxel e ciclofosfamida), reduzindo o risco de recorrncia do cncer

em 50% em comparao com a quimioterapia isoladamente (ANELLI; CUBERO,


2004).
Assim como outros agentes antitumorais o trastuzumabe tambm causa efeitos
adversos, porm estes no esto associados com os que ocorrem normalmente com a
quimioterapia, tais como alopecia,

mielossupresso,

nuseas e vmitos.

cardiotoxicidade o efeito adverso mais importante, ocorrendo em torno de 1,4 % das


mulheres que receberam a monoterapia com o trastuzumabe, e j em quadro metasttico
(PICCART-GEBHART et al., 2005).
Abaixo so mostrados os efeitos adversos que ocorrem em mais de 2% dos
usurios do trastuzumabe.

Tabela 1- Efeitos adversos relatados em um ano em mais de 2% dos pacientes por grupo de tratamento
em um estudo randomizado.
Evento adverso (EA)

Sistema orgnico

Somente observao Trastuzumabe 1 ano


N= 1.708

N= 1.678

N(%)

N (%)

792 (46)

1.179 (70)

2.251

5.248

98 (6)

137 (8)

Lombalgia

59 (3)

91 (5)

Mialgia

17 (<1)

63 (4)

Espasmos Musculares

3 (<1)

45 (3)

Nasofaringite

43 (3)

135 (8)

Influenza

9 (<1)

69 (4)

Total de pacientes com pelo menos


um EA
Nmero total de EA

Distrbios musculoesquelticos Artralgia


e do tecido conjuntivo

Infeces e infestaes

Infeco do trato respiratrio superior

20 (1)

46 (3)

Distrbios gerais e condies

Fadiga

44 (3)

128 (8)

do local de administrao

Pirexia

6 (<1)

100 (6)

Astenia

30 (2)

75 (4)

Calafrios

85 (5)

Diarria

16 (<1)

123 (7)

Nusea

19 (1)

108 (6)

Vmito

10 (<1)

58 (3)

Cefalia

49 (3)

161 (10)

Tontura

29 (2)

60 (4)

Distrbios gastrintestinais

Distrbios do sistema nervoso


Distrbios vasculares

Hipertenso

35 (2)

64 (4)

Pele e tecido subcutneo

Erupo cutnea

10 (<1)

70 (4)

Distrbio ungueal
Distrbios respiratrios,

43 (3)

Tosse

34 (2)

81 (5)

Palpitaes

12 (<1)

48 (3)

torcicos e mediastinais
Distrbios cardacos

Fonte: Laboratrio Roche


8

Cada organismo reage de maneira diferente devido diversidade biolgica, por


isso no possvel prever quais efeitos colaterais ou reaes adversas que uma pessoa
poder ter, ou se o tratamento com o trastuzumabe ser efetivo. Por isso importante
examinar junto com o mdico e o farmacutico os potenciais benefcios e riscos,
visando o custo e expectativas do tratamento (MULHER CONSCIENTE, 2011).
Outros trabalhos mostram que dentre os efeitos cardacos observados, o
enfraquecimento do miocrdio e a reduo da funo cardaca podem aumentar a
chance de problemas srios no corao, sendo assim, necessrio certificao e
monitoramento mdico quanto condio cardaca da paciente (PICCART-GEBHART
et al., 2005).

4 CONCLUSO

Com base nos dados da literatura, o trastuzumabe altamente eficaz no


tratamento do cncer de mama HER2 positivo, desde que seja diagnosticado
precocemente como os demais tipos de cncer. Mas, dada agressividade do cncer, o
trastuzumabe bastante eficaz aps o tratamento convencional com quimioterapia,
quando grande parte das clulas j foram eliminadas, e o trastuzumabe capaz de
eliminar as clulas remanescentes, evitando a metstase celular.

BREAST CANCER AND HER 2 POSITIVE TREATMENT WITH TRASTUZUMAB

ABSTRACT

Cancer is the name given to a number of different diseases that have in common the
uncontrolled growth of cells that invade tissues and organs. Breast cancer is the second
most common type in the world, and about 25% of patients are HER2 positive. The
cells of this type of cancer characterized by an abnormal number present (high) HER2
gene. This article aims to describe the characteristics of HER2-positive breast cancer, its
diagnosis and treatment with the monoclonal antibody traztuzumab. It was shown that
the use of this medicine promotes a reduction in the risk of recurrence of the order of 25
to 52% in these patients. The HER2 testing is essential for accurate diagnosis and fast,
9

through
tests
Immuno
Histochemistry
and
Fluorescence
in
situ
hybridization. Traztuzumab blocks the extracellular portion of the receptors, preventing
the binding to these growth factors and inhibiting intracellular signaling
pathways. Monotherapy with traztuzumab in women with metastatic breast cancer
overexpressing the HER2 resulted in a median survival of 13 months. As with other
antitumor agents traztuzumab also causes adverse effects, cardiotoxicity being the most
important. Based on literature data, traztuzumab is highly effective in the treatment of
breast cancer HER 2 positive, provided it is diagnosed early. This can eliminate the
remaining cells preventing metastasis.
Keywords:
Breast
cancer, breast
positive, traztuzumab; Immuno Histochemistry, Fluorescence in situ hybridization.

cancer HER 2

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