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Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD
CRS 2013
4.3.1 Polimixinas
Bacillus polymyxa
Polimixinas
Peptdeos cclicos com cauda
hidrofbica
extrados de Bacillus polymyxa
Decapeptdeos cclicos ramificados
Mecanismo de Ao
Ao antibitica devido a atividade
surfactante
Atividade contra GN devido ao maior
contedo lipdico destas bactrias
Quanto maior o contedo lipdico da bactria,
maior a atividade das Polimixinas
Pseudomonas aeruginosa
Explica-se assim a alta neurotoxicidade das
Polimixinas
Poro hidroflica
Poro hidrofbica
Mg2+
Mg2+
Mg2+
Mg2+ Mg2+
Mg2+
Mg2+
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_
Mg2+
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
Ao da Polimixina na
membrana independente de
penetrao celular
Polimixina
Mg2+
Polimixina
Mg2+
Mg2+
Mg2+
_ _ _ _ _
+ _
_
Cauda
hidrofbica
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
O acoplamento da polimixina
acarreta em sada de Ca2+ e
Mg2+ e desestabilidade
Ca2+
Mg2+
Ca2+
Mg2+
Mg2+
Mg2+
_ _ _ _
Polimixina
_
Mg2+
Mg2+
Polimixina
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
Despolarizao da
membrana e perda da
permeabilidade seletiva
Ca2+
Morte celular
Mg2+
Na+
K+
Mg2+
_ _ _
+
Mg2+
10
+
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
11
Ateno:
Existe ao ANTAGNICA entre ctions e
Componentes do Grupo
Polimixina B
Colistina
1. Polimixina B
Consideraes
1947 (USA e UK) Aerosporina
Bacillus polymyxa
Recm-nascidos
Em adultos pode ser usada para infeces causadas por:
Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli
16
Via IM e IV
Atinge rapidamente concentrao
bactericida no sangue
Baixa absoro e eliminao entre 6 e 12
horas
Vida mdia no soro: 4 a 6 horas
17
Interaes medicamentosas
So mais nefrotxicas na presena de
aminoglicosdeos
A recproca verdadeira
Rifampicina e Sulfametoxazol/Trimetoprim
Potencializam ao de relaxantes musculares
cirrgicos
Ao bloqueadora muscular
Ateno quanto a possibilidade de parada respiratria psanestsica
18
Indicaes e Posologia
Pneumonias, sepses, pielonefrites e infeces causadas
Via IV:
Dissolver em soro glicosado e gotejado na veia
Continuamente ou entre 1 e 2 hs a cada 12 hs.
Em meningoencefalites
Intratecal
5 mg em adultos e 2 mg em crianas
Uso tpico:
Otites externas e infeces da conjuntiva e crnea
No usar gotas em pacientes com ruptura de tmpano
19
Efeitos adversos
Altamente nefrotxica e neurotxica
Comuns quando a concentrao srica > 5 ug/ml
Pode causar:
Bloqueio neuromuscular com apnia
Alergia, erupes cutneas, urticria, febre
Superinfeces
2. Colistina
Consideraes
Bacillus colistinus
1950 (Koyama e colaboradores)
Colistina A e B (Polimixina E1 e E2)
Sulfato e metanosulfato*
* menos txico e adequado ao uso por via parenteral
22
Indicaes e Posologia
Mesmas indicaes da Polimixina B
Usada por via IM ou IV nas infeces sistmicas
No absorvida por VO
penetrao liqurica
Menor efeito irritante no local da injeo e menor
efeito txico se comparada Polimixina B
Uso preferencial se possvel
23
Indicaes e Posologia
Via IM:
5.000 U/kg/dia de 8/8 ou 12/12 hs
Via IV:
Dissolver em soro glicosado e gotejado na veia
Continuamente ou entre 1 e 2 hs a cada 12 hs.
Via Oral:
Enterites: Sulfato de Colistina
3 a 5 mg/kg/dia de 6/6 ou 8/8 hs
baumannii
Intraventricular
5 mg a cada 12 hs diluido em 5ml de salina
Remover previamente 5 ml de LCR
24
Efeitos adversos
Semelhante Polimixina B
Outras informaes...
Presena de Clcio no sangue
Ao de inativao de endotoxinas em
bactrias gram-negativas
Utilizao de LAL
Reao conhecida
Neutralizam a ao de endotoxinas
Previnem:
Coagulao intravascular disseminada Reao de Shwartzman*
Trombocitopenia Acidose Choque
Reao de Shwartzman
Vasculite causada por uma reao em dois estgios:
Primeiro encontro com endotoxinas:
Produz trombos de fibrina intravasculares, cuja depurao
resulta em bloqueio reticuloendotelial, que previne a depurao
dos trombos causados por um segundo encontro.
Segundo encontro com endotoxinas, (ou uma variedade de polinions,
glicognio ou complexos antgeno/anticorpo):
Resulta em necrose tecidual e/ou hemorragias.
A septicemia gram-negativa gestacional, durante o parto ou
aborto, pode servir como o primeiro ou provocante encontro.
Na presena da polimixina, as
Klebsiella pneumoniae
Colicistite
Neisseria meningitidis
LCR
Escherichia coli
LCR nenonato
Proteus mirabilis
ITU
Polimixina B - R
33
As polimixinas e o
antibiograma
Critrios internacionais
-CLSI
-EUCAST
34
Enterobacteriaceae
Colistina MIC
CLSI
EUCAST
Colistina DD (mm)
Polimixina B MIC
Polimixina B DD (mm)
>2
*Somente utilizar determinao da MIC. DD no recomendado por falta de correlao com mtodo de microdiluio em caldo.
Pseudomonas sp.
Colistina MIC
Colistina DD (mm)
Polimixina B MIC
Polimixina B DD (mm)
CLSI
10
11
11
12
EUCAST
>4
*Somente utilizar determinao da MIC. DD no recomendado por falta de correlao com mtodo de microdiluio em caldo.
35
Acinetobacter sp.
Colistina MIC
Colistina DD (mm)
Polimixina B MIC
Polimixina B DD (mm)
CLSI
>4
>4
EUCAST
>2
*Somente utilizar determinao da MIC. DD no recomendado por falta de correlao com mtodo de microdiluio em caldo.
36
4.3.2 Polipeptdeos
- Daptomicina
37
Daptomicina
Polipeptdeo usado no tratamento de infeces
38
Mecanismo de ao
Causa despolarizao da membrana e
formao de canais
Perda de permeabilidade seletiva
39
Poro hidroflica
Poro hidrofbica
Mg2+
Mg2+
Mg2+
Mg2+ Mg2+
Mg2+
Mg2+
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_
Mg2+
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
_
Mg2+
Ca2+
Ca2+
40
Ca2+
Ca2+
41
Ca2+
Ca2+
42
Ca2+
Ca2+
43
44
K+
K+
K+
K+
K+
K+
45
46
Informaes
No absorvida por VO
IV
Meia-vida srica de 6hs
No atravessa BHE
Excretada via renal
47
A Daptomicina e o
antibiograma
Critrios internacionais
-CLSI
-EUCAST
48
Staphylococcus sp.
MIC
CLSI
EUCAST
DD (mm)
>1
*Somente utilizar determinao da MIC. DD no recomendado por falta de correlao com mtodo de microdiluio em caldo.
Enterococcus sp.
MIC
DD (mm)
CLSI
EUCAST
IE
IE
IE
IE
IE
IE
*Somente utilizar determinao da MIC. DD no recomendado por falta de correlao com mtodo de microdiluio em caldo.
49
Streptococcus sp.
MIC
CLSI**
EUCAST***
DD (mm)
>1
*Somente utilizar determinao da MIC. DD no recomendado por falta de correlao com mtodo de microdiluio em caldo.
** Somente testar para no-pneumococos (incluindo Viridans)
*** No testar para grupo Viridans
Streptococcus pneumoniae
MIC
DD (mm)
CLSI
EUCAST
IE
IE
IE
IE
IE
IE
*Somente utilizar determinao da MIC. DD no recomendado por falta de correlao com mtodo de microdiluio em caldo.
50
Complicaes
Resistncia
Modificao de permeabilidade
Mutao
Rarssimo
51
Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD
CRS 2013
52
Leso Irreversvel
Tetraciclinas
Estreptomicina
Cloranfenicol
Gentamicina
Eritromicina
Canamicina
Lincomicina
Rifampicina
Sntese Protica
Enzima ligante
t RNA
30S
Mg++
r RNA
50S
Ribossomo
m RNA
RNA transportador
30S
50S
Traduo
Replicao
DNA
girase
Transcrio
RNA
polimerase
t RNA
r RNA
m RNA
Quinolonas
Rifampicina
t RNA
30S
Mg++
r RNA
50S
Ribossomo
m RNA
RNA mensageiro
30S
50S
Traduo
Tetraciclinas
t RNA
BLOQUEIO
30S !!!
Mg++
r RNA
50S
Ribossomo
m RNA
RNA mensageiro
Cloranfenicol
ERRO
30S
Traduo
50S
Aminoglicosdeos
OH
OH
O
O
OH
NH2
OH
R1
OH H
R2 H
N(CH3)2
Consideraes
Drogas de amplo espectro
Bacteriostticos
Mecanismo de Ao
Ligam-se subunidade 30S, impedindo que o RNAt
Mecanismo de Ao
Ligam-se subunidade 30S, impedindo
Droga principal:
Tigeciclina
66
Indicaes e posologia
Infuso de 100mg e depois de 50mg a cada 12hs de 5 a
14 dias
Ativa contra:
S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, E. faecalis, N.
gonorrhoeae, N. meningitidis, H. influenzae, E. coli, P.
aeruginosa, B. fragilis
Melhor atividade que tetraciclina, doxiciclina ouo minociclina contra E.
faecalis e E. faecium.
Ativa contra MRSA e produtores de ESBL (desde que fora do grupo abaixo)
67
Complicaes
Resistncia manifestada
Bombas de efluxo
Proteo ribossomal
Modificaes qumicas
Vdeo
Bombas de efluxo
4.4.3 Aminoglicosdeos
FRMULA GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS DO GRUPO
Mecanismo de Ao
Bactericidas
Ligam-se ao ribossoma causando a formao de
protenas alteradas
Bacteriostticos
Inibio da sntese protica
mecanismo de ao
A penetrao na bactria facilitada por
associao com drogas inibidoras da parede
celular
Sinergismo c/ penicilinas para enterococos
Ao bactericida
Penetram a bactria
Mecanismo ativo de transporte
Diferena de potencial eltrico
Meio exterior e interior da clula
Possuem carga + meio intracelular carga - (DDP membrana)
Dependentes de O2 baixa atividade para anaerbios
Ao bacteriosttica
Interagem com pontos de ligao do
ribossomo
Interfere na ligao do mRNA com o
ribossomo
Impede as ligaes peptdicas formao das
protenas
Mais observado com a Estreptomicina
74
Espectro de ao
BGN aerbicos
E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Proteus
sp., Morganella, Serratia sp., Citrobacter sp. e
Proteus sp.
Variam de acordo com origem das cepas
Componentes do grupo
Sistmicos
Estreptomicina
Gentamicina
Tobramicina
Netilmicina
Amicacina
Espectinomicina
Tpicos
Neomicina
Aminosidina
Framicetina
4.4.4 Macroldeos
FRMULA GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS DO GRUPO
Mecanismo de Ao
Ligam-se subunidade 50S do ribossomo
tRNA
Componentes do grupo
Eritromicina
Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
Ao sobre:
Bacteriosttico ou bactericida
leucocitria
Claritromicina
Ao especial sobre:
Azitromicina
Ao especial sobre:
Gardnerella vaginalis
Ativa contra anaerbios
BGN gneros Klebsiella, Proteus, Enterobacter,
Citrobacter, Serratia e Pseudomonas so
naturalmente resistentes Azitromicina
Inativa contra Mycobacterium tuberculosis e
enterococos
ORSA: resistentes Azitromicina
4.4.5 LINCOSAMIDAS
FRMULA GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS DO GRUPO
Lincomicina
Clindamicina
Mecanismo de ao
Bloqueio da sntese protica
Drogas do Grupo
Lincomicina
Clindamicina
Lincomicina
Atividade essencial contra aerbios GP
Ativa contra anaerbios GP e GN
No ativa contra BGN, meninigococo e
enterococo
Clindamicina
Espectro semelhante Lincomicina
Maior atividade contra anaerbios
Maior potncia (16x>) para GP
4.4.6 ESTREPTOGRAMINAS
FRMULA GERAL
MECANISMO DE AO
CLASSIFICAO
DROGAS DO GRUPO
Quinopristin
Dalfopristin
Mecanismo de ao
Idem macroldeos
Sempre em associao
Ao expecialmente contra:
Pneumococo PenR
ORSA
msrA
Erm
VRE
93
Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD
CRS 2013
5.1 Cloranfenicol
FRMULA GERAL
MECANISMO DE AO
OH CH2OH
NO2
CH
CH
NH
O
CH
CH2OH
Mecanismo de Ao
Ligam-se subunidade 50S
Bacteriostticos
Inibem a sntese protica das clulas da medula
Caractersticas gerais
Amplo espectro de ao
Streptococcus sp., Staphylococcus sp., listrias, bacilo diftrico,
treponemas e leptospiras, neisserias, Haemophilus influenzae, C.
jejuni, C. fetus, enterobactrias dos gneros Salmonella, Shigella,
Eschericbhia, Proteus, Citrobacter, Klebsiella e outros.
Atua em anaerbios, micoplasmas, clamdia, riqutsia e
bartonela.
Facilidade de uso via oral
Baixo custo
Efeitos colaterais importantes
Uso oral, IV (graves) ou tpico
Difunde-se bem em todo o organismo, lquidos e tecidos
Excreo renal
Complicaes
Manifestaes de resistncia
Enzimticos
Cloranfenicol transferase
Acetilao
Origem cromossmica ou plasmidial
Nitrorredutase
Impermeabilidade
Haemophilus sp. e enterobactrias
Aplasia medular
Observada inclusive aps uso de colrio
100
Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD
CRS 2013
Quinolonas
Mecanismo de Ao
Impedem a
ao da DNA girase,
impedindo o enrolamento
das cadeias de polinucleosdeos
bacterianos.
Componentes do grupo
cido Nalidxico 1 gerao
cido Pipemdico 2 gerao
Norfloxacin 2 gerao
Ciprofloxacin 3 gerao
Ofloxacin 3 gerao
Enoxacin 3 gerao
cido Nalidxico
1 quinolona
1962 Lesher e colaboradores - USA
cido Pipemdico
1974 Frana
Presena de um radical piperaznico ligado ao Carbono
7 do ncleo central
Confere atividade anti-Pseudomonas
Norfloxacin
1977
1 fluoroquinolona
tomo de flor ligado ao C6
Elevada atividade anti-BGN
Bactericida
Serratia e Providencia so menos sensveis
Altamente ativa:
N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae, H. ducrey, M.
catarrhalis, Campylobacter, V. cholerae, V. parahaemolyticus, P.
multocida, Eikenella e Aeromonas.
Estafilococos coagulase + e incluindo ORSA
Pouco ativa:
Burkhoderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia e Brucellas.
Estreptococos e enterococos
Corinebactrias e Listerias
No ativa:
G. vaginallis e anaerbios, Micoplasmas, Clamdias e Micobactrias
Ciprofloxacina
Mais potente quinolona contra GN
4 a 8 vezes mais ativa contra Pseudomonas e
enterobactrias
Infeces sistmicas e prostticas por Pseudomonas
Espectro de Ao
1a Gerao:
Enterobactrias (TU)
2a Gerao:
Enterobactrias, Pseudomonas, Chlamydia, Mycoplasma e Legionella
3a Gerao:
Enterobactrias, GN, Pseudomonas, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella e
Pneumococcus
4a Gerao:
Enterobactrias, GN, Pneumococcus, Pseudomonas, Chlamydia, Mycoplasma,
Legionella e anaerbios
112
Complicaes
Resistncia
Mutaes
gyrA
Topoisomerase II
parC
Topoisomerase IV
Bombas de efluxo
113
Programa do Mdulo
1. Introduo farmacologia dos agentes antibacterianos
2. Classificao dos frmacos antibacterianos
3. Farmacocintica e farmacodinmica dos agentes antibacterianos
4. Mecanismo de ao dos frmacos antibacterianos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
5. O antibiograma
1. Conceitos bsicos
1. Concentrao inibitria mnima
2. Escolha dos frmacos
3. PK/PD
CRS 2013
114
7.1 Sulfonamidas
Primeiros quimioterpicos
antibacterianos
1935 Alemanha
Farben
Gerhard Domagk
Curiosidade
Winston Churchil
Salvo pela sulfonamida em 1943 na Tunsia
CRS 2013
115
Frmula geral
3
(4)
2
1
(1)
nas posies 1 e 4
Um grupo 4-amino (ou grupos como nitro ou amino
constitudo)
Ligaes neste grupo:
CRS 2013
116
Mecanismo de Ao
A enzima diidropteroato sintase converte o
CRS 2013
117
Esquema mecanismo de ao
CRS 2013
118
PK
ABSORO
Rapidamente absorvidas pelo trato
grastrointestinal
Intestino delgado melhor local de absoro
Tambm ocorre no estmago
DISTRIBUIO
Ligam-se a protenas plasmticas (principalmente
albumina)
Ampla distribuio pelo organismo
Atravessam a placenta
Atingem rapidamente circulao fetal
Atividade bacteriosttica e txica ao feto
CRS 2013
119
PK
METABOLISMO
Metabilizadas no fgado
ELIMINAO
Eliminadas em parte inalterada e parte como
produtos metablicos
Maior parte excretada na urina
Meia vida depende da funo renal
Alta concentrao na urina
TSA
120
Classificao segundo PK
So classificadas com base na velocidade de
absoro/excreo
Agentes de ao longa
Sulfadoxina
CRS 2013
121
CRS 2013
Sinergismo
Sulfametoxazol + Trimetoprim
CRS 2013
122
123
MUITO OBRIGADO!
CRS 2013