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1

Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Frmacos que atuam na parede celular


Frmacos que atuam como inibidores das beta-lactamases
Frmacos que atuam na permeabilidade da membrana celular bacteriana
Frmacos que atuam na sntese protica bacteriana
Frmacos que interferem na replicao do DNA bacteriano
Frmacos que atuam na DNA Girase
Frmacos que atuam na sntese do cido tetraidroflico

5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD

CRS 2013

4.1
Farmacologia dos Antibacterianos
que interferem na sntese da
parede celular
PARTE 1

Frmacos que interferem na sntese da


parede celular PARTE 1
Penicilinas e combinaes

Glicopeptdeos

Cefalosporinas

Monobactmicos

Carbapenmicos

CRS 2013

4.1.1 PENICILINAS
FRMULA GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
FRMACOS DO GRUPO
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
ASPECTOS FARMACOCINTICOS

CRS 2013

Penicilina
Descoberta por Sir Alexander Fleming
15 de Setembro de 1928
St. Marys Hospital
London / UK

CRS 2013

Artigo de Fleming - 1929


British Journal of Experimental Pathology

CRS 2013

Exatamente como ele deixou...

CRS 2013

Florey e Chain
1

1.

Howard Florey

2.

Mdico australiano
PhD Cambridge

Ernst Chain

Bioquimico alemo

Membros do Oxford Team


Acreditaram em Fleming
Extraram a penicilina
Testaram e industrializaram

CRS 2013

Nobel Medicina 1945

CRS 2013

10

CRS 2013

11

CRS 2013

12

13

Frmula geral

O
R

C
NH

H
C
O

H C

CH3
C

H
COOH-

CRS 2013

CH3

14

Mecanismo de Ao
Ligam-se s TRANSPEPTIDASES Competio
Impedem a formao da camada de

peptidoglicano, sendo assim bactericida.

CRS 2013

15

Metabolismo bacteriano NORMAL


Transpeptidase

TRANSPEPTIDAO

D-Ala D-Ala

CRS 2013

NH

16

O
N

O
Ex. Penicilina

COO
R

O
N
Grupo Terminal
D-alanil - D-alanina
CRS 2013

COO

17

Beta-lactmmicos

NH

Transpeptidase

HN

..

D-Ala D-Ala

Com isto, ocorre aumento da presso interna


das bactrias (cerca de 20 atm para GP e 5 atm
para GN) e, consequentemente, rompimento
da parede celular, extravasamento do
material citoplasmtico e morte.

CRS 2013

Transpeptidase

COO

18

CRS 2013

19

Diviso bacteriana
sem a presena de
antibiticos
beta-lactmicos

CRS 2013

20

PBP 1Bs

PBP 3

PBP 2

Lise

Lise

CRS 2013

Lise

21

22

Classificao das Penicilinas


Naturais

De amplo Espectro

Biossintticas

Amidinopenicilina

Resistentes Penicilinases

CRS 2013

23

Naturais

A mais importante a Penicilina G


So inativadas em pH cido (2) e pH alcalino (8), estveis em pH levemente
cidos -> processos inflamatrios
Utilizadas somente por via parenteral.
O pH cido atua na cadeia lateral amdica e abrindo o anel beta-lactmico.
Apenas 15% do medicamento absorvido por via oral.
Utilizada nas formas Cristalina Sdica e Potssica, Procana e Benzatina.
No resistem s Penicilinases.

CH2

R=
CRS 2013

24

Penicilina G Sdica:
Administrada por via subcutnea (SC) ou intramuscular (IM)
Perodo de Latncia de 30
Manuteno dos nveis teraputicos plasmticos de 4 a 6 horas

Penicilina G Procana:
Administrada por via subcutnea (SC) ou intramuscular (IM)
Perodo de Latncia de1 a 3 horas
Manuteno dos nveis teraputicos plasmticos de 12 horas

Penicilina G Benzatina:
Administrada por via subcutnea (SC) ou intramuscular (IM)
Perodo de Latncia de 8 horas
Manuteno dos nveis teraputicos plasmticos de 3 a 30 dias.
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Espectro de Ao e Teraputica
Penicilina G Benzatina
Streptococcus pyogenes
Treponema pallidum
Uso teraputico:

Benzatina
Faringite estreptoccica
1,2 milhes U dose nica

Profilaxia febre reumtica


1,2 milhes U, IM, uma vez por ms, por 5 anos ou at 21 anos

Sfilis
Primria, secundria ou latente:
2,4 milhes U, IM, dose nica
Terciria, tardia ou neurossfilis
2,4 milhes U/semana, IM, 3 semanas
Pacientes HIV+
Penicilina G cristalina, 20 milhes U/dia, IV, 10 dias

CRS 2013

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Espectro de Ao e Teraputica
Penicilina G Cristalina ou Procana
Streptococcus pneumoniae e outros, Enterococcus, N. gonorrhoeae, N.

meningitidis, Fusobacterium sp, Leptotrichia bucalis, Pasteurella


multocida, Clostridium tetani, C. perfingens, Actinomyces israelli, T.
pallidum e Borrelia burgorferi
Uso teraputico:

Erisipela, pneumonia, sfilis, meningite, endocardite bacteriana, sepse e


infeces de pele e tecidos moles
Posologias:

Infeces pneumoccicas
Infeces estreptoccicas
Infeces por anaerbios
Infeces estafiloccicas
Infeces meningoccicas
Infeces gonoccicas
Sfilis

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Espectro de Ao e Teraputica
Penicilina G Cristalina ou Procana
Infeces pneumoccicas
Menigite: 20 a 24 milhes U/dia, infuso IV ou doses fracionadas a cada 2 a 3 horas,
por 14 dias
Pneumonia: 20 a 24 milhes U/dia, infuso IV constante, 7 a 10 dias

Infeces estreptoccicas
Faringite estreptoccica: 1,2 milhes U dose nica

Infeces por anaerbios


Penicilina G, 400 mil U/ 4x ao dia
Graves: 12 a 20 milhes U/dia IV + metronidazol

Infeces estafiloccicas
No recomendado
Resistncia

Infeces meningoccicas
6 a 20 milhes U/dia, infuso IV, 4/4 horas, por 10 a 14 dias
Crianas: 200 a 400 mil U/kg/dia, 4/4 hs ou 6/6 hs 10 a 14 dias

Infeces gonoccicas
No mais droga de escolha
Ceftriaxona

CRS 2013

27

28

Estes nveis vo caindo gradativamente e, dependendo do


microorganismo, podem atingir rpida ou lentamente as
concentraes inibitrias mnimas (MIC).

Apenas Penicilina G cristalina pode ser aplicada por via


intravenosa (IV).

CRS 2013

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Possuem curto espectro de ao, atuando principalmente contra as


bactrias Gram Positivas (GP).
A eliminao se d 90% por secreo tubular e 10% por filtrao
glomerular.
Alta dose na urina
Aproximadamente 80% da dose injetada
A eliminao pode ser inibida pela Probenicida.
Sinergismo:
Aminoglicosdeos
Antagonismo:
Cloranfenicol
Tetraciclinas

CRS 2013

30

Biossintticas

Penicilina V (Fenoximetil Penicilina):


Resistentes ao pH cido estomacal, sendo portanto usada
tambm por via Oral (Pen-V Oral).
Eliminao quase completa aps 6 horas da administrao.
Radical: Fenoximetil

R=

CRS 2013

CH2

Espectro de Ao e Teraputica
Penicilina G Cristalina ou Procana
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Principais usos teraputicos


Faringite estreptoccica, erisipela, profilaxia de
endocardite e preveno primria de febre
reumtica
Posologia 10 dias
Adultos: 500 mil a 1 milho U, VO, 4/4 ou 6/6 horas
Crianas: 25 a 90 U/kg, 4/4, 6/6 horas ou 8/8 horas
Profilaxia FR: 200 mil U, VO, 12/12 horas
CRS 2013

31

Penicilinas de curto espectro de ao e


Resistentes s Penicilinases
- antiestafiloccicas

Oxacilina (Cloxacilina, Dicloxacilina, Fluocloxacilina):

Estveis em meio cido (podem ser administradas por VO)


Biotransformadas no fgado - eliminao renal
Espalha-se por tecidos e lquidos orgnicos.
Eliminao pode ser inibida pela Probenicida
Nveis plasmticos mantidos por 4 a 6 horas.
nica comercializada no Brasil a Oxacilina

Meticilina:

cido sensvel
Primeira penicilina -lactamase resistente (1960)
Provocou imenso impacto
Comercializada no Brasil em curto perodo nos anos 60
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32

Meticilina (2,6 dimetilfenoxil penicilina)

33

CH3
O

Oxacilina (3-fenil, 5-metil-4-isoxazolil penicilina)

C C
N C

O
CH3

O CH3
Grupo Isoxazolil:
Responsvel pela resistncia s penicilinases por bloqueio do ponto de ligao
CRS 2013

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Indicaes clnicas e posologia


Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
MIC
entre 0,05 e 0,8 g/ml (S. aureus)

Menos ativa que outras penicilinas aos CGP


Sem atividade confivel em Enterococcus
Principais usos
Infeces causadas por S. aureus Pen R
Posologia usual
4 a 12 g/dia, IV, 4/4 ou 6/6 horas
Crianas: 100 a 200 mg/kg/dia, 4/4 ou 6/6 hs.
CRS 2013

Aminopenicilinas

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- Penicilinas de Amplo espectro de ao


- Sensveis ao das Penicilinases

Ampicilina e anlogos:

1a Penicilina de amplo espectro.


Ativa contra GP e GN.
cido estveis, mas pode ser usada por VP.
Seus anlogos so transformados em Ampicilina pelos organismos animais.
eliminada sob a forma ativa pela bile e urina.

CH

R=

CRS 2013

NH2

36

Amoxicilina
semelhante ampicilina na estrutura qumica e espectro de
ao.
melhor absorvida no estmago, at 90%, rpida e quase
totalmente.
Eliminao por secreo tubular (60 a 70%) na forma ativa

R=

HO

CH
NH2
CRS 2013

37

Indicaes clnicas e posologia


Ampicilina

Espectro:
Enterococus sp, S. pneumoniae, Streptococcus sp, H. influenzae
no produtores de -lactamases.
Atividade irregular contra cepas de BGN.
Maioria das cepas de N. gonorrhoeae e N. meningitidis sensvel

Usos:
Sinusites, meningites, otites mdias agudas, ITUs, ITRs,
gonorria, faringite bacteriana, febre tifide.
Para sepse, associar a outros atbs.
Droga de escolha para infeces por Enterococcus.

Posologia usual
Adultos: 1000 a 4000 mg/dia, VO, 6/6 horas
Graves: at 12.000 mg/dia, IV, 4/4 horas
Crianas: 50 a 400 mg/kg/dia, VO, 6/6 horas

CRS 2013

38

Indicaes clnicas e posologia


Amoxicilina
Espectro:
E. faecalis, Streptococcus sp, BGN, H. influenzae, N.
gonorrhoeae, N. meningitidis, Listeria monocytogenes e
anaerbios GP no produtores de -lactamases,
incluindo Clostridium sp e Actinomyces israelli.

Usos:
Sinusites, otites mdias agudas, ITUs, ITRs, gonorria,
faringite bacteriana, febre tifide e profilaxia de
endocardite bacteriana

Posologia usual
Adultos: 1500 a 3000 mg/dia, VO, 8/8 ou 12/12 horas
Crianas: 20 a 50 mg/kg/dia, VO, 8/8 ou 12/12 horas
CRS 2013

39

Penicilinas de amplo espectro

Carbernicilina, Ticarcilina e Piperacilina:


Carbenicilina e Ticarcilina so cido-Sensveis, enquanto a
Indanilcarbenicilina cido-estvel, podendo ser esta administrada por
VO.
Eliminadas rapidamente por secreo tubular (95% na urina)

R=

HO

CH
COO- Na+
CRS 2013

40

Indicaes clnicas e posologia


Carbenicilina

Espectro:
Seu espectro de ao se resume a Pseudomonas
aeruginosa, no sendo confivel a outros BGN

Usos:
Infeces graves por Pseudomonas aeruginosa

Posologia usual
Adultos: 30 a 40 g/dia, IM, 4/4 ou 6/6 horas
Crianas: 20 a 50 mg/kg/dia, VO, 8/8 ou 12/12
horas
CRS 2013

41

Indicaes clnicas e posologia


Ticarcilina
Espectro:
Infeces causadas por Pseudomonas aeruginosa
DUAS a QUATRO vezes mais ativa que Carbenicilina
Poder inferior Piperacilina para Pseudomonas
aeruginosa

Usos:
Infeces por Pseudomonas aeruginosa

Posologia usual
Adultos: 30 a 40 g/dia, IM, 4/4 ou 6/6 horas
Crianas: 20 a 50 mg/kg/dia, VO, 8/8 ou 12/12 horas

CRS 2013

42

Indicaes clnicas e posologia


Piperacilina
Espectro:
Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, BGN
Superior Ticarcilina para Pseudomonas aeruginosa
Principal forma de ao associada ao Tazobactam

Usos:
Bacteremias, pneumonias, grandes queimados, ITUs por
bactrias amp R (principalmente Pseudomonas aeruginosa
e Grupo CESP)

Posologia usual (ver em Pipe/Tazo)

CRS 2013

43

Indicaes clnicas e posologia


Ticarcilina
Espectro:
Infeces causadas por Pseudomonas aeruginosa
DUAS a QUATRO vezes mais ativa que Carbenicilina
Poder inferior Piperacilina para Pseudomonas
aeruginosa

Usos:
Infeces por Pseudomonas aeruginosa

Posologia usual
Adultos: 30 a 40 g/dia, IM, 4/4 ou 6/6 horas
Crianas: 20 a 50 mg/kg/dia, VO, 8/8 ou 12/12 horas

CRS 2013

44

Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Frmacos que atuam na parede celular


Frmacos que atuam como inibidores das beta-lactamases
Frmacos que atuam na permeabilidade da membrana celular bacteriana
Frmacos que atuam na sntese protica bacteriana
Frmacos que interferem na replicao do DNA bacteriano
Frmacos que atuam na DNA Girase
Frmacos que atuam na sntese do cido tetraidroflico

5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD

CRS 2013

45

4.1.2 CEFALOSPORINAS
FRMULA

GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS

DO GRUPO
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
ASPECTOS FARMACOCINTICOS

CRS 2013

46

So semi-sintticas e derivadas do
cido 7-aminocefalospormico (7-ACA)
R3

S
R1

NH

CH2

N
O

COO
CRS 2013

H+
Na+
K+

R2

47

FARMACOCINTICA E
CONSIDERAES GERAIS

Impedem a sntese da parede bacteriana,


assim como as Penicilinas.
So neste caso, bactericidas.

Mais de 5.000 cefalosporinas esto descritas


na literatura*.
*Tavares e cols.

CRS 2013

48

Modificaes na cadeia lateral do C3 do 7-ACA


afetam as caractersticas farmacolgicas:
Substituio no anel -lactmico ou prximo a ele
levam a uma maior ou menor resistncia s lactamases.

CRS 2013

49

R3

S
R1

NH

*
*

CH2

N
O

CRS 2013

COO

H+
Na+
K+

R2

50

Modificaes mais distantes do ncleo, na cadeia


lateral ligada ao C7, alteram ambas as
caractersticas (farmacolgicas e
antibacterianas).

CRS 2013

51

R3

R1

S
C

NH

CH2

N
O

CRS 2013

COO

H+
Na+
K+

R2

52

Algumas cefalosporinas (cfs) podem ser


administradas por VO, alm das vias IM ou IV.
Exemplo: Cefalexina (VO), Cefuroxima (VP)

Aps a absoro, so amplamente distribudas pelo


corpo, penetrando nos lquidos pleural, pericrdico e
articular e atravessando a placenta.

CRS 2013

53

Algumas cfs tambm atravessam a barreira HE,


sendo as drogas de escolha nas meningites por
enterobactrias.

Suas excreo basicamente urinria,


principalmente por secreo tubular, entretanto,
40% da ceftriaxona e 75% da cefoperazona so
eliminadas pela bile.

CRS 2013

54

Mecanismo de Ao
IDNTICO AO DAS
PENICILINAS

CRS 2013

55

Classificao
1a gerao

4a gerao

2a gerao

Novas CFs

3a gerao

CRS 2013

56

CEFALOSPORINAS DE 1a GERAO

Cefalotina:
1a cefalosporina utilizada na prtica clnica diria.

Surgimento dos derivados das cfs e anlogos


Grupo primitivo e com caractersticas semelhantes
Cefalotina foi denominado de 1a gerao.

CRS 2013

57

Atividade:
Gram positivas
Boa ao contra Staphylococcus penicilinase +
Sofre com a ao das -lactamases produzidas por
bactrias gram negativas entricas.

Gram negativas

Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp. e


Klebsiella sp. que no produtoras de -lactamases
de espectro estendido (ESBL)
CRS 2013

CEFALOSPORINAS DE 1a GERAO MAIS


UTILIZADAS EM MEDICINA

Cefalotina
Cefazolina
Cefalexina
Cefapirina
Cefradina
Cefadroxil

CRS 2013

58

59

CEFALOSPORINAS DE 2a GERAO

Maior espectro de ao se comparado s de 1a


gerao

Ativas contra Haemophilus influenzae e Moraxella


catarrhalis.

CRS 2013

60

Mais cefalosporinase-resistentes (produzidas pelas


bactrias gram negativas entricas).

Ativas contra bactrias naturalmente resistentes s


de 1a gerao

Citrobacter sp.
Enterobacter sp.
Serratia sp.
Proteus Indol+
Providencia sp.

CRS 2013

61

CEFALOSPORINAS DE 2a GERAO
MAIS UTILIZADAS EM MEDICINA

Cefamendol
Cefaclor
Cefoxitina (Cefem)

CRS 2013

62

CEFALOSPORINAS DE 3a GERAO

Marcado efeito contra os GN

Mais resistentes s -lactamases.

Seu efeito maior sobre as bactrias sensveis por


agirem com baixa CIM.

Possuem, porm, menor efeito contra as bactrias GP.

CRS 2013

63

Atividade contra Pseudomonas aeruginosa:


Cfs de 3a gerao com pequena atividade anti-Pseudomonas
aeruginosa
Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefodizima, Cefixima
Cfs de 3a gerao com marcada atividade anti-Pseudomonas
aeruginosa
Ceftazidima, Cefpiramida e Cefoperazona

CRS 2013

64

CEFALOSPORINAS DE 3a GERAO MAIS


UTILIZADAS EM MEDICINA

Cefotaxima
Ceftriaxona
Ceftazidima
Moxalactama
Cefoperazona

CRS 2013

65

CEFALOSPORINAS DE 4a GERAO

So alteraes nas cfs que ampliam seu espectro


contra GP e reduzem a induo de -lactamases.

Maior afinidade pelos PBP2 dos BGN

Maior atividade
Stio de ligao satura com menos molculas

So elas: Cefpiroma e Cefepime


CRS 2013

66

Espectro de Ao
CEFEPIME:

Gram-positivos
Gram-negativos
Enterobacter cloacae, Enterobacter
aerogenes, Citrobacter freundii, Providencia,
Pseudomonas aeruginosa, Serratia,
Morganella etc., inclusive cepas produtoras
de beta-lactamases, responsveis de sepsias
graves ou infeces nosocomiais, resistentes
aos antibiticos tradicionais
CRS 2013

67

CEFPIROMA:
E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp,
Citrobacter spp., Serratia spp.,
Enterobacter spp., bactrias no
fermentadoras, Acinetobacter, P.
aeruginosa;
Anaerbios Gram-positivos como
Peptococcus spp., Clostridium spp., e
Gram-negativos de Fusobacterium.
Menos ativa contra B. fragilis e
Bacteroides
CRS 2013

68

Indicao teraputica
CEFEPIME:
Infeces graves por microrganismos
sensveis.
Infeces abdominais, ginecolgicas,
obsttricas, das vias urinrias, respiratrias,
pele e tecidos moles.
Doena inflamatria plvica, endometrite,
abcessos, septicemias, neumonia
hospitalar, osteomielite.
Tratamento emprico em pacientes
neutropnicos febris.
CRS 2013

69

CEFPIROMA:

Notvel atividade bactericida sobre


numerosos microrganismos Gramnegativos

Em especial cepas produtoras de betalactamases.

CRS 2013

70

NOVAS CEFALOSPORINAS

Ceftobiprole (207 citaes Medline)

Cefalosporina semi-sinttica para uso endovenoso


Possui ao contra MRSA (MecA)

MICs levemente aumentados em relao s cepas MSSA

Atividade EXPERIMENTAL comprovada contra VISA (AAC 2005;


49: 884-8)
Atividade contra VRSA (AAC 2005; 49: 4210-9)
Atividades outras semelhantes a Cefepipme

CRS 2013

71

NOVAS CEFALOSPORINAS

Ceftaroline (140 citaes Medline)

Mesmas funes do Ceftobiprole


Ao anti-MRSA (MecA)

CRS 2013

Classificao proposta por


Greenwood 2010
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
Grupo 4
Grupo 5
Grupo 6
Grupo 7

72

73

Grupo 1
Uso parenteral
Moderada atividade
Susceptvel a hidrlise por ampla variedade de beta-

lactamases
Enterobactrias

Cefalotina
Cefazolina
Cefapirina
Cefamandol

74

Grupo 2
Uso oral
Moderada atividade
Moderada resistncia a algumas beta-lactamases
Enterobactrias

Cefradina
Cefalexina
Cefadroxil
Cefaclor

75

Grupo 3
Uso parenteral
Algumas disponibilizadas como steres
Via oral

Moderada atividade
Resistncia a muitas das beta-lactamases
Cefoxitina
Cefuroxima

76

Grupo 4
Uso parenteral
Potentes
Resistncia a muitas das beta-lactamases

Cefotaxima
Ceftizoxima
Ceftriaxona

77

Grupo 5
Uso oral
Por esterificao
Potentes
Alta atividade contra BGN
Baixa atividade contra CGP
Resistncia a muitas das beta-lactamases

Cefpodoxima

78

Grupo 6
Uso parenteral
Alta atividade anti Pseudomonas aeruginosa
Varia quanto ao espectro contra outras espcies

Cefepime
Cefoperazona
Cefpiroma
Ceftazidima

79

Grupo 7
Especficas para MRSA
Ceftarolina
Ceftobiprole

80

4.1.3 MONOBACTMICOS
CONSIDERAES

GERAIS
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS

DO GRUPO

CRS 2013

81

Consideraes Gerais

Apenas um anel beta-lactmico ligado ao


cido sulfnico
Monobactmico:
Forma abreviada de beta-lactmico
monocclico

CRS 2013

82

Anel beta-lactmico monocclico


CRS 2013

83

Mecanismo de Ao
Idem s penicilinas

CRS 2013

84

Atividades
BGN aerbicos

Incluindo P. aeruginosa
No possui atividade contra GP e

anaerbios
Pode ser usado em pacientes alrgicos
s penicilinas

CRS 2013

85

CRS 2013

86

Classificao
Apenas uma droga no grupo
Aztreonam

CRS 2013

87

4.1.4 CARBAPENMICOS
FRMULA

GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS

DO GRUPO

CRS 2013

88

HO

H
S

C
H3C

S
N
O
Penem

CRS 2013

CO2H

89

HO

H
1

H3C
7

CO2H
CARBA-Penema:
Anel beta-lactmico insaturado com um C na posio 1
CRS 2013

90

Mecanismo de Ao
Bactericida
Ligam-se principalmente nas PBPs 1 e 2

Inibem a sntese da parede celular


Clulas tornam-se protoplastos arredondados
lise

Facilidade em penetrar envoltrios

celulares em GN porinas
Efeito ps-antibitico marcado: 2 4 hs
CRS 2013

91

Classificao
Drogas do Grupo

Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem

CRS 2013

92

Imipenem

CRS 2013

93

Uso injetvel IM ou IV
Maior espectro de ao dentre todos os atbs
CGP, BGN, BGP, anaerbios

Frmaco de escolha para tratamento de

infeces por Acinetobacter sp.


Naturalmente INATIVO contra
Stenotrophomonas maltophilia,
Flavobacterium, Mycobacterium,
Enterococcus faecium, ORSA, Chlamydia e
Mycoplasma.
CRS 2013

94

Meia-vida plasmtica: 1h
Indicaes:

Infeces de TR baixo
ITUs complicadas
Infeces intra-abdominais
Infeces ginecolgicas complicadas
Infeces sseas
Infeces de pele e tecidos
Endocardite
Infeces polimicrobianas

Efeito sinrgico com aminoglicosdeos


Efeito antagnico com outros beta-lactmicos
Hidrolisvel pelas carbapenemases e metallo-betalactamases
Indutor de BL CESP Classe I (ampC)

CRS 2013

95

Meropenem

CRS 2013

96

Meropenem
Presena de novas cadeias
Mudanas nos Carbonos 2 e 3

Carbono 1: Maior atividade contra BGN incluindo H. influenzae


Carbono 2: Maior atividade conta anaerbios
CRS 2013

97

Presena de metila
Carbono 3

Excelente estabilidade frente s diidropeptidades renais


Dispensa uso de inibidores da enzima
CRS 2013

98

Uso injetvel IV
Hidrolisvel pelas carbapenemases e metallo-betalactamases
Espectro de ao semelhante ao do Imipenem

Mais potente contra BGN e Pseudomonas aeruginosa


Mais ativo contra Haemophilus influenzae
Resistncia cruzada com Imipenem
Ao sinrgica com gentamicina(1) e vancomicina(2)
(1) Pseudomonas aeruginosa
(2) Staphylococcus sp.

Induo de produo de BL (semelhante Imipenem)

Indicaes:
Infeces intra-abdominais
Meningite bacteriana (crianas > 3 meses)
Infeces complicadas de pele e tecidos

CRS 2013

99

Ertapenem

CRS 2013

100

Ertapenem
Uso injetvel IM ou IV
A formulao sdica pode ser

administrada por via parenteral


Atividade comparada ao Imipenem
Aerbios e anaerbios
BGN: MICs mais baixos*
CGP: MICs mais altos*

Estvel frente s cefalosporinases


Hidrolisvel por carbapenemases e metallobetalactamases
*Em relao ao Imipenem

CRS 2013

101

Doripenem

CRS 2013

102

Doripenem
Uso injetvel IV
Hidrolisvel pelas carbapenemases e

metallo-betalactamases
Na forma monoidratada pode ser usada
via parenteral
Atividade comparada a outros
carbapenmicos
BGN Aerbios e anaerbios
BGN: MICs mais baixos*
CGP: MICs mais altos*
*Em relao ao Imipenem

CRS 2013

103

4.1.5 GLICOPEPTDEOS
FRMULA

GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS

DO GRUPO
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
ASPECTOS FARMACOCINTICOS

CRS 2013

104

CRS 2013

105

CRS 2013

106

Mecanismo de Ao

Bactericidas

Inibem a sntese da parede celular.

Antagonistas competitivos da polimerizao da cadeia do


peptidoglicano
Interrompem o processo de polimerizao (transglicosilao) da
subunidades dissacardico- peptdicas (n-acetilglicosamina e nacetilmurmico peptdeo)
Ligam-se e formam complexos com estas subunidades.
Afinidade aos terminais dAla-dAla
Bloqueiam a atividade da transpeptidase
CRS 2013

107

Fixam-se nas membranas citoplasmticas de bactrias


sensveis, alterando sua permeabilidade seletiva.

Em concentrao subnibitria, a Vancomicina tem a


propriedade de inibir a aderncia das bactrias s clulas,
o que explica sua atividade profiltica quanto
endocardite estafiloccica, ao impedir o estafilococo de
aderir ao endotlio da vlvula cardaca.

CRS 2013

108

D-ala---D-ala

CRS 2013

109

Vancomicina
Dimrico
D-Ala D-Ala

D-Ala D-Ala

Membrana Citoplasmtica
CRS 2013

110

Teicoplanina
D-Ala D-Ala

Monomrico

D-Ala D-Ala

Membrana Citoplasmtica

CRS 2013

D-Ala D-Ala

111

Propriedades
Vancomicina:
Glicopeptdeo tricclico derivado de Streptomyces
orientalis.
No penetra facilmente o LCR atravs das
meninges normais, porm penetra quando existe
inflamao menngea.
Atua fundamentalmente por inibio da
biossntese da parede celular, afeta a
permeabilidade da membrana celular bacteriana
e inibe a sntese de RNA.
No h resistncia cruzada com outros
antibiticos.

CRS 2013

112

Teicoplanina:
Bactericida do grupo da vancomicina
Ativa princpalmente contra
Staphylococcus aureus meticilinoresistente e o Enterococcus faecalis.
No penetra no LCR.
A teicoplanina no removida por
hemodilise.
CRS 2013

113

Indicaes teraputicas
VANCOMICINA:
Infeces graves:
cepas de estafilococos OxaR

Tratamento emprico em OxaR at que se


disponha dos resultados do antibiograma
Endocardite estafiloccica
Septicemia, infeces sseas, das vias
respiratrias inferiores e infeces da pele
e partes moles causadas por estafilococos
CRS 2013

114

Pode ser indicada sozinha ou em


combinao com um aminoglicosdeo
(enterococos).
Associar rifampicina e aminoglicosdeo
em endocardite precoce da vlvula
protsica.
A forma parenteral pode ser administrada
por via oral no tratamento da colite
pseudomembranosa.
CRS 2013

115

TEICOPLANINA:
Infeces Gram-positivos resistentes ao
tratamento com penicilinas ou
cefalosporinas.
til especialmente em infeces graves por
Staphylococcus aureus resistentes a outros
antibiticos.
Infeces:

pele e tecidos moles, trato urinrio, respiratrias,


sseas, septicemia e endocardite, e peritonite
associada a hemodilise.
CRS 2013

116

Alguns novos Glicopeptdeos


Oritavancina
Dalbavancina

Daptomicina
Telavancina

CRS 2013

117

Oritavancina
Atividade dose-dependente
Ativa contra hetero-VISA e VISA
MICs entre 2 a 4 g/ml

Ativa contra VRSA


MICs entre 0,25 a 1 g/ml

Longa meia-vida
150-200hs

Liga-se duplamente
Membrana
D-ala D-ala
CRS 2013

FONTE: http://www.anvisa.gov.br/divulga/eventos/xi_jornada_controle/280706_16h10_adao.pdf

118

Sinergismo com Linezulida


Concentrao intracelular cerca de 300x
maior que plasmtica
Boa ao no LCR
Ativa contra S. pneumoniae resistente a
ceftriaxona

CRS 2013

119

Dalbavancina
Longa meia-vida
Dose semanal
Atividade moderada contra VRE e VISA

CRS 2013

FONTE: http://www.anvisa.gov.br/divulga/eventos/xi_jornada_controle/280706_16h10_adao.pdf

120

Telavancina
FaseII

Dose nica diria


Atividade bactericida do soro persiste mais de 24h
Duplo mecanismo de ao: inibe sntese de peptidoglicano e de
lipdeos
MICs mais baixos que vanco e teico contra MRSA
Ativa (MIC 0,5) contra o VRSA da Pensilvnia
Superior vanco em infeces da pele e tecidos moles por

MRSA

CRS 2013

FONTE: http://www.anvisa.gov.br/divulga/eventos/xi_jornada_controle/280706_16h10_adao.pdf

121

Daptomicina
LIPOpolipeptdeo
Despolariza a membrana citoplasmtica disfuno da
sntese de macromolculas (DNA, RNA, protenas)
S atua contra gram-positivos
Atividade dependente de concentrao, longo efeito
psantibitico
Meia-vida entre 8 e 9h; dose nica diria
Bactericida
Resistncia rara
Ativa contra bactrias resistentes linezolida
Efetiva contra VISA em modelo de infeco in vitro
Sinrgica com arbecacina
Bactericida contra o VRSA da Pensilvnia
Ensaio clnico recm-concludo mostrou superioridade
vanco em endocardite por MRSA

CRS 2013

FONTE: http://www.anvisa.gov.br/divulga/eventos/xi_jornada_controle/280706_16h10_adao.pdf

122

Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Frmacos que atuam na parede celular


Frmacos que atuam como inibidores das beta-lactamases
Frmacos que atuam na permeabilidade da membrana celular bacteriana
Frmacos que atuam na sntese protica bacteriana
Frmacos que interferem na replicao do DNA bacteriano
Frmacos que atuam na DNA Girase
Frmacos que atuam na sntese do cido tetraidroflico

5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD

CRS 2013

123

4.2 INIBIDORES DE -LACTAMASES


FRMULA

GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS

DO GRUPO

CRS 2013

124

As -Lactamases
So enzimas capazes de hidrolisar o anel -lactmico

dos frmacos deste grupo


Hidrlise dos frmacos do grupo dos beta-lactmicos
o mais comum mecanismo de resistncia para este
grupo relacionado a bactrias GN.
Devido ao uso macio de penicilinas, cefalosporinas
e carbapenmicos em diversos tipos de infeco,
esta uma importante complicao teraputica.
ENZIMA SUBSTRATO
Classificao de Bush mais utilizada

CRS 2013

125

CRS 2013

126

CRS 2013

127

CRS 2013

128

CRS 2013

Updated Functional Classification of -Lactamases


Karen Bush1* and George A. Jacoby2 - ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2010, p. 969976

CRS 2013

129

130

Eu com Dra. Karen Bush San Francisco, 2012

CRS 2013

131

132

Mecanismo de Ao

Aes:

Liga-se ao resduo da serina

Competitiva
Fixa-se no ponto de ligao ao antibitico

No competitiva
Local diferente de fixao

Resultados

Reversveis
Aps ligao com a enzima, complexo E-S se desfaz, com
regenerao de ambos

Irreversveis
No ocorre regenerao da enzima
Alguns destroem as BL e so destrudos
CRS 2013
Inibidores suicidas

133

cido Clavulnico
Tazobactam

Sulbactam
CRS 2013

134

IBL ideal?

Deve ser capaz de:

Penetrar no envoltrio externo


Apresentar boa afinidade pelas BLs mais comuns
Agir de modo competitivo
Causar inibio irreversvel
Ser estvel em soluo aquosa
Mnimos efeitos colaterais
Compatibilidade fsico-qumica com o ATB associado
Ter farmacocintica semelhante ao ATB associado
Adicionar mnima toxicidade ao ATB associado

CRS 2013

135

Mecanismo de ao

CRS 2013

136

Classificao
Drogas do Grupo
Propriedades

CRS 2013

137

cido Clavulnico
Suicida-competitivo
BLs:
Anaerbios
Estafilococos
BGN e Cocos
Classes II (beta-lactamase) e IV (cefalosporinase) de origem
cromossmica*
E. coli, Enterobacter sp., Proteus sp. e Klebsiella sp.
Classes III e V mediadas por plasmdios*
* Richmond e Sykes

No atua em classe I de origem cromossmica associadas a cepas


hospitalares de P. aeruginosa, Enterobacter sp., Morganella
morganii, Acinetobacter sp., Citrobacter sp. e algumas E. coli.
CRS 2013

138

Ao dependente da quantidade de enzimas

produzidas pelas bactrias


Ex: Cepas de E. coli e Klebsiella sp. hiperproduo de BL
exigem maior concentrao da droga Plasmdio R

Mecanismo de Ao:
Penetra na parede celular, agindo no espao periplasmtico e
interagindo com as BL.
Liga-se enzima atravs do anel beta-lactmico hidrlise
Resduos da droga permanecem ligados s enzimas

CRS 2013

139

CRS 2013

140

Associa-se a Amoxicilina e Ticarcilina


Estudos de associao com Cefpiroma potencializao da ao

contra cepas produtoras de BL

CRS 2013

141

cido Clavulnico + Amoxicilina

VO
Infeces
Respiratrias, Urinrias, Ginecolgicas, pele e tecido
subcutneo
Haemophilus influenzae*, anaerbios, M. catarrhalis*

CRS 2013

142

142

cido Clavulnico + Ticarcilina

IV
Infeces graves
E. coli, Klebsiella sp., Proteus sp., Enterobacter sp., Pseudomonas
aeruginosa, Serratia sp., Providencia sp., S. aureus e B. fragilis
produtores de BL.

No eficaz contra BL Classe I de origem cromossmica


Alto ndice de cura (> 90%) em:
ITUs, osteoarticulites, sepsis e infeces respiratrias.

143

Sulbactam

Suicida-competitivo
BLs:

Anaerbios
Estafilococos
BGN e Cocos
Classes II (beta-lactamase) e IV (cefalosporinase) de origem
cromossmica*
E. coli, Enterobacter sp., Proteus sp. e Klebsiella sp.
Classes III e V mediadas por plasmdios*
* Richmond e Sykes

No atua em classe I de origem cromossmica associadas a cepas


hospitalares de P. aeruginosa, Enterobacter sp., Morganella
morganii, Acinetobacter sp., Citrobacter sp. e algumas E. coli.
CRS 2013

144

Menos potente que o Ac. Clavulnico


Exige maior quantidade da droga
Menos ativo contra anaerbios

Associado a:
Ampicilina
Amoxicilina
Cefoperazona

Mecanismo de Ao:

Idntico ao cido Clavulnico

CRS 2013

145

Sulbactam + Ampicilina

IV ou IM
Infeces em geral.
Pneumococos, estreptococos, enterococos, estafilococos,
Haemophilus influenzae, enterobactrias e anaerbios.
No eficaz contra BL Classe I de origem cromossmica

CRS 2013

146

Sulbactam + Cefoperazona

IV ou IM
Infeces
Enterobactrias produtoras de BL
Pseudomonas sp.
Bacterides

ITUs, respiratrias, ginecolgicas, intra-abdominais e


sepsis.

CRS 2013

147

Tazobactam

Suicida-competitivo
Potncia semelhante ao
cido Clavulnico (AC)
Inibe alm do AC:
BL Classes II, III, IV e V BGN
Penicilinases Estafilococos
Classe I de origem
cromossmica (ampC)

CRS 2013

148

Induo de produo de BL e potncia


cido Clavulnico:
Indutor de BL em Enterobacter sp. e M.
morganii
mais efetivo contra Klebsiella sp.,
Citrobacter sp. e bacterides

Tazobactam
Menos indutor que AC
Mais efetivo contra E. coli e Proteus sp.

CRS 2013

149

Indicaes clnicas
Indicados sempre que houver sinal

REAL de resistncia por produo de


beta-lactamases.
No indicado para mecanismos como:
MRSA
mecA gene
Modificao PBPs

PRSP
Modificao PBPs

CRS 2013

150

Consideraes
Amoxi/Clav

Mais efetiva in vitro e in vivo contra estafilococos produtores de


beta-lactamases, H. influenzae e E. coli.
Se associar Ciprofloxacin, tratamento oral altamente efetivo em
casos de pacientes neutropnicos febris de baixo risco
(quimioterapia do cncer, por exemplo)
Efetivo para otites mdias em crianas, sinusites, mordeduras, p
diabtico e celulite
Tic/Clav
Espectro ampliado e semelhante aos carbapenmicos contra BGN
aerbicos, S. aureus e espcies de Bacteroides.
No aumenta atividade contra Pseudomonas aeruginosa.
til em infeces hospitalares mistas

Associar a aminoglicosdeo

CRS 2013

151

Consideraes
Amp/Sulbactam
Excelente ao contra estafilococos (incluindo S. aureus produtores de
beta-lactamases), BGN aerbios (exceo Pseudomonas aeruginosa) e
anaerbios.
Indicado em infeces plvicas mistas

Pipe/Tazo
Baixa atividade contra beta-lactamases induzveis de BGN
Boa atividade contra beta-lactamases plasmidiais
No aumenta atividade contra Pseudomonas aeruginosa

Produo de beta-lactamases cromossnicas ou


Reduo de permeabilidade (perda de porinas)

CRS 2013