Manual ERAS PDF

SOCIEDAD ESPAOLA DE REUMATOLOGA
MANUAL
SER
1 EDICIN
Manual SER de diagnstico y

tratamiento de las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas
EDITOR JEFE
IIGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
EDITORES
JAIME CALVO ALN
MARA JOS CUADRADO LOZANO
MARA MERCEDES FREIRE GONZLEZ
VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
EDUARDO CAR ANGULO
2014 Sociedad Espaola de Reumatologa (SER).

Marqus del Duero, 5 - 1. 28001 Madrid, Espaa.
Editado por Elsevier Espaa, S.L.
Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona, Espaa.
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establecidos por la legislacin vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la
reproduccin, fotocopia, traduccin, grabacin o cualquier otro sistema de recuperacin de almacenaje de informacin.
ISBN edicin impresa: 978-84-9022-857-9
ISBN edicin electrnica: 978-84-9022-858-6
Depsito legal edicin impresa: B-11.928-2014
Depsito legal edicin electrnica: B-11.929-2014
Composicin y compaginacin: Francisco Valero
Advertencia
La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estndar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que introducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen
los ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada frmaco para comprobar las dosis recomendadas, la
va y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad del mdico prescribir el tratamiento y las dosis ms indicadas para cada paciente. As mismo, la enfermera debe realizar una correcta administracin a cada paciente. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daos que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor
III
PRLOGO
E l manejo de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas es uno de los retos ms apasionantes
a los que se enfrenta el especialista en su prctica diaria.
Su abordaje requiere aprendizaje durante el perodo
formativo y una puesta al da constante. Si esto es vlido para todas las enfermedades, tanto o ms lo es para
este grupo de patologas debido a la afectacin sistmica de las mismas.
El objetivo de este Manual es ayudar a dar conanza
a los clnicos para resolver los problemas causados por
estas enfermedades de una forma efectiva y segura y
sembrar inquietud para su actualizacin. Los distintos
captulos han sido escritos por reumatlogos, colaborando tambin con otros especialistas, buscando siempre la
experiencia del autor y transmitiendo una visin global,
prctica y actualizada de cada una de las enfermedades y
situaciones descritas. En cada captulo se ha contemplado el cuadro clnico, el diagnstico diferencial, el enfo-
que diagnstico y su manejo clnico, de forma que facilite la revisin de sus aspectos fundamentales.
Queremos agradecer a todos los autores y editores su
colaboracin para la publicacin de este Manual, impulsado desde la Sociedad Espaola de Reumatologa (SER),
desde la que hemos realizado un gran esfuerzo para que
esta obra vea, por n, la luz. Estamos convencidos de que
aparece en un momento muy oportuno, ya que otros
manuales similares, escritos previamente, pueden considerarse ya desactualizados debido a la gran cantidad
de nuevos datos, especialmente relacionados con la teraputica, que han aparecido en la ltima dcada.
Esperamos que los objetivos del Manual se hayan
cumplido y que sea de utilidad para los lectores.
EDUARDO CAR ANGULO
Pgina deliberadamente en blanco
NDICE DE AUTORES
M. NGELES AGUIRRE ZAMORANO
RICARDO BLANCO ALONSO
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

Reina Sofa, Crdoba.

Marqus de Valdecilla, Santander.
GRACIELA S. ALARCN
RAFAEL CLIZ CLIZ
Department of Medicine, Division of Clinical,

Immunology and Rheumatology, School of
Medicine, The University of Alabama at Birmingham,
Birmingham, Alabama (EE. UU.).

Virgen de las Nieves, Granada.
JAIME CALVO ALN
JUAN JOS ALEGRE SANCHO
Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario

Sierrallana, Torrelavega, Cantabria.

Dr. Peset, Valencia.
JORDI CARBONELL ABELL
MERCEDES ALPERI LPEZ
Servicio de Reumatologa, Hospital Parc

de Salut Mar, Barcelona.

Central de Asturias, Oviedo.
PATRICIA E. CARREIRA DELGADO
JOS LUIS ANDREU SNCHEZ

12 de Octubre, Madrid.
Servicio de Reumatologa, Seccin de Enfermedades

Autoinmunes Sistmicas, Hospital Universitario
Puerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda,
Madrid.
LUIS CARREO PREZ

Servicio de Reumatologa, Hospital General
Universitario Gregorio Maran, Madrid.
JUAN I. ARSTEGUI GOROSPE
RICARD CERVERA SEGURA
Servicio de Inmunologa, Hospital Clnic,

Barcelona.
Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital

Clnic, Barcelona.
VICENTE BARRIO LUCA
TATIANA COBO IBEZ
Servicio de Nefrologa, Hospital Universitario Infanta

Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid.

Infanta Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid.
SILVIA BELLANDO-RANDONE
MARA DEL PILAR CRUZ DOMNGUEZ
Departamento de Investigacin Mdica

Experimental y Clnica, Divisin de
Reumatologa, AOUC (Azienda Ospedaliero
Universitaria Careggi), Universidad de Florencia,
Florencia (Italia).
Divisin de Investigacin, Hospital de Especialidades

Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Mdico Nacional
La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social
(lMSS), Ciudad de Mxico (Mxico).
MARA ISABEL BIELSA MARSOL
Louise Coote Lupus Unit, Guys and St Thomas

NHS Foundation Trust, St Thomas Hospital,
Londres (Gran Bretaa).
Servicio de Dermatologa, Hospital Universitari

Germans Trias i Pujol, Barcelona.
MARA JOS CUADRADO LOZANO
VI
ESMERALDA DELGADO-FRAS
SERENA GUIDUCCI

de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife.
FEDERICO DAZ-GONZLEZ
Departamento de Investigacin Mdica Experimental

y Clnica, Divisin de Reumatologa, AOUC
(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi),
Universidad de Florencia, Florencia (Italia).

ANTONIO GUILABERT VIDAL
MNICA FERNNDEZ CASTRO
Servicio de Dermatologa, Fundaci Hospital Asil

de Granollers, Granollers, Barcelona.
Seccin de Reumatologa, Hospital

Universitario Infanta Sofa, San Sebastin
de los Reyes, Madrid.
ANTONIO FERNNDEZ-NEBRO
Servicio de Reumatologa, Hospital Regional
Universitario de Mlaga, Mlaga.
MARA MERCEDES FREIRE GONZLEZ

Servicio de Reumatologa, Complexo Hospitalario
Universitario da Corua, A Corua.
MARA GALINDO IZQUIERDO

12 de Octubre, Madrid.
MARA LUZ GMIR GMIR

Ramn y Cajal, Madrid.
ROSARIO GARCA DE VICUA
GERARDO GUTIRREZ GUTIRREZ

Seccin de Neurologa, Hospital Universitario
BLANCA ESTELA HERNNDEZ CRUZ

Virgen Macarena, Sevilla.
ISABEL ILLA SENDRA

Servicio de Neurologa, Hospital de Sant Pau,
Barcelona.
LUIS JAVIER JARA QUEZADA

Educacin e Investigacin, Hospital de Especialidades
Dr. Antonio Fraga Mouret, Ciudad de Mxico. Centro
Mdico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del
Seguro Social (lMSS), Ciudad de Mxico (Mxico).
JUAN JIMNEZ-ALONSO

de la Princesa, Madrid.
Servicio de Medicina Interna, Unidad de Enfermedades

Autoinmunes Sistmicas, Hospital Universitario
Virgen de las Nieves, Granada.
JOS FRANCISCO GARCA LLORENTE
JUAN NGEL JOVER JOVER

de Basurto, Bilbao.
Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico

Universitario San Carlos, Madrid.
JOS ALFREDO GMEZ PUERTA
ANTONIO JULI
Division of Rheumatolgy. Brigham and Womens

Hospital. Boston (EE. UU.).
Grup de Recerca de Reumatologia, Institut de Recerca

Vall dHebron, Hospital Vall dHebron, Barcelona.
M. CARMEN GONZLEZ VELA
GABRIEL JULI-SERD
Servicio de Anatoma Patolgica, Hospital

Universitario Marqus de Valdecilla, Santander.
Servicio de Neumologa, Hospital Universitario de Gran

Canaria Doctor Negrn, Las Palmas de Gran Canaria.
MIGUEL NGEL GONZLEZ-GAY MANTECN
FRANCISCO JAVIER LPEZ LONGO


JENARO GRAA GIL
JOS LUIS MARENCO DE LA FUENTE
Servicio de Reumatologa, Complexo Hospitalario

Universitario da Corua, A Corua.

de Valme, Sevilla.
VII
CARLOS MARRAS FERNNDEZ-CID
ALEJANDRO OLIV MARQUS

Virgen de la Arrixaca, Murcia.
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitari

Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona.
SARA MARSAL BARRIL
VERA ORTIZ-SANTAMARA
Grup de Recerca de Reumatologia, Institut

de Recerca Vall dHebron, Hospital Vall dHebron,
Barcelona.
Unidad de Reumatologa, Hospital General

de Granollers, Granollers, Barcelona.
EMILIO MARTN MOLA

de Torrejn, Torrejn de Ardoz, Madrid.

La Paz, Madrid.
VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
MARCO MATUCCI-CERINIC
Departamento de Investigacin Mdica Experimental
y Clnica, Divisin de Reumatologa, AOUC
(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi),
Universidad de Florencia, Florencia (Italia).
EUGENIO DE MIGUEL MENDIETA

La Paz, Madrid.
CONSUELO MODESTO CABALLERO

Vall dHebrn, Barcelona.
TERESA OTN SNCHEZ
ESPERANZA PATO COUR

JOS MARA PEGO REIGOSA

Unidad de Reumatologa, Hospital do Meixoeiro,
Vigo, Pontevedra.
JOS JAVIER PREZ VENEGAS

UGC Reumatologa, Hospital de Jerez,
Jerez, Cdiz.
TRINITARIO PINA MURCIA

Servicio de Reumatologa, Hospital de Torrevieja,
Torrevieja, Alicante.
BERNARDO A. PONS-ESTEL
INDALECIO MONTEAGUDO SEZ
Servicio de Reumatologa y Enfermedades

Autoinmunes, Instituto Cardiovascular
de Rosario, Rosario (Argentina).

GUILLERMO J. PONS-ESTEL
JUAN MULERO MENDOZA
Servicio de Enfermedades Autoinmunes,

Hospital Clnic, Barcelona.

Puerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda,
Madrid.

FRANCISCO JAVIER NARVEZ GARCA

de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Barcelona.
SOLEDAD OJEDA BRUNO

de Gran Canaria Dr. Negrn, Las Palmas
de Gran Canaria.
JOS MANUEL PORCEL PREZ

Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario
Arnau de Vilanova, Lleida.
ELENA RIERA ALONSO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitari
MtuaTerrrasa, Terrassa, Barcelona.
BEATRIZ RODRGUEZ LOZANO

JOS A. ROMN IVORRA

y Politcnico La Fe, Valencia.
VIII
ZULEMA ROSALES ROSADO
LUCA SILVA FERNNDEZ

Seccin de Reumatologa, Complexo Hospitalario

Universitario de Ferrol, El Ferrol, A Corua
JOS CARLOS ROSAS GMEZ DE SALAZAR
CARMEN PILAR SIMEN AZNAR
Seccin de Reumatologa, Hospital Marina Baixa,

Villajoyosa, Alicante.
Servicio de Medicina Interna, Hospital Vall dHebrn,

Barcelona.
IIGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
EDUARDO CAR ANGULO

de Gran Canaria Doctor Negrn, Las Palmas de
Gran Canaria.

de Basurto, Bilbao.
JAVIER RUEDA GOTOR

Servicio de Reumatologa, Hospital

Nacional Guillermo Almenara Irigoyen,
EsSalud, Lima (Per).
GUILLERMO RUIZ IRASTORZA
LARA VALOR
Servicio de Medicina Interna, Seccin de Enfermedades

Autoinmunes, Hospital Universitario Cruces, San
Vicente de Barakaldo, Vizcaya.

ANTONIO SALAR SILVESTRE
Seccin de Reumatologa, Hospital General

Universitario de Alicante, Alicante.
Servicio de Hematologa Clnica, Hospital del Mar,

Barcelona.
ANA I. SNCHEZ ATRIO

Prncipe de Asturias, Alcal de Henares, Madrid.
IAKI SANZ
Lowance Center for Human Immunology and Division
of Rheumatology, Department of Medicine, Emory
University, Atlanta, Georgia (EE.UU.).
MANUEL F. UGARTE-GIL
PALOMA VELA CASASEMPERE
JUAN IGNACIO VILLA BLANCO

Seccin de Reumatologa, Hospital Sierrallana,
Torrelavega, Cantabria.
IX
NDICE
SECCIN 1
TCNICAS DIAGNSTICAS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS................................................ 1
1 UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS .................. 3
A. JULI y S. MARSAL BARRIL
2 SIGNIFICADO CLNICO
DE LOS AUTOANTICUERPOS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS ..................... 9
F.J. LPEZ LONGO
3 VALOR DE LA BIOPSIA
E IMPORTANCIA DEL PATLOGO
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 17
M.C. GONZLEZ VELA
4 CAPILAROSCOPIA................................ 25
S. OJEDA BRUNO
5 TCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNSTICO DE
LAS VASCULITIS SISTMICAS ................ 31
7 PRPURA ............................................ 45
C. MARRAS FERNNDEZ-CID
8 UVETIS ............................................... 51
E. PATO COUR
9 MONONEURITIS MLTIPLE ................. 57

R. GARCA DE VICUA
10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL
PULMONAR ........................................ 63
G. JULI-SERD
11 SEROSITIS ........................................... 67
J.M. PORCEL PREZ
12 SNDROME RENOPULMONAR ............. 71

J. JIMNEZ-ALONSO
13 ARTRITIS COMO INICIO

DE UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTMICA ................... 77
M. ALPERI LPEZ
14 DEBILIDAD MUSCULAR ....................... 83

G. GUTIRREZ GUTIRREZ
15 SNDROME POLIMILGICO ................. 87

Z. ROSALES ROSADO Y J.A. JOVER JOVER
16 PANICULITIS........................................ 93
M.I. BIELSA MARSOL
E. DE MIGUEL MENDIETA
SECCIN 2
EVALUACIN SINDRMICA
DEL PACIENTE CON
ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS .................. 37
6 EVALUACIN DEL PACIENTE

CON FIEBRE, LESIONES
CUTNEAS Y ARTRALGIAS.................... 39
M.M. FREIRE GONZLEZ
SECCIN 3
LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO: MANEJO DE
LAS PRINCIPALES
MANIFESTACIONES CLNICAS ................ 99
17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LAS MANIFESTACIONES
CUTNEAS DEL LUPUS
ERITEMATOSO .................................. 101
A. GUILABERT VIDAL
18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
28 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS
ARTICULAR DEL LUPUS

ERITEMATOSO SISTMICO ................ 107
MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES
DEL SNDROME DE SJGREN ............ 171
M.F. UGARTE-GIL Y G.S. ALARCN
J.L. ANDREU SNCHEZ
19 TRATAMIENTO DE LAS
CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO ................ 113
29 SNDROME DE SJGREN
Y LINFOMA ....................................... 177
A. SALAR SILVESTRE
M. GALINDO IZQUIERDO
20 TRATAMIENTO DE LA
SECCIN 6
AFECTACIN RENAL .......................... 119
ESCLERODERMIA .................................. 183
I. SANZ
21 TRATAMIENTO DE
LAS MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES
EN EL LUPUS ..................................... 125
J. CALVO ALN
DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA ....................... 131
J.L. MARENCO DE LA FUENTE
SECCIN 4
DEL FENMENO DE RAYNAUD ......... 185

J.J. ALEGRE SANCHO
31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA) ........................... 191
S. BELLANDO-RANDONE, S. GUIDUCCI y M. MATUCCI-CERINIC
DE LA AFECTACIN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA ................... 197
P.E. CARREIRA DELGADO
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ............ 139
SECCIN 7
23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN
MIOPATAS INFLAMATORIAS ................ 203
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ... 141

R. CLIZ CLIZ
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA
EN PACIENTES CON
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS ... 147
M.A. AGUIRRE ZAMORANO
33 MIOPATAS INFLAMATORIAS:
PRUEBAS DIAGNSTICAS ................. 205
I. ILLA SENDRA
34 MIOPATAS INFLAMATORIAS:
TRATAMIENTO ................................. 211
J.C. ROSAS GMEZ DE SALAZAR
MANIFESTACIONES
TROMBTICAS DEL SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO ............................ 151
M.J. CUADRADO LOZANO
MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ... 155
E. CAR ANGULO
SECCIN 5
SNDROME DE SJGREN ...................... 161
27 TRATAMIENTO
DEL SNDROME SECO ...................... 163
M. FERNNDEZ CASTRO
SECCIN 8
CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO........... 215
35 CONECTIVOPATA
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO ........ 217
B. RODRGUEZ LOZANO
SECCIN 9
VASCULITIS ............................................ 223
36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS:

DIAGNSTICO DIFERENCIAL ............ 225
F.J. NARVEZ GARCA
XI
VASCULITIS NECROSANTES ............... 231
J.A. GMEZ PUERTA
38 VASCULITIS DE VASO GRANDE.

ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES .... 239
V.M. MARTNEZ-TABOADA
39 VASCULITIS AISLADA DEL

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .......... 245
B.A. PONS-ESTEL Y G.J. PONS-ESTEL
40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA .... 251

R. BLANCO ALONSO Y T. PINA MURCIA
41 SNDROMES SEUDOVASCULTICOS ... 257
50 INMUNOSUPRESORES ...................... 315

T. COBO IBEZ
51 TERAPIA BIOLGICA ........................ 325

A. FERNNDEZ-NEBRO
52 INMUNOGLOBULINAS ..................... 333

B.E. HERNNDEZ CRUZ
53 PLASMAFRESIS .................................. 339

V. BARRIO LUCA
54 OTRAS TERAPIAS EN LAS

AUTOINMUNES ................................ 345
E. MARTN MOLA
L.J. JARA QUEZADA Y M.P. CRUZ DOMNGUEZ
SECCIN 12
SECCIN 10
OTRAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS .................... 261
MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN
42 ENFERMEDAD DE BEHET ................ 263
55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIN
J. GRAA GIL
43 ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO .................................... 271
E. RIERA ALONSO y A. OLV MARQUS
44 POLICONDRITIS
RECIDIVANTE ................................... 277
J.A. ROMN IVORRA
45 ENFERMEDAD RELACIONADA
CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS
RETROPERITONEAL .......................... 283
J. MULERO MENDOZA
46 SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS ... 289

J.I. ARSTEGUI GOROSPE
47 SARCOIDOSIS ................................... 297

J.F. GARCA LLORENTE
SECCIN 11
MANEJO PRCTICO DE
LOS TRATAMIENTOS EN LAS
48 CORTICOIDES .................................. 305

J. CARBONELL ABELL
49 ANTIPALDICOS .............................. 311

G. RUIZ IRASTORZA
DE EVENTOS EN PACIENTES CON

AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 351
M.A. GONZLEZ-GAY MANTECN y J. RUEDA GOTOR
56 PREVENCIN DE LAS
COMPLICACIONES INFECCIOSAS
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
S. MUOZ FERNNDEZ
57 FIEBRE EN EL PACIENTE
INMUNOCOMPROMETIDO:
INFECCIN O REACTIVACIN
DE LA ENFERMEDAD? ....................... 365
R. CERVERA SEGURA
58 CNCER Y ENFERMEDADES
SISTMICAS ...................................... 373
J.J. PREZ VENEGAS
SECCIN 13
MANEJO DE LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
EN SITUACIONES CLNICAS ESPECIALES . 381
59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES
SISTMICAS ...................................... 383
P. VELA CASASEMPERE
XII
60 ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS
EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES
CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO ......... 387
J.I. VILLA BLANCO
61 ENFERMEDADES REUMTICAS
INDUCIDAS POR FRMACOS ............ 391
L. CARREO PREZ y L. VALOR
SECCIN 14
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES
CLNICAS PECULIARES DE LAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............... 397
62 CALCINOSIS EN LAS
V. ORTIZ-SANTAMARA
63 HIPERTENSIN PULMONAR EN
C.P. SIMEN AZNAR
64 SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA Y ENFERMEDADES
SISTMICAS ..................................... 411
I. MONTEAGUDO SEZ
65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A
A.I. SNCHEZ ATRIO
SECCIN 15
PECULIARIDADES DE LAS
EN LA INFANCIA .................................... 419
66 PECULIARIDADES DE
LAS CONECTIVOPATAS
EN LA INFANCIA ............................... 421
M.L. GMIR GMIR
67 PECULIARIDADES DE LAS
VASCULITIS EN LA INFANCIA ............. 429
C. MODESTO CABALLERO
SECCIN 16
OTROS ASPECTOS DE
68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE
T. OTN SNCHEZ y J.M. PEGO REIGOSA
69 GESTIN CLNICA DE LAS

AUTOINMUNES SISTMICAS: DE LA
CONSULTA MONOGRFICA A LAS
UNIDADES MULTIDISCIPLINARES ...... 445
I. RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
70 CRITERIOS DE CLASIFICACIN ......... 449

L. SILVA FERNNDEZ
71 RECURSOS EN ENFERMEDADES
SISTMICAS ...................................... 461
E. DELGADO-FRAS y F. DAZ-GONZLEZ
Seccin 1
TCNICAS DIAGNSTICAS
EN LAS ENFERMEDADES
SISTMICAS
EDITORA M. MERCEDES FREIRE GONZLEZ
C A P T U L O S
1
UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN LAS

ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
VALOR DE LA BIOPSIA E IMPORTANCIA DEL PATLOGO EN LAS

CAPILAROSCOPIA
TCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS SISTMICAS
UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL
A. JULI
S. MARSAL BARRIL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
BASES GENTICAS DE LAS ENFERMEDADES
Estudios de asociacin de genoma completo
Era postasociacin de genoma completo
FARMACOGENTICA EN LAS ENFERMEDADES

FUTURO DE LA GENTICA EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas
(ERAS) se caracterizan por la inamacin crnica de
las articulaciones y de otros tejidos del cuerpo. En los
ltimos aos ha habido un gran progreso en la caracterizacin de las bases genticas que predisponen a desarrollar este grupo de enfermedades. En el presente Captulo
revisaremos la base gentica de las ERAS, entendidas en
sentido amplio, ms prevalentes y con mayor impacto
socioeconmico: la artritis reumatoide (AR), el lupus
eritematoso sistmico (LES), la espondilitis anquilosante
(EA) y la artritis psorisica (AP). En la ltima seccin del
Captulo revisaremos los avances genticos ms recientes
en la respuesta a frmacos (farmacogentica).
BASES GENTICAS DE LAS

AUTOINMUNES
El estudio de la herencia en las ERAS, como en la mayora
de las enfermedades humanas, es muy reciente. Aunque
las bases de la herencia se establecieron a nales del siglo

XIX por Mendel, no fue hasta la caracterizacin qumica de la molcula de ADN en 1953 por James Watson y
Francis Crick que se tuvo la capacidad real de analizar la
variacin gentica en relacin con el riesgo de desarrollar
una determinada enfermedad. El propio Francis Crick
junto a otros investigadores estableci en 1970 el dogma
central de la biologa molecular sobre el que se asienta el
ujo de informacin gentica. En l se describe cmo las
secuencias de ADN que forman los genes son el molde de
las cadenas de ARN, cuyas secuencias son posteriormente descodicadas para generar los elementos funcionales
de las clulas: las protenas. Por tanto, la variacin en la
secuencia de ADN es la primera etapa clave en la variabilidad fenotpica de los individuos, incluyendo la susceptibilidad a desarrollar enfermedades como las ERAS y
variables clnicas como la respuesta a frmacos.
Las ERAS pertenecen al grupo de enfermedades que
se caracterizan por la produccin de autoanticuerpos y la
destruccin de tejidos por el propio sistema inmune del
individuo. Caracterizadas por una presentacin altamente
heterognea, las enfermedades reumticas autoinmunes
se caracterizan por una tendencia a agregarse en familias.
TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
Aunque esta ya era una realidad para el especialista clnico,

esta tendencia no pudo contrastarse cientcamente hasta
nales de los aos sesenta del pasado siglo, cuando coincidieron la existencia de grandes registros epidemiolgicos
y las herramientas estadsticas adecuadas para su anlisis.
Dentro de las herramientas epidemiolgicas ms tiles
para medir el grado de inuencia de la variacin gentica en las enfermedades est la heredabilidad (heritabilty).
La heredabilidad es la proporcin de un rasgo (normal o
patolgico) atribuible a la variacin gentica y se mide
en una escala del 0 al 100%. La tabla 1.1 presenta la estimacin de la heredabilidad para las principales ERAS. La
aproximacin ms potente para calcular la heredabilidad
es el uso de cohortes de gemelos. Ya que los gemelos comparten la misma inuencia ambiental, la comparacin de
la frecuencia de la enfermedad en gemelos monocigotos
(idntica variacin gentica) con la frecuencia en gemelos
dicigotos (50% de la variacin gentica idntica) permite
estimar de forma precisa la inuencia real de la gentica
en el riesgo de desarrollar la enfermedad.
Uno de los hitos en la gentica de las ERAS ha sido el
descubrimiento de la asociacin de este grupo de enfermedades con la regin del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El CMH (human leukocyte antigen, HLA)
es una regin de 7,6 millones de pares de bases situada en
el brazo corto del cromosoma 6 y que contiene alrededor
de 250 genes. La mayora de este gran nmero de genes
codica para protenas que participan en la respuesta inmune adaptativa. La secuencia de ADN del CMH es muy
variable puesto que es el resultado de mltiples procesos
de seleccin natural derivados de la supervivencia de la
especie humana ante diferentes agentes infecciosos. En la
tabla 1.1 se presentan las secuencias especcas del CMH
que estn ms fuertemente asociadas a la etiologa de las
ERAS. La asociacin de estas enfermedades con el principal mecanismo de defensa ante patgenos plantea, por
tanto, la paradoja de que la variabilidad gentica que pro-
SECCIN 1
tege ante una enfermedad puede ser, a su vez, inductora

del desarrollo de otro tipo de enfermedad.
A diferencia de otras enfermedades autoinmunes,
como el sndrome poliglandular autoinmune (SPA1)
o el sndrome de inmunodeciencia ligado a X (IPEX),
donde la variacin en la secuencia gnica (genes AIRE y
FOXP3, respectivamente) tiene un efecto directo en el fenotipo del individuo (p. ej., siguen patrones de herencia
mendelianos), las ERAS tienen una base gentica mucho
ms compleja. La presencia en un individuo de las variaciones genticas de riesgo para una ERAS determinada no
es suciente para originar la enfermedad. Es, sin embargo, la interaccin de esta base de riesgo con determinados
factores ambientales (an desconocidos en su mayora),
lo que desencadenar la enfermedad. Esta complejidad
tiene implicaciones muy directas en el estudio gentico
de riesgo puesto que limita la utilidad de mtodos de anlisis simples como los anlisis de ligamiento en familias e
implica, por tanto, el desarrollo de estrategias alternativas
que permitan aumentar el poder analtico.
Estudios de asociacin de genoma completo

Una primera estrategia para aumentar el potencial de
anlisis gentico en las ERAS fueron los estudios de genes candidatos. En este tipo de estudios genticos se analiza la variacin de la secuencia de aquellos que codican
para protenas previamente implicadas en la enfermedad.
Puesto que el conocimiento de las protenas clave en las
enfermedades es muy limitado, mediante esta estrategia se
han estudiado tan solo un nmero relativamente reducido
de genes. Los resultados de los estudios de genes candidatos se han caracterizado por su baja reproducibilidad
debida, en gran medida, al uso de cohortes de pacientes y
controles de bajo tamao muestral. No obstante, hay algunos casos de xito de esta estrategia en las ERAS, como
el gen PTPN22 en la AR, el gen IL23R en la AP y la EA, y el
gen STAT4 en el LES (tabla 1.1).
TA B L A 1 .1
Caractersticas genticas principales de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS)
Heredabilidad
de la enfermedad (%)
Asociacin
en regin HLA
Genes no HLA
pre-GWASa
Artritis reumatoide
60
HLA-DRB1, HLA-B, HLA-DPB1
PTPN22, CTLA4, PADI4
Artritis psorisica
80
HLA-Cw*0602
IL12B, IL23R
Espondilitis anquilosante
97
HLA-B27
IL23R, ERAP1
Lupus eritematoso sistmico
66
HLA-DRB1, HLA-DQA1, NOTCH4, STAT4, FCRI, FCRII, FCRIII,

MICB
C1q, PTPN22, IRF5, TYK3
aGenes establecidos antes de los estudios GWAS mediante la estrategia del gen candidato.
GWAS: estudios de asociacin de genoma completo; HLA: human leukocyte antigen.
CAPTULO 1

Un avance terico crucial para el estudio de las enfermedades complejas fue la hiptesis de la variacin comn-enfermedad comn (p. ej., common disease-common variant hipothesis o CDCV). En el marco terico
de la CDCV, las enfermedades comunes en la poblacin,
como las ERAS, no se originan por variaciones raras del
ADN (p. ej., mutaciones), sino por variaciones que estn presentes en una frecuencia considerable (> 5% de
la poblacin). Las variaciones comunes asociadas a enfermedades comunes son mucho ms fciles de detectar, ya que no es necesario analizarlas directamente. La
existencia de correlacin entre los marcadores genticos cercanos en un mismo cromosoma, o desequilibrio
de ligamiento, permite detectar asociaciones genticas,
aunque no se haya analizado el polimorsmo causal
exacto. La conjuncin de estos 2 aspectos tericos, jun-
to con una revolucin biotecnolgica iniciada a nales

del siglo XX, es lo que dio lugar a los estudios de asociacin de genoma completo (genome-wide association
studies o GWAS).
En los estudios GWAS se utilizan marcadores genticos repartidos por todos los cromosomas, de forma
que, gracias al desequilibrio de ligamiento, se puede
capturar la mayora de la informacin gentica comn
presente en el genoma humano. Utilizando dispositivos de miniaturizacin, llamados microarrays, basados
en el principio de complementariedad de la cadena
de ADN, los investigadores genticos pueden analizar
ms de 500.000 polimorsmos de ADN diferentes por
cada individuo en tan solo unos pocos das. Empleando grandes cohortes de pacientes y controles se pueden
comparar las frecuencias allicas de estos miles de mar-
FIGURA 1.1
Mapa cromosmico de las asociaciones genmicas con las enfermedades comunes incluyendo las reumticas
autoinmunes sistmicas (ERAS). Cada uno de los crculos representa una asociacin signicativa de un rasgo o enfermedad a escala
genmica (signicacin, p < 5e-8) en el conjunto de los 22 cromosomas autosmicos y los 2 cromosomas sexuales X e Y. En la
actualidad ms de un 5% de las asociaciones genticas identicadas mediante los estudios GWAS se deben a genes de riesgo para las
ERAS. (Imagen adaptada del National Human Genome Research Institute [www.genome.gov/gwastudies]).
cadores e identicar aquellas regiones estadsticamente asociadas al riesgo de desarrollar ERAS. Una de las
grandes ventajas de esta estrategia gentica es que no
es necesaria una evidencia biolgica a priori, ya que se
criba toda la variacin comn presente en el genoma.
El primer GWAS para el estudio de una ERAS fue en
el ao 2007, concretamente en la AR. Desde entonces,
y en un corto espacio de tiempo, se han llevado a cabo
mltiples estudios GWAS que han permitido la identicacin de un gran nmero de genes de riesgo para AR,
AP, EA y LES. En la gura 1.1 se presenta el mapa actual
de las asociaciones genticas identicadas mediante la
estrategia GWAS para todas las enfermedades comunes,
incluyendo las ERAS.
El gran nmero de genes de riesgo identicados mediante la estrategia GWAS ha conrmado la hiptesis
CDCV. En muchos casos se han identicado genes cuya
vinculacin siopatolgica con la enfermedad era del
todo desconocida hasta ese momento. Adems, cada
uno de estos nuevos descubrimientos genticos contiene el potencial de dar lugar a una nueva aproximacin
teraputica ms efectiva o, incluso, de mejorar el diagnstico de los pacientes.
Otro medida de xito de los estudios GWAS ha sido
la identicacin de una base gentica compartida entre
las ERAS, y entre las ERAS y otras enfermedades de tipo
autoinmune (g. 1.1). Este resultado tiene una gran implicacin en el diagnstico, seguimiento y tratamiento
de estas enfermedades. La existencia de vas comunes,
como la sealizacin por citocinas, las molculas coestimuladoras o la sealizacin por factores de transcripcin como el factor nuclear Kappa B (NF-B), van a permitir acelerar el desarrollo de nuevas dianas teraputicas
comunes para distintas ERAS, tal como ha supuesto el
bloqueo del factor de necrosis tumoral (TNF).
Era postasociacin de genoma completo

A pesar del gran nmero de loci de riesgo que han podido ser identicados para las ERAS mediante la estrategia
GWAS, una gran parte de la heredabilidad en estas enfermedades todava no se ha caracterizado. Para muchos
investigadores, esto se debe al agotamiento de la hiptesis CDCV en favor de un retorno a la hiptesis inicial en
la que las variantes raras estaran asociadas al riesgo de
desarrollar la enfermedad (p. ej., common disease rare
variant hypothesis). La identicacin de estas variantes
raras va a ser uno de los principales retos de la gentica
para los prximos aos. Tecnolgicamente, la reciente
aparicin de las tecnologas de secuenciacin de nueva
generacin (en ingls next-generation sequencing) est
suponiendo una revolucin en la capacidad de obtener
informacin gentica de cada individuo. En la actualidad
SECCIN 1
hay varias plataformas que permiten llevar a cabo esta

secuenciacin masiva (p. ej., plataforma 454 de Roche,
SOLiD de Life Sciences, RS de Pacic Biosciences o
sistema Hi-Seq de Illumina); todas ellas se caracterizan
por ser capaces de secuenciar de forma muy rpida y
proporcionalmente menos costosa grandes cantidades
de ADN. Sirva como ejemplo el hecho de que para generar la primera secuencia del genoma humano fueron
necesarios 10 aos de trabajo (1993 a 2003) de mltiples
centros internacionales, mientras que con la tecnologa
de secuenciacin actualmente disponible, un tcnico de
laboratorio puede secuenciar completamente un genoma humano en tan solo unos das.
En los prximos aos, el uso de estas tecnologas de
secuenciacin masiva sobre cohortes de pacientes y controles muy bien caracterizadas epidemiolgica y clnicamente permitir completar la caracterizacin de la base
gentica de las ERAS.
FARMACOGENTICA EN LAS
En los ltimos 15 aos, el pronstico de las ERAS ha mejorado notablemente con la introduccin de las terapias
biolgicas. No obstante, la experiencia con estos frmacos ha permitido constatar que para cualquier frmaco
siempre existe un subgrupo de pacientes que no responde de forma efectiva. Dado el alto coste sociosanitario
de estas nuevas terapias y el impacto sobre la calidad de
vida de los pacientes, ahora ms que nunca es necesaria
la identicacin de biomarcadores que ayuden al especialista clnico a determinar qu tratamiento ser el ms
adecuado para cada paciente.
Desde el punto de vista gentico, la bsqueda de biomarcadores en las ERAS se inici con el estudio de genes candidatos pertenecientes a las vas biolgicas en las
que interviene el frmaco. Una de las vas ms estudiadas ha sido la de los genes de la va biolgica del cido
flico en relacin con la respuesta al metotrexato. Esta
va ha sido estudiada principalmente en la AR y, hasta la
fecha, los resultados han sido muy poco consistentes y
replicables. En el nico estudio realizado exclusivamente en AP, el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) se
asoci con la respuesta al metotrexato, aunque de forma
dbil (p = 0,02). Una de las razones por las que no se
han encontrado resultados concluyentes podra ser el
conocimiento incompleto de la va del folato y, por tanto, por la posibilidad de que genes importantes en esta
va an no hayan sido analizados. Sin embargo, la causa
ms probable de la falta de replicacin de los resultados
CAPTULO 1

100
FIGURA 1.2
El poder estadstico
es funcin de diferentes parmetros
genticos. Para un polimorsmo
biallico como un polimorsmo de
un solo nucletido (SNP), el poder
estadstico aumenta en funcin del
tamao muestral (N), la frecuencia
del alelo menor (MAF), el tamao
del efecto gentico (OR: odds ratio).
Fijando los dems parmetros se
puede observar como cada parmetro
alcanza el poder estadstico necesario
(p. ej., 80%, lnea discontinua) en un
punto determinado.
Poder estadstico (1-)
80
60
40
20
0
N
MAF
OR
50 75
0,05
125
0,1
175
0,15
225
0,2
0,25
275
325
0,3
0,35
375
0,4
425
0,45
475
0,5
1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3
de respuesta al metotrexato puede ser la falta de poder estadstico. El poder estadstico se dene como la
probabilidad de identicar una asociacin siendo esta
verdadera (g. 1.2). A su vez, la heterogeneidad de las
cohortes de pacientes (diferencias en la edad, pauta de
tratamiento, genotipo HLA, etc.) puede ser tambin un
factor que enmascare las asociaciones genticas.
Solo en la AR se han realizado estudios GWAS de respuesta a tratamientos biolgicos, sobre todo anti-TNF.
En ninguno de estos estudios se alcanz el nivel de signicacin genmico (p. ej., p < 5e-8) y, por tanto, no se
puede concluir que se hayan identicado loci asociados
a respuesta a anti-TNF. Muy recientemente, sin embargo,
investigadores espaoles del consorcio IMID han conseguido validar de forma satisfactoria la asociacin de
la regin PDE3A-SLCO1C1 (cromosoma 12p12) con la
respuesta a anti-TNF identicada originariamente en un
GWAS en poblacin danesa. Combinando la evidencia
estadstica de los 2 estudios genticos, esta regin gentica se convierte en el primer biomarcador gentico de
respuesta a anti-TNF en la AR. Uno de los hallazgos ms
relevantes del estudio en poblacin espaola ha sido la
identicacin de una asociacin diferencial entre los
diferentes frmacos anti-TNF: la asociacin gentica es
mxima combinando iniximab y etanercept, mientras
que no hay asociacin de la regin PDE3A-SLCO1C1
cuando se analizan pacientes tratados con adalimumab.

Este resultado aade un nuevo factor de complejidad al
estudio farmacogentico de los anti-TNF, implicando
que no deben tratarse como un grupo homogneo de
terapias a pesar de compartir el mismo mecanismo de
accin. Su funcionalidad, por tanto, puede diferenciarse
a nivel gentico. En un futuro prximo, estas diferencias
se podran utilizar como herramientas para mejorar la
decisin teraputica por parte del especialista clnico.
Los estudios de riesgo GWAS han aportado tambin
nuevas vas biolgicas que pueden ser clave para el desarrollo de mejores tratamientos farmacolgicos. La va
IL12B e IL23R, por ejemplo, no estaba previamente asociada a la etiologa de la EA y los estudios GWAS han
permitido relacionar esta va con la enfermedad. Segn
esta evidencia, se han iniciado estudios clnicos que estudian el efecto del bloqueo de la interleucina 17, un elemento clave de esta va biolgica, y cuyos resultados estn resultando muy prometedores en el tratamiento de la
EA. Otra aproximacin ms novedosa que explota el conocimiento gentico para mejorar el tratamiento ha sido
el estudio de la funcionalidad del gen de riesgo CD40,
identicado mediante GWAS en la AR. Tras identicar
la ruta de sealizacin de este receptor de linfocitos B,
se llev a cabo un cribado con compuestos qumicos ya
aprobados por la Food and Drug Administration para
identicar aquellos frmacos que fueran capaces de inhibir esta ruta de sealizacin. Mediante esta estrategia
se lograron identicar 2 compuestos con alta capacidad
inhibitoria de esta va. Los estudios clnicos permitirn
conrmar si estos nuevos compuestos son tan o ms
ecientes que las terapias anti-TNF en el control de la
inamacin crnica en la AR.
FUTURO DE LA GENTICA EN LAS

En los ltimos aos, la capacidad de caracterizacin
de la secuencia del genoma humano ha evolucionado
muy rpidamente. El coste asociado a las tecnologas de
secuenciacin va a seguir reducindose hasta ser nalmente accesibles como herramientas en el entorno clnico. Como cualquier tipo de herramienta diagnstica
o pronstica, la gentica tiene sus limitaciones, y solo
con la integracin con otras fuentes de informacin
molecular y clnica se lograr una mejora en el control
de los pacientes con ERAS. En este punto ser clave la
SECCIN 1
formacin e incorporacin, por parte del especialista

clnico, de este nuevo tipo de informacin. En un futuro cada vez ms cercano, la gentica ser una herramienta clave para el manejo de los pacientes por parte
del especialista clnico.
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SIGNIFICADO CLNICO
DE LOS AUTOANTICUERPOS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
F.J. LPEZ LONGO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
FACTORES REUMATOIDES
ANTICUERPOS FRENTE A PROTENAS
CITRULINADAS
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Anticuerpos antinucleosomas y anticromatina
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP
Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B
INTRODUCCIN
(ERAS) se caracterizan por la formacin de autoanticuerpos que pueden detectarse mediante inmunouorescencia indirecta (IFI), immunoblotting (IB), enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) u otros enzimoinmunoanlisis (EIA). Para evaluar su utilidad diagnstica se calcula la sensibilidad (positivos verdaderos), la especicidad
(negativos verdaderos), el valor predictivo positivo (VPP)
(probabilidad de enfermedad si es positivo), el valor predictivo negativo (VPN) (probabilidad de no padecer la
enfermedad si es negativo) y, en especial, la probabilidad
del diagnstico (likehood ratio o LR).
FACTORES REUMATOIDES
Los factores reumatoides (FR) reconocen eptopes localizados en el fragmento Fc de la inmunoglobulina (Ig) G.
Suelen ser de clase IgM (FR-IgM) y se detectan por nefe-
Otros anticuerpos antirribonucleoprotenas

Anticuerpos antisintetasas y otros anticuerpos
especcos de miositis
Anticuerpos antinucleolares
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILO
lometra o ELISA en un 70-90% de los pacientes con artritis reumatoide (AR) grave, aunque en las unidades de
asistencia primaria la sensibilidad es menor (20-36%). La
especicidad oscila entre el 75 y el 90%. Pueden detectarse
en el sndrome de Sjgren (SS) y otras ERAS, infecciones,
neoplasias, otras enfermedades inamatorias y hasta en un
8% de sanos, en especial por encima de los 60 aos de edad.
La negatividad del FR no excluye la AR. El VPP del FR-IgM
oscila entre el 57 y el 98% pero, aceptando que la AR afecta
al 1% de la poblacin general, el VPP sera muy bajo, por lo
que es poco til en el cribado de AR en la poblacin general.
El FR se asocia con una enfermedad articular erosiva
grave y un mayor riesgo de manifestaciones extraarticulares, menor capacidad funcional y peor pronstico.
ANTICUERPOS FRENTE
A PROTENAS CITRULINADAS
Los anticuerpos frente a protenas citrulinadas reaccionan
con otras protenas citrulinadas como vimentina, colge-
10
SECCIN 1
TA B L A 2 .1
Clasicacin de los anticuerpos antinucleares
Estructuras
Anticuerpos dirigidos frente a
Membrana y matriz nuclear
Antilminas A/B/C
Antiporos nucleares
Antirreceptor lmina B
Antimatriz nuclear
Anti-A1 hnRNP
Anti-A2 hnRNP/RA33
Nucleosomas (protenas asociadas a ADN)
Anti-ADN nativo (antihistonas)

Antitopoisomerasa I (Scl70)
Antitopoisomerasa II
Anti-PCNA/ciclina
Anti-ADN monocatenario
Anti-MMG y anti-LMG
Anticentrmero A/B/C
Anti-Ku/Ki/SL
Protenas asociadas a ARN
Anti-U1 RNP 70KD/A/C

Anti-Sm BB/D
Anti-La/SSB
Anti-U2 RNP A/B

Anti-Ro/SSA (60/52)
Anti-ARN sintetasas (Jo1)
Nucleolos y ribosomas
Anti-RNA polimerasa I, II, III

Anti-U3 RNP/brilarina
Anti-Pm-Scl
Anti-SRP
Antirribosomas P0/P1/P2
Anti-ARNsa P
Anti-Th/To
Anti-NOR90
Anti-B23/nucleoplasmina
Anti-MAS
Anti-ARN
Anti-ADP ribosa polimerasa
Otros
Anti-Su
Anti-Me
Anti-Ma
Anti-Mi1 y anti-Mi2
no tipo II, brina, bringeno, protena bsica de la mielina, -enolasa y protenas nucleares del virus Epstein-Barr
o el pptido citrulinado cclico. Son caractersticos de AR
(sensibilidad 70-80%, especicidad 94-99%, VPP 87% y
LR positivo de 12,9). Su deteccin, no su concentracin, se
relaciona con enfermedad articular grave y manifestaciones extraarticulares. Pueden aparecer en otras ERAS.
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son anticuerpos
dirigidos contra autoantgenos localizados en los ncleos celulares. Pueden clasicarse de acuerdo con la estructura reconocida (tabla 2.1) o las enfermedades asociadas (tabla 2.2).
La mayora de los ANA y de los anticuerpos anticitoplasmticos se detectan conjuntamente mediante IFI
sobre clulas epiteliales humanas de carcinoma larngeo (HEp-2). Los falsos negativos son poco frecuentes
(< 1%), por lo que no estn justicadas otras tcnicas
en sueros negativos. Son signicativos los ttulos superiores a 1:40 en adultos y a 1:20 en nios. La deteccin
de ANA no es til en pacientes sin signos o sntomas de
ERAS. En otras enfermedades y en el 30% de los individuos sanos pueden aparecer ttulos bajos y el porcentaje aumenta con la edad.
TA B L A 2 . 2
Autoanticuerpos en las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas
Enfermedad
Autoanticuerpo
Artritis reumatoide
Factor reumatoide
Anticuerpos frente a protenas citrulinadas
Antipptido citrulinado cclico
Lupus eritematoso
sistmico
Anti-ADN nativo, anti-Sm, antifosfolpidos

Anti-U1RNP, anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD
Anti-La/SS-B
Polimiositis/
dermatomiositis
Antisintetasas, anticuerpos
asociados a neoplasias y otros
especcos de polimiositis
Esclerosis sistmica
(esclerodermia)
Antitopoisomerasa I (Scl 70)

Anticentrmero, antinucleolares
Enfermedad mixta
del tejido conjuntivo
Anti-U1RNP
Sndrome
de Sjgren
Anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD, anti-La/SS-B

Factor reumatoide
Vasculitis necrosantes Anticitoplasma de neutrlo humano

sistmicas
Antimieloperoxidasa, antiproteinasa 3
Sndrome
antifosfolpido
Anticardiolipina, anti--glicoprotena 1
Anticoagulante lpico
CAPTULO 2
SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN

LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
11
C U A D R O 2 .1
INDICACIONES PARA EL ESTUDIO DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES

ABSOLUTAS
Sntomas generalmente relacionados con ERAS
RELATIVAS
Sntomas que pueden estar relacionados con ERAS
Combinaciones de sntomas que sugieren

lupus eritematoso sistmico, esclerodermia,
enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
polimiositis, sndrome de Sjgren o artritis
reumatoide
Artritis idioptica juvenil
Hepatopatas autoinmunes
Eritema malar en mariposa, lupus discoide, lupus
eritematoso cutneo subagudo o fotosensibilidad
Esclerodactilia, esclerodermia, fenmeno de
Raynaud, edema en el dorso de las manos,
hipomotilidad esofgica o brosis pulmonar
Ppulas de Gottron, heliotropo, xeroftalma o
ndulos reumatoides
Oligoartritis o poliartritis no erosivas, lceras orales,

alopecia, lesiones eritematopapulosas inespeccas,
vasculitis, serositis, proteinuria, alteraciones del
sedimento renal, insuciencia renal, manifestaciones
del sistema nervioso central y perifrico, anemia
hemoltica, leucopenia y trombopenia no relacionadas
con frmacos o trombosis
Telangiectasias, calcinosis o lesiones isqumicas en los
dedos
Artralgias, debilidad muscular, mialgias, aumento de
enzimas musculares
Linfadenomegalia, xerostoma, rigidez matutina
articular o poliartralgias inamatorias
ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas.
TA B L A 2 . 3
Patrones de inmunouorescencia nuclear
Patrn
Localizacin
Tincin cromosomas
Anticuerpos
Homogneo
Difusa o uniforme
Positiva
Antinucleosomas
Anti-ADN
Antihistonas
Perifrico
Anular adyacente a membrana nuclear interna
Positiva
Anti-ADN nativo
Anti-protenas-ADN
Moteado o granular
Grnulo no
Negativa
Anti-ENA
Grnulo grueso
Seudocentromrico
Pleomrco no/grueso
Grnulos VLS (3-10)
Positiva
Negativa
Positiva o negativa
Positiva
Anticentrmero
Anti-NSP-I (nuclear speckled)
Anticiclina
Antihistona H3
Nucleolar
Nuclolos
Negativa
Antinucleolares
Mixto
Variable
Positiva o negativa
Combinaciones
ENA: extractable nuclear antigen.
Los ANA son positivos en lupus eritematoso sistmico (LES) (sensibilidad 100%, especicidad 86%, VPP 1249%), lupus inducido por frmacos o enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC); en el 70-90% de los pacientes con esclerosis sistmica (ES), polimiositis (PM) o SS; y
en el 30-70% de los pacientes con AR o artritis idioptica
juvenil (AIJ). Con menor frecuencia se detectan en enfermedades autoinmunes, infecciosas, hepticas o neoplsicas. Las indicaciones para solicitar ANA se resumen en el
cuadro 2.1. Los patrones de IFI nuclear son, en general,
de poca utilidad para el diagnstico (tabla 2.3). El patrn
anular (o perifrico) sugiere LES y la mitad de los pacientes con AIJ y ANA desarrollan uvetis crnica. El patrn
centromrico es caracterstico de ES limitada.
La IFI est siendo sustituida por un ELISA automtico con extractos nucleares (sensibilidad 94%, especicidad 86% y VPN 99%), muy til para descartar sueros
negativos. Sin embargo, el VPP es bajo (36%), por lo que
debe conrmarse con antgenos puricados. Hay sistemas de ELISA o EIA automticos de deteccin simultnea en suero o saliva, ms rpidos y reproducibles.
Anticuerpos antinucleosomas
y anticromatina
Reaccionan con los complejos ADN-histona nativos, formados por series de nucleosomas. Se detectan hasta en
un 70% de pacientes con LES, asociados a nefritis, y en
otras ERAS.
12
Anticuerpos anti-ADN
Los anticuerpos anti-ADN nativo reconocen eptopes
comunes en los grupos fosfatodesoxirribosa del ADN
bicatenario y monocatenario. Las tcnicas ms sensibles
son el radioinmunoanlisis (RIA) con polietilenglicol,
que detecta anticuerpos de alta avidez, y el ELISA, que
detecta los de alta y baja avidez (sensibilidad 70% y especicidad 84% en LES). Las tcnicas ms especcas para
detectar los anticuerpos anti-ADN nativo son el RIA
clsico (prueba de Farr) y la IFI sobre hemoagelados,
Crithidia luciliae, que permite identicar los anticuerpos
por su unin al ADN nativo del quinetoplasto (sensibilidad 62% y especicidad 99% en LES).
Los anticuerpos anti-ADN nativo de alta avidez se
consideran patognomnicos de LES. Se detectan en el
60-70% de los casos y hasta en un 90% con enfermedad
activa. Se han relacionado con nefropata y manifestaciones del sistema nervioso central. Pueden aparecer o
aumentar antes de las exacerbaciones, pero pueden verse
concentraciones estables, altas o bajas.
Anticuerpos antihistonas
Pueden reaccionar con las fracciones aisladas (H1, H2A,
H2B, H3 y H4), con el complejo ADN-histona (fenmeno
LE) o con el octmero formado por los dmeros H2A-H2B
y H3-H4. Son caractersticos del lupus inducido por frmacos, en particular por procainamida (anti-H1 y H2AH2B), hidralazina (anti-H3-H4) e isoniazida. Se detectan
mediante IB o ELISA en ms de la mitad de los pacientes
con LES sin correlacin clnica (anti-H1 y H2A-H2B), en
AR, AIJ y otras ERAS, y en individuos sanos.
Anticuerpos anti-Scl 70
Los anticuerpos anti-Scl 70 reaccionan con la enzima
ADN-topoisomerasa 1. Son especcos de la ES y se detectan por ELISA hasta en un 70% en las formas difusas
y un 10-15% en las limitadas. Se asocian signicativamente con enfermedad intersticial pulmonar, isquemia
digital, insuciencia renal, enfermedad cardaca grave y
manifestaciones neurolgicas. Pueden detectarse en algunos pacientes con LES, relacionados con hipertensin
pulmonar y nefropata.
Los anticuerpos antitopoisomerasa II-, identicados en brosis pulmonar idioptica, se detectan en el
22% de los pacientes con ES.
Anticuerpos anticentrmero
Reconocen protenas laminares del quinetocore cromosmico (CENP), sobre todo la protena centromrica B (19
kD). Se detectan mediante IFI, IB o ELISA en ES limitada
(70-85%), ES difusa (10-30%) y en otras ERAS (< 5%).
Se asocian con una mayor frecuencia de fenmeno de
SECCIN 1
Raynaud (fR), esclerodactilia, calcinosis, telangiectasias,

artralgias, hipomotilidad esofgica e isquemia perifrica
grave con lceras digitales. En SS pueden detectarse anticuerpos anti-CENP-B y C (3-15%). Se asocian a baja prevalencia de complicaciones oculares y mayor frecuencia
de fR y disfagia. No suelen desarrollar ES.
Anticuerpos frente a otras protenas
no histonas asociadas al ADN
Los anticuerpos antilminas se detectan en algunos pacientes con hepatopatas autoinmunes, LES o esclerodermia lineal. Los anticuerpos anti-HMG (high-mobility
group) aparecen en LES (30%), SS, AR y AIJ. Los anticuerpos anti-HMG 17 se asocian a nefropata y mayor actividad clnica del LES. Los ANA de 14 kD o NA14 pueden ser tiles para diferenciar el SS primario (14%) del
secundario y otras ERAS (< 5%). Los anticuerpos anti-Ku
(Ki/SL) se detectan en el 10-20% de los pacientes con LES,
ES limitada o PM. En la ES, los anticuerpos anti-p53 se
relacionan con mayor duracin de la enfermedad y menos brosis cutnea y pulmonar y los anti-ATF (activating
transcription factor)-2 con ms brosis pulmonar.
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP

Reaccionan con partculas ribonucleoproteicas nucleares
de pequeo tamao (snRNP). Los anticuerpos anti-Sm
precipitan varios tipos de ARN (U1, U4, U5 y U6-RNA)
y reconocen los polipptidos BB (28/29 kD) y D (14 kD).
Los anticuerpos anti-U1RNP precipitan U1-RNA y reaccionan con el polipptido de 70 kD de la matriz nuclear y
con las protenas A (33 kD) y C (22 kD) U1snRNP. Suelen
detectarse, como el resto de los ENA (extractable nuclear
antigens), por ELISA o EIA.
Los anticuerpos anti-Sm son especcos de LES, especialmente frente al polipptido D. La frecuencia es
variable, entre el 5 y el 60%. Son menos frecuentes en
caucasianos que en asiticos o afroamericanos. En Europa se detectan en el 5-15% de los pacientes (especicidad
99,7% y VPP 96,5% en LES). Se han relacionado con una
mayor prevalencia de fR, erupcin malar o lupus discoide, adenopatas y ebre, vasculitis, miositis, serositis,
neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar, leucopenia, trombosis, nefropata y manifestaciones neurolgicas, pero no siempre se ha conrmado.
Los anticuerpos anti-U1RNP son caractersticos de
la EMTC y necesarios para su diagnstico, pero no son
especcos. Se detectan en LES (30-50%) y otras ERAS.
El ELISA anti-RNP es sensible (96,1%) y especco
(82,2%) en el diagnstico de EMTC, pero el VPP es bajo
(21,5%). Se asocian a menos nefropata y ms artritis, fR,
edema de manos, miositis, esclerodactilia, hipomotilidad
esofgica, serositis y FR.
CAPTULO 2

Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B

Reconocen complejos ribonucleoproteicos de pequeo tamao nucleares o citoplasmticos (scRNP). Los
anticuerpos anti-Ro precipitan varios ARN humanos
(hY 1-5) y reconocen isoformas de 2 protenas, de 52 y
60 kD. Los anticuerpos anti-Ro60 suelen detectarse por
ELISA en SS primario (60-70%), LES (30-40%) y otras
ERAS. Son caractersticos del lupus neonatal, del lupus
cutneo subagudo, del lupus ANA-negativo y del lupus
asociado a dcit congnito de complemento. En LES
se asocian con lesiones cutneas fotosensibles, trombocitopenia, FR, manifestaciones pulmonares, arritmias,
vasculitis cutnea y SS secundario. En el SS primario
se relacionan con manifestaciones extraglandulares, citopenias, FR, crioglobulinemia y disminucin de complemento. Los anticuerpos anti-Ro52 se detectan por
EIA o IB. Son ms frecuentes en SS que en LES o en
el lupus cutneo subagudo. Se detectan en PM (55%),
dermatomiositis (DM) (22%) y solapamientos PM-ES
(33%), y se relacionan con el desarrollo de enfermedad
intersticial pulmonar.
Los anticuerpos anti-La precipitan los hY 1-5 RoRNA y otros ARN de origen humano y viral, y reconocen
una protena de 40-50 kD. Se detectan en SS primario
(50-60%), LES (10-15%) y otras ERAS. Suelen aparecer
junto a los anticuerpos anti-Ro y en LES se asocian con
baja frecuencia de nefropata.
Otros anticuerpos antirribonucleoprotenas

Entre un 20 y un 40% de los pacientes diagnosticados de
AR, LES o EMTC presentan anticuerpos anti-RA 33, que
reaccionan con una protena del espliceosoma ligada al
RNP heteronuclear (hnRNP-A2). Se detectan anticuerpos anti-U11/U12RNP en ES (3%), asociados a manifestaciones gastrointestinales y brosis pulmonar.
Anticuerpos antisintetasas y otros

anticuerpos especcos de miositis
Los anticuerpos antisintetasas ms frecuentes son los
dirigidos frente a la enzima histidil-t-RNA sintetasa de
50 kD (Jo1). Son especcos de PM y se detectan en el
20-30% de los pacientes. Los dems anticuerpos antisintetasas aparecen en menos de un 5% de pacientes
(PL-7/treonil-tRNA, PL-12/alanil-tRNA, EJ/glicil-tRNA, OJ/isoleucil-tRNA, JS, KS, ZO, YRS). Se asocian con
enfermedad intersticial pulmonar, artritis, fR, SS y anticuerpos anti-Ro52.
Los anticuerpos frente a la protena CADM (cancer associated dermatomyositis)-140 reconocen la protena 1 del
dominio C de la helicasa ARN codicada por el gen 5 asociado a la diferenciacin del melanoma (MDA5). Estos
anticuerpos se detectan en pacientes con DM (7-30%) y
13
se han relacionado con DM amioptica, poliartritis similar a la AR, enfermedad intersticial pulmonar, calcinosis y
en formas juveniles.
Se detectan anticuerpos anti-SRP (signal recognition
particle) en PM-DM (2-8%), pero no son especcos. Se
asocian con miopata grave y mala respuesta a glucocorticoides. Otros anticuerpos especcos de miositis son
los anticuerpos anti-Mi-2, anti-PMScl, anti-MJ (NXP2), anti-SAE (small ubiquitin-like modier activating enzyme) y anti-p155/p140- (transcription intermediary
factor 1-gamma). Los anticuerpos anti-Mi2 son exclusiTA B L A 2 . 4
Anticuerpos antifosfolpidos y sus antgenos
Anticuerpos
Antgenos
Anticuerpos relacionados
con falsos positivos en las
pruebas de slis (reaginas)
Lecitina
Colesterol (antgeno VDRL)
Cardiolipina
Anticuerpos que inhiben

in vitro las pruebas de
coagulacin dependientes
de fosfolpidos
(anticoagulante lpico)
Fosfolpidos aninicos
Anticardiolipina
Cardiolipina
Beta-2 glucoprotena 1
Anticuerpos dirigidos
frente a otros fosfolpidos
de carga negativa
Fosfatidilserina
Fosfatidilcolina
cido fosfatdico fosfatidilglicerol
fosfatidilinositol
Anticuerpos antifosfolpidos
de carga neutra
Fosfatidiletanolamina
Anticuerpos
antilipoprotenas
de baja densidad
Lipoprotenas de baja densidad

oxidadas
Apolipoprotena B100
modicada
frente a protenas del
sistema de coagulacin
Tromboplastina
Protrombina
Trombomodulina
Protena S
Protena C
Factor XI
Factor XII
Factor activador plasmingeno
Precalicrena
Quiningenos
frente a protenas del
sistema de complemento
Componente C4
Factor H
Anticuerpos antianexinas
Anexina V
Anexina XI (asociada
a calciclina 56 kD)
14
vos de la DM, pero aparecen nicamente en el 11-18%

de los pacientes. Los anticuerpos anti-p155/p140-TIF1
aparecen en PM (21%), DM juvenil (29-33%), DM
paraneoplsica (75%), DM (16-21%) y PM asociada a
otras ERAS (15%). Son tiles en el diagnstico del 40%
de los pacientes con DM que desarrollan cncer (especicidad 89%, sensibilidad 78%, VPP 58% y VPN 95% y
LR positiva 6,8).
SECCIN 1
TA B L A 2 . 5
Enfermedades relacionadas con anticuerpos
anticitoplasma de neutrlo
Asociacin
Enfermedad
Demostrada Granulomatosis Wegener
% CANCA
% PANCA
50-90
1-30
Poliarteritis nodosa
microscpica
15-50
50-80
Anticuerpos antinucleolares
Poliangetis
40-50
10-20
Los anticuerpos anti-PM-Scl se detectan en pacientes con solapamiento PM-ES (17-50%), PM (8%) o ES
(12-20%) y se asocian con debilidad muscular, brosis
pulmonar, fR y manos de mecnico. Los anticuerpos anti-RNA polimerasa III se detectan en un 5-20% de pacientes con ES difusa y se asocian con crisis renal esclerodrmica. Los anticuerpos anti-U3-RNP o antibrilarina
son ms frecuentes en afroamericanos con ES (18%) y
se asocian con inicio precoz de la enfermedad, lceras
digitales, diarrea y pericarditis. Los pacientes con anticuerpos anti-Th/To (< 3%) tienen con frecuencia esclerodactilia, pericarditis e hipertensin pulmonar. Los anticuerpos anti-PCNA (proliferating cell nuclear antigen)
se detectan por ELISA en menos del 5% de LES. Los anticuerpos anti-P ribosomal reconocen 3 fosfoprotenas
ribosmicas de 17, 19 y 38 kD. Se detectan en el 10-20%
de los pacientes con LES y se ha sugerido su asociacin
con manifestaciones neuropsiquitricas, en particular
psicosis, y anticuerpos anti-Sm.
Glomerulonefritis rpidamente
progresiva
15-50
45-70
Enfermedad de Churg-Strauss
2-25
50-70
Vasculitis inducida*
< 10
< 10
Preeclampsia y eclampsia
<5
80
Fibrosis qustica con infecciones
60
<5
Virus de la inmunodeciencia
humana
40
33
Los anticuerpos antifosfolpidos (AAF) se unen a complejos protena-fosfolpido (tabla 2.4). Los anticoagulantes
lpicos (AL) se detectan mediante pruebas coagulomtricas. Los anticuerpos anticardiolipina/2-glucoprotena
1 (CL/2GP1) de clase IgG e IgM se detectan por ELISA.
Los anticuerpos anti-2GP1 son ms especcos del sndrome antifosfolipdico (SAF), pero mucho menos sensibles que la deteccin de anticuerpos anti-CL. Los AAF detectados en infecciones pueden unirse a la cardiolipina en
ausencia de 2GPI. La deteccin de AL y anti-CL/2GP1
es el principal criterio de laboratorio para el diagnstico
de SAF.
ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILO
Los anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA)
son anticuerpos dirigidos frente a antgenos localizados
Posible
Poliarteritis nodosa clsica
2-25
10-20
Vasculitis de hipersensibilidad
<5
<5
Prpura de Schnlein-Henoch
<5
<5
Nefropata IgA
<5
<5
Enfermedad de Kawasaki
<5
<5
Vasculitis de clulas gigantes
<5
<5
Enfermedad de Takayasu
<5
<5
Granulomatosis linfomatoide
<5
<5
Policondritis
<5
<5
<5
7-50
Sndrome de Sjgren
<5
5-10
Artritis reumatoide
<5
10-50
<5
10-35
Colitis ulcerosa
14
40-75
Enfermedad de Crohn
<5
7-40
Colangitis esclerosante primaria
<5
4-5
Hepatitis autoinmune de tipo I
<5
30-70
Neumonas
<5
<5
Lepra lepromatosa
<5
<5
Enfermedad de Lyme
<5
<5
Malaria aguda
<5
<5
Leptospirosis
<5
<5
Aspergilosis
<5
<5
Cromomicosis
<5
<5
Amebiasis
<5
<5
Neoplasias
<5
<5
Hemodilisis peridica
<5
15
Individuos sanos
*Hidralazina, tionamidas (propiltiouracilo, carbimazol), carbamacepina,

minociclina, metimazol, d-penicilamina, alopurinol, slice.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo.
CAPTULO 2

en los grnulos citoplasmticos de los leucocitos polimorfonucleares neutrlos y los monocitos humanos,
como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO), lactoferrina y otras proteasas. Mediante IFI sobre neutrlos humanos jados con etanol se diferencian patrones
citoplasmticos (C-ANCA), perinucleares (P-ANCA) y
mixtos o atpicos (A-ANCA). La tcnica de ELISA permite identicar anticuerpos anti-PR3 y anti-MPO. El
80-90% de los sueros C-ANCA reconoce la enzima PR3,
aunque algunos contienen solo anticuerpos anti-MPO.
Entre un 40 y un 70% de los sueros P-ANCA contienen
anticuerpos anti-MPO.
Los ANCA se asocian signicativamente con el desarrollo de vasculitis o glomerulonefritis necrosantes, pero
se detectan en otras enfermedades (tabla 2.5). La combinacin de los anticuerpos C-ANCA/anti-PR3 y P-ANCA/
anti-MPO tiene una sensibilidad del 72% y una especicidad del 98% en el diagnstico de pacientes con sospecha clnica de vasculitis asociada a ANCA o glomeru-
15
lonefritis pauciinmune. La concentracin de anticuerpos

anti-PR3 o anti-MPO puede relacionarse con la actividad
clnica en algunos pacientes, aunque la utilidad de estos
anticuerpos para predecir o prevenir las recidivas an no
ha sido establecida.
Garca-Castro M, Lpez-Longo FJ, Casas MD, Dez-Merchn I, Carpena M, Carreo L. Cundo solicitar los anticuerpos anticitoplasma de neutrlo? Seminarios de la Fundacin Espaola de
Reumatologa 2008; 9: 235-9.
Lpez-Longo FJ, Carreo L. Pruebas serolgicas en las enfermedades
autoinmunes. Medicine 2013; 11: 2084-92.
Mammen AL. Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypes
and pathogenesis. Nat Rev Neurol 2011; 7: 343-54.
Villalta D, Imbastaro T, Di Giovanni S, Lauriti C, Gabini M, Turi
MC, et al. Diagnostic accuracy and predictive value of extended
autoantibody prole in systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2012;
12: 114-20.
VALOR DE LA BIOPSIA E
IMPORTANCIA DEL PATLOGO EN
M.C. GONZLEZ VELA
C O N T E N I D O
CARACTERSTICAS HISTOLGICAS
DE LAS VASCULITIS
Vasculitis segn el tipo de inamacin
Vasculitis segn el tamao del vaso afectado
BIOPSIA MUSCULAR
Miopatas inamatorias
Miopata mitocondrial
Miopatas de patrn de atroa neurognica
LA BIOPSIA CUTNEA EN LAS VASCULITIS

SISTMICAS
BIOPSIA NEURAL
BIOPSIA RENAL EN LAS VASCULITIS

SISTMICAS
Vasculitis renales de vaso pequeo asociadas a
anticuerpos antinucleares de neutrlo
Vasculitis renales mediadas por inmunocomplejos
BIOPSIA CUTNEA EN LAS ENFERMEDADES

Histopatologa del lupus eritematoso cutneo
Histopatologa de la esclerodermia
Histopatologia de la dermatomiositis
Histopatologa del sndrome de Behet
NEFRITIS LPICA
CARACTERSTICAS
HISTOLGICAS
DE LAS VASCULITIS
El trmino vasculitis engloba a un grupo heterogneo
de procesos con un fondo anatomopatolgico comn,
como la presencia de inamacin de los vasos sanguneos, que puede asociarse a necrosis de la pared vascular. La localizacin de los vasos, su diferente tamao
y la distinta histopatologa, constituyen caractersticas
que denen los diferentes sndromes vasculticos y permiten su individualizacin. Actualmente, ms que una
clasicacin de las vasculitis, el Consenso Internacional para la Nomenclatura de las Vasculitis (Chapel Hill,
2012) lo que hace es denirlas en diferentes categoras,
especialmente considerando el tamao del vaso y, en
menor medida, el subtipo morfolgico de la inamacin predominante.
Vasculitis segn el tipo de inamacin

Vasculitis necrosante aguda
En este caso, las paredes vasculares muestran un proceso
inamatorio transmural rico en neutrlos y, en menor
medida, histiocitos, con fenmenos de cariorrexis y donde es frecuente la necrosis brinoide (g. 3.1A).
Vasculitis granulomatosa
Lo ms caracterstico es la presencia de un inltrado mononuclear con predominio de histiocitos (g. 3.1B), con
formacin de granulomas y, en ocasiones, estn presentes clulas gigantes.
Vasculitis segn el tamao del vaso afectado

Vaso grande
La aorta y sus ramas principales (arterias de los miembros, cabeza y cuello) y sus anlogas venosas. Son vasos
con dimetro > 1 cm.
18
SECCIN 1
FIGURA 3.1
A: Arteria con un inltrado inamatorio
transmural formado por abundantes neutrlos y con necrosis
brinoide (PAS, 400). B: Arteria con una inamacin
formada por linfocitos e histiocitos que afecta a la capa media
y a la adventicia con proliferacin subintimal (H&E, 65).
FIGURA 3.2
A: Piel con vasculitis de pequeos vasos en
dermis superior con inltracin de neutrlos y leucocitoclasia
(H&E, 100). B: Vasculitis de vasos de pequeo calibre con
abundantes eosinlos en la pared vascular y en el colgeno
drmico (H&E, 100).
La arteritis de Takayasu y la arteritis de clulas gigantes son indistinguibles histolgicamente y ambas son
predominantemente granulomatosas.
Estas vasculitis afectan no solamente a vasos de calibre pequeo, sino tambin a arterias de tamao mediano. En este grupo de vasculitis hay que diferenciar a las
que se asocian a anticuerpos anticitoplasma de neutrlos (ANCA) y a las que se asocian a inmunocomplejos
(IC). Las vasculitis asociadas a ANCA son: poliangetis
microscpica (PAM), poliangetis con granulomatosis
(granulomatosis de Wegener) y la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (sndrome de Churg-Strauss).
Las vasculitis asociadas a IC son: enfermedad antimembrana basal glomerular (EAMBG), vasculitis crioglobulinmica (VC), vasculitis IgA y vasculitis urticarial (VU).
Vaso mediano
Arterias viscerales principales y sus ramas iniciales y sus
anlogas venosas. Vasos > 300 de dimetro.
Las principales variantes son la poliarteritis nodosa
(PAN) y la enfermedad de Kawasaki; en ambos tipos, la
inamacin es de tipo necrosante aguda. La PAN es una
vasculitis necrosante de arterias de mediano y pequeo
calibres, sin existencia de glomerulonefritis (GN), ni vasculitis en arteriolas, capilares ni vnulas.
Vaso pequeo
Arterias intraparenquimatosas < 300 , arteriolas, capilares y vnulas.
La lesin histolgica comn a todas las formas de vasculitis de vasos pequeos es la necrosis brinoide con inltracin de clulas inamatorias, predominantemente
de neutrlos con leucocitoclasia (g. 3.2A).
LA BIOPSIA CUTNEA EN
LAS VASCULITIS SISTMICAS
La biopsia cutnea resulta fundamental en el abordaje
del paciente con sospecha de vasculitis; sin embargo,
el diagnstico se basa en la correlacin de los hallazgos clnicos, analticos, radiolgicos e histopatolgi-
CAPTULO 3
VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATLOGO EN

cos. No hay unos marcadores especficos que permitan diferenciar las vasculitis limitadas a la piel y las
vasculitis sistmicas.
Es importante tener en cuenta que las biopsias tipo
punch o por afeitado solo permiten estudiar los vasos
de calibre pequeo de la piel, mientras que en una biopsia que se extienda al panculo adiposo se pueden estudiar tambin vasos de mediano calibre. Para el estudio
y clasicacin de las vasculitis cutneas es aconsejable
enviar la biopsia en fresco, para as poder hacer estudios
de inmunouorescencia directa (IFD).
En el estudio histolgico de las vasculitis cutneas es
importante determinar el calibre de los vasos daados,
el tipo de inltrado inamatorio que predomina y los
hallazgos de IFD (cuadro 3.1). La lesin vascular es la
misma y solo hay algunos datos histolgicos que puedan
orientar a un tipo de agente. As, en las vasculitis spticas el inltrado es de predominio neutroflico y suele
asociarse con pstula subepidrmica e intraepidrmica.
En la poliangetis con granulomatosis, en algunos casos,
adems de la vasculitis hay un inltrado inamatorio
granulomatoso que rodea reas necrticas. La granulomatosis eosinoflica con poliangetis puede mostrar eosinolia tisular y un inltrado granulomatoso extravascular con predominio de eosinlos y sus productos de
degradacin (granulomas rojos) (g. 3.2B).
En la fase activa de la PAN las lesiones histolgicas
se caracterizan por necrosis brinoide segmentaria con
inltracin leucocitaria en todo el espesor de la pared;
puede haber trombosis y seudoaneurismas. Las lesiones
agudas evolucionan hacia la esclerosis con brosis de la
pared arterial, organizacin del tejido lesionado y recanalizacin de trombos. Hay una forma localizada de
PAN que afecta de forma predominante a la piel denominada PAN cutnea.
BIOPSIA RENAL EN LAS

VASCULITIS SISTMICAS
Cualquier vasculitis sistmica puede afectar al rin, aunque es excepcional en las vasculitis de vaso grande. Las
vasculitis de vaso medio (PAN) pueden afectar a las arterias intrarrenales, pero no producen, por denicin, GN
ni vasculitis en arteriolas, capilares, ni vnulas. Las vasculitis de vaso pequeo son las que ms frecuentemente causan disfuncin renal debido sobre todo a GN.
Vasculitis renales de vaso pequeo asociadas

a anticuerpos antinucleares de neutrlo
La inamacin de los capilares glomerulares origina
GN necrosante con semilunas. Las lesiones crnicas se
19
C U A D R O 3 .1
CLASIFICACIN DE LAS VASCULITIS

CUTNEAS
VASCULITIS CUTNEA DE
VASO PEQUEO NEUTROFLICA
Vasculitis de hipersensibilidad
Vasculitis asociada a enfermedades del
tejido conectivo, poliangetis microscpica,
enfermedad inamatoria intestinal,
crioglobulinemias, neoplasias, sustancias, etc.
Prpura Schnlein-Henoch (IgA)
Vasculitis urticarial
VASCULITIS CUTNEA DE VASO
PEQUEO CON EOSINFILOS
Vasculitis de hipersesibilidad
Vasculitis asociada a enfermedades del tejido
conectivo, sustancias, parsitos, etc.
Granulomatosis eosinoflica con poliangetis
(sndrome de Churg-Strauss)
VASCULITIS CUTNEA DE VASO
PEQUEO CON LINFOCITOS
Vasculitis asociada a infeccin viral, rickettsias,
sustancias
Perniosis
VASCULITIS CUTNEA DE VASOS
PEQUEOS Y MEDIANOS NEUTROFLICA
Vasculitis asociada a sndromes sistmicos
como en lupus (vasculitis lpica), artritis
reumatoide (vasculitis reumatoide), vasculitis
crioglobulinmica, granulomatosis con
poliangetis, granulomatosis eosinoflica con
poliangetis
Vasculitis cutneas por sepsis, por sustancias,
virus (hepatitis B y C), etc.
Enfermedad de Behet
Enfermedad de Degos
VASCULITIS CUTNEA DE VASOS
PEQUEOS Y MEDIANOS CON LINFOCITOS
Vasculitis asociada a enfermedades del tejido
conjuntivo (vasculitis lpica)
Enfermedad de Behet
Enfermedad de Degos
VASOS MEDIANOS NEUTROFLICA
Panarteritis nodosa
Vasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)
VASOS MEDIANOS GRANULOMATOSA
Vasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)
Arteritis de la temporal
VASOS MEDIANOS CON LINFOCITOS
Sndrome de Sneddon, enfermedad de Degos
Arteritis macular (arteritis tromboflica
linfocitaria)
20
SECCIN 1
FIGURA 3.3
A: Glomerulonefritis membranoproliferativa
con depsitos de inmunocomplejos (H&E, 400).
B: Inmunouorescencia directa con depsitos de IgA en el
mesangio.
FIGURA 3.4
A: Tejido muscular con inltrados
perivasculares y perifasciculares y atroa perifascicular
(H&E, 100). B: Polimiositis con inltrados intersticiales,
bras necrticas y bras regeneradas (H&E, 400).
caracterizan por semilunas brosas y nefritis intersticial

crnica. La PAM, la poliangetis con granulomatosis y la
granulomatosis eosinoflica con poliangetis presentan
lesiones similares y pauciinmunes.
biantes. Dentro de una misma biopsia, el tipo y distribucin de las lesiones pueden variar entre distintos glomrulos e incluso dentro de un mismo glomrulo. Aunque
el patlogo debe tipicar el estadio de la enfermedad es
imprescindible la colaboracin patlogo-clnico.
La NL se clasica segn los tipos histolgicos denidos en 2003 por la International Society of Nephrology
(ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) (cuadro 3.2).
En ella se diferencian 6 clases segn el estudio con microscopio ptico, IFD y microscopio electrnico. La NL
es el prototipo de enfermedad por depsitos de IC con el
glomrulo como diana principal, por eso debe enviarse
en fresco para hacer IFD.
Vasculitis renales mediadas

por inmunocomplejos
El tipo de vasculitis tiene una expresin morfolgica
muy variable. En general, la GN muestra caractersticas
proliferativas o membranoproliferativas (g. 3.3A), ms
que las lesiones necrosantes de las vasculitis pauciinmunes. En la prpura de Schnlein-Henoch, la vasculitis
necrosante es poco habitual y las lesiones glomerulares
suelen mostrar proliferacin endocapilar, menos frecuentemente semilunas y se detecta IgA en el mesangio
(g. 3.3B).
NEFRITIS LPICA
La nefritis lpica (NL) es una entidad compleja, con
manifestaciones clnicas y patolgicas polimorfas y cam-
BIOPSIA MUSCULAR
Las indicaciones de la biopsia muscular son, entre otras,
las miopatas y las enfermedades sistmicas, como las
vasculitis. La muestra se debe enviar en fresco y transportada lo antes posible al servicio de anatoma patolgica. La muestra se divide en varios fragmentos: se
CAPTULO 3

congelan 2 (uno para histologa e inmunohistoqumica

y otro para estudio de gentica y bioqumica), otro se
incluye en formol (histologa e inmunohistoqumica) y
un cuarto se incluye en glutaraldehido (para microscopio electrnico).
Dermatomiositis
Se observan inltrados perivasculares y perifasciculares, principalmente de linfocitos B y clulas plasmticas,
junto a necrosis (microinfartos) y atroa perifascicular
(g. 3.4A). Hay vacuolizacin de bras con ATPasas.
Polimiositis
Presenta inltrados endomisiales formados por linfocitos T (CD8), macrfagos y polimorfonucleares, junto
a necrosis parcheada y fagocitosis por macrfagos. Las
bras se fragmentan y se desarrolla una degeneracin
21
granular y vacuolar y regeneracin (g. 3.4B). Hay vacuolizacin de bras con ATPasas.
Miositis por cuerpos de inclusin
Histolgicamente muy parecida a la polimiositis, salvo
que presenta inclusiones citoplamticas eosinlas, vacuolas festoneadas y bras rojas rotas.
Miopata mitocondrial
Las miopatas mitocondriales se producen por defectos de los complejos I-IV de la cadena respiratoria.
Con las tcnicas de tricrmico de Gomori y con enzimas oxidativas (NADH, SDH y COX) se observan
fibras anormales: fibras rojas rotas (ragged-red). Con
microscopio electrnico se observan mitocondrias
abundantes, en posicin preferentemente subsarcolmica con crestas anormales y cristaloides en la matriz
mitocondrial.
CUADRO 3.2
CLASIFICACIN DE LA NEFRITIS LPICA SEGN LA INTERNATIONAL SOCIETY

OF NEPHROLOGY Y LA RENAL PATHOLOGY SOCIETY (ISN/RPS) (2003)
CLASE I. NEFRITIS LPICA MESANGIAL MNIMA
Glomrulos normales con microscopia ptica, pero mnimos depsitos mesangiales en inmunouorescencia
CLASE II. NEFRITIS LPICA PROLIFERATIVA MESANGIAL
Hipercelularidad y expansin mesangial leve, en la microscopia ptica, con depsitos mesangiales en la inmunouorescencia;
puede haber depsitos subepiteliales o subendoteliales en inmunouorescencia o en micoscopia electrnica
CLASE III. NEFRITIS LPICA FOCAL
Lesiones en < 50% de los glomrulos con lesiones de tipo endocapilar o extracapilar, con depsitos subendoteliales, con o sin
afectacin del mesangio. Pueden haber lesiones activas (A) o crnicas (C), por lo que se subdividen en:
Clase III (A): lesiones activas (nefritis lpica proliferativa focal)
Clase III (A/C): lesiones activas y crnicas (nefritis lpica proliferativa focal y esclerosante)
Clase III (C): lesiones crnicas inactivas con cicatrices (nefritis lpica esclerosante focal)
CLASE IV. NEFRITIS LPICA DIFUSA
Lesiones en * 50% de los glomrulos, con depsitos difusos subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales
Pueden tener lesiones A o C. Adems, las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando * 50% de los glomrulos afectados
tienen menos de la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando * 50% de los glomrulos afectados tienen ms de la
mitad del ovillo con lesiones)
En esta clase se incluyen los depsitos en asas de alambre. Se subdivide en:
Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lpica proliferativa segmentaria difusa)
Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lpica proliferativa global difusa)
Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crnicas (nefritis lpica esclerosante y proliferativa segmentaria
difusa)
Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crnicas (nefritis lpica esclerosante y proliferativa global difusa)
Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crnicas (nefritis lpica esclerosante segmentaria difusa)
Clase IV-G (C): lesiones globales crnicas (nefritis lpica esclerosante global difusa)
CLASE V. NEFRITIS LPICA MEMBRANOSA
Engrosamiento de la membrana basal glomerular con depsitos inmunes de forma global o segmentaria en la vertiente subepitelial de la membrana basal; se puede asociar con expansin mesangial. Puede aparecer en combinacin con las clases III o IV
Tambin puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las formas idiopticas en las fases iniciales
CLASE VI. NEFRITIS LPICA ESCLEROSADA
Con afectacin de ms del 90% de los glomrulos, sin actividad residual
22
Miopatas de patrn de atroa neurognica

En la biopsia muscular se observa atroa angulosa de
pequeos grupos; se puede ver en neuropatas hereditarias, neuropata diabtica, alcohlica, porfrica, de origen
txico y tambin en la mononeuritis mltiple (p. ej., en
la causada por PAN se observa tambin una vasculitis
necrosante del vaso nervorum).
BIOPSIA NEURAL
La biopsia de nervio perifrico constituye el mtodo
diagnstico por excelencia en las neuropatas vasculticas. Para la biopsia del nervio se puede extraer un fragmento que englobe la totalidad del nervio (para estudio
de vasculitis). Una vez obtenida la muestra se divide en
3 fragmentos, que sern procesados para diferentes tcnicas: congelacin (histologa e inmunohistoqumica),
formol (histologa e inmunohistoqumica) y glutaraldehdo (microscopio electrnico).
Hay varios patrones de dao neuronal: axonal, de bras mielnicas, inamatorio, con inclusiones anmalas
y alteraciones del tejido conjuntivo.
Los hallazgos caractersticos en nervio perifrico en
las neuropatas vasculticas incluyen la presencia de inltrado inamatorio en la pared del vaso sanguneo, con
necrosis de esta. El inltrado es predominantemente de
clulas T y macrfagos; puede haber abundantes eosinlos en la poliangetis con granulomatosis y en la granulomatosis eosinoflica con poliangetis. La presencia de
inmunoglobulinas y depsitos de complemento puede
demostrarse en el 80% de los casos. Los cambios ocurren, tpicamente, en el epineuro y perineuro, respetando
los vasos del endoneuro. Se encuentran grados variables
de prdida de bras, con asimetra de los fascculos individuales. Los hallazgos patolgicos no son caractersticos, o muestran solo algunas de las alteraciones descritas
y es necesaria la correlacin clinicopatolgica.
BIOPSIA CUTNEA EN LAS

Histopatologa del lupus eritematoso cutneo
El lupus eritematoso (LE) presenta varios subtipos clnicos, entre ellos el LE discoide (LED) localizado o generalizado, el LE subagudo, el LE profundo, el LE bulloso, el
LE neonatal, el LE verrucoso, el LE tmidus y el LE sistmico (LES). Los rasgos histopatolgicos de la mayora
de los subtipos de LE son muy parecidos, salvo en el LE
profundo y el LE bulloso.
SECCIN 1
Lupus eritematosos discoide

En las lesiones en fase aguda del LED se observa una
dermatitis de interfase y engrosamiento de la membrana basal. Tambin se observa hiperqueratosis y tapones
crneos foliculares. En la dermis supercial y profunda
existe un inltrado perivascular y perianexial que suele
acompaarse de depsitos intersticiales variables de mucina cida en dermis profunda. En el LE tmidus estos
depsitos son abundantes.
En el LE ampolloso se observa una ampolla subepidrmica, con neutrlos y el LE profundo es una paniculitis preferentemente lobulillar, con un inltrado de
linfocitos y clulas plasmticas en el lobulillo y ndulos
linfoides salpicando los septos.
La lesiones de LED pueden observarse hasta en un
20% de los pacientes con LES.
Las lesiones cutneas del LES muestran atroa epidrmica
con prominente degeneracin vacuolar y, a veces, neutrlos alineados a lo largo de la unin dermoepidrmica.
Sin embargo, el inltrado drmico es ms escaso que en
el LED y el engrosamiento de la membrana basal no es
tan marcado. El diagnostico de LES se basa en una serie
de datos clnicos, analticos e histopatolgicos, ya que los
hallazgos histolgicos que aparecen se pueden presentar
en muchas otras patologas (erupcin medicamentosa,
eritema multiforme, liquen plano, dermatomiositis, etc.).
El estudio de IFD es muy til en el diagnstico de LE.
Por eso es importante que las biopsias de piel de pacientes con sospecha de LE se manden en fresco al patlogo.
La denominada banda lpica positiva consiste en un depsito lineal de IgG, IgM, IgA y C3 a lo largo de la unin
dermoepidrmica. A veces se observa un depsito granular en lesiones iniciales o en piel sana.
Histopatologa de la esclerodermia
En la esclerodermia sistmica en estadios iniciales puede haber un leve inltrado linfoide. Solo lesiones muy
desarrolladas muestran brosis drmica prominente
colagenizada, muy similar a la observada en la morfea.
Puede observarse herniacin del tejido adiposo en dermis. La brosis comprime y atroa progresivamente los
anejos cutneos. Se pueden observar lesiones en arterias,
especialmente en las digitales, mostrando hinchazn endotelial, engrosamiento de la ntima e hipertroa de la
media. Ms tarde pueden llegar a hialinizarse; a veces se
acompaa de brosis perineural.
Histopatologia de la dermatomiositis
Microscpicamente, las lesiones cutneas especcas de la
dermatomiositis (exantema heliotropo, ppulas de Got-
CAPTULO 3

23
lesiones histolgicas de vasculitis linfoctica o necrosante

es variable. Cuando la reaccin inamatoria afecta al tejido subcutneo, imita al eritema nodoso. La afectacin
es septal y perilobulillar y se puede observar una vasculitis necrosante de vasos del tejido celular subcutneo con
trombosis. Otros hallazgos inespeccos son la presencia
de un inltrado drmico neutroflico, con o sin formacin de abscesos.
FIGURA 3.5
Hiperqueratosis, degeneracin vacuolar de la
capa basal e iniltrado inamatorio mononuclear perivascular
(H&E, x200).
tron) se caracterizan por una hiperqueratosis variable, con

acantosis (en ppulas de Gottron) o con atroa epidrmica y degeneracin vacuolar de la capa basal (g. 3.5). En la
dermis se observa ectasia vascular, inltrado inamatorio
mononuclear perivascular y aumento de mucinas cidas.
En el tejido subcutneo puede haber reas de paniculitis o
focos de calcicacin (en lesiones antiguas).
Histopatologa del sndrome de Behet

La histopatologa de la enfermedad de Behet es inespecca y poco puede aportar el patlogo. La frecuencia de
Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, Jayne DR, Jennette JC, Joh K et al.
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CAPILAROSCOPIA
S. OJEDA BRUNO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
INDICACIONES
PROTOCOLO DE ESTUDIO DEL LECHO UNGUEAL
Posicin del paciente
Mtodo de exploracin
ELEMENTOS DE ESTUDIO
Morfologa
Densidad
rea pericapilar
INTRODUCCIN
La capilaroscopia (Cp) es una tcnica utilizada para el
estudio de los capilares de la dermis papilar in vivo a
travs de la microscopia ptica. Es un mtodo incruento, sencillo y econmico. No tiene contraindicaciones y
debe ser realizada por un reumatlogo entrenado.
Hasta hace unos aos era una tcnica cualitativa y semicuantitativa. Con la aparicin de nuevos modelos de
videocapilaroscopio con soporte informtico, que permiten el estudio dinmico de la microcirculacin, podemos
almacenar, procesar y comparar imgenes, por lo que se
ha convertido en un instrumento de medida cuantitativo.
Recoger esta informacin resultar muy til para realizar
estudios evolutivos de los pacientes. La Cp cuantitativa
requiere ms tiempo de observacin e instrumentos ms
complejos, por lo que hoy solo se utiliza en investigacin.
INDICACIONES
La Cp es un buen mtodo para el anlisis de las alteraciones microvasculares. Su utilidad principal es el estudio
CAPILAROSCOPIA NORMAL Y PATOLGICA

Fenmeno de Raynaud
Patrn de esclerosis sistmica
Otras enfermedades
EL INFORME
VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
EN LA PRCTICA CLNICA
del fenmeno de Raynaud (fR) y de su diferenciacin

entre fR primario o secundario a una enfermedad reumtica autoinmune sistmica, aportando un diagnstico muy precoz de esclerosis sistmica (ES) (cuadro 4.1).
Adems, nos ayuda en el diagnstico diferencial de otras
enfermedades relacionadas con la ES.
En otras patologas, que pueden producir alteraciones
de la microcirculacin, como la acrocianosis, la diabetes
mellitus, la anemia o la tromboangetis obliterante, se
aprecian cambios inespeccos.
PROTOCOLO DE ESTUDIO
DEL LECHO UNGUEAL
Posicin del paciente
Para realizar la prueba, el paciente debe estar en una
postura cmoda, con las uas sin pintar, apoyando
el antebrazo sobre la mesa de exploracin para evitar
oscilaciones o temblor y los dedos sobre la platina del
microscopio. El observador debe sujetar cada dedo a
explorar sin presionar para no interferir en el relleno
capilar. La habitacin debe estar a una temperatura c-
26
lida (20-22), con lo que evitaremos cambios en el lecho

ungueal secundarios al fro.
La hiperqueratosis diculta la visualizacin, por lo
que es necesario realizar previamente una abrasin mecnica, pegando y despegando un trozo de papel adhesivo en la zona a examinar, o aplicar vaselina salicilada
(5%) 2 veces al da 7 das antes. Tambin dicultan la
exploracin la piel oscura, las lesiones traumticas, realizar trabajos manuales, la manicura y la onicofagia. El
paciente no debe fumar en las 2 h previas a la realizacin
de la prueba.
Mtodo de exploracin
La Cp se realiza en la piel del borde ungueal de los dedos
de las manos. Se utiliza un estereomicroscopio ptico
(g. 4.1) de 20 a 200 aumentos con una fuente externa de
luz fra, que es un iluminador bifurcado de bra ptica
con epiiluminacin a 45, para evitar la vasodilatacin.
Al hacer el estudio hay que comenzar observando el
lecho ungueal a pequeos aumentos, lo que nos permite
obtener una supercie amplia y una idea general de la
organizacin. Con aumentos mayores podemos estudiar los detalles. Se evala de forma independiente del
segundo al quinto dedo de ambas manos, excluyendo el
primero por la peor visualizacin capilar y aportando
ms informacin el 4 y 5 por la mayor transparencia
de la piel. Se aplica previamente unas gotas de aceite de
inmersin sobre el dedo para mejorar la visualizacin.
Podemos repetir la prueba con la frecuencia deseada
y tener la posibilidad de estudiar los cambios que se pro-
FIGURA 4.1
Videocapilaroscopio; estereomicroscopio
ptico, iluminador bifurcado de luz fra, videocmara y soporte
informtico.
SECCIN 1
ducen en un paciente. Esto resulta de inters en los casos

con fR, sin otra clnica de conectivopata, que presentan
alteraciones leves pero sospechosas de un fR secundario.
ELEMENTOS DE ESTUDIO
El estudio protocolizado de los hallazgos facilita la recogida de las alteraciones, aunque una de las limitaciones
de la tcnica es la falta de criterios de normalidad. Hay
que valorar las anomalas de las asas capilares y el entorno tisular para denir las alteraciones capilaroscpicas
que ayudan al diagnstico.
Morfologa
Los capilares normales tienen forma de horquilla de
200 a 500 m de longitud, constituida por una rama
aferente arterial (6 a 19 m), una zona en forma de bucle y una rama eferente venosa ms gruesa (8 a 20 m).
Hay de 1 a 3 asas por papila drmica. Los capilares se
sitan en 2 o 3 las paralelas entre s y a la supercie
cutnea, en un nmero de 9 a 13 asas/mm en los adultos y menor en nios y adolescentes (5 a 9 asas/mm). El
nmero de capilares por milmetro se puede medir (de
la ltima la capilar) si se dispone de un ocular milimetrado. En ciertas patologas se produce una desorganizacin del lecho ungueal y los capilares se disponen de
forma anrquica.
La forma del capilar puede variar desde la normal en
horquilla o en U invertida (peine capilar) hasta formas anmalas como los capilares tortuosos o ramicados. Estas anomalas morfolgicas aisladas se pueden ver
en sujetos sanos.
La tortuosidad capilar consiste en 1 o ms cruzamientos dentro de las 2 ramas del capilar. Lo normal es de 0 a
2. Los cruzamientos pueden ser simples, en S o en 8, o
complejos como en clave de sol, sacacorchos, trbol,
asta de ciervo o glomrulo. En el sujeto sano la presencia de tortuosidades complejas debe ser inferior al 20%.
Los capilares ramicados tienen aspecto variable y
representan una neoangiognesis que se relaciona con
patologas autoinmunes. Aparecen 4 o ms capilares por
papila drmica, son muy largos y de un capilar salen mltiples ramas interconectadas. Segn su forma se denominan bushy (arbusto), ramo o candelabro.
Dentro de las alteraciones del tamao destacan los
capilares dilatados. Se pueden clasicar de forma semicuantitativa en 3 grados (Maricq, 1983): grado 1 o
normal, grado 2 o dilatacin moderada (de 2 a 4 veces
el grosor normal) y grado 3 (superior a 5 veces). Estos
ltimos seran los denominados capilares gigantes o megacapilares, muy caractersticos de la ES. En la clasica-
CAPTULO 4
27
CAPILAROSCOPIA
TA B L A 4 .1
Diferencias entre fenmenos de Raynaud

(fR) primario y secundario
fR primario
fR secundario
Sexo (M:V)
20:1
4:1
Edad
< 30 aos
> 30 aos
Distribucin
Simtrica
Simtrica/asimtrica
Frecuencia
+++
++
Gravedad
+++
Manifestaciones isqumicas
Ausentes
Frecuentes
Capilaroscopia
Sin
alteraciones
Frecuentemente
patolgica
Autoanticuerpos
Raro
Frecuentes
Tratamiento
Ocasional
Frecuente
Respuesta teraputica
+++
M: mujer; V: varn.
cin cuantitativa (Cutolo, 2010), el capilar se considera

normal cuando mide menos de 35 m, dilatacin ligera
entre 50 y 70 m, dilatacin moderada entre 70 y 100 m
y megacapilar cuando es mayor de 100 m. Estos ltimos
pueden presentar una dilatacin homognea y simtrica o con microaneurismas. Se valora como patolgica la
presencia de 2 o ms megacapilares por dedo.
Las hemorragias se ven en el vrtice del capilar en

el que se han producido. Si son recientes se adhieren al
borde del bucle y tienen el color de la sangre capilar. Posteriormente migran en direccin al reborde epidrmico
y se vuelven marrn oscuro hasta que desaparecen. Pueden ser traumticas y no estar organizadas o presentarse en relacin con lesin vascular en el contexto de una
conectivopata. Estas ltimas son difusas y bilaterales,
asociadas a megacapilares o a prdida capilar, y tienen
forma de gotas o semilunas.
Con la Cp podemos contemplar los tejidos circundantes y visualizar la coloracin del fondo, que puede
oscilar entre normal, plido en los casos de fR en fase
sincopal y en la ES, o violceo en los casos de estasis venoso como en la acrocianosis. La presencia de halos en la
regin del bucle se relaciona con edema pericapilar.
CAPILAROSCOPIA NORMAL
Y PATOLGICA
En el adulto sano, las asas capilares estn organizadas
en forma de horquillas paralelas, sin prdida capilar ni
anomalas morfolgicas (g. 4.2). El PVSP puede ser o
no visible, pero las venas tienen un calibre normal y no
hay hemorragias. Hay una gran variabilidad individual
Densidad
Es el nmero de asas capilares por milmetro. Se denomina rea avascular a la prdida de 2 o ms asas consecutivas o bien menos de 6 capilares/mm, y representa
dao endotelial.
Las zonas avasculares se gradan segn la ausencia de
capilares en grado 0 (no existen reas avasculares), grado 1 o leve (1 o 2 reas avasculares), grado 2 o moderado (ms de 2 reas avasculares) y grado 3 o grave (reas
avasculares extensas y conuentes).
rea pericapilar
El plexo venoso subpapilar (PVSP) se sita perpendicular a los capilares y ms alejado del borde ungueal, y tiene
morfologa en candelabro. Puede visualizarse hasta en
el 30% de las personas sanas y se ve con mayor frecuencia
en nios y ancianos. La visualizacin del PVSP se grada
de 0 a 4 (escala de Maricq): grado 0, no visible; grado 1,
visible de forma aislada; grado 2, visible por zonas; grado
3, visible en todo el dedo sin extensin proximal, y grado
4, en todo el dedo con extensin proximal.
FIGURA 4.2
Capilaroscopia normal del adulto sano que
presenta asas capilares organizadas en forma de horquillas
paralelas, sin prdida capilar ni anomalas morfolgicas.
28
Patrn activo (s) de esclerodermia

FIGURA 4.3
caracterizado por la prdida capilar moderada, megacapilares
y hemorragias con ausencia de capilares ramicados.
de los hallazgos capilaroscpicos, por lo que se pueden

encontrar alteraciones aisladas.
En el nio, los capilares son visibles a los 6 meses de
edad, el asa es corta y se alarga hasta su tamao normal
en la adolescencia. En el anciano, los capilares presentan
un aumento de la tortuosidad y el PVSP es muy visible.
Fenmeno de Raynaud
Puede presentar una Cp normal o con alteraciones inespeccas como una disminucin discreta del nmero de
asas capilares o alteraciones del tamao o de la morfologa
(tabla 4.1). Mltiples estudios han conrmado la utilidad
de la prueba para demostrar la progresin del fR primario
a una enfermedad del tejido conectivo. Del 15 al 20% de
los pacientes con fR, alteraciones en la Cp y autoanticuerpos desarrollan una conectivopata en los siguientes 10
aos. Son factores predictores de esta evolucin la edad
mayor de 30 aos, el fR trifsico y la presencia de capilares
dilatados, desorganizados o las reas avasculares.
Patrn de esclerosis sistmica

Las alteraciones en la Cp aparecen en ms del 95% de los
pacientes con ES. El patrn de ES tiene una sensibilidad
del 85%, especicidad del 95%, un valor predictivo positivo del 69% y negativo del 98%. Los hallazgos capilaroscpicos forman parte de los nuevos criterios de esta
enfermedad.
El patrn de ES se dene por la presencia de desorganizacin del lecho capilar, megacapilares y capilares
ramicados, reas avasculares extensas, palidez del fondo y hemorragias (g. 4.3). Este patrn nos ayuda en el
diagnstico de pacientes con fR sin otra manifestacin
clnica. Sin embargo, estas alteraciones no son patognomnicas, aunque su presencia casi siempre est relacio-
SECCIN 1
FIGURA 4.4
Capilaroscopia de un paciente con
dermatomiositis caracterizada por prdida de capilares,
hemorragias y capilares muy ramicados.
C U A D R O 4 .1
FENMENO DE RAYNAUD SECUNDARIO:

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Inmunomediado. ES, EMTC, SS 1., LES,
PM-DM, sndrome solapamiento, AR, CBP,
crioglobulinemia, SAF, vasculitis
Ocupacional. Factores fsicos (fro, vibracin,
etc.), txicos (cloruro de polivinilo, solventes
orgnicos, etc.)
Neoplasias slidas. Sndrome carcinoide,
feocromocitoma, otras neoplasias
Frmacos/drogas. Ergticos y otros
antimigraosos, bloqueadores beta, citotxicos,
metisergida, ciclosporina, bromocriptina,
clonidina, interfern y , cocana, efedrina,
fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.
Infecciones. Hepatopatas crnicas por VHB y
VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobater pylori
Patologas hematolgicas. Paraproteinemias,
policitemia, trombocitemia, sndrome
hipereosinoflico, leucemias, trombolias,
enfermedad por crioaglutininas
Enfermedad vascular obstructiva.
Arteriosclerosis, microembolias, tromboangetis
obliterante, microangiopata diabtica,
sndromes de desladero torcico (unilateral)
Miscelnea. Enfermedades vasoespsticas
(prinzmetal, migraa, etc.), sndrome POEMS,
sndrome del tnel carpiano, sndrome de dolor
regional complejo tipo I
AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria;
CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ES: esclerosis sistmica; LES: lupus eritematoso
sistmico; PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19:
parvovirus B19; SAF: sndrome antifosfolipdico; SS 1.:
sndrome de Sjgren 1.; VHB: virus de la hepatitis B;
VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la
inmunodeciencia humana.
CAPTULO 4
29
CAPILAROSCOPIA
FIGURA 4.5
Modelo de informe de
la capilaroscopia.
nada con una patologa del tejido conectivo como la dermatomiositis (DM), la polimiositis (PM), la enfermedad
mixta del tejido conectivo (EMTC) y los sndromes de
superposicin.
El patrn de ES se ha clasicado por Cutolo et al en el
ao 2000. Los autores denen un patrn precoz (early)
por una distribucin capilar relativamente bien preservada, no hay prdida de capilares y los megacapilares y
las hemorragias son escasos. Un patrn activo (active)
por la desorganizacin y la prdida capilar moderada,
hay numerosos megacapilares y hemorragias con ausencia o escasez de capilares ramicados. Y un patrn tardo (late) por la presencia de desorganizacin y grandes
reas avasculares, ausencia o escasez de megacapilares y
hemorragias con numerosos capilares ramicados.
Muchos otros autores han relacionado los hallazgos
capilaroscpicos, la gravedad clnica y los marcadores de
la ES. As, la presencia de reas avasculares se ha asociado a una afectacin cutnea ms extensa, lceras digitales, hipertensin pulmonar, enfermedad pulmonar
intersticial, afectacin cardaca y esofgica, concentraciones ms elevadas de endotelina 1 y de anticuerpos
anticlula endotelial.
Hay una serie de ndices, desarrollados con el uso de
la Cp cuantitativa y que no estn consensuados, para
predecir la evolucin clnica de la ES como la escala de
Sulli, el ndice PRINCE (prognostic index for nailfold capillaroscopic examination) o la escala de Sebastiani.
Otras enfermedades
Las alteraciones observadas en otras enfermedades,
como la DM, la PM o la EMTC, las podramos denir
como un patrn similar al de la ES. La DM (g. 4.4) y
la PM incluye 2 o ms de los siguientes hallazgos: prdida de capilares, desorganizacin de su distribucin, megacapilares y capilares muy ramicados denominados
en arbusto. Es frecuente la presencia de hemorragias.
Las alteraciones son ms frecuentes y severas en los pacientes con DM. En la EMTC aparece el patrn de ES
hasta en el 62% de los casos.
En otras enfermedades se han descrito hallazgos inespeccos sin un patrn caracterstico. En el lupus eritematoso sistmico, la mitad de los pacientes presentan alteraciones como densidad capilar disminuida, aumento
de la longitud capilar con dilatacin de las 2 ramas, capilares tortuosos o serpenteantes y un PVSP muy visible. El
sndrome de Sjgren con fR presenta capilares tortuosos,
un PVSP muy visible y hemorragias. En la artritis reumatoide podemos encontrar capilares largos, delgados,
tortuosos, ramicados y un PVSP muy visible. El sndrome antifosfolipdico presenta hemorragias abundantes y
depsitos de hemosiderina.
30
La fascitis eosinoflica no presenta alteraciones en la

Cp, lo que nos ayuda en el diagnstico diferencial con
la ES. La artritis psorisica y la enfermedad de Behet
presentan alteraciones poco especcas. En la primera
podemos ver disminucin del calibre y la longitud capilar con PVSP visibles. Y en la segunda capilares dilatados
y prdida de capilares. La acrocianosis presenta capilares
dilatados en la rama eferente, tortuosos y un PVSP muy
visible.
EL INFORME
Para mejorar el anlisis de los hallazgos observados se
debe realizar un estudio protocolizado de las alteraciones. Se recomienda la recogida de los datos personales y
clnicos del paciente, incluyendo otras patologas y tratamientos, la presencia de fR y sus caractersticas (tiempo
de evolucin, fases, localizacin y simetra). En un segundo apartado haremos la recogida sistemtica de los
hallazgos capilaroscpicos, la morfologa capilar y las
caractersticas del entorno pericapilar.
Una vez analizados estos factores se puede aportar un
diagnstico capilaroscpico (g. 4.5). En muchas ocasiones el paciente no se ajusta a un patrn concreto en
este caso describiremos las alteraciones y, si es posible,
estableceremos una orientacin diagnstica. Si se detec-
SECCIN 1
tan cambios en el estudio basal se puede recomendar la

realizacin seriada de la prueba.
VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
EN LA PRCTICA CLNICA
La Cp realizada por personal entrenado es una exploracin
imprescindible en reumatologa. Constituye el examen de
primera lnea en los pacientes con fR, para el diagnstico
diferencial de los fR primario y secundario, el diagnstico
precoz de la ES y enfermedades relacionadas.
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TCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNSTICO
DE LAS VASCULITIS SISTMICAS
E. DE MIGUEL MENDIETA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
Principales tcnicas de imagen para el estudio
de las vasculitis
Vasculitis de grandes vasos

Vasculitis de vasos medianos
Vasculitis de pequeos vasos
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
DE LAS DIVERSAS TCNICAS DE IMAGEN
EN LOS DISTINTOS TIPOS DE VASCULITIS
RESUMEN
INTRODUCCIN
Principales tcnicas de imagen

para el estudio de las vasculitis
Hasta ahora, el diagnstico nal en la mayor parte de las

vasculitis se basa en el estudio histolgico de los tejidos
afectados. Este tipo de abordaje ha dotado al estudio de
las vasculitis de una gran precisin y solidez. No obstante, hoy las tcnicas de imagen consiguen visualizar la realidad anatomoclnica del paciente de una forma bastante
dedigna, facilitando tanto su diagnstico como su seguimiento. Estos avances se estn consiguiendo gracias a
tcnicas como la arteriografa convencional, la ecografa,
la tomografa computarizada (TC), la resonancia magntica (RM) y la tomografa por emisin de positrones
(PET), a los que continuamente se estn aadiendo nuevas tcnicas. En este Captulo vamos a tratar de describir
las caractersticas de estas tcnicas aplicadas a las vasculitis, sus indicaciones y hallazgos ms comunes, as como
su utilidad en el diagnstico y en la deteccin de actividad y respuesta al tratamiento. Adems, los hallazgos de
imagen han sido incluidos en los criterios diagnsticos
de algunas enfermedades, como la poliarteritis nodosa
(PAN), la enfermedad de Kawasaki y la arteritis de Takayasu y, muy probablemente, se incorporarn a otras en
un futuro prximo.
Los principales mtodos de imagen que se pueden utilizar actualmente en el estudio de las vasculitis sistmicas
aparecen a continuacin (tablas 5.1 y 5.2).
Ecografa y ecografa Doppler
De fcil acceso, con la mayor resolucin espacial en zonas superciales y con un coste eciente. Es una tcnica
ptima en el estudio de los vasos grandes perifricos,
ya que no solo es capaz de detectar las estenosis sino
tambin las alteraciones inamatorias precoces en la
vasculitis de vasos grandes. Sus limitaciones se deben a
la variabilidad interobservador y a un campo de estudio limitado al no poder acceder a vasos intracraneales
o profundos.
Tomografa computarizada
Permite el estudio de la afectacin de prcticamente
cualquier rgano o sistema. Es de eleccin en el estudio
de las alteraciones pulmonares. Con la llegada de las TC
multicorte es posible obtener adquisiciones angiogrcas poscontraste de gran resolucin de cualquier parte
del sistema vascular, incluidas las arterias coronarias.
32
SECCIN 1
TA B L A 5 .1
Caractersticas de las distintas tcnicas de imagen en las vasculitis
Coste
Radiacin
Efectos adversos
Utilidad
Vasculitis de vaso Vasculitis de vaso Vasculitis de vaso
grande
mediano
pequeo
Ecografa
++
TC
++
+++
++
RM
++
++
++
+++
Angiografa
++
+++
+++
+++
++
PET
+++
+++
++
Angio-RM
++
++
Angio-TC
++
+++
++
++
PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada.
Tambin puede detectar las alteraciones inamatorias

parietales vasculares. Su principal limitacin radica en la
radiacin ionizante que conlleva y la posible nefrotoxicidad de los contrastes utilizados.
Resonancia magntica
Permite estudiar, con gran resolucin, distintos aspectos
de las manifestaciones de la vasculitis, prcticamente en
cualquier territorio excepto las alteraciones parenquimatosas pulmonares. Es la mejor tcnica para detectar
y monitorizar el edema vascular en vasos de gran calibre y compite con la ecografa en los de mediano calibre.
Permite realizar estudios angiogrcos de alta resolucin
espacial o temporal con contraste, estudiar la pared vascular y cuanticar el ujo. Es de eleccin en el estudio de
las alteraciones del sistema nervioso central (SNC) se-
TABLA 5.2
Utilidad de las tcnicas de imagen en las vasculitis
sistmicas segn el tipo de rgano afectado
TC
RM
Angiografa
Ecografa
Corazn
++
++
++
+++
Abdomen
+++
+++
Pulmn
+++
+++
++
SNC
RM: resonancia magntica; SNC: sistema nervioso central;

TC: tomografa computarizada.
cundarias a vasculitis. Sus principales limitaciones son:

a) la visualizacin de afectaciones de la pared vascular
submilimtricas, donde es superada por la capacidad de
resolucin de la ecografa si el vaso es supercial; b) la
deteccin de calcicaciones vasculares, y c) el uso de gadolinio, que puede inducir brosis sistmica nefrognica
en pacientes con insuciencia renal entre moderada y
grave.
Angiografa
La angiografa de sustraccin digital, cuyo uso ha disminuido en los ltimos aos, permite el estudio de la
luz vascular, pero no de la pared, lo que puede dicultar
conocer si la estenosis es vascular o por una compresin
externa. Puede ser difcil de realizar cuando hay segmentos estenticos largos, presenta riesgo de complicaciones
isqumicas, usa altas dosis de contraste y radiacin ionizante. En la actualidad se sigue utilizando habitualmente
en el diagnstico de la vasculitis del SNC y para realizar
tratamientos como colocacin de endoprtesis vascular
o angioplastias.
Tomografa por emisin de positrones
La experiencia disponible es todava limitada, pero est
demostrando su validez en la vasculitis de vasos grandes;
no obstante puede presentar un alto nmero de falsos
positivos. Es capaz de diferenciar entre vasculitis y aterosclerosis con alta especicidad. La falta de resolucin
espacial de la PET ha mejorado con la implantacin de
la PET-TC. Presenta la limitacin de su radiacin y alto
coste econmico.
CAPTULO 5
33
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
DE LAS DIVERSAS TCNICAS
DE IMAGEN EN LOS DISTINTOS
TIPOS DE VASCULITIS
Vasculitis de grandes vasos
Arteritis de Takayasu
Presenta tpicamente oclusin o estenosis proximal de
las arterias subclavias, las cartidas comunes, la pared
arterial de la aorta y las arterias renales y mesentricas.
Hasta en un 33% de los pacientes presenta aneurismas
articos, que raramente se rompen. Durante dcadas, la
arteriografa se consider el procedimiento de eleccin,
hoy su uso se est reduciendo por ser una tcnica invasiva que expone al paciente a altas dosis de radiacin,
al tiempo que requiere contrastes yodados. No obstante presenta una serie de ventajas adicionales, como la
objetivacin de reoclusiones, la determinacin de gradientes de presin en las estenosis vasculares, permitir
la angioplastia y conseguir una mejor planicacin de la
intervencin quirrgica. Con frecuencia, la angiografa
convencional es normal en las formas de inicio, lo que
hace que no se establezca el diagnstico hasta que se producen las estenosis en la fase oclusiva. Las alteraciones
inamatorias en la pared de los vasos afectados son un
signo precoz que se puede detectar mediante otras tcnicas, como ecografa, TC, RM y PET.
Hoy se tiende a dar prioridad a estudios no invasivos
como la RM, que permite una excelente visualizacin
de las alteraciones arteriales; en este sentido se han publicado sensibilidades y especicidades de la angio-RM
prximas al 100%. Recientemente se ha demostrado
que la RM permite valorar la pared vascular, con secuencias T2, detectando edema o uido en su interior,
lo que reejara el grado de inamacin o actividad,
pero estos estudios estn todava en fase de validacin.
La ecografa muestra imgenes hiperecoicas y engrosamiento de la pared, el llamado signo de Macaroni (g.
5.1). Ofrece mayor resolucin que la TC y que la RM
en arterias carotdeas, axilares, braquiales y femorales,
pero no tiene buena resolucin en las arterias abdominales o segmentos vasculares profundos. Por ello, esta
tcnica se puede emplear como procedimiento de cribado en pacientes jvenes que tengan comprometidas
las arterias cartidas y la subclavia, donde es posible detectar cambios incluso antes de que aparezcan estenosis
vasculares relevantes. La PET ayuda tambin a hacer un
diagnstico temprano de arteritis y a medir el grado
de inamacin. Sin embargo, es una tcnica limitada
a la aorta y a los troncos y su denicin de la pared
arterial no es ptima. Con la TC helicoidal se obtienen
imgenes de alta calidad y, adems, permite excluir le-
FIGURA 5.1
Enfermedad de Takayasu. Corte longitudinal
de la arteria cartida antes de la bifurcacin. Ntese el
engrosamiento de la pared visible tanto en escala de grises
como con Doppler.
siones vasculares extrnsecas a las reas estenticas; no

obstante, su utilidad se reduce a la aorta, siendo menor
en vasos perifricos. Con la gammagrafa de leucocitos
marcados con indio-111 se ha intentado monitorizar la
actividad de la enfermedad, pero estas mediciones han
resultado de poca abilidad.
Arteritis de clulas gigantes
Afecta principalmente a las ramas craneales del arco
artico, particularmente a las arterias temporales, pero
podemos ver afectacin en cualquier otra localizacin.
En la evaluacin de la arteritis de la arteria temporal, la
ecografa Doppler ha demostrado sensibilidades en torno al 85 o al 90% y especicidades superiores al 95%,
lo que la acerca en especicidad a la biopsia de la arteria temporal, dotndola de una sensibilidad mayor. Su
validez ha sido recogida en 4 metaanlisis, adems es
til en la monitorizacin de la enfermedad y en caso de
recidiva. Las lesiones ecogrcas caractersticas de esta
enfermedad son: a) pared arterial hipoecoica, signo
del halo, debida a la presencia de edema en esta (g.
5.2); b) aumento de la velocidad de ujo en las reas
estenticas, y c) ausencia de color, en la oclusin aguda,
aunque el vaso aparezca bien delineado; no obstante,
el halo es la lesin ms especca pues dada la edad de
los pacientes se pueden encontrar con frecuencia signos
de estenosis u oclusin secundarios a arteriosclerosis.
Otros vasos, como la subclavia o las arterias axilares, se
pueden evaluar por ecografa con gran validez y utilidad. La RM tambin puede evaluar las arterias temporales y occipitales con resultados similares a los de la
ecografa, pero solo cuando el edema de la pared arte-
34
SECCIN 1
FIGURA 5.2
Arteritis de clulas
gigantes. Corte longitudinal en escala
de grises izquierda y Doppler derecha,
en la que se observa el signo del halo.
Ntese como en escala de grises
tambin puede verse el engrosamiento
de la pared arterial. Signo del halo,
corte transversal a la derecha abajo.
rial sea de ms de 1 mm, condicin que no se cumple en

la mayora de los pacientes. Se puede observar tambin
realce de contraste con gadolinio en segmentos perivasculares de la arteria temporal, troncos supraarticos y en cualquier otro vaso afectado, que indicaran
la presencia de un proceso inamatorio, pero siempre
en afectaciones supramilimtricas. Con la PET se han
objetivado lesiones inamatorias activas en la aorta, el
tronco braquioceflico, la subclavia y las cartidas. La
angiografa puede localizar segmentos estenticos y ser
til tambin para realizar angioplastias en estos.
Vasculitis de vasos medianos o pequeos

Granulomatosis de Wegener
En la granulomatosis con poliangetis (previamente granulomatosis de Wegener), las tcnicas de imagen facilitan enormemente el diagnstico al detectar la afeccin
rinoorbitaria y pulmonar. Para la evaluacin rinoorbitaria han demostrado ser tiles la TC y la RM. La TC
evidencia la destruccin sea en el septo nasal, la pared
orbitaria y la pared internasosinusal, mientras que la RM
muestra el engrosamiento de la mucosa de los senos. En
la vasculitis del SNC, que acontece en un 8%, la RM y
la angiografa muestran infartos cerebrales y engrosamiento y realce de las meninges, particularmente paquimeningitis, por inltracin granulomatosa. Tambin es
posible la aparicin de microaneurismas renales.
No obstante, los hallazgos ms prominentes estn
en el pulmn. La radiografa de trax muestra ndulos
que tienden a cavitarse. La TC es la tcnica de eleccin
en la exploracin pulmonar, mostrando ndulos en el
50-90% de los casos. Son ndulos bilaterales, mltiples,
con o sin cavitacin y de tamao variable, de unos milmetros a 10 cm. La presencia de ndulos bien conformados coincide con fases inamatorias y activas de la
enfermedad, mientras que la presencia de ndulos cicatrizales y retrctiles nos orienta a que se trate de una fase
residual. Se puede observar la presencia de brosis en la
evolucin de la enfermedad. En las fases activas aparece

un patrn en vidrio deslustrado. Otras posibles alteraciones en la TC son la consolidacin parenquimatosa
por hemorragia alveolar difusa, el engrosamiento de la
pared traqueobronquial con atelectasias y, con menor
frecuencia, neumotrax o fstula bronco-pleural.
Sndrome de Churg-Strauss
En la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o
sndrome de Churg-Strauss) se observan ndulos pequeos en el 63% de los casos, inltrados en vidrio deslustrado en el 53%, consolidaciones en el 42%, engrosamiento septal interlobulillar en el 42%, opacidades
en rbol en brote en el 37% de los casos y hemorragia
alveolar difusa en menos del 30%. La presencia de inltrados pulmonares migratorios forma parte de los
criterios diagnsticos.
En la poliarteritis nodosa, la angiografa en sus distintas variedades tiene una gran relevancia, ya que detecta alteraciones arteriales tales como microaneurismas,
oclusiones arteriales y alteracin del ujo vascular. Los
microaneurismas son excntricos, tpicamente saculares, suelen tener distribucin segmentaria y miden entre 2 y 4 mm, se asientan predominantemente en las arterias renales, generalmente en las arterias interlobares
y arcuatas, y con menor frecuencia en la arteria heptica, las pancreaticoduodenales, mesentricas, cerebrales,
coronarias y musculoesquelticas. Se observan, adems,
irregularidades vasculares y lesiones oclusivas que corresponden con trombosis o destruccin inamatoria
de la pared arterial, cuya localizacin es similar a la de
los microaneurismas. Los aneurismas y las trombosis
tienden a aparecer en las bifurcaciones vasculares. La
alteracin del ujo vascular ocurre sobre todo en el rin, con reas corticales radiolucentes indicativas de
infartos parenquimatosos. Por otra parte, la arteriogra-
CAPTULO 5
fa puede mostrar la regresin de los microaneurismas

tras el tratamiento, por lo que se piensa que son lesiones de la fase aguda, mientras que en las fases crnicas
se observa el aumento de resistencias vasculares y las alteraciones del ujo visceral. Ocasionalmente se rompe
un microaneurisma renal, produciendo un hematoma
perirrenal que puede ser detectable mediante TC o ecografa. Asimismo, es posible que se produzcan fstulas
arteriovenosas. Los microaneurismas son la lesin ms
caracterstica, aunque no especca, porque se pueden
advertir en otras enfermedades, como el lupus eritematoso sistmico, la enfermedad de Churg-Strauss, la
vasculitis reumatoide, etc.
En la enfermedad de Kawasaki la lesin vascular ms
prominente y de mayor riesgo es la aparicin de aneurismas en las arterias coronarias, que producen disfuncin ventricular y cardiopata isqumica. Las tcnicas de
imagen ms tiles son la ecocardiografa transtorcica,
la angiografa coronaria, la RM coronaria con angiografa y la PET. La ecocardiografa es til en la fase aguda
de la enfermedad, poniendo de maniesto la disfuncin
ventricular, junto a la presencia de dilatacin de la luz
coronaria, que suele progresar a aneurismas aproximadamente en el 25% de los pacientes no tratados. La
sensibilidad y la especicidad de la ecocardiografa en
la deteccin de aneurismas es del 95 y el 99%, respectivamente. Hay que tener presente que la visualizacin
de estos aneurismas se torna progresivamente ms dicultosa conforme la edad y la complexin del paciente
aumentan. La angiografa coronaria permite visualizar
con mayor nitidez los aneurismas y sus complicaciones,
pero queda reservada para los casos con sospecha de isquemia miocrdica. En los ltimos aos se preconiza la
angiorresonancia coronaria, que ha demostrado ser una
buena alternativa, equivalente a la coronariografa en la
deteccin de los aneurismas. Esta tcnica es adems til
para el seguimiento del paciente, ya que informa sobre la
transformacin de aneurismas en estenosis.

La vasculitis de vasos pequeos afecta principalmente
a las vnulas poscapilares y a las arteriolas. Las tcnicas
angiogrcas en sus distintas modalidades no suelen ser
muy tiles en su deteccin por el pequeo tamao de
los vasos afectados y la facilidad para realizar biopsias
en tejidos superciales. Donde son mas tiles las tcnicas de imagen es en las vasculitis aisladas del SNC. La
RM se considera una tcnica de cribado excelente para
el diagnstico de las vasculitis del SNC. Los estudios de
RM suelen demostrar lesiones multifocales en sustan-
35
cia blanca y gris debidas a isquemia, infarto o ambas. Se

considera que estas lesiones evidencian vasculitis si se
presentan en varios territorios vasculares, una vez descartadas otras causas y en especial un origen emblico,
y en casos de ictus isqumico en pacientes jvenes con
ausencia de factores de riesgo cardiovascular. En el estudio de la isquemia cerebral, la difusin permite diferenciar las distintas fases de los infartos y diferenciar entre
el edema vasognico y el edema citotxico. Los estudios
dinmicos poscontraste de perfusin son capaces de detectar reas hipoperfundidas no infartadas, lo que aumenta la sensibilidad de la RM. Los estudios de RM son
infrecuentemente negativos, no obstante, se han descrito
alteraciones angiogrcas tpicas de vasculitis con estudios de RM normales. Tambin se dispone de estudios
de RM tpicos de vasculitis, incluso con biopsia positiva
y sin alteraciones angiogrcas evidentes. Los hallazgos
tpicos de vasculitis en la angiografa cerebral son reas
de estenosis que se alternan con segmentos dilatados.
Signos adicionales son la recticacin e improntas en la
luz vascular producidas por el engrosamiento parietal
y la presencia de microaneurismas. El estudio con angiografa por RM ha demostrado ser til y con buena
correlacin con la angiografa convencional, pero no es
capaz de analizar los segmentos vasculares distales. Es
til la adicin de secuencias de RM poscontraste de corte no y preferentemente con saturacin grasa para el
estudio de la inamacin parietal vascular, que aparecen
como reas de engrosamiento y realce. Por tanto, ante
una sospecha clnica de vasculitis cerebral debe realizarse como estudio de imagen inicial una RM completa. Si
la vasculitis no resulta diagnosticada debe realizarse una
angiografa convencional para excluir alteraciones inamatorias de vasos de mediano calibre.
RESUMEN
En la actualidad, las tcnicas de imagen como la TC, la
RM, angiografa, la ecografa y la PET son importantes
en el diagnstico y monitorizacin de las vasculitis. Algunas de estas tcnicas de imagen ya se han incorporado a los criterios de clasicacin y el resto muy probablemente se incorporarn en el futuro. La ecografa es
la tcnica con mejor resolucin en arterias superciales
de vasculitis de vaso grande, siendo de utilidad en la
afectacin cardaca de la enfermedad de Kawasaki. La
TC es de eleccin en las lesiones pulmonares. La RM
es la tcnica con mayor ecacia en las vasculitis de pequeo vaso del SNC y muestra una gran resolucin, en
el diagnstico y monitorizacin de distintos aspectos
de las manifestaciones de la vasculitis, prcticamen-
36
te en cualquier territorio excepto las alteraciones parenquimatosas pulmonares. La angiografa, tcnica de

primera eleccin en el diagnstico de vasculitis hasta
hace unos aos, est siendo sustituida por otras tcnicas, restringindose su uso en la actualidad a la vasculitis del SNC y para realizar angioplastias y endoprtesis
vasculares. La PET cuenta con una experiencia todava
limitada, pero est demostrando su validez en la vasculitis de vasos grandes.
Arida A, Kyprianou N, Kanakis M, Skakis PP. The diagnostic value
of ultrasonography-derived edema of the temporal artery wall in
giant cell arteritis: a second meta-analysis. BMC Musculoskeletal
Disorders 2010; 11: 44.
SECCIN 1
Blockmans D, Bley T, Schmidt W. Imaging for large-vessel vasculitis.

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Caniego JL. Tcnicas de imagen tiles en el diagnstico y seguimiento de las vasculitis de grandes vasos: eco-Doppler, angio-TC, angio-RM. Reumatol Clin 2010; 6(S2): 16-20.
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2013; 27: 107-18.
Seccin 2
EVALUACIN SINDRMICA
DEL PACIENTE CON
EDITOR JAIME CALVO ALN
C A P T U L O S
6
EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE,

LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS
PRPURA
UVETIS
MONONEURITIS MLTIPLE
10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR

11 SEROSITIS
12 SNDROME RENOPULMONAR
13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD
REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
14 DEBILIDAD MUSCULAR
15 SNDROME POLIMILGICO
16 PANICULITIS
EVALUACIN DEL PACIENTE

CON FIEBRE, LESIONES
CUTNEAS Y ARTRALGIAS
M.M. FREIRE GONZLEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN CLNICA INICIAL
Historia clnica
Exploracin fsica
Clasicacin de las lesiones cutneas
Enfermedades infecciosas
Enfermedades autoinmunes
TRATAMIENTO
DIAGNSTICO
Pruebas complementarias
INTRODUCCIN
Los cuadros febriles acompaados de lesiones cutneas
y artralgias son un motivo frecuente de consulta y nos
obligan a realizar un diagnstico diferencial muy amplio.
Aunque las enfermedades infecciosas son la causa ms
frecuente debemos contemplar otras posibilidades, desde procesos banales a entidades que amenazan la vida del
paciente. Es fundamental realizar un diagnstico precoz
y establecer un tratamiento inmediato de estas ltimas
causas para salvar la vida del paciente. Una aproximacin
sistematizada es la mejor herramienta para alcanzar estos
objetivos, por lo que debe valorarse la estabilidad clnica,
la necesidad de un tratamiento antibitico inmediato, el
aislamiento del paciente y datos sugestivos de actividad
de una enfermedad subyacente.
EVALUACIN CLNICA INICIAL

Historia clnica
Debe recoger los factores epidemiolgicos ms relevantes. Nos interesar conocer los siguientes aspectos: edad,
situacin inmunolgica basal, relacin de frmacos,

prcticas de riesgo de enfermedades de transmisin sexual, lugar de residencia (rural/urbana), viajes a zonas
endmicas, prolaxis realizadas, contacto habitual con
animales y exposicin solar
Son de especial relevancia los antecedentes inmediatos al episodio, como una infeccin urinaria, diarrea o
una picadura, y toda la sintomatologa concomitante
como presencia de rigidez matutina o de otros sntomas
propios de enfermedades del tejido conectivo como son:
presencia de fenmeno Raynaud, fotosensibilidad, alopecia, aftas orales y genitales, xerostoma, xeroftalmia, debilidad muscular, disfagia, disfona y dolor o inamacin
en nariz y pabellones auriculares.
Exploracin fsica
Se deben recoger los hallazgos en relacin con: constantes
vitales, estado general, signos de toxicidad, de irritacin
menngea o afectacin neurolgica; estado de las mucosas (oral, genital y conjuntival); presencia de adenopatas,
hepatoesplenomegalia o de artritis.
La ebre suele ser mantenida o remitente, pero en ocasiones es intermitente. El patrn diario intermitente inclu-
40
EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON

SECCIN 2
ARTRITIS
Aguda (< 6 semanas)
Simtrica
Serologa (+)
Artritis viral
Clnica, analtica
y biopsia (+)
Granulomatosis
de Wegener
Clnica y biopsia (+)
Neoplasias
Clnica e Inmunologa (+)
LES
Criterios clnicos
y analticos
AR
Criterios clnicos
Fiebre mediterrnea
familiar
Fiebre alta y clnica
compatible
Enfermedad de Still
Clnica, adenopatas
hiliares y biopsia (+)
Sarcoidosis aguda
Asimtrica
Hemocultivo (+) y clnica

compatible
Endocarditis aguda
Artritis sptica
Clnica y Neisseria (+)
Artritis gonoccica
Criterios clnicos
Fiebre reumtica
Clnica y serologa (+)
Enfermedad de Lyme
Clnica y biopsia (+)
Clnica, cultivo,
serologa (+)
Artritis reactiva
Cultivo o biopsia sinovial
Artritis por hongos
y micobacterias
Crnica (> 6 semanas)
Simtrica
Criterios clnicos, analticos

y radiolgicos (+)
AR
Clnica y lesiones
cutneas
Artritis psorisica
Clnica + inmunologa
LES
Clnica, inmunologa
y biopsia (+)
Sndrome de Sjgren
Asimtrica
Cultivo o biopsia sinovial

Artritis por hongos
o micobacterias
Clnica y serologa (+)
Artritis reactiva
Clnica y lesiones cutneas
Artritis psorisica
Clnica y radiologa
compatible
EA
FIGURA 6.1
Algoritmo diagnstico de un paciente con ebre y artritis. AR: artritis reumatoide; EA: espondilitis anquilosante;
LES: lupus eritematoso sistmico.
ye elevacin diaria al anochecer, que suele estar precedida

de temblores y seguida de sudoracin, con un retorno a
la temperatura normal durante la noche. Este patrn es
sugestivo de infeccin bacteriana y de enfermedad de Still,
pero puede ocurrir tambin en otras condiciones.
Es importante comprobar la existencia de artritis.
Registrar la forma de comienzo, curso y distribucin
(g. 6.1), as como las caractersticas distintivas de la
artritis que incluyen: rigidez matutina, simetra en la
afectacin articular, artritis de grandes o pequeas articulaciones, aditiva o migratoria y gravedad del dolor
e inamacin, que nos pueden sugerir determinadas
patologas (cuadro 6.1).
Respecto al exantema cutneo, nos centraremos en la
forma de presentacin y sus caractersticas: descripcin
de su morfologa, distribucin y evolucin; relacin
temporal de la erupcin con la ebre; progresin anatmica de las lesiones; existencia o no de prdromos;
evolucin en el tiempo y si el paciente ha iniciado algn
tratamiento.
Clasicacin de las lesiones cutneas

Debemos clasicarlas en varios tipos. Segn la propuesta
de Kaye et al son:
1. Erupciones maculopapulosas de distribucin central.
Son las ms frecuentes.
Enfermedades exantemticas de la infancia.
Frmacos: cualquier frmaco puede producir dermatosis. Esta suele afectar a cara y tronco. Suele ser
afebril, pruriginosa y eritematosa. Si se acompaa
de ebre y afectacin del estado general, sospechar
un sndrome de Stevens Johnson.
Enfermedades del colgeno cuyo prototipo es el lupus eritematoso sistmico (LES), que presenta eritema malar en alas de mariposa y la enfermedad de
Still con una erupcin fugaz asalmonada en tronco,
que coincide con los picos febriles.
Otras: mononucleosis infecciosa, infeccin primaria por VIH y enfermedad de Lyme.
2. Erupciones maculopapulosas de distribucin perifrica. Ms intensas en zonas acras y progresan
EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS
C U A D R O 6 .1
DATOS PARA LA APROXIMACIN

DIAGNSTICA DE UN PACIENTE
CON FIEBRE, EXANTEMA Y POLIARTRITIS
TEMPERATURA > 40
Enfermedad de Still
Artritis bacteriana
LES
FIEBRE QUE PRECEDE A LA ARTRITIS
Artritis viral
Enfermedad de Lyme
Artritis reactiva
Enfermedad de Still
Endocarditis bacteriana
ARTRITIS MIGRATORIA
Fiebre reumtica
Gonococemia
Meningococemia
Artritis viral
LES
Leucemia aguda
Enfermedad de Whipple
DESPROPORCIN ENTRE EL GRADO
DE TUMEFACCIN Y DOLOR
Artritis tuberculosa
Enfermedad inamatoria intestinal
Enfermedad de Lyme
Fiebre reumtica
Fiebre mediterrnea familiar
Leucemia aguda
Sida
RIGIDEZ MATUTINA
Artritis reumatoide
Polimialgia reumtica
Enfermedad de Still
Algunas artritis virales y reactivas
ARTRITIS RECURRENTE
Enfermedad de Lyme
Artritis inducida por cristales
Artritis de enfermedad inamatoria intestinal
Fiebre reumtica
Fiebre mediterrnea
Enfermedad de Still
LES
centrpetamente, como slis secundaria o eritema

multiforme, que afecta a palmas y plantas y en su
forma ms grave a mucosas.
3. Exantemas conuentes con descamacin.
Los ms frecuentes son los mediados por toxinas:
Staphylococcus aureus y estreptococo del grupo A.
41
Enfermedad de Kawasaki: cursa con conjuntivitis,

linfoadenopatias y en algunas ocasiones con afectacin cardaca.
4. Erupciones vesiculoampollosas.
Enfermedades virales como varicela y herpes. Las
lesiones estn en diferentes estadios evolutivos.
Otras enfermedades a descartar ante un exantema pustuloso que se acompaa de artralgias son:
ectima gangrenoso, gonococemia, meningococemia crnica, endocarditis bacteriana subaguda y
enfermedad de Behet.
5. Erupciones urticarianas. Si se acompaan de ebre,
las etiologas ms frecuentes son: enfermedad del
suero (debida a frmacos), enfermedades del tejido conectivo (LES y sndrome de Sjgren), infecciones (virus, parsitos) y neoplasias malignas.
6. Erupciones nodulares.
Candidemia en pacientes inmunodeprimidos.
Eritema nodoso.
Sndrome de Sweet o dermatosis febril neutroflica.
7. Erupciones purpricas. Tpicas de:
Sepsis, meningococemia aguda y crnica y gonococemia.
Otras: prpura trombtica trombocitopnica y
vasculitis, cuya lesin caracterstica es la prpura
palpable (vase Cap. 7).
DIAGNSTICO
Una vez se ha clasicado al paciente en uno de los grupos, y basndonos en nuestra presuncin diagnstica
inicial, pasaremos a realizar las pruebas complementarias necesarias para llegar al diagnstico etiolgico de
certeza siguiendo para ello el algoritmo diagnstico de
la gura 6.2.
En las pruebas rutinarias hay que incluir: hemograma
completo con recuento y frmula leucocitaria, bioqumica completa, velocidad de sedimentacin globular
(VSG), protena C reactiva (PCR), factor reumatoide,
anticuerpos antinucleares, proteinograma, serologas de
hepatitis B y C, parvovirus, as como anlisis elemental
de orina.
Los estudios con mayor prioridad y con mayor valor
diagnstico son los cultivos, por lo que deben extraerse hemocultivos en medios especcos para bacterias y
hongos. Si es posible se realizarn antes del inicio del tratamiento antibitico, aunque su extraccin no debe posponer el inicio del tratamiento cuando el paciente est
inestable clnicamente.
42
SECCIN 2

De acuerdo con la situacin clnica puede ser de inters

la realizacin de pruebas microbiolgicas rpidas, como
tincin de Gram e inmunouorescencia, del contenido de
vesculas y lesiones, as como determinadas pruebas serolgicas especcas. En ocasiones es necesario hacer tcnicas de biologa molecular sobre muestras biolgicas.
En caso de no obtener resultados consideraremos la
realizacin de una biopsia cutnea, que enviaremos para
estudio anatomopatolgico y microbiolgico, e incluiremos que se procese en medios de cultivo para bacterias,
hongos y micobacterias. En el caso de pacientes inmunodeprimidos, la biopsia se debe realizar inicialmente,
ya que en estos pacientes la causa de ebre y exantema
puede ser una enfermedad o una infeccin grave, pero
con manifestaciones clnicas poco relevantes.
El diagnstico diferencial de un paciente con ebre y
lesiones cutneas incluye un grupo heterogneo de en-
fermedades que van desde infecciones hasta enfermedades neoplsicas, pasando por enfermedades autoinmunes. Algunos hallazgos clnicos y analticos pueden
ser tiles para realizar un diagnstico diferencial, como
podemos observar en el cuadro 6.2, pero en la mayora
de los casos no son especcos de ninguna enfermedad
concreta.
Enfermedades infecciosas
Artritis infecciosa. Las artritis bacterianas suelen
ser monoarticulares. El germen ms frecuentemente implicado es S. aureus, que se detecta en el
lquido sinovial en un 50-75% y en hemocultivos
en un 90%, por lo que la artrocentesis temprana
es esencial y el estudio del lquido nos facilita el
diagnstico.
Artritis por endocarditis bacteriana. Los sntomas
musculoesquelticos como las artralgias y el dolor
lumbar se presentan hasta en el 44% de los pacientes, y la artritis en un 14%, en muchos casos los
cultivos son negativos.
FIEBRE Y EXANTEMA
Considerar afectacin del paciente

Grave
Considerar
Sepsis
Endocarditis
Meningococemia
Shock txico
Viriasis hemorrgicas
Rickettsiosis
Necrlisis epidmica txica
Instaurar tratamiento
emprico inmediato y
medidas de soporte
necesarias
Aproximacin diagnstica:
hemocultivos, serologas y
toma de muestra de lesiones
Estable
Historia clnica completa, con especial atencin a situacin inmunolgica
y caractersticas epidemiolgicas
Exploracin fsica: distribucin y morfologa del exantema
Macular
Vesicular
Prpura
Diagnstico clnico y epidemiolgico

Pruebas serolgicas
Otras: inmunoorescencia
Gram de las lesiones
Tratamiento
No
Biopsia cutnea con estudio

anatomopatolgico y microbiolgico completo
Tratamiento especco
FIGURA 6.2
Algoritmo diagnstico de un paciente con ebre y exantema.
EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS
CUADRO 6.2
DATOS ANALTICOS QUE ORIENTAN

EN EL DIAGNSTICO DE UN PACIENTE
CON FIEBRE Y POLIARTRITIS
FACTOR REUMATOIDE POSITIVO
Artritis reumatoide
Artritis viral
Artritis tuberculosa
LES
Sarcoidosis
Vasculitis sistmica
LEUCOCITOSIS > 15.000/l
Artritis bacteriana
Enfermedad de Still
Vasculitis sistmica
Leucemia aguda
LEUCOPENIA
LES
Artritis viral
El cuadro clnico puede simular una vasculitis

porque se acompaa de ebre, sndrome general
y fenmenos isqumicos por embolias spticas.
Las manifestaciones tpicas son la esplenomegalia, las petequias en mucosas y las hemorragias
ungueales.
En otras enfermedades infecciosas, como enfermedad de Lyme, artritis por micobacterias, hongos o virales o las artritis reactivas, nos ayudaran
en el diagnstico el antecedente epidemiolgico
de picadura de garrapata, el lugar de residencia
o el estado de inmunosupresin del paciente; la
conrmacin diagnstica sera por estudio serolgico y biopsia.
Enfermedades autoinmunes
La ebre se observa como sntoma inicial o forma de
presentacin del LES en el 35-40% de los pacientes. En
estos pacientes hay una predisposicin a las infecciones, ya que existe una alteracin, tanto de la inmunidad
celular, alteracin del sistema del complemento y de la
funcin de los linfocitos, como un dcit de inmunoglobulinas. Adems estn sometidos a tratamientos con
frmacos citotxicos y corticoides durante perodos prolongados, lo que conduce a una mayor inmunosupresin
y un aumento del riesgo de infecciones. La presencia de
nefropata e insuciencia renal es otro factor predisponente a tener en cuenta.
43
Hay 2 situaciones que siempre debern analizarse: la

presencia de una infeccin y la existencia de un brote de
la enfermedad. En ocasiones es difcil diferenciar la infeccin de un brote de actividad de la enfermedad. La
presencia de artritis, lesiones cutneas u otra manifestacin caracterstica de la enfermedad nos har pensar en
actividad de la enfermedad.
Se ha descrito la utilidad de la PCR como parmetro
vlido para diferenciar ambas situaciones, de forma que
la elevacin de la PCR en un paciente con LES y ebre
apoyara la etiologa infecciosa, mientras que en el caso
de brote de actividad suele presentar un aumento moderado con respecto a la VSG, que normalmente est muy
elevada. Sin embargo, esta relacin no es constante y no
debemos tomar decisiones clnicas nicamente basndonos en este parmetro, pues situaciones como puede
ser el tratamiento con corticoides, pueden condicionar
valores normales de PCR en presencia de una infeccin.
La presencia de leucocitosis con desviacin izquierda
puede orientar a infeccin, mientras que la leucopenia
y la positividad o la elevacin de determinados anticuerpos, como anti-ADN, acompaado de consumo
de complemento, pueden ser orientativos de brote de la
enfermedad. Sin embargo, suelen ser datos que no estn
disponibles con la rapidez que la situacin clnica del paciente requiere.
Pueden ser necesarias, adems, otras exploraciones
complementarias, tales como radiografa de trax, ecografa abdominal, tomografa computarizada toracoabdominal, ecocardiograma o gammagrafa con leucocitos
marcados.
Excepto en las situaciones en las que de forma clara
podamos conrmar la existencia de actividad de la enfermedad como causa de la ebre, en el resto, la experiencia nos ha enseado que es necesario descartar una
infeccin subyacente.
La infeccin ms frecuente es la urinaria seguida de la
cutnea y puede estar causada tanto por microorganismos habituales como por oportunistas. La infeccin por
mltiples microorganismos es frecuente. Hay que tener
presente siempre la posibilidad de una infeccin tuberculosa, por ser una entidad frecuente en nuestro medio y
difcil de identicar en muchos casos.
TRATAMIENTO
Ante un paciente con ebre, exantema y artralgias actuaremos en funcin de la sospecha clnica. El tratamiento
sintomtico ser: antitrmicos mientras tenga ebre, antiinamatorios no esteroideos si hay artritis, antihistamnicos si presenta prurito y mantendremos una obser-
44
SECCIN 2

vacin de la evolucin clnica.

Si se sospecha alguna etiologa o patologa especca
debemos tratarla de forma pautada.
Si sospechamos como causa de la ebre y el exantema
la toma de algn medicamento, debemos retirarlo.
La gravedad de estas enfermedades puede variar desde entidades leves a otras que ponen en peligro la vida
del paciente, por lo que se debe considerar la hospitalizacin, el aislamiento y el tratamiento emprico en algunos
de estos pacientes.
Iniciaremos tratamiento emprico con antibiticos y
corticoides en los pacientes con una enfermedad autoinmune, inestables hemodinmicamente, con manifestaciones del SNC, por la posibilidad de meningococemia,
o si se sospecha una enfermedad gonoccica diseminada.
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PRPURA
C. MARRAS FERNANDEZ-CID
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
PRPURA NO PALPABLE
PRPURA PALPABLE
Vasculitis primaria
Causas de vasculitis secundaria
INTRODUCCIN
Prpura es el trmino utilizado para describir la extravasacin de sangre en la piel o mucosas. Se presenta como
mculas con un caracterstico color marronceo-rojizo
o purpurino, de unos cuantos milmetros a varios centmetros de dimetro. La prpura se diferencia clsicamente del eritema, porque la presin digital realizada
sobre la lesin enrojecida no consigue blanquearla (diascopia, vitropresin).
La prpura puede producirse por alteraciones de
cualquiera de los 3 componentes de la hemostasia:
1. Coagulacin: situaciones de hper o hipocoagulabilidad.
2. Plaquetas.
3. Disfuncin vascular.
El tipo de lesin purprica suele ser indicativo de la
patognesis:
Prpura no palpable (plana o macular): suele ser
no inamatoria.
Prpura palpable: es un signo de inamacin vascular (vasculitis).
Durante la evolucin de las lesiones purpricas se
producen una serie de cambios de coloracin que varan
entre el prpura, naranja y marrn, e incluso azul y verde.
ENFOQUE DIAGNSTICO
DEL PACIENTE CON PRPURA
BASES GENERALES DEL TRATAMIENTO
Algunas lesiones purpricas tienen denominaciones

especcas como las lesiones petequiales y/o equimticas. Las petequias son mculas superciales, del tamao
de una cabeza de aller (< 3 mm), circulares, hemorrgicas, de un rojo brillante al principio y despus se vuelven
marrones (aspecto oxidado). Aparecen con mayor frecuencia en zonas declives, son evanescentes, suelen estar agrupadas, desaparecen en unos das y suelen indicar
una enfermedad plaquetaria o de la pared vascular ms
que una alteracin de la coagulacin. Por su parte, los
defectos de los factores de la coagulacin suelen dar lugar a equimosis o hematomas en lugar de petequias. Las
equimosis, ms conocidas como contusiones (moratones), corresponden a una extravasacin sangunea ms
profunda y extensa, que forma un parche plano, irregular, de color azulado-purprico; estos parches se vuelven
amarillentos y posteriormente se desvanecen.
PRPURA NO PALPABLE
En este grupo se incluirn lesiones que histolgicamente
no presentan dao en la pared vascular (cuadro 7.1).
En los defectos de la coagulacin la lesin cutnea
predominante es la equimosis, suele precederse de un
trauma y se incluyen enfermedades como: hemolia,
tratamientos anticoagulantes, dcit de vitamina K o enfermedades hepticas.
46
SECCIN 2

C U A D R O 7.1
CAUSAS DE PRPURA NO PALPABLE

DEFECTOS DE LA COAGULACIN
Hemolia
Tratamientos anticoagulantes
Dcit de vitamina K
Enfermedades hepticas
FRAGILIDAD CAPILAR
Prpura senil
Terapia con corticoides
Escorbuto
Amiloidosis sistmica
Sndrome de Ehlers-Danlos
Pseudoxantoma elstico
PRPURA RETICULAR (OCLUSIN VASCULAR)
Crioglobulinemia (tipo I)
Criobrinogenemia
CID
Prpura fulminante
Deciencias de protenas C/S
Necrosis inducida por warfarina
Necrosis por heparina
mbolos de colesterol
Obstruccin por cristales de oxalato
Sndrome antifosfolpido
ALTERACIONES PLAQUETARIAS
Prpura trombocitopnica idioptica
Prpura trombocitopnica secundaria:
Frmacos
Qumicos
Infecciones
Enfermedades de mdula sea
Esplenomegalia
Hemangiomas
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Prpura trombocitopnica trombtica
Factores fsicos
ENFERMEDADES VASCULARES
CON AFECTACIN EXCLUSIVAMENTE
DERMATOLGICA
Enfermedad de Schamberg
Prpura pigmentada de Doucas y Kapetanakis
Liquen aureus
Prpura anular telangiectoide
CID: coagulacin intravascular diseminada.
La fragilidad capilar tambin puede ser causa de prpura no palpable, se suele localizar en las zonas de roce
y puede aparecer en casos de prpura senil, terapia con
corticoides, escorbuto, amiloidosis sistmica, sndrome
de Ehler-Danlos o seudoxantoma elstico.
En las enfermedades primariamente protrombticas, la lesin caracterstica es la prpura reticular o
prpura asociada con lvedo reticularis (LR); este pa-
trn de hemorragia cutnea en forma de red reeja la

anatoma de los vasos subyacentes en la dermis y tejidos
subcutneos. La prpura reticular aparece cuando hay
una oclusin vascular, con hemorragia secundaria a un
perodo de isquemia.
La LR es una alteracin de la coloracin de la piel que
se caracteriza por la aparicin de una pigmentacin cutnea violcea o moteada, distribuida en forma de red o
en anillos regulares. Est causada por una reduccin generalizada del ujo arteriolar a la dermis y tejidos subcutneos. La LR puede ocurrir por espasmo vascular, inamacin de la pared arteriolar u obstruccin vascular y se
asocia a trastornos funcionales. La livedo racemosa, sin
embargo, est causada por una reduccin ms irregular
del ujo sanguneo, asocindose con un patrn reticular
formado por anillos rotos o incompletos. Puede aparecer
en el tronco adems de las extremidades y, a diferencia de
la LR, tiene en ocasiones reas de necrosis focales.
La prpura reticular se diferenciara de la LR y de la
livedo racemosa en la aparicin de lesiones purpricas
con un patrn serpiginoso o estrellado, acompaado de
necrosis cutnea en forma de red. Este grupo de prpuras constituye un reto diagnstico, que incluye enfermedades en las que la brina, las crioglobulinas u otro
material obstruye los vasos sanguneos. Causas representativas seran la crioglobulinemia (fundamentalmente la
tipo I), la criobrinogenemia, la coagulacin intravascular diseminada, la prpura fulminante, las deciencias
de protenas C/S, la necrosis inducida por warfarina, la
necrosis por heparina, los mbolos de colesterol, la obstruccin por cristales de oxalato y el sndrome antifosfolipdico.
Otras enfermedades causantes de prpura son las
alteraciones plaquetarias, tanto cuantitativas como cualitativas. Las lesiones que se producen por alteraciones
plaquetarias suelen ser petequiales y en el caso de ser
purpricas no son palpables ni dolorosas. La prpura
trombocitopnica puede ser primaria (idioptica). La
prpura trombocitopnica idioptica se produce principalmente por la destruccin inmune de las plaquetas y,
en la mayora de los casos, se asocia con la aparicin de
anticuerpos antiplaquetarios.
La prpura trombocitopnica secundaria puede ser
producida por una gran variedad de factores externos o
internos.
Frmacos: la mayora de los casos se producen por
antibiticos como ampicilina, penicilina, cloranfenicol, rifampicina, sulfonamidas, trimetropim.
Analgsicos como cido acetilsaliclico, fenilbutazona, y otros como quinidina, tiazidas, halopurinol, lidocana, etc.
Qumicos: benzol, veneno de serpiente.
47
PRPURA
Infecciones: septicemia, ebre tifoidea, vacunas,

escarlatina, gripe, rickettsiosis, infecciones virales y
endocarditis subaguda. La prpura puede aparecer
tambin en los prdromos de muchas infecciones,
como en el caso del sarampin, donde puede ser
un signo de infeccin muy grave. En el curso de
infecciones por cndidas pueden aparecer erupciones purpricas.
Enfermedades de la mdula sea: leucemia, anemia
aplsica y anemia perniciosa.
Esplenomegalia.
Hemangiomas.
Sndrome de Wiskott-Aldrich (trombocitopenia,
eccema e infecciones).
Prpura trombocitopnica trombtica.
Factores fsicos: golpe de calor.
Hay un grupo de enfermedades vasculares con afectacin exclusivamente dermatolgica, de etiologa desconocida y que comparten hallazgos histopatolgicos
comunes. Dentro de este grupo se incluiran:
Enfermedad de Schamberg. Es una forma de prpura pigmentosa crnica, una capilaritis linfoctica
de etiologa desconocida y patogenia oscura. Afecta
a nios varones y tiene una incidencia familiar. La
enfermedad es asintomtica, la erupcin es crnica, persiste durante varios aos y desaparece espontneamente.
Prpura pigmentada de Doucas y Kapetanakis
(similar a prpura eccematosa). Son lesiones cutneas de tipo eccematoso que tambin presentan
petequias y tienden a extenderse perifricamente.
Liquen aureus (liquen purprico). Es una lesin
cutnea que se caracteriza por la aparicin repentina de una o varias placas de color dorado.
Prpura anular telangiectoide (enfermedad de
Majocchi). La erupcin cutnea se presenta con
placas anulares pequeas, telangiectasias y depsitos de hemosiderina. Estas placas anulares de color
amarillo o marrn pueden contener petequias en
su interior. Tiene tendencia familiar y afecta a jvenes de ambos sexos.
PRPURA PALPABLE
La prpura palpable es el resultado de la inamacin de
los vasos sanguneos subyacentes o vasculitis. La vasculitis
se clasica tpicamente por el tamao del vaso afectado
(pequeo, medio, mixto o grande). La vasculitis, adems,
puede ser primaria o secundaria a frmacos, infecciones,
neoplasias o enfermedades inamatorias sistmicas.
FIGURA 7.1
Imagen de prpura vesicular en paciente con
vasculitis leucocitoclstica.
Clnicamente, la vasculitis cutnea puede presentarse

con un gran abanico de morfologas que abarcan desde
urticaria, prpura, vesculas hemorrgicas, ndulos, lceras, livedo reticularis/racemosa, infartos y/o gangrena
digital. Pero la prpura palpable es la manifestacin ms
frecuente de la vasculitis cutnea (g. 7.1).
Esta variedad de morfologas son un reejo directo
del tamao del vaso afectado y de la extensin del lecho
vascular en el que se desarrollan. Por lo tanto, la biopsia
cutnea realizada hasta la subdermis, y tomada de las lesiones purpricas menos evolucionadas y mas sintomticas, es crucial para obtener un diagnstico preciso del
tipo de vasculitis.
As pues, esta informacin histolgica esencial, completada con inmunouorescencia directa de la pieza
biopsiada, los datos clnicos del paciente y algunos parmetros de laboratorio (p. ej., los anticuerpos anticitoplasma de neutrlo), posibilita un diagnstico ms
seguro y preciso de los sndromes vasculticos asociados
con la prpura.
Una parte fundamental del diagnstico de la prpura
palpable consiste en diferenciar las vasculitis primarias
de las que son secundarias a otros procesos.
Vasculitis primaria
Aunque la clasicacin, caractersticas y peculiaridades de
las vasculitis forman parte de otros captulos de este libro,
los sndromes vasculticos primarios que pueden presentar cuadros purpricos son los que afectan a los vasos
de calibre pequeo, que incluyen capilares, vnulas poscapilares y arteriolas no musculares (tamao < 50 m).
Dentro de este grupo de vasculitis se incluyen la panarteritis microscpica, la granulomatosis con poliangetis
(antigua granulomatosis de Wegener) y las vasculitis que
con ms frecuencia se presentan como prpuras cutneas,
48
SECCIN 2

prpura de Schnlein-Henoch, crioglobulinemia mixta y

las vasculitis por hipersensibilidad. Estas 3 ltimas entidades estn mediadas patognicamente por el depsito de
inmunocomplejos, histolgicamente se caracterizan por
una vasculitis leucocitoclstica y clnicamente varan de
la afectacin exclusivamente cutnea de la vasculitis por
hipersensibilidad a la potencial afectacin multisistmica de las otras 2 (especialmente la crioglobulinemia). La
vasculitis urticarial es otra vasculitis de pequeo vaso que
produce lesiones cutneas caractersticas que generalmente son lesiones urticariformes ms que purpricas, pero
que en ocasiones puede plantear dudas diagnsticas. Las
vasculitis de vasos de mediano calibre (fundamentalmente panarteritis nodosa clsica y granulomatosis con poliangetis eosinoflica sndrome de Churg-Strauss),
aunque caracterizadas por un cuadro ms general y multisistmico, tambin pueden producir lesiones cutneas de
carcter purprico, si bien de forma ms infrecuente y con
morfologa ms heterognea. Los vasos de tamao medio
(dimetro entre 50 y 150 m) tienen pared muscular y a
nivel cutneo estn localizados principalmente en la dermis reticular profunda, cercana al tejido celular subcutneo. Clnicamente se maniesta con ndulos subcutneos,
lceras, LR, infartos digitales y ppulas ulceronecrticas.
Causas de vasculitis secundaria

Infecciones. Mltiples agentes infecciosos se han
asociado con el desarrollo de vasculitis (virus,
bacterias, hongos, protozoos y helmintos). Cuadros infecciosos graves como la endocarditis bacteriana subaguda y/o la meningoccica pueden
presentar cuadros de vasculitis leucocitoclstica
de pequeos vasos producida tpicamente por
inmunocomplejos. La infeccin por el virus de
la hepatitis C puede presentar brotes de prpura
palpable asociados a la presencia de crioglobulinemia mixta.
Neoplasias. Especialmente las de tipo hematolgico, aunque tambin los tumores slidos, se acompaan de afectacin severa sistmica.
Enfermedades inamatorias sistmicas. Ocurren
con ms frecuencia en el lupus eritematoso, Sjgren y artritis reumatoide, pero pueden ser una
manifestacin de actividad de la enfermedad en
cualquier tipo de enfermedad inamatoria sistmica. Se caracteriza por presentar los datos clnicos sugestivos de la conectivopata y en la biopsia
puede haber afectacin mixta de vasos cutneos
pequeos y musculares.
PRPURA
Historia clnica y exploracin
Etiologa clara
Etiologa desconocida
Traumatismo, infeccin,
hemangioma, neoplasia
Hemograma completo y coagulacin

Trombocitopenia
No
Protrombina y PTT alargado
Protrombina y PTT alargado
Sepsis, CID
No
No
Tiempo
sangrado
PTI, sndrome hemoltico,

urmico, PTT, LES
S
Deciencia factores
coagulacin
Normal
Prolongado
Prpura
vascular
Disfuncin
plaquetaria
FIGURA 7.2
Algoritmo diagnstico de prpura. CID: coagulacin intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistmico;
PTI: prpura trombocitopnica idioptica; PTT: prpura trombtica trombocitopnica o tiempo de tromboplastina.
49
PRPURA
PRPURA PALPABLE
Historia clnica.
Exploracin
Hemograma completo,
perl heptico y renal, orina
BIOPSIA CUTNEA
Descartar vasculitis secundaria

Recurrencias
Curso crnico
AFECTACIN SISTMICA
Sin afectacin sistmica
ANA, ANCA, FR,

complemento, crioglobulinas,
anticardiolipinas, biopsias, etc.
Tratamiento
Tratamiento
FIGURA 7.3
Algoritmo de manejo de la prpura palpable (vasculitis). ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos
anticitoplasma del neutrlo; FR: fenmeno de Raynaud o factor reumatoide.
ENFOQUE DIAGNSTICO
DEL PACIENTE CON PRPURA
En primer lugar se debe tener en cuenta la posible implicacin de procesos no vasculticos. Hay que descartar
enfermedades que pueden ser descartadas a travs de la
historia clnica y la exploracin fsica, como la fragilidad
capilar, la toma de corticoides, las infecciones asociadas,
etc. Tambin deberemos excluir la presencia de anomalas en la coagulacin y en las plaquetas como causas de
prpura no palpable (g. 7.2).
Cuando nos enfrentamos a una prpura palpable
debemos evaluar la presencia y/o extensin de una enfermedad sistmica coexistente. Este paso incluir una
historia clnica cuidadosa, determinando si se trata de
una enfermedad aguda o crnica, buscar desencadenantes del cuadro como frmacos, infecciones previas
y malignidad, identicando cualquier etiologa tratable
como frmacos e infeccin; el estudio se debe completar
con un examen fsico riguroso y con un estudio analtico
completo.
Ante la presencia de vasculitis, la biopsia cutnea constituye el paso fundamental para realizar una aproximacin
diagnstica adecuada. Con objeto de conseguir la mxima
rentabilidad, la eleccin de la mejor muestra a biopsiar es
crucial, esta se debe realizar en las lesiones ms inamadas (con un tiempo de evolucin ptima de menos de
48 h), incluyendo subdermis, y debemos realizar un estudio histolgico con las tcnicas de tincin habituales y
de inmunouorescencia directa; en muchas ocasiones no
conseguiremos un diagnstico denitivo, pero nos puede permitir descartar la presencia de lesiones que no son
vasculitis y orientar sobre los pasos que debemos seguir.

Una vez que tenemos el diagnstico histopatolgico de
la vasculitis debemos evaluar la extensin de la enfermedad, con el objetivo de descartar afectacin sistmica; el
primer paso sera obtener una historia clnica completa y
una exploracin fsica exhaustiva. Dentro de las pruebas
iniciales se incluiran una determinacin analtica rutinaria (hemograma, reactantes de fase aguda, funcin renal
y heptica, sedimento urinario), un electrocardiograma y
una radiografa de trax.
En casos de recurrencia del cuadro, o cuando la
afectacin sistmica es probable, debemos intensicar
nuestras investigaciones a la presencia de anticuerpos
antinucleares, ANCA anticuerpos anticitoplasma del
neutrlo, factor reumatoide, crioglobulinas, complemento srico, anticuerpos antiestreptococo e incluso proteinograma e inmunoelectroforesis; en casos
puntuales puede ser necesario realizar procedimientos
diagnsticos adicionales para determinar la afectacin
de rganos concretos (biopsia renal, nervio y msculo,
angiografas) (g. 7.3).
BASES GENERALES
DEL TRATAMIENTO
El tratamiento de la prpura palpable depender fundamentalmente del tipo de vasculitis ante el que nos encontremos. En las formas con afectacin exclusivamente
cutnea, la enfermedad suele estar restringida, en la mayora de los casos, a un episodio autolimitado de prpura. En esta situacin, el tratamiento debe ser conservador,
50
SECCIN 2

las medidas posturales y el reposo pueden ser sucientes

para la resolucin del cuadro; en algunos casos se precisan tratamientos sintomticos para el alivio de sntomas
locales, como el dolor o quemazn en las piernas. Si la
enfermedad persiste, empeora o se hace ms sintomtica, se pueden utilizar esteroides a dosis bajas. Tambin se
utilizan otro tipo de frmacos, como colchicina, dapsona
y pentoxilina, pero los datos de ecacia de estos tratamientos son controvertidos.
Cuando aparecen lesiones cutneas extensas, recurrentes, persistentes, vesculas, ndulos, lceras, sntomas intratables o vasculitis con afectacin sistmica,
puede ser necesaria la iniciacin de tratamiento esteroideo, combinado o no con agentes inmunosupresores,
como metotrexato, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, o biolgicos, como rituximab, de acuerdo con la
gravedad de la situacin clnica.
En los casos de vasculitis secundaria a otros procesos, como infecciones o neoplasias, el tratamiento de
la enfermedad causal suele resolver las manifestaciones
cutneas.
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UVETIS
E. PATO COUR
C O N T E N I D O
DEFINICIN Y CLASIFICACIN
PROTOCOLO DE ESTUDIO. ALGORITMOS
ENFOQUE DIAGNSTICO:
APROXIMACIN A MEDIDA
MANEJO CLNICO INICIAL
DEFINICIN Y CLASIFICACIN
La patologa inamatoria ocular, sobre todo la uvetis,
es una de las principales causas de prdida de agudeza
visual y de morbilidad ocular. Uvetis es un trmino genrico para denominar la inamacin de las estructuras
intraoculares, y aunque en la mayora de las ocasiones el
proceso inamatorio se inicia en el tracto uveal (la capa
media del ojo), las estructuras adyacentes como retina,
vtreo o papila se pueden ver afectadas.
Las uvetis, y las otras formas de inamacin ocular,
deben entenderse como la expresin sintomtica de diferentes enfermedades, tanto oftalmolgicas como sistmicas, ms que como una entidad aislada. Su etiologa es
muy variada y en un alto porcentaje de casos tienen un
sustrato autoinmune (cuadro 8.1).
En los estudios epidemiolgicos, la incidencia de la
uvetis se estima en 52,4 casos por 100.000 habitantes/ao
y la prevalencia en el 0,1%. El pico mximo de incidencia
es entre 20-44 aos, con una incidencia ms baja en edad
peditrica y ms alta a partir de los 65 aos.
La clasicacin de las uvetis se basa en la localizacin anatmica del tracto uveal afectado (tabla 8.1). Se
denominan uvetis anteriores cuando afectan al iris o
a la porcin anterior del cuerpo ciliar (iritis o iridociclitis); intermedias cuando afectan a la pars plana (pars
planitis); posteriores cuando afectan a la coroides y, en
ocasiones, por extensin a la retina (coroiditis, coriorretinitis, vasculitis retiniana), o panuvetis cuando afectan
a la totalidad de la vea. La localizacin anterior es la
forma de presentacin ms frecuente (hasta un 60%),

seguida de las panuvetis (20%), las uvetis posteriores
(15%) y las uvetis intermedias (5%). Adems hay otros
datos clnicos que ayudan a clasicar las uvetis como el
curso evolutivo, la lateralidad o datos morfolgicos de
la afectacin uveal. En la tabla 8.1 se denen las principales caractersticas de las uvetis basadas en la normalizacin de la nomenclatura realizada por el grupo SUN
(Standardization of Uveitis Nomenclature). Con estas
caractersticas y determinados datos morfolgicos de la
exploracin se han de denido 12 patrones de afectacin
ocular que ayudan a delimitar el diagnstico, al relacionarse con las distintas etiologas, y que se han considerado discriminativos.
Descartar cada una de las etiologas en cada caso es,
adems de una aproximacin poco prctica, econmicamente inviable en la prctica diaria. Esto supone un
reto para el diagnstico y el tratamiento de esta patologa que justica una consulta con un abordaje multidisciplinar. La consulta de inamacin ocular es un
espacio asistencial compartido por oftalmlogos y reumatlogos o internistas, cuyo objetivo es unicar todos
los cuidados asistenciales, diagnsticos y teraputicos
que puedan necesitar los pacientes con inamacin
ocular para conseguir el mejor resultado en salud y
prestarlos con el mximo nivel de calidad cientico-tcnica, comodidad para el paciente y con una adecuada
relacin coste/benecio. Para llevar a cabo este trabajo
se requieren oftalmlogos expertos en el rea de la inamacin ocular y reumatlogos/internistas formados
52
SECCIN 2

C U A D R O 8 .1
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS UVETIS

IDIOPTICAS
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
O AUTOINFLAMATORIAS
Espondiloartropatas:
Espondilitis anquilosante
Sndrome de Reiter
Artritis psorisica
Enfermedad inamatoria intestinal:
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerosa
Vasculitis:
Enfermedad de Behet
Otras vasculitis necrosantes
Artritis crnica juvenil
Policondritis recidivante
Sarcoidosis
Sndrome de nefritis tubulointersticial y uvetis
Sndrome de Sjgren
Sndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
Uvetis en relacin con frmacos (sulfonamidas,
rifabutina, etc.)
INFECCIONES
Virales:
Virus de la inmunodeciencia humana
Herpes simple
Herpes zster
Citomegalovirus
Bacterias, micobacterias y espiroquetas:
Tuberculosis
Lepra
Slis
Enfermedad de Lyme
Parsitos:
Toxoplasma
Toxocara
Hongos
Candidiasis
Histoplasmosis
SNDROMES PRIMARIAMENTE OCULARES
Uvetis anteriores oftalmolgicas:
Ciclitis heterocrmica de Fuchs
Crisis glaucomatociclticas
Uvetis facognicas o facoanalcticas
Pars planitis
Retinocoroidopatas oftalmolgicas:
Coroidopata en perdigonada
Epiteliopata pigmentaria placoide aguda multifocal
Sndrome ocular de presunta histoplasmosis
Coroidopata serpinginosa
Coroiditis multifocal con panuvetis
Coroidopata interna punctata
Necrosis retiniana aguda
Oftalma simptica
SNDROMES DE ENMASCARAMIENTO
Neoplasias: linfoma, leucemia, retinoblastoma,
metstasis
Vasculopatas: enfermedad venooclusiva
en este campo y en el manejo de terapias antiinamatorias e inmunosupresoras. El trabajo conjunto combina

la experiencia de ambos especialistas y facilita el entendimiento, utilizando un lenguaje comn y un abordaje
coordinado del paciente.
Para denir bien todos los elementos que clasican
las uvetis y denen los patrones se requiere una perfecta
comunicacin entre el oftalmlogo y el especialista no
oftalmlogo, ya que tras la exploracin oftalmolgica y
una cuidadosa anamnesis se puede clasicar cualquier
caso de uvetis en un determinado tipo de afectacin que
va a orientar el diagnstico.
ENFOQUE DIAGNSTICO:
APROXIMACIN A MEDIDA
La inamacin ocular tiene 2 vertientes distintas, aunque complementarias: a) el paciente con patologa sistmica conocida que presenta o puede presentar un
problema ocular, y b) el paciente con patologa oftalmolgica en el que se pretende establecer el diagnstico
y, en su caso, el tratamiento de un proceso sistmico.
En ocasiones ser precisamente la sintomatologa oftalmolgica la que llevar al diagnstico del cuadro sistmico que puede haber pasado desapercibido hasta este
momento.
Se considera que la inamacin ocular no constituye
en s misma una entidad diagnstica aislada, sino que
suele ser la expresin de distintas enfermedades. La evaluacin del paciente con uvetis, para descartar cada una
de las etiologas en cada caso de uvetis, puede conllevar la realizacin de bateras de pruebas no orientadas
en funcin de la afectacin ocular, en muchas ocasiones
inespeccas, que en un buen nmero de casos solo contribuyen a generar confusin y/o retraso en el diagnstico y en el tratamiento.
En las uvetis, cada enfermedad suele afectar al tracto
uveal de una forma muy especca, tanto en la localizacin anatmica como en sus caractersticas morfolgicas o curso evolutivo. Como ya se ha dicho antes, los
patrones de afectacin de las uvetis se relacionan con
las diferentes etiologas, y una caracterizacin morfolgica lo ms perfecta posible permite limitar al mximo el
diagnstico diferencial y poder minimizar el nmero de
exploraciones complementarias necesarias para alcanzar
un diagnstico etiolgico. Esto constituye, en esencia, la
base de la aproximacin a medida. El diagnstico diferencial de la uvetis es muy extenso y se incluyen tanto
enfermedades propiamente oftalmolgicas (o limitadas
exclusivamente a las estructuras oculares) como enfermedades sistmicas (en su mayora enfermedades au-
53
UVETIS
TA B L A 8 .1
Caracterizacin de las uvetis y patrones de afectacin
Clasicacin anatmica segn grupo SUN
Tipo de uvetis
Zona anatmica
Uvetis anterior
Cmara anterior: iritis, iridociclitis, ciclitis anterior
Uvetis intermedia
Vtreo: pars planitis, ciclitis posterior
Uvetis posterior
Coroides y retina: coroiditis, coriorretinitis, retinocoroiditis, retinitis, neurorretinitis
Panuvetis
Cmara anterior, vtreo y coroides y/o retina
Curso evolutivo segn grupo SUN

Curso
Descripcin
Agudo
Inicio brusco y duracin limitada
Recidivante
Nuevo episodio tras recuperacin completa del previo con inactividad clnica durante ms de 3 meses
Crnico
Inamacin ms de 3 meses o nuevo episodio en menos de 3 meses tras las suspensin del tratamiento del
episodio previo
Grado de actividad
Descripcin
No inamacin
1+
Dbil
2+
Moderada (iris y cristalino claros)
3+
Importante (iris y cristalino borrosos)
4+
Intensa (depsito de brina)
Grado de inamacin en cmara anterior segn grupo SUN
Grado de inamacin en vtreo (escala de Nussenblatt)

Grado de actividad
Descripcin
No hay inamacin
1+
Inamacin leve, se visualizan bien vasos retinianos y nervio ptico
2+
Se ven los vasos retinianos
3+
Se ve el nervio ptico pero los bordes se ven muy borrosos
4+
No se ve el nervio ptico
Uvetis anteriores
Aguda unilateral recidivante
Patrones de presentacin de las uvetis

Aguda unilateral no recidivante
Aguda bilateral
Crnica
Uvetis posteriores
Coriorretinitis unilateral
Coriorretinitis bilateral
Vasculitis retiniana
Uvetis intermedias
Panuvetis
Con coriorretinitis
Con vasculitis retiniana
Con desprendimiento exudativo
Con vitritis
SUN: Standardization of Uveitis Nomenclature.
54
SECCIN 2

toinmunes); es importante intentar orientar, desde el

inicio, las posibilidades diagnsticas e iniciar un tratamiento adecuado que evite complicaciones futuras. Uno
de los motivos del inters de los reumatlogos en la uvetis es que un porcentaje relativamente alto de pacientes
que presentan como sntoma inicial una uvetis termina
diagnosticado de una patologa sistmica. A modo de
ejemplo, ms del 50% de las espondiloartritis que se ven
en estas consultas se diagnostican despus del primer
brote de uvetis.
Para realizar este proceso diagnstico, en muchas unidades se sigue un algoritmo de aproximacin al diagnstico que se detalla a continuacin.
PROTOCOLO DE ESTUDIO.
ALGORITMOS
El protocolo de estudio y algoritmo de aproximacin
al diagnstico (g. 8.1) se basa en la historia clnica
oftalmolgica y general, la exploracin ocular y los patrones de afectacin oftalmolgica. La mayora de las
pruebas complementarias solicitadas se hacen de forma dirigida segn los datos obtenidos en anamnesis y
exploracin.
La anamnesis y exploracin oftalmolgicas, adems
de caracterizar el patrn, localizar y determinar la causa
de la alteracin de la agudeza visual (inamacin de polo
anterior, catarata, edema macular, inamacin de polo
posterior, etc.), permite establecer el diagnstico de los
sndromes primariamente oculares, en los que no suele

ser necesario realizar otras pruebas y que rara vez llegan al reumatlogo salvo para consultas teraputicas. La
exploracin oftalmolgica sistemtica (de ambos ojos)
para la valoracin de un cuadro de uvetis incluye los
siguientes actos: a) anamnesis oftalmolgica, b) determinacin de la agudeza visual, c) exploracin del polo
anterior del ojo (iris, crnea y cmara anterior), d) toma
de la presin intraocular, e) dilatacin de la pupila y exploracin del fondo del ojo (pars plana, coroides, humor
vtreo y retina). Algunas de las tcnicas oftalmolgicas
que se han hecho de uso rutinario e imprescindibles para
una correcta evaluacin del paciente con uvetis son: la
tomografa de coherencia ptica (OCT) para evaluar el
edema macular y la angiouoresceingrafa (AFG) para
valorar la vasculitis del fondo de ojo o el campo visual.
En los casos en que no hay diagnstico oftalmolgico
por la exploracin se debe realizar una anamnesis dirigida en muchas ocasiones, la exploracin fsica suele
aportar poca informacin si no hay datos positivos en la
historia clnica, un hemograma, bioqumica y anlisis
de orina, as como radiografa de trax y serologa lutica. Estas 2 ltimas pruebas son necesarias en la rutina
de los pacientes con uvetis porque tanto la sarcoidosis
como la les pueden producir cualquier patrn de uvetis y acompaarse de una anamnesis negativa. El resto de
las exploraciones complementarias (analticas generales,
pruebas inmunolgicas, serologas, radiologa, etc.) se
solicitan de forma dirigida segn la afectacin ocular y
la sospecha clnica.
CONSULTA MULTIDISCIPLINARIA DE UVETIS

Anamnesis general y exploracin oftalmolgica
Caracterizacin del patrn de presentacin oftalmolgico
Descartar los sndromes primariamente oculares
Diagnstico
S
Diagnstico
NO
Anamnesis y exploracin general, analtica bsica,
radiografa trax y serologa lutica
Diagnstico
S
Diagnstico
NO
Indicar las exploraciones complementarias
adecuadas para cada patrn de uvetis
FIGURA 8.1
Aproximacin al diagnstico etiolgico del paciente con uvetis.
UVETIS
MANEJO CLNICO INICIAL

En la visita inicial del paciente con uvetis se debe determinar el patrn de afectacin ocular, el grado de inamacin, obtener datos de la anamnesis que orienten
el diagnstico, pedir las pruebas complementarias pertinentes y pautar el tratamiento oftalmolgico y sistmico
que sea necesario.
Una vez realizada la aproximacin diagnstica como
se ha comentado, el tratamiento tambin se debe realizar
de forma multidisciplinar y es otro de los motivos principales para realizar una consulta conjunta. Muchos pacientes van a requerir nicamente un tratamiento tpico
ocular con colirios oftlmicos o inyecciones perioculares,
pero hay un subgrupo de pacientes que requieren tratamiento sistmico. Un porcentaje de pacientes con uvetis
presenta un serio riesgo de desarrollar disminucin permanente de agudeza visual o incluso ceguera completa
si no se lleva a cabo un tratamiento adecuado, y hasta
un 10% de los pacientes necesita el uso de corticoides e
inmunosupresores sistmicos. Por otro lado, hay uvetis
de origen infeccioso que se debe intentar descartar desde
el inicio para poder utilizar corticoides e inmunosupresores sistmicos con seguridad, pudiendo requerir tratamiento con antibiticos por va sistmica.
Desde la primera consulta es importante denir la
afectacin ocular y el grado de inamacin para decidir
el tratamiento y la urgencia en iniciarlo, su retraso puede
llevar a complicaciones oculares que impidan la recuperacin de la agudeza visual.
El manejo teraputico de la uvetis se puede dividir
en 2 partes: uvetis anteriores y uvetis posteriores. Por lo
general, las uvetis anteriores requieren tratamiento tpico mientras que las uvetis con afectacin del polo posterior pueden requerir tratamiento sistmico. Las uvetis
intermedias pueden ser tratadas con tratamiento tpico
o inyecciones perioculares y, a veces, tambin requieren
tratamiento sistmico.
La uvetis anterior es un proceso que, en general, tiene
buen pronstico con excelente respuesta al tratamiento
tpico, que inicialmente debe ser intenso y agresivo con
corticoides tpicos, midriticos o ciclopljicos, porque
la uvetis anterior es una verdadera urgencia mdica y
no debe diferirse el tratamiento por la posibilidad de
complicaciones si no se realiza correctamente. Los colirios miditricos/ciclopljicos en combinacin con los
corticoides previenen la formacin de sinequias y disminuyen el dolor secundario al espasmo de la musculatura ciliar. El retraso y/o la administracin de dosis bajas
respecto a las ptimas pueden suponer un retraso en la
recuperacin del proceso y hacer que se considere errneamente como uvetis resistente al tratamiento. Ante la
55
mejora de los sntomas oculares, el tratamiento tpico

puede reducirse de forma progresiva. No se aconseja suspender el tratamiento en el curso del primer mes, porque
las recidivas dentro de un mismo brote son frecuentes si
la pauta de tratamiento es insuciente. Ocasionalmente
son necesarias las inltraciones perioculares de corticoides depot para controlar algn proceso inamatorio
especialmente intenso. Hay un nmero reducido de pacientes que presentan un problema importante por las
continuas recidivas de su uvetis anterior. Aunque el pronstico de cada brote sea bueno, si estos son muy repetidos, la visin no es normal mientras dura el tratamiento
con midriticos o mientras persiste el problema inamatorio. Adems, los corticoides tpicos presentan tambin
efectos secundarios. En estos casos se puede plantear un
tratamiento de fondo con sulfasalazina o metotrexato,
que han demostrado en pequeos estudios disminuir el
nmero de recidivas en pacientes con uvetis anterior
aguda recidivante idioptica, tanto asociada a HLA-B27
como a espondiloartropatas. De manera arbitraria se ha
establecido que este tratamiento de fondo merecera la
pena si el paciente tiene ms de 3 brotes en 1 ao.
Las uvetis posteriores e intermedias son cuadros ms
graves, con posibilidad de ceguera si no se tratan con
premura. Generalmente, tras descartar una causa infecciosa o maligna, se inicia el tratamiento con corticoides
sistmicos orales en dosis equivalentes a 1 mg/kg/da de
prednisona, con reduccin gradual al controlar el brote. Es importante sealar que el tratamiento puede ser
prolongado, por lo que es imprescindible recordar que
es obligado realizar estudios para valorar contacto con
tuberculosis, una correcta prevencin de osteoporosis y
vigilancia de efectos secundarios. En determinadas ocasiones de urgencia de tratamiento, sobre todo en casos
de desprendimiento exudativo de retina, se indican bolos
de corticoides intravenosos en dosis de 500-1.000 mg/da
durante 3 das. En casos refractarios, de intolerancia a
dosis altas de corticoides o efectos secundarios importantes, se aaden los inmunosupresores con el n de ahorrar
corticoides y controlar la enfermedad. En la enfermedad
de Behet que comienza con vasculitis retiniana o en
uvetis posteriores con criterios de gravedad desde el inicio, se recomienda pautar corticoides e inmunosupresores lo antes posible. El nico inmunosupresor que tiene
indicacin para el tratamiento en la uvetis autoinmune
en Espaa, y que podramos considerar de eleccin, es
la ciclosporina A. La dosis habitual es de 5 mg/kg/da
fraccionada en 2 dosis. Tras el control del proceso se comienza a bajar la dosis de corticoides y, posteriormente,
se ajusta la de ciclosporina gradualmente hasta llegar a
la mnima que controla el proceso. Hay otros inmunosupresores como azatioprina, metotrexato, micofenolato
56
SECCIN 2

mofetilo, tacrolimus, ciclofosfamida y clorambucil, que

se utilizan habitualmente en esta patologa con probada
ecacia. Los corticoides, junto con los inmunosupresores, en monoterapia o en combinacin, suelen controlar a la mayora de los pacientes. No obstante hay un
porcentaje de pacientes refractarios a los tratamientos
sealados. En estos casos, los nuevos frmacos biolgicos, en especial los tratamientos que bloquean el factor
de necrosis tumoral (TNF-) han demostrado ecacia
en multitud de series publicadas. Los anti-TNF- que ha
demostrado ecacia en uvetis autoinmunes son los anticuerpos monoclonales iniximab, adalimumab y golimumab; etanercept no parece ecaz en el tratamiento
de la uvetis posterior. Hay otros frmacos biolgicos
tocilizumab, abatacept y rituximab que tambin han
comenzado a utilizarse en algunos pacientes refractarios
a anti-TNF- con buenos resultados. En general, estos
tratamientos biolgicos se administraran a pacientes en
los que hayan fracasado los corticoides y, al menos, 2 inmunosupresores. Aunque, hoy por hoy, an no son una
opcin de primera eleccin, hay algunos expertos que
proponen, en casos aislados de uvetis con criterios de
gravedad y mal pronstico, utilizar anti-TNF- de inicio
para controlar la inamacin lo antes posible y preservar
la funcin y las estructuras oculares.
Como resumen, algunos puntos bsicos para realizar
un enfoque prctico de la evaluacin del paciente que
se presenta con una uvetis, desde el punto de vista del
reumatlogo seran:
Estar familiarizado con la terminologa sobre inamacin ocular y mantener un estrecho contacto
con un oftalmlogo especialista en este campo.
Realizar una exploracin oftalmolgica sistemtica
desde la visita inicial para denir el patrn de pre-
sentacin, valorar el grado de inamacin y orientar el diagnstico.

Solicitar las pruebas complementarias dirigidas
por la historia clnica y el patrn oftalmolgico.
Pautar el tratamiento desde el inicio de forma conjunta segn el tipo de afectacin y el grado de inamacin, intentando descartar los cuadros infecciosos.
Baares A, Jover JA, Fernndez-Gutirrez B, Bentez del Castillo JM,
Garca J, Vargas E et al. Patterns of uveitis as a guide in making
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R. GARCA DE VICUA
C O N T E N I D O
DESCRIPCIN CLNICA DE LA MONONEURITIS
MLTIPLE Y CLASIFICACIN
Concepto y clasicacin
Manifestaciones clnicas
DIAGNSTICO DIFERENCIAL:
CLAVES PARA PENSAR
EN PATOLOGA REUMATOLGICA
EXPLORACIN CLNICA
Y HALLAZGOS ELECTROFISIOLGICOS
Exploracin neurolgica
Estudio electrosiolgico
DESCRIPCIN CLNICA
DE LA MONONEURITIS MLTIPLE
Y CLASIFICACIN
Concepto y clasicacin
El trmino mononeuritis mltiple (MM) hace alusin
a una presentacin clnica diferencial de dcits motores y sensitivos que se instauran de forma progresiva,
simultnea o secuencialmente, en la distribucin de al
menos 2 nervios perifricos diferentes. Como reeja el
cuadro 9.1, su clasicacin obedece a diferentes mecanismos de lesin del nervio, que pueden presentarse en
un grupo muy heterogneo de enfermedades. Las causas
ms frecuentes obedecen a isquemia por afectacin de
los vasa nervorum, bien por vasculitis primaria (sistmica o localizada) o secundaria (infecciones, tumores), o
por vasculopata inamatoria en la diabetes mellitus. En
una minora, el mecanismo es inltrativo o compresivo,
como en la lepra, la neurobromatosis o en los inltrados de la leucemia linftica crnica y otras neoplasias.
Como veremos ms adelante, el estudio electrosiolgico ser fundamental para distinguir entre una afectacin axonal, la ms frecuente y casi siempre isqumica, de la desmielinizante, en menos de un tercio de los
casos, y que orientar hacia alteraciones genticas (si
hay una historia familiar) o hacia neuropatas multifo-
MENSAJE CLAVE
cales motoras o sensitivomotoras y polirradiculoneuritis

(cuadro 9.1). Merece una mencin especial la infeccin
por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH), ya
que las neuropatas ms frecuentes son polineuropatas
desmielinizantes, pero ocasionalmente puede presentar
una MM con neuropata axonal multifocal que afecta a
nervios craneales o perifricos, y se corresponde con inamacin, vasculitis o inclusiones por citomegalovirus
en la biopsia neural.
Dada la gran complejidad de las enfermedades causales y para el objetivo de este Captulo, los contenidos
de los diferentes epgrafes se focalizarn en la MM originada por las enfermedades autoinmunes o inamatorias
que nos ocupan.
La MM se presenta de forma aguda o subaguda (de horas a das) como una neuropata perifrica dolorosa, con
afectacin tpicamente motora y sensitiva que, de forma
asimtrica y asncrona, afecta al menos a 2 territorios
nerviosos separados (radial, ulnar, peroneal, etc.). Puede
afectar de forma parcheada a mltiples reas nerviosas
de la anatoma, con distribucin proximal o distal. A
medida que la enfermedad avanza, la incorporacin de
nuevas ramas nerviosas daadas la convierten en un sndrome menos multifocal y ms simtrico, por lo que, en
58
SECCIN 2

C U A D R O 9 .1
CLASIFICACIN DE LAS MONONEURITIS MLTIPLES

ISQUMICAS
Neuropatas vasculticas (cuadro 9.2)
Diabetes mellitus
MEDIADAS POR INMUNIDAD O INFLAMACIN
Sarcoidosis
Neuropata desmielinizante multifocal
sensitivomotora (sndrome de Lewis-Summer)
Neuropata multifocal motora, con o sin bloqueos
de conduccin
Variantes multifocales del sndrome de Guillain
Barr
Plexopata idioptica braquial o lumbosacra
Neuropata asociada a enfermedades eosinoflicas
Neuropata asociada a enteropatas (Crohn,
colitis ulcerosa, enfermedad celaca)
Enfermedad injerto contra husped
Paraneoplsicas (discrasia de clulas plasmticas,
pulmn, prstata, mama)
Tiroiditis de Hashimoto
INFECCIOSAS
Lepra
Enfermedad de Lyme
Virus (HIV, HTLV-1, VVZ, CMV)
Bacterias, hongos y parsitos que afectan a
nervios perifricos
INDUCIDAS POR FRMACOS

Sulfonamidas, propiltiouracilo, hidralazina,
D-penicilamina, allopurinol, fenitona, isotretionina,
metotrexato, inhibidores de leukotrienos
Minociclina, quinolonas
Antagonistas del TNF, factores estimuladores
de colonias, interferones
GENTICAS
Neuropata hereditaria con predisposicin
a la parlisis por presin
Hemolia
Otras: porria, otras enfermedades de depsito
MECNICAS
Lesiones perifricas mltiples, atrapamientos
multifocales no asociados a enfermedades genticas
Lesiones multifocales por compresin extrnseca
(neurobromatosis tipo 2)
SECUNDARIAS A MALIGNIDAD
Inltracin directa
Granulomatosis linfomatoide, linfoma intravascular
Meningitis neoplsica
MISCELNEA
Sndrome de embolizacin mltiple por colesterol
Mixoma auricular
CMV: citomegalovirus; HTLV-1: virus linfotrpico de clulas T humanas; TNF: factor de necrosis tumoral; VHB: virus hepatitis B;
VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; VVZ: virus varicela-zster.
Modicada de Collins MP, Kiessel JT. Neuropathies with systemic vasculitis. En: Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral neuropathy,
4 ed. Vol.2. Filadela: Elsevier-Saunders; 2005. p.2335-404.
estadios ms avanzados, la afectacin bilateral aditiva y

conuente puede desembocar en una polineuropata simtrica distal. Debido a los cambios evolutivos descritos,
la historia clnica detallada es crucial para intentar clasicar la afectacin nerviosa como MM en contraposicin
a otras neuropatas perifricas.
Uno de los sntomas cruciales es el dolor, con componente neuroptico y profundo en las regiones de hipoestesia de la extremidad afectada, y puede venir acompaado de punzadas lancinantes, ms severas durante el
descanso nocturno. Otros sntomas incluyen hormigueo,
adormecimiento, sensacin disestsica o urente y debilidad brusca o incluso paresia de un miembro. Ocasionalmente puede presentarse sin dolor, en especial si la
causa es una vasculitis. Suele comenzar de forma severa
y unilateral en la regin proximal de un miembro y se
extiende distalmente, con instauracin rpida de debilidad y atroa muscular secundarias. Como la causa
ms frecuente de MM son las vasculitis y la longitud de
los nervios inuye en la frecuencia de afectacin por la

vasculitis, los ms afectados son el citico y el peroneal,
seguidos por el cubital y el radial en el miembro superior.
Es muy frecuente la presentacin del paciente con pie
cado o mano cada junto con dcits sensitivos en la
distribucin de uno o ms nervios distales.
EXPLORACIN CLNICA Y
HALLAZGOS ELECTROFISIOLGICOS
La exploracin neurolgica debe focalizarse en identicar la distribucin de la debilidad muscular, la prdida sensorial y los reejos osteotendinosos (ROT), en el
territorio de uno o varios nervios perifricos determinados. En cuanto a la afectacin motora, la exploracin
diferencial entre el origen neuroptico o mioptico no es
el objetivo de este Captulo (vase Cap. 14), pero convie-
59
CUADRO 9.2
CAUSAS PRINCIPALES DE NEUROPATA POR VASCULITIS

VASCULITIS POR INFECCIN DIRECTA
Bacteriana: estreptococo grupo A betahemoltico, endocarditis, enfermedad de Lyme
Viral: VIH, CMV, HTLV-1, VVZ, parvovirus B19
VASCULITIS POR MECANISMOS INMUNOLGICOS
Vasculitis necrosantes sistmicas:
PAN clsica y asociada a VHB
Asociadas a ANCA: granulomatosis con poliangetis (Wegener), granulomatosis alrgica con poliangetis
(Churg-Strauss), PAM
Asociadas a conectivopatas (AR, LES, sndrome de Sjgren, EMCT, esclerosis sistmica, policondritis recidivante)
Crioglobulinemias (incluida mixta asociada a VHCa)
Neoplasias
Vasculitis por hipersensibilidad:
Inducidas por frmacos
Asociadas a VIH y HTLV-1b
Neoplasias (linfomas, carcinoma de pulmn, prstata)
Radiculoplexopata lumbosacra asociada a DM e idioptica
Enfermedad de Behet
Vasculitis no sistmicas (restringidas a nervios perifricos)
aPuede haber patrones de lesin inamatoria perivascular sin vasculitis necrosante. bPueden producir vasculitis necrosante.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; AR: artritis reumatoide; CMV: citomegalovirus; DM: diabetes mellitus;
EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; LES: lupus eritematoso sistmico; HTLV-1: virus linfotrpico de clulas T humanas;
PAM: poliarteritis microscpica; PAN: poliarteritis nodosa; VHB: virus hepatitis B; VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la
inmunodeciencia humana; VVZ: virus varicela-zoster
ne recordar que las fasciculaciones, la debilidad franca

o incluso la parlisis y la atroa musculares de rpida
instauracin nos orientan a una afectacin neuroptica
motora grave. La ausencia de ROT tambin sugiere una
lesin neuroptica que afecta a bras motoras y sensitivas.
El cuadro puede comenzar con hipoestesia en un territorio nervioso nico, demostrativo de neuropata por
atrapamiento, pero la aparicin de hipoestesia/disestesia parcheadas, en territorios de nervios en diferentes
extremidades, sugiere con fuerza la presencia de MM.
La afectacin sensitiva predominante con hipoestesia
simtrica en guante y calcetn es caracterstica de las
polineuropatas axonales, pero como ya hemos apuntado, algunos pacientes pueden presentarse con cuadros
evolucionados, en los que las lesiones aditivas conducen
a una afectacin ms simtrica y distal. Cuando, en fases
precoces, el dolor, la debilidad o la alteracin sensitiva
afecten predominantemente a una extremidad, habr
que determinar si la lesin tiene la distribucin de una
raz nerviosa (dermatoma), de la regin correspondiente
a un plexo nervioso o del territorio de un nervio perifrico. Esta identicacin requiere un amplio conocimiento de la anatoma y la exploracin puede complicarse
cuando lesiones mltiples coinciden en un miembro,
por lo que es aconsejable recabar la opinin de un

neurlogo para orientar el diagnstico diferencial con
otros cuadros neurolgicos. No obstante, el estudio
electrosiolgico ser fundamental para diferenciar la
MM de otros cuadros como polineuropatas, polirradiculoneuritis, plexitis y la coincidencia de neuropatas
por atrapamiento y radiculopatas.
Estudio electrosiolgico
Es uno de los pilares para el diagnstico y su rentabilidad aumenta si se aporta la informacin clnica detallada. Cuando solicitemos el electromiograma (EMG) y
el estudio de conduccin nerviosa, debemos indicar los
miembros afectados y el territorio nervioso que se sospecha lesionado, as como especicar la sospecha de MM
y los datos clnicos de una posible enfermedad sistmica de base. Los hallazgos tpicos son disminucin de la
amplitud o ausencia de potenciales de accin muscular
compuestos en el nervio explorado y de los potenciales
de accin nerviosa sensitiva. Su sensibilidad diagnstica
es alta si es capaz de detectar asimetras en los potenciales de accin motora o sensitiva de los nervios afectados respecto a los contralaterales, estn afectados o no.
Como ya apuntamos previamente, el estudio electrosiolgico (EEF), mediante los estudios de velocidad de
60
SECCIN 2

conduccin, puede diferenciar entre afectacin axonal y

desmielinizante, un dato de inters para orientar la enfermedad causal. En este sentido, los hallazgos tpicos
en una vasculitis primaria o secundaria son los de una
neuropata axonal, activa, asimtrica o multifocal, con
predominio distal y afectacin sensitivomotora. El EEF
puede diferenciar la MM causada por una vasculits, una
infeccin o una neoplasia, de las neuropatas desmielinizantes por atrapamiento mltiple, de la neuropata
multifocal motora desmielinizante o de un sndrome de
Guillain-Barr. Por ltimo, el EMG puede ayudar a seleccionar tambin el nervio o msculo a biopsiar cuando
planteemos la necesidad de una biopsia diagnstica.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL:
CLAVES PARA PENSAR EN
PATOLOGA REUMATOLGICA
La MM es un sndrome clnico poco frecuente y su incidencia y prevalencia no son bien conocidas, pero s
sabemos que la etiologa ms frecuente es el grupo de
neuropatas conocidas como vasculticas (cuadro 9.2).
Segn datos de mltiples revisiones y series publicadas,
las vasculitis sistmicas son la causa ms frecuente tras la
vasculitis connada a nervios perifricos (cuadro 9.2) y
se han descrito en:
Un 65% de pacientes con neuropata por vasculitis
no sistmica.
Hasta un 60% de pacientes con panarteritis nodosa (PAN).
Un 25% de pacientes con Churg-Strauss o panarteritis microscpica (PAM).
Un 13% de pacientes con granulomatosis con poliangetis (Wegener).
Un 8% de pacientes con Sjgren.
Un 1% de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) y un 9% de los LES con evidencia de
vasculitis.
Un 8% de pacientes no tratados derivados para tratamiento de hepatitis C.
De un 40 a un 50% de pacientes con vasculitis reumatoide.
Un 17% de pacientes con neurosarcoidosis (< 1%
de todos los pacientes con sarcoidosis).
Una pequea proporcin de pacientes con arteritis de clulas gigantes y prpura de Schnlein-Henoch.
Usualmente, la MM suele aparecer en estadios precoces, a menudo cuando la enfermedad causal no est
diagnosticada. Por este motivo, una vez identicada
la MM, la orientacin diagnstica de la enfermedad

causal descansar en la bsqueda de signos, sntomas
o exploraciones complementarias que orienten a una
vasculitis, ms frecuentemente primaria, pero sin olvidar las asociadas a otras enfermedades autoinmunes,
sarcoidosis, infecciones o neoplasias. De forma inversa,
cuando en una enfermedad autoinmune o inamatoria ya diagnosticada se presente un cuadro compatible
con MM deberemos pensar en una vasculitis asociada. Aunque la presencia de sntomas sistmicos es la
norma en las vasculitis sistmicas, no debemos olvidar
que casi un 20% de las vasculitis puramente neuropticas se acompaan de prdida ponderal y hasta un
5% de ebre. Los sntomas generales y la hipertensin
pueden ser la nica manifestacin de una PAN pero,
junto a las constantes vitales, la exploracin fsica debe
buscar alteraciones en piel, ojos, boca, nariz, faringe,
pulmn, abdomen, genitales, articulaciones, msculos
y nervios. Asimismo debemos descartar adeno y visceromegalias, junto a posibles aumentos de glndulas
salivales.
Algunos sndromes clnicos son altamente demostrativos de vasculitis sistmica, sobre todo si aparecen de
forma simultnea o aditiva los siguientes cuadros: prpura, ebre, prdida ponderal, artralgias/itis y mialgias,
lceras cutneas y mucosas, sinusitis, asma, insuciencia
renal rpidamente progresiva, hemorragia pulmonar,
disnea con inltrados pulmonares difusos o nodulares,
cuadros abdominales agudos con o sin hemorragia digestiva, hipertensin arterial reciente o de difcil control
o eosinolia perifrica marcada. Otros sntomas sern
derivados de enfermedades autoinmunes o inamatorias posiblemente asociadas: exantema malar, hipertensin maligna, sndrome nefrtico, citopenias marcadas,
coagulopatas, etc.
La investigacin de laboratorio debe incluir reactantes de fase aguda, generalmente elevados, junto a recuentos de clulas sanguneas, glucemia, funcin renal y heptica, sistemtico y sedimento de orina, proteinograma
e inmunoelectroforesis, coagulacin, serologas (virus
de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, VIH), crioglobulinas y complemento, anticuerpos antinucleares, anti-ADN, anti-ENA y anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA). En funcin del cuadro clnico puede ser
til el factor reumatoide y otros autoanticuerpos, como
anti-scl70 o anticentrmero, y la determinacin de anticuerpos anti-Hu ser til si sospechamos un origen paraneoplsico o carcinoma pulmonar de clulas pequeas.
Otras exploraciones complementarias, como examen del
lquido cefalorraqudeo o serologas como Borrelia, dependern de sospechas ms especcas. La realizacin
de tcnicas de imagen (tomografa computarizada [TC]
61
FIGURA 9.1
Biopsia de msculo (A) y nervio sural (B) en un paciente con mononeuritis mltiple y granulomatosis
alrgica con poliangetis (tincin hematoxilina-eosina). A) Inltrados linfoplasmocitarios perifasciculares y en pequeas
arterias musculares sin evidencia de necrosis brinoide. Se aprecia un eosinlo en la pared de un pequeo vaso (echa
blanca). Necrosis franca de bras musculares (asteriscos). B) Un inltrado linfoplasmocitario afecta a la pared de un pequeo
vaso en el epineuro del nervio con compromiso de la luz vascular (echa negra). Eosinlo en la luz vascular de otro vaso con
mucha menor afectacin (echa blanca).
torcica, abdominal, angiorresonancia o angiografa,

PET-TC [TC por emisin de positrones]) puede venir
guiada por el cuadro clnico y sospechas concretas como
la PAN, Churg-Strauss, Wegener, PAM o sarcoidosis, o
contribuir a la bsqueda de una neoplasia oculta.
Puede haber ocasiones en las que la MM asociada a
las situaciones tpicas descritas junto a determinaciones
analticas, como por ejemplo ANCA o crioglobulinas,
sean sucientes para hacer el diagnstico, pero en otras
ocasiones debemos recurrir a la biopsia como patrn
oro para el diagnstico de entidades concretas. La biopsia cutnea o de mucosa nasal puede ser muy accesible
para diagnosticar vasculits, pero en otras ocasiones deberemos recurrir a la biopsia de msculo y nervio. Aunque el nervio sural y gemelo interno son las reas ms
biopsiadas, por su fcil abordaje y frecuencia de afectacin (g. 9.1), el EMG puede orientarnos sobre la regin anatmica ms adecuada. Las arterias de mediano
calibre estn restringidas al epineuro y perineuro, por lo
que los hallazgos anatomopatolgicos tpicos de vasculitis necrosante los encontraremos en vasos del epineuro
ms que entre fascculos nerviosos individuales; la biopsia debe incluir el nervio en todo su grosor. Con cierta
frecuencia podemos encontrar inltrados peri o intravasculares sin cambios necrosantes, pero otros hallazgos
pueden conrmar el origen angioptico de la neuropata: a) degeneracin walleriana y prdida de bras, sobre
todo si es centrofascicular; b) necrosis sectorial del perineuro, y c) formacin de nuevos vasos en el epineuro o
perineuro. Es reseable que la biopsia de msculo puede
aportar el diagnstico en casi el 40% de los casos, por lo
que el abordaje conjunto de msculo y nervio es lo ms
recomendable.
Otras biopsias debern ir dirigidas al rgano diana.
La biopsia de mdula sea puede ser imperativa en neoplasias hematolgicas, sarcoidosis o parasitosis. Tampoco debemos olvidar que un 9% de las neuropatas paraneoplsicas se maniestan como MM, especialmente
las discrasias de clulas plasmticas y algunos carcinomas como el pulmonar de clulas pequeas, prstata o
mama.
MENSAJE CLAVE
Entre los desafos clnicos en las enfermedades autoinmunes, pocas manifestaciones tienen un valor tan concluyente como sntoma gua para orientar el diagnstico
de una vasculitis como la MM. Tal vez quien mejor ha
ilustrado esta situacin es J.H. Stone, un reconocido experto en estas patologas, cuando acu una de sus famosas perlas: La aparicin de mononeuritis mltiple
en ausencia de diabetes mellitus o de lesiones compresivas mltiples prueban fuertemente la presencia de vasculitis. En gran parte de los casos, la MM puede ser la
primera manifestacin. Por lo tanto, su reconocimiento
clnico temprano, basado en la historia clnica y el EEF,
es fundamental para reducir el espectro diagnstico y
permitir la intervencin precoz en enfermedades potencialmente fatales.
Burns TM, Schaublin GA, Dyck PJ. Vasculitic neuropathies. Neurol
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62
SECCIN 2

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10
ENFERMEDAD
INTERSTICIAL PULMONAR
G. JULI-SERD
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
DIFUSA EN LAS ENFERMEDADES DEL TEJIDO
CONECTIVO
Manifestaciones clnicas de enfermedad
pulmonar intersticial difusa en las
enfermedades del tejido conectivo
Pruebas de funcin respiratoria
Serologa
INTRODUCCIN
La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) abarca un amplio espectro de entidades clnicas que son ocasionadas por diversas causas, algunas de ellas conocidas
(sustancias inorgnicas u orgnicas inhaladas del medio
ambiente, grmenes, frmacos, radioterapia) y otras en las
que se desconoce el agente causante. Sin embargo, algunas
caractersticas histolgicas, radiolgicas y de funcin respiratoria permiten agruparlas bajo el epgrafe comn de
EPID. Desde la vertiente histolgica, estas enfermedades
afectan principalmente al intersticio pulmonar que incluye el epitelio alveolar y el endotelio vascular, y a la va area
perifrica, desde el bronquolo terminal al bronquolo respiratorio. La radiologa, en especial la tomografa computarizada de alta resolucin (TACAR) de trax, es de gran
ayuda en el estudio de estas entidades; es caracterstica la
presencia de inltrados difusos, en ocasiones reticulados
(que sugieren inamacin intersticial), que afectan a ambos pulmones. Hay otros patrones radiolgicos ms especcos (panal de abeja, ndulos, adenopatas mediastnicas) que nos orientan hacia determinadas enfermedades
intersticiales. Las pruebas de funcin respiratoria suelen
Tcnicas de imagen
Patrones histolgicos en la enfermedad
pulmonar intersticial difusa asociada
a enfermedad reumatolgica
Fibrobroncoscopia: lavado bronquioloalveolar
y biopsia transbronquial
Biopsia pulmonar
mostrar un patrn restrictivo caracterizado por una disminucin de los volmenes pulmonares (capacidad pulmonar total, capacidad vital, capacidad residual funcional
y volumen residual). Asimismo, la difusin de CO, que es
un reejo de la integridad de la membrana alveolocapilar,
suele estar disminuida. Con menos frecuencia, la funcin
pulmonar muestra un patrn obstructivo o incluso un
patrn mixto (combinacin de obstruccin y restriccin).
Los sntomas clnicos suelen ser inespeccos, la disnea de
esfuerzo y la tos son los ms frecuentes. En la exploracin
fsica, la existencia de crepitantes inspiratorios es tpica de
muchas de estas enfermedades. El abordaje diagnstico
se basa principalmente en la realizacin de una detallada historia clnica y una exploracin fsica completa. En
el proceso diagnstico, junto a la TACAR y a los tests de
funcin pulmonar, los datos analticos son tiles, especialmente en las EPID con base autoinmune. En ocasiones
har falta obtener muestras histolgicas; la biopsia transbronquial mediante brobroncospia permite la obtencin
de muestras de tejidos y es especialmente til en las EPID
que forman granulomas. Asimismo, durante la prctica de
la brobroncoscopia, es conveniente recoger una muestra
de las clulas en alvolos y bronquolos mediante la tcni-
64
SECCIN 2

ca del lavado bronquioloalveolar (BAL). La celularidad del

BAL es de ayuda en el diagnstico y en ocasiones tiene valor pronstico y, adems, puede ser til para monitorizar
la respuesta al tratamiento. Finalmente, la biopsia pulmonar (normalmente va videotoracoscopia) se reserva para
los casos de EPID en los que las muestras histolgicas son
indispensables para el diagnstico.
LA ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA
EN LAS ENFERMEDADES
DEL TEJIDO CONECTIVO
La participacin del sistema respiratorio en las enfermedades del tejido conectivo es frecuente y afecta a cualquiera de sus estructuras (va area, vasos, parnquima,
pleura, caja torcica y msculos de la respiracin). En el
conjunto general de la EPID, aproximadamente el 25%
se relaciona con entidades reumatolgicas. Adems, la
EPID es una de las manifestaciones que con mayor frecuencia se observa en las enfermedades del tejido conectivo, aunque esto ltimo depender de la entidad que
consideremos. Por ejemplo, en la esclerosis sistmica
(ES) hasta un 60% de los pacientes puede presentar afectacin intersticial, mientras que en la espondilitis anquilopoytica es una manifestacin infrecuente.
Manifestaciones clnicas de enfermedad

pulmonar intersticial difusa en las
enfermedades del tejido conectivo
La disnea de esfuerzo progresiva y la tos son los sntomas
ms frecuentes, comunes a otras enfermedades intersticiales. Generalmente, los sntomas articulares o de otras
partes del organismo anteceden a los de la EPID, aunque de forma infrecuente, como por ejemplo en algunos
casos de artritis reumatoide (AR), la disnea secundaria
a la enfermedad intersticial puede ser el sntoma inicial
del cuadro clnico. En ocasiones, la afectacin intersticial
cursa de forma asintomtica y su diagnstico se debe al
hallazgo de alteraciones en la radiografa de trax o en
la TACAR.
La exploracin fsica puede mostrar crepitantes tipo
velcro en las bases pulmonares; en las fases avanzadas
de la enfermedad, cuando existe brosis pulmonar, podemos observar acropaquia en manos y pies. Especialmente en los casos de EPID en que la asociacin con una
entidad del tejido conectivo no sea explcita, es importante buscar signos indicativos de enfermedad reumatolgica en otras partes del organismo (fenmeno de
Raynaud, esclerodactilia, erupciones cutneas, sinovitis,
deformidades articulares, etc.).
Pruebas de funcin respiratoria

Los tests de funcin respiratoria muestran, por lo general, una disminucin de los volmenes pulmonares (restriccin) y de la difusin de CO. La espirometra simple
es la primera prueba que nos orienta hacia una posible
restriccin aunque, para conrmarla, es siempre aconsejable la medicin de los volmenes pulmonares mediante
pletismografa corporal o la tcnica de dilucin de gases
(menos utilizada). La disminucin de la capacidad pulmonar total es la variable que nos permite diagnosticar
restriccin y clasicar su gravedad. La reduccin de la difusin de CO reeja una alteracin en la transferencia de
gases en la membrana alveolocapilar. Es tambin frecuente observar cierto grado de hipoxemia en estadios no muy
evolucionados de la EPID; sin embargo, la presencia de
hipercapnia supone generalmente una fase avanzada de la
enfermedad. Las pruebas de ejercicio que evalan la saturacin de la hemoglobina (y, en ocasiones, la presin parcial de oxgeno) pueden ser tiles para poner de maniesto alteraciones intersticiales no visibles en la radiologa de
trax. Por la sencillez de su realizacin, el test de la marcha
de los 6 min es de gran utilidad para evaluar la capacidad
de estos pacientes en el ejercicio, la evolucin en el tiempo
de la EPID y la respuesta al tratamiento.
Serologa
En el proceso diagnstico general de las EPID es importante el estudio de la autoinmunidad, pues es til para
orientarnos hacia enfermedades del mbito reumatolgico. As, la determinacin de anticuerpos antinucleares
(ANA), de factor reumatoide (FR) y anticuerpos contra
el pptido cclico citrulinado est justicada en el proceso diagnstico de una EPID. La determinacin de anticuerpos y marcadores ms especcos, como anticuerpos antisintetasa (p. ej., Jo-1), creatincinasa y aldolasa,
anticuerpos de la enfermedad de Sjgren (Ro, La) y de
la ES (Scl-70, PM-1) solo debe realizarse en casos seleccionados. La positividad de los ANA se presenta en la
mayora de pacientes con EPID asociada a enfermedad
reumatolgica, oscilando entre el 30% de los pacientes
con AR y el 95% en aquellos con lupus eritematoso sistmico (LES) o ES. La presencia de ANA no signica que
la causa de la EPID sea una entidad reumatolgica, pues
en la brosis pulmonar idioptica entre el 15 y el 35%
de los casos presenta elevacin de estos anticuerpos. De
forma parecida, el FR tambin puede encontrarse aumentado en determinadas formas de EPID no asociadas
a enfermedad reumatolgica, en un porcentaje que oscila entre el 13 y el 50% de los pacientes. En los pacientes
con sospecha de brosis pulmonar idioptica y elevacin
de ANA o FR se debe investigar la presencia de signos
y sntomas relacionados con enfermedad del colgeno
10
65
ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR
(fenmeno de Raynaud, artritis, lesiones cutneas) y, si

es necesario, realizar pruebas serolgicas ms especcas.
Tcnicas de imagen
La primera sospecha de enfermedad intersticial se suele establecer gracias a la radiologa simple de trax. La presencia
de afectacin intersticial se caracteriza por un patrn reticular que afecta principalmente a las bases de ambos pulmones; en ocasiones se pueden observar ndulos e imgenes qusticas. En un porcentaje bajo de casos, la radiologa
de trax puede ser normal. La TACAR de trax es la tcnica de imagen que mayor sensibilidad tiene para el estudio
de la EPID. Los diferentes patrones radiolgicos traducen
las alteraciones histolgicas ocasionadas por las diferentes
entidades (tabla 10.1). Es frecuente el hallazgo del patrn
vidrio deslustrado (reas de parnquima pulmonar aumentadas de densidad), aunque es poco especco y traduce la existencia de ocupacin de los alvolos por clulas
inamatorias, engrosamiento del intersticio y/o aumento
del contenido de sangre en los capilares pulmonares. Tambin es habitual observar un patrn reticular, que reeja
el engrosamiento de los septos intra e interlobulillares y
principalmente suele afectar a los lbulos inferiores, y suele
estar en relacin con brosis. El patrn en mosaico se caracteriza por reas del pulmn con aumento de densidad
que contrastan con otras adyacentes de menor densidad;
es consecuencia de la afectacin de la va area perifrica
(p. ej., bronquiolitis obliterante en la AR) y es secundario
a atrapamiento areo; para poner de maniesto este signo
son tiles los cortes del TACAR realizados durante la espiracin. Adems de observarse en la afectacin de la va
area perifrica, el patrn en mosaico puede verse en casos
de afectacin vascular, como sucede en la ES. El patrn en

panal de abeja (AR, ES) se caracteriza por la presencia de
engrosamiento de los septos, bronquiectasias de traccin
y quistes de predominio basal, subpleural y perifrico. En
ocasiones se aprecian condensaciones varias asociadas al
patrn de vidrio deslustrado, bilaterales, de predomino perifrico y peribronquial, que pueden corresponder a focos
de neumona organizada (AR, poli-dermatomiositis).
Patrones histolgicos en la enfermedad

pulmonar intersticial difusa asociada
a enfermedad reumatolgica
La afectacin intersticial pulmonar en las enfermedades
del tejido conectivo se corresponde con diferentes patrones histolgicos (tabla 10.1) que pueden presentarse de
forma exclusiva, aunque en ocasiones podemos observar
ms de uno de ellos en la misma muestra de tejido. Los
principales son la neumona intersticial usual (NIU), la
neumona intersticial no especca (NINE), la neumona
intersticial linfoctica (NIL) y la neumona organizada
(NO). La NIU consiste en un inltrado heterogneo de
clulas mononucleares y broblastos en el intersticio del
pulmn. A medida que va progresando, el colgeno sintetizado por los broblastos ocasiona una brosis del tejido con destruccin de la arquitectura pulmonar y aparicin de quistes de 2 a 3 mm, que constituyen el patrn
en panal de abeja. Esta afectacin histolgica comporta
un mal pronstico y es ms frecuente de la AR, aunque
tambin puede observarse en el LES, la ES o la polidermatomiositis. La NINE se caracteriza por la presencia de
un inltrado linfoplasmocitario y depsito de colgeno
en el intersticio. Hay 2 tipos de NINE: celular y brtico.
TA B L A 1 0 .1
Patrones histolgicos y radiolgicos (tomografa computarizada de alta resolucin de trax)
observados en las enfermedades reumatolgicas
Patrn histolgico
Patrn radiolgico
Enfermedad reumatolgica
Neumona intersticial usual
Panal de abeja, bronquiectasias de traccin,

engrosamiento de septos interlobulillares
Artritis reumatoide, esclerosis sistmica,

LES
Neumona intersticial no especca
Vidrio deslustrado, engrosamiento de septos

interlobulillares, bronquiectasias de traccin
Esclerosis sistmica, artritis reumatoide,

polimiositis-dermatomiositis
Neumona organizada
Inltrados perifricos
Artritis reumatoide, polimiositis-dermatomiositis
Neumona intersticial linfoctica
Vidrio deslustrado, ndulos centrololubulillares,

engrosamiento de septos interlobulillares, quistes
Sndrome de Sjgren
Bronquiolitis obliterante
Patrn en mosaico
Artritis reumatoide
Dao alveolar difuso
Vidrio deslustrado, inltrados alveolares
LES, polimiositis-dermatomiositis
Hemorragia alveolar
Inltrados alveolares
LES, polimiositis-dermatomiositis
66
SECCIN 2

En el primero predomina el inltrado mononuclear y en

el segundo el depsito de colgeno. El pronstico de la
NINE es mejor que el de la NIU (especialmente la forma
celular), pues responde al tratamiento con esteroides y
se presenta en la AR, la polimiositis-dermatomiositis y la
ES. La NIL es la afectacin caracterstica del sndrome de
Sjgren primario, aunque con menor frecuencia puede
observarse en el sndrome de Sjgren secundario y la AR.
Se caracteriza por un inltrado intersticial de linfocitos
maduros que tienden a formar centros germinales en el
mismo intersticio y muestran una distribucin angiocntrica. La NO se caracteriza por la existencia de una
proliferacin broblstica en los alvolos y conductos
alveolares, con formacin de plipos a estos niveles y por
un inltrado linfoplasmocitario del intersticio. Aunque
puede observarse en cualquier enfermedad reumatolgica, la AR y la polimiositis-dermatomiositis son las entidades que con mayor frecuencia la presentan. En general,
la NO se asocia a un buen pronstico y responde bien al
tratamiento con esteroides.
Fibrobroncoscopia: lavado
bronquioloalveolar y biopsia transbronquial
La brobroncoscopia es una tcnica que con frecuencia
se realiza en la EPID asociada a enfermedad del colgeno, pues nos permite recoger muestras de citologa
(BAL) y de biopsia transbronquial. El BAL se realiza
mediante la instilacin de suero salino a travs del brobroncoscopio, que se ha enclavado en un bronquio
subsegmentario, y su posterior aspiracin. El BAL puede
orientarnos hacia un determinado tipo histolgico de
afectacin intersticial (tabla 10.2). Tambin es til en el
aislamiento de grmenes en los casos de complicaciones infecciosas, en el diagnstico de hemorragia alveolar
o de la eosinolia pulmonar que puede observarse en
reacciones a frmacos utilizados en las enfermedades
reumatolgicas. Los neutrlos son las clulas del BAL
que con mayor frecuencia se encuentran aumentadas en
la EPID secundaria a enfermedad del tejido conectivo.
Hay estudios que demuestran una dbil correlacin entre las clulas presentes en el BAL y la funcin pulmonar en algunas entidades reumatolgicas (p. ej., ES); sin
embargo, la citologa del BAL no parece ser til en el
diagnstico de certeza, ni se relaciona con el pronstico
ni con la respuesta al tratamiento de estas enfermedades. Diversos marcadores presentes en el BAL han sido
analizados como posibles factores pronsticos, pero estos estudios se han realizado en series pequeas que no
han podido ser vericadas cuando se ha utilizado una
muestra mayor. En resumen, el BAL es una tcnica til
para caracterizar el perl celular de la EPID asociada a
enfermedad reumatolgica, aunque no est indicado su
TA B L A 1 0 . 2
Caractersticas citolgicas del lavado
bronquioloalveolar en la enfermedad pulmonar
intersticial difusa asociada a diferentes
entidades reumatolgicas
Enfermedad tejido conectivo
Clulas BAL
LES
Artritis reumatoide
Esclerosis sistmica
Sndrome de Sjgren
Miopatas inamatorias idiopticas
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Neutrlos, linfocitos
Neutrlos, linfocitos
Neutrlos, eosinlos
Neutrlos, linfocitos (CD8)
Neutrlos
Neutrlos
BAL: lavado bronquioloalveolar; LES: lupus eritematoso sistmico.
uso de forma rutinaria. Posiblemente, su papel principal se encuentre en el diagnstico de los procesos que
pueden complicar a la EPID (infecciones, toxicidad por
frmacos, hemorragia alveolar).
En el proceso diagnstico de la EPID, la biopsia
transbronquial no es, por lo general, de utilidad. Las
muestras que proporciona son pequeas y no permiten
diagnosticar los patrones histolgicos observados en la
EPID asociada a enfermedad reumatolgica. Sin embargo puede ayudar a establecer el diagnstico diferencial,
pues la rentabilidad para determinar la presencia de enfermedad granulomatosa o inltrados por eosinlos es
buena.
Biopsia pulmonar
La clnica, la exploracin, la funcin pulmonar, las tcnicas de imagen y, en ocasiones, el BAL, son las herramientas que nos permiten generalmente realizar el diagnstico de la EPID. La biopsia pulmonar rara vez es necesaria
y solo se recurre a ella en casos muy determinados. Un
ejemplo de la conveniencia de la biopsia pulmonar sera
el caso de la neumonitis lpica aguda, en donde la urgencia de iniciar un tratamiento inmunosupresor agresivo o
antibitico es crtica.
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11
SEROSITIS
J.M. PORCEL PREZ
C O N T E N I D O
CUADROS CLNICOS
PRINCIPALES ENTIDADES AUTOINMUNES
SISTMICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
Artritis reumatoide
Esclerodermia
Otras enfermedades reumticas
sistmicas
CUADROS CLNICOS
Las cavidades pleural, pericrdica y peritoneal contienen una pequea cantidad de lquido entre las capas
visceral y parietal, que acta de lubricante para prevenir los fenmenos de friccin. Cualquier acumulacin
de lquido en estas serosas (derrame) tiene la consideracin de patolgico.
Todas las enfermedades reumticas autoinmunes
sistmicas (ERAS) se pueden asociar con serositis, pero
nicamente son responsables de un porcentaje muy bajo
de los derrames pleurales DP (< 1%) y pericarditis
(< 5%) que se diagnostican en la prctica clnica.
El mecanismo de formacin del derrame en los pacientes con ERAS es un aumento de la permeabilidad
capilar secundario al proceso inamatorio.
Desde el punto de vista bioqumico se trata, por
consiguiente, de exudados, en contraposicin a los
trasudados que resultan de un desequilibrio entre las
fuerzas hidrostticas y oncticas endocapilares y cuyo
exponente ms comn es la insuciencia cardaca.
Dado el carcter sistmico de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas, la afectacin simultnea
o secuencial de ms de una serosa (pleuritis, pericarditis, peritonitis) es algo relativamente frecuente.
ENFOQUE DIAGNSTICO:
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Pleuritis y/o derrame pleural
Pericarditis y/o derrame pericrdico
Peritonitis y/o ascitis
COMPLICACIONES QUE REQUIEREN
ATENCIN URGENTE Y SU MANEJO
PRINCIPALES ENTIDADES
REUMATOLGICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
El lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide (AR) y la esclerodermia son las ERAS que con mayor frecuencia se acompaan de serositis.

La serositis, en forma de pleuritis o pericarditis, constituye uno de los 11 criterios establecidos para la clasicacin del LES. En series autpsicas, la afectacin pleural,
pericrdica y peritoneal se describe en el 80, 60 y 50%
de los LES, respectivamente. Sin embargo, solo un tercio
de los pacientes desarrollar serositis clnica a lo largo
de la evolucin de su enfermedad, cifra que se reduce al
10-15% en el momento del diagnstico.
La pleuritis, con o sin DP asociado, se maniesta con
dolor torcico, tos seca o disnea. Es ms comn en el LES
que en cualquier otra ERAS y afecta al 25% de los pacientes. El DP es de tamao pequeo o moderado en el
90% de ocasiones y puede ser uni o bilateral. La mitad de
los pacientes tiene ebre, y los reactantes de fase aguda,
como la protena C reactiva, se elevan en dos tercios de
los casos, lo que plantea el diagnstico diferencial con
68
SECCIN 2

una infeccin. Solo en un 5% de sujetos, la pleuritis precede al desarrollo de cualquier otro sntoma de LES. La
presencia de anticuerpos anti-Sm se ha relacionado con
una mayor prevalencia de serositis.
En el 40% de pacientes con LES se detectan pequeos derrames pericrdicos asintomticos por ecocardiografa. La pericarditis sintomtica se describe solo en el
15% de los casos y el taponamiento cardaco en el 1-2%.
Entre un tercio y la mitad de sujetos con pericarditis tiene simultneamente pleuritis y viceversa. Finalmente, la
prevalencia de serositis abdominal, que se maniesta con
dolor abdominal o ascitis, es del 1-10%.
mixta del tejido conectivo y vasculitis como las asociadas

a anticuerpos anticitoplasma de neutrlo, arteritis de clulas gigantes y enfermedad de Behet, pueden asociarse a
derrames pleuropericrdicos. En general, los DP son raros
en estas entidades () 1%), excepto en la granulomatosis
con poliangetis o enfermedad de Wegener (10-20%). En
el caso de la enfermedad de Behet se debe considerar la
posibilidad de que el DP sea secundario a obstruccin de
la vena cava superior o bien un quilotrax.
ENFOQUE DIAGNSTICO:
Artritis reumatoide
Los estudios necrpsicos identican enfermedad pleural
en el 50-75% de pacientes con AR, la tomografa computarizada (TC) detecta DP en un 7-10% y engrosamiento
pleural hasta en un 45%, pero la pleuritis sintomtica
solo ocurre en un 4% de los casos a lo largo de la evolucin de la enfermedad. Los pacientes sintomticos tienen
dolor pleuritico, ebre (un tercio) y disnea proporcional
a la cantidad de lquido pleural. La pleuritis reumatoide
es ms prevalente en varones (75-80%) con una historia
prolongada de la enfermedad (> 10 aos). Raras veces el
DP precede a la artritis (5%) o aparece simultneamente a esta (10%). Alrededor de un 50-80% de pacientes
con pleuritis reumatoide tiene ndulos subcutneos, y
la prctica totalidad (95%) factor reumatoide positivo
en suero. Los DP son pequeos o moderados, unilaterales (75%) y, en ocasiones, loculados. Pueden ser transitorios, migratorios, recurrentes o, ms comnmente,
crnicos (80%). En un tercio de los sujetos hay lesiones
pulmonares asociadas (ndulos o enfermedad pulmonar
intersticial).
El 20% de los pacientes con AR desarrolla derrame
pericrdico, pero es sintomtico en menos de la mitad
de los casos. Como en el caso de la pleuritis, la mayora
tiene enfermedad reumtica activa y factor reumatoide
positivo.
Esclerodermia
Alrededor del 7% de sujetos con esclerodermia desarrollan DP exudativos, pero en el 45% de las esclerodermias
con hipertensin arterial pulmonar se forman pequeos
DP trasudativos por insuciencia cardaca derecha. La
pericarditis sintomtica se ha descrito en el 7-20% de los
pacientes, aunque la evidencia patolgica de afectacin
pericrdica en las necropsias es del 70-80%.
Otras enfermedades reumticas sistmicas

La enfermedad de Still del adulto, el sndrome de Sjgren,
las miopatas inamatorias idiopticas, la enfermedad
Pleuritis y/o derrame pleural

El DP lpico es un diagnstico de exclusin y debe diferenciarse de otros derrames que pueden darse en el
contexto del LES: infecciosos, embolia pulmonar (anticuerpos antifosfolpido), sndrome nefrtico (nefropata
lpica), uremia, insuciencia cardaca (aterosclerosis
acelerada) o neoplasias (linfomas). Por ello, siempre se
debe realizar una toracocentesis diagnstica, guiada por
ecografa, si la cuanta del DP lo permite (g. 11.1). En
la pleuritis lpica, los hallazgos de la toracocentesis son
inespeccos (tabla 11.1). Se trata de exudados, generalmente de predominio linfocitario, con concentraciones
de glucosa y pH normales, y presencia de anticuerpos
antinucleares (ANA). La determinacin de ANA en lquido pleural no aade ninguna informacin a la medicin
srica. Sin embargo, en un paciente con LES conocido
que desarrolla un DP de causa incierta, la demostracin
de ttulos bajos o negativos de ANA en el lquido pleural
es un argumento fuerte en contra de una pleuritis lpica
y obliga a buscar explicaciones alternativas.
El lquido pleural en la AR es un exudado con concentraciones bajas de pH y glucosa, valores de factor reumatoide iguales o superiores a los del suero, y presencia
de macrfagos en renacuajo sobre un fondo granular
amorfo (tabla 11.1). El diagnstico diferencial se debe
plantear fundamentalmente con la infeccin bacteriana. Otros diagnsticos a considerar son la tuberculosis
pleural (uso de anti-TNF-), pleuritis inducida por metotrexato, trasudados por amiloidosis cardaca o pulmn
no expansible, y derrames ricos en colesterol (seudoquilotrax). En el pulmn no expansible, la formacin
de una capa brosa sobre la pleura visceral, secuela del
proceso inamatorio reumatoide, impide la normal aposicin entre las membranas pleurales. Esto crea una presin intrapleural negativa que da lugar a la formacin
de un DP que no se puede drenar por la aparicin de
dolor torcico. El seudoquilotrax representa una rara
complicacin del DP reumatoide crnico, asociado ge-
11
69
SEROSITIS
DERRAME PLEURAL * 2-2,5 cm en US o TC?

S
Observacin
No
Toracocentesis guiada por US
Protenas LP/S > 0,5 o LDH LP/S > 0,6 o LDH LP > 320 U/I?
No
Trasudado
Nt-proBNP > 1.500
pg/ml en LP o suero
Ascitis
Proteinuria
Ecocardiograma
Manometra pleural
Exudado
Insuciencia cardacab
Cirrosis
Sndrome nefrtico
HTP
Pulmn atrapado
Neumona/empiema
Embolia pulmonar
Tuberculosis
Neoplasias
Uremia
Cultivos/TC
Angio-TC
ADA > 35 U/I en LP
Citologa LP
Por exclusin
FIGURA 11.1
Algoritmo de actuacin ante un derrame pleural en un paciente con enfermedad reumtica autoinmune
sistmica. ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; AR: artritis reumatoide; FR: factor reumatoide; HTP:
hipertensin pulmonar; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistmico; LP: lquido pleural; LP/S: cociente entre
el valor del lquido pleural y del suero; NT-proBNP: fraccin aminoterminal del propptido natriurtico cerebral; TC: tomografa
computarizada; US: ultrasonografa. a320 U/l representa 2/3 del lmite superior de la LDH srica (480 U/l). bEl 25% de las
insuciencias cardacas cumplen criterios de exudado por un estrecho margen. En estos casos, un gradiente (resta) entre la
albmina srica y del lquido pleural > 1,2 g/dl o un valor de NT-proBNP en lquido pleural > 1.500 pg/ml certica la naturaleza
trasudativa del derrame. cLa presencia de anti-dsADN o anti-ENA en el lquido pleural es diagnstico de LES.
TA B L A 11 .1
Caractersticas del lquido pleural en diferentes enfermedades
Datos del
lquido pleural
Criterios de exudado
(g. 11.1)
Linfocitos > 50%
pH < 7,20 y/o glucosa
< 60 mg/dl
LDH > 1.000 U/la
Pleuritis
reumatoide
Pleuritis
lpica
Derrame
paraneumnico
Tuberculosis
Neoplasia
Insuciencia
cardaca
100%
100%
100%
100%
98%
25%
Variable, segn la
agudeza del proceso
65%
15%
90%
80%
88%
80% (derrames
crnicos)
10%
50%
10-25%
6-8%
0%
Comn
Infrecuente
60%
40%
22%
0%
Ocasionalmente
Ocasionalmente
40% (70% en
empiemasb)
93%
5-10% (60%
en linfomas)
0%
Positivo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
ANA * 1:160
No estudiado (~15%)
100%
0%
3%
10%
5%
Datos citolgicos
Clulas en renacuajo
(60%)
Clulas
LE (80%)c
Neutrolia
Linfocitosis
Clulas malignas
(60%)
Irrelevantes
Cultivo positivo
0%
0%
30% (65% en
empiemasb)
20%
0%
0%
ADA > 35 U/l

Factor reumatoide
aEsta
cifra se corresponde aproximadamente con 2 veces el lmite superior de la LDH srica normal.
empiema se dene como la presencia de pus macroscpico en la cavidad pleural.
cSe trata de polimorfonucleares o macrfagos que han fagocitado material nuclear de otras clulas. Rara vez se realiza esta prueba por el largo tiempo
de preparacin que precisa.
ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; LDH: lactato deshidrogenasa.
bEl
70
SECCIN 2

neralmente, aunque no siempre, a engrosamiento pleural. Se caracteriza por la presencia de un lquido de color
lechoso que contiene cristales de colesterol (patognomnico) y concentraciones de colesterol > 200 mg/dl. La
tuberculosis es otra causa de seudoquilotrax. Cuando
se sospecha DP reumatoide, la biopsia pleural solo estara indicada en casos atpicos, como pacientes sin artritis
o lquidos con concentraciones normales de glucosa y
ausencia de clulas en renacuajo. Servira, sobre todo,
para descartar otras enfermedades como tuberculosis o
cncer, ya que en el caso de la AR mostrara datos inespeccos de inamacin crnica y brosis.
Pericarditis y/o derrame pericrdico

Ante un proceso sugestivo de pericarditis aguda (dolor
torcico tpico, roce pericrdico, alteraciones electrocardiogrcas caractersticas), no es estrictamente necesario realizar un ecocardiograma, ya que la ausencia
de derrame pericrdico no excluye el diagnstico. Las
excepciones seran la sospecha de complicaciones como
taponamiento cardaco (disnea, pulso paradjico > 10
mmHg, taquicardia, hipotensin, elevacin de la presin
venosa yugular, cardiomegalia radiolgica), pericarditis
constrictiva o insuciencia cardaca por miopericarditis.
La pericarditis en el LES puede deberse a causas ajenas a este: infecciones (virus, tuberculosis), afectacin de
estructuras adyacentes al pericardio (infarto agudo de
miocardio), alteraciones metablicas (hipotiroidismo,
uremia) o neoplasias, entre otras. La pericardiocentesis
estara indicada si se sospechan causas potencialmente
graves (pus, tuberculosis, cncer), no hay respuesta al
tratamiento convencional del LES o existen signos de
taponamiento.
Peritonitis y/o ascitis

La peritonitis lpica se debe sospechar en el paciente con
dolor abdominal, aunque el diagnstico diferencial es
amplio e incluye la peritonitis secundaria a infeccin o
perforacin y la vasculitis mesentrica. Si las pruebas de
imagen (ecografa, TC) muestran lquido peritoneal suciente se debe realizar una paracentesis diagnstica. La
presencia de ascitis tambin puede deberse a insuciencia cardaca o sndrome nefrtico (hipoalbuminemia).
COMPLICACIONES QUE REQUIEREN

ATENCIN URGENTE Y SU MANEJO
La serositis sintomtica se trata con antiinamatorios
no esteroideos. Los corticoides (prednisona 0,5-1 mg/
kg/da) se reservan para los casos refractarios. En el
caso de la pericarditis es recomendable asociar colchi-
cina para reducir el riesgo de recurrencias. Menos del

25% de sujetos con DP lpico requerir una toracocentesis teraputica para conseguir una mejora sintomtica. Las recurrencias, que ocurren en el 20% de
los casos, se tratan de la misma forma que el episodio
inicial. Rara vez se han descrito DP masivos que han
requerido terapias inmunosupresoras y/o pleurodesis
qumica.
Ms de dos tercios de DP reumatoides se resuelven espontneamente en 1-4 meses. Sin embargo, en un 20% de
pacientes son persistentes (incluso aos) o recidivantes,
lo que puede conllevar secuelas del tipo engrosamiento
pleural o pulmn atrapado. Los DP de gran tamao pueden requerir toracocentesis teraputica y, posiblemente,
instilacin intrapleural de corticoides (metilprednisolona 125 mg). Excepcionalmente se puede plantear una
pleurodesis en DP refractarios o una decorticacin en
casos de engrosamiento pleural sintomtico.
Los pacientes con ERAS estn ms predispuestos a
presentar infecciones, sobre todo si estn recibiendo
corticoides, terapias inmunosupresoras o terapias biolgicas. Los sujetos con AR que presentan DP neutroflicos y acdicos se deben tratar con antibiticos y, si estos
ocupan la mitad o ms del hemitrax, drenarlos hasta
que no se descarte una etiologa infecciosa. Todos los DP
paraneumnicos o infecciosos que cumplan alguna de
las siguientes condiciones se deben drenar con un catter
endopleural de pequeo calibre () 14F): lquido pleural
de aspecto purulento (empiema), pH del lquido pleural
< 7,20 o glucosa < 60 mg/dl, presencia de bacterias en
la tincin de Gram o cultivo del lquido, DP que ocupa * medio hemitrax o DP loculado. El tratamiento de
la tuberculosis pleural o pericrdica no se diferencia del
tratamiento establecido para la tuberculosis pulmonar.
El tratamiento del taponamiento cardaco en el contexto de una ERAS consiste en pericardiocentesis percutnea urgente bajo gua ecocardiogrca o de TC, junto a
la administracin de dosis altas de corticoides. En derrames pericrdicos multiloculados, hemopericardias o en
sujetos donde la pericardiocentesis ha sido infructuosa,
se debe indicar drenaje quirrgico.
Ferreiro L, lvarez-Dobao JM, Valds L. Enfermedades sistmicas y
pleura. Arch Bronconeumol 2011; 47: 361-70.
Imazio M. Pericardial involvement in systemic inammatory diseases.
Heart 2011; 97: 1882-92.
Light RW. Pleural Diseases. 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams
& Wilkins, 2013.
12
SNDROME RENOPULMONAR
J. JIMNEZ-ALONSO
C O N T E N I D O
CONCEPTO
CAUSAS
DIAGNSTICO
Hemorragia alveolar
Fracaso renal
Vasculitis asociadas a anticuerpos
anticitoplasma del neutrlo
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG
(sndrome de Goodpasture)
CONCEPTO
El trmino sndrome renopulmonar (SRP), descrito inicialmente por Goodpasture en 1919, describe
la asociacin de fallos renal y respiratorio causados
por una glomerulonefritis rpidamente progresiva
(GNRP) y hemorragia alveolar (HA), respectivamente,
como manifestaciones de enfermedad de base inmunolgica. Las causas son diversas, por lo que implica
a numerosas especialidades mdicas; generalmente es
muy grave y requiere una actitud diagnstica y teraputica urgente.
CAUSAS
Las causas ms frecuentes de SRP en adultos son las
vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma del
neutrlo (ANCA) (~65% de los casos): granulomatosis con poliangetis (anteriormente granulomatosis
de Wegener) (GPA), poliangetis microscpica (MPA)
y granulomatosis eosinoflica con poliangetis (anteriormente sndrome de Churg-Strauss) y la enfermedad por anticuerpos antimembrana basal glomerular
Otras causas de sndrome renopulmonar

Diagnstico diferencial del sndrome renopulmonar
TRATAMIENTO
Tratamiento general
(EAMBG) (sndrome de Goodpasture) (~15%). El resto, lo constituye una miscelnea variada de enfermedades, que raramente cursan con SRP, siendo las ms
frecuentes el lupus eritematoso sistmico (LES) y la
prpura de Schnlein-Henoch (cuadro 12.1).
DIAGNSTICO
Debe ser lo ms precoz posible, para lo que es necesario
un alto grado de sospecha clnica. Una vez diagnosticado, basndose en la afectacin pulmonar y renal, se
deben recoger datos de la historia clnica y examen fsico, con especial inters en articulaciones, piel, ojos y
vas respiratorias altas. Asimismo se realizarn pruebas
complementarias, para intentar denir la enfermedad
causal, que incluyan analtica general de sangre y orina,
gasometra arterial, estudio de coagulacin, monitorizacin de electrolitos y funcin renal, y determinacin
de factor reumatoide, fracciones de complemento, anticuerpos antinucleares, anti-ADNn, anti-Sm, Anti-Ro
(SS-A), anti-La (SS-B), anticentrmero, anti-Scl-70,
anti-RNP, anti-Jo1, anticardiolipina IgG e IgM, anticoagulante lpico, ANCA y anti-MBG.
72
SECCIN 2

C U A D R O 1 2 .1
CAUSAS DE SNDROME
RENOPULMONAR
Vasculitis asociada a ANCA:
Granulomatosis con poliangetis
(granulomatosis de Wegener)
Poliangetis microscpica
Granulomatosis eosinoflica con poliangetis
(sndrome de Churg-Strauss)
Enfermedad por anticuerpos antimembrana
basal glomerular (Goodpasture)
Miscelnea:
Vasculitis lpica
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Vasculitis IgA (prpura de Schnlein-Henoch)
Crioglobulinemia
Vasculitis reumatoide
Enfermedad de Behet
Esclerosis sistmica
Miopatas inamatorias autoinmunes
(DM y PM)
Glomerulonefritis postestreptoccica
Frmacos: cido retinoico, alopurinol,
antitiroideos, hidralazina, penicilamina
ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrlo;
DM: dermatomiositis; PM: polimiositis.
Dependiendo de la historia clnica y examen fsico,

procedern adems estudios microbiolgicos, de crioglobulinas, etc.
Fracaso renal
Los sntomas del fracaso renal agudo, en el SRP, son inespeccos: oliguria, edemas e hipertensin. En el anlisis
de sedimento urinario hay presencia de sangre, con o sin
cilindros hemticos o hemates anormales y proteinuria,
indicativos de glomerulonefritis activa.

La incidencia de vasculitis asociadas a ANCA es muy baja
(aproximadamente entre 2 y 10 casos/milln habitantes/
ao), pero se deben investigar siempre en pacientes con
SRP. Son sntomas de sospecha clnica las artromialgias/
artritis, escleritis, ebre, sntomas constitucionales, epistaxis, destruccin del cartlago nasal, sintomatologa de
vas respiratorias altas, ronquera, prpura, asma, sintomatologa de polineuropata y alteraciones analticas
como anemia, eosinolia, aumento de la velocidad de
sedimentacin globular y de reactantes de fase aguda. En
determinadas circunstancias, el diagnstico es difcil, y
se puede realizar biopsia para demostrar capilaritis, que
aparece en aproximadamente un 60% de los casos. En las
vasculitis asociadas a ANCA, la complicacin hemorrgica alveolar sucede entre un 10 y un 35% de los casos.
En la GPA se puede observar inamacin granulomatosa
y focos de necrosis, y son de gran ayuda la determinacin de C-ANCA (patrn citoplasmtico sobre IFI). Los
ANCA son positivos hasta en un 95% de los pacientes
que tienen hematuria y en el 80% de los que presentan
proteinuria. Los C-ANCA dirigidos contra proteinasa 3
Hemorragia alveolar
La presencia de hemoptisis (implica gravedad, pero puede no aparecer) y disnea, en un paciente con anemia
(descenso brusco de la hemoglobina) e hipoxemia, y una
radiografa de trax (o tomografa computarizada, para
una mejor denicin del intersticio) con inltrados bilaterales/cambiantes, sugiere una HA (g. 12.1). La broncoscopia con lavado broncoalvelolar permitir demostrar
la presencia de sangrado reciente o, en las formas subagudas, macrfagos cargados de hemosiderina, si bien hay
un porcentaje de casos con resultados falsos negativos. Se
debe completar el estudio con pruebas de funcin respiratoria, pues el aumento en la difusin de CO inhalado
(tcnicamente complicado en pacientes muy graves) y un
retraso en el aclaramiento del istopo C15O, es prueba de
restriccin pulmonar por sangrado intraalveolar reciente.
La difusin pulmonar de CO estara disminuida en casos de neumona o edema pulmonar. Ocasionalmente se
indican estudios isotpicos con hemates marcados y angiografa, que permitiran localizar la zona de sangrado, y
opcional trombosis teraputica.
FIGURA 12. 1
Tomografa computarizada de trax de
mujer de 70 aos con hemorragia alveolar por granulomatosis
con poliangetis (granulomatosis de Wegener).
12
73
se asocian ms con GPA, y los P-ANCA (patrn perinuclear en IFI) dirigidos frente a mieloperoxidasa (MPO)
se detectan ms frecuentemente en MPA.
Se debe contemplar la posibilidad de ANCA atpico
positivo en los sujetos expuestos a slice, consumidores
de cocana y en pacientes tratados con propiltiouracilo
o hidralacina.
Hay indicacin de biopsia renal en caso de proteinuria masiva, fallo renal agudo de causa no aclarada o
sospecha de enfermedad autoinmunitaria, Los hallazgos son los de una glomerulonefritis necrosante focal y
segmentaria, con presencia de semilunas y pocos depsitos de anticuerpos en las vasculitis asociadas a ANCA
(pauciinmune) y depsitos lineales de IgG en la membrana basal en los casos de EAMBG. En el resto de otras
afecciones causantes de SRP se observarn los rasgos
caractersticos de estas.

La incidencia anual de EAMBG es, aproximadamente,
de 1 caso cada milln de habitantes/ao, y suelen darse
2 picos, uno en la tercera y otro en la sptima dcadas de
la vida. Es ms frecuente en fumadores (principalmente cuando hay hemorragia pulmonar) y en sujetos con
HLA-DR15 o DR4. La mayora de las veces producen un
SRP completo, entre un 20-40% de los casos solo presentan fracaso renal y en menos del 10% de los casos
solo hemorragia pulmonar. Aproximadamente, un 20%
de los casos de fracaso renal por GNRP se deben a la
EAMBG. La forma de presentacin clnica ms usual es
la hemoptisis, y otros sntomas habituales son tos, disnea, dolor torcico, hematuria y ebre. No suelen presentar manifestaciones reumatolgicas. El sedimento
urinario muestra hematuria, cilindros hemticos y proteinuria. Se detectan anticuerpos antiMBG circulantes
en el 90% de los enfermos (ELISA) y son raros los falsos
positivos y negativos (g. 12.2). El antgeno diana para
estos anticuerpos es el dominio no colgeno-NC1alfa3
de la cadena de colgeno tipo IV. La biopsia renal revelar una glomerulonefritis con depsitos lineales de
anticuerpos IgG anti-MBG, que denotan su carcter patognico directo.
Aproximadamente un 35% de pacientes con anticuerpos anti-MBG tienen ANCA positivos (generalmente MPO) y un 10% de enfermos con ANCA positivos
tienen anticuerpos anti-MBG (enfermedad doble positiva). Los pacientes con doble anticuerpo comparten las
caractersticas de los enfermos con vasculitis asociada a
ANCA y a EAMBG, todos presentan fracaso renal y entre
el 40 y el 80% tienen participacin pulmonar.
FIGURA 12.2
Anticuerpo antiMBG (IFI) en una mujer
de 61 aos con enfermedad por anticuerpos antiMBG
(sndrome de Goodpasture). Cortesa de la Dra. Laura Jimez,
Laboratorio de Autoinmunidad, Granada.
Otras causas de sndrome renopulmonar

La HA se presenta en menos de 5% de los pacientes con
LES y, generalmente, al inicio de la enfermedad, y la asociacin a nefritis conlleva una mortalidad elevada. Menos frecuente es un SRP por enfermedad mixta del tejido
conectivo.
Aproximadamente, un 10% de pacientes con sndrome antifosfolipdico (SAF), principalmente la forma catastrca, tienen HA y afectacin renal, por microtrombosis vascular.
En la vasculitis IgA (prpura de Schnlein-Henoch),
la afectacin renal en adultos puede ir asociada a HA,
constituyendo un verdadero SRP. Es, junto con el LES, de
las causas ms frecuentes de SRP, tras las vasculitis asociadas a ANCA y EAMBG.
Tambin ocurren HA en aproximadamente un 3%
de pacientes con vasculitis crioglobulinmica, asociando
glomerulonefritis en aproximadamente un 90% de los
casos. Se debe sospechar en pacientes con ebre, prpura, artritis y neuropata, y es clnicamente muy similar a
las vasculitis asociadas a ANCA.
La HA es rara en la vasculitis reumatoide y ocasionalmente se asocia a glomerulonefritis o amiloidosis renal.
Aunque los aneurismas pulmonares son la causa ms
frecuente de afectacin pulmonar en la enfermedad de
Behet, en ocasiones puede haber HA, excepcionalmente
asociada a glomerulonefritis.
Tambin es infrecuente el SRP en la esclerosis sistmica (ES), explicable a veces por su asociacin con vasculitis
asociada a MPO-ANCA, y debido a microangiopata trombtica o por los efectos secundarios de la penicilamina.
Las miopatas inamatorias raramente cursan con
HA, y la posible asociacin con afectacin renal se debe a
la rabdomilisis/mioglobinuria.
74
SECCIN 2

La glomerulonefritis postestreptoccica es una entidad frecuente, pero su presentacin como SRP, aproximadamente a los 10-14 das despus de la infeccin, es
muy rara.
Numerosos frmacos pueden ser, por mecanismo inmunopatolgico, causa de SRP, incluyendo glomerulonefritis con presencia de semilunas y HA. Se han descrito
con el cido retinoico, alopurinol, antitiroideos, hidralacina y penicilamina, pudiendo, en ocasiones, cursar tambin con ANCA positivos, principalmente antielastasa.
Diagnstico diferencial
del sndrome renopulmonar
Diversas enfermedades pueden cursar con manifestaciones clnicas similares al SRP y, dada la trascendencia pronstica y teraputica, se deben tener en cuenta
en el planteamiento de los estudios complementarios
(cuadro 12.2). La insuciencia cardaca, con hipoperfusin renal y edema pulmonar, por cualquiera de sus
mltiples etiologas, es muy frecuente y, a veces, puede
plantear un diagnstico diferencial con los SRP. Igual
sucede con la hipertensin arterial grave/maligna con
cardiopata hipertensiva, y diversas enfermedades infecciosas, como sepsis, leptospirosis, paludismo y legionelosis. Otros procesos que pueden cursar de forma
similar a los SRP son neumonas, coagulopatas, embolias de colesterol o grasas, neoplasias (mixomas, cncer
de pulmn, etc.), postrasplante renal, intoxicaciones
(cocana, cannabis, etc.) y efectos secundarios de diversos frmacos (citostticos). Por ello, en no pocas ocasiones, ser necesario, ante la sospecha de SRP, realizar
tambin estudios cardiovasculares, microbiolgicos,
pruebas de imagen, etc.
CUADRO 12.2
DEL SNDROME RENOPULMONAR
Insuciencia cardaca de cualquier etiologa

Hipertensin arterial maligna
Embolismo de colesterol o graso
Enfermedades infecciosas:
Sepsis
Neumonas
Paludismo
Legionelosis
Leptospirosis
Trastornos de la coagulacin
Enfermedades neoplsicas:
Cncer de pulmn
Mixomas
Postrasplante renal
Intoxicaciones por cocana, cannabis
Iatrogenia: citostticos
TRATAMIENTO
Tratamiento general
El tratamiento se debe iniciar de forma inmediata en
centros donde se disponga de plasmafresis y por equipos multidisciplinares con experiencia en el manejo
de inmunosupresores. Tienen peor pronstico los pacientes con HA extensas y los que tienen mala funcin
renal o requieren dilisis o ventilacin mecnica desde
el inicio. Adems de las medidas de soporte vital, oxigenoterapia y tratamiento antibitico emprico, una vez
extrados cultivos y ante evidencia de sobreinfeccin,
etc., es muy importante diagnosticar el proceso causal,
para hacer los tratamientos ms especcos de cada entidad (suspensin de frmacos desencadenantes, evitar
glucocorticoides en los enfermos con ES y microangiopata trombtica, anticoagulacin, una vez controladas
las hemorragias, en el SAF, etc.).
Los frmacos fundamentales son los glucocorticoides (prednisona va oral [v.o.], 1 mg/kg/da, o equivalente intravenoso [i.v.]), o pulsos de metilprednisolona
y la ciclofosfamida (2-3 mg/kg/da v.o. o 500-1.000 mg
en pulsos i.v. quincenales/mensuales). Son tambin
muy usados la plasmafresis y las inmunoglobulinas
i.v. (400 mg/kg/da durante 5 das). Otros frmacos
muy tiles, en determinadas situaciones evolutivas o
de refractariedad, son rituximab, micofenolato y azatioprina. A continuacin vamos a comentar el tratamiento de las causas ms frecuentes de SRP, las vasculitis asociadas a ANCA y la EAMBG (sndrome de
Goodpasture).

Tratamiento de induccin
Asociacin de glucocorticoides (prednisona v.o. o pulsos
de metilprednisolona) y ciclofosfamida i.v. Una alternativa, similar en ecacia a ciclofosfamida, es rituximab.
La asociacin de plasmafresis mejora el pronstico y
la recuperacin renal (ms que la HA) sin impacto en
la mortalidad, si bien an no conocemos los resultados
del estudio multicntrico PEXIVAS. En situaciones muy
graves de HA y valores de creatinina srica > 2 mg/dl
se puede intuir que se produzca refractariedad al tratamiento convencional y se han ensayado, sin estudios
controlados y con diferentes resultados, inmunoglobulinas i.v., plasmafresis, rituximab, iniximab y otros anticuerpos monoclonales.
Tratamiento de mantenimiento
El tratamiento de mantenimiento de las vasculitis asociadas a ANCA se trata en el Captulo 37.
12
75

Tratamiento de induccin
Asociacin de plasmafresis (ciclos de 14 das y/o hasta
reduccin signicativa/desaparicin de los anticuerpos anti-MBG), glucocorticoides (prednisona v.o. o
pulsos de metilprednisolona) y ciclofosfamida (v.o. o
i.v.). Tambin se debe administrar plasma fresco mientras la hemorragia est activa. En los casos sin respuesta se han descrito buenos resultados, en estudios no
controlados, con rituximab, micofenolato y ciclosporina A.
Tratamiento de mantenimiento
La EAMBG recidiva menos que las vasculitis asociadas
a ANCA, por lo que la terapia de mantenimiento con
prednisona se prolonga aproximadamente 6-9 meses y
2-3 meses la de ciclofosfamida. En caso de mala toleran-
cia a ciclofosfamida puede ser ecaz azatioprina o rituximab.

Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012
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13
ARTRITIS COMO INICIO

DE UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTMICA
M. ALPERI LPEZ
C O N T E N I D O
ESCENARIOS CLNICOS
Poliartritis crnica simtrica
Poliartritis aguda
Monoartritis aguda
Monoartritis crnica
Patrn de afectacin articular intermitente
(palindrmico)
Patrn polimilgico
Patrn de inamacin de partes blandas
CUNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD
REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO
PRINCIPALES ENTIDADES REUMATOLGICAS

A CONSIDERAR: CLAVES DIAGNSTICAS
Conectivopatas
Espondiloartropatas
Vasculitis
Otras enfermedades reumticas sistmicas
Artropatas cristalinas
Miscelnea
ENFOQUE DIAGNSTICO
Anamnesis
Exploracin fsica
ESCENARIOS CLNICOS
Las artralgias y/o artritis son manifestaciones muy comunes en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) y frecuentemente pueden ser la forma
de presentacin de estas patologas, precediendo a otras
manifestaciones sistmicas. Sin embargo, establecer un
diagnstico de certeza entre las diversas ERAS que pueden cursar con artritis, en las fases precoces de la enfermedad, entraa gran dicultad.
La localizacin y caractersticas del dolor y/o inamacin articular conguran patrones de afectacin articular
que pueden ser de utilidad en la orientacin diagnstica.
No obstante, estos patrones no son diagnsticos per se y
se deben valorar junto a otras caractersticas del paciente
(edad, sexo, historia familiar, etc.) y la presencia o ausencia
de determinados sntomas de enfermedad extraarticular.
La artritis de inicio en las ERAS puede mostrar los

patrones clnicos que aparecen a continuacin.
Poliartritis crnica simtrica

Afecta preferentemente a las pequeas articulaciones
de las manos. La afectacin bilateral y simtrica de
grandes y pequeas articulaciones es caracterstica de
la artritis reumatoide (AR). Asimismo, muchos casos
de lupus eritematoso sistmico (LES), sndrome de
Sjgren (SS) y esclerosis sistmica (ES) pueden presentarse con este patrn, pero a diferencia de la AR, la
artritis no es erosiva. Por otra parte, los pacientes con
enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) desarrollan una poliartritis tipo AR que frecuentemente es
erosiva. La enfermedad de Still del adulto, asimismo,
suele cursar con un cuadro poliarticular y simtrico,
pudiendo afectar tambin a las articulaciones interfa-
78
SECCIN 2

lngicas distales y ser destructiva o remitir sin secuelas. La artritis en las miopatas inamatorias, si ocurre,
aparece precozmente en el curso de la enfermedad y
su distribucin es similar a la de la AR, siendo usualmente no erosiva. Finalmente, en la poliarteritis nodosa (PAN), granulomatosis con poliangetis (Wegener), sarcoidosis, ebre mediterrnea familiar (FMF)
y amiloidosis se pueden observar diferentes patrones
de afectacin articular, entre ellos poliartritis que se
puede confundir con la AR.
Poliartritis aguda
Puede ser la forma de presentacin de diversas ERAS,
como el LES, la AR, las vasculitis, la ES y la polimiositis
(PM). La artritis aguda sarcoidea, generalmente asociada
a eritema nodoso, es ms frecuentemente oligoarticular
y simtrica, y afecta a tobillos y rodillas. Su curso suele
ser autolimitado, si bien puede persistir durante varios
meses o ser recidivante.
Monoartritis aguda
Propia del reumatismo palindrmico, se caracteriza por
la presencia de artritis de instauracin brusca, curso breve y recidivante a intervalos variables, durante los cuales
el paciente permanece libre de sntomas. Asimismo, la
artritis de la FMF suele ser monoarticular (afectando
tobillos o rodillas) y de corta duracin, aunque puede
darse el caso de que sea poliarticular y persistente. En
el LES, la presencia de un cuadro monoarticular agudo
obliga a descartar necrosis avascular o infeccin. En toda
monoartritis aguda se debe pensar y descartar un proceso infeccioso con independencia de si hay una ERAS
diagnosticada o no.
Monoartritis crnica
A pesar de que puede ser la forma de presentacin de
cualquier artropata inamatoria, en las ERAS esto solo
ocurre excepcionalmente.
Patrn de afectacin articular

intermitente (palindrmico)
Es la forma de presentacin ms frecuente en la enfermedad de Behet. Tambin la FMF y otras enfermedades autoinamatorias se maniestan en forma de brotes mono
u oligoarticulares agudos, que afectan preferentemente
a los tobillos o rodillas y que evolucionan en forma de
crisis recidivantes de ritmo irregular. La policondritis
recidivante (PR) cursa con oligoartritis o poliartritis asimtrica, intermitente y episdica de grandes y pequeas
articulaciones y que no es erosiva ni deformante. Una
poliartritis episdica, de predominio en grandes articulaciones de las extremidades inferiores y no deformante,
es la forma de presentacin articular ms frecuente en la

PAN y la granulomatosis con poliangetis. Por ltimo, los
pacientes con LES, AR, SS, enfermedad de Still del adulto
y sarcoidosis tambin pueden presentar un curso agudo
y policclico.
Patrn polimilgico
Puede ser la expresin de una arteritis de clulas gigantes,
de la PM/dermatomiositis (PM/DM) y de la amiloidosis,
as como de la AR y el LES en el anciano. El paciente con
PAN tambin puede presentar, precozmente, un sndrome similar a la polimialgia reumtica.
Patrn de inamacin de partes blandas

Las tendinitis y tenosinovitis pueden observase como forma de presentacin en pacientes con AR, LES, EMTC y
otras enfermedades autoinmunes. Una de las formas ms
comunes de presentacin en la sarcoidosis es la periartritis
aguda de tobillos, que puede confundirse con una verdadera artritis. El edema bilateral de manos puede observarse en las fases precoces de la ES y EMTC. Asimismo, los
cambios progresivos en la piel que se producen en la ES
pueden ocasionar precozmente contracturas en exin.
Un sndrome que puede poner en duda el diagnstico de
una poliartritis es el llamado sndrome de tnel carpiano,
frecuente en la fase edematosa precoz de la ES difusa, en la
AR de inicio y en la amiloidosis. Por ltimo, la bromialgia, muy prevalente en las enfermedades autoinmunes,
puede aadir dicultad al diagnstico de artritis.
CUNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD

REUMTICA AUTOINMUNE
SISTMICA EN UN PACIENTE
CON ARTRITIS DE INICIO
Las enfermedades autoinmunes sistmicas son un grupo heterogneo asociado a una sustancial morbilidad y
mortalidad, de ah la importancia de establecer un diagnstico temprano. Asimismo presentan un espectro clnico muy variado, que se caracteriza por la existencia de
manifestaciones extraarticulares que pueden preceder
al inicio de la sinovitis. Muchos de estos sntomas precoces, aunque frecuentes, son inespeccos. Entre estos,
el sndrome constitucional, la febrcula/ebre, las artromialgias, el exantema, las adenopatas y manifestaciones
especcas del rgano, como el sndrome seco o el fenmeno de Raynaud (fR), pueden ser la forma de presentacin de mltiples enfermedades. Muchos pacientes se
estudian al principio para descartar procesos infecciosos
o neoplsicos, antes de tenerse en consideracin el diagnstico de una ERAS.
13
ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
Sin embargo, otros sntomas tambin frecuentes en

el inicio de este tipo de enfermedades, como la vasculitis
cutnea y otras manifestaciones dermatolgicas especcas como el eritema malar, uvetis y aftas orales y/o
genitales, son ms especcos y caractersticos de una enfermedad autoinmunitaria.
Por otro lado, aunque el laboratorio general puede
estar ampliamente alterado (elevacin de reactantes de
fase aguda, citopenias, hipocomplementemia, hipergammaglobulinemia policlonal, etc.), determinados hallazgos, como anemia hemoltica, trombopenia o proteinuria, son una prueba elevada de proceso autoinmune.
En ausencia de otra causa que las justique, es la suma
de los hallazgos clnicos caractersticos y de las alteraciones de laboratorio lo que establece la base de la sospecha
clnica inicial (cuadro 13.1).
PRINCIPALES ENTIDADES
REUMATOLGICAS A CONSIDERAR:
CLAVES DIAGNSTICAS
A pesar de que las diferentes enfermedades reumticas
pueden mostrar presentaciones clnicas similares, el
diagnstico diferencial entre ellas es crucial debido a sus
distintos pronsticos y tratamientos.
El diagnstico diferencial de la poliartritis del adulto
se reeja en la gura 13.1.
Conectivopatas
La AR es el prototipo de enfermedad que cursa con poliartritis y, en su forma precoz, puede ser indistinguible de otras ERAS. Debemos sospecharla en mujeres de
edad media que comienzan con un cuadro poliarticular, crnico (al menos 6 semanas de duracin), aditivo
y simtrico, que afecta a pequeas articulaciones de las
manos y pies y con positividad del factor reumatoide
(FR) a ttulo elevado y/o del anticuerpo antipptido citrulinado (ACPA). La artritis puede ser erosiva en los
primeros meses del inicio de la enfermedad. Sin embargo, las manifestaciones extraarticulares propias de la
AR (ndulos, sndrome de Felty, enfermedad pulmonar
intersticial, vasculitis, etc.) suelen producirse de forma
tarda, por lo que, en general, no son tiles en el diagnstico precoz de la enfermedad.
Sospecharemos LES en una mujer joven que presenta sntomas generales, exantema cutneo fotosensible,
alopecia, poliartritis simtrica no erosiva, fR, serositis,
nefritis o sndrome nefrtico y sntomas neurolgicos.
La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), citopenias e hipocomplementemia son otros hallazgos que
demuestran LES.
Las manifestaciones iniciales en el SS primario por
orden de prevalencia son sequedad ocular, xerostoma,
artralgias/artritis, tumefaccin parotdea y fR.
Los rasgos ms prominentes a la hora de descartar
ES son afectacin cutnea edematosa y contracturas
precoces, as como fR, ANA positivo y alteraciones en la
capilaroscopia.
La EMTC es un sndrome caracterizado por fR, edema de manos, poliartritis simtrica (que puede ser erosiva), acroesclerosis, miositis y ttulos elevados de anticuerpos anti-RNP. El fR es el sntoma ms precoz y se
encuentra presente en prcticamente la totalidad de los
pacientes; en caso contrario deberamos reconsiderar el
diagnstico.
C U A D R O 13 .1
MANIFESTACIONES CLNICAS Y DE LABORATORIO INDICATIVAS DE UNA ENFERMEDAD

AUTOINMUNE SISTMICA EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO
SIGNOS Y/O SNTOMAS
Fiebre o febrcula
Sntomas constitucionales
Exantema fotosensible
Alopecia
Xerostoma/xeroftalmia
Fenmeno de Raynaud
Adenopatas
Vasculitis cutnea
Uvetis
lceras orales y/o genitales
Disfagia/disfona
Prdida de fuerza muscular
79
LABORATORIO
Elevacin de reactantes de fase aguda
Alteraciones hematolgicas:
Leucopenia
Linfopenia
Trombopenia
Anemia de trastornos crnicos
Anemia hemoltica
Hipocomplementemia
Hipergammaglobulinemia policlonal
Alteracin de la funcin renal
Hematuria/proteinuria
Alteracin de la funcin heptica
80
SECCIN 2

ARTRITIS
Autolimitada (< 6 semanas)
Intermitente
Artritis virales
Chlamydia
Microcristalinas
Artritis reactivas
ERAS (inicio)
Palindrmico
Behet
Enfermedad de Still
FMF
Crnica (> 6 semanas)

Mono/
oligoartritis
EA
Artritis
psorisica
Artritis
enteroptica
Vasculitis
Sarcoidosis
ACG/PMR
Amiloidosis
Poliartritis
AR
LES
Sndrome
de Sjgren
Esclerodermia
EMTC
PM/DM
Vasculitis
Enfermedad
de Still
FIGURA 13.1
Diagnstico diferencial de la poliartritis del adulto segn patrn de afectacin articular. ACG: arteritis de
clulas gigantes; AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EA: espondilitis anquilosante; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas; FMF: ebre mediterrnea familiar; LES: lupus eritematoso
sistmico; PM: polimiositis; PMR: polimialgia reumtica.
La PM/DM se presenta en forma de debilidad muscular proximal de inicio generalmente insidioso, junto a un
aumento de enzimas musculares. La artritis, que puede
simular una AR, aparece precozmente en el curso de la enfermedad. El exantema cutneo de la DM puede ser clnica e histopatolgicamente idntico al del LES. Sin embargo, otras manifestaciones cutneas (ppulas de Gottron y
eritema en heliotropo) se consideran patognomnicas.
Espondiloartropatas
La espondilitis anquilosante (ms frecuente en varones
jvenes), artritis psorisica (AP), artritis asociada a enfermedad inamatoria intestinal y artritis reactiva se caracterizan por una oligoartritis asimtrica, de predominio en extremidades inferiores, lumbalgia inamatoria,
sacroiletis, sntomas o signos de entesopata y HLA-B27
positivo. La afectacin de articulaciones interfalngicas
distales y la dactilitis son rasgos muy evidentes de la AP.
Pueden existir claves extraarticulares para el diagnstico, como uvetis, uretritis, diarrea, piqueteado ungueal o
exantema psoriasiforme.
Vasculitis
Se sospechar vasculitis ante la presencia de clnica sistmica como ebre de origen desconocido, sntomas
constitucionales o manifestaciones multiorgnicas como
mononeuritis mltiple, inltrados pulmonares fugaces,
glomerulonefritis, sntomas otorrinolaringolgicos o una
prpura cutnea palpable.
Otras enfermedades autoinmunes sistmicas

La base de la sospecha de la enfermedad de Behet la
constituyen las lesiones mucocutneas (lceras orales,
genitales, eritema nodoso, etc.), oftlmicas (uvetis bilateral anterior, posterior o panuvetis) y un cuadro de
oligoartritis intermitente.
La condritis de los pabellones auriculares es la manifestacin clnica ms frecuente y la forma de inicio en
ms de la mitad de los casos de PR. La artritis intermitente y la condritis nasal y laringotraqueal son otros rasgos propios de la enfermedad.
La enfermedad de Still del adulto es una combinacin
de manifestaciones sistmicas que tpicamente incluye ebre en agujas, hepatoesplenomegalia, exantema cutneo
con frecuencia fugaz, artritis o artralgias y odinofagia.
La FMF y otros sndromes hereditarios de ebre peridica se caracterizan por episodios inamatorios recurrentes autolimitados que cursan con ebre alta, poliserositis, sinovitis y manifestaciones cutneas.
El diagnstico de sarcoidosis se basa en la presencia de
oligoartritis de tobillos y rodillas y otras manifestaciones
como adenopatas hiliares bilaterales, uvetis anterior,
parotiditis, parlisis facial perifrica y eritema nodoso.
En la artropata amiloide, la afectacin bilateral de
los hombros puede producir el agrandamiento articular
conocido como signo de las hombreras. Este hallazgo,
en especial si se asocia con sndrome de tnel carpiano y
con prpura en los pliegues cutneos, debera hacer sospechar esta entidad.
13
81
ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
Otras enfermedades sistmicas no autoinmunes

Debido a la afectacin de mltiples sistemas orgnicos y
a la falta de especicidad de los sntomas y/o signos, muchas enfermedades (infecciosas, neoplsicas, etc.) pueden
simular una ERAS. Entre ellas, las artritis virales pueden
causar cuadros de poliartritis, generalmente autolimita-
dos, desde das a semanas y que raramente superan los 6

meses. El parvovirus B19 es el prototipo de virus causal de
estas artropatas, pero se han descrito sntomas similares
con citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, hepatitis B o
C, virus de la inmunodeciencia humana y otros. Entre las
neoplasias, particularmente el linfoma no-hodgkiniano
OLIGO/POLIARTRITIS CON AFECTACIN SISTMICA

Sntomas < 6 semanas
Sntomas > 6 semanas
Hemograma
PFR, PFH
Serologas de virus
Hemograma
VSG, PCR
PFR
Urinoanlisis
FR, ACPA y/o
ANA
Complemento
Radiografa de trax
Radiografa de pelvis, manos, pies
Artritis
virales
Inicio
ERAS
Persistencia
de los sntomas
Poliartritis
simtrica, FR+
y/o ACPA+ y/o
erosiones
Oligoartritis
asimtrica,
psoriasis, EII,
sacroiletis,
HLA-B27+
AR
SPA
ANA positivos
Sospecha de
conectivopata
Xerostoma
Xeroftalmia
Anti-Sm
Anti-ADNn
Anti-RO/SS-A
Anti-RO/SS-A
Anti-La/SS-B
LES
Sndrome
de Sjgren
Sospecha
de vasculitis
necrosante
Solicitar
ANCA
Estudio de anticuerpos
segn sospecha clnica
Afectacin
cutnea
ANA negativos
FR negativo
Sntomas
sistmicos
Descartar otras ERAS: vasculitis, FMF,

Behet, Still, sarcoidosis, etc.
Fenmeno
de Raynaud
Esclerodactilia
Miositis
Disfagia
Afectacin pulmonar
Capilaroscopia
Anti-scl70
Anticentrmero
Anti-U1 RNP
Anti-tARN
sintetasa
(anti-Jo-1, etc.)
Esclerosis sistmica
EMTC
PM/DM
FIGURA 13.2
Algoritmo diagnstico en artritis de inicio y sospecha de enfermedad reumtica autoinmune sistmica.
ANA: anticuerpos antinucleares; ACPA: anticuerpo antipptido citrulinado; ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrlo;
AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EII: enfermedad inamatoria intestinal; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas; FMF: ebre mediterrnea familiar; FR: factor reumatoide;
LES: lupus eritematoso sistmico; PCR: protena C reactiva; PFH: pruebas de funcin heptica; PFR: pruebas de funcin renal;
PM: polimiositis; SPA: espondiloartropata; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
82
SECCIN 2

puede manifestarse con sntomas constitucionales, dolor

articular o artritis, citopenias, linfadenopata, exantema y
ANA positivos, simulando una ERAS.
ENFOQUE DIAGNSTICO
El proceso diagnstico se basa en una anamnesis y exploracin fsica sistemticas y una utilizacin adecuada y
racional de las pruebas complementarias.
Anamnesis
La edad, el sexo y la historia familiar de los pacientes son
importantes en el proceso diagnstico. En general, las
enfermedades reumticas sistmicas afectan preferentemente a mujeres jvenes y de mediana edad, las vasculitis a ambos sexos entre los 30-60 aos y los sndromes
peridicos a pacientes durante la infancia o adolescencia.
Por otra parte, ciertas enfermedades reumticas sistmicas son ms prevalentes (AR, SS, LES) y se deberan considerar antes que aquellas que se presentan raramente
(vasculitis, amiloidosis, etc.).
Al evaluar pacientes con artritis de inicio debemos conocer las caractersticas del comienzo del cuadro articular
(brusco o insidioso), la evolucin (patrn progresivo, intermitente o aditivo), la duracin (carcter autolimitado
o persistente) y si el paciente ha sufrido con anterioridad
episodios similares. Asimismo, las claves diagnsticas pueden estar en los sntomas extraarticulares, por lo que se
debe realizar una anamnesis dirigida a detectar afectacin
sistmica.
Exploracin fsica
La exploracin del aparato locomotor permite conrmar
la presencia de artritis y determinar el patrn articular
que puede ser orientativo. Es preciso realizar auscultacin
cardiopulmonar, palpacin abdominal en busca de visceromegalias, exploracin oftalmolgica, neurolgica y evaluacin de la fuerza muscular. El examen de la piel puede
revelarnos lesiones cutneas prcticamente diagnsticas
como el eritema malar, el eritema en heliotropo y la prpura palpable u otras ms inespeccas, pero que evaluadas en un contexto global tienen utilidad diagnstica
(exantema, alopecia, telangiectasias, eritema nodoso, etc.).
Estudio analtico bsico
Este estudio aporta informacin inespecca, pero til.
La velocidad de sedimentacin globular estar, por lo
general, aumentada.
Sugieren enfermedad reumtica autoinmune la presencia de citopenias en el hemograma, as como altera-
cin de la funcin renal, heptica o el hallazgo de hematuria y/o proteinuria microscpica en el sedimento de
orina.
Estudio de autoinmunidad
A pesar de que la determinacin de los autoanticuerpos se utiliza habitualmente para la clasicacin de las
enfermedades autoinmunes, su estudio solo debe realizarse tras una sospecha inicial de proceso autoinmune.
En toda artritis crnica, en especial si el cuadro clnico
es compatible, est indicada la determinacin del FR. Su
presencia a ttulos altos es sugestiva de AR. El ACPA es
altamente especco para AR y particularmente til en
pacientes FR negativo en la fase precoz.
Los ANA se observan en numerosas enfermedades
inamatorias, infecciosas o neoplsicas, y tambin en
individuos sanos con frecuencias variables. Por tanto,
su hallazgo aislado, especialmente a ttulo bajo, no tiene
signicado clnico. No obstante, aunque la mayor parte de sus especicidades antignicas son comunes a las
diferentes enfermedades autoinmunes, algunas de ellas
tienen una clara asociacin con una enfermedad concreta y pueden ser de gran ayuda para la clasicacin del paciente (vase Cap. 2: Signicado clnico de los autoanticuerpos en las enfermedades reumticas sistmicas).
Los ANCA son marcadores serolgicos tiles en el
diagnstico y clasicacin de determinadas formas de
vasculitis sistmicas necrosantes.
Estudios de imagen
La radiologa convencional aportar escasa informacin
en una artritis de inicio. La ecografa y la resonancia magntica son ms tiles para detectar sinovitis o erosiones
de forma precoz. La capilaroscopia es una tcnica con alta
sensibilidad para el diagnstico precoz de ES en pacientes con fR. Queda fuera de los objetivos de este Captulo
analizar las tcnicas de imagen a utilizar en manifestaciones viscerales concretas, que se tratarn en el Captulo correspondiente. En la gura 13.2 se propone un algoritmo
diagnstico en artritis de inicio y sospecha de ERAS.
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14
DEBILIDAD MUSCULAR
G. GUTIRREZ GUTIRREZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN CLNICA
ERRORES COMUNES
Y SITUACIONES ESPECIALES
TOPOGRAFA DE LA DEBILIDAD MUSCULAR
INTRODUCCIN
La fuerza muscular indica la capacidad del sistema neuromuscular de desarrollar adecuadamente su funcin. La
prdida de esta funcin puede manifestarse en forma de
debilidad parcial o paresia, o de debilidad total o plejia.
La debilidad muscular tambin puede ser expresada por
el paciente en forma de fatigabilidad, prdida de destreza
o torpeza.
EVALUACIN CLNICA
La nalidad de la exploracin de la fuerza muscular
es, en primer lugar, determinar si hay o no prdida de
fuerza y en qu grado. En segundo lugar, establecer la
distribucin de la debilidad; es decir, a qu estructura
del sistema neuromuscular afecta (diagnstico topogrco). Y, en tercer lugar, si es posible, orientar el diagnstico etiolgico o nosolgico. Adems, la cuanticacin
de la fuerza resulta til en la evaluacin evolutiva de una
enfermedad.
La exploracin del sistema motor es semicuantitativa. Hay cierto grado de variabilidad inter e intraobservador y depende en gran medida de la experiencia y la
habilidad del clnico. Uno de los principales factores de
confusin tiene que ver con que la fuerza generalmente
se ejerce de forma voluntaria. La incapacidad o la falta de
voluntad de colaborar por parte del paciente puede dar

falsos positivos de debilidad.
La fuerza debe explorarse idealmente contra la del clnico. Hay variacin individual en la fuerza dependiendo
de las caractersticas del paciente, fundamentalmente el
sexo, la actividad fsica y la edad. Como habitualmente la
exploracin la hace un clnico, las caractersticas de este
tambin inuyen.
La exploracin realmente empieza haciendo entrar al
paciente en la consulta, viendo cmo se levanta de la silla
y camina. La exploracin del sistema motor sigue con la
inspeccin. La presencia de atroa o hipertroa musculares o movimientos anormales del msculo, como fasciculaciones o calambres, puede orientar el cuadro clnico
de un paciente desde el primer momento. La palpacin
del msculo puede dar informacin sobre el tono muscular. Las lesiones de primera motoneurona, propias del
sistema nervioso central, suelen acompaarse de elevacin del tono muscular y de los reejos de estiramiento tendinoso, excepto en la fase aguda, en la que estarn
disminuidos. En las lesiones de segunda motoneurona o
de nervio perifrico, el msculo es hipotnico, se atroa y los reejos tienden a estar normales o reducidos.
Cuando la debilidad se debe a una miopata, no debera
haber ningn otro signo de alteracin del sistema nervioso ms que la fuerza, aunque con el paso del tiempo
aparecer atroa muscular. Se suele reservar el trmino
amiotroa para la atroa muscular de origen neurgeno.
84
SECCIN 2

C U A D R O 14 .1
ESCALA DE FUERZA DEL MEDICAL

RESEARCH COUNCIL (MRC)
0: ausencia de contraccin
1: contraccin muscular visible
sin movimiento articular
2: movimiento sin gravedad
3: movimiento contra gravedad
4: fuerza leve contra resistencia
4: fuerza moderada contra resistencia
4+: fuerza intensa contra resistencia
5: fuerza normal
En las miopatas, los reejos suelen estar disminuidos de

manera proporcional a la debilidad.
La exploracin de la fuerza tiene que ir dirigida a cada
msculo, aunque hay algunas maniobras que permiten
valorar un conjunto de msculos que realizan una funcin. Al levantarse de una silla, el paciente necesita contraer prcticamente todos los msculos de la cadera y de
la rodilla, tanto extensores como exores.
El msculo siempre debe explorarse contra una resistencia.
La escala de fuerza ms utilizada es la del Medical Research Council (MRC). Consta de 6 grados, en los que se
suele extender el grado 4 en 3 subtipos utilizando para
ello + y (cuadro 14.1).
La fuerza puede explorarse en cada uno de los msculos (tabla 14.1), aunque hay algunos movimientos en
los que participa ms de un msculo donde puede resultar difcil determinar cul es el dbil.
TOPOGRAFA DE LA
DEBILIDAD MUSCULAR
La distribucin de la debilidad permite establecer un patrn de afectacin que, junto a otros hallazgos de la exploracin, sugiere qu parte del sistema neuromuscular
se encuentra alterado (tabla 14.2). Por tanto, el reumatlogo debe saber explorar no solo la fuerza sino tambin
la sensibilidad y los reejos.
Las miopatas inamatorias y txicas suelen afectar
inicialmente al msculo de manera generalmente simtrica y proximal. Los pacientes se quejarn de dicultad
para mantener los brazos por encima de la cabeza, al peinarse, o al secarse el pelo, y para subir escaleras o levantarse de una silla. Una excepcin a esta regla es la miositis
con cuerpos de inclusin, que puede ser asimtrica y con
afectacin proximal y distal y tpicamente de los exores
de los dedos. No hay que olvidar que tambin la mayora

de las miopatas hereditarias se maniesta con debilidad
simtrica y proximal.
Un grupo muscular poco estudiado, pero que da gran
informacin en las miopatas inamatorias, es el de los
exores del cuello. La debilidad de estos msculos suele
corresponderse bien con la de los msculos respiratorios
y permite monitorizar el riesgo de fallo respiratorio.
La miastenia gravis tambin puede presentarse con el
mismo patrn (debilidad proximal y para la exin del
cuello. En esta enfermedad existe un fenmeno caracterstico: la fatigabilidad. Se trata de la aparicin o aumento de la debilidad con el ejercicio repetido, por lo que el
paciente presenta una fuerza uctuante.
En ocasiones es imposible atribuir la debilidad a la
disfuncin de una parte u otra del sistema neuromuscular y se debe recurrir a pruebas complementarias funcionales, como el electroneuromiograma, o de imagen
(tomografa computarizada o resonancia).
La exploracin de los reejos tendinosos o miotticos
puede aportar informacin valiossima sobre el estado
del sistema nervioso (tabla 14.2).
ERRORES COMUNES
Y SITUACIONES ESPECIALES
La exploracin de la fuerza requiere experiencia y una
prctica continua.
No se pueden explorar todos los msculos por cuestiones de tiempo y debe priorizarse, por tanto, segn la
sospecha clnica.
En las miopatas inamatorias es recomendable explorar al paciente en ropa interior.
Registrar en vdeo la fuerza de un paciente puede resultar interesante para valoraciones evolutivas o cuando
el patrn de debilidad es raro. De la misma manera, las
atroas o hipertroas pueden fotograarse. Siempre se
debe obtener el consentimiento del paciente o de su representante legal.
El dolor impide valorar adecuadamente la fuerza. En
esos casos se suele decir que existe impotencia funcional
y es preferible plantear las dudas en el informe.
Intentar demostrar debilidad en un msculo muy
fuerte es imposible si no se ejerce una fuerza muy intensa. Por ejemplo, es prcticamente intil explorar la
fuerza del trceps sural manualmente. En muchas ocasiones, solo se podr mostrar debilidad cuando se le pida
al paciente que salte a la pata coja de puntillas sobre la
pierna evaluada.
Los pacientes con debilidad por histeria o simulacin
suelen tener un trosmo y tono musculares conserva-
14
85
DEBILIDAD MUSCULAR
TA B L A 14 .1
Accin e inervacin de los principales msculos
Accin
Msculo
Nervio
Segmento espinal
Extremidad superior
Elevacin y abduccin del brazo:
jacin de la escpula
Trapecio
Espinal o accesorio
(XI nervio craneal)
C1-C4
Empujar hacia delante con el brazo:

jacin de la escpula
Serrato anterior
Torcico largo
C5-7
Adduccin del brazo
Pectoral mayor, dorsal ancho
Pectorales
Toracodorsal
C6-7
C6-8
Abduccin del brazo
0-30: supraespinoso
30-180: deltoides
Supraescapular
Axilar
C5-6
Rotacin externa brazo
Infraespinoso
Supraescapular
C5-6
Flexin del codo
En supinacin: bceps y braquial

En pronacin: supinador largo
Musculocutneo
Radial
C5-6
Extensin del codo
Trceps
Radial
C6-7
Pronacin
Pronadores redondo y cuadrado
Mediano
C6-7
Extensin de la mueca
Extensores del carpo (radial y ulnar)
Radial
C6-7
Flexin de la mueca
Palmares mayor y menor
Mediano
C7-T1
Extensin de los dedos
Extensor comn de los dedos
Radial
C7-8
Flexin de los dedos
Flexores comunes de los dedos
Mediano
Cubital
C7-T1
Abduccin del 2. dedo
Primer interseo dorsal
Cubital
C8-T1
Abduccin del 5. dedo
Abductor del 5. dedo
Cubital
C8-T1
Abduccin del pulgar con dorso

en supercie plana
Abductor corto del pulgar
Mediano
C8-T1
Extremidad inferior
Flexin de la cadera
Iliopsoas
Tensor fascia lata
Femoral
Glteo superior
L1-3
L4-S1
Extensin de la cadera
Glteo mayor
Isquiotibiales
Glteo inferior
L5-S2
Adduccin de la cadera
Adductores
Obturador
L2-4
Abduccin de la cadera
Glteos medio y menor, tensor fascia lata
Glteo superior
L4-5*-S1
Extensin de la rodilla
Cudriceps
Femoral
L2-4
Flexin de la rodilla
Semimembranoso
Semitendinoso
Bceps (cabeza corta)
Bceps (cabeza larga)
Tibial
L5-S2
Peroneo
Tibial
L4-S1
Dorsiexin (extensin) del pie
Tibial anterior
Peroneo profundo
L4-5*
Flexin del pie
Gemelos, sleo
Tibial
S1*-2
Inversin del pie
Tibial posterior
Tibial
L5
Eversin del pie
Peroneos
Peroneo supercial
L5-S1
*Inervacin preferentemente dependiente de esa raz.
86
SECCIN 2

TA B L A 14 . 2
Diagnstico topogrco segn los patrones de debilidad
Localizacin de la lesin
Distribucin de la debilidad
Prdida sensitiva
Reejo miottico
Otros signos
Encfalo
Hemicuerpo contralateral, al menos

2 de cara, es y ei no entiendo
Hemicuerpo
contralateral
Aumentado (excepto
en fase aguda)
Funciones superiores
cerebrales
Nervio espinal
Miotoma
Dermatoma
Disminuido
Dolor irradiado
Plexo
Compleja, puede ser completa

o incompleta
Generalmente s
Disminuido
Dolor frecuente
Tronco nervioso
Msculos inervados
Generalmente s
Disminuido
Dolor frecuente
Polineuropata
Distal > proximal
En guante
y calcetn
Generalmente
disminuidos
Trastornos trcos
en piel y faneras
Unin neuromuscular
Bulbar, ocular, proximal.

Puede ser cualquiera
No
No (salvo
presinpticos)
Sntomas uctuantes
Miopata
Proximal
No
Proporcionales
a la debilidad
Dermatolgicas
en dermatomiositis
dos, as como los reejos. Aunque hay muchas formas

de detectar una falsa debilidad, hay 2 pruebas clsicas:
una es el test de Hoover, para las debilidades asimtricas de extremidades inferiores, que consiste en valorar la
fuerza de un paciente en decbito supino pidindole que
levante una extremidad. En un paciente con debilidad,
al intentar levantar una extremidad extender la otra
haciendo fuerza contra la mano del explorador. En un
paciente simulador o histrico esta presin no se notar.
Otra prueba ingeniosa para detectar la debilidad en una
mano o una extremidad superior es pedirle al paciente
que cruce los dedos de una mano. Se le pedir que levante rpidamente el dedo que el explorador seale. Para el
paciente histrico o simulador ser difcil saber cul es el

dedo falsamente partico.
Campbell WW. Motor Strengh and Power. DeJongs The Neurological Examination. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,
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15
SNDROME POLIMILGICO
Z. ROSALES ROSADO
J.A. JOVER JOVER
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
PRUEBAS DE IMAGEN
EPIDEMIOLOGA
CRITERIOS DIAGNSTICOS
PLANTEAMIENTO TERAPUTICO GENERAL

Corticoides
Frmacos ahorradores de corticoides
Prevencin de los efectos adversos
de los corticoides
Otros tratamientos
PRONSTICO
ETIOPATOGENIA
MANIFESTACIONES CLNICAS
RESULTADOS DE LABORATORIO
INTRODUCCIN
La polimialgia reumtica (PMR) es una enfermedad reumtica inamatoria, de etiologa desconocida, que afecta
principalmente a individuos mayores de 50 aos y que
ocasiona dolor e impotencia funcional en cintura escapular y pelviana.
Se asocia a arteritis de clulas gigantes (ACG) con
mayor frecuencia de lo que cabra esperar solo por azar.
La PMR aparece en el 40-50% de los pacientes con ACG
demostrada por biopsia, mientras que entre el 15-30%
de los pacientes con PMR, en algn momento de su evolucin, desarrolla ACG. Esta relacin clnica sugiere que
puedan ser distintas manifestaciones de una misma enfermedad.
EPIDEMIOLOGA
La PMR es relativamente frecuente en individuos mayores de 50 aos y aumenta progresivamente con la edad.
La edad media se encuentra situada alrededor de los 70
aos y su prevalencia es de 2 a 3 veces mayor en mujeres
que en varones.
La incidencia anual vara geogrcamente. Es mayor

en individuos de ascendencia escandinava (113/100.000
pacientes ao en Noruega; 52,5/100.000 en Olmsted
County, Minnesota, donde la poblacin tiene ascendencia escandinava) y mucho menor en el sur de Europa
(13/100.000 en Italia, 20/100.000 en Lugo). La incidencia
en Japn es an ms baja que en Europa (< 2/100.000
pacientes mayores de 50 aos).
ETIOPATOGENIA
La etiologa de la PMR es desconocida. Se ha descrito
agregacin familiar en algunas series, lo que apunta a una
base gentica de la enfermedad. Algunos estudios han
sugerido una incidencia cclica con variacin estacional,
lo que podra indicar un desencadenante infeccioso o
ambiental. Pero los resultados de mltiples estudios sobre diferentes agentes virales como desencadenantes no
han sido concluyentes.
En biopsias sinoviales de hombro y de otras articulaciones afectadas en pacientes con PMR se han encontrado macrfagos y clulas T, fundamentalmente CD4+,
inltrando la membrana sinovial. Estos hallazgos son
88
SECCIN 2

similares a los encontrados en pacientes con ACG, pero

de menor intensidad.
La PMR se caracteriza tpicamente por dolor, rigidez
matutina e impotencia funcional en cintura escapular,
cintura pelviana y cuello, con una distribucin habitualmente simtrica. El dolor presenta un ritmo inamatorio, lo que diculta el descanso nocturno, y afecta con
mayor frecuencia a la cintura escapular al inicio del cuadro (70-95% de los pacientes). La rigidez matutina es de,
al menos, 30 min, aunque suele prolongarse varias horas. Se acompaa de impotencia funcional de cinturas; el
paciente reere dicultad para el aseo (p. ej., abrocharse
el sujetador, subirse los calcetines, peinarse o afeitarse)
e incluso para levantarse de la cama o darse la vuelta en
ella. Sin embargo, durante la exploracin fsica la movilizacin pasiva de ambas cinturas est conservada. Esta limitacin del movimiento est condicionada por el dolor
y, en ocasiones, por atroa muscular secundaria al desuso si el cuadro clnico es ms prolongado en el tiempo.
En ocasiones hay dolor a la palpacin muscular.
Puede aparecer el sndrome del tnel del carpo, as
como artritis en rodillas, carpos y metacarpofalngicas.
La artritis no es erosiva, su distribucin puede ser asimtrica y habitualmente se resuelve con corticoides.
Algunos pacientes desarrollan una tumefaccin en
dorso de las manos, carpos, tobillos y tarsos que se denomina pitting edema. Se suele acompaar de otros sntomas de la PMR, aunque puede ser el sntoma inicial y se
corresponde con la presencia de sinovitis y tenosinovitis
en dichas regiones.
Hasta un 40% de los pacientes presenta sintomatologa sistmica, que incluye malestar general, cansancio,
depresin, anorexia, prdida de peso y febrcula.
RESULTADOS DE LABORATORIO
El hallazgo ms constante es la elevacin de los reactantes de fase aguda. Lo ms caracterstico es una velocidad
de sedimentacin globular (VSG) en la primera hora
por encima de 40 mm y, en algunos casos, por encima de
100 mm. Puede aparecer una PMR con valores de VSG
inferiores a 40 mm, que suele suceder en pacientes con
un sndrome menos grave y menos sntomas sistmicos,
o en los que ya reciben corticoides o antiinamatorios
no esteroideos. La protena C reactiva (PCR) se eleva
tambin por encima de los lmites normales. Se ha demostrado la correlacin de la elevacin de la interleuci-
C U A D R O 15 .1
CRITERIOS DIAGNSTICOS FUNDAMENTALES

DE POLIMIALGIA REUMTICA
Edad > de 50 aos
Dolor y/o rigidez en cintura escapular,
pelviana o ambas
Rigidez matutina
Elevacin de reactantes de fase aguda (VSG y/o PCR)
Exclusin de otros diagnsticos
Duracin de los sntomas de al menos 2 semanas
PCR: protena C reactiva; VSG: velocidad de sedimentacin
globular.
na 6 con la actividad de la enfermedad. Su determinacin podra ser til para el diagnstico y pronstico de
la enfermedad, pero en la mayora de los laboratorios no
est disponible y no se ha establecido su utilidad en la
prctica clnica habitual.
Puede haber anemia normoctica junto con un recuento normal de leucocitos y plaquetas, aunque en ocasiones
se observa trombocitosis como parte de la repuesta inamatoria sistmica. Algunos pacientes presentan elevacin
de enzimas hepticas, especialmente la fosfatasa alcalina,
aunque es ms frecuente en pacientes con ACG.
Las pruebas inmunolgicas (anticuerpos antinucleares, factor reumatoide y anticuerpos antipptido citrulinado (anti-CCP) son tpicamente negativas.
Hay varios grupos de criterios diagnsticos para PMR, pero
ninguno de ellos ha sido validado completamente. Todos
incluyen elevacin de reactantes de fase aguda y sntomas
clnicos, aunque denidos de manera ligeramente diferente. En el cuadro 15.1 se muestra una seleccin de los criterios diagnsticos fundamentales, comunes a casi todos los
grupos propuestos. Podramos aadir la rpida respuesta a
corticoides, aunque no est presente en todos ellos.
En 2013 se publicaron los nuevos criterios EULAR/
ACR de PMR, en los que, por primera vez, se incluyen un
resultado inmunolgico negativo y hallazgos ecogrcos
(bursitis o tenosinovitis en hombros y/o caderas uni o
bilateralmente), aunque su utilidad en la prctica clnica
est an por demostrar.
Diversas patologas reumatolgicas y no reumatolgicas
pueden presentarse con una sintomatologa similar a la
15
SNDROME POLIMILGICO
de una PMR primaria (sndrome polimilgico). Dada la

frecuencia de su asociacin, en primer lugar hay que descartar la presencia de ACG. Los pacientes con PMR pura
no presentan los hallazgos clsicos de la ACG, como por
ejemplo la cefalea, el engrosamiento de la arteria temporal, la claudicacin mandibular o la prdida sbita de
visin. Por tanto, en general, en pacientes sin sntomas
craneales o sistmicos compatibles con ACG no se recomienda realizar biopsia de arteria temporal. Adems
de la ACG es preciso excluir otros diagnsticos antes de
establecer el de PMR de forma denitiva, especialmente
en pacientes menores de 50 aos (cuadro 15.2).
Las artritis reumatoides (AR), especialmente las de
inicio tardo, tambin pueden simular una PMR durante
sus fases iniciales (AR de inicio polimilgico). En estos
casos, inicialmente predominan el dolor y la claudicacin de las cinturas cervical, escapular y pelviana para,
posteriormente, desarrollarse una poliartritis simtrica
en pequeas articulaciones de manos y pies, tpica de
esta patologa. Puede resultar til la determinacin de los
anticuerpos anti-CCP y del factor reumatoide, habitualmente negativos en la RMR aislada, as como la respuesta
al tratamiento con corticoides (ms rpida y completa en
C UA D RO 15 . 2
DE POLIMIALGIA REUMTICA
Enfermedades reumticas inamatorias:

AR de inicio en el anciano
ACG
S3RPE
Espondiloartropata de inicio tardo
Condrocalcinosis
Otras vasculitis distintas de la ACG
Enfermedades del tejido conectivo de inicio
tardo
Miositis (inamatorias o por frmacos)
Enfermedades reumticas no inamatorias:
Bursitis, tendinitis
Fibromialgia
Enfermedades endocrinolgicas:
Hipotiroidismo
Hiperparatiroidismo
Enfermedades infecciosas:
Virales
Endocarditis infecciosa
Tuberculosis
Depresin
Tumores:
Slidos
Hematolgicos
Enfermedad de Parkinson
ACG: arteritis de clulas gigantes; AR: artritis reumatoide.
89
la PMR), para enfocar el diagnstico.

El sndrome RS3PE (remitting symetrical seronegative
synovitis with pitting edema) es una poliartritis con edematizacin de las manos que est a caballo entre la PMR
y la AR del anciano. Los pacientes suelen comenzar con
un sndrome polimilgico, pero en su evaluacin inicial
se suele evidenciar la presencia de artritis de pequeas
articulaciones de las manos con el caracterstico edema
difuso de estas, as como tenosinovitis de los exores.
En pacientes con espondiloartropata de inicio tardo
tambin pueden aparecer sntomas proximales similares
a los de la PMR junto con elevacin de la VSG. Se diferencian por la presencia de otros hallazgos tpicos de la
espondiloartropata (entesitis, dactilitis, uvetis anterior,
sacroiletis radiolgica o HLA-B27).
La artropata por depsito de cristales de pirofosfato
clcico dihidratado puede presentarse con una clnica
demostrativa de PMR en determinados casos. La presencia de cristales de pirofosfato clcico en lquido sinovial
(si es posible obtenerlo), junto con hallazgos radiolgicos caractersticos (condrocalcinosis), puede ayudar a
enfocar el diagnstico.
Se podra plantear el diagnstico diferencial con
afectaciones periarticulateres del hombro (bursitis,
tendinopatas, capsulitis). En la PMR, el dolor es menos intenso mientras que en la bursitis o tendinitis no
estn presentes los sntomas constitucionales, ni las
alteraciones de laboratorio y la afectacin suele ser
unilateral.
En las miopatas inamatorias hay debilidad proximal con menor dolor que en la PMR. El diagnstico lo
establecen la elevacin de las enzimas de destruccin
muscular, el electromiograma alterado y la evidencia de
miositis en la biopsia muscular.
En la bromialgia hay dolor muscular, rigidez y cansancio. Son pacientes ms jvenes, con exploracin fsica
normal (salvo el dolor en puntos gatillo) y sin alteraciones analticas.
Los pacientes con hipotiroidismo pueden presentar
dolor, rigidez y artralgias. La disminucin de los reejos
tendinosos, la T4 baja en sangre y la elevacin de TSH
(hormona estimulante de la tiroides) son propios del hipotiroidismo y no de la PMR. En el hiperparatiroidismo
pueden aparecer rigidez y dolor proximal en ancianos,
pero con elevacin de PTH (hormona paratiroidea) e
hipercalcemia.
No hay asociacin demostrada entre PMR y tumores,
pero en algunos pacientes con neoplasias (p. ej., mieloma
mltiple) puede aparecer un sndrome paraneoplsico
con dolor muscular difuso y artralgias que simula una
PMR. Estos pacientes no responden a corticoides, pero s
al tratamiento del tumor.
90
SECCIN 2

C UA D RO 15 . 3
CRITERIOS DE CLASIFICACIN EULAR/ACR

PARA POLIMIALGIA REUMTICA (PMR)
Rigidez matutina > 45 min (2 puntos)
Dolor o limitacin de movilidad de la cadera
(1 punto)
Factor reumatoide y/o anti-CCP negativos
(2 puntos)
Ausencia de dolor articular perifrico (1 punto)
Hallazgos ecogrcos: al menos un hombro con
bursitis subdeltoidea y/o tenosinovitis del bceps
y/o sinovitis glenohumeral (ya sea posterior o
axilar) y, al menos, una cadera con sinovitis y/o
bursitis trocantrea (1 punto); ambos hombros
con bursitis subdeltoidea, tenosinovitis del
bceps o sinovitis glenohumeral (1 punto)
Un paciente con una puntuacin * 4 (* 5 si se tienen en
cuenta los hallazgos ecogrcos) puede clasicarse con el
diagnstico de PMR.
PRUEBAS DE IMAGEN
La radiografa simple raramente muestra alguna alteracin en pacientes con PMR y, en comparacin con otras
tcnicas de imagen, tiene poca utilidad.
En la ecografa, los hallazgos ms frecuentes son la
bursitis subacromio/subdeltoidea y la bursitis trocantrea de distribucin bilateral, aunque no son especcos
de la PMR. La ecografa ha demostrado similares sensibilidad y especicidad que la resonancia magntica para
detectar estas alteraciones. Aunque no son patognomnicas de PMR, s resultan muy demostrativas y tiles,
especialmente cuando existen dudas diagnsticas. De
hecho, como hemos reseado previamente, en EULAR/
ACR se han aadido como criterios ecogrcos para el
diagnstico de la PMR (cuadro 15.3). Tambin se han
descrito bursitis en apsis espinosas y sinovitis de articulaciones esternoclaviculares.
En la resonancia magntica se identican similares
hallazgos que en la ecografa.
Finalmente, la tomografa por emisin de positrones
puede resultar til para la identicacin de vasculitis subyacente, en casos etiquetados de PMR con mala respuesta
al tratamiento. En estos casos se detecta un aumento de
captacin en vasos de gran calibre (fundamentalmente
aorta y sus ramas proximales), aunque las implicaciones
clnicas no estn an claras en todos los casos.
PLANTEAMIENTO
TERAPUTICO GENERAL
La PMR se caracteriza por una rpida respuesta a dosis

medias-bajas de corticoides, normalmente antes de 72
h. El objetivo teraputico principal es el alivio de la
sintomatologa. El tratamiento no ha demostrado mejorar el pronstico ni la prevencin de la aparicin de
ACG.
Corticoides
La dosis de inicio debe estar entre 10 y 20 mg de prednisona (o equivalente) por va oral al da, en dosis nica por la maana. Depender del peso del paciente, la
gravedad de la clnica y la presencia de comorbilidades
asociadas (diabetes mellitus, hipertensin arterial o insuciencia cardaca) que puedan verse afectados por el
uso de corticoides.
Posteriormente hay que mantener la dosis de prednisona con la que el paciente se encuentra asintomtico
entre 2 y 4 semanas antes de iniciar el descenso. El descenso debe ser lento y segn la tolerancia del paciente
hasta la dosis mnima necesaria para que permanezca
asintomtico. Pauta sugerida de bajada:
Dosis > 15 mg/da: bajar 5 mg diarios cada 2-4 semanas.
Dosis entre 10 y 15 mg/da: bajar 2,5 mg diarios
cada 2-4 semanas.
Dosis < 10 mg/da: bajar ms lentamente, lo ms
sencillo es alternar dosis (p. ej., 10 y 7,5 mg a das
alternos) cada 4-6 semanas.
Si no hay recidivas, el tratamiento durar, al menos,
1 ao, aunque en casos especiales se puede intentar una
pauta ms corta.
En los pacientes refractarios tras 1 semana de tratamiento hay varias posibilidades:
Aumentar 5 mg la dosis de prednisona semanalmente hasta mejora o hasta un mximo de 30 mg/
da; muy pocos pacientes requieren dosis mayores.
Administrar metilprednisolona (40-120 mg) intramuscular, cada 3-4 semanas.
Realizacin de inltraciones intraarticulares con
corticoides.
Repartir la dosis de corticoides al paciente en 2 o 3
tomas diarias.
Si no hay respuesta a pesar de recibir dosis superiores
a 30 mg/da de prednisona, habra que considerar la posibilidad de que exista otra patologa subyacente o de que
se trate de una PMR refractaria de inicio.
La recidiva se dene como incremento del dolor y la
rigidez matutina secundaria a la enfermedad y puede
aparecer en el 25-50% de los pacientes. Puede suceder
durante el perodo de mantenimiento, durante el de ba-
15
91
SNDROME POLIMILGICO
jada de dosis, especialmente cuando la dosis se baja demasiado rpido, o en pacientes que ya no estn tomando
corticoides. La pauta para seguir depende del momento
de la evolucin de la enfermedad:
Si aparece tras la suspensin de los corticoides y
se acompaa de aumento de los reactantes de fase
aguda, se recomienda retomar la dosis que control
la enfermedad la primera vez. Si la clnica no es tan
grave como en el primer brote se puede intentar
controlar con una dosis menor.
En pacientes que recidivan durante el tratamiento
con corticoides suele ser suciente con aumentar la
dosis a la mnima que les mantiene controlados.
Se pueden tratar las recidivas con una nica inyeccin intramuscular de metilprednisolona (40120 mg).
adversos de los corticoides

Se recomienda tomar las medidas oportunas para prevenir la osteoporosis corticoidea, as como la aparicin o
el descontrol de diabetes mellitus, hipercolesterolemia o
hipertensin arterial. Valorar la realizacin de Mantoux
y recomendar vacunacin antigripal y antineumoccica.
PRONSTICO
Resultados analticos alterados sin clnica, esto es, incrementos en la VSG y/o PCR por encima del lmite normal en un paciente asintomtico, no suelen considerarse
actividad de la enfermedad y no requieren modicaciones del tratamiento.
En la mayora de los pacientes la PMR tiene un curso

limitado, siendo posible la suspensin de los corticoides
en algn momento del seguimiento. Sin embargo, muchos pacientes requieren tratamiento corticoideo prolongado (2-3 aos), a veces a dosis inferiores a 5 mg/da.
En torno al 10% de los pacientes recaer a los 10 aos de
terminar el tratamiento del brote inicial.
No hay evidencia de aumento de mortalidad en la
PMR por la propia enfermedad, aunque s de aumento de morbilidad secundaria al tratamiento prolongado
con corticoides. Por eso es tan importante prevenir los
efectos adversos de estos.
Frmacos ahorradores de corticoides
Se han empleado distintos frmacos inmunosupresores para el tratamiento de la PMR por varios motivos:
pacientes refractarios de inicio, pacientes que necesitan
dosis medias de prednisona durante un largo perodo de
tiempo, pacientes con una o ms recidivas, o necesidad
de disminuir la dosis de prednisona y evitar as efectos
adversos. El frmaco con el que se tiene una mayor experiencia en estos casos y que ha demostrado ecacia es
el metotrexato a dosis de 10-20 mg semanales. Podran
emplearse tambin frmacos antipaldicos, azatioprina
o incluso anti-TNF. Hay varios estudios con iniximab
y etanercept con resultados contradictorios sobre su utilidad en la PMR. Los anti-TNF parecen ser ms ecaces
en la enfermedad de larga evolucin que en PMR de reciente comienzo.
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Prevencin de los efectos
16
PANICULITIS
M.I. BIELSA MARSOL
C O N T E N I D O
CONCEPTO Y CLASIFICACIN
TRATAMIENTO
Y SU CORRELACIN MICROSCPICA
CONCEPTO Y CLASIFICACIN
Las paniculitis constituyen un grupo heterogneo de enfermedades en las que el proceso inamatorio se centra
en el panculo o tejido graso subcutneo. El estudio de
las paniculitis resulta siempre una tarea compleja, tanto
para el clnico como para el patlogo, en gran medida
debido a la escasa expresividad clnica y microscpica
de los variados procesos que pueden involucrar al tejido
graso. En la clnica, enfermedades de muy diverso origen, que tienen como diana esta estructura, presentan
una manifestacin comn en forma de placas o ndulos
inamatorios, muchas veces dolorosos, que involucran
la piel suprayacente de manera variable. Algunos datos clnicos, siempre sutiles, permiten a veces apuntar
el origen de la paniculitis que casi siempre precisa de
estudio microscpico. El patlogo, que agradece recibir una muestra generosa del tejido graso afectado (en
este sentido es siempre preferible remitir una biopsia en
huso, en lugar de una biopsia en sacabocado), tambin
debe ser minucioso a la hora de interpretar los cambios microscpicos, casi siempre poco expresivos, de las
paniculitis. As pues, la correlacin clinicopatolgica,
siempre importante en el estudio de las enfermedades
inamatorias de la piel, es, en el caso de las paniculitis,
imprescindible. A lo largo de este Captulo se irn dando las pistas, fundamentalmente clnicas, que nos pueden ayudar en la identicacin del tipo de paniculitis y
la enfermedad causante de esta.
La mayor parte de las clasicaciones propuestas para
ordenar las paniculitis se basan en criterios histopatolgi-
cos. En esta revisin se recoge con alguna modicacin la

propuesta por Requena L et al de 2001 (tabla 16.1). Se reconocen 2 grandes grupos: por un lado, las de predominio
septal y, por otro, las de predominio lobulillar. Debemos
comprender que en las paniculitis el inltrado inamatorio involucra, en la mayor parte de las ocasiones, a las 2
principales estructuras del tejido graso, esto es, los septos
de tejido conectivo que rodean los lbulos de adipocitos
(lobulillos). Sin embargo, suele predominar en una de estas 2 estructuras, por lo que el diagnstico de predominio
septal o predominio lobulillar no suele ofrecer muchas
dicultades en un primer paso de la evaluacin microscpica. En un segundo paso se debe determinar la presencia
o ausencia de vasculitis, as como el tamao del vaso afectado y la naturaleza de esta afectacin. Finalmente, identicar la naturaleza del inltrado inamatorio y algunos
otros datos microscpicos adicionales permite ordenar los
diferentes procesos que afectan al tejido graso subcutneo.
Aunque los criterios microscpicos priman, como vemos,
en la clasicacin de las paniculitis no siempre estos cambios son tan evidentes en la pieza de biopsia, por lo que,
en la prctica, es imprescindible la pericia del clnico para
ayudar a establecer el diagnstico denitivo.
Y SU CORRELACIN MICROSCPICA
Como ya se ha comentado, la lesin elemental a travs
de la cual se expresan en la piel los diferentes tipos de
paniculitis, es el ndulo. A partir de aqu, ciertas carac-
94
SECCIN 2

TA B L A 1 6 .1
Clasicacin histopatolgica de las paniculitis
De predominio septal
Con vasculitis
Vasos pequeos
Vnulas
Vasos grandes
Venas
Arterias
Sin vasculitis
Linfocitos y plasmticas (sobre todo)
Con granulomas en septos
Sin granulomas en septos
Histiocitos (sobre todo)
Con mucina
Con brina
Colgeno degenerado
e histiocitos espumosos
Granulomas radiales en septo
Vasculitis leucocitoclstica
Tromboebitis supercial
Poliarteritis nodosa cutnea
Necrobiosis lipioidica
Esclerodermia
Granuloma anular subcutneo
Ndulo reumatoide
Xantogranuloma necrobitico
Eritema nodoso
De predominio lobulillar
Con vasculitis
Vasos pequeos
Vnulas
Vasos grandes
Arterias
Sin vasculitis
Pocas o sin clulas inamatorias
Necrosis en el centro lbulo
Con calcicacin vasos
Con cristales en adipocitos
De predominio linfocitario
Con inltrado perivascular
en la dermis
Con folculos linfoides
y polvo nuclear de linfocitos
De predominio netroflico
Con extensa necrosis
y saponicacin
Con neutrlos entre los haces de
colgeno de la dermis profunda
Con bacterias, hongos
y protozoos
Con cuerpos extraos
De predominio histiocitario
(granulomatoso)
Sin cristales en los adipocitos
Con cristales en histiocitos
o adipocitos
Con histiocitos citofgicos
Con esclerosis de los septos
RN: recin nacido.
Eritema nodoso leproso

Fenmeno de Lucio
Paniculitis netroflica
Eritema indurado de Bazin
Enfermedad de Crohn
Paniculitis esclerosante
Calcilaxis
Oxalosis
Escleredema neonatorum
Paniculitis por fro
Paniculitis lpica
Paniculitis pancretica
Dcit de a1-antitripsina
Paniculitis infecciosa
Paniculitis facticia
Sarcoidosis subcutnea
Paniculitis traumtica
Lipoatroa
Necrosis grasa del RN
Paniculitis postesteroidea
Paniculitis gotosa
Paniculitis histioctica
citofgica
Paniculitis postirradiacin
tersticas clnicas como su localizacin, distribucin

(g. 16.1), cambios en la piel suprayacente o bien la
presencia de otras lesiones cutneas acompaantes o
sntomas sistmicos asociados, acabarn congurando el cuadro clnico que nos permitir establecer una
orientacin diagnstica.
La observacin de ndulos dolorosos, que han aparecido en forma de un brote agudo-subagudo, localizados de forma bilateral y simtrica en la zona pretibial,
obliga a pensar, como primera opcin diagnstica, en un
eritema nodoso. Constituye la paniculitis ms comn y
mejor caracterizada, siendo desde el punto de vista microscpico el prototipo de paniculitis de predominio
septal. Puede ocurrir a cualquier edad y afecta a ambos
sexos. Puede acompaarse de ebre, artralgias y mal estado general; adems se asocia a una amplia variedad
de enfermedades sistmicas (tabla 16.2). Cuando curan,
las lesiones adquieren una apariencia tipo hematoma y
no suelen ulcerarse. Una variante de eritema nodoso, de
curso ms crnico, es la llamada paniculitis subaguda,
nodular, migratoria, en la que los ndulos, casi siempre
de distribucin unilateral, progresan en direccin centrfuga dejando un centro claro.
Cuando los ndulos inamatorios se asientan en la
cara posterior del tercio inferior de las piernas, el diagnstico ms probable es el de eritema indurado (de Bazin). En este caso, los ndulos y, muchas veces tambin
placas, siguen un curso trpido y tienen tendencia a conuir y ulcerarse. De forma caracterstica afecta a las mujeres de mediana edad. En la microscopia corresponde
a una paniculitis de predominio lobulillar con vasculitis
que afecta a arterias o venas. El termino vasculitis nodular se considera en la actualidad sinnimo al de eritema
indurado, ya que ambos hacen referencia a la misma entidad clinicopatolgica que puede tener diversas causas,
entre ellas la tuberculosis. En algunos pacientes se ha
demostrado la presencia de ADN de Mycobacterium tuberculosis en las lesiones, lo que aclara, en estos casos, su
origen tuberculoso. Pero, en ms de la mitad de los casos,
no es posible identicarlo, siendo entonces idioptico o
bien inducido por otros agentes infecciosos o frmacos.
Episodios de eritema e inamacin en la cara laterointerna del tercio inferior de las piernas, asociados a
endurecimiento e hiperpigmentacin de la piel, resultan
caractersticos de la paniculitis esclerosante, tambin
llamada lipodermatoesclerosis, que usualmente se asocia a insuciencia venosa crnica. Esta es una paniculitis
frecuente en la prctica clnica, en cuyas fases ms iniciales predominan el dolor y la inamacin, por lo que
es, en estos momentos, cuando el diagnstico diferencial
con otras paniculitis resulta ms difcil. Su localizacin,
curso crnico y, sobre todo, su evolucin hacia el endu-
16
95
PANICULITIS
Eritema
nodoso
Eritema
indurado
Paniculitis
lpica
Panuculitis por dcit
de 1-antitripsina
Paniculitis
esclerosante
FIGURA 16.1
Distribucin de las lesiones en las paniculitis ms frecuentes. Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En:
Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51.
recimiento y la esclerosis progresiva de la piel, a la vez

que esta se pigmenta como consecuencia del depsito
de hemosiderina, constituyen las claves para sospechar
el diagnstico. En la microscopia se puede observar una
combinacin de paniculitis mixta (septal y lobulillar),
necrosis del lobulillo, brosis de los septos, congestin
capilar, trombosis, esclerosis hialina y formacin, ya en
las fases ms tardas, de cambios lipomembranosos que
resultan muy caractersticos, aunque no son exclusivos
de esta entidad. Algunos autores han propuesto que la
observacin de este tipo de paniculitis esclerosante en
pacientes con esclerosis sistmica podra ser un marcador de riesgo para desarrollar hipertensin pulmonar.
Sin embargo, no se han publicado otros estudios que
permitan refrendar dicha armacin.
Otra paniculitis, menos frecuente, que tambin puede presentarse en forma de ndulos inamatorios en las
piernas es la paniculitis pancretica. Pueden ser nicos
o mltiples y, a veces, tambin asientan en el abdomen,
el trax, los brazos o el cuero cabelludo. En ocasiones
se acompaan de ebre, artritis o dolor abdominal, y
pueden preceder a la enfermedad pancretica con la
que se asocian (pancreatitis aguda o crnica, carcinoma
pancretico) entre 1 y 7 meses. A veces uctan y se ul-
ceran drenando un lquido oleoso. A diferencia del resto

de paniculitis, los cambios microscpicos son, en este
caso, sumamente caractersticos, por lo que la biopsia
es diagnstica casi siempre. Es una paniculitis de predominio lobulillar, con inamacin rica en neutrlos,
necrosis de la grasa y depsito de un material homogneo y baslo debido a la saponicacin de la grasa por
sales de calcio.
Cuando los ndulos inamatorios sugestivos en la
clnica de una paniculitis asientan fuera de las piernas
se debe pensar fundamentalmente en el diagnstico de
paniculitis lpica. Tambin llamada lupus eritematoso
(LE) profundo, constituye una manifestacin cutnea especca de LE muy poco frecuente y se incluye dentro del
grupo de lesiones denidas como LE cutneo crnico, ya
que, como es comn a todas ellas, tiene una evolucin
trpida y deja cicatriz, en este caso una depresin muy
caracterstica de la piel que, a veces, puede constituir la
clave del diagnstico. Como tambin es propio de este
subgrupo de LE cutneo, la mayor parte de los pacientes
con una paniculitis lpica tienen enfermedad limitada a
la piel y solo algunos de ellos presentarn otras complicaciones viscerales y cumplirn criterios de LE sistmico.
Se ha descrito con ms frecuencia en las mujeres en la
96
SECCIN 2

TA B L A 1 6 . 2
Causas de eritema nodoso
Incidencia
Causa
Comentario
Ms frecuente
Idioptico
30-50% de los casos

Constituye el grupo ms amplio
Infeccin estreptoccica, sobre todo, del tracto respiratorio
La causa infecciosa ms frecuente
Otras infecciones:
Gastroenteritis bacteriana (Yersinia, Salmonella, Campylobacter)
Infecciones virales del tracto respiratorio superior
Coccidioidomicosis
La infeccin representa en conjunto un tercio

o ms de los casos
En la coccidioidomicosis, el eritema nodoso se asocia a
una ms baja incidencia de enfermedad diseminada
Frmacos
Sobre todo estrgenos y anticonceptivos orales

Tambin sulfonamidas, penicilina, bromuros
y compuestos yodados
Sarcoidosis (sndrome de Lfgren)
10-20% de los casos, segn algunas series
Enfermedad inamatoria intestinal
Enfermedad de Crohn > colitis ulcerosa
Infrecuente
Infecciones menos frecuentes:

Brucelosis
Chlamydia pneumoniae o trachomatis
Mycoplasma neunomiae
Tuberculosis
Hepatitis B*
Histoplasmosis
Dermatosis neutroflica
Enfermedad de Behet
Sndrome de Sweet
El eritema nodoso en la enfermedad de Behet es ms

similar al eritema indurado
Embarazo
Raro
Infecciones raras:
Gonococia
Meningococemia
Escherichia coli
Pertusis
Slis
Enfermedad por araazo de gato
Infeccin por VIH
Blastomicosis
Giardiasis
El eritema nodoso leproso es una enfermedad distinta

que se caracteriza por una vasculitis de pequeo vaso
Neoplasias, en especial, leucemia mieloide aguda,

enfermedad de Hodgkin
Puede compartir semejanzas con el sndrome de Sweet
*Tambin se ha asociado el eritema nodoso a la vacuna de la hepatitis B.Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En: Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo
JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51. VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
edad media de la vida y un dato clsico es el desarrollo o

agravamiento de este tipo paniculitis tras un traumatismo. Como ya se ha comentado, adems de la depresin
que deja al curar, es peculiar de este tipo de paniculitis su
localizacin. Las lesiones tienen predileccin por la regin proximal de las extremidades, los hombros, las nal-
gas, la cara y, con menos frecuencia, el tronco y el cuero

cabelludo. Muy inusual resulta la afectacin de territorios como la mama y la regin orbicular. Si asienta en la
mama, la clnica puede inducir a pensar en un proceso
neoplsico y si afecta a la regin orbicular se maniesta
en forma de un edema palpebral persistente de difcil y
16
97
PANICULITIS
amplio diagnstico diferencial. En la piel suprayacente

al ndulo se puede ver un leve eritema, lesiones de LE
discoide u, ocasionalmente, necrosis y ulceracin. Los
hallazgos microscpicos son bastante caractersticos,
aunque no especcos. Es una paniculitis lobulillar con
un inltrado inamatorio de predominio linfocitario,
el cual puede formar verdaderos folculos linfoides con
centros germinales y clulas plasmticas en la periferia.
Otros hallazgos, tambin bastante caractersticos pero
infrecuentes, son la presencia de polvo nuclear entre el
inltrado linfocitario, la hialinizacin (esclerosis o excesiva formacin de colgeno) alrededor de los adipocitos,
los septos y, a veces, los vasos, las calcicaciones e, incluso, abundantes eosinlos en el inltrado. El linfoma T
subcutneo tipo paniculitis, un tipo de linfoma cutneo
de clulas T muy infrecuente, puede compartir muchos
de estos cambios, lo que puede complicar su distincin.
En los casos de difcil interpretacin puede resultar de
ayuda el hallazgo de depsitos de mucina entre los haces
de colgeno, la observacin de cambios inamatorios en
la epidermis y dermis propios de LE o bien la demostracin del depsito de inmunoglobulinas en la unin
dermoepidrmica mediante IFD.
Una paniculitis similar en la clnica y microscopia a la
que acabamos de describir puede verse de forma excepcional en el contexto de una dermatomiositis. Sin embargo resulta mucho ms frecuente en esta enfermedad
la paniculitis asociada a calcicaciones en el msculo y
los tejidos blandos profundos.
Por extensin, es frecuente que la grasa participe en el
trastorno escleroso propio de la esclerodermia, tanto en
la forma sistmica como en la localizada en sus diferentes variantes (morfea generalizada, morfea lineal, fascitis
eosinoflica, morfea panesclertica de la infancia). De
forma primaria y exclusiva, el tejido adiposo se afecta en
la llamada morfea subcutnea, que en la clnica se maniesta, muchas veces, a modo de una lesin nica, con
frecuencia localizada en la parte alta del tronco junto a
la columna vertebral. La piel suprayacente puede tener
un aspecto normal o bien ser atrca o estar endurecida,
pero casi siempre se mostrar deprimida y adherida a los
planos profundos. Desde el punto de vista microscpico,
cuando la esclerodermia afecta a la grasa ocasiona una
paniculitis septal con una importante brosis y engrosamiento de los septos, que se disponen de forma paralela
a la epidermis y, en las lesiones ms activas, agregados de
clulas inamatorias en la unin de los septos con el lobulillo, constituidos por linfocitos y clulas plasmticas.
La observacin de ndulos inamatorios en las piernas junto a una livedo reticularis y ulceraciones es propia de la poliarteritis nodosa cutnea. Esta variante de
vasculitis cutnea, que afecta a las arterias y arteriolas
de los septos del tejido adiposo, debe distinguirse de las

lesiones cutneas que pueden aparecer en el 10-15% de
los pacientes con una poliarteritis nodosa sistmica, casi
siempre en forma de ppulas purpricas de vasculitis
leucocitoclstica que afecta a la dermis alta o ulceraciones en las extremidades inferiores. En la poliarteritis
nodosa cutnea puede haber sntomas constitucionales
acompaantes como ebre baja, artralgias, mialgias y fatiga, pero es caracterstica la ausencia de complicaciones
sistmicas. En algunos pacientes, no obstante, se ha descrito el desarrollo de afectacin renal leve, crioglobulinemia, neuropata perifrica o la evidencia serolgica de
infeccin por el virus de la hepatitis B.
En los nios y en el contexto de un descenso rpido
de glucocorticoides sistmicos, ya sea prednisona oral,
dexametasona o metilprednisolona intravenosa, pueden
aparecer lesiones nodulares en las mejillas, los brazos y el
tronco debidos a una paniculitis postesteroidea. Se trata
de una paniculitis lobulillar con linfocitos, macrfagos
y clulas gigantes multinucleadas, y es caracterstica la
observacin de cristales en los adipocitos y las clulas
multinucleadas.
Otras paniculitis ms infrecuentes son la paniculitis por dcit de 1-antitripsina y la neutroflica. En la
paniculitis por dcit de 1-antitripsina, los ndulos,
muchas veces de tinte purprico, se ulceran y drenan.
Pueden asentarse en cualquier zona de la piel, pero lo
hacen sobre todo en la porcin proximal de las extremidades y el tronco. En la microscopia traducen una
paniculitis lobulillar o mixta en la que los septos y la
dermis muestran de forma caracterstica una necrosis
licuefaciente. La paniculitis neutroflica, que para algunos autores debera denominarse sndrome de Sweet
subcutneo, es una paniculitis de predominio lobulillar
cuyo inltrado inamatorio es rico en neutrlos, que
se ha descrito sobre todo en el contexto de trastornos
mieloides (leucemia mieloide, sndromes mielodisplsicos), y con menos frecuencia en artritis reumatoide
y en pacientes con melanoma tratados con inhibidores
del BRAF. Debera distinguirse de una paniculitis infecciosa y, en el caso de asociarse a un trastorno mieloide,
de una leucemia cutis (leucmide).
Finalmente, la gota puede de forma excepcional presentarse como una paniculitis inamatoria, sola o junto a artritis, que se desencadena tras el depsito de los
cristales de cido rico en el tejido adiposo, dando lugar
a una paniculitis de tipo lobulillar con una reaccin granulomatosa alrededor de los cristales de urato.
TRATAMIENTO
98
SECCIN 2

C U A D R O 1 6 .1
USO DEL YODURO POTSICO

SOLUCIN SATURADA DE YODURO POTSICO
1.000 mg/ml
El cuentagotas debe calibrarse para:
0,3 ml (300 mg)*
0,6 ml (600 mg)
En adultos y nios mayores, dosis habitual
300 mg 3 veces al da
(se puede dar una dosis de inicio inferior
durante 2-3 das)
En nios pequeos, dosis habitual 150 mg
3 veces al da
La solucin de yodo puede mezclarse con zumo
o agua para suavizar el intenso sabor amargo
Puede cristalizar a temperaturas fras, pero
los cristales se disuelven fcilmente agitando
el frasco. Desechar si adquiere una tonalidad
amarronada
EFECTOS SECUNDARIOS DEL YODURO POTSICO
Agudos: nuseas, eructos amargos, salivacin
excesiva, urticaria, angioedema, vasculitis
de pequeo vaso
Crnicos: aumento de tamao de las glndulas
salivales y lagrimales, erupcin acneiforme,
yododerma, hipotiroidismo, hipercalcemia,
hipertiroidismo ocasionalmente
*0,3 ml = 10 gotas del cuentagotas calibrado.
Depender, en esencia, del origen de la paniculitis. Si la

paniculitis se desarrolla en el contexto de una pancreatitis, un dcit de 1-antitripsina, una dermatomiositis o
una poliarteritis nodosa cutnea, el tratamiento ser el
de la enfermedad de base. La paniculitis lpica se trata
como el resto de las manifestaciones cutneas especcas

de LE y los antipaldicos son los frmacos de primera
eleccin. El eritema nodoso, el eritema indurado (no
asociado a tuberculosis) y en la fase mas inamatoria de
la paniculitis esclerosante, el tratamiento ms ecaz es el
yoduro potsico (cuadro 16.1), si bien tambin se han
utilizado los salicilatos y los antiinamatorios no esteroideos. En caso de que la causa del eritema indurado sea
M. tuberculosis debera plantearse la posibilidad de terapia antituberculosa. La paniculitis neutroflica responde
rpidamente a los glucocorticoides orales.
Cohen PR. Subcutaneous Sweets syndrome: a variant of acute febrile
neutrophilic dermatosis that is included in the histopathologic differential diagnosis of neutrophilic panniculitis. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 927-8.
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study of 25 cases. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 1005-12.
Seccin 3
LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO: MANEJO DE
LAS PRINCIPALES
EDITORA M. JOS CUADRADO LOZANO
C A P T U L O S
17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR
DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS
AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL
21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
22 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA
17
LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS
DEL LUPUS ERITEMATOSO
A. GUILABERT VIDAL
C O N T E N I D O
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
LESIONES CUTNEAS ESPECFICAS DEL LUPUS
ERITEMATOSO
Lupus eritematoso cutneo agudo
Lupus eritematoso cutneo subagudo
Lupus eritematoso cutneo crnico
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
La piel es uno de los rganos ms frecuentemente afectados en el lupus eritematoso sistmico (LES). Hasta un
75% de los pacientes presentar algn tipo de manifestacin cutnea a lo largo de su enfermedad. El diagnstico
correcto de dichas lesiones es de crucial importancia, no
solo porque puede facilitar el diagnstico de LES frente a otras dermatosis sin repercusin sistmica sino
porque, adems, proporciona una valiosa informacin
acerca del pronostico del paciente. Las lesiones cutneas
del LES son un problema en s mismo, ya que, adems
de generar sintomatologa, pueden producir cicatrices
inaceptables que producen un impacto psicolgico importante en el paciente que no se debe subestimar.
Las lesiones y entidades dermatolgicas que pueden
aparecer en el LES son innumerables (cuadro 17.1). No
obstante, desde un punto de vista acadmico aunque
sin duda tambin prctico podemos clasicarlas en
2 grandes grupos: lesiones especcas y lesiones inespeccas. El criterio general para clasicar a una lesin cutnea
como especca radica en su sustrato histopatolgico. De
este modo, las lesiones clnicamente compatibles, generalmente fotosensibles, que presentan una dermatitis de in-
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS LESIONES

ESPECFICAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
TRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSO
CUTNEO
AGRADECIMIENTOS
terfase en la histologa se consideran lesiones especcas.

Adems presentan positividad variable en la inmunouorescencia directa. Las lesiones especcas son englobadas
dentro del concepto de lupus eritematoso cutneo (LEC).
Cabe recordar que el LEC precede al diagnstico de LES
en un 25% de los casos. Por tanto, el reconocimiento de las
lesiones especcas desde el punto de vista clinicopatolgico es fundamental en la prctica clnica, ya que, como se
comentar ms adelante, el diagnstico diferencial dermatolgico es amplio. Las lesiones inespeccas, por su parte,
no son exclusivas del LES y pueden observarse en otros
procesos, fundamentalmente autoinmunitarios. Generalmente, su presencia traduce actividad del LES y, por tanto,
obliga al especialista a revaluar activamente al paciente en
busca de datos clnicos de afectacin en otro rganos.
LESIONES CUTNEAS ESPECFICAS

Clnicamente, LEC agudo (LECA) signica LES en el
100% de los casos (tabla 17.1). Puede ser localizado o
generalizado. El clsico ejemplo de LECA localizado es
102
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS
SECCIN 3
C U A D R O 1 7.1
CLASIFICACIN DE LAS LESIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO

LESIONES ESPECFICAS
Localizado
Generalizado
Ampolloso (tipo necrolisis epidrmica txica)
LESIONES INESPECFICAS
Vasculares
Vasculitis
De pequeo vaso
De mediano vaso
Vasculopata cutnea microtrombtica
(generalmente asociada a sndrome antifosfolipdico)

Anular
Psoriasiforme
Ampolloso (sndrome de Rowell)
No clasicable
No vasculares
Alopecia no cicatricial
Esclerodactilia
Calcinosis cutis
Urticaria
Mucinosis papulonodular
Pustulosis amicrobiana de los pliegues
Urticaria
Lupus eritematoso sistmico ampollosoc
Acantosis nigricans

Lupus discoide
Clsico localizado
Clsico generalizado
Hipertrco o verrucoso
De mucosas
Palmoplantar
Liquenoide
Paniculitis lpica
Perniosis lpicaa
Lupus eritematoso cutneo intermitente
Lupus tumidusb
aEl autor incluye a la perniosis lpica en el grupo de las lesiones especcas dado que es una lesin exclusiva del lupus eritematoso,
aunque la presencia de dermatitis de interfase no es constante.
bEl autor incluye al lupus tumidus dentro de las lesiones especcas del lupus recogiendo la tendencia acadmica actual, aunque las
lesiones del lupus tumidus carecen de dermatitis de interfase en la inmensa mayora de los casos y virtualmente no existe asociacin con
lupus eritematoso sistmico. El lupus tumidus se incluye dentro del espectro del lupus eritematoso cutneo debido a su fotosensibilidad,
similitudes histopatolgicas e inmunopatolgicas y su excelente respuesta a los antipaldicos.
cEl lupus eritematoso sistmico ampolloso no presenta dermatitis de interfase en la histologa, pero su asociacin a lupus eritematoso
sistmico es del 100%.
TA B L A 1 7.1
Caractersticas inmunolgicas y asociacin a lupus eritematoso sistmico
de las variantes de lupus eritematoso cutneo (LEC)
ANA (%)
Anti-Ro (%)
HLA-DR3 (%)
* 4 criterios ACR (%)
LECC
19
20
11
LECS
50
80
80
50
LECA
100
15
20
100
ANA: anticuerpos antinucleares; LECA: lupus eritematoso cutneo agudo; LECC: lupus eritematoso cutneo crnico;
LECS: lupus eritematoso cutneo subagudo.
el famoso eritema en alas de mariposa, que se puede

llegar a observar hasta en un 50% de todos los pacientes
con LES, especialmente en pacientes jvenes (g. 17.1).
Esta lesin tan icnica del LES consiste en una erupcin
extremadamente fotosensible consistente en mculas o
placas inltradas que conuyen sobre las mejillas y el
dorso de la nariz y que, caractersticamente, respeta los
surcos nasolabiales. En ocasiones, la erupcin se extiende hacia la frente o el escote. La forma generalizada es
menos frecuente y consiste en un exantema fotosensi-
ble maculourticarial que afecta primariamente a zonas

fotoexpuestas, pero que puede llegar a extenderse a la
prctica totalidad del tegumento. Esta forma clnica se
ve acompaada no solo de mal estado general y afectacin de otros rganos, sino frecuentemente tambin por
lesiones cutneas inespeccas, como por ejemplo alopecia no cicatricial, lceras orales o prpura. En raras
ocasiones, el dao cutneo es masivo y se produce necrosis cutnea extensa del tipo necrlisis epidrmica txica
(LECA ampolloso).
CAPTULO 17
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO

El LEC subagudo (LECS) se caracteriza por brotes de
lesiones simtricas en reas fotoexpuestas (el escote, la
parte alta de la espalda, los hombros o las caras extensoras de los brazos y manos) que no dejan cicatriz. A diferencia del LECA y el lupus discoide, el LECS no afecta
virtualmente nunca a la cara. Hay casos de afectacin de
prcticamente todo el tegumento. Como es obvio, los
pacientes tienden a presentar brotes de LECS fundamentalmente en primavera y verano. Clsicamente se describen 2 patrones: el anular, consistente en placas anulares
eritematodescamativas (g. 17.2), y el psoriasiforme. Sin
embargo, en la experiencia del autor, multitud de casos
de LECS no encajan en ninguna de estas 2 descripciones
clnicas. Ocasionalmente se observan erosiones, vesculas o ampollas en las lesiones anulares del LECS, lo que
corresponde al llamado sndrome de Rowell (g. 17.3). El
LECS se puede desencadenar por frmacos, como por
ejemplo la terbinana, la hidroclorotiazida, inhibidores
de la enzima de conversin de la angiotensina, antagonistas del calcio, inhibidores de la bomba de protones
FIGURA 17.1
Eritema en alas de
mariposa en una paciente con un
brote de lupus eritematoso sistmico.
Obsrvese la ausencia de afectacin de
los surcos nasolabiales.
FIGURA 17.2
Forma anular del
lupus eritematoso cutneo subagudo.
103
o frmacos anti-TNF, entre otros. Por tanto, ante un

paciente afectado de LECS, lo primero que se debera
descartar es la introduccin reciente de alguno de estos
frmacos, ya que el tratamiento en estos casos radica en
la retirada del medicamento sospechoso.
Los pacientes con LECS presentan alteraciones inmunolgicas como hipocomplementemia (20%), anticuerpos antinucleares (ANA) (60-80%) y presencia caracterstica de anticuerpos anti-Ro (tambin en los casos
desencadenados por frmacos). Aproximadamente el
50% de los pacientes con LECS cumplir formalmente
criterios de LES. Sin embargo, la mayora de estos pacientes nunca desarrollar una enfermedad sistmica grave.
En el sentido inverso, el 10-15% de los pacientes con LES
presentar lesiones de LECS. Los sntomas extracutneos
ms reportados en el LECS son las artralgias (10-36%).
Tambin son frecuentes las alteraciones hematolgicas
leves, en especial la linfopenia (41%). Inusualmente pueden desarrollarse manifestaciones renales (9%) o serositis (12,5%). En un 20% de casos, un mismo paciente
con LECS tambin puede presentar otras formas de LEC
104
SECCIN 3
FIGURA 17.3
Lesiones anulares
con vesiculacin y erosiones propias
del lupus eritematoso cutneo
subagudo ampolloso o sndrome
de Rowell.
en la evolucin clnica (p. ej., lupus discoide o perniosis

lpica). En cuanto a asociaciones del LECS con otras enfermedades autoinmunitarias, cabe resaltar fundamentalmente el sndrome de Sjgren, con el cual comparte
los anticuerpos anti-Ro como marcador serolgico.

El concepto de LEC crnico (LECC) comprende una serie
de lesiones especcas del LES que se caracterizan por un
curso crnico y tendencia a la atroa cutnea y cicatriz, en
contraposicin al LECA y LECS que se resuelven sin dejar
cicatrizacin residual. El lupus discoide clsico localizado
es la forma de LEC ms frecuente en la prctica clnica
dermatolgica. Se trata de placas eritematosas ovaladas o
redondeadas con hiperqueratosis central (escama) adherente que se introduce mediante espculas en los folculos pilosos dilatados (g. 17.4). Generalmente afectan a la
cara (frente, cejas, nariz, labios y pabellones auriculares).
Estas lesiones se resuelven dejando cicatriz, atrca o hipertrca, hipo o hiperpigmentacin y telangiectasias. De
hecho, el termino lupus (lobo) eritematoso procede del
carcter mutilante de estas lesiones en la regin facial (g.
17.5). En ocasiones interesa el cuero cabelludo produciendo alopecia cicatricial irreversible. Las reas cicatriciales
crnicas pueden ser lugar de aparicin de carcinomas
escamosos agresivos. Cuando las lesiones se extienden a
reas fotoexpuestas por debajo del cuello hablamos de lupus discoide clsico generalizado. El lupus discoide puede
afectar tambin a mucosas, especialmente la mucosa oral.
Otras variantes raras, sin signicacin pronstica denida, son el lupus discoide palmoplantar, hipertrco o verrucoso y liquenoide. La mayora de pacientes con lupus
discoide localizado (> 95%) no presentar nunca criterios
de LES. nicamente los pacientes con lupus discoide generalizado parecen tener ms riesgo de desarrollar enfermedad sistmica (20%). Hasta un 25% de los pacientes
con LES presenta lupus discoide.
La paniculitis lpica consiste en ndulos subcutneos

dolorosos que se resuelven dejando cambios atrcos
que se maniestan clnicamente como reas lipoatrcas
(g. 17.6). La piel suprayacente puede presentar datos
que evidencien lupus discoide. La existencia concomitante de lesiones de lupus discoide genuinas en otras localizaciones es frecuente (70%). Las lesiones exhiben un
carcter asimtrico y afectan a la cara, la regin extensora
de los brazos, las mamas, los muslos o los glteos. Hasta
un 30% de estos pacientes presenta criterios de LES, pero
la afectacin sistmica relevante es rara. La incidencia de
la paniculitis lpica en el LES es del 3%.
FIGURA 17.4
localizado.
Paciente afectada de lupus discoide clsico
CAPTULO 17
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
FIGURA 17.5
Representacin pictrica del lupus discoide
clasico. Obsrvese el carcter mutilante del lupus discoide en
la historia natural de la enfermedad, lo que llevo a los primeros
mdicos que lo describieron en el siglo xix a compararlo con
el lupus vulgar (tuberculosis cutnea). En ambos procesos la
destruccin de tejidos faciales hace que el paciente se asemeje a
un lobo.
La perniosis lpica se caracteriza por la persistencia,

a diferencia de la perniosis convencional o sabaones,
de ppulas y placas eritematoviolceas sobre piel acra expuesta al fro (dedos de manos y pies, plantas, pabellones
auriculares, punta nasal, rodillas o codos) (g. 17.7). Las
lesiones evolucionan hacia placas atrcas con cicatrizacin y telangiectasias, de ah su inclusin en el grupo
del LECC. Frecuentemente se suran, provocando dolor
y dicultades en las actividades diarias. Hasta un 20% de
pacientes con perniosis lpica desarrollan LES, en especial aquellos con lupus discoide clsico concomitante. La
perniosis lpica presenta tambin una importante asociacin con el LECS (25%), por lo que no es infrecuente
que un mismo paciente presente LECS en la poca estival
y perniosis lpica en las temporadas de fro.
DE LAS LESIONES ESPECFICAS
El eritema en alas de mariposa se confunde frecuentemente con la dermatitis seborreica que afecta a pliegues
105
FIGURA 17.6
Lesiones de paniculitis lpica evolucionada.
FIGURA 17.7
manos.
Perniosis lpica que afecta a los dedos de las
nasolabiales, la roscea presenta ppulas y pstulas, dermatitis de contacto de la cara eccema pruriginoso, erisipela o tia de la cara. Erupciones fotoalrgicas o fototxicas por frmacos tambin pueden remedar
al LECA localizado. La infeccin por parvovirus B19
puede presentarse en mujeres como un sndrome similar
a lupus con ebre, afectacin articular y lesiones fotodistribuidas. Otros agentes infecciosos o frmacos pueden
producir erupciones maculopapulares similares al LECA
generalizado.
El exantema cutneo de la dermatomiositis puede
confundirse con la afectacin generalizada del LECA o
con la forma psoriasiforme de LECS. En algunas ocasiones, el diagnstico certero es difcil, ya que la histologa
e inmunouorescencia directa de ambos procesos es
prcticamente indistinguible y un nmero no despreciable de casos de dermatomiositis presentan ANA positivos e incluso positividad para anti-Ro. La ausencia
de afectacin en los nudillos en el LECA/LECS, frente al
clsico signo de Gottron de la dermatomiositis, puede
suponer una pista en estos casos de solapamiento clnico, as como la presencia o no de afectacin muscular,
clnica o subclnica. La forma anular del LECS presenta
106
SECCIN 3
diagnstico diferencial con otros procesos dermatolgicos de morfologa anular, como la tia del cuerpo,
el eccema seborreico, el eritema anular centrifugo y el
eritema gyratum repens. El eritema multiforme puede
ser prcticamente indistinguible de la forma ampollosa de LECS. La presencia de anticuerpos anti-Ro puede decantar el diagnstico hacia el LECS. Por su parte,
la forma psoriasiforme puede confundirse, adems de
con la dermatomiositis, con el liquen plano, la psoriasis, la micosis fungoide y la pitiriasis rubra pilaris. En
estos casos, el diagnstico se realiza mediante la biopsia cutnea. La erupcin polimorfa lumnica (EPL) es
un cuadro fotoinducido muy frecuente que afecta a un
perl similar de pacientes que el LES (mujeres jvenes).
Estas pacientes experimentan, de manera recurrente,
una erupcin de morfologa variable (ppulas, placas,
vesculas e incluso prpura) que afecta al escote, brazos, dorso de manos y piernas, respetando caractersticamente la cara en las primeras exposiciones solares
del ao, y tras pocas horas de la exposicin. En la EPL,
la inmunologa srica suele ser negativa y la histologa
generalmente carece de dermatitis de interfase.
Las lesiones crnicas hiperqueratsicas del lupus discoide pueden imitar a la queratosis actnica (especialmente si no se realizan biopsias profundas que muestren
el inltrado inamatorio drmico) o el liquen plano hipertrco. Por su lado, las lesiones ms iniciales e inamatorias pueden recordar al lupus vulgar (tuberculosis
cutnea), la leishmaniasis o incluso la sarcoidosis.
de mal control con tratamiento tpico se debe aadir

un tratamiento sistmico, siendo de eleccin los antipaldicos (cloroquina o hidroxicloroquina). Dada la
importante inhibicin de la nicotina sobre la ecacia
de estos agentes se debe instar al paciente al abandono
del hbito tabquico. Adems, el tabaquismo empeora
per se el LEC. El porcentaje de pacientes que no responden a antipaldicos se maneja con diferentes agentes
que no presentan evidencia cientca consolidada. El
metotrexato, la azatioprina y el micofenolato de mofetilo son los inmunosupresores ms ampliamente utilizados. Suelen emplearse idealmente en monoterapia
con tasas variables de respuesta evitando as el uso
de corticoides orales. La talidomida es un tratamiento especialmente ecaz en el LEC, con tasas de xito
del 90%. Desafortunadamente, la somnolencia, la polineuropata y la teratogenia son factores que limitan
notablemente su uso. Los retinoides orales como isotretinoina o acitretino pueden ser ecaces, especialmente
en formas de LEC hipertrco o cuando hay afectacin
palmoplantar. Otros tratamientos menos utilizados son
la dapsona, la sulfasalazina, la clofazimina y las sales de
oro. Finalmente, la terapia biolgica no presenta actualmente un papel central en el tratamiento del LEC.
Los frmacos anti-TNF no se recomiendan, ya que existen descripciones de LEC y LES por dichos agentes. No
obstante se han descrito casos aislados de buena respuesta a inmunoglobulinas intravenosas o rituximab
en pacientes con formas refractarias de LEC.
TRATAMIENTO DEL LUPUS

ERITEMATOSO CUTNEO
AGRADECIMIENTOS
A la Dra. Herrero, por la cesin del material fotogrco
para la elaboracin de este Captulo.
Afortunadamente, una gran parte de pacientes con

LEC puede ser tratada con xito con terapias tpicas en
combinacin o no con antipaldicos orales. Desde el
punto de vista de la terapia tpica, no se deben olvidar
las medidas de fotoproteccin estricta mediante fotoprotectores que bloqueen los espectros de luz visible,
UVA y UVB. La primera lnea de tratamiento tpico
son los corticoides tpicos de potencia media-alta. En
lesiones hipertrcas o especialmente rebeldes son de
utilidad los corticoides intralesionales. Se debe evitar el
uso prolongado de corticoides tpicos debido al riesgo
de empeorar la atroa inherente al lupus discoide. Para
ello se pueden utilizar los inhibidores de la calcineurina
tpicos (tacrolimus y pimecrolimus) o incluso los retinoides tpicos (cido retinoico o tazaroteno). En casos
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18
TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
ARTICULAR DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
M.F. UGARTE-GIL
G.S. ALARCN
C O N T E N I D O
FORMAS DE AFECTACIN ARTICULAR
Y PERIARTICULAR DEL LUPUS
Afectacin articular
Compromiso periarticular
VALORACIN DE LA SITUACIN
DE LA ENFERMEDAD
Escalas de valoracin de la situacin
de la enfermedad
Mtodos de imgenes en artritis por lupus
eritematoso sistmico
OSTEONECROSIS
Epidemiologa y factores de riesgo
Diagnstico
Manejo
TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS LPICA
Antiinamatorios no esteroideos
Glucocorticoides
Antimalricos
Metotrexato
Otros inmunosupresores no biolgicos
Agentes inmunosupresores biolgicos
CONCLUSIONES
FORMAS DE AFECTACIN
ARTICULAR Y PERIARTICULAR DEL
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
La afectacin articular aparece en aproximadamente el
90% de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES)
en algn momento de la enfermedad; la forma de presentacin ms frecuente es una artropata no erosiva,
intermitente, que compromete principalmente manos,
muecas y rodillas. La afectacin articular comprende
4 formas de presentacin: artropata no deformante, artropata deformante leve, artropata de Jaccoud y artropata erosiva (g. 18.1).
Afectacin articular
Artropata no deformante
Se caracteriza por artralgias transitorias, persistentes y
migratorias, sin denicin objetiva de sinovitis y es la
forma ms comn de afectacin articular en el LES. Las

artralgias pueden asociarse a efusin articular clnica o
ultrasonogrca, con presencia de osteopenia periarticular evidente radiogrcamente, pero sin disminucin
del espacio articular o presencia de erosiones.
Artropata deformante leve
Esta es una artropata no erosiva, en la cual se computan
menos de 5 puntos en el ndice de artropata de Jaccoud
(tabla 18.1). Las deformaciones ms frecuentes son desviacin cubital, dedo en cuello de cisne, dedo en ojal,
dedo en z, hallux valgus, dedos en martillo y subluxacin de metacarpofalngicas y metatarsofalngicas.
Artropata de Jaccoud
Esta es una artropata deformante no erosiva, con 5 o
ms puntos en el ndice de artropata de Jaccoud. Su
prevalencia est entre el 2 y el 5%. Habitualmente, las
108
No
Artropata no deformante
Erosiones
Artropata erosiva
IAJ > 5
No
Artropata deformante leve
DESVIACIN DEL EJE METACARPO-DEDOS
SECCIN 3
Artropata de Jaccoud
FIGURA 18.1
Clasicacin de la afectacin articular en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). IAJ: ndice de
artropata de Jaccoud. Tomada y modicada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathy or lupus
and rhupus hands in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1998; 5: 540-4.
deformaciones son reversibles; no obstante, con el curso de los aos pueden volverse jas.
Artropata erosiva
Esta artropata es poco frecuente en el LES y ocurre en
menos del 2% de los pacientes. No hay consenso si esta
forma de artropata es una sobreposicin entre artritis
reumatoide (AR) y LES o un subgrupo especial de LES.
Las deformaciones en la artropata erosiva por LES, a diferencia de la AR, en donde ocurren debido al efecto destructivo de la sinovitis, se deben a laxitud ligamentaria y
desbalance muscular.
Adems de la afectacin articular propia del LES es
importante considerar, particularmente en los pacientes
ndice de artropata de Jaccoud (IAJ)
Desviacin cubital (> 20)

Deformaciones en cuello de cisne
Deformaciones en ojal
Deformidad en Z
Compromiso periarticular
Este se caracteriza principalmente por tenosinovitis y
ruptura de tendones. La tenosinovitis se presenta en el
40% de los pacientes cuando se evala por ecografa. La
ruptura espontnea de tendones se reporta con ms frecuencia en tendones que soportan peso (patelar y Aquiles) y est relacionada con el uso de esteroides y con la
artropata de Jaccoud.
VALORACIN DE LA SITUACIN
DE LA ENFERMEDAD
TA B L A 1 8 .1
IAJ
que presentan monoartritis, la posibilidad de una artritis

infecciosa. Cuando hay aparente compromiso de cadera
se debe tambin considerar la posibilidad de osteonecrosis avascular.
Nmero de
dedos afectados
Puntos
1-4
5-8
1-4
5-8
1-4
5-8
1
2
2
3
2
3
1
2
2
3
Tomada y modicada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma

JW. Deforming arthropathy or lupus and rhupus hands in systemic
lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1998;57:540-4.
Escalas de valoracin de la situacin

de la enfermedad
A diferencia de la AR, en el lupus no hay una escala de
valoracin propia para evaluar la afectacin articular;
se pueden utilizar las varias escalas de medicin de actividad existentes para el LES, sean de valoracin global como el European consensus lupus activity measure
(ECLAM), el Systemic lupus activity measure (SLAM)
o el Systemic lupus erythematosus disease activity index
(SLEDAI) y sus modicaciones, o de valoracin por
sistema como el British Isles lupus assessment group index (BILAG) y sus modicaciones (vase Cap. 68); cabe
anotar que solo el SLAM y el BILAG permiten dar una
puntuacin diferente a las artralgias y a la artritis. El
CAPTULO 18
TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
dao articular producido por LES se evala con el ndice de dao de SLICC/ACR (Systemic Lupus International
Colaborating Clinics/American College of Rheumatology
Damage Index) y dentro del sistema musculosqueltico
se incluyen las artropatas erosiva y de Jaccoud, as como
osteonecrosis avascular.
Mtodos de imgenes en artritis

por lupus eritematoso sistmico
La radiografa convencional puede ser normal en pacientes con LES; aunque se puede visualizar aumento
de volumen de partes blandas, osteopenia periarticular, subluxaciones articulares, quistes seos y erosiones,
estas ltimas son de predominio del lado radial de las
metacarpofalngicas y tienen un borde esclertico. La
existencia de nuevas tcnicas de imagen ha permitido
detectar afectacin musculosqueltica en pacientes con
LES que no presentan evidencia clnica de sinovitis; la
ultrasonografa permite detectar efusin articular en el
80% de pacientes con LES y erosiones en aproximadamente el 20% de estos, tanto en aquellos con artropata
no deformante como en los que tienen una artropata
de Jaccoud.
La resonancia magntica (RM) permite denir la presencia de derrame articular, proliferacin sinovial, erosiones, tenosinovitis y edema de mdula sea. Con esta
modalidad se encuentran erosiones hasta en un 50% de
pacientes con LES con artropata de Jaccoud.
OSTEONECROSIS
Epidemiologa y factores de riesgo
Las zonas ms frecuentemente comprometidas son la
cabeza femoral, el fmur distal, el hmero proximal, el
taln y la columna vertebral (T12 y L1). La osteonecrosis sintomtica se encuentra con una prevalencia de
entre el 2,1 y el 30%; esta se incrementa al 44% cuando
se utiliza RM, pero este porcentaje incluye tambin pacientes asintomticos. El factor de riesgo ms importante es el uso de glucocorticoides; otros factores que se
han asociado a osteonecrosis son las trombolias (incluyendo anticuerpos antifosfolpidos), el fenmeno de
Raynaud, las vasculitis, el uso de inmunosupresores y el
consumo de tabaco.
Diagnstico
La radiografa convencional puede ser normal en estadios tempranos; si la sospecha clnica es considerable se
debe proceder con un examen por RM, que es ms sensible y especco que la radiografa convencional, especialmente en estos casos tempranos.
109
Manejo
El objetivo del tratamiento es preservar la integridad
articular evitando el colapso seo. Las lesiones pequeas y asintomticas pueden resolverse sin tratamiento
o permanecer estables sin generar un dao importante
en la articulacin. No obstante, las lesiones sintomticas requieren tratamiento analgsico, terapia fsica
y uso de ortsicos. En estadios avanzados se indica la
artroplastia.
TRATAMIENTO DE
LA ARTRITIS LPICA
El LES es una enfermedad multisistmica, por lo que las
decisiones teraputicas deben tomarse analizando la enfermedad en su conjunto. No obstante, si el compromiso
principal es el articular se recomienda el algoritmo presentado en la gura 18.2.
Antiinamatorios no esteroideos
Los antiinamatorios no esteroideos (AINE) se pueden
utilizar en cuadros de sntomas articulares intermitentes,
de preferencia en pacientes sin afectacin renal ni comorbilidades cardiovasculares.
Glucocorticoides
No hay estudios aleatorizados controlados para evaluar la eficacia de los glucocorticoides en la afectacin
articular del LES; no obstante, se utilizan habitualmente en dosis no mayores a 10 mg/da de prednisona
o equivalente. Si no hubiese respuesta adecuada a esta
dosis, o no se pudiese disminuirla, deber emplearse algn otro inmunomodulador. Debe tenerse en
cuenta que, incluso a dosis bajas, los glucocorticoides
tienen efectos negativos en el paciente con LES. Otra
opcin, si las articulaciones afectadas son pocas y accesibles, es el uso de infiltraciones intraarticulares con
glucocorticoides.
Antimalricos
Deberan de usarse en todos los pacientes con LES, a menos que presenten alguna contraindicacin. En el manejo de la afectacin articular, el nico estudio aleatorizado
doble ciego solo demostr efecto en disminucin del dolor. No obstante, el estudio incluy pocos pacientes y no
se examinaron otros parmetros de importancia, como
los ndices de actividad y dao, debido a la poca en que
este estudio se llev a cabo. La experiencia actual con el
uso de antimalricos en el ndice de artropata de Jaccoud LES permite recomendarlos para el manejo de la
afectacin articular.
110
SECCIN 3
DIAGNSTICO DE LES
Iniciar tratamiento
con antimalricos
Afectacin
predominantemente
articular
No
Tratar la enfermedad
en conjunto
No
Artritis persistente
Dosis baja de GC
Artritis leve, intermitente
Compromiso CV o renal
No
Respuesta favorable
AINE
No
Disminuir GC
Empeoramiento
Metotrexato
No
Otros inmunosupresores
no biolgicos
Continuar
disminuyendo GC
Otros inmunosupresores
biolgicos
FIGURA. 18.2
Algoritmo de manejo de la afectacin articular en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). CV:
cardiovascular; GC: glucocorticoides.
Metotrexato
En un estudio aleatorizado, controlado y doble ciego, el
metotrexato (15-20 mg/semana) disminuy los sntomas
articulares; adems ha demostrado reducir la actividad
del lupus en general y reducir el uso de glucocorticoides
en pacientes con actividad de enfermedad moderada. Por
ello, el metotrexato sera la principal opcin en pacientes
con afectacin articular refractaria a glucocorticoides.
Otros inmunosupresores no biolgicos

La azatioprina, el micofenolato de mofetilo, la ciclosporina, el tacrolimus, la leunomida y la dehidroepian-
drosterona han demostrado efectividad en reduccin de

actividad del LES, por lo que se podran utilizar dependiendo de las caractersticas de cada paciente y las otras
afectaciones que presente.
Agentes inmunosupresores biolgicos

El belimumab ha demostrado efectividad en el manejo
del LES sin afectacin renal; en un estudio post-hoc de sus
estudios cardinales se encontr efectividad en el manejo
de la afectacin articular. El rituximab no ha demostrado
ecacia en los estudios aleatorizados controlados, pero
en estudios abiertos ha demostrado efectividad en con-
CAPTULO 18
TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
trolar la actividad articular. El abatacept no ha demostrado ecacia en los estudio aleatorizados controlados, no
obstante en el anlisis post-hoc de la afectacin articular
s se obtuvo una respuesta signicativa. Otros biolgicos
que podran utilizarse seran tocilizumab y anti-TNF, no
obstante su uso sera ms limitado por seguridad.
CONCLUSIONES
La afectacin articular es frecuente en pacientes con LES
y habitualmente se presenta como artropata no erosiva.
No hay un ndice de evaluacin propio de esta afectacin
articular. Se puede utilizar la ultrasonografa para denir el diagnstico y evaluar la actividad y la respuesta al
tratamiento.
El manejo de todo paciente con LES debe incluir antimalricos, salvo contraindicacin. La afectacin articular suele presentarse en presencia de alteraciones de
otros rganos/sistemas, en cuyo caso el manejo debe ser
conjunto. Si el paciente solo presenta afectacin articular
pueden utilizarse AINE, salvo contraindicacin, o glucocorticoides a dosis baja. Si la respuesta a glucocorticoides
es insuciente deber agregarse metotrexato ,y en caso
de fracaso se podrn utilizar otros inmunosupresores
clsicos o biolgicos.
La osteonecrosis es una complicacin frecuente en
pacientes con LES, y tiene como principal factor de riesgo el uso de glucocorticoides. La RM es til para el diagnstico temprano. El manejo implica preservar la funcin de la articulacin, y en estadios avanzados se debe
considerar el reemplazo articular.
111
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19
TRATAMIENTO DE LAS
CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS
M. GALINDO IZQUIERDO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
PANCITOPENIA
ANEMIA
LEUCOPENIA
MANEJO DE LAS CITOPENIAS

Terapia de soporte
TROMBOPENIA
INTRODUCCIN
Las citopenias son una de las manifestaciones ms habituales en el lupus eritematoso sistmico (LES) y, con
frecuencia, constituyen una forma de inicio de la enfermedad. Los criterios ACR de clasicacin de LES
denen la afectacin hematolgica como: a) anemia
hemoltica con reticulocitosis, b) leucopenia inferior a
4.000/l, c) linfopenia inferior a 1.500/l, y d) trombopenia inferior a 100.000/l, en ausencia de frmacos
mielotxicos. Cualquier descenso signicativo en una
de las series hematolgicas previamente estables, debe
ser considerado como un signo potencial de actividad
de la enfermedad y, por tanto, requiere evaluacin y
monitorizacin estrecha. En general, los pacientes que
tienen alguna citopenia grave presentan un riesgo mayor de desarrollar afectacin sistmica, renal, y del sistema nervioso central (SNC).
ANEMIA
Aproximadamente, el 50% de los pacientes con LES
presenta anemia a lo largo de su evolucin, que puede
tener su origen en mltiples etiologas, tanto inmunes
como no inmunes. Entre las causas ms frecuentes no

inmunes se incluyen la anemia asociada a trastorno crnico, la secundaria a insuciencia renal crnica (IRC),
la ferropnica o la inducida por frmacos. La anemia
de trastorno crnico se caracteriza por ser normoctica
normocrmica y por tener un nmero disminuido de
reticulocitos, depsitos normales de hierro en mdula
sea y valores sricos de ferritina normales o elevados.
Su siopatologa es multifactorial e incluye una sntesis aumentada de hepcidina en hgado, con disminucin en la absorcin duodenal de hierro, bloqueo de
la liberacin de hierro por los macrfagos y supresin
de la proliferacin y diferenciacin de los precursores
eritroides en presencia de citocinas inamatorias. La
anemia por IRC es normoctica, normocrmica y cursa
con valores reducidos de eritropoyetina. La anemia ferropnica, sin embargo, es microctica hipocroma, con
valores reducidos de hierro y ferritina y una capacidad
de unin al hierro aumentada.
La causa ms frecuente de anemia de origen inmune
es la anemia hemoltica autoinmune (AHA), que puede
verse en el 5-10% de los pacientes, con o sin sndrome de
Evans asociado. La AHA se caracteriza por un recuento
aumentado de reticulocitos, valores bajos de haptoglobina, concentracin de bilirrubina indirecta aumentada
114
y test de Coombs positivo. Cabe destacar que el 18-65%

de los pacientes con LES puede presentar un test de
Coombs positivo en ausencia de hemlisis obvia. Otras
formas de anemia inmune son la aplasia pura de clulas
rojas (APCR), la anemia aplsica y un sndrome similar a
la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) adquirida, con los 5 criterios clsicos (ebre, anemia hemoltica,
trombopenia, fallo renal y manifestaciones neurolgicas) o con una forma ms limitada de sntomas, parecida
al sndrome hemoltico urmico.
En la AHA se produce dao de los hemates a travs de anticuerpos antieritrocitarios por mecanismos
dependientes o no de complemento. En el caso del sndrome de Evans, la AHA aparece junto con trombopenia
inmune y, si adems hay neutropenia, se denomina pancitopenia inmune. El sndrome de Evans puede anteceder el diagnstico de la enfermedad y suele asociarse con
un curso crnico y recurrente y mal pronstico.
Excepcionalmente se debe considerar la posibilidad
de realizar una electroforesis de hemoglobina para descartar la posibilidad de anemia falciforme o talasemia en
pacientes con unas historias familiar y clnica sugerentes
y con los rasgos tpicos en el estudio de sangre perifrica.
LEUCOPENIA
La leucopenia aparece en torno a la mitad de los pacientes, suele ser uno de los signos de inicio de la enfermedad y, en general, aparece en momentos de actividad junto con el exantema malar, la positividad de
los anticuerpos anti-dsADN y la hipocomplementemia.
Al igual que los otros tipos de citopenias, puede ser de
origen inmune y no inmune. Las causas ms frecuentes
de leucopenia no inmune son la toxicidad farmacolgica y determinadas infecciones virales y bacterianas.
Los principales frmacos utilizados en el manejo del
LES que pueden provocar leucopenia son azatioprina,
ciclofosfamida y metotrexato. Adems de los frmacos,
pueden aparecer neutropenia y/o linfopenia en caso de
infecciones poco frecuentes como enteritis por Shigella,
ebre tifoidea o tuberculosis. La infeccin por parvovirus B19, citomegalovirus o virus de la hepatitis puede
causar neutropenia y linfopenia graves, a veces asociadas a anemia aplsica. La leucopenia inmune podra ser
secundaria a la presencia de anticuerpos citotxicos y,
aunque se ha descrito la presencia de anticuerpos linfotxicos en un nmero elevado de pacientes (30-90%),
se desconoce realmente cul es su implicacin patognica. Otros posibles mecanismos patognicos son un
incremento en la apoptosis de estas clulas secundario a una expresin aumentada de Fas en las clulas T,
SECCIN 3
una expresin disminuida en la supercie de las clulas

implicadas de CD55 y CD59, lo que les hace ms susceptibles de sufrir lisis mediada por complemento, y la
potencial implicacin de IFN tipo 1.
TROMBOPENIA
La trombopenia, denida como una cifra de plaquetas
< 100.000 l, aparece en un 10-25% de los pacientes,
aunque la trombopenia grave (< 50.000/l) es menos
frecuente (~10% de los pacientes). Puede presentarse de forma aguda y extremadamente grave y tiende a
responder a los glucocorticoides (GC). Estos pacientes
presentan con mayor frecuencia afectacin sistmica,
en particular renal o hematolgica, valores ms elevados en los ndices de actividad y mayor mortalidad.
Otra forma de presentarse es crnica, menos relacionada con la actividad de la enfermedad y con peor respuesta a los GC.
La trombopenia puede producirse por destruccin
perifrica, hipoproliferacin o secuestro esplnico de
las plaquetas. Determinados frmacos pueden causar
trombopenia por destruccin perifrica o por supresin
de la mdula sea, como azatioprina, ciclofosfamida,
metotrexato y otros frmacos no inmunosupresores
como antiinamatorios no esteroideos, estatinas, inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina,
inhibidores de la bomba de protones y antibiticos. El
principal mecanismo implicado en la trombopenia de
origen inmune es la fagocitosis de plaquetas con anticuerpos antiplaquetarios por parte de los macrfagos
esplnicos, tal y como ocurre en la prpura trombocitopnica idioptica (PTI). Los anticuerpos suelen ir
dirigidos frente a glucoprotenas de membrana como
GP IIb/IIIa y GP Ib/IX. Otros posibles ligandos para los
anticuerpos son la trombopoyetina o su receptor c-Mpl
y CD40 ligando. En un 15% de los casos, el diagnstico
de PTI puede anteceder al de LES.
En los pacientes con LES podemos encontrar adems casos de trombopenia por PTT, que tambin se
caracteriza por la presencia de anemia hemoltica con
esquistocitos y est causada por una disfuncin de la
proteasa del factor Von Willebrand ADAMTS-13. Otra
posible causa de trombopenia es la presencia de anticuerpos antifosfolpido o los casos inducidos por heparina debidos a la presencia de anticuerpos frente al
complejo formado por heparina y factor 4 plaquetario,
que suele ocurrir a los 5-10 das despus de haber comenzado el tratamiento con heparina. A diferencia de
la AHA, no se ha demostrado la asociacin con anticuerpos anti-dsADN.
CAPTULO 19
TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
PANCITOPENIA
Entre las principales causas de pancitopenia estn la
toxicidad medular por frmacos, las leucemias agudas,
los sndromes mielodisplsicos, la inltracin tumoral
o la brosis medular, la hemoglobinuria paroxstica
nocturna o determinadas infecciones. Menos frecuente
son los casos de hemofagocitosis o sndrome de activacin macrofgica.
El sndrome hemofagoctico se caracteriza por la inltracin de histiocitos hemofagocticos en mdula sea
y otros rganos como ganglios linfticos, hgado y bazo.
Los pacientes presentan generalmente ebre, pancitopenia, hepatoesplenomegalia, hipertransaminasemia y
valores aumentados de triglicridos y ferritina. Puede
acompaarse de coagulopata y afectacin del SNC, y
ms raramente, dao pulmonar y cardaco. Se debe sospechar siempre en un paciente con LES y citopenia febril. Puede ser una manifestacin en pacientes con LES
activo o consecuencia de un proceso infeccioso en pacientes inmunodeprimidos.
MANEJO DE LAS CITOPENIAS

La evaluacin de las citopenias debe comenzar conrmando su presencia y realizando una buena anamnesis
sobre los frmacos recibidos. En general, las citopenias
aisladas signican destruccin perifrica, mientras que la
pancitopenia suele ser resultado de una mdula sea insuciente. En ambos casos, la evaluacin diagnstica debe
iniciarse con un anlisis de sangre perifrica. En el caso
de los hemates debe tenerse en cuenta su tamao, color,
madurez y morfologa. Se debe analizar la morfologa de
los leucocitos para descartar malignidad. En pacientes con
trombopenia se debe descartar la presencia de agregados
plaquetarios que den lugar a una seudotrombopenia. Por
ltimo, en los pacientes con pancitopenia se debe descartar que exista una alteracin funcional de la mdula sea y
considerar la sospecha diagnstica de sndrome hemofagoctico en citopenias que se desarrollan de forma brusca,
sobre todo en los pacientes con LES juvenil.
En la prctica clnica existen dudas sobre la utilidad
de determinar la presencia de anticuerpos antiplaquetarios, antineutrlos, antilinfocitos, antifactor estimulador de colonias de granulocitos y antirreceptor
de trombopoyetina debido a su difcil disponibilidad,
coste elevado y signicado clnico incierto como predictores de gravedad o como biomarcadores de respuesta al tratamiento.
En determinadas circunstancias es necesario realizar
un estudio de la mdula sea, como en los casos de cito-
115
penias graves o en las pancitopenias, particularmente si

los pacientes estn recibiendo tratamiento mielotxico
o cuando se sospecha malignidad o un sndrome hemofagoctico. Ser necesario cultivar la mdula sea en el
caso de que los pacientes con LES e inmunodeprimidos
desarrollen ebre de origen desconocido. No existen lesiones histolgicas especcas o patognomnicas de la
afectacin lpica. Los hallazgos ms frecuentes son la
presencia de hipocelularidad, diseritropoyesis, atipias
megacariocticas, aumento de reticulina, plasmocitosis,
presencia de agregados ALIP (de abnormal localization
of immature precursors) y necrosis de la mdula sea con
alteraciones estromales.
Generalmente, no es necesario tratar las citopenias
leves, pero se deben monitorizar de forma estrecha a
los pacientes con anemia asintomtica y/o insuciencia
renal, leucopenia inferior a 2.000/l, neutropenia entre
1.000-1.500/l y trombopenia estable con cifras superiores a 50.000/l. En el caso de las citopenias moderadas
hay que considerar la posibilidad de reducir las dosis de
frmacos potencialmente implicados en estas alteraciones hematolgicas (tabla 19.1).
En los pacientes con anemia ferropnica hay que
descartar si existe una fuente activa de sangrado e iniciar tratamiento con suplementos orales o intravenosos
(i.v.) de hierro. La anemia asociada a trastorno crnico
no tiene un tratamiento especco y no suele necesitarlo salvo cuando produce sntomas. De ser as, se puede
iniciar tratamiento con agentes promotores de la eritropoiesis como la epoetina alfa o eritropoyetina humana
recombinante o darbepoetina alfa, con los que se observa una buena respuesta en aproximadamente el 58% de
los pacientes. En los que no respondan y continen con
actividad inamatoria se puede pautar tratamiento con
GC a dosis altas (prednisona 1 mg/kg/da). Los agentes
promotores de la eritropoyesis tambin son tiles en la
anemia secundaria a IRC.
Debido a su rpido inicio de accin, los GC suelen ser
la terapia inicial en las citopenias de origen inmune, sobre todo en la APCR, AHA y trombopenia. La respuesta
suele ser rpida, pero no existe apenas informacin en
la bibliografa sobre cul es la pauta ptima, la dosis, la
duracin y el patrn de descenso de dosis. En general, en
casos graves se suelen usar pulsos i.v. de dosis elevadas
(metilprednisolona 500-1.000 mg, 1-3 das) seguidos de
dosis moderadas o altas por va oral (0,5-1 mg/kg/da).
Ocasionalmente es necesario aadir otros frmacos que
acten como ahorradores de esteroides o potencien la
inmunosupresin, como antipaldicos, o azatioprina y
micofenolato mofetil. La administracin de bolos mensuales de ciclofosfamida i.v. (0,75-1 g/m2 supercie o
10-15 mg/kg) durante, al menos, 4-6 meses puede ser
116
SECCIN 3
TABLA 19.1
Manejo teraputico de las citopenias
Citopenias leves
Anemia asintomtica y/o insuciencia renal
Leucopenia < 2.000/l
Neutropenia 1.000-1.500/l
Trombopenia estable < 50.000/l
Solo vigilar
Citopenias moderadas
Descartar origen farmacolgico

Tratar si producen sntomas
Citopenias graves
APCR, AHA, trombopenia
Glucocorticoides:
Pulsos de metilprednisolona 500-1000 mg, x 3 das en casos graves.
Dosis moderadas-altas (0,5-1 mg/kg/da)
Frmacos ahorradores de glucocorticoides:
Antipaldicos, azatioprina, micofenolato mofetil
Bolos mensuales i.v. de ciclofosfamida o pauta Eurolupus:
(500 mg cada 15 das, i.v., x 6 dosis) para casos ms graves
AHA, trombopenia
AHA, trombopenia, PTT
AHA, trombopenia, PTT
Trombopenia grave
Neutropenia febril
AHA y trombopenia graves
Otros (en casos de refractariedad a glucocorticoides):

Danazol, 200-1.200 mg/da
IVIG (0,4 g/kg/da durante 5 das o 1 g/kg/da, durante 1-2 das)
Terapias anticlula B (rituximab, belimumab, epratuzumab)
Recambio plasmtico
Agonistas del receptor de la trombopoyetina (romiplostim, eltrombopag)
Abatacept, IL-11
Terapia de soporte:
Aislamiento del paciente
Cobertura antibitica de amplio espectro
Factor estimulante de granulocitos humano
Transfusin de concentrado de hemates o plaquetas, solo si es estrictamente necesario
(muy sintomticas, previo a procedimientos invasivos o cirugas)
Esplenectoma
AHA: anemia hemoltica autoimmune; APCR: aplasia pura de clulas rojas; i.v.: intravenoso; PTT: prpura trombtica trombocitopnica.
til para controlar las citopenias graves. Sin embargo,

hacer el balance de riesgo y benecio con esta pauta
puede ser complicado en el caso de, por ejemplo, neutropenias graves. Una alternativa menos txica sera la
administracin de la pauta Eurolupus (500 mg cada 15
das i.v. durante 3 meses). La ciclofosfamida es tambin
una alternativa teraputica a tener en cuenta en el caso
de la PTT asociada a LES.
En casos ms refractarios y graves se podra optar
por un tratamiento inmunosupresor a altas dosis con
soporte de clulas madre hematopoyticas autlogas.
Estas clulas se movilizan con elevadas dosis de ciclofosfamida y factor estimulante de colonias granulocticas.
El injerto se enriquece con clulas CD34+ y se reinfunde
tras acondicionar con ciclofosfamida, metilprednisolona
y globulina antitimocito. Como contrapartida hay que

vigilar la reaparicin de autoinmunidad con la perfusin
de nuevo de clulas efectoras autorreactivas.
Otras alternativas teraputicas en pacientes que no
respondan a GC son el danazol, la administracin de inmunoglobulinas i.v. (IVIG), y los frmacos anticlula B.
El danazol, utilizado a dosis entre 200-1.200 mg al da,
es una opcin tanto para la AHA como para la trombopenia, aunque su mecanismo de accin no est plenamente denido. Acta como ahorrador de esteroides,
es un frmaco seguro y bien tolerado, que adems puede
mantenerse en caso de embarazo, al igual que las IVIG.
Las IVIG tienen varios mecanismos de accin, como
bloqueo del receptor Fc-gamma, control de la produccin de autoanticuerpos, neutralizacin de los autoan-
CAPTULO 19
TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
ticuerpos patognicos por anticuerpos antiidiotipo e

inmunomodulacin del complemento y de las clulas T.
Su uso est bien probado en la PTI, mientras que en los
pacientes con LES queda reservado para trombopenias
graves o inestables refractarias a los GC, o en casos de
AHA refractaria o PTT. La dosis teraputica de IVIG en
estos casos es 2 g/kg, dando habitualmente 400 mg diarios durante 5 das consecutivos. El mantenimiento de la
remisin a veces requiere dosis repetidas de IVIG.
El recambio plasmtico est reservado para el tratamiento de la PTT, as como para otros trastornos microangiopticos. Otros frmacos como los agonistas del
receptor de la TPO, romiplostim y eltrombopag, actan
de forma similar a la trombopoyetina, favoreciendo la
formacin de nuevas plaquetas. Estos frmacos estn
aprobados para el tratamiento de la PTI, pero no para el
LES, especcamente.
El tratamiento con rituximab, un anticuerpo monoclonal especco frente al receptor CD20 de los linfocitos B, en series pequeas o ensayos clnicos abiertos, ha
demostrado ser til en pacientes con afectacin hematolgica tipo AHA, trombopenia y PTT. Los resultados
de los ensayos clnicos realizados con belimumab, anticuerpo monoclonal anti-Blys, muestran indirectamente
un efecto positivo sobre la afectacin hematolgica al
reducir su incidencia, aunque son necesarios ms estudios. El efecto de epratuzumab, anticuerpo monoclonal
frente a CD22, sobre las citopenias en los pacientes con
LES es an desconocido. Posibles opciones teraputicas
en un futuro sern abatacept e IL-11. Abatacept bloquea
la coestimulacin de clulas B y T y se ha estudiado en
un estudio fase IIB para manifestaciones no graves de
LES, pero no sobre citopenias. La IL-11 es un factor de
crecimiento trombopoytico que induce la proliferacin
y maduracin de progenitores megacariocticos y est
aprobada para el tratamiento de la trombopenia secundaria a quimioterapia. Un posible efecto secundario es el
riesgo terico de estimular el sistema inmune al inducir
la activacin de clulas progenitoras.
En los pacientes en los que la trombopenia no haya
respondido a las opciones previas se puede realizar una
esplenectoma. De acuerdo con la bibliografa publicada, ms de la mitad de los pacientes que se someten a
esplenectoma tiene una respuesta completa o parcial de
la trombopenia despus de 6 aos de seguimiento. Entre
los que no responden, la mayora presenta buena respuesta a los inmunosupresores tras la esplenectoma. Es
imprescindible vacunar a los pacientes frente a grmenes encapsulados (neumococo, Haemophilus inuenzae
117
tipo B y meningococo) 2 semanas antes de la ciruga si

es posible, o si no, como alternativa, en las 2 semanas
despus de la intervencin.
Terapia de soporte
En la neutropenia febril es necesario realizar aislamiento del paciente e iniciar cobertura antibitica de amplio
espectro, generalmente tazobactam y gentamicina, teniendo en cuenta las guas locales de los pacientes con
neutropenia secundaria a quimioterapia. Si la neutropenia es muy grave, inferior a 500/l, se debe iniciar tratamiento con factor estimulante de granulocitos recombinante humano. De esta manera se obtiene un rpido
incremento en la cifra de neutrlos, pero se ha descrito
reaparicin posterior de actividad de la enfermedad hasta en un tercio de los pacientes.
Potencialmente, los autoanticuerpos podran enmascarar la presencia de aloanticuerpos y dicultar as
la identicacin de la compatibilidad de los concentrados de hemates. Sin embargo, en ocasiones es necesario enfrentarse a casos de AHA grave que precisan
transfundir sangre. Se recomienda que el ritmo de la
transfusin sea lento.
Las transfusiones de plaquetas intentan evitarse en la
trombopenia de origen inmune, pero pueden ser necesarias inmediatamente antes de un procedimiento invasivo
o ciruga si la cifra de plaquetas es < 10 x 109/l.
Hepburn AL, Narat S, Mason JC. The management of peripheral blood
cytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010;
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20
TRATAMIENTO DE
LA AFECTACIN RENAL
I. SANZ
C O N T E N I D O
CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA LPICA
(OMS E ISN/RPS-2003)
RECOMENDACIONES DEL COLEGIO AMERICANO
DE REUMATOLOGA PARA EL CRIBADO, MANEJO
Y TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LPICA
Denicin operativa de nefritis lpica
Biopsia renal e histologa
Consideraciones teraputicas generales
Tratamientos adjuntos
Recomendaciones para los tratamientos
de induccin en pacientess con nefritis
lpica de clase ISN III/IV
Recomendaciones para la induccin de mejora
en pacientes con nefritis lpica de clase IV
o IV/V ms semilunas celulares
CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA
LPICA (OMS E ISN/RPS-2003)
La nefropata lpica (NL) es una entidad muy heterognea que comprende desde anormalidades urinarias
asintomticas, como proteinuria leve, y alteraciones
histolgicas subclnicas hasta el fallo renal terminal. La
NL puede ser glomerular, tubulointersticial o vascular,
a menudo en combinacin. Aproximadamente, el 35%
de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES)
presenta manifestaciones de NL y esta entidad se maniesta en > 60% de los pacientes durante los primeros
10 aos de la enfermedad. El pronstico y tratamiento
dependen, en gran medida, del tipo histolgico y, por lo
tanto, es importante obtener una biopsia renal antes de
iniciar el tratamiento. La biopsia tambin mide actividad
y cronicidad (aunque estas variables no determinan el
Recomendaciones para la induccin de mejora

en pacientes con nefritis lpica de clase V
Recomendaciones para el mantenimiento
de mejora en pacientes que responden
a la terapia de induccin
Recomendaciones para modicar el tratamiento
en pacientes que no responden adecuadamente
Afectacin vascular en lupus eritematoso sistmico
con alteraciones renales
Tratamiento de la nefritis lpica durante
el embarazo
MONITORIZACIN DE LA ACTIVIDAD
DE LA NEFRITIS LPICA
tratamiento de forma especca) y es til tambin para

determinar la existencia de microangiopata trombtica, bien en el contexto de anticuerpos antifosfolpidos o,
ms raramente, secundario a prpura trombtica trombocitopnica.
Histolgicamente, partiendo de la clasicacin de
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 1974,
la categorizacin de la NF ha estado completamente basada en la patologa glomerular. La clasicacin
ms reciente, de 2004, de la International Society of
Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS 2003)
est basada en microscopia ptica e inmunouorescencia y excluye la microscopia electrnica debido a
la falta de disponibilidad en el mbito mundial. Esta
clasicacin elimina las biopsias normales, dado
que raramente ocurren, y las subcategoras de nefritis
membranosa de clase V con componentes proliferati-
120
TA B L A 2 0 .1
Clasicacin de nefritis lpica de la International
Society of Nephrology/Renal Pathology Society
(ISN/RPS 2003)
Clase I
Mesangial mnima
Clase II
Mesangial proliferativa
Clase III
Focal* (< 50% de los glomrulos)

III (A): lesiones activas
III (A/C): lesiones activas y crnicas
III (C): lesiones crnicas
Clase IV
Difusa (* 50% de los glomrulos)

Difusa segmentaria (IV-S) o global (IV-G)
IV (A): lesiones activas
IV (A/C): lesiones activas y crnicas
IV (C): lesiones crnicas
Clase V
Membranosa
Clase VI
Esclerosante avanzada
(* 90% de glomrulos esclerosados
globalmente, sin actividad residual)
*El informe patolgico debe incluir el porcentaje de glomrulos

con lesiones activas y esclerticas y, en concreto, el porcentaje de
glomrulos con necrosis brinoide y semilunas celulares. La inclusin
de esta informacin es deseable, se proporcione o no el ndice NIH
formal de actividad y cronicidad. Se debe indicar el grado de atroa
tubular, inamacin y brosis intersticial (leve, moderada y severa),
severidad de aterosclerosis y otras lesiones vasculares. La clase V
puede ocurrir en combinacin con clase III o IV, en cuyo caso ambas
se deben diagnosticar.
vos, que son reemplazadas por NL de clase IV y V para

disminuir la posibilidad de malentendidos y poner
ms nfasis en el componente proliferativo. Tambin
considera los glomrulos esclerticos que representan
NL crnica. Por ltimo, la clase IV se divide en 2 subcategoras, dependiendo de la extensin de la afectacin endocapilar: clase IV-S (afectacin segmentaria)
y clase IV-G (afectacin global). Esta clasicacin esta
resumida en la tabla 20.1.
RECOMENDACIONES DEL COLEGIO

AMERICANO DE REUMATOLOGA
PARA EL RASTREO, MANEJO Y
TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LPICA
Las recomendaciones del American College of Rheumatology (ACR) representan patrones generales de prctica
clnica sin dictar el tratamiento especco de pacientes
concretos. El ACR considera que la adherencia a estas
recomendaciones es voluntaria, de forma que las decisiones nales deben ser tomadas por el mdico respon-
SECCIN 3
sable del paciente segn sus circunstancias individuales.

Las recomendaciones estn encaminadas a facilitar un
desenlace favorable, pero no garantizan respuestas determinadas. Sin embargo, aunque ni pueden ni deben
reemplazar el juicio clnico, las recomendaciones proporcionan consejo experto al mdico que trata a pacientes con NL. Las guas y recomendaciones del ACR estn
sujetas a revisiones peridicas segn la evolucin del
conocimiento mdico, de la tecnologa y de la prctica
clnica. Las recomendaciones discutidas a continuacin
se aplican a pacientes adultos con NL e incluyen intervenciones disponibles en Estados Unidos en febrero de
2012. El nivel de evidencia que respalda estas guas se
determin con metodologa establecida por el Colegio
Americano de Cardiologa: nivel A, datos procedentes de
ensayos clnicos aleatorizados (ECA) mltiples o metaanlisis; nivel B, datos procedentes de un nico ECA o de
estudios no aleatorizados; nivel C, datos generados por
consenso, opinin experta o series de casos clnicos.
Denicin operativa de nefritis lpica

La LN se dene como manifestaciones clnicas y analticas
que satisfacen los criterios ACR de proteinuria persistente
de > 0,5 g/da o protena > 3+ usando una tira reactiva y/o
cilindros celulares, bien sean de hemates, hemoglobina,
granulares, tubulares o mixtos. Los valores de proteinuria medidos en 24 h pueden ser sustituidos por cocientes
puntuales de protena/creatinina > 0,5, y la presencia de
cilindros celulares puede ser sustituida por la presencia de
un sedimento urinario activo (> 5 hemates/campo, > 5
leucocitos/campo en ausencia de infeccin o cilindros celulares hemticos o leucocitarios aislados). Sin embargo, es
preferible una biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos compatible con NL.
Biopsia renal e histologa

Todos los pacientes con evidencia clnica de NL y sin
tratamiento previo deben ser biopsiados a menos que
hayan contraindicaciones mayores, para clasicar la enfermedad de acuerdo a las deniciones ISN/RPS actuales
(evidencia de nivel C). De esta manera se puede tambin
evaluar actividad y cronicidad y estimar cambios tubulares y vasculares. Las indicaciones de biopsia incluyen:
1. Aumento progresivo de la creatinina srica sin
causas alternativas.
2. Proteinuria > 1 g/24 h.
3. Cualquiera de las combinaciones siguientes conrmadas al menos en 2 ocasiones en un corto perodo y en ausencia de explicaciones alternativas:
Proteinuria > 0,5 g/24 h ms hematuria (> 5 hemates/campo).
Proteinuria > 0,5 g/24 h ms cilindros celulares.
CAPTULO 20
TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL
Consideraciones teraputicas generales

Las NL de clase I (depsitos inmunes mesangiales mnimos por inmunouorescencia con microscopia de
luz normal) y clase II (hipercelularidad mesangial o
expansin de matriz por microscopia de luz con depsitos inmunes limitados al mesangio), no requieren
tratamiento inmunosupresor (evidencia de nivel C). La
clase III (depsitos subendoteliales con cambios proliferativos en < 50% de los glomrulos) y la clase IV
(depsitos subendoteliales con cambios proliferativos
en > 50% de los glomrulos), requieren tratamiento
agresivo con glucocorticoides (GC) y agentes inmunosupresores. La clase V (depsitos inmunes subepiteliales y engrosamiento de la membrana basal de los
capilares glomerulares), en presencia de clase III/IV, se
debe tratar igual que las clases III o IV puras. La clase
V aislada (NL membranosa pura), usualmente necesita
tratamiento inmunosupresor si hay sndrome nefrtico
o creatina elevada o en aumento progresivo. La clase
VI (esclerosis > 90% de los glomrulos) se asocia, en
general, a fallo renal terminal actual o futuro y no se
benecia del tratamiento inmunosupresor.
Tratamientos adjuntos
Todos los pacientes con NL deben ser tratados con hidroxicloroquina (HCQ) en ausencia de contraindicaciones (evidencia C). La HCQ reduce los brotes lpicos,
disminuye el dao acumulativo (incluyendo el renal) y
reduce el riesgo de tromboembolia. Todos los pacientes
con proteinuria * 0,5 g/24 h deben ser tratados con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
(IECA) o con bloqueadores del receptor de la angiotensina II (BRA). Estas medicaciones estn contraindicadas
durante el embarazo. La hipertensin debe ser controlada de forma estricta con un objetivo de ) 130/80 mmHg
(nivel A). Deben utilizarse estatinas en pacientes con valores de LDL > 100 mg/dl (nivel C).
Recomendaciones para los tratamientos

de induccin en pacientes con nefritis
lpica de clase ISN III/IV
Los tratamientos recomendados incluyen el micofelonato mofetil (MMF) a dosis de 2-3 g/da por va oral o ciclofosfamida (CYC) con GC (evidencia A). Los estudios
disponibles demuestran una ecacia similar de ambos
regmenes, aunque hay menos datos con respecto a los
resultados a largo plazo con MMF. El MMF tiene una
ecacia similar en todas las razas estudiadas hasta el momento, pero tiene una probabilidad ms alta de producir
mejora en afroamericanos e hispanos. El grupo de trabajo de la ACR decidi que, en comparacin con otras
razas, los pacientes asiticos pueden requerir dosis ms
121
bajas de MMF y, por lo tanto, estos pacientes deben recibir hasta 2 g de MMF/da en vez de 3 g/da como otros
grupos tnicos o raciales. En general, los casos ms severos de NL, aquellos con semilunas y aumento reciente
de creatinina, deben recibir 3 g/da. Sin embargo, estas
dosis producen, con frecuencia, sntomas gastrointestinales como nusea y diarrea, que puede ser grave. Aunque se ha propuesto que tanto el cido micofenlico
(MPA) como las preparaciones de micofenolato sdico
con cubierta entrica podran producir manifestaciones
gastrointestinales ms leves, la evidencia no es denitiva y se necesitan nuevos estudios que estn actualmente
en marcha. El Panel Experto Central determin que el
MMF (2-3 g/da) y el MPA (1.400-2.160 mg/da) tienen
la misma probabilidad de inducir mejora en la NL. Actualmente, no hay evidencia para recomendar la monitorizacin de los valores sricos de MPA, el metabolito
activo del MMF.
Con respecto a la CYC se han recomendo 2 pautas
diferentes. La pauta Euro-Lupus consiste en dosis bajas
de 500 mg intravenosos (i.v.) cada 2 semanas, con un total de 6 dosis seguida por terapia de mantenimiento con
azatioprina (AZA) o MMF, ambos diariamente y por va
oral (nivel B). La segunda pauta es la establecida por el
National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos,
con dosis altas de CYC i.v. administrada a dosis de 5001.000 mg/m2 mensualmente durante 6 meses con terapia posterior de mantenimiento con MMF o AZA (nivel
A). El rgimen Euro-Lupus se recomienda, en principio,
para pacientes blancos de origen tnico/racial de Europa
del sur o del oeste. Sin embargo, datos preliminares obtenidos en el ensayo ACCESSS (nanciado por el Immune Tolerance Network; investigadores principales: David
Wofsy y Betty Diamond), en el cual se compar la ecacia del Euro-Lupus aislado o combinado con Abatacept,
demuestran una respuesta renal completa > 30% de los
pacientes tratados en ambos grupos integrados por enfermos racialmente diversos de Norteamrica. A pesar
de que este estudio no incluye una comparacin directa
entre la pauta Euro-Lupus y las dosis altas de CYC, este
grado de respuesta renal es histricamente comparable,
si no superior, a las tasas de respuestas obtenidas tanto
con CYC NIH como con MMF.
El panel del ACR tambin recomienda la administracin inicial de pulsos de GC i.v. (500-1.000 mg de
metilprednisolona diariamente durante 3 das) coincidiendo con la iniciacin de los tratamientos inmunosupresores. Estos pulsos son seguidos por GC orales
(0,5-1 mg/kg/da) con disminucin gradual hasta alcanzar la cantidad mnima necesaria para controlar la
enfermedad (nivel C). Esta recomendacin est basada
en opinin experta consensuada con algunos estudios
122
recientes empleando pulsos iniciales y otros no. Dada

la variabilidad de la NL y de las manifestaciones extrarrenales, no hay evidencia suciente para recomendar
pautas especcas de disminucin de GC. Tampoco hay
consenso con respecto al uso mensual de pulsos i.v. de
GC, a pesar del benecio sugerido en un estudio aislado
comparado con CYC i.v. sola.
Se recomienda tambin el mantenimiento de la
CYC o del MMF durante 6 meses, a partir de la fecha
de inicio del tratamiento de induccin, con las mismos
frmacos antes de introducir cambios substanciales,
con la excepcin de la disminucin progresiva de GC.
Excepciones a esta regla incluyen el empeoramiento
franco despus de 3 meses de tratamiento manifestado
como un incremento > 50% en los valores de proteinuria o creatinina srica (nivel A).
El MMF debe recibir prioridad con respecto a la
CYC en pacientes (tanto mujeres como varones) interesados en preservar su fertilidad (nivel A). El grupo de
trabajo del ACR no alcanz un consenso en cuanto al
uso de leuprolide como una medida para preservar la
fertilidad femenina. Dada su clasicacin como agente
teratgeno de clase D, el MMF no debe usarse durante
el embarazo o en mujeres enfermas que estn planeando el embarazo y debe ser suspendido al menos 6 semanas antes de la concepcin.
Recomendaciones para la induccin

de mejora en pacientes con nefritis lpica
de clase IV o IV/V ms semilunas celulares
Con un nivel de evidencia C se recomienda bien la CYC
o el MMF junto con pulsos i.v. de GC e iniciacin de
GC orales (1 mg/kg/da). Es este contexto, la presencia
de cualquier nivel de semilunas en la biopsia renal es
suciente para la clasicacin como NL crescntica.
Recomendaciones para la induccin

de mejora en pacientes con nefritis
lpica de clase V
Estas recomendaciones estn dirigidas a la NL membranosa pura, o NL de clase V con proteinuria de rango
nefrtico, e incluyen tratamiento con prednisona (0,5
mg/kg/da) ms MMF 2-3 g/da (evidencia A). No hay
consenso con respecto a otros tratamientos posibles.
Este tratamiento tambin se recomienda en pacientes
con elevaciones iniciales o progresivas de creatinina
srica. Ciertos especialistas, sobre todo en nefrologa,
preeren reservar el tratamiento inmunosupresor para
pacientes en los que la proteinuria de nivel nefrtico (>
3,5 g/24 h) persiste a pesar del tratamiento con inhibidores del ACE o BRA. Las recomendaciones ACR son
consistentes con las desarrolladas conjuntamente por
SECCIN 3
la EULAR (European League Against Rheumatism) y

la ERA-EDTA (European Renal Association-European
Dialysis and Transplant Association), pero dieren de
las sugeridas por el grupo de trabajo KDIGO (Kidney
Disease Improving Global Outcomes), el cual da prioridad al tratamiento con CYC i.v. a dosis de 0,5-1 g/m2
cada 2 meses durante 1 ao (6 dosis), o con ciclosporina oral a dosis de 5 mg/kg/da tambin durante 1 ao.
Las recomendaciones del grupo KDIGO estn basadas
en la ecacia similar del MMF y la CYC i.v. demostrada
por el ensayo ALMS en el subgrupo de pacientes con
NL de tipo V puro. La preferencia del KDIGO por la
CYC o ciclosporina est basada en la falta de datos a
largo plazo con MMF.
Recomendaciones para el mantenimiento

de mejora en pacientes que responden
La terapia de mantenimiento consiste en AZA o en
MMF (evidencia A). Sin embargo, los resultados del
estudio ALMS, comparando MMF con AZA como terapia de mantenimiento en pacientes que experimentan remisin, indican superioridad del MMF a lo largo
de 36 meses. No hay datos hasta la fecha que dicten la
duracin del perodo de mantenimiento con estos frmacos. Muchos reumatlogos intentar disminuir, y si es
clnicamente posible suspender, el tratamiento despus
de 2-3 aos de mantenimiento.
Recomendaciones para modicar

el tratamiento en pacientes que
no responden adecuadamente
En pacientes que no experimenten mejora clnica satisfactoria con el tratamiento inicial, el agente inmunosupresor se debe cambiar de CYC a MMF, o de MMF a
CYC. Tambin se puede aadir 3 das de pulsos i.v. de
GC (evidencia C). En pacientes de raza blanca, la CYC
se puede usar en dosis altas (NIH) o bajas (Euro-Lupus), pero la evidencia para el uso de CYC despus del
fallo de MMF no es tan fuerte como para la induccin.
En algunos casos, rituximab puede ser ecaz en pacientes con NL refractaria a los tratamientos convencionales
y hay evidencia circunstancial de que la ecacia puede
aumentar con el uso concomitante de 750 mg de CYC
i.v. Aunque tambin hay evidencia del benecio de los
inhibidores de la calcineurina, tanto para la induccin
como para la NL refractaria, no existe consenso en
cuanto a su utilizacin.
En caso de que la NL empeore despus de 3 meses
de GC ms CYC o MMF, se puede utilizar cualquiera
de los tratamientos alternativos discutidos en el prra-
CAPTULO 20
123
TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL
fo anterior (nivel C). No hay evidencia suciente para

recomendar otras combinaciones que estn siendo estudiadas, como MMF + inhibidores de la calcineurina;
rituximab + MMF; rituximab + Euro-Lupus CYC; o rituximab + belimumab.
Afectacin vascular en lupus eritematoso

sistmico con alteraciones renales
En el LES, el tejido renal puede exhibir alteraciones
vasculares que incluyen vasculitis, necrosis brinoide
con estrechamiento de arterias de pequeo tamao/
arteriolas (vasculopata blanda asociada con hipertensin), microangiopata trombtica (a menudo asociada
con anticuerpos antifosfolpidos y, en algunos estudios,
asociada primariamente con el anticoagulante ldico) y trombosis de la arteria renal. El grupo de trabajo
ACR recomienda que la microangiopata trombtica
sin otras manifestaciones de NL (rara) sea tratada primariamente con recambio plasmtico. Sin embargo, en
pacientes con NL y un componente renal signicativo
de oclusin vascular no inamatoria en presencia de
anticuerpos antifosfolpidos se debe considerar la anticoagulacin aadida al tratamiento convencional de
la NL.
Tratamiento de la nefritis
lpica durante el embarazo
Todas las recomendaciones en este apartado son de nivel
C. Enfermas con NL previa, pero sin evidencia de actividad, no requieren tratamiento, aunque muchos expertos
mantienen tratamiento con HCQ, sobre todo si existe
actividad sistmica leve. Si hay evidencia de NL activa o
existe actividad extrarrenal signicativa, se recomienda
el uso de GC a dosis sucientes para controlar la enfermedad, a costa de un aumento del riesgo de hipertensin y diabetes. Se puede aadir AZA si es necesario a
dosis no superiores a los 2 mg/kg/da dado que, a pesar
de su clasicacin como agente teratgeno de categora
D, el riesgo de alteraciones fetales es bajo. Sin embargo,
dada su alta teratogenicidad, no se deben usar ni CYC ni
MMF. Se debe considerar la induccin de un parto temprano despus de 28 semanas o tan pronto como exista
un feto viable en enfermas con NL persistente de clase
III/IV crescntica.
MONITORIZACIN DE LA ACTIVIDAD
DE LA NEFRITIS LPICA
La actividad de la NL puede determinarse con seguimiento clnico sistemtico con mediciones de presin arterial,
anlisis de orina, cociente de protena/creatinina urinaria
(preferible en orina de 24 h debido a la variabilidad que
existe en muestras puntuales) y creatinina srica. Los valores sricos de C3/C4 y de anticuerpos frente al ADN nativo (dsADN), tambin contribuyen a evaluar la actividad
del LES en general y de la NL. Sin embargo, estos anlisis
inmunolgicos no juegan un papel importante en las decisiones clnicas para el tratamiento de la NL. La frecuencia
de monitorizacin depende del nivel inicial de actividad.
En pacientes con nefritis activa, la presin arterial, las variables renales y el C3/C4 y anti-dsADN se deben medir cada
2-3 meses. Los pacientes con historia de NL se deben evaluar de forma similar cada 3 meses. Durante el embarazo,
enfermas con NL activa o historia previa de NL deben ser
evaluadas mensualmente. Enfermos sin evidencia previa o
actual de NL deben monitorizar su presin arterial cada 3
meses y las medidas analticas al menos cada 6 meses.
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21
TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
J. CALVO ALN
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES PULMONARES
Pleuritis
Neumonitis
Hemorragia pulmonar
Enfermedad pulmonar intersticial difusa
Afectacin vascular pulmonar
Otras manifestaciones
MANIFESTACIONES CARDACAS
Pericarditis
Miocarditis
Endocarditis
SITUACIN CLNICA:
DISNEA EN UN PACIENTE CON LUPUS
INTRODUCCIN
Pleuritis
Tanto el pulmn como el corazn pueden verse afectados en el lupus eritematoso sistmico (LES) de forma variada. En ambos casos, las manifestaciones ms
frecuentes no comportan generalmente una excesiva
gravedad y, habitualmente, responden de manera adecuada al tratamiento. Sin embargo, con una frecuencia
relativamente baja tambin, podemos encontrar manifestaciones graves con un posible desenlace fatal. Este
tipo de manifestaciones requieren tratamientos ms
complejos y con una respuesta clnica menos predecible. Estas pautas teraputicas se basan ms en el empirismo que en la evidencia cientca, dada la dicultad
de acumular experiencia en el manejo de este tipo de
manifestaciones.
En el presente Captulo se repasarn las principales
manifestaciones cardiopulmonares del LES, analizando
en cada una de ellas los principios fundamentales de su
manejo teraputico.
La afectacin pleural es la manifestacin pulmonar ms

frecuente del LES. La incidencia de esta manifestacin
se ha reportado entre un 36 y un 56%, aunque estudios
en autopsias han observado signos de afectacin pleural
en hasta un 93% de los casos. En poblacin espaola, la
frecuencia de esta manifestacin se ha estimado en un
34%. Los pacientes reeren dolor torcico de caractersticas pleurticas y en la radiografa de trax es comn
observar un derrame pleural unilateral o bilateral, aunque en ocasiones puede producirse inamacin pleural sin derrame. El examen del lquido pleural muestra
un exudado de predominio linfocitario y con glucosa
normal. La presencia de anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-ADN y valores bajos de complemento en
el lquido pleural son altamente probatorios de la etiologa lpica. Resulta esencial descartar otras etiologas,
fundamentalmente procesos infecciosos o la posibilidad de una tromboembolia pulmonar (TEP), siendo
126
para ello fundamental el anlisis del lquido pleural y,

en algunos casos, la realizacin de tcnicas de imagen
como una angiografa mediante tomografa computarizada (angio-TC).
El tratamiento de la pleuritis lpica generalmente descansa en la utilizacin de antiinamatorios no esteroideos
(AINE) y corticoides a dosis bajas (10-20 mg/24 h). Se
ha recomendado la utilizacin de antipaldicos e incluso azatioprina en casos de evolucin prolongada o casos
recidivantes con la intencin de ahorrar corticoides. Es
excepcional que se requiera la utilizacin de tubos de drenaje torcico o tcnicas de pleurodesis.
Neumonitis
La neumonitis aguda es una manifestacin infrecuente
del LES. Su frecuencia se ha estimado entre el 1 y el 14%.
En poblacin espaola se ha reportado una frecuencia
entre el 3 y el 4% en el momento del diagnstico de la
enfermedad. El cuadro clnico es de instauracin rpida y los pacientes generalmente se presentan con tos,
disnea, ebre o febrcula, taquipnea, taquicardia e hipoxemia. El cuadro requiere un abordaje rpido ya que
puede conducir a fallo respiratorio y, potencialmente,
a la muerte.
La radiografa de trax y la tomografa computarizada de alta resolucin (TACAR) torcica suelen mostrar
inltrados alveolares, parcheados de predominio basal.
Este patrn no es especco, pudindose observar en diversos tipos de infecciones, por lo que es habitual tener
que recurrir a tcnicas invasivas como el lavado bronquioalveolar, la biopsia transbronquial o la biopsia pulmonar abierta para la toma de muestras y completar el
diagnstico diferencial, que resulta esencial en estas circunstancias.
El tratamiento se basa en el uso de corticoides a dosis
altas (1 mg/kg de peso), pudindose utilizar inicialmente
pulsos intravenosos (i.v.) de metilprednisolona de 0,5-1
g. Es relativamente comn tener que asociar inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida (oral o en
bolos i.v.) por falta de repuesta o incapacidad para reducir la dosis de corticoides. En caso de fallo respiratorio se
puede requerir soporte ventilatorio.
Hemorragia pulmonar
La hemorragia pulmonar es un evento bastante infrecuente en el LES, pero especialmente grave por el alto
ndice de mortalidad que comporta. No existen datos
ables de su prevalencia real en el LES, aunque se ha comunicado que puede representar entre el 11 y el 14% de
las causas de muerte en esta enfermedad. No hay datos
especcos en poblacin espaola a este respecto. El cuadro clnico es similar al descrito para la neumonitis agu-
SECCIN 3
da con importante insuciencia respiratoria y hemoptisis, aunque este signo puede faltar en casi la mitad de
los pacientes. Las pruebas de imagen tambin muestran
inltrados similares a los observados en las neumonitis.
El lavado bronquioloalveolar suele ser diagnstico mostrando numerosos hemates y macrfagos cargados de
hemosiderina. Otros hallazgos que son muy probatorios
de esta patologa son la cada sbita e inexplicada del
hematocrito y el aumento de la difusin de CO en las
pruebas de funcin respiratoria.
El tratamiento de esta complicacin debe ser precoz y
agresivo debido a su mal pronstico. Requiere la utilizacin de corticoides a dosis altas (se puede comenzar con
la administracin de bolos i.v. de metilprednisolona) y
ciclofosfamida i.v., generalmente en combinacin con
sesiones de recambio plasmtico, que ha mostrado mejorar el pronstico de esta manifestacin clnica.
Enfermedad pulmonar intersticial difusa

A diferencia de otras enfermedades autoinmunes sistmicas como la esclerodermia o la artritis reumatoide, la
enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es una
complicacin rara en el LES; al menos en su forma sintomtica. La mxima prevalencia comunicada ha sido
del 3%, aunque tampoco dispongamos de datos especcos de pacientes espaoles. A nivel clnico, los pacientes presentan diversos grados de disnea progresiva y tos
no productiva. La instauracin del cuadro es insidiosa
y el grado de progresin variable. El diagnstico se basa
en las pruebas de imagen (radiografa y TACAR) que
mostrarn inltrados ms o menos extensos con un
patrn fundamentalmente intersticial, pudiendo, segn
los casos, combinarse con imgenes ms evolucionadas
de reas de panalizacin y destruccin de parnquima
pulmonar. La presencia en la TACAR de imgenes de
exudacin alveolar que producen el llamado patrn en
vidrio deslustrado se correlaciona con la presencia de
inamacin activa y, por tanto, potencialmente reversible con tratamiento. Las pruebas de funcin respiratoria que presentan un patrn restrictivo con hipoxemia y
un aumento de la diferencia alveoloarterial se describen
en el Captulo 10. La biopsia pulmonar permite denir mejor el tipo histolgico exacto de EPID, siendo la
neumona intersticial no especca la forma ms comn. No obstante, solo es necesaria en caso de dudas
diagnsticas razonables que obliguen a descartar otras
posibles etiologas.
Respecto al tratamiento, el ms recomendado es
la utilizacin de corticoides (0,5-1 mg/kg de peso) en
combinacin con ciclofosfamida. La utilidad real de los
corticoides en este contexto es discutible y podra ser
tanto mayor cuanto ms evidencia de inamacin ac-
CAPTULO 21
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
tiva pulmonar exista. En cualquier caso, su utilizacin

debe ser siempre adecuadamente valorada y sopesada
con los posibles perjuicios que pueden producir (infecciones, osteoporosis, etc.). La ciclofosfamida habitualmente es el inmunosupresor de eleccin, especialmente
en pacientes graves, por la experiencia acumulada en la
esclerodermia. Tambin se ha utilizado la azatioprina
y ltimamente, adems, el mofetil micofenolato, aunque la falta de estudios controlados impide poder hacer
recomendaciones denitivas. Finalmente, decir que se
suele recomendar la utilizacin combinada de un antioxidante (N-acetilcistena) que ayuda a preservar la
funcin pulmonar.
Afectacin vascular pulmonar

Se pueden observar dos tipos de manifestaciones: la hipertensin arterial pulmonar (HAP) y la TEP.
La HAP en el LES es una manifestacin poco frecuente. Se han reportado prevalencias entre el 0,5 y el
14%. Los pacientes presentan disnea progresiva y, en
fases ms avanzadas, signos de fallo derecho. La prueba
diagnstica inicial en caso de sospecha es la ecocardiografa y la conrmacin se har mediante estudio hemodinmico. El tratamiento fundamental de la HAP en
el LES no se diferenciar de lo que se realiza en la HAP
primaria. En caso de respuesta positiva a los antagonistas del calcio en el estudio hemodinmico se probar
con nifedipino a dosis altas. En caso de prueba negativa o fallo en la respuesta se utilizarn inhibidores de la
endotelina 1 (bosentn o ambrisentn) y/o los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenalo o tadalalo) y,
en fases ms avanzadas, los anlogos de las prostaglandinas (epoprostenol en perfusin continua, iloprost
inhalado, treprostinil subcutneo o beraprost oral). La
utilizacin de los nuevos estimuladores y activadores de
la guanilato ciclasa (riociguat o cinaciguat), con buenas perspectivas en la HAP primaria y la secundaria a
enfermedad tromboemblica, no cuenta con ninguna
experiencia en LES actualmente. Adems del uso de terapias especcas para la HAP, en el LES (especialmente si hay datos de actividad) estara justicado utilizar
corticoides y ciclofosfamida, que en algunos pacientes
puede ayudar a mejorar el cuadro vascular pulmonar.
La anticoagulacin no parece justicarse salvo en aquellos casos en que se demuestre que la HAP es secundaria a tromboembolias de repeticin.
Respecto a la TEP, es una manifestacin que se asocia
a los pacientes que presentan un sndrome antifosfolpido asociado. Su manejo no se diferencia de la TEP en
pacientes no lpicos y requiere anticoagulacin, que ser
temporal o continua segn las caractersticas clnicas de
los pacientes.
127
El sndrome del pulmn encogido es una manifestacin
infrecuente que se caracteriza por disnea en pacientes
sin afectacin pulmonar parenquimatosa y que en la
radiografa de trax muestran volmenes pulmonares
disminuidos, elevacin diafragmtica y atelectasias basales. Funcionalmente se observa un patrn restrictivo.
La causa de este sndrome no est establecida. Se ha
especulado con una disfuncin del diafragma, pero no
siempre se ha demostrado. En cualquier caso, ante su
sospecha se requiere una evaluacin de posible patologa neuromuscular en estos pacientes. El cuadro puede
no ser progresivo y no requerir tratamiento. Si lo precisa
se utilizan agentes betamimticos inhalados, teolina y
corticoides (dosis entre 0,5-0,75 mg/kg) y, en casos refractarios, inmunosupresores.
Se han descrito casos de hipoxemia aguda reversible
en pacientes lpicos que presentan cuadros de disnea
aguda con hipoxemia, hipocapnia y elevacin del gradiente alveoloarterial sin alteraciones relevantes en las
pruebas de imagen pulmonar. El cuadro parece que se
debe a una activacin del complemento y del endotelio
vascular de la circulacin pulmonar, que conduce a fenmenos de leucoagregacin intravascular en dicho rbol
vascular, conduciendo a una alteracin de la difusin.
Generalmente el cuadro se normaliza con oxigenoterapia y utilizacin de corticoides.
Finalmente, se han descrito de forma aislada casos
de obstruccin de vas respiratorias de pequeo calibre, fundamentalmente en forma de bronquiolitis
obliterante con neumona organizada (BONO). Estos
cuadros producen imgenes de inltrados parcheados
y a veces pueden ser difciles de diferenciar de una neumonitis o de infecciones. Suelen responder bien a los
corticoides.
MANIFESTACIONES CARDACAS
Pericarditis
La afectacin pericrdica es la ms frecuente de las
manifestaciones cardacas. Se han comunicado prevalencias muy variables de esta manifestacin. En poblacin espaola, la frecuencia de pericarditis clnica se ha
visto en torno al 26% de los pacientes. Clnicamente,
se caracteriza por dolor subesternal que puede o no
acompaarse de disnea y/o ebre. No es frecuente que
produzca deterioro hemodinmico grave ni afectacin
constrictiva crnica. El electrocardiograma (ECG) suele mostrar alteraciones ms o menos tpicas de la repolarizacin, pero la prueba fundamental para el diagnstico es la ecocardiografa.
128
El tratamiento es semejante al expuesto para la pleuritis, de hecho ambas manifestaciones suelen presentarse
de forma simultnea. Los AINE son la primera lnea de
tratamiento, aunque con frecuencia se necesitan corticoides a dosis medias (0,5 mg/kg). Los antipaldicos
pueden ser especialmente importantes en casos recidivantes. En casos graves se pueden necesitar corticoides a
dosis altas, y en los casos excepcionales que se presenten
datos de taponamiento cardaco se requerir pericardiocentesis de urgencia.
Miocarditis
La miocarditis como manifestacin clnica es infrecuente, aunque estudios ecocardiogrcos y autpsicos
han mostrado que la frecuencia de la afectacin inamatoria del miocardio a nivel subclnico es bastante
ms alta, pudiendo llegar al 50% de los casos. Los pacientes pueden presentar taquicardia, signos de insuciencia cardaca y ocasionalmente ebre. En el laboratorio, adems de los posibles datos de actividad lpica,
suele observarse un aumento de la isoenzima miocrdica de la creatincinasa (CK-MB).
De cara al tratamiento es importante descartar otras
posibles etiologas como problemas tiroideos, cuadros
spticos, toxicidad medicamentosa (p. ej., cardiomiopata por cloroquina) o miocarditis de origen viral. El
diagnstico se basar en el contexto clnico y analtico y
en pruebas complementarias como el estudio ecocardiogrco o la gammagrafa miocrdica con galio. En raras
ocasiones puede ser necesaria una biopsia endomiocrdica. El tratamiento se basa en los corticoides a dosis altas (1 mg/kg de peso), con la posibilidad de utilizacin
de pulsos de metilprednisolona al inicio. Como en otras
situaciones, se utilizarn inmunosupresores en casos refractarios. En algunos casos se ha comunicado el benecio de la utilizacin de plasmafresis.
Endocarditis
La afectacin del endocardio valvular no es infrecuente
en el LES, pero su incidencia real es difcil de establecer porque muchas veces cursa de forma subclnica.
Parece que existe una asociacin con la presencia de
un sndrome antifosfolpido secundario. La forma ms
clsica es la denominada endocarditis de Libman-Sacks que produce verrugas broinamatorias. Tambin
puede verse afectacin valvular en forma de engrosamiento difuso de los velos valvulares. La vlvula ms
frecuentemente afectada es la mitral, seguida de la vlvula artica. Desde el punto de vista clnico, predomina
la insuciencia valvular sobre la estenosis, se pueden
producir fenmenos cardioemblicos y predispone a la
sobreinfeccin valvular.
SECCIN 3
El tratamiento depender de la situacin clnica del

paciente. Si se trata solo de un hallazgo ecocardiogrfico no precisar tratamiento. En caso de repercusin
clnica en el contexto de un paciente con LES activo,
puede ser que el tratamiento de la propia enfermedad
de base mejore la valvulopata y que esta no requiera
tratamiento especfico. En aquellos casos con sintomatologa valvular mantenida e independiente de la
propia actividad de la enfermedad se requerir un tratamiento cardiolgico especfico con diurticos y frmacos vasoactivos y, en ocasiones, se podr plantear
la necesidad de ciruga valvular. Finalmente, sealar
que los pacientes con endocarditis lpica requerirn
profilaxis antibitica en procedimientos que puedan
producir bacteriemias.
SITUACIN CLNICA: DISNEA

EN UN PACIENTE CON LUPUS
Ante un paciente con disnea en un paciente lpico
hay que considerar bastantes y variadas situaciones
(g. 21.1). En primer lugar habr que discriminar si
el origen es cardiolgico o pulmonar y, en cada caso,
diferenciar si es algo relacionado con la enfermedad,
si es una complicacin infecciosa o txica o si se trata
de una comorbilidad. Inicialmente y tras la evaluacin
clnica del paciente, las pruebas que dispondremos sern el ECG, la radiografa de trax, la gasometra y las
pruebas analticas. Con ello sabremos el tipo de afectacin pulmonar, el grado de repercusin gasomtrica
y si analticamente hay datos que sugieran actividad
lpica (anti-DNA y complemento bajo), infeccin (hemograma y frmula, PCR, procalcitonina) o afectacin
cardaca (pptido natriurtico cerebral, CK-MB). En
este momento es probable que podamos diferenciar si
el problema es de origen cardaco o pulmonar.
En el primer caso, el siguiente paso ser un estudio
ecocardiogrco que, junto a los datos clnicos y analticos previos, nos ayudar a decidir si el problema es
relacionable o no con la enfermedad de base. As podremos encontrar afectacin pericrdica, miocrdica
(miocarditis o miocardiopata y disfuncin ventricular
de diferente grado) o endocarditis. Cualquiera de estas
situaciones pueden ser debidas al LES o a una comorbilidad (p. ej., miocardiopata dilatada de otro origen,
valvulopata reumtica o degenerativa, endocarditis
infecciosa, etc.), por lo que es posible que se requieran pruebas adicionales para completar el diagnstico
(examen del lquido, serologas virales, hemocultivos,
etc.). Un caso especial es la deteccin de datos que su-
CAPTULO 21
129
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
DISNEA
Clnica + Labs
Radiografa + ECG + GSA
Cardaco
Pulmonar
Ecocardiografa
TACAR/angio-TC
Pericarditis/miocarditis/endocarditis
Cultivos/biopsia
Lpico
No lpico
Infeccin
TEP
Lpico
Sospecha HAP
Cateterismo
TRATAMIENTO ESPECFICO
FIGURA 21.1
Algoritmo de decisin en el estudio de un paciente con lupus eritematoso sistmico (LES) que se presenta
con disnea. Angio-TC: angiografa mediante tomografa computarizada; ECG: electrocardiograma; GSA: gasometra arterial;
HAP: hipertensin arterial pulmonar; Labs: pruebas de laboratorio; TACAR: tomografa computarizada de alta resolucin; TEP:
tromboembolia pulmonar.
gieran HAP. Estos pacientes probablemente requeriran

una angio-TC para descartar TEP y, en caso negativo,
estudio hemodinmico.
En el caso de un origen pulmonar del problema, la
siguiente prueba diagnstica ser habitualmente una
TACAR ( angio-TC), salvo que la radiografa simple
haya mostrado claramente que se trata de una pleuritis,
con lo cual se actuar en consecuencia. Esto nos permitir una mejor denicin de las imgenes pulmonares.
Si se conrma una TEP se proceder a anticoagular al
paciente. En caso de sospecha de infeccin habr que
solicitar diversas pruebas adicionales como: cultivo de
esputo, hemocultivos, lavados bronquioalveolares con
tinciones especiales para determinados microorganismos (Pneumocystis jiroveci, micobacterias, etc.). Si nalmente se dene alguna complicacin especca del
LES (neumonitis, hemorragia pulmonar, BONO, EPID,
pulmn encogido, etc.), se llevar a cabo el tratamiento
oportuno.
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22
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA
J.L. MARENCO DE LA FUENTE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN. COMENTARIOS
A LA CLASIFICACIN
PATOGENIA
PRONSTICO DEL PACIENTE CON

LUPUS CON MANIFESTACIONES
NEUROPSIQUITRICAS
CLNICA
ASPECTOS QUE HAY QUE TENER PRESENTES
DIAGNSTICO
TRATAMIENTO
INTRODUCCIN. COMENTARIOS
A LA CLASIFICACIN
Las manifestaciones neuropsiquitricas (NP) constituyen uno de los aspectos que ms condicionan el pronstico de los pacientes con lupus, conjuntamente con
las renales. Cuando analizamos las series de diferentes
autores, encontramos notables variaciones de la frecuencia, tanto como 10-90%, obviamente en funcin de
lo que denamos como tal. En los criterios diagnsticos de lupus del Colegio Americano de Reumatologa
(ACR) se contempla exclusivamente la presencia de
convulsiones y psicosis, aunque en la versin inicial se
incluyeron dcits neurolgicos focales. Se han realizado numerosas clasicaciones de las manifestaciones NP
asociadas a lupus, segn las caractersticas clnicas y la
asociacin a determinados anticuerpos. En 1999, el ACR
establece 19 sndromes NP relacionados con lupus, de
los cuales 7 son referidos al sistema nervioso perifrico
(SNP). Muchas de estas manifestaciones son frecuentes
en lupus y en la poblacin general, como el caso de las
cefaleas, las alteraciones de nimo o los dcits cognitivos menores. Estas manifestaciones fueron comparadas
con la poblacin general en un estudio referido a una

poblacin de 440.000 sujetos en Finlandia; alguno de los
19 sndromes NP estaban presentes en el 91% de pacientes diagnosticados de lupus, pero tambin en el 56%
de la poblacin sana, lo cual habla de una especicidad
muy baja (0,46). Tras eliminar manifestaciones menores
como cefalea, dcit cognitivo o depresin leves y polineuropata sin cambios electromiogrcos, la especicidad mejora hasta 0,93.
Con criterios an ms restrictivos, un estudio prospectivo en 370 pacientes diagnosticados de lupus, seguidos durante 3 aos, encuentra 16 pacientes con manifestaciones mayores del sistema nervioso central (SNC)
(ictus, convulsiones, psicosis, crisis comiciales, desmielinizacin, mielitis transversa, corea, meningitis asptica y
sndrome confusional agudo), una proporcin de 4,3%,
cifra muy alejada del 90% que reeja alguna serie. Los
autores no encuentran ningn paciente con un dcit
cognitivo severo, denido como un test de mini-mental
state inferior a 25 (normal de 27 a 30).
La afectacin del SNC en lupus conere mal pronstico a la enfermedad, por ello es importante diferenciar manifestaciones mayores y menores. Si bien es cierto que los
132
criterios ACR reconocen 19 sndromes asociados a lupus,

algunos de ellos como cefaleas, cambios de nimo, polineuropatas o dcits de atencin, requieren una actitud
de especial prudencia antes de considerarlas secundarias
a lupus y su gravedad a efectos teraputicos. La relacin
con el lupus puede ser confusa en algunos cuadros como
cefalea, depresin o dcits cognitivos leves. Al evaluar un
lupus NP, debemos diferenciar manifestaciones mayores o
menores, primarias o secundarias y su posible relacin con
trombosis. Es fundamental el cribado de causas secundarias, metablicas, por frmacos, hipertensin o infecciones, y determinar los posibles mecanismos patognicos
involucrados para establecer un abordaje teraputico.
Las manifestaciones NP mayores con mayor frecuencia (5-15%) son las convulsiones y los cuadros vasculares, en su mayora trombosis; y los dcits cognitivos
graves, las psicosis y la polineuropata son ms infrecuentes (1-5%) y el resto son raros (< 1%).
PATOGENIA
Los mecanismos patognicos incluyen dao vascular o
neuronal mediado por anticuerpos, produccin intratecal de citocinas inamatorias, alteracin de la barrera
hematoenceflica y aterosclerosis acelerada.
Los dcits focales se asocian a mecanismos de
trombosis y, por tanto, a anticuerpos antifosfolpidos
(AAF), en tanto que las formas difusas se asocian a
la presencia de anticuerpos antineuronales. Si bien el
complejo AAF (anticardiolipina [aCL], anti-2 glucoprotena I [2-GPI] o anticoagulante lpico (AL) o el
sndrome antifosfolpido (SAF) estn presentes en un
porcentaje alto de lupus NP, tanto difusos como focales,
se han relacionado con crisis comiciales, dcits cognitivos, alteraciones del movimiento, mielitis y, especialmente, accidentes cerebrovasculares. Los anti-Ro y SSA
parecen tener una menor relacin con manifestaciones
NP, un efecto protector difcil de explicar a la vista de
una mayor presencia de complicaciones del SNC en pacientes con sndrome de Sjgren y anti-Ro positivo. En
general hay una mayor actividad inamatoria del lupus
en pacientes con cuadros NP.
Las formas difusas, especialmente la psicosis, se asocian a la presencia de anticuerpos antineuronales, anti-P
ribosomal y antilinfocitarios, con anidad cruzada con
antgenos neuronales. Se ha descrito anidad de anticuerpos anti-ADN por el receptor NR2 de glutamato capaz de inducir ruptura de la barrera hematoenceflica y
citotoxicidad neuronal.
La presencia de vasculitis cerebral es rara, pese a que,
generalmente, las manifestaciones NP aparecen con sig-
SECCIN 3
nos de actividad inamatoria; en un estudio de 50 necropsias de pacientes con lupus, el 74% tena clnica NP,
la mitad tena lesiones en SNC, no se encontr vasculitis
activa en ningn paciente, rerindose infarto emblico en 10 pacientes, 5 de ellos con endocarditis de Libman-Sacks, signos de valvulitis en 2 y trombos en corazn izquierdo en 2 pacientes. En 14 pacientes se describe
clnica de prpura trombtica trombocitopnica (PTT)
y 8 pacientes tenan signos de infeccin del SNC.
CLNICA
La mayora de las manifestaciones NP aparecen en el
primer ao de la enfermedad, en el curso de un brote
de actividad inamatoria en otros rganos o de forma
aislada. Los cuadros mayores ms comunes son accidentes cerebrovasculares, psicosis y crisis comiciales; se han
descrito todos los tipos, generalizadas, parciales, complejas. El caso ms habitual es la aparicin de crisis convulsivas generalizadas en pacientes con brote inamatorio
de la enfermedad. Ocasionalmente hay una historia de
convulsiones en pacientes que desarrollan sntomas o
cambios analticos de lupus, que podran ser lupus no
diagnosticados. Las convulsiones pueden evolucionar a
estatus convulsivo, asociado a un pronstico fatal en un
porcentaje importante de pacientes y deben considerarse
una manifestacin grave, que requiere tratamiento agresivo del lupus junto al tratamiento sintomtico.
Los cuadros vasculares, ya sea cerebrales o mielitis
transversa, habitualmente se presentan en pacientes con
SAF, con enfermedad activa o de forma aislada. El dcit puede ser estable o reversible, en forma de ataques
isqumicos transitorios o amaurosis fugaz. La aparicin
al inicio de la enfermedad habla de un origen primario,
en tanto que pacientes con larga enfermedad, altas dosis
acumuladas de glucocorticoides y otros factores de riesgo, como hipertensin, sugieren la posibilidad de origen
arteriosclertico.
Es frecuente, entre los pacientes con lupus, fallos de
memoria reciente, incapacidad para concentrarse o despistes; los dcits cognitivos graves son raros, todo ello
englobado como sndrome orgnico cerebral, trmino
actualmente en desuso. La psicosis, otra manifestacin
tradicionalmente relacionada con actividad inamatoria
lpica, ocasionalmente puede ser la manifestacin inicial. Los pacientes presentan nivel disminuido de conciencia, a veces acompaado de delirios o conducta inapropiada. No debemos considerar como lupus NP los
cuadros depresivos menores, que pueden relacionarse
con un diagnstico de enfermedad crnica potencialmente grave y sin posibilidad de cura denitiva.
CAPTULO 22
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN NEUROPSIQUITRICA
Entre las alteraciones del movimiento, la corea es la

ms comn y suele constituir un cuadro aislado. Los
pacientes experimentan movimientos involuntarios,
irregulares, rpidos, que afectan a extremidades y que
desaparecen durante el sueo. Habitualmente no encontramos lesiones en estudios de imagen. En pacientes jvenes, el lupus debe considerarse como primera
opcin diagnstica, al estar prcticamente desaparecida en nuestro medio la ebre reumtica. Suele ocurrir
en el seno de un brote de actividad y, ocasionalmente,
puede tener un nico episodio, que mejora con el tratamiento, sin recidivas.
La aparicin de sndrome confusional agudo puede
relacionarse con isquemia cerebral, pero obliga a descartar cuadros secundarios, fundamentalmente metablicos, infecciosos o medicamentosos. Podemos encontrar
deterioro cognitivo grave en pacientes con elevada actividad inamatoria; los cuadros cerebrovasculares repetidos pueden originar demencia.
Las neuropatas craneales habitualmente afectan a los
nervios oculomotores (III, IV y VI), al VIII y ms raramente a V y VII. La aparicin de pares ms bajos obliga a descartar lesiones de puente y meningitis basales.
La neuritis ptica puede asociarse a AAF, pero dado el
grupo de pacientes, en general mujeres jvenes, obliga a
descartar esclerosis mltiple.
Las manifestaciones del SNP deben considerarse relacionadas con lupus cuando hay cambios electrosiolgicos
y actividad inamatoria, generalmente en forma de polineuropata y, menos comn, mononeuritis; tambin pueden verse cuadros seudo Guillain-Barr o miastenia gravis.
DIAGNSTICO
En general, los cuadros NP mayores son muy llamativos;
la aparicin de convulsiones, dcits focales o alteraciones del comportamiento crean alarma importante en el
paciente y el clnico. La actitud diagnstica inicial es establecer su relacin con lupus y denir la posible lesin
del sistema nervioso. Ms difcil resulta interpretar dcits cognitivos, cambios de carcter, depresin o psicosis.
En general, la afectacin NP primaria aparece pronto
en el curso del lupus, a menudo en el primer ao y, a
veces, como primer sntoma de la enfermedad; en la evaluacin de un ictus en un paciente joven, siempre debe
tenerse en mente lupus y SAF. En pacientes con larga
evolucin y factores de riesgo, hipertensin, tratamiento
prolongado con glucocorticoides o nefropata, podemos
sospechar una patogenia secundaria. El tratamiento con
prednisona puede justicar cambios de comportamiento, incluso psicosis, en general con dosis altas; sin embar-
133
go hay una susceptibilidad individual y hemos observado reacciones adversas con dosis menores e incluso estn
descritas con pautas a das alternos. Deben descartarse
infecciones, ya sean sistmicas o directamente del SNC.
Exceptuando los dcits cognitivos severos, que son
infrecuentes, resulta difcil evaluar mediante tests psicolgicos, especialmente si no disponemos de registros basales en los pacientes. El ACR sugiere una batera de test
de 1 h de duracin, que raramente se realiza en la clnica
habitual. El test de mini-mental state es fcil y rpido de
realizar, sensible para detectar dcits notables (< 25).
A efectos del tratamiento se debe evaluar el grado de
actividad inamatoria y la posible participacin de un
mecanismo de trombosis. La existencia de citopenias, especialmente trombopenia, test de Coombs directo positivo, disminucin de cifras de complemento o alteraciones
del sedimento urinario, permiten establecer el grado de
actividad inamatoria, al igual que los ndices compuestos de actividad (SLEDAI, BILAG, etc.). La presencia de
(AAF, AL, aCL o anti-B2 GPI) orientar la necesidad de
tratamiento antitrombtico. El tratamiento de base de
la enfermedad puede estar basado en inmunosupresin,
antiagregacin-anticoagulacin o una combinacin de
ambas estrategias, en funcin de los resultados descritos.
Los estudios de lquido cefalorraqudeo son obligatorios en pacientes con clnica de SNC o SNP. La principal
utilidad es el cribado de causas secundarias; adems de los
cultivos se debe incluir estudio de herpes simple y virus
JC. En las formas primarias podemos encontrar cambios
inespeccos, alteraciones citolgicas, sntesis intratecal de
inmunoglobulinas, citocinas y determinados anticuerpos,
en general como parte de estudios de investigacin.
Los trazados del electroencefalograma (EEG) normalmente son patolgicos en pacientes con crisis comiciales; en dcit cognitivos graves o psicosis podemos
encontrar enlentecimiento generalizado. La sensibilidad
puede aumentar con privacin de sueo y tcnicas cuantitativas de EEG.
Los estudios de imagen son un poco decepcionantes
en cuanto a sensibilidad y especicidad. La TC tiene su
utilidad fundamental en el cribado de infartos o hemorragias, por su rapidez y disponibilidad. Es una tcnica
poco sensible en la evaluacin de formas difusas. Los pacientes de larga evolucin, tratados con glucocorticoides,
pueden presentar signos de atroa cerebral, en forma de
circunvoluciones ms marcadas.
La resonancia magntica (RM) se considera el gold
standard de las pruebas de imagen en lupus NP, aumenta
la sensibilidad en la deteccin de lesiones, especialmente en formas focales, pero tambin en difusas. Algunas
lesiones pueden observarse en pacientes asintomticos
o con otras enfermedades. En un estudio de RM en 74
134
pacientes con lupus NP (6 tenan SAF), casi la mitad tena una RM normal. Los autores diferencian 4 tipos de
hallazgos, con protocolos T1, T2, FLAIR.
Lesiones focales hiperintensas de la sustancia
blanca o gris. Las ms comunes, 49% de los pacientes, afectan solo a la sustancia blanca y en un
5% tambin a la sustancia gris. En general, no captan gadolinio y probablemente reejan vasculitis o
vasculopata.
Zonas con agregados de lesiones hiperintensas de
la sustancia blanca, habitualmente periventriculares, se supone que son secundarias a una anoxia
crnica.
Lesiones corticales difusas, en un 12% de los pacientes, se suponen secundarias a un dao neuronal inducido por anticuerpos o cambios poscomiciales.
RM normal, un 42% de todos los pacientes con
clnica NP.
La RM es un mtodo poco sensible de deteccin de
lesiones en lupus NP, con escasa relacin clinicolesional. En las formas difusas, las lesiones ms comunes se
localizan en la sustancia blanca, puntiformes hiperintensas, aisladas o agrupadas, y son muy inespeccas;
podemos verlas en pacientes con lupus sin manifestaciones NP, hipertensos, incluso poblacin normal. En
pacientes con dcits focales es posible encontrar lesiones en RM, coincidentes con la zona clnicamente
afectada, potencialmente reversibles, especialmente si
no observamos lesin en tomografa computarizada. Se
puede observar mejora o desaparicin de las lesiones
SECCIN 3
con el tratamiento. Las secuencias DTI (diffuse tensor

imaging) y DWI (diffusion weighted imaging) de la RM
pueden permitir diferenciar lesiones agudas o crnicas.
Algunas tcnicas pueden aumentar la sensibilidad de la
RM, como la espectroscopia o estudios de difusin, que
pueden revelar lesiones no detectadas por RM convencional.
La PET (tomografa por emisin de positrones) mide
la actividad metablica del tejido cerebral utilizando
uoro-desoxiglucosa. Se describe un metabolismo aumentado en la sustancia blanca en fases ms precoces, y
en fases ms avanzadas se encuentran zonas de hipometabolismo en el lbulo frontal, occipital o parietal, que
podran reejar zonas de apoptosis cerebral. Recientemente se ha descrito un aumento del metabolismo en
la sustancia blanca, que se correlaciona con el grado de
actividad inamatoria en pacientes con lupus incluso sin
enfermedad NP.
La SPECT (tomografa computarizada de emisin de
fotn nico) permite observar zonas de hipoperfusin,
sobre todo en lbulos frontal y temporal, en pacientes
con lupus NP, que no estn presentes en poblacin normal, y pacientes con lupus sin enfermedad NP activa. Se
trata de una tcnica sensible, con escasa correlacin clinicolesional, til en formas difusas.
Raramente se precisa recurrir a la arteriografa, salvo
en casos con sospecha de trombosis de grandes vasos o
aneurismas.
En las guras 22.1 a 22.5 se presentan varios casos
que han sido observados en nuestra clnica con los hallazgos radiolgicos.
FIGURA 22.1
Paciente 1. Mujer de 45 aos que ingresa por prdida de conciencia, hemiplejia derecha, ebre, anemia hemoltica
y nefritis. Diagnosticada de sndrome antifosfolpido catastrco. En la TC se aprecian mltiples infartos en diferente estadio
evolutivo. La arteriografa muestra obstruccin de la arteria cerebral media.
CAPTULO 22
Paciente 2. Nia de 12 aos diagnosticada

FIGURA 22.2
de lupus y sndrome antifosfolpido. Desarrolla ictus con
hemiplejia derecha. La arteriografa muestra obstruccin de la
cartida interna izquierda. En la ecocardiografa se aprecia un
trombo ssil, adherido a vlvula mitral.
135
FIGURA 22.3
Paciente 3. Mujer de 13 aos, con lupus
activo con ebre, artritis, vasculitis, desarrolla convulsiones
generalizadas seguidas de hemiparesia izquierda. La resonancia
magntica (RM) muestra lesiones en cpsula interna.
Tomografa computarizada normal. Recuperacin clnica y RM
despus de tratamiento inmunosupresor.
FIGURA 22.4
Paciente 4. Paciente de 31 aos, lupus aCL+, 2 abortos previos, gestante (tercer trimestre), tratada con
heparina de bajo peso molecular. Ingresa por cefalea, vmitos, hipertensin severa. Desarrolla hemiparesia derecha y disartria.
En la resonancia magntica (RM) se aprecia infarto parietal izquierdo. La angiografa muestra diseccin de ambas cartidas, con
formacin de seudoaneurisma sacular.
136
SECCIN 3
FIGURA 22.5
Paciente 5. Paciente de 50 aos diagnosticado de lupus. Desarrolla ceguera de ojo izquierdo por trombosis de
arteria central de la retina en el contexto de sndrome antifosfolpido e inicia anticoagulacin. A los 6 meses ingresa por cefalea
intensa, bajo nivel de conciencia y hemiparesia derecha. La RMa muestra hematoma intraventricular. La angiografa revela aneurisma
paraoftlmico bilalateral.
TRATAMIENTO
En primer lugar se debe descartar una causa secundaria,
diferente o relacionada con lupus, como hipertensin,
uremia, infecciones y, sobre todo, frmacos (g. 22.6).
Los glucocorticoides pueden provocar sntomas de difcil distincin con cuadros primarios, especialmente en
cuadros difusos, cefalea, dcits de atencin o concentracin, cambios de comportamiento, incluso psicosis.
Una vez descartadas estas causas secundarias tenemos
que plantear el tratamiento de los sntomas y el abordaje
de la enfermedad de base, ya sea en el sentido de inmunosupresin, en el de anticoagulacin o ambos.
FIGURA 22.6
Algoritmo
diagnstico teraputico. Evaluar
la gravedad del caso. Tratamiento
sintomtico cuando se requiera,
independiente de su relacin
con lupus. Establecer la relacin
con lupus. Diferenciar si hay
actividad inamatoria (tratamiento
inmunosupresor) o mecanismo
de trombosis (antiagregacin/
anticoagulacin).
LES: lupus eritematoso sistmico;
NP: neuropsiquitrica.
Las manifestaciones NP pueden requerir tratamiento

sintomtico, que habitualmente no diere de los sndromes no relacionados con lupus, con anticomiciales, antidepresivos o antipsicticos. En un cuadro convulsivo nico, ocurrido durante un brote inamatorio sin recidivas,
no es preciso iniciar un tratamiento anticomicial; en caso
de repetir se debe valorar mantener el tratamiento durante unos meses; ocasionalmente se precisa tratamiento
continuado, sobre todo cuando hay secuelas de un cuadro
vascular. Pese a la existencia de lupus inducido por numerosos frmacos anticomiciales, no es necesario evitarlos.
En pacientes que presentan una gran actividad clnica o analtica, anemia, otras citopenias o cambios del
MANIFESTACIN NP
MAYOR/MENOR
Descartar origen 2.
Tratamiento especco
Tratamiento sintomtico
Relacin con LES
Actividad inamatoria
Inmunosupresin
Mecanismo trombtico
Antiagregacin/anticoagulacin
CAPTULO 22
sedimento urinario, debemos realizar un enfoque teraputico de inmunosupresin con dosis altas de prednisona, incluso dosis intravenosa (i.v.) de 1 g/da durante
2-3 das, en general acompaado de inmunosupresores, de forma similar a un brote de nefritis. En mielitis
transversa, una de las complicaciones ms graves, incluso en presencia de AAF, el tratamiento con ciclofosfamida i.v. obtiene mejores resultados que el abordaje
antitrombtico.
Cuando sospechamos que hay un mecanismo de
trombosis implicado, presencia de AAF, trombopenia, clnica de trombosis previa o endocarditis de Libman-Sacks, debemos asociar tratamiento antitrombtico con anticoagulacin oral. Ocasionalmente optamos
por la antiagregacin cuando existen menos argumentos o contraindicaciones. Hay controversia sobre la necesidad de realizar una anticoagulacin intensa frente
a la convencional (cociente internacional normalizado,
alrededor de 2,5). Existe alguna evidencia favorable al
tratamiento preventivo con cido acetilsaliclico en pacientes con AAF, en cuanto a la preservacin de la funcin cognitiva, y puede justicarse su uso, incluso en
ausencia de SAF.
En el manejo de lupus NP existen experiencias favorables con rituximab como frmaco de rescate en fallo al tratamiento inmunosupresor convencional. Se ha
descrito la aparicin de leucoencefalopata multifocal
en pacientes tratados con rituximab, por lo que algunos autores desaconsejan su uso en pacientes NP. Belimumab est autorizado para su uso en pacientes con
lupus, excepto manifestaciones renales y del SNC; no
hay referencias sobre su uso en estudios abiertos para
estas indicaciones.
PRONSTICO DEL
PACIENTE CON LUPUS
CON MANIFESTACIONES
NEUROPSIQUITRICAS
La presencia de manifestaciones NP mayores ensombrece el pronstico; las convulsiones son frecuentes en pacientes preterminales. El uso juicioso del tratamiento inmunosupresor y antitrombtico consigue remisiones en
un nmero signicativo de pacientes, cuando se inicia de
forma precoz. Ocasionalmente observamos un paciente que comienza con un ictus que afecta a un territorio
muy sintomtico, resultando en una secuela importante
desde el primer ataque, pero en general, al ser pacientes
jvenes, es esperable una recuperacin parcial y es fundamental iniciar un tratamiento antitrombtico para
evitar nuevos dcits.
137
ASPECTOS QUE HAY

QUE TENER PRESENTES
Junto a los mecanismos primarios de lesin vascular o neuronal inducida por autoanticuerpos
hay causas secundarias infecciosas, metablicas o
frmacos que hay que descartar para establecer el
tratamiento.
Los ictus son frecuentes en hasta un 20% de pacientes, generalmente asociados a AAF, con un
mecanismo trombtico arterial, venoso o relacionado con valvulopata y excepcionalmente a vasculitis. La anticoagulacin est indicada en estos
pacientes, dado el alto porcentaje de recidivas. El
uso preventivo de cido acetilsaliclico puede tener efectos beneciosos a largo plazo en pacientes
con AAF.
Las convulsiones son frecuentes (10-20%), generalmente asociadas a actividad inamatoria de
la enfermedad, pero ms frecuentes en pacientes
con AAF. Deben considerarse un episodio serio,
generalmente requieren tratamiento inmunosupresor y, en caso de repeticin, asociar anticomiciales.
Alrededor del 10% presenta polineuropata perifrica con cambios evidenciables, producida por
lesin de los vasa nervorum y debe tratarse con inmunosupresin intensa, una vez descartadas otras
causas, especialmente diabetes.
En general, la inmunosupresin en cuadros graves
requiere dosis altas de glucocorticoides, incluida
la va i.v., en caso de no obtener mejora en unas
semana estara indicado asociar ciclofosfamida i.v.,
especialmente en mielitis transversa o convulsiones
con gran actividad inamatoria en cuadros graves.
Hay multitud de cuadros NP infrecuentes, que hay
que abordar de forma individualizada, pero siempre con el esquema manifestacin mayor/menor,
primaria/secundaria, tratamiento sintomtico/inmunosupresin/anticoagulacin.
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Seccin 4
SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO
EDITOR IGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
C A P T U L O S
23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES
CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
25 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBTICAS
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
23
DIAGNSTICO Y
MONITORIZACIN DEL
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
R. CLIZ CLIZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
Sospecha clnica
Manifestaciones trombticas
Manifestaciones no trombticas
Sndrome antifosfolpido catastrco
Manifestaciones obsttricas
Sndrome antifosfolpido seronegativo
TEST DE LABORATORIO DIAGNSTICO:
Tcnicas de laboratorio
Valoracin e interpretacin de los resultados
Deteccin de laboratorio en pacientes sometidos
a anticoagulacin
INTRODUCCIN
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por la
aparicin de trombosis, tanto venosas como arteriales,
complicaciones durante el embarazo (fundamentalmente abortos de repeticin y partos prematuros), junto
con la presencia de anticuerpos que van dirigidos frente
a fosfolpidos aninicos denominados anticuerpos antifosfolpidos (AAF). Los AAF ms importantes son el
anticoagulante lpico (AL), los anticuerpos anticardiolipina (ACA) y anti-beta-2-glucoprotena I (anti-2-GPI),
porque son los que se utilizan, junto a las manifestaciones clnicas, para hacer el diagnstico de SAF. Raramente
pueden aparecer varias manifestaciones trombticas simultneamente. Cuando esto ocurre se denomina SAF
catastrco (SAFC), que se caracteriza por su alta mor-
DE CLASIFICACIN
Criterios actuales
Limitaciones de los criterios de clasicacin
para el diagnstico del sndrome
antifosfolpido
MONITORIZACIN Y SEGUIMIENTO
Seguimiento en consulta
Embarazo
talidad. En la mitad de los casos se asocia a otras enfermedades autoinmunes, sobre todo al lupus eritematoso
sistmico (LES), y no hay diferencias en cuanto a las manifestaciones clnicas y el pronstico cuando se compara
con el SAF sin enfermedad asociada.
Sospecha clnica
Las manifestaciones clnicas del SAF son muy amplias y
variadas, por lo que se requiere una alta sospecha para
diagnosticarlo, como la aparicin de trombosis o tromboembolias recurrentes en pacientes jvenes, sin factores
de riesgo conocidos y en localizaciones poco habituales.
Tambin cuando aparezcan complicaciones relacionadas
142
con el embarazo sin causa denida, o ante una trombocitopenia inexplicable con alteraciones de las pruebas
de coagulacin, como por ejemplo el tiempo parcial de
tromboplastina activada.
Para hacer el diagnstico diferencial, se deben considerar otros factores asociados a trombosis y que no
estn relacionados con el SAF, como son edad avanzada, antecedentes de intervencin quirrgica o inmovilizacin prolongada debido a traumatismo o fractura
reciente, hipertensin arterial, hiperlipemia, diabetes y
toma de determinados medicamentos como los anticonceptivos orales.
Manifestaciones trombticas
Las trombosis, junto con los abortos de repeticin, son
las manifestaciones clnicas ms caractersticas del SAF
(tabla 23.1). Las trombosis venosas son ms frecuentes
que las arteriales, y las ms frecuentes son las trombosis
venosas de miembros inferiores. Las trombosis arteriales
se producen ms frecuentemente en los vasos cerebrales.
Los pacientes con SAF pueden presentar manifestaciones clnicas como consecuencia de microangiopatas
trombticas, que incluyen la prpura trombocitopnica trombtica y el sndrome hemoltico-urmico (ms
frecuente en nios). Estos cuadros clnicos se caracterizan por la aparicin de anemia microangioptica, convulsiones, insuciencia renal aguda y petequias. En el
laboratorio destaca anemia, esquitocitosis, trombopenia
y elevacin de bilirrubina, enzimas hepticas y factores
plasmticos de degradacin. Hay que tener en cuenta
que estos mismos cuadros clnicos pueden aparecer en
otras enfermedades, pero en estas situaciones hay ausencia de AAF.
Manifestaciones no trombticas
Manifestaciones clnicas no diagnsticas
Son manifestaciones clnicas que no estn incluidas en
los criterios diagnsticos actuales, pero deben tenerse en
cuenta, ya que a estos pacientes se les puede clasicar
como probable SAF. Entre ellas se encuentran trombocitopenia, livedo reticularis, anomalas de las vlvulas
cardacas, nefropata y manifestaciones neurolgicas
(tabla 23.2).
Otras manifestaciones clnicas no trombticas
Son muy diversas y pueden afectar a cualquier rgano.
En muchas de estas manifestaciones clnicas, la asociacin con el SAF es poco frecuente (tabla 23.2).
Paradjicamente, en el SAF pueden presentarse, muy
ocasionalmente, episodios hemorrgicos adems de
trombticos; en estos pacientes debera sospecharse la
presencia de anticuerpos antiprotombina.
SECCIN 4
TA B L A 2 3 .1
Manifestaciones clnicas y trombticas
del sndrome antifosfolpido
Cerebral
Accidente vascular cerebral transitorio,

accidente vascular cerebral, trombosis venosa
cerebral, sndrome de Sneddon, microinfartos
cerebrales
Cardiovascular
Oclusin coronaria trombtica o emblica,

trombos valvulares, trombos intracardacos,
trombosis artica, trombosis mesentrica
venosa o arterial, infarto por trombosis
cardaca microangioptica, miocardiopata
isqumica por microtrombosis
Pulmonar
Embolia pulmonar, hipertensin arterial

pulmonar, hemorragia alveolar por capilaritis
pulmonar, trombosis venosa y/o arterial
pulmonar, distrs pulmonar posparto
Cutnea
Trombosis venosa supercial, lceras

cutneas isqumicas, livedo reticularis,
gangrena supercial, prpura, equimosis
Ocular
Obstruccin de la vena o arteria retiniana,

amaurosis fugaz
Renal
Trombosis de la vena y/o arteria renal, infarto

renal, insuciencia renal aguda, proteinuria,
hematuria, hipertensin, sndrome nefrtico
y deterioro progresivo de la funcin renal,
microangiopata trombtica
Endocrinolgica
Infarto hiposario con fallo hiposario,

hematoma suprarrenal con insuciencia
suprarrenal si es bilateral, infarto testicular,
prosttico
Gastrointestinales Sndrome de Budd-Chiari por oclusin de

suprahepticas, infarto heptico, vesicular,
intestinal o esplnico por trombosis,
microinfartos hepticos y esplnicos
intestinales
Placentaria
Abortos, prdidas fetales, nacimientos

prematuros
Hematolgica
Anemia y plaquetopenia microangioptica,

coagulacin intravascular diseminada en el
curso de sndrome catastrco por AAF
Suprarrenal
Microtrombosis y hematomas suprarrenales
AAF: anticuerpos antifosfolpidos.

Es un modo de denir una forma grave y rpidamente
progresiva del SAF, con afectacin simultnea de 3 o ms
rganos. Los ms frecuentemente afectados son rin,
pulmn, sistema nervioso central (SNC), corazn y piel.
Para el diagnstico denitivo del SAFC se utilizan los
nuevos criterios validados, donde debe haber trombosis
CAPTULO 23
DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
TA B L A 2 3 . 2
Otras manifestaciones clnicas no trombticas
que se relacionan con el sndrome antifosfolpido
Sistema nervioso
central
Dcit cognitivo*
Lesiones de sustancia blanca
Epilepsia
Psicosis*
Corea y hemibalismo
Mielitis transversa
Hipotensin ortosttica
Migraa
Sordera neurosensorial
Cardiovascular
Enfermedad valvular*: engrosamiento

valvular, ndulos en la vlvula mitral,
vegetaciones no bacterianas
Pulmonar
Sndrome de distrs respiratorio del adulto

Alveolitis brosante, hemorragia alveolar
Cutnea
Livedo reticularis*, sndrome de Sneddon

lceras posebitis
Ppura trombocitopnica
Seudovasculitis
Hemorragia ungueal en astilla
Anetodermia
Gastrointestinales
Cirrosis
Otros
Osteonecrosis
Trombocitopenia
Proteinuria
*Manifestaciones clnicas no trombticas con asociacin frecuente al

sndrome antifosfolpido.
en ms de 3 rganos, desarrollndose simultneamente

o en menos de 1 semana, positividad de AFF y conrmacin de microtrombos mediante biopsia.
Manifestaciones obsttricas
Las complicaciones durante el embarazo son otra de las
caractersticas clnicas del SAF. Los abortos de repeticin son las manifestaciones obsttricas ms comunes.
Los abortos antes de la dcima semana de gestacin son
ms frecuentes, aunque los que ocurren despus son ms
especcos. Otras complicaciones obsttricas son los
partos prematuros antes de la semana 34 debido a insuciencia placentaria. Como complicaciones maternas
durante el embarazo destacan la eclampsia y preeclampsia y el sndrome de HELLP (hemlisis, aumento de enzimas hepticas y plaquetas bajas).
Sndrome antifosfolpido seronegativo

Los pacientes con clnica de SAF pero con determinacin de AAF negativos en los que se han descartado
otras causas de trombosis y/o abortos se podran cla-
143
sicar como SAF seronegativos. Estas situaciones se

atribuyen, probablemente, al papel patognico de otros
complejos de protenas-fosfolpidos, que todava no estn aceptados como criterios de laboratorio para la clasicacin del SAF.
TEST DE LABORATORIO
DIAGNSTICO: ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDO
Tcnicas de laboratorio
Los resultados de estos autoanticuerpos pueden variar
dependiendo del test utilizado y de la experiencia del
laboratorio en el que se determine. Se estn realizando
continuas actualizaciones sobre las tcnicas para homogeneizar tanto la determinacin como la cuanticacin
de los resultados. Este punto es muy importante dada la
trascendencia que tiene el considerarlos positivos e incluirlos como un criterio diagnstico del SAF.
El AL se identica en plasma mediante pruebas coagulomtricas. Para su determinacin se requiere utilizar las
recomendaciones especcas de la International Society
on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Tanto los ACA
como los anticuerpos anti-2-GPI se determinan mediante tcnicas de enzimoinmunoanlisis (ELISA), tanto
en plasma como en suero, debiendo utilizarse siempre
como cofactor la 2-GPI.
Valoracin e interpretacin
de los resultados
Para ser aceptados como criterios diagnsticos se requiere que el AL sea positivo (utilizando las normas de
la ISTH), los ACA, isotipos IgG e IgM, tengan ttulos
medios o altos, normalmente ms de 40 GPL o MPL
(lo que supone estar por encima del percentil 99 de
la poblacin general), y los anticuerpos anti-2-GPI,
isotipos IgG e IgM, superen el percentil 99 de la poblacin general.
Los AAF utilizados como criterios de laboratorio
diagnsticos del SAF, al ser tests globales que incluyen
diferentes anticuerpos y que pueden tener elevaciones
transitorias en otras situaciones, suelen tener una baja
sensibilidad. Los ACA son algo ms sensibles, sin embargo el AL y los anticuerpos anti-B2 son mas especcos, siendo su valor predictivo bajo. Por ello, para asegurarnos de su valor diagnstico, hay que tener en cuenta
las siguientes consideraciones: a) la persistencia, ya que
el aumento transitorio puede ocurrir en infecciones,
neoplasias o en la toma de ciertos medicamentos; por
este motivo, deben tener 2 determinaciones positivas
en plasma o suero en 2 o ms ocasiones, separadas al
144
TA B L A 2 3 . 3
Diagnstico diferencial del sndrome
antifosfolpido
Trombosis
venosa
Trombolias adquiridas
Alteraciones de la coagulacin (Dcit de
protena C y S, dcit factor V Leiden)
Neoplasias
Enfermedades mieloproliferativas
Sndrome nefrtico
Trombosis
arterial
Aterosclerosis
Enfermedades emblicas: brilacin auricular,
mixoma auricular; disfuncin marcada del
ventrculo izquierdo, endocarditis, embolia por
colesterol, embolia paradjica
Prpura trombocitopnica trombtica,
sndrome urmico hemoltico
Vasculitis
Trombosis
venosa
y arterial
Trombocitopenia inducida por el embarazo

Dcit de lisis del cogulo por disbrinogenemia
o dcit del activador de plasmingeno
Homocisteinemia
Enfermedades mieloproliferativas
Policitemia vera, hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Macroglobulinemia de Waldestrm, enfermedad
de clulas falciformes
Vasculitis asociadas con anticuerpos
Embolia paradjica
menos de 12 semanas; b) el AL y los isotipos IgG de los

ACA son los que estn ms asociados a las trombosis y a
las complicaciones obsttricas; c) los ACA con cofactor
2-GPI no suelen darse en otras situaciones distintas al
SAF, y d) las titulaciones altas de los autoanticuerpos
y la positividad de los 3 tests diagnsticos (AL, ACA y
anticuerpos anti-2-GPI ) se asocian tanto a una mayor
probabilidad de diagnstico del SAF como a la aparicin de trombosis.
Deteccin de laboratorio en pacientes

sometidos a anticoagulacin
En los pacientes que han iniciado la anticoagulacin y
requieren la conrmacin de los AAF se preere utilizar los ACA o los anticuerpos anti-2-GPI, ya que la
anticoagulacin oral, al igual que la utilizacin de heparina, pueden interferir con la determinacin de AL.
En el caso de que solo fuese positivo el AL y fuera necesaria una segunda determinacin, podra ser detectado
si el cociente internacional normalizado es inferior a
3,5 o diluyendo el plasma del paciente 1:2 con plasma
normal antes del test.
SECCIN 4
DE CLASIFICACIN
Criterios actuales
De acuerdo con los criterios de Sapporo revisados (criterios de Sidney) (vase Cap. 70), un paciente se diagnostica de forma denitiva de SAF si cumple 1 o mas
de los criterios clnicos (trombosis o complicaciones
obsttricas) junto al menos 1 de los criterios de laboratorio. Dentro de los criterios clnicos, la trombosis debe
conrmarse mediante imagen y/o histologa. La morbilidad del embarazo se dene por 1 o ms prdidas
fetales de ms de 10 semanas de gestacin de un feto
morfolgicamente normal o 1 o mas partos prematuros de menos de 34 semanas debidos a eclampsia, preeclampsia, insuciencia placentaria o 3 o ms prdidas
embrionarias antes de las 10 semanas. Como criterios
de laboratorio: la presencia de algunos de los siguientes
AAF, con determinaciones positivas separadas al menos
por 12 semanas (AL en plasma detectado segn la normas de ISTH, ACA y anticuerpos anti-2-GPI en plasma o suero por ELISA).
Limitaciones de los criterios

de clasicacin para el diagnstico
del sndrome antifosfolpido
Solo el 56% de los pacientes diagnosticados de SAF segn
los criterios de Sapporo cumpliran los criterios revisados de Sidney utilizados actualmente. Con los nuevos
criterios diagnsticos se pretende homogeneizar al mximo a los pacientes con SAF, pero estos criterios siguen teniendo sus limitaciones debido a que muchas manifestaciones clnicas asociadas al SAF no estn incluidas como
criterios diagnsticos Tambin se necesitara considerar
otros AAF implicados en la patogenia del SAF y que permitiran establecer el diagnstico en los casos con manifestaciones sugerentes del SAF pero con AAF negativos.
Hay otras enfermedades en las que se producen trombosis o tromboembolias sin que estn relacionados con el
SAF (tabla 23.3). Adems, la deteccin de AAF tambin
puede coexistir con otras situaciones distintas al SAF
(tabla 23.4).
El SAF con manifestaciones cerebrales puede ser difcil de distinguir de otras causas con lesiones de sustancia
blanca, como la esclerosis mltiple o la esclerosis mltiple similar a LES. La presencia de alteraciones caractersticas en el lquido cefalorraqudeo con AAF negativos
puede ayudar al diagnstico de esclerosis mltiple.
Hay que hacer el diagnstico diferencial con otras
enfermedades que produzcan abortos recurrentes, alte-
CAPTULO 23
DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
TA B L A 2 3 . 4
Presencia de anticuerpos antifosfolpidos en
otras enfermedades y/o situaciones
Enfermedades
infecciosas
Slis, ebre Q, leptospirosis, tifus, micoplasma,

clamidias, virus de las hepatitis A, B y C,
citomegalovirus, virus de la inmunodeciencia
humana, virus de Epstein-Barr, parvovirus,
adenovirus
Tuberculosis
Paludismo, toxoplasmosis
Enfermedades
autoinmunes

Artritis reumatoide
Esclerodermia
Sndrome de Behet
Sndrome de Sjgren
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Anemia hemoltica autoinmune
Neoplasias
Sndromes mieloproliferativos
Enfermedad de Waldenstrm
Linfomas
Timomas
Frmacos
Fenotiazinas, hidantona, etosuximida

Penicilinas, estreptomicina, quinina
Bloqueadores beta, hidralazina, quinidina,
procainamida, hidroclorotiazida
Otros
Poblacin normal
Cirrosis
Insuciencia renal terminal
Hemodilisis
Intoxicacin etlica
Enfermedades inamatorias del intestino
Espondiloartropata
Artritis psorisica
145
currencia de nuevas trombosis suele aparecer con ms

frecuencia en este perodo. Posteriormente, las revisiones
son aconsejables cada 6 meses.
Se realizarn una historia y una exploracin fsica
para detectar nuevos signos de trombosis y de otras
enfermedades reumatolgicas. Aunque no es frecuente
que el SAF sea la primera manifestacin de otra enfermedad autoinmune como el LES, se debern realizar
determinaciones de anticuerpos antinucleares y de protenas en orina.
La determinacin peridica de AAF nos ser til a la
hora de tomar decisiones en cuanto al ajuste del tratamiento se reere. La recurrencia de las trombosis est
asociada con la positividad mantenida de los AAF y con
titulaciones altas. Se debe realizar a las 12 semanas y posteriormente cada 6 meses.
Embarazo
Las revisiones, con controles clnicos y analticos, se debern llevar a cabo ms estrechamente durante el embarazo. Se recomienda visitas cada 4 semanas hasta las
semanas 20-24, y a partir de ese momento, dependiendo
de la evolucin, se realizarn cada 1 o 2 semanas. Se solicitar una analtica general en cada revisin, incluyendo
tambin los valores del complemento. Salvo una segunda
determinacin de AAF para conrmar el diagnstico, no
es necesario realizar monitorizacin de AAF durante el
embarazo. Los controles obsttricos consistirn en una
ecografa en cada revisin y una eco-Doppler en las semanas 20 y 24. Uno de los parmetros que se tendr en
cuenta ser la onda del pulso de la arteria uterina, que
nos marcar la evolucin y pronstico del embarazo.
raciones de la fertilidad y/o malformaciones uterinas de

la madre. Tambin aqu, la negatividad de los AAF va a
servirnos para la exclusin de SAF.
MONITORIZACIN Y SEGUIMIENTO
Seguimiento en consulta
Es muy importante que el seguimiento de los pacientes
con SAF se lleve a cabo por un equipo multidisciplinar
con experiencia y que est compuesto por reumatlogo/a y/o internista, hematolgo/a y obstetra en el caso
del seguimiento de pacientes embarazadas.
Una vez que el paciente ha sido diagnosticado de SAF
es muy importante que las primeras revisiones se hagan
al mes y, posteriormente, a los 3 y 6 meses, ya que la re-
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24
TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA
EN PACIENTES CON ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDOS
M.A. AGUIRRE ZAMORANO
C O N T E N I D O
ESTRATIFICACIN DEL RIESGO
DE TROMBOSIS ASOCIADO A LA PRESENCIA
DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Perl de anticuerpos, ttulo y persistencia
Factores de riesgo cardiovascular
Enfermedad autoinmune coexistente
PROFILAXIS PRIMARIA EN SEROPOSITIVOS

CON Y SIN LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO:
RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIA
Prolaxis primaria en seropositivos sin lupus
Prolaxis primaria en seropositivos con lupus
Prolaxis primaria en seropositivos en situaciones
de alto riesgo
ESTRATIFICACIN DEL RIESGO

DE TROMBOSIS ASOCIADO A LA
PRESENCIA DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDOS
Los factores que se asocian a riesgo de trombosis en presencia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF) son los que
aparecen a continuacin.
Perl de anticuerpos, ttulo y persistencia

La triple positividad de anticuerpos, es decir, la presencia
de anticoagulante lpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anti-beta-2-glucoprotena I (anti-2-GPI) positivo, es el perl que se asocia a mayor riesgo de trombosis.
Entre los distintos anticuerpos, el AL es el que se
asocia a mayor riesgo trombtico. Tambin, la persistencia de aCL, IgG y/o IgM positivos a ttulos medios/
altos (> 40 U), denido como positividad de aCL en al
menos dos tercios de las medidas seriadas de aCL, se ha
asociado a riesgo de trombosis en pacientes con LES.
Factores de riesgo cardiovascular

Ms de la mitad de los pacientes con AAF que presentan
episodios vasculares en los diferentes estudios presentan
factores de riesgo trombticos en el momento del episodio. Se asocian tanto factores de riesgo clsicos, como
hipertensin, tabaco, obesidad etc., como factores de
riesgo transitorios, que son conocidos desencadenantes
de trombosis, como embarazo, toma de anticonceptivos,
ciruga, reposo, etc. El manejo de los factores de riesgo
modicables podra reducir el riesgo de episodios vasculares en estos pacientes.
Enfermedad autoinmune coexistente

La presencia de enfermedad autoinmune, en especial
lupus eritematoso sistmico (LES), conere un mayor
riesgo de trombosis.
Por todo ello, para determinar el riesgo trombtico
de un portador de AAF se deben tener en cuenta estos 3 factores. Para el clculo de riesgo cardiovascular
(CV) se sugiere la utilizacin de tablas de prediccin
148
del riesgo CV calibradas para Espaa (sistema SCORE) (vase Cap. 55).
El sistema SCORE calcula el riesgo de un primer episodio aterotrombtico mortal a 10 aos, ya sea infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma artico
u otro. El clculo se realiza segn los siguientes factores:
sexo, edad, tabaquismo, presin sistlica y colesterol total. Hay que tener en cuenta que el riesgo total de episodios CV, tanto mortales como no mortales, puede ser
aproximadamente 3 veces mayor que los valores dados.
De acuerdo con el sistema SCORE se consideran los
siguientes niveles de riesgo:
1. Riesgo muy alto. Sujetos con cualquiera de los siguientes factores:
Enfermedad CV documentada en pruebas invasivas o no invasivas (como angiografa coronaria,
imagen nuclear, ecocardiografa de estrs, placa
carotdea por ultrasonidos), infarto de miocardio,
sndrome coronario agudo, revascularizacin coronaria y otros procedimientos de revascularizacin arterial, ictus isqumico, enfermedad arterial
perifrica.
Diabetes mellitus tipo 1 o 2, con uno o ms factores
de riesgo CV o lesin de rgano diana (como microalbuminuria 30-300 mg/24 h).
Insuciencia renal crnica grave (ltrado glomerular < 30 ml/min/1,73 m2).
Una estimacin SCORE * 10%.
2. Alto riesgo. Sujetos con cualquiera de los siguientes
factores:
Factores de riesgo especcos marcadamente elevados, como dislipemia familiar e hipertensin grave.
Diabetes mellitus tipo 1 o 2, pero sin factores de
riesgo CV ni lesin de rgano diana.
Insuciencia renal crnica moderada (ltrado glomerular: 30-59 ml/min/1,73 m2).
Una estimacin SCORE * 5 y < 10% para el riesgo
a 10 aos de enfermedad CV mortal.
3. Riesgo moderado. Se considera que un individuo
tiene un riesgo moderado cuando su estimacin
SCORE de riesgo a 10 aos es * 1 y < 5%. Numerosas personas de mediana edad entran en esta
categora.
4. Bajo riesgo. La categora de bajo riesgo se aplica
a sujetos con una estimacin SCORE < 1% y en
ausencia de otros cualicadores que indiquen un
riesgo moderado.
En general, las personas con un riesgo de muerte CV
* 5% requieren consejo intensivo y pueden beneciarse
del tratamiento farmacolgico. En niveles de riesgo > 10%
suele ser necesario el tratamiento farmacolgico.
SECCIN 4
PROFILAXIS PRIMARIA EN
SEROPOSITIVOS CON Y SIN
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO:
RECOMENDACIONES BASADAS
EN LA EVIDENCIA
Prolaxis primaria en seropositivos
sin lupus eritematoso sistmico
Segn la mejor evidencia disponible, no se recomienda
la utilizacin universal de prolaxis con cido acetilsaliclico (AAS) en portadores asintomticos de AAF, ya
que el riesgo estimado de trombosis en casos no seleccionados es del 1% por ao (rango 0-2,8) y este nivel de
riesgo de trombosis es equivalente al riesgo de hemorragia mayor asociado con el uso de AAS. En estos casos
es necesario realizar un estricto control de los factores
de riesgo CV.
En presencia de un perl de anticuerpos de alto riesgo
(p. ej., triple positividad) y factores de riesgo CV, puede
plantearse la prolaxis con AAS.
No hay evidencias sobre el empleo de otros antiagregantes en pacientes con AAF.

con lupus eritematoso sistmico
La presencia de LES incrementa el riesgo de trombosis,
en especial en los sujetos con triple positividad de anticuerpos, AL o aCL a ttulos medios/altos. En estos casos,
los expertos recomiendan, adems del adecuado control
de los factores de riesgo CV, la prolaxis con hidroxicloroquina asociada a AAS. En este sentido, una reciente revisin sistemtica encuentra evidencia de reduccin de
los episodios trombticos en pacientes lpicos tratados
con hidroxicloroquina.

en situaciones de alto riesgo
Los portadores de AAF, independientemente de la presencia o no de enfermedad autoinmune, deben recibir
prolaxis, habitualmente con heparina de bajo peso molecular, en situaciones de alto riesgo trombtico, como
una ciruga mayor, inmovilizacin prolongada o puerperio. No hay datos sobre el empleo de otros anticoagulantes en estos pacientes.
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CAPTULO 24
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25
TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES TROMBTICAS
M.J. CUADRADO LOZANO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
CONVENCIONAL
Prevencin de las recurrencias trombticas venosas
Prevencin de las recurrencias trombticas arteriales
PACIENTE REFRACTARIO
Intensicacin del tratamiento convencional
Otras alternativas teraputicas
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO CATASTRFICO
NUEVOS ANTICOAGULANTES
INTRODUCCIN
Los pacientes con sndrome antifosfolpido (SAF) y
trombosis previa tienen un riesgo alto de presentar
nuevas trombosis. La tasa de recurrencias descrita en
los diferentes estudios es variable dentro de un rango
de 2 a 19 eventos trombticos/100 pacientes/ao. El
riesgo de recurrencias es mayor en pacientes no tratados. Otros factores pueden jugar tambin un papel
importante. Como en la poblacin general, hay que
distinguir entre trombosis provocadas (con un claro factor protrombtico asociado, como podra ser la
toma de tratamiento anticonceptivo combinado) y espontneas. Las trombosis espontneas tendran mayor
riesgo de recurrencias. Factores de riesgo cardiovascular convencionales asociados tambin pueden facilitar
la recurrencia y, nalmente, el perl de anticuerpos
antifosfolpidos (AAF). Varios anticuerpos positivos
(triple positividad con anticardiolipina, anti-2-glucoprotena I, la presencia de anticoagulante lpico [AL])
y valores altos persistentes de los AAF parecen conferir
tambin un mayor riesgo de recurrencia.
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
CONVENCIONAL
La mayora de los estudios coinciden en que, para prevenir las recurrencias trombticas, el tratamiento anticoagulante es superior al antiagregante, pero es en la
intensidad y la duracin de la anticoagulacin donde
todava hay diferentes opiniones. La recurrencia de la
trombosis se produce, en la mayora de pacientes con
SAF, en el mismo territorio vascular que la primera
trombosis; es decir, las trombosis venosas recurren, por
lo general, en territorio venoso y las arteriales en territorio arterial.
Prevencin de las recurrencias

trombticas venosas
Los pacientes con SAF denido (ttulos medios/altos
persistentemente positivos de AAF) y trombosis venosa
previa documentada deberan ser anticoagulados con
antagonistas de la vitamina K orales con un cociente
internacional normalizado (INR) diana entre 2,0 y 3,0.
Una intensidad de coagulacin ms alta no ha sido ms
152
ecaz en 2 estudios prospectivos, controlados y aleatorizados. La adicin de cido acetilsaliclico no parece

disminuir el riesgo de recurrencias e incrementa el riesgo de hemorragia.
Respecto a la duracin de la anticoagulacin, los datos actualmente disponibles sugieren que debera mantenerse de por vida. Los resultados de 2 estudios recientes,
prospectivos, que evalan la duracin de la anticoagulacin oral en pacientes con trombosis venosa en la poblacin general, sugieren que una anticoagulacin prolongada es superior a la prctica clsica de interrumpir
la anticoagulacin oral despus de 6 meses del evento
trombtico.
En los pacientes con SAF, la decisin de tratar con anticoagulacin de por vida es la ms recomendable, sobre
todo en pacientes con trombosis no provocada, con embolia pulmonar, con ttulos altos y persistentes de AAF o
con enfermedad autoinmune asociada.
SECCIN 4
Respecto al tratamiento antiagregante combinado con

anticoagulantes orales, un nico estudio prospectivo, incluyendo solo 20 pacientes, sugiere que la combinacin
de anticoagulacin oral con un INR entre 2,0 y 3,0 ms
bajas dosis de cido acetilsaliclico es mejor que cido acetilsaliclico solo. Aunque el nmero de pacientes incluido
en este estudio es pequeo, este rgimen teraputico podra ser otra alternativa para la prevencin de recurrencias
trombticas arteriales.
Es muy importante cuanticar el riesgo de hemorragia de un paciente antes de iniciar un tratamiento
anticoagulante. Factores como la edad (> 75 aos), los
antecedentes de hemorragia, el uso concomitante de numerosos frmacos, y la presencia de neoplasia incrementan considerablemente el riesgo de hemorragia. Si un
paciente tiene un riesgo de hemorragia alto y ha tenido
una trombosis arterial con otros factores de riesgo concomitantes y reversibles, se podran corregir esos otros
factores de riesgo y tratar solo con antiagregacin.
Prevencin de las recurrencias

trombticas arteriales
Las trombosis arteriales ms frecuentes en pacientes
con SAF son los accidentes cerebrovasculares (ACV)
y el infarto de miocardio. En la poblacin general, las
recomendaciones para prevenir recurrencias de ACV
dependen de la presencia o no de patologa cardaca
tromboemblica. Los pacientes con brilacin auricular
reciben anticoagulacin oral de por vida con INR diana
entre 2,0 y 3,0. La antiagregacin es habitualmente usada
despus de ACV no emblicos o de accidentes isqumicos transitorios a pesar de que se ha demostrado que solo
reduce el riesgo de recurrencias en un 13% de pacientes.
Para los pacientes con SAF y trombosis arterial se
aconseja tratamiento con anticoagulacin oral, manteniendo un INR entre 3,0 y 4,0. Se puede aadir tratamiento antiagregante si el riesgo de recurrencia es alto y
el de hemorragia bajo.
Una revisin sistemtica publicada en 2007, que incluye estudios controlados y aleatorizados ms estudios
observacionales, concluye que los pacientes con trombosis arteriales, en el contexto del SAF, tienen alto riesgo
de recurrencias trombticas, incluso si reciben tratamiento con anticoagulacin oral con INR entre 2,0 y 3,0.
Sin embargo, las recurrencias fueron muy pocas en los
pacientes tratados con una intensidad de coagulacin
entre 3,0 y 4,0. Las muertes debidas a hemorragia eran
signicativamente menores que las debidas a recurrencias trombticas.
En un estudio prospectivo, incluyendo 1.000 pacientes europeos con SAF, el hecho de tener una trombosis
arterial result un factor predictivo importante para tener una recurrencia trombtica.
NUEVOS ANTICOAGULANTES
Los nuevos anticoagulantes incluyen un inhibidor directo de la trombina (etexilato) e inhibidores directos
del factor Xa (rivaroxabn, apixabn y edoxabn). Estos
frmacos tienen grandes ventajas sobre los tradicionales
antagonistas de la vitamina K. Entre estas ventajas se incluyen el que pocos frmacos afectan a la intensidad de
la anticoagulacin y el no tener interaccin con la dieta
o el alcohol. Ms importante an es el hecho de que, con
una dosis ja la intensidad de la anticoagulacin, es predecible y no hay que determinar el INR. Hay algunas excepciones en las que puede ser necesario monitorizar la
anticoagulacin con estos frmacos. Las principales son:
obesidad, falta de cumplimiento del tratamiento, insuciencia renal o heptica, complicaciones hemorrgicas o
trombticas y ciruga planeada o urgente. En estos casos,
la medida cuantitativa de anti-factor Xa nos informar
de la actividad concreta de la medicacin. Su ecacia
ha sido demostrada en estudios en fase III, incluyendo
un nmero muy elevado de pacientes. Sin embargo, la
experiencia en la prevencin de recurrencias trombticas en el SAF es todava escasa. Aunque no hay datos
provenientes de ningn estudio diseado para pacientes
con SAF, en un estudio comparando rivaroxabn frente a antagonistas de la vitamina K en el tratamiento de
trombosis venosas y embolia pulmonar, la prevalencia
de AAF fue del 11 al 16% en ambos grupos del estudio.
Sin embargo, no se analiz este grupo especcamente y,
por tanto, no tenemos datos que puedan generalizarse a
todos los pacientes con SAF.
CAPTULO 25
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBTICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Hasta que tengamos datos de estudios prospectivos,

los nuevos anticoagulantes orales solo podran recomendarse en pacientes con SAF con trombosis venosas
si hay alguna contraindicacin para los anticoagulantes tradicionales. No hay disponible ningn dato todava para recomendar estos frmacos en pacientes con
trombosis arteriales.
Al igual que los antagonistas de la vitamina K al tener interaccin con el tiempo de trombina, con el tiempo de tromboplastina parcial activada y con el tiempo
de veneno de vbora Russel diluido los nuevos anticoagulantes pueden dar falsos positivos o negativos en
la determinacin del AL. No hay antdotos especcos
para la actividad de ninguno de los nuevos anticoagulantes, aunque se han descrito casos en los que el uso de
concentrados del complejo protrombina ha revertido el
efecto de rivaroxabn. Sin embargo, este complejo no
tiene ningn impacto en la actividad anticoagulante de
dabigatrn.
PACIENTE REFRACTARIO
Intensicacin del tratamiento convencional
En los pacientes con trombosis venosas o tromboembolia pulmonar que tienen recurrencias trombticas con
un INR entre 2,0 y 3,0 debe aumentarse la anticoagulacin para conseguir un INR entre 3,0 y 4,0. En aquellos
pacientes con recurrencias arteriales a pesar de un INR
entre 3,0 y 4,0 puede aadirse tratamiento antiagregante
con cido acetilsaliclico o clopidogrel.
Otras alternativas teraputicas

Si a pesar de los cambios mencionados en el tratamiento
el paciente tiene recurrencias trombticas, podran aadirse frmacos que, aun no teniendo datos de su ecacia
para prevenir la trombosis, sabemos que tienen un impacto importante en la regulacin del estado protrombtico provocado por los AAF.
La hidroxicloroquina ha demostrado reducir el riesgo
de trombosis en estudios clnicos y modelos animales de
SAF. Estudios retrospectivos y prospectivos han encontrado un efecto benecioso en la prevencin primaria de
trombosis en pacientes portadores de AAF.
Las estatinas tienen, adems de su efecto hipolipemiante, efectos antiinamatorios e inmunorreguladores.
En la poblacin general, los ensayos clnicos han demostrado su ecacia en la prevencin primaria y secundaria
de eventos cardiovasculares. En pacientes con AAF reducen la activacin endotelial, la produccin de citocinas proinamatorias y la expresin del factor tisular, el
mayor iniciador de la coagulacin in vivo.
153
C U A D R O 2 5 .1
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES

TROMBTICAS DEL SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO
No cumplen criterios: bajo riesgo de trombosis
recurrentes, tratamiento similar a la poblacin
general
SAF denido y primera trombosis venosa:
INR entre 2,0 y 3,0
SAF denido y trombosis arteriales
y/o recurrentes: INR > 3,0
Recurrencias con INR > 3,0: aadir
antiagregacin
Casos refractarios: hidroxicloroquina, estatinas,
rituximab
INR: cociente internacional normalizado; SAF: sndrome
antifosfolpido.
El rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal quimrico anti-CD20, ha demostrado su ecacia en pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas como el
lupus eritematoso sistmico (LES). En cuanto al SAF, se
ha usado en el tratamiento del SAF catastrco en casos
de recurrencias trombticas a pesar de una anticoagulacin correcta. Sin embargo, todava no hay datos sucientes que demuestren su uso en la prevencin secundaria de la trombosis. Un estudio abierto no aleatorizado
para tratar manifestaciones del SAF que no forman parte
de los criterios clnicos (trombocitopenia, enfermedad
valvular cardaca, microangiopata trombtica, lceras
cutneas) concluye que el RTX es til para algunas manifestaciones del SAF pero no para todas y que no modic los valores de AAF.
Las recomendaciones de tratamiento del SAF expuestas en este Captulo se resumen en el cuadro 25.1.
CATASTRFICO
Un nmero pequeo de pacientes (1%) pueden desarrollar un cuadro trombtico, rpidamente progresivo
y que afecta a varios rganos en un corto intervalo de
tiempo, llamado SAF catastrco. Este sndrome se
caracteriza por una microvasculopata trombtica difusa que afecta con predileccin al rin, el pulmn,
el cerebro, el corazn, la piel y el tracto gastrointestinal. La mortalidad es de aproximadamente el 50% de
los pacientes. El reconocimiento de este cuadro es de
vital importancia, pues la supervivencia depende fundamentalmente de la precocidad con que se establezca
154
CUADRO 25.2
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO

CATASTRFICO
Tratar el factor desencadenante del cuadro
clnico, si se puede identicar
Anticoagulacin inicialmente con heparina
y despus con anticoagulantes orales con
un INR entre 2,0 y 3,0
Pulsos de corticoides habitualmente 1 g i.v.
de metilprednisolona durante 3 das para
pasar despus a tratamiento oral con una dosis
equivalente a 1-2 mg/kg/da de prednisona
Inmunoglobulinas i.v. (400 mg/kg/da durante
5 das)
Plasmafresis
INR: cociente internacional normalizado; i.v.: intravenoso.
un tratamiento adecuado. Mediante la combinacin de

dosis altas de esteroides con anticoagulacin, plasmafresis e inmunoglobulinas intravenosas, la supervivencia
puede llegar al 70%.
SECCIN 4
Las recomendaciones para su tratamiento se resumen

en el cuadro 25.2. La ciclofosfamida se recomienda solo
en casos de pacientes con LES activo. Hay algunos casos
descritos en los que se ha aadido, con xito, RTX al tratamiento anterior,
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26
TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
E. CAR ANGULO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MEDICACIN EMPLEADA EN EL MANEJO
DE LAS COMPLICACIONES OBSTTRICAS
cido acetilsaliclico
Heparina
Warfarina u otras cumarinas
Hidroxicloroquina
Inmunoglobulina intravenosa
Plasmafresis
Glucocorticoides e inmunosupresores
TRATAMIENTO DE LAS MADRES EMBARAZADAS
CON SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos
antifosfolpidos y trombosis previa
antifosfolpidos y antecedentes de una
o ms prdidas fetales despus de la dcima
semana de gestacin
Abortos (menos de 10 semanas de gestacin)

recurrentes en pacientes portadoras de
anticuerpos antifosfolpidos
Antecedentes de otras complicaciones obsttricas
atribuibles a anticuerpos antifosfolpidos
Presencia de anticuerpos anticardiolipina
o anticoagulante lpico sin criterios clnicos
de sndrome antifosfolpido
Reproduccin asistida
Posparto
Lactancia
CONSULTA MULTIDISCIPLINAR
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO NEONATAL:
Bloqueo cardaco
Exantema cutneo
Afectacin heptica
Afectacin hematolgica
INTRODUCCIN
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por
trombosis arteriales o venosas y complicaciones durante
el embarazo en pacientes portadoras de anticuerpos antifosfolpidos (AAF): anticoagulante lpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (aCL) y, con menor frecuencia,
anticuerpos anti 2-glucoprotena-I. Las complicaciones obsttricas incluyen: prdida gestacional recurrente
(abortos precoces y tardos hasta la semana 22 y muerte
fetal * 23 semanas), preeclampsia grave precoz, crecimiento intrauterino retrasado (CIR), prdida del bienestar fetal, desprendimiento precoz de placenta normoinserta y
parto pretrmino (< 34 semanas) asociado a alguna de las

complicaciones previas.
MEDICACIN EMPLEADA
EN EL MANEJO DE LAS
COMPLICACIONES OBSTTRICAS
El resultado perinatal mejora en un 80% si las gestantes
reciben medicacin antitrombtica, aunque las complicaciones obsttricas persisten hasta un 20-30% de resultados adversos, a pesar del correcto tratamiento. Los frmacos ms utilizados en la prevencin y tratamiento de
156
SECCIN 4
TA B L A 2 6 .1
Tratamiento del embarazo con sndrome antifosfolpido
AAF
Trombosis previa
Complicaciones
obsttricas por aPL
Prdidas fetales
Prdidas embrionarias
Heparina
AAS
No
S/no
+
+
No
S/no
No
No
S/no
AAS: cido acetilsaliclico; AAF: anticuerpos antifosfolpidos.
las complicaciones obsttricas y trombticas maternas se

relacionan a continuacin.
cido acetilsaliclico
A dosis baja, entre 50 y 100 mg/da, tiene efectos antiplaquetarios e inhibe la produccin de interleucina-3 leucocitaria, que estimula el crecimiento trofoblstico y la
expresin hormonal. En algunos estudios, su administracin en mujeres portadoras de AAF ha resultado ecaz en
la prevencin de prdidas fetales. Algunos autores recomiendan suspender su administracin de 7 a 10 das antes
de la fecha prevista para el parto, debido al incremento
del sangrado en la ciruga. En los casos de antecedente de
trombosis arteriales cerebrales o infartos miocrdicos, no
se aconseja suspenderlo, ya que sus benecios son mayores que el pequeo riesgo de mayor sangrado en la ciruga.
La utilizacin de cido acetilsaliclico (AAS) a dosis baja
no se asocia a cierre prematuro del ductus arteriosus o a
incremento de la hemorragia posparto.
12 o 24 h despus de este o de la anestesia epidural o amniocentesis, si estaba con dosis prolcticas o teraputicas,
respectivamente. La osteoporosis secundaria a heparina
suele remitir al suspenderla despus del embarazo y se recomienda utilizar 1 g de Ca, 800 UI de vitamina D al da y
ejercicio fsico durante su tiempo de administracin.
La utilizacin de heparina junto a AAS a dosis baja reduce las prdidas fetales (riesgo relativo [RR]: 0,46), las prdidas fetales en el primer trimestre (odds ratio: 0,39) e incrementa la tasa de nacimientos (RR: 1,3) en mujeres con SAF.
Warfarina u otras cumarinas

Puede utilizarse durante el embarazo como una alternativa a la heparina despus de completada la organognesis,
esto es, no deber emplearse entre las semanas 6 a la 12. Se
suspender en la semana 36 o 2 semanas antes de la fecha
programada del parto. En pacientes con SAF y una trombosis venosa previa se procurar mantener un cociente
internacional normalizado (INR) entre 2 y 3 y en caso de
trombosis arterial o episodios recurrentes, un INR de 3 a 4.
Heparina
La heparina de bajo peso molecular (HBPM), enoxaparina, a dosis prolctica 20 a 40 mg/da (2.000 a 4.000 U/
da) o a dosis anticoagulante 1 a 1,5 mg/kg/da (100
a 150 U/kg/da) o bien bemiparina o dalteparina, tiene
menor efecto sobre la trombina que la no fraccionada, por
lo que no prolonga el tiempo de tromboplastina parcial
activado. La HBPM, en relacin con la no fraccionada, es
ms cara, pero tiene la ventaja de administrarse en una sola
dosis diaria y tiene menor riesgo de hemorragia, trombopenia y osteoporosis, por lo que se utiliza en la mayora
de las series publicadas. La heparina no fraccionada (5.000
a 7.500 UI/12 h) es una alternativa a la HBPM. Se asume
que la efectividad de ambas heparinas es similar en el SAF.
Si la heparina est indicada se recomienda emplearla desde
el primer trimestre y hasta 6 semanas despus del parto.
Debe suspenderse 12 o 24 h antes del parto y restablecerse
Hidroxicloroquina
A dosis de 200 a 400 mg al da, su efectividad est comprobada en las mujeres embarazadas con lupus eritematoso sistmico (LES) y se recomienda tambin en el
SAF, como tromboprolaxis primaria, por su efecto antitrombtico.
Inmunoglobulina intravenosa
Los estudios publicados acerca de la inmunoglobulina
intravenosa (IGIV) recogen pocos casos y los resultados
no son convincentes.
Plasmafresis
Se han publicado distintas frecuencias de afresis, con
pocos casos (18 en la serie mayor) y unos resultados
aceptables.
CAPTULO 26
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Glucocorticoides e inmunosupresores
No se ha demostrado benecio de estos frmacos en el
SAF y, por otro lado, los glucocorticoides tienen efectos
adversos: favorecen la rotura prematura de membranas,
la hipertensin arterial, la preeclampsia, el sndrome
HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet
count), los partos pretrmino, el CIR, las infecciones, la
diabetes gestacional, la osteoporosis y la necrosis avascular en la madre.
TRATAMIENTO DE LAS MADRES

EMBARAZADAS CON SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO (tabla 26.1)
antifosfolpidos y trombosis previa
Las madres deben recibir HBPM a dosis prolctica o
teraputica durante el embarazo y puerperio, en funcin del ttulo de AAF y clnica previa, por su alto riesgo
de recurrencia de trombosis y aborto. Si adems han
presentado complicaciones en embarazos previos, se las
trata con HBPM, junto a AAS a dosis baja, durante el
embarazo. En pacientes que toman acenocumarol (Sintrom) y que planean un prximo embarazo, se cambiar a HBPM cuando se conrme este. Para ello se realizarn frecuentes tests de embarazo.

antifosfolpidos y antecedentes de una o
ms prdidas fetales despus de la dcima
semana de gestacin
Utilizar AAS a dosis bajas y HBPM a dosis prolctica,
tan pronto como se conrme el embarazo (latido cardaco fetal). De esta forma se reduce en un 50% el riesgo de
prdida fetal.
157
ciones placentarias, vasculopata o trombosis, se utiliza

HBPM a dosis tromboprolctica y AAS a dosis baja.
Presencia de anticuerpos anticardiolipina

o anticoagulante lpico sin criterios clnicos
de sndrome antifosfolpido
Dado que un 50% de los embarazos llegar a trmino
sin complicaciones, las opciones teraputicas debern
individualizarse. En las pacientes con AL persistentemente positivo o con aCL a ttulos altos se recomienda
utilizar HBPM a dosis prolctica, asociado a AAS a
dosis baja.
Reproduccin asistida
Se discute acerca de la administracin de tratamiento
prolctico a las pacientes portadoras de AAF, sin clnica
de SAF, durante el proceso de fertilizacin in vitro. No
hay estudios concluyentes en este caso.
Posparto
A las pacientes en tratamiento antitrombtico, durante el embarazo y con antecedentes de prdidas fetales o
abortos, se les administra heparina a partir de 6 h despus del parto vaginal o 12 h despus del parto por cesrea, si no hay hemorragia signicativa. El tratamiento con heparina o acenocumarol, as como AAS a dosis
baja, se mantiene durante 6 semanas despus del parto.
Las pacientes con SAF, con complicaciones obsttricas,
pero sin episodios trombticos, tienen ms riesgo de
trombosis venosa profunda en el posparto, por lo que se
deben tratar durante el puerperio. Las mujeres con AAF,
sin antecedentes de trombosis o complicaciones obsttricas, no parecen tener mayor riesgo de trombosis, por
lo que no precisan prolaxis, salvo en los casos de AL
persistentemente positivo o aCL a ttulos altos.
Lactancia
Abortos (menos de 10 semanas de
gestacin) recurrentes en pacientes
portadoras de anticuerpos antifosfolpidos
Est muy discutido su tratamiento, no obstante recomendamos tratar a partir de la tercera prdida del embrin con AAS a dosis baja desde el momento en que
se planea el embarazo y HBPM a lo largo de toda la
gestacin.
Antecedentes de otras complicaciones

obsttricas atribuibles a anticuerpos
antifosfolpidos
Utilizar AAS a dosis baja desde el nal del primer trimestre y hasta el nal del embarazo. En caso de haber
fallado previamente este tratamiento o presentar altera-
Durante la lactancia puede continuarse el tratamiento

con acenocumarol, heparina o AAS a dosis baja. No se
recomienda el uso de inhibidores de la trombina oral
(dabigatrn) o de anti-Xa (rivaroxabn, apixabn) durante el embarazo y lactancia.
CONSULTA MULTIDISCIPLINAR
Estructura, aspectos
organizativos y de gestin
Al igual que en otras circunstancias de las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas se recomienda establecer una consulta conjunta con el obstetra. Segn la
experiencia en unidades multidisciplinares se exponen
158
las siguientes recomendaciones: las pacientes son informadas de la conveniencia de aplazar el embarazo hasta
pasados al menos 6 meses del ltimo episodio trombtico, que no tengan hipertensin arterial no controlada
y que no precisen medicacin potencialmente teratgena o corticoides a dosis superiores a 10 mg/da; las
pacientes son citadas en esta consulta tan pronto como
conozcan su embarazo. Normalmente son citadas en
la consulta cada 4 semanas, los 2 primeros trimestres y
cada 1 o 2 semanas a continuacin, en funcin de su
evolucin; las pacientes son informadas y educadas sobre su enfermedad y embarazo. Tanto el reumatlogo
como el obstetra utilizan una hoja de recogida de un
conjunto mnimo de datos clnicos, analticos e ndices de actividad para la evaluacin de los resultados.
En la primera consulta se establecen conjuntamente
las exploraciones complementarias necesarias. Desde
el punto de vista obsttrico se recomienda solicitar al
laboratorio la presencia de AAF en los circunstancias
indicadas en el cuadro 26.1. En los casos de nacimientos prematuros, morfolgicamente normales, antes de
la semana 34, debidos a eclampsia o a insuciencia placentaria, no hay evidencia del benecio de realizar test
de AAF, dado que, independientemente de la presencia
o no de estos anticuerpos, estas pacientes son tratadas
con AAS a dosis baja, desde la semana 12 hasta el nal
del embarazo. En los casos de presencia o antecedentes
de AAF y clnica de SAF, se solicitan estos anticuerpos,
junto a una rutina; la paciente es informada sobre el embarazo y los sntomas de las posibles complicaciones. El
obstetra sigue el protocolo habitual de los embarazos de
riesgo, que incluye control de presin arterial, ecografa
obsttrica en cada visita y ujometra Doppler, tanto de
las arterias uterinas como de la unidad fetoplacentaria,
a partir de la semana 20 a 24, dependiendo de la historia
obsttrica previa y de la evolucin clnica del embarazo.
La ujometra Doppler es til para el diagnstico precoz
de la restriccin del ujo umbilical y crecimiento fetal,
FIGURA 26.1
SECCIN 4
Ecocardiografa fetal.
lo que permite adecuar inmediatamente el tratamiento.

Si la madre presenta o tuvo anticuerpos anti-SSA/Ro y/o
anti SSB/La o si hay trastornos del ritmo cardaco fetal,
se realiza ecocardiografa fetal (g. 26.1) bisemanal, de
la semana 18 hasta la 32, para descartar bloqueo auriculoventricular fetal. Se establece conjuntamente la fecha
idnea del parto, en caso de complicaciones obsttricas
o trombticas. En las pacientes que reciben tratamiento anticoagulante o antiagregante se programa el parto
entre las semanas 39 y 40, de cara a pautarlo, como se
ha descrito previamente. Est discutida la necesidad de
retirar la AAS a dosis baja antes del parto. No hay inconveniente en administrar anestesia epidural en el parto.
Las pacientes con SAF y prdidas fetales previas alcanzan en la consulta multidisciplinar un ndice de alrededor del 80 al 90% de nacidos sanos.

NEONATAL: DIAGNSTICO
Y TRATAMIENTO
El lupus neonatal (LN) se produce por el paso de anticuerpos anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La al feto, a travs
de la placenta. En la bibliografa se citan otros factores,
que podran estar implicados en su patogenia. Las manifestaciones clnicas son: exantema, afectacin cardaca,
heptica y/o hematolgica.
Bloqueo cardaco
C U A D R O 2 6 .1
INDICACIONES DE SOLICITUD DE
Muerte fetal sin anomalas morfolgicas,
de 10 o ms semanas de gestacin
Tres o ms abortos consecutivos, antes
de la dcima semana de gestacin,
sin anomalas de los padres
CIR de causa desconocida
Preeclampsia grave y precoz
Trombosis materna, relacionada con el embarazo
CIR: crecimiento intrauterino retrasado.
Es la afectacin ms severa del LN. Ocurre en el 1-2%

de los nios nacidos de madres con enfermedades autoinmunes sistmicas, LES, sndrome de Sjgren o portadoras de dichos anticuerpos. Se diagnostica mediante
ecocardiografa fetal. La manifestacin clnica ms grave es el bloqueo cardaco completo, que ocurre en el 2%
de los recin nacidos de madres portadoras de anticuerpos anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La. Este riesgo se multiplica por 5-10 en los casos de embarazadas que hayan
tenido previamente hijos afectados por LN. La mortalidad de estos nios se cifra en un 20-30%. El 67% de los
supervivientes necesitar un marcapasos antes de llegar
CAPTULO 26
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
TA B L A 2 6 . 2
159
Exantema cutneo
Bloqueo cardaco fetal

Bloqueo cardaco
Corticoide
Hidroxicloroquina
Grado I
Individualizar
Grado II
Grado III
No
a adultos. El 10% de estos nios tiene o desarrollar una

miocardiopata, que se puede desarrollar intratero o
hasta los 9 aos de edad. Los bloqueos de primer grado
pueden revertir espontneamente a ritmo sinusal, por
lo que inicialmente se recomienda una vigilancia frecuente y, en caso de persistir o agravarse, utilizar corticoterapia materna. Los de segundo grado pueden responder al tratamiento corticoide materno, pero no as
los de tercer grado, que requerirn normalmente marcapasos (tabla 26.2). De la revisin de datos de registros
de varios pases se ha observado que la hidroxicloroquina puede reducir la tasa de recurrencia de LN cardaco.
En consecuencia, para iniciar a tiempo el tratamiento es
importante la deteccin precoz de la prolongacin del
intervalo PR en el electrocardiograma, (ms de 150 ms,
correspondiente a bloqueo de primer o segundo grado),
de regurgitacin tricuspdea, de ecodensidades atriales,
secundarias estas ltimas a broelastosis endocrdica,
disfuncin ventricular y/o bloqueo nodal auriculoventricular. El intervalo PR se mide mediante eco-Doppler
pulsada (ujometra). En el tratamiento se utilizan corticoides uorados resistentes a las enzimas placentarias,
habitualmente dexametasona 4 mg/da o bien betametasona 3 mg/da, hasta el nal del embarazo o 1 semana
despus de haber evolucionado a tercer grado. No se
recomienda el uso preventivo de corticoides en madres
portadoras de aRo/La, incluso en madres que tuvieron
previamente un feto afectado. Tampoco se recomienda
el tratamiento con IGIV. En caso de que el feto presente bloqueo cardaco, requerir vigilancia estrecha desde
el nacimiento, aunque este hubiera remitido. Los nios
diagnosticados de LN al nacimiento, con presencia de
anticuerpos pero sin evidencia de bloqueo cardaco en
el electrocardiograma, tienen muy bajo riesgo de desarrollarlo ms adelante. Tambin hay que tener en cuenta los posibles riesgos de estos corticoides, tales como
hipertensin arterial, intolerancia a la glucosa, infecciones, osteopenia y cataratas para la madre y oligohidramnios, CIR o lesiones del sistema nervioso central
para los fetos.
Se han descrito otras manifestaciones cardacas como
lesiones valvulares, fallo cardaco congestivo o miocarditis, pero normalmente sin relevancia clnica.
Consiste en lesiones anulares eritematosas o mculas,

con ligera atroa central y mrgenes ms activos, que
se localizan fundamentalmente en el cuero cabelludo o
en la regin periorbitaria. Puede estar presente desde el
nacimiento, pero habitualmente se desarrolla a partir de
la exposicin solar. Normalmente es autolimitado y se
resuelve siempre a la edad de 6 a 8 meses, dado que la
vida media de los anticuerpos implicados es de 21 a 25
das. Su histopatologa es similar a la del lupus cutneo
subagudo.
Afectacin heptica
Incluye elevacin de enzimas hepticos, hepatoesplenomegalia moderada, colestasis o hepatitis asintomticas.
Evoluciona de forma autolimitada.
Afectacin hematolgica
Se maniesta por anemia, neutropenia, trombopenia o,
raramente, anemia aplsica. Suele remitir espontneamente.
Se han descrito casos aislados de otras afectaciones,
pero su relacin con el LN es incierta.
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Seccin 5
SNDROME
DE SJGREN
C A P T U L O S
27 TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO
28 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN
29 SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA
27
TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO

M. FERNNDEZ CASTRO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO
TRATAMIENTO
Tratamiento de la xeroftalmia
Tratamiento de la xerostoma
INTRODUCCIN
El sndrome de Sjgren primario (SSp) es una enfermedad sistmica, crnica, autoinmune, que se caracteriza
por la inltracin linfoctica de las glndulas exocrinas
con la consiguiente sequedad de las mucosas, principalmente oral (xerostoma) y ocular (xeroftalmia).
DIAGNSTICO
El diagnstico del SSp se basa en la demostracin objetiva de queratoconjuntivitis seca (QCS) y/o hiposecrecin
salival en el contexto de una enfermedad autoinmune.
No existen criterios de clasicacin universalmente aceptados, aunque los ms extendidos son los de consenso
Europeo-Americano publicados en 2002. Recientemente
se han desarrollado unos criterios de clasicacin nuevos
propuestos por el grupo SICCA (Sjgren Internacional
Collaborative Clinical Alliance) y adoptados por el American College of Rheumatology (g. 27.1).
La xerostoma puede deberse a hiposalivacin o a cambios en la composicin de la saliva. La ausencia congnita
Tratamiento de la sequedad
de otras mucosas
Tratamiento sistmico
VALORACIN DE LA RESPUESTA
de las glndulas salivales (GS) es rara. En la mayora de

los casos, la disfuncin glandular es adquirida o iatrognica y la causa ms frecuente es el uso de medicamentos,
entre ellos los citotxicos, los anticolinrgicos (atropina,
inhibidores de la bomba de protones, antidepresivos tricclicos, inhibidores selectivos de serotonina, litio, fenotiacinas, benzodiacepinas, opiceos, antihistamnicos,
bupropion), los simpaticomimticos (efedrina, antihipertensivos alfa 1 y alfa 2 agonistas, bloqueadores beta)
y los diurticos. La sequedad oral puede desarrollarse en
caso de radioterapia de cabeza y cuello, en los estados de
deshidratacin (la diabetes mellitus, la diabetes inspida,
las alteraciones de tiroides y paratiroides, la insuciencia
renal, los estados febriles), en la ansiedad, la edad avanzada y los trastornos respiratorios.
El ojo seco puede deberse a una deciencia en la produccin acuosa o a un aumento de la evaporacin. En
el primer grupo se incluyen los pacientes con SSp y el
subgrupo de ojo seco no asociado a SSp, como es la deciencia primaria o secundaria de la glndula lagrimal,
la obstruccin de la glndula lagrimal, la ausencia de reejo y el uso de frmacos sistmicos que disminuyen la
produccin de lgrima al igual que la de saliva. En el ojo
seco evaporativo debemos diferenciar el intrnseco, que
se produce por disfuncin en las glndulas de Meibomio,
trastorno de apertura de los prpados, baja frecuencia de
parpadeo, o por la accin de frmacos sistmicos (iso-
164
SNDROME DE SJGREN
EUROPEO-AMERICANOS
Sntomas oculares
Sntomas orales
SECCIN 5
SICCA-ACR
Signos oculares
Europeo-americano
Schirmer/Rosa de Bengala u otro
mtodo de evaluacin de sequedad ocular
SICCA
OSS (verde lisamina/uorescena)
Afectacin
glndula salival:
Flujo salival no
estimulado
Sialografa parotdea
Gammagrafa salival
Presencia de 4 de los 6 tems, siempre

que sea positivo el histopatolgico
o los autoanticuerpos
Presencia de 3 de los 4 criterios objetivos
Radioterapia de cabeza y/o cuello, VHC,
VIH, linfoma preexistente, sarcoidosis,
enfermedad injerto contra husped, uso
de frmacos anticolinrgicos
Histologa
Sialoadenitis linfoctica focal
Autoanticuerpos
Europeo-americano
Anti-Ro, anti-La o ambos
SICCA
Anti-Ro y/o anti-La
o (FR y ANA
* 1/320)
Criterios de clasicacin
Criterios de exclusin
Individuos con
sospecha de SSp
Excluidos si utilizan
gotas para glaucoma
o intervenidos en los
5 aos previos de
crnea o prpado
Al menos 2 de los 3 tems
Radioterapia de cabeza y/o cuello,

VHC, VIH, sarcoidosis, enfermedad
injerto contra husped,
amiloidosis, enfermedad IgG4
FIGURA 27.1
Criterios de clasicacin de sndrome de Sjgren (SS) primario Europeo-Americanos de 2002 y de SICCA-ACR de
2012. ACR: American College of Rheumatology; ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; Ig: inmunoglobulina; OSS:
ocular staining score; QCS: queratoconjuntivitis seca; SICCA: Sjgren International Collaborative Clinical Alliance Cohort; VHC: virus
de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
tretinona), del extrnseco, que se produce por dcit de

vitamina A, conservantes de frmacos tpicos, uso de
lentes de contacto o por enfermedades de la supercie
ocular.
TRATAMIENTO
No hay un tratamiento curativo del SSp, por lo que es fundamental el tratamiento integral del paciente: educacin
e informacin, prevencin, diagnstico y tratamiento
tempranos, vigilancia de las complicaciones, sustitucin
del dcit, estimulacin glandular e inmunointervencin. Como primera lnea de tratamiento son imprescindibles medidas ambientales y hbitos de vida correctos,
como mantener una buena hidratacin oral, un ambiente hmedo con el uso de humidicadores, evitar el aire
acondicionado, las corrientes de aire, la respiracin oral,
la exposicin a polvo e irritantes, las bebidas con cafena,
las comidas pastosas y secas, el consumo de tabaco y alcohol y los frmacos con accin anticolinrgica.
Tratamiento de la xeroftalmia
En 2007, el subcomit de tratamiento del DEWS (Dry
Eye Workshop), tras una amplia revisin de la literatura cientca y un debate entre expertos, estableci unas
recomendaciones para el tratamiento del ojo seco, que a
continuacin se exponen, basndose en la gravedad de la
enfermedad (tabla 27.1).
Las lgrimas articiales (LA) o lubricantes son el tratamiento del ojo seco ms extendido. Son soluciones tampn hipotnicas o isotnicas que contienen electrlitos,
surfactantes y agentes viscosizantes. El lubricante articial
ideal debe contener potasio, bicarbonato y otros electrlitos, y tener un sistema polimrico para incrementar su
tiempo de retencin; sus propiedades fsicas deben incluir
un pH neutro o ligeramente alcalino y su osmolaridad ha
de ser baja. El objetivo principal de su uso es mejorar el
bienestar ocular y la calidad de vida del paciente, ya que
no consiguen devolver la supercie ocular y la pelcula
lagrimal a su estado homeosttico normal y, por lo tanto,
la enfermedad de ojo seco persiste a pesar de su uso (tabla
27.2).
CAPTULO 27
165
Aunque ciertas LA han demostrado ms xito que

otras en reducir los sntomas o en reducir la tincin de
la supercie ocular, no hay evidencia de que algn producto sea mejor que otro. Por lo tanto, la eleccin de
la LA se decide en funcin de la respuesta del paciente.
Para conseguir un mejor cumplimiento, la viscosidad
de la LA debe coincidir al mximo con la gravedad de
los sntomas. Segn estas premisas, se recomienda el
uso de LA de menor densidad por el da y en sntomas
leves, debido a su efecto ms reducido en el tiempo; estas son, por ejemplo, las compuestas de hipromelosa y
polividona. A mayor necesidad ser preferible utilizar
LA de mayor viscosidad, por ejemplo, las compuestas
de carmelosa, hialuronato o carbmero. Las de mayor
densidad o de tipo gel se reservan para pacientes ms
graves y por la noche, ya que ofrecen un mayor perodo
de bienestar, pero producen visin borrosa tras la instilacin y residuo en las pestaas.
Entre los agentes de viscosidad de la lgrima, el hialuronato sdico se presenta como especialmente atractivo.
Sus propiedades reolgicas viscoelsticas le permiten esparcirse al parpadear, pero tambin permanecer viscoso
entre parpadeos, imitando a la pelcula lagrimal natural.
Sus propiedades mucoadhesivas favorecen una retencin
prolongada en la supercie ocular y su excelente capacidad
para unirse y retener agua contribuye a la hidratacin de
la crnea. Tiene una importante funcin en el desarrollo
celular, en el control de inamacin y en la cicatrizacin.
Es recomendable usar LA sin conservantes, en forma
de monodosis, lo que encarece el producto, o en forma
de multidosis en envase tipo ABAK con ltro. Los conservantes previenen la contaminacin de los colirios,
pero son inductores de irritacin e inamacin y pueden empeorar los sntomas, especialmente el cloruro de
benzalconio y el quelante EDTA. El desarrollo de nuevos
conservantes con menor toxicidad, como polyquad, clorito sdico y perborato sdico, ha propiciado una mejor
tolerancia a los lubricantes. Los 2 ltimos se degradan in
situ cuando se exponen a la luz tras la instilacin.
En la QCS grave puede estar indicado el suero autlogo, que contiene sustancias beneciosas para el epitelio
de la supercie como vitamina A, bronectina, factores
de crecimiento y factores plaquetarios. La preparacin
requiere la extraccin de sangre del propio paciente y sus
propiedades se mantienen durante varias semanas a una
temperatura de 4 C.
Para el control rpido de la inamacin en las exacerbaciones podemos utilizar, de forma puntual, corticoides oftlmicos tpicos 3-4 veces al da durante 2-3
semanas. No obstante, se deben utilizar con precaucin
dado que pueden aumentar la presin intraocular y
producir cataratas.
TA B L A 2 7.1
Estrategias teraputicas
en funcin de la gravedad
Gravedad
Muy leve
Recomendaciones teraputicas
Educacin y prevencin: medidas ambientales
y hbitos de vida correctos
Evitar: cafena, tabaco, alcohol y frmacos
anticolinrgicos
Lgrimas o lubricantes articiales
Higiene adecuada de los prpados
Acidos grasos Omega-3
Leve
Adems de lo anterior:
Antiinamatorios oftlmicos
(NO si defectos del epitelio corneal)
Secretagogos: pilocarina
(NO si tiene contraindicacin)
Oclusin temporal de los puntos lagrimales
Gafas con cmara de humedad
Tetraciclinas (si meibonitis)
Moderada
Corticoides oftlmicos
(en exacerbaciones y de forma puntual)
Suero autlogo
Lentes de contacto teraputicas
Oclusin permanente de los puntos lagrimales
Severa
Ciclosporina-A oftlmica
Tarsorraa lateral o medial, inyeccin de toxina
botulnica, transplante de membrana mucosa,
glndula salival, membrana amnitica
Los antiinamatorios no esteroideos oftlmicos tpicos son de segunda lnea y pueden emplearse para resolver sntomas de malestar ocular, pero no deben prescribirse en caso de defectos en el epitelio corneal, ya que se
desarrollan y empeoran con estos.
Las formulaciones oftlmicas de ciclosporina-A (en
colirio al 0,05-0,1%) se pueden emplear en los casos
ms graves. Produce una signicativa mejora de los
sntomas, menor tincin corneoconjuntival, reduccin
de la presencia de IL-6 en el tejido conjuntival, incremento de clulas caliciformes, menor descamacin epitelial, ausencia de efectos adversos, menor necesidad de
instilaciones, mejora de la calidad visual y una menor
necesidad de consultas. Entre sus desventajas, su elevado coste y entre sus efectos secundarios, quemazn, enrojecimiento, dolor, picor, sensacin de cuerpo extrao
y visin borrosa.
Las tetraciclinas se reservan para las meibomitis. Puede ser necesario el masaje para la expresin del conte-
166
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
TA B L A 2 7. 2
Lgrimas y lubricantes oculares articiales
Lubricante
Nombre
Presentacin
Alcohol polivinlico
Liquilm Lgrimas
Vistil
Sol 1,4% (fras 15 ml)

Polividona
Oculotect
Colir 5% (fras10 ml)

Monodosis 5% 0,4 ml (env 20)
Alcohol polivinlico/polividona
Liquifresh
Unidosis 0,4 ml
Hipromelosa
Artic
Acuolens
Colircusi Humectante
Dacrolux
Tears Humectante
Colir (fras 10 ml)

Colir monodos 0,5 ml (env 30)
Colir monodos 0,5 ml (env 30)
Colir (fras 15 ml)
Colir (fras 10 ml)
Sol (fras 15 ml)
Carmelosa (carboximetilcelulosa)
Cellufresh
Optava
Viscofresh 0.5%
Viscofresh 1%
Colir monodos 0,5% 0,4 ml (30 unid)

Colir 0,5% (fras 10 ml)
Colir monodos 2 mg/0,4 ml (env 10 o 30)
Colir monodos 4 mg/0,4 ml (env 10 o 30)
Hialuronato
Aquoral
GenTeal HA
Lubristil
Hyabak
Hyabak Protector
Vismed
Vismed Multi
Vismed Gel
Hylo-Comod
Hylo-Gel
Brudy Al
Navitae
Vitadrop
Artelac Rebalance
Artelac Splash Mult
Artelac Splash Unid
Env monodos 0,4 mg/0,5 ml (20 unid)

Env 1 mg/ml (fras 10 ml)
Env 0,5 mg/0,3 ml (env 20 monodos)
Env 15 mg/10 ml (fras 10 ml)
Env 15 mg/ml (fras 10 ml)
Colir monodos 0,18% (env 20 unid)
Hidrogel 0,3% monodos (20 unid)
Sol 1mg/ml (fras 10 ml)
Colir 2 mg/ml
Sol 0,10 % (0,4 x 20 unid)
Sol 0,15 % (fras 15 ml)
Sol 0,15 % (fras 10 ml)
Sol 0,15 % (fras 10 ml)
Sol 0,24 % (fras 10 ml)
Sol 0,20 % (0,5 x 30 unid)
Hialuronato + carmelosa
Optava FusionTM
Sol 0,1 %/0,5 % (fras 10 ml)
Hialuronato + heparina sdica
Hylo-Parin
Sol 1 mg/ml-1.300 UI/ml
Hialuronato + dexpantenol
Bepanthol Colirio
Visionlux
Colir 0,15 %/2% (10 monodos)

Sol 0,30 % (fras10ml)
Carbmero
Lacryvisc
Ofarsin
Viscotears
Lipolac gel oftlmico
Recugel
Gel 0,3 % (tubo 10 g)

Gel oft 0,2 % (10 g) (30 unidos)
Gel oft 0,2 % (tubo 10 g)
Gel oft 2,5 mg/g (tubo 10g)
Gel oft monodos 2,5 mg/g (env 30 o 60)
Gel 0,2 % (tubo 10 g)
Gel 0,2 % (tubo 10 g)
Gel oft (tubo 10 g)
TS-Polisacrico
Visine Intensive
Vial monodos 0,5 ml (env 10)
Trehalosa 3%
Thealoz
Colir 3 % (fras 10 ml)
Vaselina
Lacrilube
Lubrilm
Pom oft (tubo 3,5 g)

Pom (tubo 5 g)
Siccauid
Colir: colirio; Env: envase; Fras: frasco; monodos: monodosis; oft: oftlmico/a; Pom: pomada; Sol: solucin; Unid: unidades; Unidos: unidosis.
CAPTULO 27
nido con la ayuda de compresas hmedas calientes. Es

fundamental no olvidar que la base del tratamiento de
la inamacin del borde libre del prpado es la higiene
local. Para ello hay varios productos de limpieza de prpados, estriles, y de un solo uso.
La conservacin de la lgrima incluye medidas no intervencionistas como el uso de gafas que cierran en lo
posible el espacio alrededor del ojo, creando una cmara
que reduce la evaporacin. Aunque las lentes de contacto
son un estmulo reconocido de ojo seco, en el ojo seco
grave pueden ser de ayuda las lentes de contacto teraputicas para proteger e hidratar la crnea. Las medidas
intervencionistas como la oclusin temporal de los puntos lagrimales con tapones de silicona, absorbibles o no,
puede considerarse en el ojo seco moderado-grave. Para
ello debemos seleccionar al paciente y tener en cuenta
que la enfermedad palpebral es una contraindicacin
porque aumenta el riesgo de infeccin y que estas medidas estn indicadas en los pacientes con una deciencia acuosa demostrable. Sus benecios son inmediatos.
Cuando la QCS se complica con lceras corneales persistentes o se acompaa de un evidente defecto del parpadeo, puede estar indicada la tarsorraa lateral o medial
para reducir la exposicin de la hendidura palpebral que
se traducir en una menor necesidad de lgrima. La inyeccin de toxina botulnica en el elevador del prpado
superior provoca una ptosis de varias semanas, ecaz
para la curacin de defectos epiteliales que no responden
a otros tratamientos.
El consumo oral de cidos grasos omega-3 se ha
asociado con una disminucin de la evaporacin de la
lgrima, una mejora de los sntomas y aumento de la
secrecin lagrimal.
Tratamiento de la xerostoma
No hay un protocolo nico en el tratamiento de la boca
seca, por lo que a continuacin se expondrn algunos
productos y mtodos de los que se dispone. El objetivo
principal del paciente con boca seca es la hidratacin de
la mucosa oral. Esta puede conseguirse bebiendo sorbos de agua o lquidos no azucarados, como la leche,
durante todo el dia y la noche. Los sustitutos de saliva o saliva articial son tiles porque facilitan las funciones orales, sin embargo su efecto es muy corto, no
consiguen completamente las propiedades de la saliva
y no son antibacterianos. Para solventar los dcits de
la saliva articial se han desarrollado otros productos
que contienen los componentes naturales de la saliva,
completan el sistema inmune de la boca y reemplazan la actividad enzimtica ausente. Algunas pastas de
dientes basadas en sistemas enzimticos tienen el inconveniente de tener un pH cido y ser potencialmen-
167
te erosivas. Hay geles hidratantes que han demostrado

mejorar la sintomatologa de la boca seca sin favorecer
la aparicin de infecciones y disminuyendo el recuento
bacteriano. En el mercado podemos encontrar lineas
completas diseadas para la xerostoma que no contienen detergentes, por lo que no irritan las mucosas ni
producen descamacin, tienen un pH neutro y las podemos encontrar en forma de pasta, colutorio, espray,
comprimido para chupar, gel humectante, chicles y sustituto salival.
Para conseguir un aumento del ujo salival podemos
emplear chicles y caramelos sin azcar, mantener en la
boca sustancias inertes (huesos de aceituna o cereza), o
ingerir a lo largo del da alimentos que requieran una
masticacin vigorosa, como el apio o la zanahoria, una
tcnica que resulta ecaz en individuos que conservan
cierta funcin salival. Los alimentos que contiene cidos orgnicos (ascrbico, mlico o ctrico) aumentan la
salivacin, pero pueden contribuir a la prdida de la integridad del esmalte y ser irritantes para la mucosa oral.
La estimulacin del parnquima salival puede realizarse tambin con neuroelectroestimuladores, similares
a una frula de descarga, adaptada a la arcada inferior
del paciente y removible; llevan un dispositivo electrnico en miniatura situado en la mucosa del cordal inferior para estimular el nervio lingual. El resultado es
una estimulacin de todas las GS regulado por el propio paciente mediante un control remoto. Para utilizarlo
es fundamental el estado dental y periodontal ptimo.
Tambin hay dispositivos en miniatura adaptados a un
implante dental.
La prevencin y tratamiento de la caries es una tarea
primordial. La correcta higiene oral y el mantenimiento
de un pH oral adecuado (en la supercie del esmalte de
4,5-5,5 y en la raz expuesta de 6,2-6,4) es imprescindible
para no favorecer la desmineralizacin y la caries. Para
conseguir desviar el pH intraoral a un ambiente no cido podemos utilizar xilitol, que presenta un papel indirecto en la reduccin de la poblacin bacteriana, en la
inhibicin de la desmineralizacin, en la facilitacin de
la remineralizacin y en la inhibicin de la formacin de
la placa. Se recomienda el uso de chicles o caramelos con
xilitol 4-5 veces al da, despus de las comidas, durante
unos 5 min. En la promocin de la remineralizacin se
puede emplear or tpico en forma de colutorios o enjuagues, geles, barnices y dentfricos, que favorece la remineralizacin inhibiendo la desmineralizacin e inhibe
la placa bacteriana.
El fosfato de calcio amorfo, clasicado como material inteligente, es un sistema ideal de suministro de
iones de calcio y fosfato libremente disponibles, que
ayuda a mantener un estado de sobresaturacin con
168
respecto a la desmineralizacin del esmalte por los ataques cidos y aumenta la remineralizacin posterior;
por lo tanto puede tener la capacidad de realzar el mecanismo natural de la reparacin de los dientes. Se puede encontrar en dentfricos, ionmeros de vidrio, resinas fotopolimerizables, geles de blanqueamiento, saliva
articial, pastas tpicas, enjuagues bucales y como suplemento alimenticio en chicles.
La odontologa mnimamente invasiva emplea materiales de nuevo desarrollo, que permiten colocar empastes ms pequeos y conservadores para preservar la
estructura del diente y reparar los empastes existentes
con materiales que liberan uoruro, en vez de reemplazarlos por algo mayor que puede conducir a empastes
cada vez mayores, fractura dental, endodoncia y nalmente extraccin dental.
Ante una candidiasis oral establecida, el rgimen teraputico clsico consiste en miconazol bucal al 2% en
forma de gel, en ayunas 3-4 veces al da, en contacto con
la lesin 15 min y luego tragar, adems de nistatina bucal en forma de suspensin oral, segn el caso, 3-4 veces
al da, en contacto con la lesin 15 min y luego ingerir,
durante 7-14 das. Si persiste o hay afectacin esofgica
se puede emplear uconazol oral, 50-100 mg/da durante 7-14 das. En casos graves se puede valorar anfotericina B. Si el paciente es portador de prtesis dental
es fundamental su retirada nocturna y su limpieza con
chlorhexidina al 2%.
La pilocarpina es un agente agonista colinrgico
muscarnico que estimula los receptores M2 y M3 de
las glndulas de secrecin exocrina; en dosis de 20 mg
al da produce un alivio signicativo de la xerostoma
y la xeroftalmia, efecto que aparece durante la primera
hora y suele durar 3 h. Aumenta el ujo salival, pero
debe haber una cierta capacidad excretora residual. Los
efectos secundarios, entre el 30 y el 64%, son una de
las limitaciones de su uso (sudoracin, nuseas, escalofros). Sus contraindicaciones son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica no controlada, la
uvetis activa, el glaucoma y las enfermedades cardacas
no controladas.
Tratamiento de otras mucosas

Las medidas generales en el tratamiento de la xerodermia incluyen evitar el uso de agua como hidratante local
debido a su rpida evaporacin, aplicar los cosmticos al
menos 5 o 10 min despus del producto hidratante, evitar el uso de jabn tradicional debido a que el detergente
arrastra y disuelve la grasa protectora supercial, emplear jabn sobregraso y emolientes, sustituir la ducha
por el bao de aceite, evitar el uso de jabones y cremas
con perfumes que contengan alcohol, y evitar la exposi-
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
cin solar prolongada. No olvidar la hidratacin labial.

Las medidas generales en el tratamiento de la sequedad
nasal incluyen evitar la obstruccin, mantener limpia la
va nasal mediante el uso de lavados con suero siolgico o preparados de agua de mar, utilizar humicadores
y emplear hidratantes y lubricantes. El retinol nasal se
puede utilizar para el alivio sintomtico de la irritacin
nasal. En el tratamiento de la sequedad vaginal se recomienda el uso de lubricantes solubles en agua, ya que los
lubricantes a base de aceites o grasas alteran el mecanismo siolgico de limpieza vaginal.
Tratamiento sistmico
No hay una terapia sistmica ecaz aprobada para las
manifestaciones glandulares del SSp. El tratamiento de
la enfermedad primaria no siempre mejora el sndrome
seco. Hay escasa evidencia que apoye el uso de glucocorticoides o hidroxicloroquina en el tratamiento de la
disfuncin glandular. El metotrexato, la D-penicilamina
y la leunomida presentan, en estudios abiertos, resultados insucientes. La azatioprina y la ciclosporina-A oral
tampoco logran una mejora signicativa en el sndrome
seco. El interfern alfa consigue, en estudios aleatorizados doble ciego frente a placebo (EAC), mejora del ujo
salival no estimulado y de algunas escalas analgicas visuales que valoran la sequedad oral. Sin embargo, su uso
queda limitado por sus efectos adversos.
En el momento actual, ningn frmaco biolgico
est aprobado en el tratamiento del SSp. No obstante
se ha estudiado el potencial efecto teraputico de distintas molculas. Los frmacos anti-TNF no consiguen
mejorar las manifestaciones exocrinas y extraglandulares en EAC. Se han publicado varios ensayos abiertos
y EAC sobre el uso de anti-CD20 (rituximab) en SSp.
En estudios no controlados, rituximab es efectivo en el
control de manifestaciones extraglandulares, aunque
muestra una modesta mejora en el sndrome seco. En
un EAC reciente, rituximab consigue mejorar de forma
signicativa el ujo salival estimulado (FSE), adems
de otros parmetros como el ujo salival no estimulado (FSNE), la funcin de la glndula lagrimal, los
sntomas de sequedad, la fatiga, la calidad de vida y las
manifestaciones extraglandulares. A pesar de estos prometedores resultados, un reciente estudio muestra que
el tratamiento con rituximab no modica la expansin
clonal en la glndula partida de pacientes con SSp. La
presencia de clulas productoras de inmunoglobulinas
de estirpe clonal, antes y despus de rituximab, sugiere
que estas poblaciones celulares persisten en las glndulas salivares de pacientes con SSP a pesar de la deplecin de clulas B y pueden relacionarse con la recidiva
tras el tratamiento.
CAPTULO 27
169
VALORACIN DE LA RESPUESTA
No hay unanimidad en el uso de criterios de respuesta al
tratamiento del sndrome seco, no obstante, en la mayora de los ensayos clnicos y estudios de distinta ndole, se
emplean la mejora signicativa en la secrecin de saliva
objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejora signicativa
en la funcin de la glndula lagrimal objetiva medida por
diferentes herramientas (test de Schirmer, y/o tiempo de
ruptura lagrimal, y/o Rosa de Bengala, y/o verde lisamina, y/o uorescena) y la mejora signicativa en la escala
visual analgica (EVA) que valora sequedad. Se ha desarrollado un ndice combinado de valoracin de sntomas,
el ESSPRI (eular Sjgren syndrome patient reported index), que evala la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA,
respectivamente, sencillo de aplicar y que podra ser til
para monitorizar la respuesta a los distintos tratamientos. Hay varios cuestionarios de ojo seco que evalan los
sntomas de sequedad como el OSDI (ocular surface disease index), DEQ (dry eye questionnaire), McMonnies dry
eye questionnaire, SESoD (subjective evaluation of symptom of dryness) y el SPEED (standard patient evaluation
of eye dryness) que, aunque su uso ms extendido es en
el diagnstico y clasicacin de la gravedad del ojo seco,
tambin podran ser tiles en la monitorizacin terapu-
tica. Tambin se puede medir la respuesta al tratamiento

valorando la mejora signicativa en la citologa de impresin, osmolaridad lagrimal, OCT (optical coherence tomography) de la lgrima y en el menisco lagrimal, biopsia
de glndula salival menor, alteraciones serolgicas, manifestaciones extraglandulares y ESSDAI (eular Sjgren
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28
DE LAS MANIFESTACIONES
EXTRAGLANDULARES
DEL SNDROME DE SJGREN
J.L. ANDREU SNCHEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELTICAS
MANIFESTACIONES RENALES
MANIFESTACIONES VASCULARES
MANIFESTACIONES CUTNEAS
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
MANIFESTACIONES ENDOCRINOLGICAS
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS,
HEPATOBILIARES Y PANCRETICAS
INTRODUCCIN
El sndrome de Sjgren primario (SSp) es una enfermedad autoinmune sistmica que frecuentemente afecta a
rganos o sistemas extraglandulares, como las articulaciones, los vasos sanguneos, la piel, el sistema nervioso,
el rin o el pulmn, entre otros (cuadro 28.1). Un 5%
de los pacientes desarrollar un linfoma a lo largo de la
evolucin de la enfermedad.
MANIFESTACIONES
MUSCULOESQUELTICAS
La mitad de los pacientes con SSp presenta artritis y/o
artralgias a lo largo de su evolucin. La afectacin articular puede manifestarse como artralgias, rigidez articular
matutina, sinovitis transitoria o franca, poliartritis crnica que afecta principalmente a manos y rodillas. No es
frecuente la presencia de erosiones radiolgicas, aunque
puede existir un discreto estrechamiento del espacio ar-
ticular. Ocasionalmente se producen deformidades articulares reductibles similares a la artropata de Jaccoud.

El factor reumatoide puede ser positivo, incluso a altas
concentraciones en el caso de crioglobulinemia coincidente. Los anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados
son habitualmente negativos y su presencia sugiere un
sndrome de Sjgren asociado a artritis reumatoide.
Un 15% de los pacientes con SSp cumple los criterios
para la clasicacin de bromialgia del American College of Rheumatology de 1990.
Se han descrito casos de miopata inamatoria, dermatomiositis y fascitis con eosinolia. La biopsia muscular puede poner de maniesto un inltrado mononuclear endomisial, un inltrado linfoctico perivascular o
una miositis con cuerpos de inclusin. La acidosis tubular renal puede conducir a una hipopotasemia grave que
comience como una parlisis hipopotasmica, incluso
con rabdomilisis masiva.
Habitualmente, el cuadro articular se controla con el
uso de antiinamatorios no esteroideos o cursos cortos
de prednisona a dosis bajas. En los casos de poliartritis
172
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
C U A D R O 2 8 .1
MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN PRIMARIO

MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELTICAS
1. Artralgias
2. Artritis
3. Miopata inamatoria
4. Rabdomilisis hipopotasmica
5. Fascitis con eosinolia
6. Fibromialgia
1. Fenmeno de Raynaud
2. Vasculitis leucocitoclstica
3. Vasculitis tipo PAN
4. Endarteritis obliterante
1. Sistema nervioso central
Dcits focales
Hipostesia
Convulsiones
Sndromes cerebelosos
Meningitis asptica subaguda
Mielitis transversa
Mielopata crnica
Parkinsonismo
Sndrome de Brown-Sequard
Vejiga neurgena
Encefalopata difusa
Deterioro cognitivo
Demencia
2. Sistema nervioso perifrico
Afectacin de pares craneales
Ataxia sensitiva
Neuropata sensitiva dolorosa
Mononeuritis mltiple
Radiculoneuropata
Neuropata autonmica
Polineuropata de bra pequea
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS
1. Dismotilidad esofgica
2. Acalasia
3. Gastritis crnica atrca
4. Hepatitis crnica activa
5. Cirrosis biliar primaria
6. Hiperplasia nodular regenerativa
7. Pancreatitis
8. Celaca
1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
2. Fibrosis pulmonar
3. Neumopata intersticial no usual linfoctica
4. Vasculitis pulmonar
5. Atelectasias
6. Hipertensin pulmonar
7. Seudolinfoma endobronquial
8. Bullas
9. Amiloidosis
1. Acidosis tubular
2. Nefritis intersticial
3. Glomerulonefritis
Membranosa
Membranoproliferativa
1. Xerosis
2. Eritema anular
3. Fotosensibilidad
4. Prpura hipergammaglobulinmica
5. Vasculitis tipo PAN
6. Vasculitis urticariana
7. Liquen plano
8. lceras digitales
9. Eritema multiforme
10. Eritema persistans
11. Eritema nodoso
12. Ndulos subcutneos
13. Vitligo
14. Amiloidosis cutnea
15. Granuloma anular
16. Queilitis angular
17. Escleredema
MANIFESTACIONES ENDOCRINOLGICAS
1. Tiroiditis
2. Hipotiroidismo
LINFOPROLIFERACIN
1. Seudolinfoma
2. Linfoma
Linfoma MALT
Linfoma de clulas grandes difuso
Linfoma de clulas centrofoliculares
MALT: linfoma asociado a tejido linfoide de mucosas; PAN: poliarteritis nodosa.
persistente, la utilizacin de hidroxicloroquina, sola o

asociada a metotrexato semanal, puede ser de utilidad.
En casos graves o asociados a otras manifestaciones
extraglandulares de relevancia y refractarias al tratamiento convencional es de utilidad el uso de rituximab,
con la posologa habitualmente utilizada en la artritis
reumatoide.
La miopata inamatoria o la dermatomiositis asociada se trata con prednisona a dosis de 1 mg/kg/da,

pudindose utilizar metotrexato, azatioprina o micofenolato como agente ahorrador de esteroide.
El sndrome bromilgico asociado al SSp se tratar mediante un abordaje multidisciplinario consistente
en higiene del sueo, acondicionamiento fsico aerbi-
CAPTULO 28
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES

co, tcnicas de relajacin y terapia cognitivoconductual.

Debe evitarse el uso de antidepresivos tricclicos, ya que
empeoran la xerostoma.
Entre un 25 y un 35% de los pacientes con SSp presenta
un fenmeno de Raynaud que, tpicamente, no se acompaa de ulceraciones en los dedos o alteraciones trcas
relevantes. Ocasionalmente pueden aparecer calcicaciones subcutneas sin necesariamente estar presente
una esclerosis sistmica o una dermatomiositis asociada.
En el SSp pueden aparecer 3 tipos de vasculitis: a) una
vasculitis de pequeo vaso con una fase inicial de inltrado neutroflico con leucocitoclastia, seguida de una
segunda fase con inltrado linfoctico; b) una vasculitis
necrosante de arterias musculares de mediano y pequeo calibre similar a la poliarteritis nodosa (PAN) clsica,
pero sin acompaarse de la formacin de microaneurismas, y c) una endarteritis obliterante que aparece en pacientes con SSp de larga evolucin. La triada de prpura,
crioglobulinemia e hipocomplementemia se asocia a un
mayor riesgo de desarrollar linfoma y otras complicaciones extraglandulares.
La vasculitis cutnea de pequeo vaso suele controlarse con dosis medias de prednisona, mientras que la
vasculitis tipo PAN requiere dosis elevadas de prednisona y, dependiendo de la afectacin de otros rganos,
ciclofosfamida.
173
pura, mononeuritis mltiple, neuropata craneal mltiple, radiculoneuropata, neuropata autonmica y polineuropata de bra pequea.
Los estudios neurosiolgicos ayudan a caracterizar
la afectacin del SNP, pero no muestran alteraciones en
el caso de la polineuropata de bra pequea, que puede
diagnosticarse mediante biopsia cutnea y tincin de las
bras nerviosas intraepidrmicas. La resonancia magntica es de utilidad en caso de afectacin medular o enceflica, aunque en ocasiones es difcil establecer la relevancia clnica de las lesiones hiperintensas subcorticales.
El estudio del lquido cefalorraqudeo es imprescindible
para descartar etiologa infecciosa o diferenciar ciertos
cuadros neurolgicos del SSp de la esclerosis mltiple,
aunque ocasionalmente es posible identicar bandas oligoclonales en el SSp.
Las manifestaciones neurolgicas graves como la
mononeuritis mltiple o la afectacin difusa del SNC
requieren el uso de dosis altas de glucocorticoides e inmunosupresores, como la ciclofosfamida o el micofenolato. La polineuropata sensitiva y la ataxia sensitiva
suelen responder mal a los regmenes con dosis alta de
glucocorticoides, mientras que el uso de inmunoglobulinas intravenosas a altas dosis puede ser de utilidad. El
dolor neuroptico puede controlarse con gabapentina,
pregabalina o venlafaxina, mientras que los antidepresivos tricclicos deben evitarse al empeorar los sntomas de
sequedad. En casos de afectacin grave del SNC o SNP
refractaria a la terapia convencional con dosis altas de
glucocorticoides e inmunosupresores, puede ser de utilidad el uso de rituximab, que parece ser ms ecaz en
el control de las manifestaciones del SNP que del SNC.
Hay controversia con respecto a la frecuencia y naturaleza de las manifestaciones neurolgicas en el SSp. Se han
comunicado mltiples manifestaciones del sistema nervioso central (SNC), como lesiones focales que pueden
traducirse clnicamente en reas de hipostesia, convulsiones o sndromes cerebelosos; meningitis asptica subaguda; mielitis transversa; mielopata progresiva; neuromielitis ptica; corea; afectacin cerebral difusa, con
manifestaciones clnicas variables, desde deterioro cognitivo leve con dcit de atencin y memoria hasta franca demencia; parkinsonismo, sndrome de Brown-Sequard y vejiga neurognica.
Asimismo se han comunicado la afectacin de pares
craneales y del sistema nervioso perifrico (SNP). La
neuropata craneal afecta generalmente a un nico par,
siendo el V par el ms frecuentemente afectado. La afectacin del SNP puede manifestarse como ataxia sensitiva, neuropata sensitiva dolorosa, neuropata trigeminal
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS,
HEPATOBILIARES Y PANCRETICAS
Un tercio de los pacientes con SSp presenta disfuncin
de la motilidad esofgica en los estudios manomtricos,
sin presentar uniformemente un patrn caracterstico.
Puede aparecer ausencia de peristalsis, contracciones trifsicas terciaras, contracciones no peristlticas frecuentes o contracciones de amplitud reducida. Se han descrito pacientes en los que el SSp coincida con una acalasia.
Los pacientes con SSp pueden presentar una gastritis
atrca crnica con inltrado linfocitario de la mucosa
gstrica, hipopepsinogenemia, valores elevados de gastrina y valores reducidos de vitamina B12 srica.
El SSp se asocia frecuentemente a enfermedades hepticas. Casi la mitad de los pacientes con cirrosis biliar
primaria presenta datos que sugieren SSp, como xerostoma, xeroftalmia y alteraciones pancreticas. Una mi-
174
nora de pacientes con SSp presenta cirrosis biliar, una

hepatitis crnica activa o una hiperplasia nodular regenerativa. El 6% de los pacientes con SSp presenta anticuerpos antimitocondriales y, de estos, un tercio muestra
una colangitis crnica en la biopsia heptica, compatible
con un estadio inicial de cirrosis biliar primaria.
El curso del SSp puede complicarse ocasionalmente
con episodios de pancreatitis aguda o con una pancreatitis crnica. Un 25% de los pacientes presenta valores
elevados de amilasa, aunque atribuir esta elevacin al
pncreas y no a la afectacin de las glndulas salivales
puede ser problemtico.
Los pacientes con SSp presentan una incidencia de
celiaqua 10 veces mayor que la poblacin general, por
lo que se recomienda la determinacin de anticuerpos
especcos de enfermedad celiaca.
Los estudios de manometra esofgica ayudan a caracterizar la dismotilidad esofgica. La endoscopia digestiva
estar indicada en los pacientes con dispepsia, saciado
fcil y molestias epigstricas persistentes. En estos pacientes se debe descartar la presencia de gastritis crnica
atrca grave o de un linfoma asociado a tejido linfoide
de mucosas (MALT). La determinacin de anticuerpos
anti-LKM, antimsculo liso y antimitocondriales, as
como la biopsia heptica son de ayuda para caracterizar
la afectacin heptica asociada.
El SSp puede asociarse a enfermedad pulmonar obstructiva crnica, brosis pulmonar, neumonitis intersticial
no especca linfoctica, vasculitis pulmonar, atelectasias, hipertensin pulmonar, sndrome del lbulo medio,
seudolinfoma endobronquial, bullas mltiples y amiloidosis pulmonar. Hasta un 60% de los pacientes con SSp
presenta hiperreactividad del rbol bronquial al estmulo con metacolina.
El desarrollo de un derrame pleural es infrecuente
en el SSp y su aparicin debe hacer sospechar que el
sndrome de Sjgren es secundario a otra enfermedad
autoinmune sistmica como el lupus eritematoso sistmico o la artritis reumatoide. Se ha comunicado la asociacin de SSp, anticuerpos antifosfolipdicos e hipertensin pulmonar.
Ante un paciente con SSp que desarrolla ndulos en
el parnquima pulmonar o adenopatas hiliares o mediastnicas se debe descartar la evolucin a seudolinfoma
o franco linfoma, si bien la afectacin pulmonar por linfoma es extremadamente infrecuente.
La evaluacin de la afectacin pulmonar en el SSp requiere de la realizacin de una radiografa de trax, prue-
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
bas funcionales respiratorias completas con difusin de

CO y una tomografa computarizada de alta resolucin
(TCAR). La TCAR es especialmente til para decidir el
tratamiento, ya que la presencia de imgenes en vidrio
deslustrado sugiere que habr respuesta a los glucocorticoides a dosis altas e inmunosupresores. La broncoscopia, el lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial estn indicadas ante la sospecha de una infeccin
intercurrente, de un seudolinfoma o de un linfoma. El
predominio linfoctico frente al neutroflico en el lavado
broncoalveolar es un indicador de respuesta favorable a
la terapia inmunosupresora. La ecocardiografa est indicada en la evaluacin inicial de una potencial hipertensin pulmonar, que se sospechar ante una difusin de
CO reducida con una capacidad vital normal.
La brosis pulmonar no responde a las dosis altas de
glucocorticoides o a los inmunosupresores. La neumonitis intersticial no usual linfoctica puede responder a
los glucocorticoides, pudindose utilizar un inmunosupresor como la ciclofosfamida o el micofenolato. El
seudolinfoma pulmonar responde a dosis altas de glucocorticoides.
Un 35% de los pacientes con SSp presenta cierto deterioro en la capacidad de acidicar la orina. La lesin
histolgica renal tpica del SSp es una nefritis tubulointersticial linfoctica que se maniesta clnica y funcionalmente como una acidosis tubular distal con hipostenuria, hipercloremia e hipopotasemia. Solo en una
minora de los pacientes, esta acidosis tubular produce
manifestaciones clnicas, consistentes en litiasis renal,
nefrocalcinosis y deterioro progresivo de la funcin renal. Ms raramente puede aparecer una acidosis tubular proximal con sndrome de Fanconi. La tubulopata
crnica puede, ocasionalmente, conducir a una diabetes inspida nefrognica secundaria. Una minora de
pacientes presenta una glomerulonefritis membranosa
o membranoproliferativa, habitualmente asociada a la
presencia de crioglobulinemia.
La nefritis tubulointersticial se maniesta como una
orina matutina escasamente concentrada, con un pH alcalino y exceso de eliminacin de fsforo y potasio. Si
hay un sndrome de Fanconi asociado aparecer aminoaciduria y glucosuria acompaante. La presencia de
microhematuria, cilindruria o proteinuria signicativa
sugiere dao glomerular y debera realizarse una biopsia
renal y descartar la presencia de crioglobulinemia.
La nefritis intersticial no requiere tratamiento inmunosupresor y se controla reponiendo los iones perdidos
CAPTULO 28
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES

con el uso de potasio y bicarbonato sdico. La glomerulonefritis membranosa y la membranoproliferativa se

tratan con dosis altas de glucocorticoides y agentes inmunosupresores, como micofenolato o ciclofosfamida,
siendo asimismo de utilidad la adicin de un inhibidor
de la enzima de conversin de angiotensina como agente
antiproteinrico.
La manifestacin cutnea ms frecuente del SSp es la xerosis cutnea, que se maniesta clnicamente como prurito, piel seca y lesiones de rascado.
El eritema anular y la fotosensibilidad se asocian a la
presencia de anticuerpos anti-Ro(SSA) y anti-La(SSB) y
son indistinguibles de las lesiones cutneas subagudas
anular-policclicas del lupus eritematoso sistmico.
Tambin se han comunicado en el SSp prpura por
vasculitis leucocitoclstica, vasculitis urticariana, liquen
plano, lceras digitales, eritema multiforme, eritema
persistans, eritema nodoso, mculas eritematosas, ndulos subcutneos, vitligo, amiloidosis cutnea, granuloma anular, queilitis angular y escleredema.
El tratamiento del eritema anular consiste en la utilizacin de antipaldicos y fotoproteccin. En casos
refractarios se puede utilizar dosis medias de glucocorticoides e inmunosupresores, como metotrexato o
micofenolato.
La vasculitis cutnea se tratar de acuerdo a su gravedad y a la presencia de manifestaciones vasculticas a
175
otros niveles con dosis medias y altas de glucocorticoides e inmunosupresores, como la ciclofosfamida o el
micofenolato.
MANIFESTACIONES
ENDOCRINOLGICAS
No es infrecuente la asociacin de SSp con determinados
procesos de las glndulas tiroides, como tiroiditis subclnica, hipotiroidismo, hiperplasia tiroidea o tiroiditis autoinmune. Hasta un 50% de los pacientes con SSp puede
presentar un hipotiroidismo subclnico, con valores elevados de TSH. No est indicado tratamiento inmunosupresor sino terapia hormonal sustitutiva.
Goules A, Masouridi S, Tzioufas AG, Ioannidis JP, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Clinically signicant and biopsy-documented renal involvement in primary Sjgren syndrome. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 241-9.
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29
SNDROME DE SJGREN
Y LINFOMA
A. SALAR SILVESTRE
C O N T E N I D O
DEFINICIN DEL PROBLEMA CLNICO
Riesgo de linfoma en el sndrome de Sjgren
Tipos de linfoma y localizaciones
ms frecuentes
Factores de riesgo para desarrollar linfoma
Patogenia
ENFOQUE CLNICO
Caractersticas a la presentacin
Diagnstico, estudio de extensin del linfoma
y del sndrome de Sjgren
TRATAMIENTO
EVOLUCIN
DEFINICIN DEL PROBLEMA CLNICO

El sndrome de Sjgren (SS) es una enfermedad reumtica autoinmune crnica con una frecuencia aproximada en la poblacin adulta del 0,5%, asociada a la
produccin de autoanticuerpos y que se caracteriza clnicamente por la presencia de xerostoma y queratoconjuntivitis seca. El SS puede presentarse solo (primario,
SSp) o bien asociado a otras enfermedades reumticas
autoinmunes sistmicas, principalmente la artritis reumatoide (secundario, SSs).
Riesgo de linfoma en el sndrome de Sjgren

El riesgo de desarrollar un linfoma no hodgkiniano
(LNH) est claramente aumentado en el SS. El primer
paciente con linfoma y SS fue descrito por Bunim en
1963. La observacin de un mayor riesgo de LNH en
SS fue comunicada por primera vez por Tala en 1964
y, posteriormente, se ha conrmado extensamente en
la bibliografa. Sin embargo, el riesgo de LNH en SS ha
sido magnicado debido, sobre todo, a que en la mayora de los primeros estudios haba un sesgo de seleccin
de casos, ya que estos estudios se haban llevado a cabo
en hospitales de referencia. Actualmente se dispone de

estudios realizados con una mejor metodologa, algunos de ellos prospectivos y otros basados en registros
poblacionales, que son probablemente ms representativos de una poblacin general de pacientes con SS y,
por tanto, reejan ms exactamente la incidencia real
de LNH en SS.
Los pacientes con SSp tienen un riesgo (razn de incidencia estandarizada, RIE) entre 6 y 14 veces superior a
la poblacin general de padecer un LNH, y este riesgo es
incluso superior en los SSs. El elevado riesgo de LNH en
SS contrasta con el moderado o bajo riesgo en otros procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico
(RIE, 3-7) o la artritis reumatoide (RIE, 1,5-4). El uso de
antiinamatorios no-esteroideos, corticoides sistmicos o
inmunosupresores no se asocia con un riesgo aadido de
padecer LNH en SS, pero s en pacientes con artritis reumatoide (hasta unas 5 veces con tratamiento citotxico y
11 veces con tratamientos biolgicos). Otra observacin
importante es que el riesgo de LNH aumenta con el tiempo y se mantiene a largo plazo. La incidencia acumulada
de LNH en SS se estima en el 0,7% dentro de los primeros
5 aos, del 1,2% en 10 aos y del 7,4% en 20 aos.
178
El SS se relaciona con un aumento del riesgo de LNH

de clulas B y no de linfoma de Hodgkin o linfoma de
clulas T. En cuanto al riesgo por subtipo de LNH se
describe un aumento de 30 veces para el grupo de linfoma de la zona marginal (MALT y marginal nodal o
esplnico), 9 veces el linfomas difuso de clulas grandes
B (LDCGB) y 4 veces el linfoma folicular. En cuanto a
la localizacin anatmica, el riesgo de LNH de glndula
partida es 260 veces mayor y de linfoma MALT de glndula partida de 1.000 veces mayor. El riesgo tambin se
incrementa en unas 5 veces para los LNH ganglionares.
SNDROME DE SJGREN
SECCIN 5
es de 7 aos. Esta observacin es interesante, pues los

linfomas agresivos del tipo LDCGB pueden aparecer
de novo o bien como resultado de la transformacin
de un linfoma indolente (p. ej., de tipo MALT). Por
tanto sera razonable la hiptesis de que un nmero
considerable de LDCGB pueda ser el resultado de la
transformacin de un linfoma MALT, aunque no se
pueda demostrar componente de clula pequea en
las biopsias, y de esa manera se justicara su mayor
perodo de latencia.
Factores de riesgo para desarrollar linfoma

Tipos de linfoma y localizaciones
ms frecuentes
La proporcin de pacientes con SS que desarrollan LNH
de clulas B oscila entre un 4 y un 8% y se han descrito
varios subtipos histolgicos, siendo el ms frecuente el
linfoma MALT (de tejido linfoide asociado a mucosas) y
la localizacin ms frecuente la glndula partida.
En las primeras series de la bibliografa se describa
que la prctica totalidad de los pacientes con SS desarrollaba LNH indolentes (previamente denominados de
bajo grado) de tipo MALT o marginal y la aparicin de
LDCGB (previamente denominados de grado intermedio o alto) era excepcional. En la misma lnea, las localizaciones ms frecuentes eran las glndulas salivares
(tejido extraganglionar) acompaadas o no de afectacin de los ganglios cervicales de drenaje local, a veces
en linfticos distantes.
Los estudios ms recientes, que incluyen un mayor
nmero de pacientes y con un mayor seguimiento o
bien son de grupos cooperativos, han mostrado diferencias en la frecuencia de los diferentes subtipos de
LNH en SS con respecto a las descripciones clsicas.
Los linfomas de tipo MALT siguen siendo el subtipo
de LNH ms frecuente y representan el 45-70% de los
casos. Otros linfomas indolentes, como los foliculares
o linfomas linfoplasmacticos, son poco frecuentes (<
5%). El LDCGB es el segundo subtipo en frecuencia
de LNH y representa aproximadamente un 18-50% de
los LNH en SS. Se han descrito en la bibliografa otros
muchos subtipos de linfomas, tanto indolentes como
agresivos (tanto de clulas B como de clulas T), pero la
asociacin con el SS parece ser incidental. Tambin hay
que tener en cuenta que el espectro de linfomas pueda
variar geogrcamente debido a diferencias medioambientales o bien genticas.
Otro aspecto interesante es el tiempo desde el diagnstico de SS y el desarrollo del linfoma. Los linfomas
MALT/marginal se desarrollan con un intervalo medio
de 1,5 aos desde el diagnstico de SS pero, en contraste, el tiempo medio del desarrollo de un LDCGB
La transicin a LNH de clulas B afecta solo a una minora de los pacientes con SS, pero dado que se ha asociado
con un exceso de mortalidad es crucial la identicacin
de factores de riesgo que permitan la identicacin de
grupos de pacientes con mayor riesgo de desarrollar un
LNH en la prctica clnica.
Mltiples estudios han identicado variables clnicas o de laboratorio que se asocian a un mayor riesgo
de desarrollo de LNH en SS (cuadro 29.1). Tambin algn estudio ha evaluado factores de riesgo diferenciales
segn el subtipo de linfoma. As, la presencia de crioglobulinemia, neutropenia, valores de C4 bajos, linfa-
C U A D R O 2 9 .1
FACTORES DE RIESGO PARA

DESARROLLO DE LINFOMA
Aumento tamao glndula salival*
Valores sricos de C4 bajos*
Linfocitopenia CD4*
Linfadenopata*
Crioglobulinemia mixta*
Prpura palpable*
Valores sricos de C3 bajos
Desaparicin del FR
Esplenomegalia
lceras vasculticas
Elevacin de 2-microglobulina
Valores bajos de IgM srica
Hipogammaglobulinemia
Hipergammaglobulinemia
Tratamiento inmunosupresor
Neutropenia
Leucopenia
Neuropata perifrica
Fiebre
Anemia
Duracin del SS
Afectacin importante de partida
en gammagrafa
*Factores ms frecuentemente identicados en la
bibliografa. FR: factor reumatoide; SS: sndrome de Sjgren.
CAPTULO 29
179
SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA
denopata y esplenomegalia se han identicado como

predictores independientes para desarrollar un LNH
MALT, y la presencia de linfocitopenia para el desarrollo de un LDCGB en SS. Adems, varios grupos de investigadores han propuesto ndices predictivos de riesgo de LNH, entre los que destaca el modelo del grupo
de Voulgarelis. Estos autores identican a 2 grupos de
pacientes con riesgo de desarrollo de LNH diferencial.
As, los pacientes que tienen al menos una variable de
riesgo (neutropenia, crioglobulinemia, esplenomegalia,
linfadenopata, valores de C4 bajos) tienen 5,4 veces
mayor riesgo de desarrollar un LNH que los pacientes
que no tienen ninguna de ellas.
Patogenia
El desarrollo de un LNH en el SS es el resultado de un
proceso de mltiples fases que implica la interaccin de
clulas B y clulas T en los inltrados glandulares. La
produccin local de autoanticuerpos (anti-SSA y anti-SSB) origina la estimulacin crnica en los inltrados
de las glndulas salivales que resultan en la seleccin clonal y, eventualmente, en la expansin tumoral. Adems
se puede producir transformacin local a tumores agresivos, as como la diseminacin a los ganglios linfticos
locorregionales o incluso hematgena. Se ha descrito la
triple asociacin entre SS, LNH y virus de hepatitis C,
pero por el momento no se han implicado otros virus en
la etiopatogenia (EBV, HHV8, etc.).
Los mecanismos moleculares que subyacen a los episodios oncognicos en los LNH asociados a SS an no
se han identicado. En un reciente estudio de anlisis de
biologa de sistemas (perl de expresin de genes, protemica, etc.) se han identicado genes y vas funcionales diferencialmente alteradas en la generacin de LNH
tipo MALT en SS con respecto a pacientes con SS que no
desarrollan linfoma (sobreexpresin de los genes: GRB2,
ARHGDIB, CD40, PSMB9, ALDOA, PRDX5, PARC,
PPIA). Por otra parte es importante recordar que la simple deteccin de clonalidad de las clulas B mediante el
estudio de reordenamiento de las cadenas pesadas o ligeras de las inmunoglobulinas no se puede usar como un
criterio para el diagnstico de linfoma.
ENFOQUE CLNICO
Caractersticas a la presentacin
El intervalo mediano entre el diagnstico de SS y la aparicin de un linfoma es aproximadamente de 7 aos. La
evaluacin de los pacientes con SS que pueden haber
desarrollado un linfoma no siempre es fcil, ya que es
complicado decidir si los sntomas o signos observados
deben ser atribuidos a la actividad del linfoma o a la

propia actividad del SS. A nivel local, el agrandamiento
de la glndula partida es frecuente en SS y vara en el
tiempo, pero un aumento de tamao signicativo de las
glndulas salivales puede ser un signo clnico importante que indique el posible desarrollo de linfoma MALT
y, si el crecimiento es muy rpido, de un LDCGB. En
algunos pacientes, la aparicin o bien la progresin de
manifestaciones extraglandulares de SS (p. ej., prpura
palpable, vasculitis, etc.) debera levantar sospechas de
la presencia de un LNH.
Los LNH MALT en pacientes con SS a menudo se localizan en una o ms glndulas salivales (generalmente la
glndula partida), pero tambin puede ocurrir en otros
rganos extraganglionares (estmago, pulmn, timo, hgado, etc.) o diseminarse en los ganglios linfticos locales o distantes y, en ocasiones, en otras mucosas y en la
mdula sea. Los LDCGB se presentan en las glndulas
salivales con mayor frecuencia, aunque tambin pueden
aparecer en otros territorios extraganglionares (pulmn,
hgado, etc.) o menos frecuentemente a nivel exclusivamente ganglionar.
Diagnstico, estudio de extensin

del linfoma y del sndrome de Sjgren
La realizacin de una biopsia del tejido afectado es
necesaria para la adecuada caracterizacin histopatolgica, a ser posible por un hematopatlogo. De esta
manera se posibilita la realizacin de los imprescindibles estudios de morfologa e inmunohistoqumica y,
en muchos casos, la aplicacin adicional de tcnicas de
citogentica y de biologa molecular. Este diagnstico
integral es esencial para la correcta tipicacin de los
linfomas, como se contempla actualmente en la clasicacin de las neoplasias hematolgicas de la Organizacin Mundial de la Salud.
En el estudio de los LNH asociados a SS se deben
realizar los procedimientos estndar del estudio inicial de los linfomas, ya que aportan informacin de
la extensin y de factores pronstico, pero tambin se
debe evaluar la actividad del SS (cuadro 29.2). Algunos
autores no recomiendan la realizacin de una biopsia
medular, pues la afectacin de la mdula sea es poco
frecuente, pero dado que es un procedimiento seguro
y puede aportar informacin esencial para el posterior
manejo teraputico, en nuestro medio s que se recomienda. Tambin es importante realizar la determinacin del virus de la hepatitis C (VHC) por su asociacin
a SS y LNH. El sistema de estadicacin usado en LNH
es el de Ann Arbor, con la modicacin de la Conferencia de Costwold, aunque algunos grupos utilizan el
sistema de Musshoff modicado.
180
SNDROME DE SJGREN
CUADRO 29.2
ESTUDIO DE EXTENSIN DEL LINFOMA NO

HODGKINIANO (LNH) Y DE LA ACTIVIDAD
DEL SNDROME DE SJGREN (SS)
EXPLORACIONES INDISPENSABLES PARA
EL ESTUDIO DE EXTENSIN DEL LNH
Historia clnica
Valoracin de los sntomas B
Sntomas de afectacin extraganglionar
Duracin y ritmo de crecimiento de las
adenopatas
Antecedentes de inmunodeciencias
Comorbilidades
Exposicin a txicos
Antecedentes familiares de enfermedades
hematolgicas
Exploracin fsica
Estado general
Exploracin de todos los territorios ganglionares
Exploracin de orofaringe y piel
Valoracin de visceromegalias y masas
Estudios de laboratorio
Hemograma completo con morfologa
de sangre perifrica
VSG, LDH, 2-microglobulina
Serologa de VHC, VHB y VIH
Funcin renal y heptica
Proteinograma y dosicacin
de inmunoglobulinas
Tcnicas de diagnstico por la imagen
Radiografa de trax posteroanterior y lateral
TC cervical, torcica, abdominal y plvica
Biopsia de mdula sea
Estudios adicionales opcionales dependiendo
del paciente y del tipo de LNH
EXPLORACIONES PARA LA EVALUACIN
DE LA ACTIVIDAD DE SS
Exploracin fsica
Hemograma completo con morfologa
de sangre perifrica
Factor reumatoide-IgM
Determinacin valores del complemento
(C4 y C3)
Crioglobulinas
Proteinograma y dosicacin
de inmunoglobulinas
LDH: lactatodeshidrogenasa; TC: tomografa
computarizada; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de
la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana;
VSG: velocidad de sedimentacin globular.
TRATAMIENTO
En general, el tratamiento de los LNH es muy variable,
pues depende del tipo histolgico, de la extensin de la
enfermedad, de los factores pronstico especcos (tanto
SECCIN 5
clnicos como biolgicos) y de la presencia de comorbilidades. En los ltimos aos, la incorporacin de rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) en el tratamiento de pacientes con LNH de clulas B ha supuesto
un gran avance en el manejo y evolucin de los pacientes
con LNH, acompaados o no de SS.
El tratamiento de los LNH de clulas B en pacientes
con SS es un reto clnico an mayor debido a la conuencia de diversas caractersticas especcas, incluyendo la edad de los pacientes, otros tratamientos, las caractersticas concomitantes autoinmunes y, en ocasiones, de
la presencia de enfermedad heptica relacionada con el
VHC. Desafortunadamente, no hay estudios prospectivos que evalen ninguna de las estrategias teraputicas,
por lo que la mayor parte de las decisiones teraputicas
se basan en series de pacientes tratados en centros de referencia/terciarios o en recomendaciones de expertos.
En general, el tratamiento estndar de los LDCGB es
la inmunoquimioterapia (esquemas tipo CHOP junto
con rituximab), asociado o no a radioterapia local. En el
contexto de SS, si la afectacin primaria fuera una glndula salival es recomendable no utilizar radioterapia sobre esta, ya que podra agravar la xerostoma.
El manejo de los linfomas indolentes, tanto MALT
como no-MALT, es ms complejo. Se han descrito casos de regresin espontnea de LNH MALT asociado
a SS, por lo que la abstencin teraputica podra ser
una estrategia adecuada bajo estricta supervisin por
expertos en el manejo de linfomas. En casos de MALT
localizados se puede contemplar varias opciones de
tratamiento. El tratamiento con radioterapia convencional (de campo afectado) de las glndulas salivales
(25-40 Gy) podra aumentar la xerostoma, por lo que
es desaconsejable, aunque una alternativa podra ser las
dosis bajas (4-8 Gy) de radioterapia, que es ecaz en el
linfoma folicular, pero con escasos datos en MALT. La
administracin de monoterapia con rituximab es muy
atractiva, ya que, adems de tratar el linfoma, puede
controlar la actividad del propio SS. Sin embargo hay
que tener en cuenta que el LNH MALT de glndula salival asociado a SS es ms resistente a rituximab, probablemente debido a activacin de BAFF, por lo que el
tratamiento de inmunoquimioterapia puede ser una
estrategia ms ecaz que las anteriores y sin aumento
signicativo de la toxicidad.
Las opciones teraputicas de los pacientes con linfoma
indolente diseminado se basan en inmunoquimioterapia
(alquilantes, anlogos de purina, etc., junto a rituximab).
Un reciente estudio aleatorizado en LNH MALT ha demostrado que la supervivencia libre de progresin con
inmunoquimioterapia con rituximab y clorambucilo es
signicativamente superior a la obtenida con rituximab
CAPTULO 29
181
SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA
o clorambucilo por separado. El grupo espaol de linfomas GELTAMO ha mostrado que la combinacin de rituximab con udarabina o bendamustina es muy ecaz,
aunque el perl de toxicidad es ms favorable con esta
ltima combinacin (respuestas completas en MALT no
gstrico del 100% y supervivencia libre de progresin a
2 aos del 92%).
El tratamiento antimicrobiano es el tratamiento de
eleccin para linfomas MALT gstricos asociados a infeccin por Helicobacter pylori (tratamiento erradicador triple o secuencial), de anejos oculares asociados a
infeccin por Chlamydia psittaci (doxiciclina) y de los
linfomas en el contexto de infeccin por el VHC (interfern ms ribavirina, con o sin los nuevos inhibidores de
proteasa).
EVOLUCIN
En el contexto de SS est bien establecido que los linfomas son la causa contribuyente de la muerte en la mitad de los pacientes que fallecen durante el seguimiento. Incluso la supervivencia de pacientes con SS y LNH
MALT es inferior a la de los pacientes con SS pero sin
LNH MALT.
La evolucin y supervivencia de los LNH asociados
a SS vara considerablemente en las experiencias publicadas, ya que los estudios varan ampliamente con respecto a los subtipos histolgicos, factores pronstico del
linfoma y tratamientos realizados. En LNH MALT, la
supervivencia libre de progresin es aproximadamente
del 50-80% a los 3-5 aos y la supervivencia global es
del 75-95% a los 3-5 aos. La supervivencia es signica-
tivamente inferior en los pacientes con LNH agresivos

(LDCGB y otros). La incorporacin del rituximab y de
nuevos frmacos (lenalidomida, bortezomib, ibrutinib,
etc.) en el manejo de estos pacientes mejorar el pronstico en los prximos aos.
Baimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Hematologic manifestations and predictors of lymphoma development in
primary Sjgren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects.
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Seccin 6
ESCLERODERMIA
C A P T U L O S
30 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD
31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA)
32 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA
30
DEL FENMENO DE RAYNAUD
J.J. ALEGRE SANCHO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DEFINICIN
CLASIFICACIN
CLNICA
lceras digitales
Isquemia crtica
DIAGNSTICO
Abordaje del paciente con
manifestaciones isqumicas
TRATAMIENTO
Medidas generales
INTRODUCCIN
El fenmeno de Raynaud (fR) es la manifestacin clnica ms frecuente y precoz en pacientes con esclerosis
sistmica (ES). Afecta a un 5% de la poblacin (30%
en mujeres jvenes), y solo en ocasiones se debe a una
enfermedad reumtica autoinmune sistmica (ERAS).
El diagnstico diferencial precoz resulta, por lo tanto,
crucial.
Tratamiento farmacolgico
Otras terapias
TRATAMIENTO DE LAS LCERAS
DIGITALES ISQUMICAS
Medidas generales
Terapias adyuvantes
TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA CRTICA
TRATAMIENTOS QUIRRGICOS
CONCLUSIONES
entre los que se incluye tambin la eritromelalgia. Se considera un fenmeno clnico secundario a un trastorno
funcional de la microcirculacin. En la ES, as como en
otras ERAS, se acompaa de una vasculopata estructural que compromete la luz vascular, lo que incrementa su
gravedad y reduce la respuesta a cualquier tratamiento
farmacolgico. Cuando asocia lesiones isqumicas, se denomina fR grave o complicado.
CLASIFICACIN
DEFINICIN
El fR, descrito por primera vez por Maurice Raynaud en
1862, consiste en fenmenos isqumicos transitorios que
aparecen en zonas acras, bien espontneamente o, generalmente, desencadenados por el fro y/o el estrs emocional. Forma parte de los denominados acrosndromes,
El fR se clasica en primario (cuando aparece aislado en

un paciente sano) o secundario (si existe una patologa
subyacente). La distincin entre fR primario y secundario es de gran relevancia clnica (tabla 30.1). El fR secundario se asocia frecuentemente a ERAS y suele tener
un curso clnico ms agresivo, con lesiones isqumicas.
186
ESCLERODERMIA
TA B L A 3 0 .1
Diferencias entre fenmeno de Raynaud (fR)
primario y secundario
fR primario
fR secundario
SECCIN 6
un trastorno vasoespstico, neoplasias, trombolias,

sndromes de hiperviscosidad u otros (tabla 30.2). Sin
embargo, no debemos delimitar estrictamente el diagnstico de fR primario a aquellos casos en que no existe inicialmente evidencia de patologa asociada, ya que
hasta un 12% de estos pacientes pueden desarrollar una
patologa subyacente en su evolucin.
Sexo (M:V)
20:1
4:1
Edad
< 30 aos
> 30 aos
Trastorno asociado
Ausente
Presente
Distribucin
Simtrica
Simtrica/
asimtrica
CLNICA
Clnicamente, el fR cursa con una fase isqumica, caracterizada por palidez y/o cianosis de los dedos, seguida
de una fase de hiperemia por reperfusin de los tejidos.
La intensidad, duracin y frecuencia de los episodios es
variable. Las fases isqumicas se asocian con frecuencia
a clnica sensitiva, y pueden acompaarse de dolor intenso y de lesiones isqumicas en caso de fR secundario. El dato clnico ms able es la palidez, distal y bien
delimitada (g. 30.1). Sin embargo, en algunos casos de
fR secundario, puede predominar una cianosis intensa
acompaada de dolor y de lesiones isqumicas.
Frecuencia
+++
++
Gravedad
+++
Manifestaciones isqumicas
Ausentes
Frecuentes
Capilaroscopia
Sin alteraciones
Frecuentemente
patolgica
Autoanticuerpos
Raro
Frecuentes
Tratamiento
Ocasional
Frecuente
Respuesta teraputica
+++
Hasta un 90% de los pacientes con ES presentan un fR,

en la mayora de los casos como manifestacin de inicio.
El fR tambin es frecuente en la enfermedad mixta del
tejido conectivo (85%), en el lupus eritematoso sistmico (40%), en la dermatomiositis (25%), en el sndrome
de Sjgren (33%) o en la artritis reumatoide (10%). No
obstante, en ocasiones puede ser una manifestacin de
lceras digitales
Las lceras digitales (UD) son lesiones dermoepidrmicas isqumico-necrticas, con prdida de sustancia,
que aparecen en los pulpejos de los dedos como complicacin del fR grave (g. 30.2). Afectan a la mitad de
los pacientes con ES, y son ms frecuentes en pacientes
TA B L A 3 0 . 2
Fenmeno de Raynaud secundario: diagnstico diferencial
Inmunomediado
ES, EMTC, SS primario, LES, PM-DM, sndrome de solapamiento, AR, CBP, crioglobulinemia, SAF, vasculitis
Ocupacional
Factores fsicos (fro, vibracin, etc.);

txicos (cloruro de polivinilo, solventes orgnicos, etc.)
Neoplasias slidas
Sndrome carcinoide, feocromocitoma,

otras neoplasias
Frmacos/drogas
Ergticos y otros antimigraosos, bloqueadores beta, citotxicos, metisergida, ciclosporina, bromocriptina,

clonidina, interfern y , cocana, efedrina, fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.
Infecciones
Hepatopatas crnicas por VHB y VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobacter pylori
Patologas hematolgicas
Paraproteinemias, policitemia, trombocitemia, sndrome hipereosinoflico, leucemias, trombolias,

enfermedad por crioaglutininas
Enfermedad vascular obstructiva Arteriosclerosis, microembolias, tromboangetis obliterante, microangiopata diabtica, sndromes
de desladero torcico (unilateral)
Miscelnea
Enfermedades vasoespsticas (Prinzmetal, migraa, etc.), sndrome POEMS, sndrome del tnel carpiano,
sndrome de dolor regional complejo tipo I
AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria; CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis sistmica;
LES: lupus eritematoso sistmico; POEMS: polineuropata, organomegalia, endocrinopata, gammapata monoclonal y cambios en la piel;
PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19: parvovirus B19; SAF: sndrome antifosfolpido; SS: sndrome de Sjgren; VHB: virus de la hepatitis B;
VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
CAPTULO 30
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD
187
Isquemia crtica
Supone siempre una urgencia porque conduce irremediablemente a la necrosis. En estos casos, el dolor domina la escena clnica. Este dolor es grave, a menudo
intolerable y predomina por la noche. La aparicin de
anestesia (y paresia en algunos casos) es signo inequvoco de irreversibilidad y de gangrena distal, bien hmeda (con proliferacin microbiana) o seca (momicacin).
DIAGNSTICO
FIGURA 30.1
Fenmeno de Raynaud, fase de palidez, que
afecta al cuarto dedo de la mano derecha.
FIGURA 30.2
lceras digitales isqumicas en pulpejos
en un paciente con un fenmeno de Raynaud grave.
con afeccin cutnea difusa. Es una complicacin precoz y las formas recidivantes suelen presentar una recurrencia temprana. Pueden ser extremadamente dolorosas y discapacitantes. Su curacin suele ser lenta (entre
3 y 15 meses), frecuentemente con atroa y resorcin
digital. Las infecciones son frecuentes, siendo Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa los grmenes
ms habituales.
Sin embargo, no todas las UD en pacientes con ES son
exclusivamente isqumicas. Las UD asociadas a calcinosis subyacente, as como las localizadas en el dorso de
articulaciones interfalngicas en pacientes con afeccin
cutnea difusa grave, tienen una patogenia ms compleja, evolucionan de forma ms trpida, responden peor al
tratamiento y tienden ms a la cronicacin.
El diagnstico es fundamentalmente clnico. Como es

infrecuente presenciar el fR en la clnica, se considera suciente para el diagnstico una respuesta favorable del
paciente a las 3 preguntas clsicas: a) sus dedos son especialmente sensibles al fro?; b) cambian de color cuando se exponen al fro?, y c) se vuelven blancos o azules?
Ante la duda, siempre podemos solicitar fotografas. A
travs de la anamnesis y la exploracin fsica debemos
obtener informacin suciente para poder cuanticar y
caracterizar los episodios, descartar factores desencadenantes y/o agravantes y detectar posibles patologas asociadas (tabla 30.2).
En cualquier caso, el estudio debe completarse con
una capilaroscopia y una analtica que incluya anticuerpos antinucleares, considerando la posibilidad de
otras determinaciones y exploraciones segn sospecha
diagnstica. Ambas tcnicas tienen un enorme valor
diagnstico y pronstico en la ES y son indispensables
en el diagnstico precoz de la enfermedad. El uso de
otras tcnicas (termografa, lser Doppler, etc.) y de
instrumentos especcos de medida (Raynauds Condition Score, etc.) debe limitarse al campo de la investigacin.
Abordaje del paciente con

manifestaciones isqumicas
Debemos cuanticar y prestar atencin al aspecto de
toda lesin isqumica. En caso de isquemia extensa y/o
crtica, la exploracin fsica debe extenderse en busca
de oclusiones vasculares proximales. La angiografa es
la tcnica de imagen que aporta ms informacin en
estos casos. Puede ser necesario un estudio de trombolia y, si se detectan soplos cardacos y/o ebre elevada,
deberan practicarse hemocultivos y un estudio ecocardiogrco. Si hay infeccin local, tomaremos muestras
para cultivo. Ante la sospecha de extensin a planos
profundos, completaremos el estudio con otras tcnicas de imagen (radiografa simple, ecografa o resonancia magntica).
188
TRATAMIENTO
Medidas generales
El fR leve puede mejorar con medidas no farmacolgicas. Debe mantenerse una adecuada temperatura corporal ante la exposicin al fro y evitar el consumo de
tabaco y el uso de otras drogas o frmacos con accin
vasoconstrictora (tabla 30.2). Las tcnicas de relajacin
pueden ayudar a manejar las situaciones de estrs en determinados pacientes.
Para el control del fR se han empleado varios frmacos
que actan en diferentes puntos de la secuencia reguladora de la microcirculacin y que permiten revertir, en
mayor o menor medida, los cambios funcionales que
ocurren en estos pacientes. Las evidencias disponibles
son muchas veces dbiles, adems de que la mayora de
los estudios valoran conjuntamente pacientes con fR primario y fR secundario. Ninguno de estos frmacos, sin
embargo, resulta til cuando existe un dao estructural
del vaso, como ocurre en la ES y en otras patologas que
cursan con fR grave.
Antagonistas del calcio
A da de hoy, siguen siendo el tratamiento de primera
eleccin en la prctica clnica. Los frmacos del grupo
de las dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, felodipino, isradipino) son los que acumulan mayores
evidencias y los que aportan ms ventajas, debido a su
selectividad por la musculatura vascular lisa y a sus reducidos efectos sobre la funcin cardaca. En varios estudios y en 2 metaanlisis se ha demostrado su capacidad de reducir la frecuencia y gravedad de los episodios
de fR, pero con peores respuestas en pacientes con ES.
Nifedipino es el frmaco del grupo ms experimentado
y el nico con indicacin en el tratamiento del fR. Las
dosis a utilizar pueden oscilar entre 30 y 120 mg/da,
preferiblemente en forma de preparados retard. Amlodipino (a pesar de contar con menos evidencias) es su
alternativa natural en caso de taquicardia reeja, por su
cmoda posologa.
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II
Losartn (50 mg/da) redujo la frecuencia y gravedad de
los ataques en pacientes con fR primario, frente a nifedipino, pero la mejora no se consider signicativa en pacientes con ES. Puede ser una alternativa a los antagonistas del
calcio o, incluso, plantearse un uso combinado de ambos
frmacos en casos de fR no complicado cuya evolucin no
haya sido sucientemente satisfactoria con el tratamiento
en monoterapia.
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
Inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina
Captopril solo ha podido demostrar una leve mejora del
ujo digital en fR primario. Enalapril y quinapril no se
mostraron ecaces en pacientes con fR secundario, incluidos los pacientes con ES.
Bloqueadores alfa-adrenrgicos
El frmaco ms estudiado de este grupo es la prazosina. Su ecacia sobre el fR en pacientes con ES se ha
visto limitada, en la prctica, por su potente efecto hipotensor.
Anlogos de las prostaglandinas/prostanoides
Son frmacos con accin vasodilatadora, antiagregantes y antiproliferativa. El iloprost por va intravenosa
(i.v.) es el prostanoide con mayores evidencias. Un
metaanlisis conrm su ecacia sobre el fR y sobre la
curacin de las UD en pacientes con ES, al tiempo que
hizo desestimar iloprost y cisaprost por va oral (v.o.)
en esta indicacin. Iloprost es, a da de hoy, el nico
frmaco aprobado para el tratamiento del fR grave.
Dado que su efecto se prolonga ms all de la perfusin
i.v., se administra de forma intermitente en perfusin
i.v. continua (0,5-2,0 ng/kg/min) durante 5-7 das consecutivos, en caso de fracaso a antagonistas del calcio
y/u otras alternativas v.o. (en general, durante los meses de invierno). El alprostadil es una alternativa utilizada en algunos centros por su menor coste, dado que
su ecacia parece ser similar a iloprost en trminos de
fR y de UD.
Otros prostanoides, como el epoprostenol i.v. y el
treprostinil subcutneo, tambin fueron capaces de mejorar el fR y de disminuir la aparicin de nuevas UD. La
mala tolerancia a treprostinil en el punto de inyeccin
ha limitado su uso en esta indicacin. La administracin de epoprostenol i.v. mediante bomba de perfusin
contnua debera reservarse a pacientes con hipertensin arterial pulmonar (HAP) grave. El beraprost fracas en un intento de demostrar su ecacia sobre las UD
en pacientes con ES.
Antagonistas de los receptores de la endotelina
La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor y estimulador de la proliferacin de clulas musculares lisas
que acta sobre 2 tipos de receptores: ETA y ETB. Los
antagonistas de los receptores de la ET son frmacos de
administracin v.o. que actan bloqueando solo el receptor ETA (como el ambrisentn) o ambos (como el
bosentn). Paradjicamente, a pesar de su ecacia en la
prevencin de UD en pacientes con ES, bosentn no ha
podido demostrar una mejora del fR.
CAPTULO 30
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD
Inhibidores de la fosfodiesterasa-5
Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 son frmacos indicados en la disfuncin erctil y en la HAP que ejercen
su accin evitando la degradacin del monofosfato de
guanosina cclico, mediador de la accin vasodilatadora
del xido ntrico (ON). El sildenalo es el frmaco con
mayor experiencia en este campo. Su ecacia en la disminucin de la frecuencia y gravedad del fR, as como en
la resolucin de UD en pacientes con ES, ha sido comprobada en diferentes estudios. En opinin de muchos
expertos, se trata del frmaco a utilizar en el manejo del
fR grave o refractario y en la curacin de las UD una
vez agotadas las alternativas teraputicas disponibles con
indicacin, y siempre considerando que se trata de un
uso no incluido en la cha tcnica. El tadalalo ofrece la
ventaja de tener una posologa ms cmoda y mejor tolerancia. Sus evidencias, sin embargo, son ms limitadas.
Nitratos
Actan como donantes de ON. Aplicados localmente, en
diferentes preparados, han demostrado ser ecaces reduciendo la gravedad del fR asociado a ES. Su mala tolerancia ha limitado, hasta la fecha, su uso.
Otros tratamientos
Frmacos antitrombticos. Solo las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM), y no las terapias antiagregantes, han demostrado cierta ecacia en el tratamiento del fR. A pesar de ello, el uso de bajas dosis de
cido acetilsaliclico es una prctica comn que aparece como recomendacin en muchas guas clnicas.
Inhibidores de la serotonina. Reducen la potente
accin vasoconstrictora de la serotonina. La uoxetina demostr su ecacia frente a nifedipino, sobre
todo en pacientes con fR primario. Sin embargo,
un metaanlisis de ketanserina, un antagonista de
la serotonina, concluy que no es til en el tratamiento del fR asociado a ES.
Estatinas. La atorvastatina, a dosis de 40 mg/da, fue
capaz de mejorar el fR y de prevenir el desarrollo de
nuevas UD en un nico ensayo, aunque las evidencias
son insucientes para recomendar ampliamente su
uso en ausencia de un riesgo cardiovascular elevado.
Otros. Ni la pentoxilina ni el cilostazol son tiles
en el manejo del fR. Tampoco el fasudil, un inhibidor de Rho-cinasas. Los datos con probucol, un
antioxidante, son contradictorios, al igual que con
los extractos de gingko biloba. Mejores resultados
se han obtenido con N-acetilcistena y suplementos
de L-arginina, a altas dosis i.v., en pacientes con ES
y fR grave. Otras alternativas forman parte, de momento, nicamente del campo de la investigacin.
189
Otras terapias
Otras modalidades teraputicas como la toxina botulnica, la estimulacin espinal y la terapia lser de escasa
energa se han utilizado por sus efectos vasodilatadores, con resultados variables.
TRATAMIENTO DE LAS LCERAS

DIGITALES ISQUMICAS
Medidas generales
Adems de las recomendaciones generales, debemos minimizar el impacto del trauma local repetido sobre las
UD, especialmente en aquellas ms expuestas. El uso de
cremas barrera, guantes y/o apsitos resulta til en su
prevencin. Una vez aparecen, deben curarse con agua
y jabn, suero siolgico o antispticos diluidos al 5%
(povidona y clorhexidina preferentemente), para garantizar una adecuada reepitelizacin. Esta no es posible sin
unos aportes nutricionales adecuados y si no corregimos
toda anemia que pueda darse. Las curas oclusivas con
apsitos hidrocoloides pueden ser tiles excepto cuando
exista infeccin local. Es en estos pacientes donde cobra
especial importancia el abandono del tabaco, ya que se
sabe que fumar cuadruplica el riesgo de UD.
En su tratamiento se utilizan los mismos frmacos que
para el manejo del fR, a pesar de que solo nifedipino,
sildenalo, tadalalo, bosentn y las prostaglandinas parenterales tienen hasta la fecha evidencias de ecacia en
la prevencin y/o curacin de las UD. Sin embargo, la
mayora de estos trabajos son comunicaciones de casos
tratados por fR resistente o ensayos con escasos pacientes
y cuyo criterio de inclusin era el fR. Pocos frmacos disponen de ensayos aleatorizados controlados cuya medida
de desenlace primario sean las UD: bosentn, beraprost y
quinapril; pero solo bosentn ha demostrado ecacia en
esta indicacin. En los estudios RAPIDS-1 y RAPIDS-2
bosentn fue ecaz en la prevencin de UD, mejorando
la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes. Este
frmaco es, de hecho, el nico aprobado por la Agencia
Europea del Medicamento para reducir el nmero de nuevas UD en pacientes con ES. El ambrisentn podra ser
una alternativa en pacientes polimedicados y/o en caso de
hepatotoxicidad por bosentn, pero sus evidencias a este
respecto son, hasta la fecha, anecdticas.
Si el objetivo es la curacin de las UD, el tratamiento de
eleccin es iloprost i.v. El sildenalo sera el frmaco a utilizar en caso de refractariedad o en caso de lceras activas,
una vez completado el tratamiento con iloprost i.v. El tadalalo ha demostrado ser ecaz tras el fracaso del sildenalo.
190
Terapias adyuvantes
No debemos olvidar tratar intensamente el dolor, con
opiceos si es necesario. En caso de infeccin, el tratamiento con antibiticos debe ser ms prolongado de lo
habitual. Si la infeccin se limita a planos superciales,
se han recomendado las uoroquinolonas v.o. como primera alternativa. Si existe tejido necrtico, u olor ftido,
se recomienda asociar clindamicina o metronidazol. En
caso de extensin a planos profundos, debera iniciarse
tratamiento con antibiticos i.v.
Se ha descrito la utilidad del tratamiento con inltraciones de toxina botulnica y/o de anestsicos locales, sin
agentes vasoconstrictores, en la base de los dedos afectados. Estos frmacos son capaces de inducir una simpatectoma qumica de forma rpida, proporcionando un alivio
importante del dolor, as como cierto efecto vasodilatador.
TRATAMIENTO DE
LA ISQUEMIA CRTICA
Constituye una urgencia mdica que requiere de ingreso
hospitalario para iniciar tratamiento con prostaglandinas
(iloprost i.v. en dosis de 0,5 a 2,0 ng/kg/min) y anticoagulacin con HBPM durante 24-72 h. Debemos asociar
analgsicos potentes para evitar la vasoconstriccin reeja
inducida por el dolor. Si ya hay tejido necrtico es preferible iniciar cobertura antibitica i.v. La clave para el xito
teraputico es realizar un tratamiento agresivo y precoz.
Puede intentarse la administracin de anestsicos locales o toxina botulnica en la base de los dedos. En caso
de mala evolucin, solo cabe el tratamiento quirrgico.
TRATAMIENTOS QUIRRGICOS
Deben reservarse para casos refractarios al tratamiento
mdico. Podemos hablar de 3 grandes tcnicas quirrgicas: a) la simpatectoma cervicodorsal toracoscpica,
cuyos resultados suelen ser poco satisfactorios y transi-
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
torios; b) la simpatectoma selectiva de las arterias digitales, tcnica mucho ms ecaz a largo plazo en cuanto
a mejora del dolor, curacin y prevencin de UD, pero
que requiere de un cirujano experto, y c) la revascularizacin quirrgica de la mano con injerto venoso, usualmente desde la arteria braquial hasta el arco supercial
palmar, en los casos en que se demuestre oclusin de
la arteria cubital y/o radial. Cuando la necrosis digital
es extensa y/o existe una gangrena hmeda, la amputacin quirrgica es la nica solucin. En cambio, cuando la gangrena sea seca y limitada distalmente, se recomienda la autoamputacin, ya que permite una mayor
preservacin de tejido.
CONCLUSIONES
La clave en el diagnstico del fR es la distincin del fR
secundario, lo que va a permitir diagnosticar patologas
subyacentes, en especial la ES y otras ERAS, e iniciar precozmente las medidas teraputicas ms adecuadas. Las
UD son complicaciones relativamente frecuentes, de
manejo difcil y que requieren un abordaje multifactorial
que contemple siempre la posibilidad de infeccin y/o de
afeccin vascular proximal.
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31
DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN
(ESCLERODERMIA)
S. BELLANDO-RANDONE
S. GUIDUCCI
M. MATUCCI-CERINIC
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
Criterios preliminares para la clasicacin
de la esclerosis sistmica del American
College of Rheumatology 1980
Criterios de Le Roy y Medsger
DIAGNSTICO PRECOZ
INTRODUCCIN
La esclerosis sistmica (ES) es una enfermedad autoinmune crnica, que se caracteriza por una importante
heterogeneidad clnica y va asociada a una alta morbilidad y a la mayor tasa de mortalidad especca de
todas las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo. Esta enfermedad imprevisible an representa un
desafo para los reumatlogos puesto que, a pesar de
los numerosos avances en la comprensin de la siopatogenia y del desarrollo de nuevas terapias dirigidas,
el diagnstico precoz sigue siendo un reto. De hecho,
es fcil diagnosticar la ES cuando la enfermedad est
establecida, con la presencia de brosis cutnea y una
importante afectacin de los rganos internos; sin embargo resulta ms difcil diagnosticar la ES en su fase
inicial, que se caracteriza por signos y sntomas no especcos, como el fenmeno de Raynaud (fR) y la tumefaccin edematosa de los dedos (puffy ngers), que
tambin pueden estar presentes en otras enfermedades
del tejido conectivo. La realizacin de un diagnstico
precoz se complica todava ms debido a que los crite-
DIAGNSTICO MUY PRECOZ

LA VENTANA DE OPORTUNIDAD
CONCLUSIN
rios de clasicacin que se han empleado hasta el momento tienen una elevada especicidad para identicar
a los pacientes con ES, pero baja sensibilidad, sobre
todo para los pacientes en fase inicial y con formas limitadas de ES. Cada vez hay ms datos que indican la
necesidad de llevar a cabo un diagnstico precoz para
poder iniciar un tratamiento ecaz lo antes posible,
con el n de detener o, al menos, ralentizar la evolucin
natural de la enfermedad. Estudios poblacionales han
mostrado que los casos leves-moderados de ES son ms
frecuentes de lo que se sospechaba previamente y que
pueden presentar afectacin sistmica o de rganos
internos, ya en fases preclnicas de la enfermedad. En
concreto, este ltimo punto ha sentado las bases para la
introduccin del concepto fundamental que diferencia
la fase muy inicial, es decir, aquella sin afectacin sistmica o de rganos internos, de la fase inicial, en la
que es posible encontrar afectacin sistmica o de los
rganos internos a pesar de que el paciente pueda no
presentar sntomas clnicos. Comprender esta distincin es crucial para elegir la estrategia de tratamiento
ms ecaz para los pacientes con ES. Adems, el he-
192
cho de estudiar y seguir pacientes en fases iniciales y

muy iniciales de la enfermedad nos permitir comprender mejor sus mecanismos siopatognicos. Por
tanto sera importante disear un tratamiento tambin
para la fase presintomtica, conociendo y reconociendo los signos y sntomas iniciales de la ES antes de que
se establezca un dao sistmico irreversible. La identicacin de predictores de enfermedad y el desarrollo y
validacin de unos criterios que permitan realizar un
diagnstico muy precoz de la ES constituyen uno de
los objetivos ms ambiciosos para nuestra comunidad
cientca. Objetivos que, en un futuro cercano, deberan ofrecer un considerable avance en el manejo de los
pacientes con ES.
A lo largo de los aos se han llevado a cabo varios intentos de clasicar la ES, pero ninguno ha resultado
ser el ms indicado para realizar un diagnstico precoz
de la enfermedad, puesto que fueron diseados, sobre
todo, como criterios de clasicacin y no como criterios diagnsticos. La diferencia entre clasicacin y
diagnstico puede parecer poco relevante, pero en la
prctica clnica es fundamental, dado que muchos pacientes con formas precoces o leves de la enfermedad,
as como algunos casos de ES limitada, resultan excluidos de la clasicacin.
Criterios preliminares para la clasicacin

de la esclerosis sistmica del American
College of Rheumatology 1980
Estos primeros criterios de clasicacin, publicados por
el American College of Rheumatology (ACR) en 1980,
son los que todava se utilizan en la actualidad para el
diagnstico de la ES y requieren la presencia de esclerodermia proximal a las articulaciones metacarpofalngicas o metatarsofalngicas, o la presencia de 2 de los 3
criterios menores (esclerodactilia, lceras digitales en
pulpejos o brosis pulmonar). Estos criterios permiten
identicar nicamente a los pacientes con enfermedad
establecida. De hecho, algunos pacientes (aproximadamente un 10-20%) con una clnica clara de ES no cumpliran los criterios de clasicacin del ACR y, por tanto,
estaran en riesgo de no ser diagnosticados ni tratados
como tales.
Criterios de LeRoy y Medsger

Con el n de superar las limitaciones que plantean los
criterios del ACR se han desarrollado varios criterios de
clasicacin en las ltimas dcadas, pero todos tienen
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
como requisito indispensable la presencia de brosis cutnea. Dos de las principales formas de la enfermedad
fueron propuestas por LeRoy y Medsger en 1988: la ES
cutnea limitada (EScl) y la ES cutnea difusa (EScd).
Estos 2 subgrupos se diferencian no solo en la extensin
de la afectacin cutnea sino tambin en la presentacin
clnica, en la positividad de los autoanticuerpos, en la
evolucin y en el pronstico.
Esclerosis sistmica cutnea limitada
El subgrupo de la EScl (antes conocida como sndrome
CREST) se caracteriza porque la afectacin cutnea es
distal a codos y rodillas, tambin puede afectar a la cara,
mientras que en el subgrupo de la EScd, la afectacin
cutnea incluye muslos, brazos y tronco, normalmente
tiene un inicio insidioso y el fR puede preceder en varios
aos al engrosamiento cutneo y a otras manifestaciones
clnicas. Los pacientes tienen un elevado riesgo de desarrollar hipertensin arterial pulmonar y lceras digitales
en pulpejos, adems es frecuente que presenten anticuerpos anticentrmero (AAC) positivos.
Esclerosis sistmica cutnea difusa
La EScd suele tener un inicio y una evolucin de la enfermedad ms rpidos, as como un peor pronstico,
debido a la considerable morbilidad que otorga una
afectacin cutnea extensa y a la mayor mortalidad relacionada con la afectacin pulmonar, cardaca, renal
y gastrointestinal grave. Los pacientes con EScd tienen
ms probabilidades de presentar anticuerpos antitopoisomerasa I (anti SCL-70) o anti-ARN polimerasa
III. Se ha objetivado que la afectacin grave de los rganos tiene lugar durante los 3 primeros aos desde el
inicio de la enfermedad en el 70-80% de los pacientes
con ES que desarrollan una grave afectacin renal y
cutnea. El tiempo de supervivencia de estos pacientes
con afectacin grave y precoz de los rganos internos
se ha visto reducido de forma considerable (5 aos en
el 50%). Por este motivo debe hacerse un seguimiento
riguroso de los pacientes, con el propsito de controlar
la aparicin de nuevas complicaciones mortales, como
una crisis renal esclerodrmica, sobre todo durante los
primeros aos de la enfermedad, y posteriormente realizar una determinacin precisa del estadio de la afectacin visceral y un minucioso programa de seguimiento. Aunque la divisin de la ES en los subgrupos antes
mencionados es til en la prctica clnica, no sirve para
denir ni para comprender de forma adecuada la enfermedad en su fase inicial, dado que exige nuevamente
el criterio de la afectacin cutnea. Esta clasicacin
ha conseguido destacar la utilidad e importancia de
incluir en el diagnstico de la ES la capilaroscopia del
CAPTULO 31
DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA (ESCLERODERMIA)
pliegue ungueal (CPU), con las alteraciones microvasculares (megacapilares y/o reas avasculares) y un
perl de anticuerpos especco. La CPU es una tcnica
de diagnstico por imagen para el estudio de la microcirculacin y representa una de las herramientas ms
ables y el mtodo diagnstico de referencia para la
clasicacin y el diagnstico de la ES y otras enfermedades relacionadas.
Preesclerodermia
Con el objetivo de mejorar la sensibilidad de los anteriores criterios, en 1996 se acu el trmino preesclerodermia para identicar a los pacientes con fR asociado a
lesiones isqumicas digitales y alteraciones tpicas en la
capilaroscopia o la presencia de autoanticuerpos circulantes especcos de la enfermedad.
Esclerosis sistmica precoz
(esclerosis sistmica limitada)
Se dio un paso ms en 2001, cuando LeRoy y Medsger propusieron criterios para un subgrupo adicional
de ES, inicial o limitada (ESL), que complementaba la
clasicacin previa de la ES en EScl y EScd. Los pacientes con ESL presentan fR y anticuerpos selectivos especcos o un patrn de capilaroscopia caracterstico de
esclerodermia. Estos son criterios potenciales para un
diagnstico precoz de ES, aunque todava no se hayan
validado formalmente y no se utilicen de forma generalizada. Adems, no mencionaron ni qu resultados
decisivos eran necesarios para aclarar la afectacin de
los rganos internos en la ESL, ni cules eran los otros
sntomas/signos o resultados de pruebas de laboratorio
decisivos a tener en cuenta como criterios de exclusin
en el diagnstico de la ESL.
Esclerosis sistmica sin esclerodermia
A menudo se utiliza el trmino ES sin esclerodermia
para los pacientes con ESL sin afectacin cutnea pero
con anomalas comunes a la ES en la CPU, anticuerpos
antinucleares especcos de la enfermedad y afectacin
visceral, aunque ninguno de los registros publicados
hasta la fecha lo ha tenido en cuenta.
DIAGNSTICO PRECOZ
En los ltimos aos, conseguir un diagnstico precoz
de la ES se ha convertido en una necesidad especca en
la prctica clnica. Una de las dicultades principales
para los reumatlogos es el hecho de que las caractersticas iniciales de la ES (fR, presencia de anticuerpos especcos y patrn capilaroscpico caracterstico) pue-
193
den darse tambin en otras enfermedades dentro del

espectro de la esclerodermia, como la preesclerodermia, la enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo (EITC) o la enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
y puede no ser fcil predecir cuntos de estos pacientes
evolucionarn a una ES establecida. Esto comporta que
el mdico pueda tomar la decisin de optar por un tratamiento agresivo, con el consiguiente riesgo de que el
paciente reciba tratamiento por exceso, o de esperar a
una posible evolucin favorable manteniendo un tratamiento sintomtico.
DIAGNSTICO MUY PRECOZ

Se considera que el fR es el principal signo inicial que
permite identicar a los pacientes con un mayor riesgo
de desarrollar ES, a pesar de su falta de especicidad. En
un estudio prospectivo, Koenig et al describieron que los
pacientes con fR que presentaban anticuerpos especcos de ES y/o alteraciones tpicas en la capilaroscopia y
sin ninguna otra manifestacin clnica, tenan 60 veces
ms probabilidades de desarrollar una ES establecida
(de acuerdo con los criterios preliminares del ACR) que
otros pacientes con fR. EUSTAR, el grupo de investigacin de la esclerodermia de EULAR (European League
Against Rheumatism), ha llevado a cabo un estudio multicntrico en 3 rondas usando el mtodo Delphi, en el
que participaron 110 expertos en el campo de la ES para
la identicacin de potenciales predictores de enfermedad que ayuden al reumatlogo a realizar un diagnstico muy precoz de la ES (VEDOSS, very early diagnosis
of systemic sclerosis). La presencia de fR, la tumefaccin
edematosa de los dedos que puede llevar asociada la fase
inicial de una esclerodactilia y la positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), son los 3 signos de alarma
(red ags) que deberan alertar al mdico de que se encuentra ante una ES en fase muy inicial y de la necesidad
de derivar al paciente a un especialista. Se consider que
para conrmar el diagnstico de una ES muy precoz era
necesario tener un patrn de capilaroscopia caracterstico de ES y la presencia de anticuerpos especcos (AAC
o anticuerpos antitopoisomerasa I). Al compararlos con
los criterios de clasicacin anteriores, los criterios VEDOSS proponen la tumefaccin edematosa de los dedos
como un signo de alarma adicional para el diagnstico
de la ES en fase muy precoz, lo que permitira realizar
un cribado de la afeccin sistmica en fase presintomtica. Los pacientes que cumplen estos criterios han sido
el objetivo del programa VEDOSS, diseado recientemente para diagnosticar la ES en fases muy iniciales y
194
potencialmente reversibles, y evaluar si esto puede cambiar la evolucin y el pronstico de la enfermedad. Los
resultados preliminares del estudio VEDOSS conrman
la relevancia de los signos de alarma establecidos por
EUSTAR, adems destacan la importancia de la tumefaccin edematosa de los dedos en la identicacin de
pacientes con una predisposicin a desarrollar ES muy
precoz. La tumefaccin edematosa de los dedos tambin
se incluy entre los criterios de clasicacin de ES, revisados recientemente, propuestos por una iniciativa de
colaboracin conjunta internacional que cuenta con el
apoyo del ACR y EULAR y que incluye otros signos patognomnicos como las telangiectasias y las lceras digitales en pulpejos. En el caso de que un paciente cumpla
los criterios VEDOSS ser obligatorio llevar a cabo ms
pruebas para evaluar la afectacin de los rganos internos. En concreto se recomienda la realizacin de una
manometra esofgica, una ecocardiografa en modo B
y unas pruebas funcionales respiratorias para detectar
alteraciones presintomticas de los rganos internos
en pacientes con ES. Valentini et al, en un estudio con
115 pacientes con fR secundario divididos en 3 grupos
(ES probable, ES en fase inicial y EITC) encontraron, en
una elevada proporcin de pacientes, afectacin de los
rganos internos relacionada con ES, incluyendo afectacin cardaca precoz (p. ej., inversin del cociente E/A
en el Doppler de la vlvula mitral), afectacin pulmonar
precoz, tanto intersticial como vascular (capacidad de
difusin pulmonar del CO < 80% del valor predictivo)
y afectacin esofgica precoz (presin del esfnter esofgico inferior < 15 mmHg). Se ha conrmado recientemente la presencia de afectacin esofgica y anorrectal
desde las fases ms iniciales de la ES.
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
establecer un tratamiento dirigido ecaz y selectivo, capaz de modicar la evolucin natural de la enfermedad.
El engrosamiento de la piel es la principal caracterstica patognomnica de la ES, pero es necesario distinguirla de otras enfermedades brticas e inamatorias
(cuadro 31.1), que se pueden presentar clnicamente de
manera similar, pero que requieren una estrategia de
tratamiento diferente. Por ejemplo, en los pacientes con
ES la afectacin cutnea normalmente es simtrica, est
asociada al fR, a alteraciones tpicas en la capilaroscopia
periungueal y a la presencia de ANA. De modo que, en
los casos en los que no estn presentes estos 3 ltimos
signos, es necesario buscar otras causas. Las enfermedades que pueden imitar los signos de la esclerodermia son
la esclerodermia localizada (morfea), el escleredema, el
escleromixedema (tambin conocido como mucinosis
papulosa o liquen mixedematoso) y la fascitis eosinoflica. Sin embargo, el patrn y las caractersticas de la
afectacin cutnea, una anamnesis detallada que ponga
de maniesto enfermedades subyacentes, el antecedente de exposicin a sustancias qumicas, la realizacin de
una biopsia cutnea (en busca de inltracin eosinoflica, un aumento en la mucina o depsitos de amiloide),
la presencia de autoanticuerpos especcos de la ES o
de paraprotenas en sangre, resultan tiles a la hora de
realizar una aproximacin diagnstica en un paciente
que presenta engrosamiento cutneo.
C U A D R O 31 .1
LA VENTANA DE OPORTUNIDAD
La importancia de un diagnstico precoz de la ES est
respaldada por estudios del grupo EUSTAR, que informan de que el perodo que transcurre entre el inicio del
fR y el primer signo o sntoma diferente al fR en la ES es
de 4,8 aos de media en la EScl y de 1,9 aos en la EScd.
Este hecho pone de maniesto que el diagnstico, basado hasta el momento principalmente en la afectacin
cutnea, se retrasa, con importantes consecuencias en la
instauracin de un tratamiento precoz, que condiciona
la evolucin y pronstico de la enfermedad. Este intervalo de tiempo entre el inicio de los signos y sntomas y el
diagnstico denitivo de la enfermedad, principalmente
basado en la brosis cutnea o de los rganos internos,
debera verse como una ventana de oportunidad para los
pacientes con ES, mediante la cual, el reumatlogo pueda
DIFERENTES ENFERMEDADES QUE

PUEDEN SIMULAR ESCLERODERMIA
Esclerodermia localizada (morfea)
(circunscrita, lineal, generalizada,
panesclertica, formas mixtas)
Escleredema
Escleromixedema
Fascitis eosinoflica
Dermopata brosante nefrognica
Genodermatosis esclerodermiforme
(p. ej., progeria, sndrome de Werner)
Acrodermatitis crnica atrca
Escleredema del adulto o de Buschke
Escleredema asociada a la diabetes
Quiroartropata diabtica
Porria cutnea tarda
Enfermedad injerto contra husped
Lesiones similares a la esclerodermia
en neoplasia maligna
CAPTULO 31
DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA (ESCLERODERMIA)
CONCLUSIN
Conseguir un diagnstico precoz es hoy en da el reto
ms importante en la lucha frente a la ES. Los numerosos
avances realizados en los ltimos aos, tanto en relacin
con el conocimiento de los mecanismos patognicos
como con el desarrollo de nuevos criterios de clasicacin, han conseguido que el abordaje actual del paciente
sea ms adecuado a sus necesidades clnicas. La identicacin de predictores de evolucin de enfermedad y el
hecho de poder establecer un tratamiento dirigido ecaz
y selectivo a travs de la ventana de oportunidad teraputica permitirn que se lleve a cabo una autntica revolucin en el manejo de los pacientes con ES con benecios reales, tanto desde el punto de vista del pronstico
como de la calidad de vida.
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32
DE LA AFECTACIN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA
P.E. CARREIRA DELGADO
C O N T E N I D O
DIAGNSTICO DE LAS MANIFESTACIONES
VISCERALES EN LA ESCLERODERMIA:
MTODOS DE CRIBADO
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA
AFECTACIN INTERSTICIAL PULMONAR
DE LA AFECTACIN MIOCRDICA
DE LA HIPERTENSIN PULMONAR
DIAGNSTICO DE LAS
MANIFESTACIONES VISCERALES
EN LA ESCLERODERMIA:
MTODOS DE CRIBADO
La esclerosis sistmica o esclerodermia (ES) es una enfermedad con las siguientes caractersticas:
Multisistmica. Afecta a diferentes rganos y sistemas del organismo.
Compleja. Las manifestaciones de cada rgano
pueden ser el resultado de una afectacin activa, o
tratarse de una alteracin cicatricial e irreversible
de una afectacin previa, pero inactiva en el momento de la evaluacin.
Dinmica. Es decir, evoluciona a lo largo del tiempo. Un rgano puede presentar una alteracin incipiente en el momento de la evaluacin, pero que es
susceptible de agravarse a lo largo de la evolucin.
Heterognea. Aunque hay fenotipos de enfermedad
diferenciados, cada paciente presenta una combi-
DE LA AFECTACIN RENAL
DE LA AFECTACIN GASTROINTESTINAL
MANEJO PRCTICO DE SITUACIONES
QUE REQUIEREN UNA ATENCIN
URGENTE
nacin nica de manifestaciones que denen exactamente el tipo de enfermedad que presenta.
Por ello es esencial que, cuando a un paciente se le
diagnostique ES, se evale la posibilidad de una afectacin
visceral. Los rganos principalmente afectados son: tubo
digestivo, pulmn, corazn y rin. En el pulmn hay
2 alteraciones diferentes, la afectacin intersticial pulmonar o brosis pulmonar (FP), y la hipertensin arterial
pulmonar (HAP).
Aunque la siopatologa de estas manifestaciones no
est clara, en todas ellas hay una combinacin de alteraciones vasculares y brticas. En algunas, la alteracin es
principalmente brtica, como en el caso de la FP, y en
otras, principalmente vascular, como la HAP o la crisis
renal esclerodrmica (CRE). Tanto la afectacin cardaca
como la del tubo digestivo pueden tener un componente
mixto, con alteraciones vasculares y brosis. Los mtodos de cribado para la evaluacin inicial de la ES se describen en el cuadro 32.1.
198
ESCLERODERMIA
C U A D R O 3 2 .1
MTODOS RECOMENDADOS PARA

EL CRIBADO INICIAL DE AFECTACIN
VISCERAL EN LA ESCLEROSIS SISTMICA
AFECTACIN INTERSTICIAL PULMONAR
Radiografa simple de trax
TC torcica de alta resolucin
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de CO
AFECTACIN CARDACA (MIOCRDICA)
ECG, con tira de ritmo
Holter en pacientes con alteraciones del ritmo
Ecocardiograma
HIPERTENSIN PULMONAR
Ecocardiograma con Doppler
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de CO
AFECTACIN RENAL
Toma peridica de la presin arterial
Anlisis de sangre y orina, para detectar
elevacin de creatinina, presencia de proteinuria,
trombopenia o datos de hemlisis
AFECTACIN GASTROINTESTINAL
Estudio esofgico con bario
Manometra esofgica
ECG: electrocardiograma; TC: tomografa computarizada.
DE LA AFECTACIN
INTERSTICIAL PULMONAR
La FP aparece hasta en un 40% de los pacientes. Clnicamente se caracteriza por disnea progresiva, en general
acompaada de tos, con limitacin funcional progresiva. Al inicio puede no producir ningn sntoma. Aunque
es ms frecuente en la ES con afectacin difusa, puede
aparecer tambin en pacientes con enfermedad limitada
o incluso sin afectacin cutnea. Ni la extensin ni la
gravedad de la afectacin drmica se correlacionan con
la presencia o gravedad de la FP. Los anticuerpos ms
frecuentemente asociados son los anti-Scl70, y es excepcional en pacientes con anticuerpos anticentrmero
(ACA). Tambin puede aparecer en pacientes con anticuerpos anti-ARN polimerasa III, U1-RNP, U3-RNP,
Th-To y Pm/Scl.
Para su diagnstico deben realizarse:
Radiografa simple de trax. Aunque raramente
nos va a ayudar al diagnstico de una posible FP,
siempre es conveniente para descartar otras posibles lesiones pulmonares (cicatrices, atelectasias,
prdida de volumen, etc.).
SECCIN 6
Tomografa computarizada torcica de alta resolucin (TACAR) o corte no (1-3 mm). Considerado el patrn oro por la mayora de los expertos.
El patrn radiolgico ms frecuente es el de neumona intersticial no especca (NINE), con reas
ms o menos extensas de opacicacin en vidrio
deslustrado, en general localizadas en campos inferiores. En algunos pacientes, tambin se observan reas de afectacin broqustica (pulmn en
panal), caractersticas de la neumona intersticial
usual (NIU), ms prevalente en la FP idioptica.
Aunque se ha considerado durante aos que la presencia de vidrio deslustrado corresponda a reas
de inamacin pulmonar, estudios histolgicos
han demostrado que estas zonas traducen la presencia de brosis na. A pesar de ello se considera
que el vidrio deslustrado identica lesiones pulmonares potencialmente reversibles con tratamiento.
Lavado broncoalveolar (LBA). Durante aos, algunos grupos lo han utilizado como el mtodo
diagnstico ms sensible para detectar alveolitis.
La presencia en el LBA de ms de un 4% de neutrlos, o un 2% de eosinlos, se considera caracterstica de alveolitis activa. Sin embargo, la evaluacin citolgica del LBA requiere entrenamiento
especco y no est disponible en muchos centros.
Adems, estudios recientes han demostrado que la
TACAR es ms sensible que el LBA para detectar alveolitis activa (lesiones potencialmente reversibles)
Biopsia pulmonar. La mayora de expertos no la
considera necesaria en pacientes con un cuadro
clnico claro de ES. La alteracin histolgica ms
frecuente es la de NINE, aunque algunos pacientes
presentan histologa caracterstica de NIU. Otros
tipos de afectacin intersticial pulmonar son excepcionales en la esclerodermia.
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de
CO (DLCO). Pueden ser normales al inicio, pero
habitualmente muestran un patrn restrictivo, con
disminucin de la capacidad vital forzada (CVF).
Tambin puede observarse, sobre todo en fases
precoces, disminucin aislada de la DLCO. Algunos pacientes presentan alteracin funcional respiratoria en ausencia de disnea. En fases avanzadas, la
disminucin de la CVF se correlaciona con el grado
de disnea y de FP. El deterioro de la funcin pulmonar ocurre con ms frecuencia durantes los primeros 4-5 aos de la enfermedad, pero en algunos
pacientes el deterioro puede continuar progresando despus. La primera medicin en el momento
del diagnstico nos servir para ver la evolucin
del paciente y la respuesta a los tratamientos, por lo
CAPTULO 32
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA
que es imprescindible realizar pruebas de funcin

respiratoria de forma seriada.
Test de la marcha durante 6 min. La desaturacin
de oxgeno con el ejercicio es el marcador ms sensible de afectacin pulmonar. En pacientes con ES,
a veces es difcil realizarlo debido al fenmeno de
Raynaud. Suele utilizarse en pacientes con FP o
HAP para evaluar respuesta al tratamiento.
En cuanto al tratamiento, la ciclofosfamida es el nico
frmaco que ha demostrado ecacia en la FP en la ES. El
Scleroderma Lung Study (SLS), realizado en 168 pacientes con ES de menos de 7 aos de evolucin y FP, observ
menor deterioro de la funcin pulmonar en los pacientes
tratados con ciclofosfamida oral (50-150 mg/da) durante 1 ao, que en los tratados con placebo. Aunque el
estudio se realiz con ciclofosfamida oral, se ha sugerido la utilizacin de ciclofosfamida intravenosa mensual,
con efectos adversos menores. En el SLS, los pacientes
recibieron 1 ao de tratamiento, pero fueron evaluados
durante 1 ao ms. El estudio demostr que la mejora
se mantena durante 6 meses tras la suspensin de la ciclofosfamida, pero los pacientes volvan a empeorar, lo
que sugiere que es necesario un tratamiento de mantenimiento. Como mantenimiento se han utilizado azatioprina y micofenolato mofetil. Para los pacientes que
no responden a ciclofosfamida, o en los que este frmaco
est contraindicado, tambin puede utilizarse micofenolato mofetil o azatioprina. Otros frmacos utilizados en
la ES, como el metotrexato, no se han probado en la FP. El
transplante autlogo de mdula sea tambin se ha utilizado en pacientes con ES y FP, aunque esta tcnica debe
realizarse en centros especializados, y no est exenta de
riesgos. Algunos estudios abiertos con rituximab muestran una tendencia a la mejora de la funcin pulmonar
en pacientes con ES. El antagonista dual de la endotelina,
bosentn, no ha demostrado ecacia ni en FP idioptica
ni asociada a ES. El imatinib, un inhibidor de las tirosincinasas, ha sido ecaz en modelos animales, pero no
ha demostrado ecacia en humanos, y tiene numerosos
efectos adversos.
DE LA AFECTACIN MIOCRDICA
La afectacin miocrdica ocurre en alrededor de un
15% de los pacientes. Al inicio se maniesta clnicamente como arritmia, secundaria a brosis miocrdica.
Cuando la lesin avanza produce una micoardiopata
difusa, que con frecuencia afecta a ambos ventrculos.
Se ha descrito asociacin con la miopata inamatoria,
199
por lo que debe sospecharse en pacientes con esta complicacin. Aparece en pacientes con enfermedad difusa
de corta evolucin, es ms frecuente en varones y suele
acompaarse de FP. Los anticuerpos ms frecuentes son
los anti-Scl70. Para su diagnstico deben utilizarse:
Electrocardiograma (ECG) con tira de ritmo. Las
manifestaciones ms precoces de brosis miocrdica son las alteraciones del ritmo y los bloqueos
fasciculares. Una arritmia o bloqueo de reciente
aparicin o un cambio de eje cardaco en un paciente con ES precoz pueden ser el primer signo de
afectacin miocrdica.
Holter. No es imprescindible hacerlo en todos los
pacientes, pero debe hacerse si hay alteraciones del
ritmo en el ECG o si aparecen episodios de taquicardia.
Ecocardiograma. Ayuda a detectar alteraciones
morfolgicas o funcionales de las cmaras cardacas. Conviene recordar que la afectacin miocrdica en la ES frecuentemente compromete tanto
al ventrculo derecho como al izquierdo. Las enfermedades miocrdicas ms frecuentes en la poblacin general, como la hipertensin arterial o la
enfermedad coronaria, raramente afectan al ventrculo derecho
Resonancia magntica cardaca. Sin duda es la
prueba ms sensible para detectar inamacin o
brosis miocrdica. Sin embargo es de acceso limitado, por lo que se reserva para los pacientes con
alto ndice de sospecha de afectacin miocrdica.
El tratamiento de la afectacin miocrdica cuenta
con 2 vertientes: la primera es el tratamiento sintomtico, puramente cardiolgico, que se debe indicar por
un cardilogo experto, especialista en arritmias; la segunda vertiente es el tratamiento de la enfermedad de
base. Aunque no hay estudios que analicen la ecacia de
ningn tratamiento en la miocardiopata, la mayora de
expertos utiliza inmunosupresores, como en la afectacin intersticial pulmonar. Se trata de una manifestacin
grave, que puede ocasionar lesiones irreversibles, por lo
que el tratamiento debe instaurarse cuanto antes.
DE LA HIPERTENSIN PULMONAR
La hipertensin pulmonar (HP) puede aparecer en cualquier paciente con ES. Puede ser primaria, como en el
caso de la HAP, o secundaria a afectacin del ventrculo
izquierdo, a FP avanzada, o ms raramente a enfermedad
tromboemblica asociada a anticuerpos antifosfolpidos.
200
La forma de HP ms frecuente en la ES, al igual que en la

poblacin general, es la secundaria a afectacin cardaca
izquierda. La HAP, que afecta al rbol vascular pulmonar,
aparece en un 10% de los pacientes con ES, en general en
pacientes con enfermedad limitada de larga evolucin y
ACA. Tambin puede aparecer en pacientes con anti-ThTo
y, en fases precoces, asociada a anti-U1RNP. Para detectar
precozmente la HP en la ES debe realizarse:
Ecocardiograma con Doppler. Es la prueba de
cribado ms ampliamente utilizada por todos los
expertos en ES. Es importante resear que el ecocardiograma no es capaz de diferenciar entre los
diferentes tipos de HP que pueden aparecer en la
ES y, por lo tanto, nunca puede utilizarse como
diagnstico de certeza para iniciar el tratamiento.
Cateterismo cardaco derecho. Es la prueba denitiva para el diagnstico de HP y, adems, permite
aclarar su origen. Adems de la presin media en
la arteria pulmonar y de las resistencias vasculares
perifricas, nos proporciona datos sobre la presin
capilar pulmonar, siempre elevada en la cardiopata izquierda. El cateterismo es imprescindible para
iniciar un tratamiento, ya que no todas las HP pueden tratarse de la misma forma. En la HAP asociada a ES no se realiza el test vasodilatador agudo, ya
que raramente es positivo, y cuando lo es, el tratamiento con bloqueadores del calcio no es ecaz.
Pruebas de funcin respiratoria. La disminucin
de la DLCO es el marcador ms sensible para HP
en ES. La disminucin aislada de la DLCO con FVC
conservada, especialmente si la razn FVC/DLCO
es mayor de 1,8, ha demostrado predecir el desarrollo de HP.
Test de la marcha durante 6 min. Es la prueba de
desenlace que se ha utilizado y sigue utilizndose en
los ensayos clnicos dirigidos a la HAP, aunque como
ya se ha dicho, en la ES no es demasiado able.
Los tratamientos vasodilatadores especcos aprobados para la HAP asociada a ES son los mismos que se utilizan para la HAP primaria: prostanoides (prostaciclina
intravenosa o subcutnea), inhibidores de la endotelina
(bosentn, ambrisentn, macitentn) e inhibidores de
la fosfodiesterasa (sildenalo, tadalalo). La utilizacin
de estos vasodilatadores en los otros tipos de HP puede conllevar riesgos, especialmente en el caso de FP, ya
que pueden ocasionar desaturacin rpida de oxgeno
y muerte sbita. Por la dicultad que conlleva el tratamiento de estos pacientes, tanto el diagnstico denitivo, mediante cateterismo cardaco derecho, como el
tratamiento de la HAP, deben realizarse en unidades de
referencia especializadas. En cuanto al tratamiento de la
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
enfermedad, segn los escasos estudios realizados en un

nmero muy limitado de pacientes, el tratamiento con
corticoides o inmunosupresores a corto plazo no ha demostrado ecacia. Sin embargo se desconoce si podra
tener algn efecto a largo plazo asociado al tratamiento
vasodilatador especco.
DE LA AFECTACIN RENAL
La CRE ocurre en alrededor de un 15% de los pacientes.
Suele aparecer en fases precoces de la enfermedad, durante los primeros 3-4 aos de evolucin. Afecta principalmente a pacientes con enfermedad difusa, rpidamente
progresiva, en muchos casos con roces de friccin articulares. Los anticuerpos ms frecuentemente asociados
son los anti-ARN polimerasa III, aunque tambin puede
aparecer en los anti-Scl70. Ms raramente puede aparecer asociada a anti-ThTo y anti-U1RNP. Tanto la prednisona, a dosis mayores de 10 mg/da, como la ciclosporina
pueden favorecer el desarrollo de CRE. Clnicamente se
presenta como una hipertensin arterial maligna de rpida instauracin, acompaada de proteinuria e insuciencia renal rpidamente progresiva, anemia hemoltica
microangioptica y trombopenia de consumo. Tambin
puede presentar afectacin neurolgica e insuciencia
cardaca izquierda. En ocasiones, especialmente si el paciente recibe tratamiento prolctico con inhibidores de
la enzima de conversin de la angiotensina (IECA), la
crisis renal puede ser normotensiva, lo que puede retrasar su diagnstico. Es imprescindible su deteccin temprana, ya que tiene una elevada morbimortalidad si no
se trata precozmente. El diagnstico de la CRE es clnico
(cuadro 32.2). Los mtodos para detectarla son sencillos:
Toma peridica de la presin arterial (PA). Todos
los pacientes con enfermedad cutnea difusa, rpidamente progresiva, de menos de 3 aos de evolucin, deben tomarse la PA al menos una vez a la
semana, aunque estn asintomticos.
Anlisis de sangre y orina. Al menos cada 3 meses,
para detectar elevacin de creatinina, presencia de
proteinuria, trombopenia o datos de hemlisis.
Biopsia renal. No se considera imprescindible para
el diagnstico, que se hace habitualmente con datos
clnicos. La biopsia muestra esclerosis glomerular,
engrosamiento de las paredes capilares, trombosis
vascular, necrosis brinoide o las tpicas lesiones
vasculares en capas de cebolla. Tambin se ha descrito sobreexpresin de endotelina 1 en los glomrulos
y las paredes arteriolares, lo que sugiere la participacin de esta molcula en el desarrollo de CRE.
CAPTULO 32
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA
CUADRO 32.2
CRITERIOS PROPUESTOS PARA

EL DIAGNSTICO CLNICO DE CRISIS
RENAL ESCLERODRMICA
CRISIS RENAL HIPERTENSIVA
Aumento de la presin arterial conrmada
por uno de los siguientes:
PAS > 140 mmHg o
PAD > 90 mmHg o
Aumento en la PAS > 30 mmHg comparada
con la basal o
Aumento en la PAD > 30 mmHg comparada
con la basal
Y al menos uno de los siguientes hallazgos:
Aumento de la creatinina srica > 50% sobre
la basal o creatinina srica > 120% del lmite
normal del laboratorio
Proteinuria > 2+ conrmada por una relacin
protena/creatinina en orina > lmite normal
Hematuria > 2+ o > 10 hemates por campo
(excluir menstruacin)
Trombopenia ) 100.000/l
Hemlisis conrmada por extensin de sangre
perifrica o aumento de reticulocitos
Encefalopata hipertensiva
CRISIS RENAL NORMOTENSIVA
Aumento de la creatinina srica > 50% sobre la basal
o creatinina srica > 120% del lmite normal del
laboratorio y, al menos, uno de los siguientes hallazgos:
Proteinuria > 2+ conrmada por una relacin
protena/creatinina en orina > del lmite normal
Hematuria >2+ o > 10 hemates por campo
(excluir menstruacin)
Trombopenia ) 100.000/l
Hemlisis conrmada por extensin de sangre
perifrica o aumento de reticulocitos
Encefalopata hipertensiva
PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica.
El tratamiento de la CRE debe instaurarse rpidamente, con dosis progresivas de IECA, para controlar adecuadamente la PA. Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II son tericamente tiles, pero la experiencia
con ellos es mucho ms limitada. Si la PA no se controla se
pueden aadir otros antihipertensivos, como bloqueadores del calcio, nitratos u otros vasodilatadores. Si aparece
insuciencia renal es necesaria la dilisis, que puede ser
temporal. Hasta el 50% de los pacientes con CRE que requieren dilisis pueden abandonarla incluso hasta 2 aos
despus del inicio. Los inhibidores de la endotelina, como
el bosentn, se han utilizado con xito en algunos pacientes. Ni la plasmafresis ni los inmunosupresores han demostrado ecacia a corto plazo en esta complicacin. Sus
efectos a largo plazo son desconocidos.
201
LA AFECTACIN GASTROINTESTINAL
El tubo digestivo es el rgano ms frecuentemente afectado en la ES y puede estarlo en toda su longitud. Ms
de un 90% de los pacientes presenta afectacin esofgica
y entre el 30 y el 70% tiene afectacin del esfnter anal.
Menos frecuentemente se afectan el estmago, el intestino delgado y el grueso.
La afectacin del esfago se localiza en el tercio inferior del cuerpo esofgico y en el esfnter inferior. Ocasiona disfagia baja a slidos y reujo gastroesofgico. Para
su diagnstico podemos utilizar:
Estudio esofgico con bario. Puede detectar hipotona del esfnter esofgico inferior o disminucin
del peristaltismo en el cuerpo esofgico.
Manometra esofgica. Detecta de forma precoz
las alteraciones esofgicas. Sin embargo es una
prueba no accesible en todos los centros y no es
necesaria para el diagnstico si se observan datos
patolgicos en el estudio esofgico con bario.
El esfnter anal es la segunda zona ms frecuentemente afectada. En muchos pacientes es asintomtica, pero
puede aparecer incontinencia anal secundaria hasta en
un 20% de los pacientes con ES, tanto difusa como limitada. El diagnstico se realiza mediante manometra
anorrectal, tcnica no disponible en muchos centros.
Fisiopatolgicamente parece que la afectacin se debe a
una atroa del esfnter anal interno, secundaria a disfuncin neurgena, por lo que el tratamiento ms ecaz es
la neuromodulacin sacra, que tambin puede realizarse
por va transcutnea (TENS).
La afectacin gstrica produce enlentecimiento del
vaciamiento gstrico, con sensacin de plenitud y regurgitaciones. Puede mejorar con procinticos, como la metoclopramida, domperidona u octretido subcutneo.
Otra complicacin gstrica es la ectasia vascular antral,
que aparece en 5-6% de los pacientes. Clnicamente debe
sospecharse en caso de anemia y su diagnstico se realiza mediante gastroscopia. Es ms frecuente en pacientes
con enfermedad difusa de corta evolucin y anti-ARN
polimerasa III, y en pacientes con enfermedad limitada
de larga evolucin y ACA. El tratamiento es local, mediante coagulacin con argn o lser.
La afectacin del intestino, especialmente al inicio
de la enfermedad, puede ocasionar prdida importante
de peso y malabsorcin, acompaadas o no de diarrea.
El tratamiento de la malnutricin secundaria debe ser
multidisciplinar y, generalmente, requiere el apoyo de especialistas en nutricin. La afectacin intestinal tambin
puede presentarse con episodios de seudoobstruccin
202
intestinal, generalmente alternando con despeos diarreicos. En estos casos, siempre hay que sospechar sobrecrecimiento bacteriano. El tratamiento recomendado es
un ciclo inicial de antibiticos durante 10-14 das, seguido de ciclos de 10 das al mes durante al menos 4 meses.
Pueden intentarse los probiticos una vez suspendidos
los antibiticos, pero algunos pacientes requieren tratamiento antibitico cclico continuo. Cuando hay seudoobstruccin en ausencia de sobrecrecimiento se utilizan
diferentes laxantes, como la magnesia. Los pacientes
pueden beneciarse tambin de procinticos, como en
la afectacin gstrica.
MANEJO PRCTICO DE
SITUACIONES QUE REQUIEREN
UNA ATENCIN URGENTE
La CRE es una urgencia mdica que requiere tratamiento inmediato con IECA a dosis elevadas. El diagnstico
es clnico, por lo que es esencial sospecharlo siempre en
pacientes con ES difusa de corta evolucin.
Los pacientes con afectacin miocrdica pueden
presentar episodios agudos de arritmia grave, que requieren una atencin cardiolgica inmediata, con estu-
ESCLERODERMIA
SECCIN 6
dio electrosiolgico y, si es necesario, ablacin o colocacin de desbriladores.

La ectasia vascular antral puede provocar hemorragias digestivas graves, que requieren un tratamiento urgente. El ms ecaz ha demostrado ser la electrocoagulacin con argn.
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Seccin 7
MIOPATAS
INFLAMATORIAS
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
C A P T U L O S
33 MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS
34 MIOPATAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO
33
MIOPATAS INFLAMATORIAS:
PRUEBAS DIAGNSTICAS
I. ILLA SENDRA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
SOSPECHA DIAGNSTICA Y SIGNOS
DIFERENCIALES ENTRE LAS MIOPATAS
INFLAMATORIAS
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DIAGNSTICAS
Electromiograma
Biopsia muscular
Autoanticuerpos asociados a miositis
INTRODUCCIN (tabla 33.1)

Las miopatas inamatorias (MI) son un grupo heterogneo de enfermedades adquiridas de los msculos. Forman
parte de las MI los siguientes subgrupos: dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), miopatas por cuerpos de
inclusin (MCI), sndromes antisintetasa y miopata autoinmune necrosante (MAN). Tienen en comn que se
maniestan clnicamente por debilidad muscular de curso
generalmente subagudo y por la presencia, en la biopsia
muscular, de inltrados inamatorios, necrosis y/o expresin anmala de antgeno de histocompatibilidad de
clase I (MHC-I) en las bras musculares (en menor grado
en MAN). La etiologa de las MI es desconocida y en su
patogenia se han implicado mecanismos de autoinmunidad celular y humoral e infecciones virales del msculo
esqueltico. El diagnstico preciso se basa, sobre todo, en
la biopsia muscular, pero recientemente se han descrito
una serie de autoanticuerpos en las DM y en las MAN que
pueden tener valor diagnstico, de asociacin a otras patologas o pronstico. La incidencia de estas miopatas es
de aproximadamente 1/100.000 habitantes, lo que las sita
entre las enfermedades poco prevalentes o raras.
SUBTIPOS CLNICOS
Dermatomiositis
Polimiositis
Miopata con cuerpos de inclusin
Miopata necrosante aguda
CON DISTROFIAS MUSCULARES
SOSPECHA DIAGNSTICA
Y SIGNOS DIFERENCIALES ENTRE
LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS
Se debe sospechar una MI cuando un paciente, sin
antecedentes familiares o personales de enfermedad
muscular, presenta de forma subaguda debilidad muscular de predominio proximal, que se maniesta por
dicultad para levantarse de sillas o subir escaleras o
por dicultad en levantar los brazos, siendo adems frecuente la disfagia. Si en la exploracin hay debilidad de
los exores del cuello, el diagnstico de MI es probable.
La exploracin debe ir dirigida a buscar los signos que
puedan diferenciar cada una de las MI. As, los cambios
cutneos, que pueden ser muy poco maniestos, son
caractersticos de DM. En los pacientes con MCI hay
debilidad de los msculos exores de los dedos de las
manos. En la PM no se observar ningn rasgo especco. Diferenciar una MI de una miopata metablica o
una distroa muscular puede ser complejo y requiere
reconocer fenotipos clnicos como la distroa de Duchenne, la distroa facioescapulohumeral (FEH) o las
distroas de cinturas tipo 2B, que pueden presentar in-
206
MIOPATAS INFLAMATORIAS
SECCIN 7
TA B L A 3 3 .1
Caractersticas clnicas y pruebas diagnsticas
DM
PM
MCI
MAN
Distroa muscular
Debilidad proximal
+++
+++
++
+++
+++
Debilidad distal
++
++
Inicio subagudo
+++
++
+++/
Lesiones cutneas
+++
Disfagia
++
+++
CK
++
++
+/-
+++
++/+++
EMG mioptico
+++
+++
+++
+++
+++
Autoanticuerpos
MI2
SRP, HMGCR
Riesgo neoplasia
TIF1 (anti-p155/140)
BX
Atroa perifascicular
Fibras invadidas
por linfocitos
Fibras invadidas
por linfocitos
Necrosis,
regeneracin
Necrosis, brosis
BX inamacin
+/++ perifascicular
++/+++ endomisial
++/+++ endomisial
+/0
+/++ endomisial
BX MHC-I
+++ perifascicular
+++ difuso
+++ difuso
+/0 parcheado
+/0 en bras necrticas
anti-SRP: anti signal recognition particle; BX: biopsia muscular; DM: dermatomiositis; HMGCR: hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa;
MAN: miopata aguda necrosante; MCI: miopata por cuerpos de inclusin; MHC-I: antgeno de histocompatibilidad de clase I; PM: polimiositis;
TIF1: transcription intermediary factor 1 gamma.
amacin muscular. En general, en el caso de las distroas, la clnica es de evolucin ms lenta.
DIAGNSTICAS
Los estudios complementarios incluyen, adems de una
analtica general, con enzimas musculares (CK), los siguientes: a) electromiograma (EMG); b) biopsia muscular, y c) autoanticuerpos especcos.
Electromiograma
El estudio EMG es muy til para el diagnstico de miopatas, aunque no precisar de cul de ellas se trata. El
EMG con aguja coaxial muestra un patrn que se denomina mioptico (potenciales de amplitud y duracin
disminuidas, polifsicos) y reclutamiento precoz. Es caracterstica la presencia de actividad espontnea en reposo (brilacin/ondas positivas). Se ha descrito que los
msculos paravertebrales y el psoas pueden ser patolgicos cuando otros msculos no lo son.
Biopsia muscular
La biopsia muscular es imprescindible en la mayora
de los casos. Se deben realizar tcnicas histoqumicas
e inmunohistoqumicas, para lo cual, una parte de la

muestra debe estar congelada, no en parana. La biopsia se debe hacer de un msculo clnicamente dbil, que
recientemente no haya sido objeto de estudio EMG con
aguja. La resonancia magntica muscular, sobre todo
las secuencias STIR, puede ayudar a denir el msculo
a biopsiar en casos en los que haya dudas. La lectura
de la biopsia muscular asegura no solo el diagnstico
de MI sino que, adems, descarta otros procesos como
los neurgenos, las distroas musculares o la patologa
metablica.
Hallazgos caractersticos
En la DM se objetivar un rasgo histolgico patognomnico: la atroa perifascicular. Es la clave para el diagnstico, incluso en ausencia de inltrados inamatorios.
En la PM y en la MCI es caracterstica la presencia de
inltrados inamatorios que invaden bras musculares
normales, no necrticas (g. 33.1). La inamacin est
formada por clulas CD8+ y macrfagos activados. En la
MCI se pueden observar, adems, vacuolas ribeteadas,
inclusiones que contienen amiloide, bras rojas-rotas, bras negativas para citocromooxidasa y grupos de bras
pequeas, anguladas o redondeadas. Se recomienda realizar siempre una tincin para MHC-I, porque en las 3
MI hay un aumento patolgico de su expresin, tanto en
CAPTULO 33
reas con inamacin como en reas sin otros cambios

patolgicos. Precisamente, este hallazgo es clave para
diferenciar una MI de una miopatia tipo distroa muscular, donde a veces puede observarse inamacin. Por
ltimo, en la biopsia muscular de los pacientes con MAN
se observan simultneamente bras musculares necrticas y regenerantes. La inamacin es escasa o nula y
formada por macrfagos. A diferencia del resto de MI,
la expresin anmala de MHC-I en la membrana de las
bras musculares puede tener un patrn parcheado, no
homogneo o incluso no estar incrementada (g. 33.2).
Autoanticuerpos asociados a miositis

Los anticuerpos asociados a miositis se dirigen mayoritariamente frente a componentes citoplasmticos y nucleares (tARN, etc.). Su funcin est relacionada con la
sntesis y procesos postraslacionales de protenas, la traslocacin y la transcripcin de genes. Se asocian a fenotipos clnicos especcos y pueden tener valor pronstico.
207
MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS
Anticuerpos antisintetasa
El ms frecuente es el anti-Jo1 (histidil-tARN sintetasa), que est presente en un 20% de pacientes con MI.
Hay 7 anticuerpos antisintetasa ms: PL-7, PL12, EJ, OJ,
KS, Ha y Zo. Estos autoanticuerpos denen el sndrome
antisintetasa, que se caracteriza por miositis, patologa
pulmonar intersticial, artritis no erosiva, ebre y manos
de mecnico. En nios es infrecuente, pero si ocurre es
igual al de los adultos.
Anticuerpos anti-SRP (anti signal recognition particle)
Se consideran especcos de miositis, ya que los pacientes no presentan alteraciones cutneas ni otras patologas del tejido conectivo. Se asocian, alrededor del 20%,
con la MAN rpidamente progresiva, con disfagia y CK
muy elevadas. Se han descrito algunos casos asociados a
cardiopata. Los anticuerpos anti-SRP pueden ayudar al
diagnstico diferencial con una distroa muscular, en la
que estos anticuerpos son negativos.
FIGURA 33.1
Cortes transversales de msculo congelado y tincin de H&E. A) Atroa perifascicular en paciente con
dermatomiositis. B) Inltrado inamatorio endomisial en paciente con polimiositis. C) Fibras necrticas en paciente con miopata
aguda necrosante.
Patrn de expresin patolgico de antgeno de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en las bras musculares.
FIGURA 33.2
A) Incremento difuso en paciente con polimiositis. B) Refuerzo perifascicular en paciente con dermatomiositis. C) Expresin
anmala en las bras necrticas en paciente con miopata aguda necrosante.
208
Anticuerpos anti-Mi2
Se detectan en pacientes con DM. Los pacientes Mi2+
tienen mejor pronstico, buena respuesta al tratamiento
y menor asociacin a cncer.
Anticuerpos anti-MDA5
(melanoma differentiation-associated protein 5)
Antes, los anticuerpos anti-MDA5 se denominaban anti-CADM-140. Se asocian a riesgo de patologa pulmonar intersticial y de lesiones cutneas graves, con ulceraciones, dolor y/o artritis. La MI puede ser muy leve. Se ha
propuesto el nombre de sndrome dermatopulmonar
para los pacientes MDA5+.
Anticuerpos anti-TIF1 (anti-p155/140)
Se describieron en pacientes con DM juvenil y tambin se
observan en un 15-20% de adultos con DM. Se asocian a
una afectacin cutnea grave y un mayor riesgo de cncer.
SECCIN 7
que podra ser el endotelio de los capilares situados en el

endomisio de los msculos. La respuesta frente a este/os
antgeno/s desencadenara la activacin de la cascada de
complemento, que acabara en el depsito del complejo
de ataque de membrana sobre las clulas endoteliales y
su progresiva destruccin. La inamacin perivascular,
la isquemia y la destruccin de las bras musculares
seran una consecuencia de la isquemia, sobre todo en
el rea perifascicular. Adems hay un incremento de la
produccin local de citocinas y quemocinas, entre ellas
diversas molculas de adhesin que facilitan el paso
hacia el interior de los fascculos musculares de clulas
inamatorias, especialmente linfocitos TCD4 y linfocitos B y macrfagos. Recientemente se ha observado una
participacin de la inmunidad innata en DM, lo que podra conducir a cambios en el paradigma teraputico en
un futuro cercano.
Polimiositis
Hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa
Los anticuerpos frente a la hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa (HMGCR) son positivos en pacientes
con MAN. Se asocian al desarrollo de MAN en pacientes en tratamiento con estatinas y se postula que distinguen la MAN inmunomediada de la miopata txica
por estatinas.
SUBTIPOS CLNICOS
Dermatomiositis
En la DM, la debilidad muscular afecta predominantemente las cinturas escapular y pelviana. La disfagia
es frecuente y la presentan hasta un 30-40% de los pacientes y el rasgo clnico caracterstico es el exantema
cutneo, que puede preceder a la debilidad muscular.
Las calcicaciones subcutneas ocurren hasta en el 50%
de los casos en las formas graves infantiles. Puede haber participacin de otros tejidos como las articulaciones, el tracto gastrointestinal, la enfermedad intersticial
pulmonar y las alteraciones de la conduccin cardaca as como la miocardiopata. Las enzimas musculares estn muy elevadas. El EMG es patolgico y en la
biopsia muscular se observar atroa perifascicular. La
presencia de autoanticuerpos anti-Mi2 dene un mejor
pronstico mientras que los anti-TIF1 se asocian con
mayor frecuencia a cncer.
Inmunopatogenia de la dermatomiositis
La respuesta inmunolgica detectada en la DM se considera mediada por inmunidad humoral. La diana de la
respuesta autoinmune no se conoce, pero se ha sealado
La denicin clnica de PM es de exclusin. Los pacientes tienen debilidad muscular proximal e inltrados
inamatorios en la biopsia muscular, pero no tienen
lesiones cutneas, debilidad de los msculos oculares o
faciales, historia familiar de una enfermedad neuromuscular, endocrinopatas, historia de exposicin a frmacos
o productos miotxicos y en la biopsia muscular no hay
atroa perifascicular ni cuerpos de inclusin. La PM es
la miopata inamatoria que con mayor frecuencia se
asocia a enfermedades de tejido conectivo. Las enzimas
musculares estn elevadas y en la biopsia se observan
bras normales invadidas por linfocitos CD8+. Se debe
diferenciar de una MCI y de distroa muscular
Inmunopatogenia de la polimiositis
En la PM, la hiptesis predominante apunta a que la
respuesta inmune es predominantemente una respuesta de la inmunidad celular. Los linfocitos CD8+ invadiran y destruiran bras musculares no necrticas. Las
bras musculares sanas no expresan MHC-I en condiciones normales, pero en las biopsias de pacientes con
PM se observa que las bras expresan MHC-I de forma
difusa. A diferencia de las distroas musculares, donde
nicamente las bras musculares patolgicas expresan
MHC-I, en la PM y en la MCI, este marcador se expresa
por bras de aspecto normal. Precisamente, estas bras
seran las que presentaran antgenos a los linfocitos
CD8+ a travs de las molculas MHC-I. Se sabe que
la simple expresin anmala de MHC-I en el msculo, en un modelo animal, es capaz de producir una MI.
Sin embargo, no se conoce ningn posible antgeno ni
tampoco por qu hay sobreexpresin de MHC-I en las
bras musculares.
CAPTULO 33
MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS
Miopata con cuerpos de inclusin

La MCI tiene algunas caractersticas diferenciales. En
primer lugar afecta ms a varones que mujeres y la edad
de inicio es avanzada, en general, despus de los 50 aos.
Los pacientes tienen debilidad proximal y distal en las extremidades inferiores y es muy caracterstica la presencia
de debilidad en los msculos exores de los dedos de las
manos y de las muecas. La debilidad y la atroa musculares pueden ser asimtricas. Evolucionan de manera
lenta y progresiva. La presencia de disfagia clnicamente
relevante es muy frecuente, superior al 60% de enfermos.
Los valores de CK son poco elevados o incluso normales. El diagnstico se debe sospechar en los pacientes
diagnosticados previamente de PM, que son resistentes
al tratamiento inmunosupresor. La MCI puede simular
una esclerosis lateral amiotrca. La biopsia tiene unos
rasos caractersticos descritos en el apartado de biopsia.
Inmunopatogenia de la miopata
con cuerpos de inclusin
La MCI se considera inmunomediada y neurodegenerativa. La patogenia inmune en la MCI se basa en la presencia de inltrados de linfocitos CD8+ y en la de ndulos de clulas plasmticas CD138 activas que producen
y secretan inmunoglobulinas en el interior del msculo.
Pero la existencia de vacuolas ribeteadas que contienen
material de degeneracin mionuclear y el depsito de
material amiloide en el citoplasma de las bras musculares apoya que, adems, hay un proceso degenerativo de
la enfermedad. La deteccin de depsitos de la protena TDP-43 en el citoplasma es altamente especco de
la MCI y su presencia en la biopsia muscular apoya el
diagnstico de la enfermedad.
Miopata necrosante aguda

La miopata necrosante aguda se presenta normalmente en
forma de debilidad muscular aguda, pero es importante saber que se describen, cada vez ms, formas lentamente progresivas y, en este caso, se deben diferenciar de una distroa
muscular de cinturas. Entre un 40 y un 60% tiene disfagia
y patologa pulmonar. Los valores de CK son ms elevados
que en los pacientes con otros tipos de MI y suelen oscilar
entre 6.000-15.000 UI/l. Las miopatias necrosantes pueden
ser autoinmunes o secundarias a frmacos o agentes txicos. Los pacientes pueden tener autoanticuerpos anti-SRP
y tambin frente a HMGCR, sobre todo los tratados con
estatinas. La presencia de estos autoanticuerpos permite
sugerir que la necrosis muscular es autoinmune.
Inmunopatogenia de la miopata necrosante aguda
No se conoce la siopatologa de esta miopata de forma completa. La hiptesis de la patogenia autoinmune
209
se basa, en parte, en la buena respuesta a frmacos inmunosupresores de algunos pacientes. Sin embargo, la
expresin de antgenos de histocompatiblidad de clase
I no es frecuente y tampoco lo es la existencia de inltrados de linfocitos T. En cambio, la demostracin de
depsito de complemento en la pared de los vasos y la
presencia de macrfagos sugieren un origen de la respuesta de tipo humoral.
CON DISTROFIAS MUSCULARES
Las biopsias musculares de pacientes con debilidad muscular debida a alteraciones genticas, como las distroas
musculares, pueden presentar inltrados inamatorios
a veces muy abundantes y de distintos tipos (clulas B,
linfocitos TCD4, macrfagos, etc.). Entre estas distroas
con inamacin, las ms relevantes son la distroa de
Duchenne, la distroa FEH y la distroa de cinturas tipo
2 B o disferlinopata. Esta ltima no tiene caractersticas
clnicas especiales y tiene una herencia recesiva, por lo
que no es infrecuente que los pacientes se diagnostiquen
de forma errnea como PM y posteriormente de PM resistentes al tratamiento. En estos casos, el diagnstico se
puede realizar sin necesidad de hacer una nueva biopsia
muscular, midiendo los valores de expresin de disferlina en los monocitos de sangre perifrica. El fenotipo
puede ser de ayuda, por ejemplo en el caso de una distroa FEH, pero no lo ser en los pacientes con una distroa de cinturas. Se debe sospechar el diagnstico en los
pacientes que, a pesar de tener inamacin en la biopsia,
tienen un cuadro de evolucin lentamente progresiva y
en los enfermos que no responden al tratamiento inmunosupresor.
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34
MIOPATAS INFLAMATORIAS:
TRATAMIENTO
J.C. ROSAS GMEZ DE SALAZAR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EVALUACIN Y SEGUIMIENTO
TRATAMIENTO
Tratamiento inicial
Miopata refractaria
INTRODUCCIN
Las miopatas inamatorias idiopticas (MII) son un grupo heterogneo de enfermedades reumticas autoinmunes de causa desconocida, que se caracterizan clnicamente por debilidad muscular proximal y simtrica progresiva,
acompaada de disminucin de la resistencia muscular y
fatiga. Pueden presentarse de forma aislada o asociadas a
otras enfermedades autoinmunes, neoplasias o, con escasa
frecuencia, a infeccin. En la analtica se detecta de forma
variable el aumento de enzimas musculares. La histopatologa muscular demuestra necrosis de clulas musculares
e inltrado inamatorio. Si bien el tratamiento se basa en
el uso de corticoides y frmacos inmunosupresores, en los
ltimos aos ha habido avances en la evaluacin diagnstica y en el manejo teraputico de estas enfermedades.
En este Captulo se actualiza el tratamiento de este grupo de enfermedades inamatorias, que incluye a la polimiositis (PM) y dermatomiositis (DM). Al nal del Captulo se revisa el tratamiento de la miopata por cuerpos de
inclusin (MCI).
EVALUACIN Y SEGUIMIENTO
La evaluacin de los pacientes con sospecha de MII precisa de un estudio sistematizado, que incluye analtica
Otras medidas
Tratamiento de la miopata por
cuerpos de inclusin
general, con valores de creatincinasa (CK) y aldolasa,

estudio de anticuerpos antinucleares, especcos de
miositis y asociados a miositis, electrosiologa y biopsia muscular. En ms del 50%, el curso de la enfermedad es crnico.
TRATAMIENTO
Los objetivos son el control de la inamacin muscular,
mejorar la debilidad, evitar la incapacidad y las complicaciones. Se basa en la utilizacin de corticoides asociados a inmunosupresores. Otras medidas incluyen:
sioterapia supervisada, proteccin solar en pacientes
con DM, prevencin de la osteoporosis con bifosfonatos y suplementos de calcio y vitamina D. Se aconseja
prolaxis para la infeccin por Pneumocystis jirovecii
con trimetropim-sulfametoxazol en pacientes con linfopenia y corticoides si dosis * 20 mg/da o asociados a
inmunosupresores.
Son predictores de mal pronstico el retraso del tratamiento de ms de 6 meses desde el inicio de los sntomas,
un inicio con debilidad intensa, la disfagia, la debilidad
de musculatura respiratoria, la enfermedad pulmonar
intersticial, la afectacin cardaca o una neoplasia asociada y los anticuerpos antisintetasa. El valor de elevacin de la CK no predice ni el curso de la enfermedad
212
ni la respuesta al tratamiento. Aunque hay una elevacin

mxima de la CK al inicio de la enfermedad, conforme se
produce el dao muscular el valor disminuye.
Tratamiento inicial
El tratamiento inicial se basa en el uso de corticoides,
con frecuencia combinados con frmacos inmunosupresores. La respuesta es variable, desde casos leves que responden con rapidez al tratamiento a casos refractarios.
Corticoides
En general, en pacientes con DM y PM, el tratamiento
se inicia con prednisona a dosis de 1 mg/kg/da, con un
mximo de 80 mg, durante 4 a 6 semanas. Algunos autores recomiendan administrar previamente 3 pulsos de
1 g de metilprednisolona intravenosos (i.v.) 3 das consecutivos. Posteriormente, la dosis se reduce de forma
progresiva hasta llegar a 10 mg/da. De 60 a 40 mg se
reducen 10 mg cada semana; de 40 a 20 mg la reduccin
es de 5 mg semanal; de 20 a 10 mg, es de 2,5 mg, y por
debajo de 10 mg la reduccin es de 1 mg cada 2 semanas. Con esta pauta o similar se obtiene ms del 80%
de respuestas. Si se ha obtenido respuesta adecuada, el
tratamiento se mantiene alrededor de 1 ao.
Se debe evaluar la respuesta al tratamiento a niveles
muscular y/o cutneo, teniendo en cuenta una respuesta
individual. Para evitar el sobretratamiento con corticoides
es ms dedigna la respuesta de la fuerza muscular que
el descenso de la CK. Dado el predominio de afectacin
proximal en PM y DM se deben seleccionar grupos musculares de esas localizaciones para el seguimiento (deltoides,
exores cervicales, cudriceps, exores de la cadera).
Si no se obtiene mejora clnica se debe pensar en
otras posibilidades: a) revisar el diagnstico teniendo
en cuenta el hipotiroidismo, la MCI e incluso la distroa muscular; b) la presencia de una miopata esteroidea
suele ser una situacin de difcil manejo diagnstico
y se aconseja una disminucin rpida de los corticoides
para evaluar la respuesta; en estos casos, ni la biopsia
muscular suele ser de ayuda, y c) la presencia de una
neoplasia oculta. Sin embargo, el 90% de los pacientes
con DM y el 50% con PM, no responden solo a corticoides y precisan de un frmaco inmunosupresor.
Inmunosupresores
En general se asocian frmacos inmunosupresores a los
corticoides desde el inicio del tratamiento. Por un lado,
para el control de la propia enfermedad y, por otro, como
ahorradores de corticoides. Aunque no se dispone de estudios controlados en DM o en PM, en general se incluye
al metotrexato (MTX) y a la azatioprina (AZA) como la
primera lnea.
SECCIN 7
C U A D R O 3 4 .1
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO
DE LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS
IDIOPTICAS
El tratamiento con corticoides, asociados a
metotrexato o azatioprina, es el primer escaln
del tratamiento de las miopatas inamatorias
Rituximab parece ser de utilidad en pacientes
refractarios al tratamiento convencional
La ciclosporina A, el tacrolimus y el
micofenolato mofetil son ecaces en casos
refractarios, especialmente en pacientes con
afectacin cutnea o enfermedad pulmonar
intersticial
La ciclofosfamida suele ser de utilidad en
pacientes con neumopata intersticial
Metotrexato. Estudios retrospectivos muestran tasas de respuesta con MTX de hasta el 80%. Se inicia
va oral o subcutnea, entre 10 y 15 mg/semana,
hasta un mximo de 25 mg. Para intentar disminuir los efectos secundarios, se aade una dosis de
5 mg de cido flico al da siguiente. Entre los efectos secundarios predominan las nuseas, la diarrea,
las aftas orales, la estomatitis, la alopecia y las alteraciones hematolgicas, especialmente la macrocitosis. Se debe vigilar la aparicin de pancitopenia,
hepatopata y neumonitis intersticial.
Azatioprina. Se suele iniciar con 50 mg/da, con
incrementos hasta un mximo de 150 mg/da,
controlando el nivel de leucocitos en sangre. Son
frecuentes las nuseas y los vmitos, pero la mielosupresin es dependiente de la dosis. Puede aparecer ocasionalmente hepatitis, pancreatitis, diarrea
alopecia y reacciones de hipersensibilidad graves.
Estudios aleatorizados muestran, a largo plazo, un
efecto ahorrador de corticoides. Se preere AZA
frente a MTX en pacientes con hepatopata o con
neumopata intersticial.
Miopata refractaria
En un nmero elevado de pacientes es difcil retirar el
tratamiento, por presentar brotes de actividad al disminuir o retirar el tratamiento despus de conseguir un
buen control. En estos casos se debe incrementar la dosis de corticoide y de MTX o AZA, e incluso combinar
ambos. Una vez controlado el brote de la enfermedad,
la reduccin de la dosis de corticoide debe ser ms lenta. En algunos pacientes se mantiene una dosis baja por
un tiempo prolongado.
Al menos el 20% de los pacientes es refractario al tratamiento con corticoides, asociado a MTX o AZA. Se consi-
CAPTULO 34
213
MIOPATAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO
dera refractario cuando. a los 2 o 3 meses de iniciado, no

se han normalizado las enzimas musculares ni la fuerza
muscular. En estos pacientes se valora tratamiento con
rituximab (RTX), inmunoglobulinas i.v. (IGIV), micofenolato mofetil, ciclosporina A o tacrolimus (cuadro 34.1).
Combinacin de metotrexato y azatioprina
Es el primer paso hasta la dosis mxima de ambos, en la
que se consiga el control de la enfermedad, evitando la
aparicin de efectos secundarios.
Inmunoglobulinas intravenosas
En estudios abiertos y en un estudio controlado, las IGIV
se han mostrado ecaces en el tratamiento de la PM y la
DM refractaria a otros tratamientos. Los efectos secundarios ms frecuentes son el calor facial, las nuseas, los
escalofros, la sudoracin, la cefalea y la hipotensin, aunque mejoran al disminuir o detener el ritmo de la perfusin. Antiinamatorios y antihistamnicos se usan para
las reacciones leves o moderadas. En ocasiones es preciso
aadir corticoides por va i.v. Las reacciones ms graves
(meningitis asptica, hemlisis, reacciones analcticas y
fallo renal agudo) son raras y casi circunscritas a los pacientes con dcit de IgA. La dosis total es de 2 g/kg, bien
400 mg/kg/da, durante 5 das, o de 1 g/kg/da en 2 das.
Se administra un ciclo mensual durante 3 a 6 meses. Suele
utilizarse en situaciones de gravedad rpidamente progresiva o como terapia puente hasta que hagan efecto los
frmacos inmunosupresores. Pueden ser de utilidad en la
enfermedad pulmonar intersticial y esofgica.
Micofenolato mofetil
Estudios retrospectivos sealan su utilidad en el tratamiento de la MII refractaria, especialmente en pacientes
con afectacin cutnea o pulmonar. La dosis habitual es
de entre 1 a 1,5 g/da en 2 dosis. Los efectos secundarios
ms frecuentes son los gastrointestinales y las citopenias.
Se ha comunicado una alta tasa de infecciones por microorganismos oportunistas.
Ciclosporina A, tacrolimus
Pueden ser tiles en el tratamiento de las MII refractarias. Se ha comunicado ecacia en pacientes con afectacin pulmonar intersticial y en las manifestaciones
cutneas. La ciclosporina A se administra a una dosis de
3 a 5 mg/kg/da en 2 dosis, y tacrolimus a 0,075 mg/kg/
da repartido en 2 dosis.
munosupresin. Otro estudio, no mostr diferencias en

la tomografa computarizada de alta resolucin al ao, al
compararlo con ciclosporina A.
Terapia biolgica
Rituximab. Series de casos y estudios abiertos sealan su utilidad en la MII, incluso en pacientes con
enfermedad intersticial pulmonar. Sin embargo, el
estudio RIM (Rituximab In Myositis) es hasta ahora el ms importante; es un estudio de 44 semanas,
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
en 200 pacientes con PM o DM, en edad infantil o
adulta (en adultos, 2 dosis de 750 mg/m2 hasta un
mximo de 1 g separadas 1 semana), donde se evala la ecacia en 2 ramas, segn se inicie RTX en la
semana 0 (precoz) o a partir de la semana 8 (tarda). Aunque no haba diferencias en la semana 8,
en la variable de ecacia principal, probablemente
porque se sobrestim la rapidez de accin del RTX
(ambos grupos alcanzaron la denicin de mejora
de media a las 20 semanas), a las 44 semanas se obtuvo mejora en el 83% de los pacientes y se redujo la
dosis diaria de corticoides de 20,8 a 14,4 mg. Para algunos autores, RTX sera el tratamiento de eleccin
en pacientes con MII refractaria. La respuesta parece
similar a la pauta utilizada en el lupus eritematoso
sistmico (375 mg/m2/semana durante 4 sema-
nas consecutivas) o en la artritis reumatoide (2

dosis de 1 g separadas 2 semanas).
Anti-TNF, tocilizumab. En un estudio con etanercept, aleatorizado, controlado con placebo, en
pacientes con DM, se disminuy la dosis de corticoide. Iniximab no ha demostrado respuesta clnica, incluso asociado a MTX. Se ha comunicado
respuesta a tocilizumab en pacientes en los que haban fracasado otros tratamientos.
Otros frmacos
La hidroxicloroquina, a dosis entre 200-400 mg/da es
efectiva en el 75% de los pacientes con afectacin cutnea, pero no mejora la afectacin muscular. La plasmafresis no ha mostrado datos claros de ecacia en MII.
En personas sanas, la creatina puede mejorar la funcin muscular. Un estudio aleatorizado llevado a cabo
en 37 pacientes muestra mejora en pacientes con miopata inamatoria sin efectos secundarios relevantes.
Otras medidas
Ciclofosfamida
Suele reservarse para pacientes refractarios, especialmente con enfermedad pulmonar intersticial. En un estudio asociado a RTX se obtuvo mayor duracin de la in-
Ejercicio
No hay estudios que indiquen que el ejercicio, adecuado a la situacin del paciente, pueda ser perjudicial. Los
objetivos del ejercicio son preservar y mejorar la funcin
214
muscular, prevenir la atroa asociada a la inactividad y

evitar las contracturas articulares. Estudios observacionales aconsejan su inicio precoz, teniendo en cuenta la
fase y repercusin de esta. El ejercicio resistido no provoca aumento de la inamacin ni de las enzimas musculares. As, el calor, los masajes y la cinesiterapia pasiva
estaran indicados en los pacientes con debilidad muscular grave, de inicio agudo. Solo cuando la fuerza es
de 3/5 puede iniciarse un programa activo asistido con
ejercicios isotnicos e isomtricos, y cuando se acercan
a la normalidad (4/5) se puede iniciar un programa con
pesas. Se iniciar entrenamiento aerbico al recuperar la
fuerza.
Fotoproteccin solar y tratamiento del prurito
En pacientes con DM se deben usar ltros solares de alta
proteccin. Para el prurito estn indicados antihistamnicos, medidas tpicas e incluso de corticoides tpicos.
Calcinosis cutis
Se han empleado diversos mtodos con escasos resultados: hidrxido de aluminio, colchicina o diltiazem. En
ocasiones puede requerirse tratamiento quirrgico.
Disfagia
Los pacientes con afectacin del msculo cricofarngeo
pueden presentar disfagia y tienen riesgo de aspiracin.
Son necesarias algunas medidas generales: elevacin de
la cabecera de la cama, dieta blanda y uso de ranitidina o
de inhibidores de la bomba de protones.
Tratamiento de la miopata
por cuerpos de inclusin
La MCI se caracteriza por ser relativamente resistente al tratamiento corticoide e inmunosupresor. A pe-
SECCIN 7
sar de que se normalicen las cifras de CK, los pacientes

pueden presentar deterioro de la funcin muscular. Se
recomienda el tratamiento con corticoides de forma similar a la DM/PM. Si no hay respuesta en 2-3 meses se
aade AZA o MTX. Si tras 6-9 meses no hay mejora se
aconseja su retirada gradual. En caso de respuesta clnica se continan a la mnima dosis de mantenimiento.
En algunos pacientes, las IGIV tambin han resultado
ecaces.
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Seccin 8
CONECTIVOPATA
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
C A P T U L O S
35 CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
35
CONECTIVOPATA
B. RODRGUEZ LOZANO
C O N T E N I D O
CONCEPTO DE SNDROMES
DE SUPERPOSICIN Y ENFERMEDAD
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO CONECTIVO
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
Hallazgos de laboratorio
Evolucin y pronstico
Tratamiento
CONCEPTO DE SNDROMES DE
SUPERPOSICIN Y ENFERMEDAD
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO
CONECTIVO
Dentro del grupo de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) no es posible clasicar correctamente hasta un 25% de los pacientes: bien porque no
cumplen el nmero mnimo de criterios diagnsticos o
de clasicacin de una enfermedad bien denida tipo
lupus eritematoso sistmico (LES), esclerosis sistmica
(ES), artritis reumatoide (AR), miopata inamatoria
(PM/DM) o sndrome de Sjgren (SS), y se habla en esos
casos de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo
(EITC); o bien porque el paciente rene criterios de varias enfermedades y, entonces, se denomina sndrome de
solapamiento o de superposicin. Uno de estos sndromes de superposicin es la enfermedad mixta del tejido
conectivo (EMTC), descrita por Sharp en 1972, que presenta caractersticas clnicas de LES, ES y PM/DM, con
un marcador serolgico propio, el anticuerpo anti-U1
snRNP. Ha existido gran controversia respecto a si es una
ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
Hallazgos de autoinmunidad
Tratamiento
entidad clnica propia o si debera considerarse como un

sndrome indiferenciado o un subgrupo de alguna ERAS,
ya que pueden evolucionar hacia otra conectivopata bien
denida. Adems, los anticuerpos anti-U1 RNP pueden
encontrarse tambin en otras ERAS, como el LES o la ES,
pero a ttulos bajos o asociados a otros anticuerpos.
ENFERMEDAD MIXTA
Afecta sobre todo a mujeres (9:1) en la tercera dcada de
la vida, tambin a nios y ancianos. Se ha descrito algn
caso asociado a tratamiento con anti-TNF y a la exposicin a cloruro de vinilo o slice, mientras que la luz solar
no se considera factor desencadenante.
El cuadro clnico tpico incluye fenmeno de Raynaud
(fR), tumefaccin edematosa de manos, artritis, que
puede ser erosiva y deformante, ndulos subcutneos
o peritendinosos, riesgo elevado de hipertensin pul-
218
CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
monar (HTP) y rara afectacin renal o del sistema nervioso central (SNC). La presentacin clnica suele ser
el fR, edema de manos y manifestaciones articulares,
junto con sntomas inespeccos como malestar general, febrcula y astenia. Otras manifestaciones iniciales
infrecuentes son pericarditis, vasculitis cutnea, adenopatas, neuropata del trigmino, ebre prolongada
y sndrome sicca. A medida que la enfermedad progresa
puede presentar rasgos clnicos propios de LES, ES, AR
o PM/DM, as como evolucionar de una fase inamatoria a una fase esclertica.
Vasculares
El fR es la manifestacin clnica ms frecuente (> 80%)
y puede preceder en aos a otros sntomas. Puede ser severo y llegar a producir isquemia grave. La capilaroscopia
muestra alteraciones en ms del 70% de los pacientes, con
un patrn lento de ES (asas dilatadas, megacapilares,
reas avasculares y microhemorragias) en el 44% de los
pacientes; tambin, hallazgos inespeccos como tortuosidad y penachos capilares. Estudios observacionales han
mostrado asociacin entre el patrn capilaroscpico de
ES y positividad de anticuerpos anticardiolipina (ACA),
anticlulas endoteliales (ACE) y HTP. La tumefaccin difusa de dedos y manos se observa en el 70% de los casos.
Mucocutneas
Pueden observarse lesiones propias de ES como lceras
acras y calcinosis en los dedos, esclerodactilia, hipo o hiperpigmentacin y telangiectasias, lesiones sugestivas de
LES como exantema malar, lupus discoide o aftas bucales, o de DM, como ppulas de Gottron. Se ha descrito
sndrome sicca en el 42% de los pacientes.
Musculoesquelticas
Las artralgias son sntomas precoces que afectan a casi
todos los pacientes, generalmente de curso ms severo
que en el LES, con artritis en el 60-85% de los casos y
rigidez matutina. Afectan fundamentalmente a muecas, metacarpofalngicas e interfalngicas proximales
de manos y, con menor frecuencia, a pies. Puede ser
erosiva (30%) y con deformaciones similares a la AR,
con desarrollo de dao estructural a largo plazo, incluso a 10-15 aos despus del inicio de la enfermedad.
Pueden aparecer pequeos ndulos peritendinosos
localizados en codos, manos y pies hasta en un tercio
de los pacientes. Este subgrupo de pacientes suele tener factor reumatoide (70%) y antipptido cclico citrulinado (APCC) (50-88%) positivos. La presencia de
otras manifestaciones extraarticulares como el fR y de
anti-U1 snRNP positivos nos orienta en el diagnstico.
Puede haber compromiso muscular en el 80-90% de los
SECCIN 8
pacientes de forma precoz, sobre todo mialgias y, con

menor frecuencia, debilidad muscular proximal similar
a la miositis de la PM/DM, con hallazgos histopatolgicos superponibles. La miositis, en general, presenta un
curso agudo en el contexto de enfermedad activa y puede acompaarse de ebre, aunque tambin puede tener
un comienzo insidioso y curso persistente.
Gastrointestinales
Estas manifestaciones afectan a un 66-74% de los pacientes. A menudo subclnicas, similares a las observadas en ES, y pueden afectar cualquier segmento del tubo
digestivo. La hipomotilidad esofgica es el hallazgo ms
frecuente, inicialmente asintomtica, pero que puede
llegar a producir disfagia y reujo gastroesofgico, sobre todo en pacientes con rasgos de ES. Las alteraciones
manomtricas no son tan severas como en ES ni se han
relacionado con el compromiso cutneo. Se han descrito
tambin pancreatitis aguda, hepatitis crnica activa, cirrosis biliar primaria, hemoperitoneo, vasculitis mesentrica, seudodivertculos de colon, perforacin colnica
y enteropata perdedora de protenas.
Pleuropulmonares
Afectan a ms del 85% de los pacientes. La mayora de
curso asintomtico, detectadas por alteraciones en la capacidad de difusin de CO (DLCO). Se ha descrito neumopata intersticial (EPID) hasta en el 65% de los pacientes
en el curso de la enfermedad, aunque en ocasiones puede
precederla, con predominio histopatolgico de neumona
intersticial no especca (NINE). Puede evolucionar a brosis pulmonar (26%).Tambin puede observarse pleuritis con o sin derrame pleural y neumonitis por aspiracin.
Pero es la HTP, expresin de enfermedad vascular pulmonar, con una prevalencia estimada del 14-24%, la causa
principal de muerte. Se ha sugerido el posible papel de los
anti-U1 snRNP y de los anticuerpos antifosfolpidos como
factores de riesgo. La histopatologa de la vasculopata en la
EMTC es, en general, similar a la de la ES. Un registro norteamericano de HTP (REVEAL) mostr que los pacientes
con EMTC y HTP tenan mejores parmetros hemodinmicos y ecocardiogrcos del ventrculo derecho, aunque
mayor prevalencia de derrame pericrdico. No obstante, la
supervivencia a 1 ao fue menor que en la HTP asociada a
LES, ES o AR. Se recomienda realizar anualmente cribado
rutinario de HTP para su deteccin precoz mediante ecocardiograma transtorcico y monitorizacin de la funcionalidad respiratoria, con DLCO, anualmente en pacientes
que presenten rasgos de esclerodermia y ante la presentacin de datos clnicos indicativos, as como la cuanticacin del fragmento N-terminal del pptido natriurtico
cerebral (NT-pro-BNP) en estos casos.
CAPTULO 35
Cardacas
Aparecen entre el 11 y el 85% de los pacientes segn
el mtodo diagnstico empleado en su deteccin. La
pericarditis es la manifestacin cardaca ms frecuente
(10-29%) y suele ser leve. Otras manifestaciones son:
alteraciones en el electrocardiograma (20%) como sobrecarga ventricular derecha, dilatacin de la aurcula
derecha y alteraciones en la conduccin (bloqueos);
tambin miocarditis, disfuncin diastlica de ventrculo izquierdo y prolapso de la vlvula mitral (26%)
detectados con ecocardiograma.
Neurolgicas
Manifestaciones, en general leves, hasta en el 25% de
pacientes. La neuropata sensitiva del V par es la ms
frecuente, incluso de modo precoz. Tambin, prdida
auditiva neurosensorial por afectacin tanto de la cclea
como del VIII par (50%) y su posible relacin con ACA
positivos, meningitis asptica con mayores ttulos de anticuerpos anti U1-RNP en lquido cefalorraqudeo que
en suero y valores elevados de interfern-gamma e IL-6,
que se han correlacionado con enfermedad activa.
Renales
Afectacin infrecuente, aunque se ha descrito en 25-40%
de los adultos, y suele ser asintomtica. En cambio, la
frecuencia y severidad de la nefritis son superiores en la
EMTC infantil. La glomerulonefritis (GNF) membranosa y la mesangial son las formas ms frecuentes; se han
comunicado casos aislados de GNF pauciinmune, con
otros rasgos de vasculitis asociadas a ANCA, as como
alteraciones similares a la crisis renal de la ES.
219
Una proporcin de pacientes con EMTC evoluciona con
el tiempo (5-15 aos) hacia otras ERAS clsicas: LES
(9-15%), ES (17-21%) o AR (3-9%). No obstante, ms
del 50% de pacientes mantiene los criterios diagnsticos
iniciales de EMTC a los 5 aos. Otros pacientes con anti-U1 snRNP, sin cumplir criterios de EMTC, considerados como EITC, evolucionaron en su mayora a EMTC
denida. Se ha relacionado, en parte, con determinados
alelos HLA-DR (tabla 35.1). Se ha sugerido tambin el
papel de la capilaroscopia como posible predictor de
evolucin a ES, sobre todo si hay neoangiognesis (capilares en penacho). Tambin se pueden asociar en su
evolucin otras ERAS secundarias como SS (36,8%) o a
tiroiditis autoinmune (32%).
Aunque la EMTC se consideraba inicialmente de
curso benigno, con escasa afectacin visceral y buena
respuesta a corticosteroides (CE), el seguimiento a largo plazo mostr una mortalidad del 16-28% a los 1012 aos, con peor pronstico en los pacientes con ms
rasgos de ES y PM. La HTP, el fallo cardaco congestivo y
las infecciones son las principales causas de muerte. Un
estudio prospectivo mostr que la HTP causaba ms de
la mitad de las muertes, la mayora tena ACA-IgG positivos. Otro estudio de 201 pacientes evaluados durante 12
aos identic 3 subpoblaciones clnicas con un perl de
autoanticuerpos que puede inuenciar el curso clnico:
a) una, con ms afectacin vascular y HTP y marcadores
serolgicos de ACA y ACE, tena el peor pronstico; b)
otra con predominio de EPID, hipomotilidad esofgica
y miositis, de pronstico intermedio, y c) una tercera
con afectacin musculoesqueltica, tipo artritis erosiva
y APCC positivo, con el mejor pronstico.
Hallazgos de laboratorio
Son frecuentes la leucopenia y la anemia de enfermedad
crnica que, aunque inespeccos, se correlacionan con
enfermedad activa, as como hipergammaglobulinemia
policlonal, factor reumatoide y prueba de Coombs directo positivos, sin datos de hemlisis asociada. Ms rara
es la trombocitopenia. La complementemia suele ser
normal. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos a ttulo alto con un patrn de inmunouorescencia
moteado, con altos valores de anti-U1 RNP, preferentemente del isotipo IgG, como marcador serolgico de la
enfermedad. En la EMTC los anticuerpos ms caractersticos son los dirigidos frente a polipptidos 70 kD, A y
C. Otros anticuerpos son: anti-SSA/Ro (33%), anti-SSB/
La (4%), anti-ADN y anti-Sm (infrecuentes), ACE, ACA
(15%) por lo general independiente de la 2-glucoprotena y anticuerpo frente a la porcin ARN de la partcula U1 RNP (anti-U1RNA), que parece ser un buen indicador de actividad.
Tratamiento
No existen ensayos controlados de referencia sino que se
basa en su efectividad en cuadros similares en LES, ES o
PM. Muchas manifestaciones en la EMTC son de curso
intermitente y con buena respuesta a los CE a dosis de
0,5-1 mg/kg/da, como la serositis, meningitis asptica,
miositis y miocarditis, a diferencia de otras que no suelen responder a CE, como la acrosclerosis, HTP, fR, artropata deformante, sndrome nefrtico o neuropatas
perifricas. Los pacientes con miocarditis moderada-severa pueden requerir tambin inmunosupresores como
azatioprina, ciclofosfamida (CF) o inmunoglobulinas
intravenosas. Tambin han sido tiles las inmunoglobulinas en afectacin severa del SNC, enfermedad cutnea
refractaria y fascitis. El tratamiento especco de la HTP
es similar a la ES, valorando inmunosupresores asociados (CE y CF), inhibidores de la enzima de conversin
de la angiotensina, anticoagulacin y terapia para el fallo
220
cardaco si precisase. Respecto a la neuropata del V par

se observa pobre respuesta tanto a los CE como a la carbamacepina, sin ecacia en controlar las parestesias. Se
pueden utilizar otros antiepilpticos, tipo gabapentina o
antidepresivos tricclicos, como amitriptilina o nortriptilina. La prdida auditiva neurosensorial tiene pobre
respuesta al tratamiento con CE y CF. El tratamiento de
las manifestaciones gastrointestinales es sintomtico, similar al utilizado en ES, pero, a diferencia de esta, puede
ser efectivo el uso de CE a dosis moderadas (20-30 mg
prednisona/da) en el manejo de la afectacin esofgica
con mejora en la presin del esfnter esofgico inferior y
cierta ecacia en las ondas peristlticas proximales. Hay
que tener presente que altas dosis de CE pueden desencadenar, aunque infrecuentemente, crisis renal esclerodrmica. Ante el uso prolongado de CE se deben plantear frmacos ahorradores como la hidroxicloroquina
(400 mg/da) o el metotrexato (7,5-15 mg/semana).
ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
SECCIN 8
ca, generalmente de menos de 1 ao de evolucin, que

puede evolucionar a una ERAS denida, permanecer
indiferenciada o incluso remitir. Otros trminos utilizados han sido: LES latente, incompleto o inicial
y enfermedad del tejido conjuntivo precoz. Observaciones posteriores mostraron que ms del 70% de los
pacientes permaneca aos despus con rasgos clinicoserolgicos estables. Es esta situacin a la que se denomina EITC o, con el reciente trmino, EITC estable. Al
no haber unos criterios diagnsticos aceptados y validados, la prevalencia descrita oscila entre el 20 y el 52%
con predominio de mujeres en la tercera y cuarta dcadas de la vida. Mosca et al han propuesto unos criterios
preliminares: a) manifestaciones clnicas sugestivas de
ERAS, pero sin cumplir criterios de ninguna enfermedad denida; b) ANA positivos, y c) enfermedad de al
menos 3 aos de duracin. Los pacientes con menos
tiempo de evolucin deben clasicarse como EITC
precoz, que engloba a muchos pacientes con formas
iniciales de ERAS denidas. Estos autores describen
una prevalencia de EITC del 13%.
Trmino propuesto por Leroy en 1980 para denominar
una situacin clnica sugestiva de ERAS que no cumple criterios de clasicacin de una enfermedad clsi-
Son manifestaciones variadas y en general leves e inespeccas (cuadro 35.1). Las ms frecuentes son las articulares, fR, hematolgicas y mucocutneas. La capila-
C U A D R O 3 5 .1
MANIFESTACIONES CLNICAS Y SEROLGICAS DE LA ENFERMEDAD INDIFERENCIADA

DEL TEJIDO CONJUNTIVO (EITC) Y DE LA ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO
CON DOMINANCIA PULMONAR (% DE PACIENTES)
MANIFESTACIONES
CLINICOSEROLGICAS DE EITCa
Artralgias
Fenmeno de Raynaud (leve)
Artritis no erosiva
Leucopenia
Xeroftalmia
Xerostoma
Fotosensibilidad
Anemia
Serositis
Exantema malar
Aftas bucales
Trombocitopenia
Enfermedad tiroidea autoinmune
Anti-Ro/SSA
Anti-RNP
%
37-80
33-77
14-86
11-41
7-41
12-36
10-24
16-23
5-16
6-13
3-27
2-33
7-13
8-30
10-30
SISTMICAS DE LA ENFERMEDAD
CON DOMINANCIA PULMONARb
Artralgias/artritis
Fenmeno de Raynaud
Afectacin esofgica
Sndrome sicca:
Fiebre inexplicada recurrente
Exantema cutneo
Rigidez matutina
Acropaquia:
Aftas orales
Alopecia
Debilidad muscular
%
> 60
Poco frecuente
18-29%
Rara
Modicada de: Mosca M. Undifferentiated connective tissue disease (UCTD): Simplied systemic autoinmune diseases. Autoimmunity
Rev 2011; 10: 256-8. Kinder BW, et al. Idiopathic nonspecic interstitial pneumoniae: lung manifestation of undifferentiated connective
tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691-7.
CAPTULO 35
221
TA B L A 3 5 .1
Variables clnicas, serolgicas y genticas predictivas de evolucin de la enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC) y de la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC)
hacia otra conectivopata clsica
Factores predisponentes de progresin de EMTC a otra conectivopata clsica
Enfermedad
Clnica
EMTC
EMTC
Esclerodactilia
Afectacin esofgica
Capilaroscopia con angiognesis
EMTC
Factor gentico
Factor serolgico
Conectivopata
HLA-DR3
Anti-ADNdc
LES
HLA-DR5
ES
HLA-DR4
HLA-DR2
EMTC
Variables clnicas y seroIgicas predictivas de evolucin de EITC hacia una conectivopata clsica
Signo o sntoma
Laboratorio
Enfermedad denida
Fiebre
Fotosensibilidad
Alopecia
Serositis
Lupus discoide
Leucopenia
ANA positivo
Patrn homogneoa
Anti-ADNdca
Anti-Sma
ACAa
Mltiples especicidades anticuerposa
LES
Sexo femenino
Artritis de pequeas articulaciones
Artritis simtrica
Rigidez matutina
Mayor elevacin VSG en el 1.er ao

FR positivo
APCC positivoa
AR
EITC
Anti-RNP
HLA-D4
Fenmeno de Raynaud
Esclerodactilia
ANA positivo
Patrn nucleolar
Anti-Pm/Scl
Valores bajos de LT reguladores
Capilaroscopia con patrn de esclerodermia
Artralgias
Sndrome sicca
Fenmeno de Raynaud
Anti-Ro52
EMTC
Preesclerodermia
ES
No progresinb
aMarcado valor predictivo. bNo bien denido. ACA: anticardiolipina; ANA: anticuerpos antinucleares;
Anti-RNP: antirribonucleoprotena; APCC: antipptido citrulinado cclico; AR: artritits reumatoide; ES: esclerosis sistmica;
FR: factor reumatoide; LES: lupus eritematoso sistmico; LT: linfocitos T; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
roscopia puede ser inespecca, con hallazgos aislados

o combinados de capilares tortuosos, alargados o dilatados, mostrar patrn capilaroscpico de esclerodermia
(13,8-38%) o ser normal (10%), con un valor predictivo
en determinar evolucin a una ERAS clsica an no denido. La afectacin mucocutnea muestra lesiones parecidas al LE cutneo subagudo distribuidas en muslos,
piernas, regin proximal de brazos y superior de espalda.
Aunque es infrecuente la afectacin del SNC, renal y pul-
monar, se ha descrito EPID, sobre todo del tipo NINE, en

pacientes con EITC estable y puede ser el comienzo de
la enfermedad, precediendo la tos y la disnea hasta una
media de 3,5 aos a las otras manifestaciones extrapulmonares. Recientemente se ha propuesto el trmino de
enfermedad del tejido conectivo con dominancia pulmonar para describir la situacin de predominio clnico pulmonar con histopatologa caracterstica (acmulo
de colgeno perivascular difuso, acmulos linfoides con
222
formacin de centros germinales y/o inltrados de clulas plasmticas y compromiso pleural), escasos signos
extrapulmonares y ANA u otros autoanticuerpos especcos (antisintetasas, Scl-70, antiRo o APCC) positivos,
sin llegar a cumplir criterios de una ERAS denida. Hasta en una tercera parte de estos pacientes subyace una
EITC y, aunque los datos son an limitados, podra tener
mejor pronstico y respuesta al tratamiento que la brosis pulmonar idioptica. Un estudio prospectivo realizado por Romagnoli et al mostr que hasta la mitad de los
pacientes con NINE presentaba una ERAS en su seguimiento, con una prevalencia de EITC del 22%, e incluso
del 37% en otro estudio posterior. Los hallazgos clnicos
sistmicos de esta entidad se muestran en el cuadro 35.1.
SECCIN 8
denida ni tampoco sobre el valor predictivo de ciertos

patrones de inmunouorescencia, como el nucleolar.
Tratamiento
No hay estudios especcos en la EITC, de modo que
se extrapolan tratamientos utilizados en otras ERAS.
Dado que suelen ser manifestaciones clnicas inespeccas y no severas, se tratan generalmente con antiinamatorios no esteroideos, bajas dosis de CE y antipaldicos de sntesis, o incluso pueden no requerir
tratamiento. Un estudio ratic la importancia de suplementar con vitamina D si hay deciencia al mejorar
la inmunorregulacin e inhibir la evolucin hacia una
ERAS denida.
Hallazgos de autoinmunidad
ANA positivos (58-90%) con especicidades que suelen

mostrar un patrn serolgico nico y estable en el tiempo, siendo las ms frecuentes el anti-Ro/SS A (8-30%) y
anti-RNP (10-30%). Respecto al anti-Ro/SS A, la especicidad ms frecuente es el anti-Ro 52 kD solo o asociado
a anti-Ro 60 kD.
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El 30% de pacientes con EITC evoluciona hacia conectivopata clsica en los 5 primeros aos, con descenso exponencial posterior, siendo raro despus de 10 aos; la
mayora progresa a LES, aunque tambin a ES, SS, EMTC,
vasculitis sistmica, PM/DM y AR o, incluso, puede experimentar remisin completa a los 5 aos (12,3%). Los factores de riesgo de progresin se describen en tabla 35.1. La
morbimortalidad depender de la gravedad de la afeccin
visceral. No hay datos valorables an sobre evolucin de
pacientes con EPID asociada a EITC a una conectivopata
Seccin 9
VASCULITIS
C A P T U L O S
36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL
37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES
38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
41 SNDROMES SEUDOVASCULTICOS
36
VASCULITIS NECROSANTES
SISTMICAS: DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
F.J. NARVEZ GARCA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DE LAS VASCULITIS NECROSANTES
SISTMICAS
INTRODUCCIN
Dentro de las vasculitis necrosantes sistmicas (VNS) se
incluyen 4 sndromes vasculticos: la poliarteritis nudosa
(PAN), la poliangetis microscpica (PAM), la granulomatosis eosinoflica con poliangetis o enfermedad de ChurgStrauss (ECS) y la granulomatosis de Wegener (GW), rebautizada recientemente como granulomatosis con poliangetis.
Las 4 afectan a vasos de mediano y pequeo calibre y comparten caractersticas clnicas e histolgicas que incluyen
una afectacin multisistmica, a veces grave y con compromiso vital, y la presencia de necrosis brinoide extensa,
mucho ms intensa que la observada en otras vasculitis.
Adems, la PAM, la GW y el ECS se asocian a la presencia
de anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA).
El primer paso ante un paciente con sospecha de
VNS es obtener un diagnstico de certeza, preferiblemente con conrmacin histolgica, de la presencia de
vasculitis, ya que su diagnstico diferencial es extenso.
En un segundo trmino se intentar concretar el diagnstico denitivo del subtipo de VNS, lo cul no siempre es fcil, a pesar de que entre estas entidades existen
rasgos diferenciales clnicos e histolgicos. Sin embargo,
esta distincin no suele ser tan trascendental, puesto que
el tratamiento en general se fundamenta en una inmu-
CLAVES PARA DIFERENCIAR

LAS DISTINTAS VASCULITIS
NECROSANTES SISTMICAS
nosupresin ms o menos intensa que depender ms

del grado de afectacin sistmica y del pronstico que
del subtipo vascultico del que se trate.
DE LAS VASCULITIS
Las VNS son entidades con un pronstico vital potencialmente grave, pero susceptibles de un tratamiento ecaz cuyo xito depende, en parte, de la precocidad con
que este se instaura durante el curso evolutivo de la enfermedad. Su diagnstico precoz requiere un alto grado
de sospecha ante un paciente con sntomas sugestivos.
La presencia de ebre de origen desconocido, afeccin
multisistmica, mononeuritis mltiple, prpura o lesiones cutneas necrticas, insuciencia renal rpidamente progresiva, inltrados pulmonares y hematuria
microscpica, afeccin otorrinonaringolgica destructiva, o la aparicin de manifestaciones isqumicas en
cualquier localizacin, especialmente si son mltiples
u ocurren en personas jvenes o sin factores de riesgo
vascular, son escenarios clnicos que nos deben alertar
sobre la posible existencia de una VNS. Sin embargo, es
226
VASCULITIS
C U A D R O 3 6 .1
PRINCIPALES SNDROMES
SEUDOVASCULTICOS
Embolias por ateroma o colesterol
Mixoma auricular
Prpura trombtica trombocitopnica
Sndrome vascular acral paraneoplsico
Acrocianosis
Ergotismo
Vasospamo por cocana
Calcilaxis o arteriolopata calcicante urmica
Infecciones: gangrena gaseosa, fascitis
necrosante, ectima gangrenoso, infeccin
gonoccica diseminada, slis, meningococemia
aguda, enfermedad de Whipple
Crioglobulinemia
Necrosis cutnea por cumarnicos
Escorbuto
Neoplasias: macroglobulinemia de
Waldenstrm, linfomas, tricoleucemia,
sndromes mieloproliferativos y algunos
carcinomas (pulmn, gstrico y pancretico)
Enfermedades cutneas: perniosis, enfermedad
de Khlmeier-Degos o papulosis atrca
maligna, sndrome de Sweet, paniculitis,
dermatosis pigmentaria purprica
Displasia bromuscular
Sndrome del martillo hipotenar
imprescindible tener en cuenta que otras enfermedades

de ndole muy variada pueden ocasionar tambin manifestaciones similares. Estos procesos, denominados
sndromes seudovasculticos o seudovasculitis, pueden en
ciertas ocasiones simular una VNS no solo desde el punto de vista clnico sino tambin angiogrco, de ah que
sea recomendable obtener siempre que sea posible con-
SECCIN 9
rmacin histolgica de la presencia de vasculitis. Los

principales sndromes seudovasculticos se encuentran
resumidos en la cuadro 36.1.
La mayora son enfermedades poco prevalentes, con
la excepcin del sndrome antifosfolpido, la endocarditis bacteriana y los mbolos de colesterol. Por este motivo, en la mayor parte de las situaciones ante las que se
sospecha una VNS, este seguir siendo el diagnstico
ms probable. Sin embargo, reconocer estas enfermedades evita un diagnstico errneo, con las implicaciones
teraputicas que esto conlleva. Algunos de estos procesos
son potencialmente graves y requieren un tratamiento especco distinto del tratamiento inmunosupresor.
Otros son procesos benignos, en los que es importante
evitar un tratamiento agresivo innecesario que, adems
de comportar una importante morbilidad, puede empeorar el curso de la enfermedad.
El diagnstico diferencial en el caso de la granulomatosis eosinoflica con poliangetis o ECS incluye tambin
otras enfermedades que cursan con eosinolia y afeccin
pulmonar, como la neumona crnica eosinoflica, el sndrome hipereosinoflico, la aspergilosis broncopulmonar
alrgica y la enfermedad respiratoria exacerbada por cido acetilsaliclico. A su vez, en el diagnstico diferencial
de la granulomatosis con poliangetis o GW, tambin se
han considerar otras enfermedades granulomatosas que
pueden cursan con afeccin otorrinonaringolgica y/o
pulmonar como la sarcoidosis, la granulomatosis linfomatoide y diferentes infecciones, incluyendo la tuberculosis, la lepra y algunas micosis profundas (histoplasmosis, paracoccidiomicosis y blastomicosis). Igualmente
se han de descartar la policondritis recidivante y otros
procesos que pueden producir lesiones destructivas de
la lnea media facial como la mucormicosis, la actinomicosis, la leishmaniasis mucocutnea, el rinoescleroma
(producido por Klebsiella rhinoscleromatis), el granulo-
CUADRO 36.2
ENFERMEDADES DISTINTAS DE LAS VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS QUE PUEDEN

CURSAR CON PRESENCIA DE ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRFILO
Otras vasculitis: arteritis de clulas gigantes, prpura de Schnlein-Henoch, enfermedad de Takayasu, vasculitis
crioglobulinmica idioptica
Enfermedades del tejido conjuntivo: artritis reumatoide, lupus, esclerodermia
Enfermedades gastrointestinales y hepticas: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colangitis esclerosante, cirrosis
biliar primaria, hepatitis autoinmune
Infecciones: tuberculosis, lepra, infeccin por VIH, slis, endocarditis subaguda
Neoplasias: carcinomas y neoplasias hematolgicas (linfoproliferativas y mieloides)
Frmacos: propiltiouracilo, metimazol, hidralacina, cocana, minociclina, carbimazol, alopurinol, D-penicilamina,
fenitona
Otros: eritema elevatum diutinum, sarcoidosis, brosis retroperitoneal, sndrome de Sweet, enfermedad de Goodpasture
VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
CAPTULO 36
227
VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL
TA B L A 3 6 .1
Principales aspectos clinicopatolgicos distintivos de los subtipos de vasculitis necrosantes sistmicas
Poliangetis
microscpica
Granulomatosis con
poliangetis (Wegener)
Enfermedad de
Churg-Strauss
Tamao de los
vasos afectados
Arterias de tamao mediano

y pequeo
Vasos pequeos (arteriolas, capilares y vnulas). Ocasionalmente arterias de

tamao mediano y pequeo
Anatoma
patolgica
Necrosis brinoide
Fase aguda: inltracin por PMN
Lesiones crnicas: predominio
linfocitos y macrfagos.
Ausencia de granulomas
Lesiones de distribucin
segmentaria en distintos
estadios evolutivos y de
predominio en zonas de
bifurcacin
Frecuente desarrollo de
microaneurismas
Necrosis brinoide
Fase aguda:
inltracin por
PMN
Lesiones crnicas:
predominio
linfocitos y
macrfagos.
Ausencia de
granulomas
Necrosis brinoide
Inltracin
granulomatosa
intramural y/o en la
regin perivascular
o extravascular
Necrosis brinoide
Inltracin granulomatosa
extravascular
Inltracin tisular por
esosinlos
Hemorragia
alveolar (20-30%)
Inltrados pulmonares
NO migratorios
Ndulos pulmonares
cavitados en 1/3 parte
de los casos
Hemorragia
alveolar (8%)
Historia de asma y atopia

migratorios
Ndulos pulmonares
no cavitados
Derrame pleural
Hemorragia alveolar
(muy infrecuente)
Afeccin
pulmonar
Afeccin renal
Afeccin ORL
No
Afectacin arterias arqueadas

e interlobares condicionando
estenosis (infartos renales) y
microaneurismas (hematoma
perirrenal por rotura)
HTA e insuciencia renal
No
Glomerulonefritis necrosante con proliferacin extracapilar y sin depsitos

signicativos de inmunoglobulinas y complemento (imunonegativa o
pauciinmune). Frecuencia: PAM 100%, GW > 80%, SCS 30%
Insuciencia renal, proteinuria y sedimento inamatorio
Menos frecuente
(35%)
Frecuente (90%) y
destructiva: sinusitis,
rinitis, lceras nasales,
perforaciones del tabique
nasal, deformidad de la
nariz en silla de montar,
otitis media, estenosis
traqueal subgltica
Frecuente (50%), pero no

destructiva: plipos nasales,
rinitis, sinusitis alrgica
Otras
manifestaciones
frecuentes
Neuropata perifrica (75%)

Vasculitis mesentrica,
artromialgias/artritis,
afeccin cardaca, orquitis/
orquiepididimitis, afectacin
ocular, afeccin SNC, prpura,
livedo reticularis, ndulos y
lceras/necrosis cutnea
Neuropata
perifrica (10-20%)
Prpura, livedo
reticularis, ndulos
y lceras/necrosis
cutnea.
Artromialgias/
artritis
Vasculitis
mesentrica
Neuropata perifrica
(15%)
Afeccin ocular
incluyendo proptosis y
ceguera, afeccin del
SNC (8%), artralgias,
prpura y necrosis
cutnea
Neuropata perifrica (70%)

Miocardiopata
restrictiva, afeccin
gastrointestinal (60%),
artritis, ndulos cutneos
y subcutneos, prpura
y lesiones eritematosas
maculopapulosas
Exploraciones
complementarias
ANCA negativos
Posible asociacin a VHB y VHC
Arteriografa de tronco celaco
y arterias renales para visualizar
microaneurismas (70%)
ANCA positivos
50-70%
60-85% casos
p-ANCA/anti-MPO
10-20% casos
c-ANCA/anti-PR3
ANCA positivos
(c-ANCA/anti-PR3)
90% formas
generalizadas
40-60% formas
localizadas
ANCA positivos 50-60%

(70% casos p-ANCA/
anti-MPO)
Eosinolia
(> 10% o > 1.500/l)
Valores elevados de IgE (70%)
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; GW: granulomatosis de Wegener; HTA: hipertensin arterial; PAM: poliangetis microscpica;
PMN: polimorfonucleares; ECS: enfermedad de Churg-Strauss; SNC: sistema nervioso central; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
228
ma de la lnea media o linfoma nasal T/NK y las lesiones

inducidas por consumo de cocana (estos pacientes pueden tener ANCA positivos dirigidos frente a la elastasa).
Por ltimo, en el caso de la PAM y de la GW, en el
diagnstico diferencial se deben incluir otras causas de
sndrome renopulmonar, especialmente el lupus eritematoso sistmico y la enfermedad de Goodpasture, que
se caracteriza por la trada de hemorragia pulmonar,
glomerulonefritis con insuciencia renal progresiva y
presencia de anticuerpos antimembrana basal glomerular y alveolar (Ac anti-MBG). Un 10-15% de los pacientes con enfermedad de Goodpasture tiene ANCA antimieloperoxidasa (anti-MPO) positivos y puede cursar
con una vasculitis sistmica asociada, lo que modica su
pronstico y tratamiento. Es importante tener en cuenta
que los ANCA pueden ser positivos cuando se determinan mediante inmunouorescencia indirecta en un grupo heterogneo de enfermedades distintas de las VNS
(cuadro 36.2), generalmente con una patrn perinuclear
(p-ANCA). La gran mayora de estas entidades tiene en
comn la persistencia de un fenmeno inamatorio crnico, aunque no siempre de causa autoinmune, y en ellas
los autoanticuerpos suelen dirigirse contra antgenos de
los neutrlos distintos de los 2 caractersticos de las
vasculitis asociadas a ANCA, como son la lactoferrina,
la catepsina, la elastasa, la protena incrementadora de
la permeabilidad y de la actividad bactericida, la lisozima y la azurocidina. Por eso, cuando se sospecha una
vasculitis asociada a ANCA, es imprescindible conrmar
mediante tcnicas de ELISA que estos van dirigidos a alguna de las 2 especicidades clsicas asociadas a ellas, la
proteinasa 3 (PR3) o la mieloperoxidasa (MPO).
CLAVES PARA DIFERENCIAR

LAS DISTINTAS VASCULITIS
El diagnstico del subtipo de VNS se sustenta en la conjuncin de datos clnicos e histolgicos con el soporte
de las exploraciones complementarias, especialmente la
determinacin de los ANCA. Como ya se ha comentado,
siempre que sea posible es deseable conrmar el diagnstico mediante biopsia de cualquier tejido afectado,
puesto que la nica prueba denitiva de la existencia de
una vasculitis es su evidencia histolgica. La utilidad clnica de unos ANCA positivos en el diagnstico inicial
de una vasculitis es indiscutible pero limitada y siempre
muy inuenciada por el cuadro clnico del paciente. Por
ejemplo, en la GW el valor predictivo de unos c-ANCA/
anti-PR3 positivos ser muy alto (> 90%) en un paciente
que se presenta con sinusitis, compromiso pulmonar y
VASCULITIS
SECCIN 9
glomerulonefritis, y sustancialmente menor si se presenta en un enfermo que solo tiene una afectacin de va
area superior. Adems, tambin se ha de tener en cuenta
que los ANCA son negativos en un 40% de los pacientes
con GW locorregional y en un 10% de los casos con enfermedad generalizada, en un 30% de los pacientes con
PAM y en cerca de un 50% de los casos de ECS. Por lo
tanto, la negatividad de los ANCA no permite excluir la
posibilidad de una VNS. Adems, el estatus de los ANCA
puede cambiar a lo largo del tiempo y en un paciente con
GW en fase inicial locorregional pueden ser negativos y
positivizarse cuando la enfermedad se generaliza.
De todas formas, en un paciente con un cuadro clnico compatible y con compromiso vital, si han sido
adecuadamente descartadas otras posibilidades, la presencia de unos ANCA positivos con patrn anti-PR3 o
anti-MPO son un argumento casi denitivo a favor de
la presencia de una VNS, lo que nos ayuda en la decisin
de iniciar un tratamiento inmunosupresor enrgico y sin
demoras, antes de realizar una biopsia o antes de obtener
el resultado, si es que esta ya se ha hecho.
Los principales rasgos diferenciales clnicos, histolgicos y analticos que nos ayudan en el diagnstico diferencial de los subtipos de VNS se recogen en la tabla
36.1. El American College of Rheumatology (ACR) ha
elaborado unos criterios de clasicacin de la PAN, GW
y ECS (cuadro 36.3) que recogen sus aspectos clinicopatolgicos ms distintivos.
La PAN es relativamente fcil de diferenciar del resto
de VNS por la ausencia de afectacin pulmonar y por la
negatividad de los ANCA. El patrn de afeccin renal es
tambin distinto, puesto que en la PAN los vasos pequeos (arteriolas, capilares y vnulas) se hallan preservados, a diferencia de lo que ocurre en las otras VNS. As,
en las vasculitis asociadas a ANCA, la afeccin renal es
comn en todas ellas y consiste en una glomerulonefritis
necrosante con proliferacin extracapilar. En cambio, en
la PAN solo se afectan las arterias arqueadas e interlobares de los riones condicionando estenosis (infartos
renales) y microaneurismas (hematoma perirrenal por
rotura) y no hay glomerulonefritis. Adems de los sntomas generales (80%) y las artromialgias/artritis (70%),
otros datos frecuentes son: a) la neuropata perifrica
(75%), habitualmente en forma de mononeuritis mltiple o polineuropata sensitivomotora; b) la afeccin
gastrointestinal (50-60%), generalmente por isquemia
mesentrica que cursa con dolor abdominal anginoso,
trombosis mesentrica o ulceraciones intestinales que
pueden dar lugar a hemorragia digestiva o perforacin;
c) la afectacin cardaca (30-50%) en forma de cardiopata isqumica por vasculitis de las ramas distales de
las coronarias, arritmias, insuciencia cardaca y peri-
CAPTULO 36
VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL
CUADRO 36.3
CRITERIOS DE CLASIFICACIN DE COLEGIO

AMERICANO DE REUMATOLOGIA (ACR) 1990
POLIARTERITIS NODOSAa
Prdida de peso * 4 kg desde el comienzo
de la enfermedad no explicada por otra causa
Livedo reticularis
Dolor o inamacin testicular
Mialgias, debilidad o inamacin muscular
Mononeuropatia o polineuropatia
Presin arterial diastlica > 90 mmHg de
aparicin reciente
Elevacin de urea o de la creatinina srica
(> 1,5 mg/dl)
Presencia del antgeno de supercie o de
anticuerpos frente al VHB
Arteriografa demostrativa (microaneurismas o
trombosis)
Presencia de inltracin por polimorfonucleares
en la biopsia de arterias de mediano o pequeo
tamao
GRANULOMATOSIS CON POLIANGETIS
(GRANULOMATOSIS DE WEGENER)b
Inamacin nasal u oral: lceras orales
dolorosas o no o secrecin nasal purulenta o
hemorrgica
Alteraciones en la radiografa de trax: ndulos,
cavitacin o inltrados no migratorios ni fugaces
Sedimento urinario con microhematuria
(> 5 hemates/campo) o cilindros hemticos
Presencia de inamacin granulomatosa en la
biopsia: inamacin granulomatosa dentro de la
pared de una arteria o en la regin perivascular
o extravascular de una arteria o arteriola
VASCULITIS GRANULOMATOSA ALRGICA
O ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSSc
Historia de asma intrnseca
Eosinolia en sangre perifrica superior al 10%
del recuento leucocitario
Neuropata perifrica (polineuropata o
mononeuritis mltiple)
Iniltrados pulmonares migratorios
Afectacin de senos paranasales
Presencia de inltracin eosinoflica
extravascular en la biopsia
aLa presencia de 3 o ms criterios proporciona una
sensibilidad del 82,25% y una especicidad del 86,6% para
el diagnstico de la poliarteritis nudosa. bLa presencia de
2 o ms criterios tiene una especicidad del 92% y una
sensibilidad del 88,2%. cLa presencia de 4 o ms criterios
tiene una especicidad del 99,7% y una sensibilidad del 85%.
VHB: virus de la hepatitis B.
carditis; d) la afeccin genital con orquitis (10-20%) u

orquiepididimitis por isquemia testicular; e) las manifestaciones oftalmolgicas (5-10%) pudiendo aparecer epi
o escleritis y vasculitis retiniana, y f) las manifestaciones
229
cutneas (50-60%), que incluyen prpura palpable, livedo reticularis, ndulos subcutneos, lceras, necrosis
cutnea y compromiso isqumico agudo o subagudo de
uno o ms dedos. El predominio de una lesin cutnea
u otra vendr determinado por la localizacin del vaso
afectado. As, cuando se afectan las vnulas poscapilares de la dermis observaremos prpura palpable; si son
las arteriolas de la dermis supercial, infartos drmicos
(principalmente en los dedos), y si la vasculitis afecta a
vasos ms profundos del tejido celular subcutneo de
tamao pequeo o mediano pueden aparecer lesiones
nodulares, lceras y necrosis cutnea.
Para su diagnstico histolgico se aconseja la biopsia
de piel, nervio sural o msculo (gastronecmio). De las
diferentes lesiones cutneas que provoca la PAN, los ndulos son las lesiones en las que con mayor probabilidad
puede diagnosticarse la enfermedad. Deben biopsiarse
en su centro, con la profundidad suciente para obtener
una muestra de grasa subcutnea, siendo necesario realizar una biopsia en cua. Es importante tener en cuenta que las biopsias cutneas en sacabocados (punch) no
suelen ser tiles para conrmar el diagnstico, puesto
que pocas veces profundizan tanto como para alcanzar a
los vasos afectados situados en la dermis profunda o en la
grasa subcutnea. Si se biopsia una lcera, el mejor sitio
no es el centro sino el borde. Las lesiones de la isquemia
digital rara vez se biopsian, debido a que sus resultados
son pobres y a los posibles problemas de cicatrizacin de
la herida. Dado el carcter segmentario de la lesin, una
biopsia negativa no excluye el diagnstico y en ocasiones es necesaria su repeticin. Si no es imprescindible,
las biopsias de rganos profundos, como el rin, deben
evitarse por el elevado riesgo de hemorragia por rotura
de un aneurisma o de desarrollo de una fstula arteriovenosa. Antes de realizarla suele ser de gran ayuda diagnstica una angiografa selectiva del tronco celaco y de
las arterias renales al poner de maniesto estenosis, irregularidades de la luz, trombosis y, en particular, microaneurismas caractersticos (pero no patognomnicos) de
la enfermedad, presentes hasta en el 70% de los casos.
Dentro de las vasculitis asociadas a ANCA, la ECS
suele ser tambin fcil de identicar por la historia previa de asma que precede en aos a la aparicin de las
manifestaciones sistmicas y por la presencia de una
acusada eosinolia perifrica durante la fase aguda de
la enfermedad. Estos pacientes suelen tener tambin
antecedentes de atopia, alergia estacional, rinitis alrgica, sinusitis o poliposis nasal. De hecho, la presencia
de asma, eosinolia, inltrados pulmonares y datos de
afeccin multisistmica en un paciente con antecedentes de atopia, sugiere el diagnstico de esta vasculitis. A
diferencia de la GW, en los pulmones cursa con inl-
230
trados migratorios o fugaces y ndulos que no se cavitan siendo muy infrecuente la hemorragia alveolar; no
produce lesiones destructivas de vas respiratorias altas
y los ANCA generalmente presentan una especicidad
p-ANCA/anti-MPO, siendo positivos en un 50-60% de
los casos. Otro dato relativamente frecuente y sugestivo
de ECS es la afeccin cardaca en forma de miocardiopata restrictiva (20%). La afectacin gastrointestinal
por vasculitis mesentrica o por inltracin eosinoflica de las paredes del tubo digestivo es mucho ms frecuente (60%) que en la GW o la PAM. En cambio, la
incidencia de la nefropata es mucho menor (30%) y
esta suele ser de menor gravedad.
La GW se caracteriza por la trada de afeccin otorrrinolaringolgica, pulmonar y renal. Tambin puede haber
neuropata perifrica y compromiso ocular, del sistema
nervioso central, sistema digestivo, piel y articulaciones.
Aunque suele ser una enfermedad multisistmica, tambin se han descrito formas limitadas de GW que afectan exclusivamente a las vas respiratorias superiores. La
PAM se caracteriza clnicamente por la afeccin renal y la
hemorragia alveolar pulmonar, aunque tambin puede
cursar con otros datos de afeccin multisistmica, siendo
los ms frecuentes la neuropata perifrica y la vasculitis
digestiva y cutnea. La distincin entre GW y PAM puede resultar sumamente difcil; de hecho, en ocasiones no
se consigue sentar un diagnstico denitivo y solo con
el paso del tiempo es posible determinar con exactitud
la enfermedad que presenta el paciente. Incluso as, hay
datos distintivos que nos ayudan en el diagnstico diferencial. La GW se asocia con c-ANCA/anti-PR3 mientras
que la PAM se asocia con p-ANCA/anti-MPO. El compromiso de vas respiratorias superiores es mucho ms
frecuente (90%) y grave en la GW que en la PAM (35%);
por el contrario, la hemorragia pulmonar es ms comn
VASCULITIS
SECCIN 9
en la PAM (20-30%) que en la GW (8%). Los pacientes

con GW presentan con mayor frecuencia inltrados pulmonares difusos no migratorios y ndulos bien delimitados, mltiples, bilaterales y de predominio en campos
medios e inferiores, que se cavitan en una tercera parte de
los casos. En la GW tambin es mucho ms frecuente el
compromiso ocular (60%), bien por efecto directo de la
vasculitis o por inamacin granulomatosa retroorbitaria, condicionando proptosis y ceguera por compresin
del nervio ptico. Por ltimo, en las biopsias de la GW es
posible evidenciar la presencia de granulomas. Para seleccionar la muestra bipsica ms idnea conviene tener
en cuenta que este patrn histolgico tpico no siempre
se encuentra en cualquier tejido afectado. La biopsia pulmonar abierta es, con mucho, la ms rentable (90% de
positividades), mientras que la rentabilidad diagnstica
de la biopsia transbronquial o de las vas respiratorias
altas es muy inferior. En la biopsia renal es raro observar
granulomas, siendo la lesin renal de la PAM idntica a
la de la GW.
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37
TRATAMIENTO DE LAS
J.A. GMEZ PUERTA
C O N T E N I D O
Tratamiento del sndrome de Churg-Strauss
Tratamiento de la poliarteritis nodosa
INTRODUCCIN
EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD
EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILO
Evaluacin de la actividad en la granulomatosis
con poliangetis y la poliangetis
microscpica
Evaluacin de la actividad en el sndrome
de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa
SITUACIONES ESPECIALES
Afectacin de vas areas superiores
localizada en la granulomatosis
con poliangetis
Afectacin renal grave y hemorragia alveolar
Tratamiento de vasculitis necrosantes
refractarias
TRATAMIENTO DE LAS
Tratamiento de la granulomatosis con poliangetis
y la poliangetis microscpica
INTRODUCCIN
Las vasculitis necrosantes forman parte de un grupo de
enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas y se
caracterizan por inamacin y dao vascular, pudiendoponer el riesgo la vida del paciente. Las vasculitis necrosantes asociadas a los anticuerpos anticitoplasma de
neutrlos (ANCA) afectan a vasos de pequeo y mediano calibres e incluyen la granulomatosis con poliangetis (GPA) (previamente conocida como granulomatosis de Wegener), la poliangetis microscpica (PAM)
y la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o sndrome de Churg-Strauss [SCS]). La GPA y la PAM pueden presentar diversos sntomas generales y afectacin
orgnica mltiple, que se caracteriza por la afectacin
de vas areas superiores, afectacin pulmonar y afecta-
cin renal, fundamentalmente en forma de glomerulonefritis necrosante, que puede llevar a una insuciencia
renal crnica (IRC) terminal.
El SCS puede afectar a cualquier rgano, pero se caracteriza fundamentalmente por asma, afectacin cutnea, cardiovascular, renal y del sistema nervioso central
(SNC). El SCS tpicamente, se caracteriza por una afectacin secuencial en 3 fases: una fase prodrmica, una fase
eosinoflica y una fase vascultica.
Por su parte, la poliarteritis nodosa (PAN) es una
vasculitis necrosante no asociada a ANCA, que afecta
fundamentalmente vasos de pequeo y mediano calibres
y suele manifestarse en forma de sntomas generales y
afectacin orgnica, con compromiso cutneo, muscular, articular, del sistema nervioso perifrico e insuciencia renal, y suele respetar las vas respiratorias.
232
VASCULITIS
EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD
EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
DE NEUTRFILOS
Evaluacin de la actividad en la granulomatosis
con poliangetis y la poliangetis microscpica
Se han utilizado una serie de mtodos para evaluar la actividad en las GPA y las PAM. El ndice BVAS (Birmingham
vasculitis activity score) se ha utilizado fundamentalmente
en la GPA (BVAS/GPA). El ndice BVAS incluye sntomas
generales y la afectacin de 8 diferentes rganos. En cada
rgano, la afectacin persistente suma 1 punto y la aparicin de un nuevo sntoma o el empeoramiento de un rgano previo suma 2 puntos. El ndice BVAS/GPA va desde
0 (o remisin completa) a un mximo de 68. La remisin
completa es la meta de la terapia imunosupresora en las
GPA y las PAM y se dene como la ausencia de actividad
de la enfermedad. La remisin renal se dene como la ausencia de hematuria, cilindros o proteinuria.
Evaluacin de la actividad en el sndrome

de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa
En el SCS se han utilizado 2 ndices diferentes, incluyendo el ndice BVAS y el ndice de cinco factores (ve
factors score, FFS), mientras que en la PAN solo se ha
estudiado el FFS. La versin mas reciente del FFS incluye: a) edad mayor de 65 aos; b) afectacin cardaca;
c) afectacin gastrointestinal (hemorragis, perforacin,
infarto o pancreatitis); d) insuciencia renal (concentraciones de creatinina > 1,7 mg/dl), y e) ausencia de
afectacin otorrinolaringolgica (su presencia es factor
de buen pronstico). La presencia de cada factor se punta con 1 punto. El FFS oscila entre 0 y 2, un ndice de
0 es cuando ninguno de los factores est presente, un
ndice de 1 es cuando 1 factor est presente y un ndice
de 2 es cuando 2 o ms factores estn presentes. A mayor
puntuacin del FFS, peor pronstico. En la PAN, un FFS
= 2 se asocia a un peor pronstico y la principal causa de
muerte es la afectacin gastrointestinal.
TRATAMIENTO DE LAS
El tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA se divide en terapia de induccin y terapia de mantenimiento. Las recientes recomendaciones del EULAR no fueron
hechas para una vasculitis especca y estn clasicadas
de acuerdo con la forma de afectacin de la enfermedad
en formas localizadas, formas generalizas y formas graves que amenazan la vida del paciente (tabla 37.1).
SECCIN 9
TA B L A 3 7.1
Categoras de las vasculitis asociadas
a anticuerpos anticitoplasma de neutrlo
de acuerdo con el grupo europeo para
el estudio de las vasculitis (EUVAS)
Categora
Denicin
Localizada
Afectacin de vas respiratorias superiores

y/o inferiores sin evidencia de afectacin
sistmica ni sntomas constitucionales
Sistmica
inicial
Cualquier afectacin orgnica que no amenace

la vida del paciente
Generalizada
Afectacin renal o de cualquier otro rgano

que amenace la vida del paciente, con creatinina
srica < 5,6 mg/dl
Grave
Afectacin renal o de cualquier otro rgano

que amenace la vida del paciente, con creatinina
srica > 5,6 mg/dl
Refractaria
Enfermedad progresiva sin respuesta a los GC

y la CFM
CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides.
Tratamiento de la granulomatosis con

poliangetis y la poliangetis microscpica
Para la terapia de induccin de las vasculitis asociadas
a ANCA con enfermedad generalizada se recomienda
la combinacin del tratamiento con ciclofosfamida
(CFM) y glucocorticoides (GC). Se dene como enfermedad generalizada la afectacin renal o de otro rgano vital con creatinina < 5,6 mg/dl. La combinacin de
la terapia con CFM ms GC induce la remisin de la enfermedad entre un 80 y un 90% de los pacientes y cerca
del 75% de los pacientes experimenta remisin completa, que ocurre entre los 2 y los 6 meses tras el inicio
del tratamiento. No obstante, tanto con el esquema de
CFM oral como con los bolos de CFM se pueden presentar recadas hasta en el 50% de los pacientes tras 24
meses del tratamiento. Los pacientes con anticuerpos
antiproteinasa-3 (anti-PR3) persistentemente positivos
y los pacientes con afectacin pulmonar tienen mayor
riesgo de recadas.
Se han utilizado 2 esquemas diferentes de induccin con la CFM, un esquema con CFM oral diario y
un esquema de bolos mensuales de CFM. Los diferentes
esquemas orales e intravenosos (i.v.) se detallan en las
tablas 37.2 y 37.3. Datos de ensayos comparativos recientes muestran tasas similares de respuesta para inducir la remisin. No obstante, el esquema con CFM
oral tiene la ventaja de menores tasas de recadas, pero
la desventaja de mayores tasas de leucopenia y, probablemente, de infecciones. Debido a su toxicidad se recomienda esquemas de induccin de 4 a 6 meses.
CAPTULO 37
233
TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES
Con respecto a las dosis de GC, an hay controversia

sobre la utilizacin o no de bolos de metilprednisolona.
Se recomiendan dosis de entre 7 y 15 mg/kg, con dosis
mximas entre 500 a 1.000 mg/da durante 3 das, especialmente en pacientes con enfermedad grave. Con
respecto a las dosis de GC orales se recomiendan esquemas de 1 mg/kg/da (mximo de 60 a 80 mg/da), con un
esquema de reduccin de dosis tal como se muestra en
las tablas 37.2 y 37.3. Se recomienda utilizar tratamiento
prolctico para Pneumocystis jirovecii con trimetropima/sulfametoxazol (TMP/SMX) por va oral a dosis de
160 mg/800 mg 3 veces por semana, en pacientes que requieren dosis sostenidas de GC > 20 mg/da (prednisona
o equivalentes). Tambin es importante recordar que los
pacientes con dosis altas y sostenidas de GC requieren
tratamiento preventivo de osteoporosis con bisfosfonatos y suplementos de calcio.
Tanto la Food and Drug Administration como la European Medicines Agency han aprobado recientemente
el uso de la terapia combinada con rituximab (RTX)
+ GC para el tratamiento de induccin de la GPA y la
PAM. El RTX se utiliza con un esquema i.v. de dosis

semanales de 375 mg/m2 durante 4 semanas ms GC
(metilprednisolona 1.000 mg i.v.) seguido de GC orales, con reduccin progresiva de dosis (similar al esquema de la CFM) (tabla 37.3). Dos ensayos aleatorizados
demostraron que la terapia con RTX era tan efectiva
como la CFM como terapia de induccin en pacientes
con GPA y PAM. Por lo tanto, el RTX es una alternativa
importante en pacientes con enfermedad grave con intolerancia a la CFM o en pacientes que no deseen tomar
CFM debido a sus efectos adversos (infertilidad, alopecia y riesgo de neoplasia, entre otros).
El metotrexato (MTX) es una alternativa ecaz
como terapia de induccin en los pacientes con una
enfermedad leve a moderada, con creatinina < 2,0 mg/
dl y sin signos de enfermedad renal rpidamente progresiva. En este tipo de pacientes, el tratamiento con
MTX a dosis entre 20-25 mg/semana por va oral ha
demostrado ser igual de efectivo que la CFM como
terapia de induccin. La duracin del tratamiento de
mantenimiento de las GPA y PAM suele ser de entre 12
TABLA 37.2
Esquema de induccin de remisin con ciclofosfamida
y mantenimiento con azatioprina oral en forma continuada
Pacientes entre 18 y 70 aos
Tiempo del
inicio de la
terapia
0
Prednisona
(mg/kg/da)
CFM
(mg/kg/da)
Pacientes > 70 aos

AZA
(mg/kg/da)
Tiempo del
inicio de la
terapia
Prednisona
(mg/kg/da)
CFM
(mg/kg/da)
AZA
(mg/kg/da)
2,0
0,75
1.5
1 semana
0,75
2,0
1 semana
0,5
1,5
2 semanas
0,5
2,0
2 semanas
0,4
1,5
4 semanas
0,4
2,0
4 semanas
0,2
1,5
6 semanas
0,33
2,0
6 semanas
15 mg/da
1,5
8 semanas
0,28
2,0
8 semanas
12 mg/da
1,0
10 semanas
0,25
2,0
10 semanas
12 mg/da
1,0
3 meses
15 mg/da
2,0
3 meses
10 mg/da
1,0
4 meses
12,5 mg/da
1,5
4 meses
10 mg/da
1,0
5 meses
10 mg/da
2,0
5 meses
7,5 mg/da
1,5
6 meses
10 mg/da
2,0
6 meses
7,5 mg/da
1,5
12 meses
7,5 mg/da
2,0
12 meses
5 mg/da
1,5
15 meses
5 mg/da
2,0
15 meses
5 mg/da
1,5
18 meses
2,5 mg/da
1,5
18 meses
5 mg/da
21 meses
1,5
21 meses
5 mg/da
24 meses
1,0
24 meses
0,5
30 meses
30 meses
AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida.
234
VASCULITIS
SECCIN 9
TA B L A 3 7. 3
Protocolo propuesto para la induccin de remisin con bolos de ciclofosfamida (CFM)
en pacientes entre 18 a 60 aos de edad*
Tiempo iniciode la terapia
0
Prednisona (mg/kg/da)
Nmero de bolos de CFM
CFM (mg/kg/da)
AZA (mg/kg/da)
15 mg/kg i.v.
1 semana
0,75
2 semanas
0,5
15 mg/kg i.v.
4 semanas
0,4
15 mg/kg i.v.
7 semanas
0,33
15 mg/kg i.v. u oral
10 semanas
0,25
13 semanas
15 mg/da
16 semanas
12,5 mg/da
19 semanas
12,5 mg/da
22 semanas
10 mg/da
26 semanas
10 mg/da
10
28 semanas
10 mg/da
2,0
9 meses
7,5 mg/da
2,0
12 meses
5 mg/da
1,5
15 meses
2,5 mg/da
1,5
18 meses
1,5
24 meses
1,0
30 meses
*En el estudio CYCLOPS (Ann Intern Med 2009; 150: 670-80), en los pacientes entre 60-70 aos se utilizaron dosis ajustadas de ciclofosfamida
con reducciones de 2,5 mg/kg por bolos y en > 70 aos reducciones de 5 mg/kg por bolos. Para los pacientes con concentraciones de creatinina
entre 3,4-5,7 mg/dl se recomienda reducir 2,5 mg/kg por bolos. AZA: azatioprina; i.v.: intravenosos.
a 18 meses. Para los pacientes con mayor riesgo de recada (p. ej., anti-PR3 positivos) se recomiendan esquemas de 24 meses. Para la terapia de mantenimiento se
recomienda la azatioprina (AZA), con dosis iniciales de
2 mg/kg/da y posterior reduccin progresiva de dosis
(tabla 37.3). Una alternativa de ecacia similar para la
terapia de mantenimiento es el MTX a dosis de 0,3 mg/
kg/semana, con aumentos progresivos de 2,5 mg/kg/
semana hasta dosis mximas de 25 mg/semana, con especial precaucin en pacientes con IRC. La leunomida (10-20 mg/da) es un alternativa para los pacientes
con intolerancia o efectos adversos al MTX. Un estudio
reciente que compar la ecacia del micofenolato de
mofetilo (MMF) frente a AZA como terapia de mantenimiento mostr tasas ms elevadas de recadas en los
pacientes tratados con MMF. Con respecto a la terapia
de mantenimiento con RTX, datos recientes demuestran que los esquemas que utilizan retratamiento jo
de RTX reducen las recadas a menos del 10% al ao.
Cabe destacar que el tratamiento con GC en la fase de
mantenimiento debe mantenerse, al menos, durante 24
meses. En la gura 37.1 se propone un algoritmo de

tratamiento para las GPA y las PAM.
Tratamiento del sndrome de Churg-Strauss

Los GC sistmicos son la piedra angular en el tratamiento del SCS. Para los pacientes con evidencia de
vasculitis sistmica se recomiendan dosis de GC de entre 0,5-1,5 mg/kg/da. Se recomiendan dosis altas para
los pacientes con enfermedad grave (riesgo de insuciencia respiratoria, afectacin cardaca, glomerulonefritis y neuropatas). Para aquellos con afectacin multiorgnica se recomiendan bolos de metilprednisolona
(1 g/da por 3 das) seguidos de un esquema de reduccin de dosis similar al propuesto en la GPA y PAM.
Se recomienda terapia combinada de CFM + GC en
pacientes con FFS de 2 o en aquellos con FFS de 1, pero
con afectacin cardaca o afectacin del SNC. Para los
pacientes con FFS de 0 es suciente el tratamiento con
GC en monoterapia. La terapia de mantenimiento en
el SCS debe continuarse al menos durante 12-18 meses. Habitualmente se utiliza la AZA a dosis similares
CAPTULO 37
235
ENFERMEDAD LOCALIZADA
VAS AREAS SUPERIORES
EN GPA
ENFERMEDAD GENERALIZADA
SIN AFECTACIN
DE RGANOS VITALESa
ENFERMEDAD GENERALIZADA
CON AFECTACIN
DE RGANOS VITALESb
MTX + GC + prolaxis
con TMP/SMX
MTX + GC
Hemorragia alveolar o GMN

rapidamente progresiva
Respuesta
Respuesta
No
No
No
RP + CFM i.v. + GC
CFM o RTX + GC
Respuesta
S
Induccin
(4-6 meses)
objetivo
BVAS=0
CFM + GC
CFM + GC
Respuesta
Respuesta
No
RTX + GC
No
Si CFM
previamente
Si RTX
previamente
RTX + GC
CFM i.v. + GC
No
Respuesta
RTX + GC
No
Ig i.v. o MMF
o anti-TNF
(adalimumab
o Iniximab)
MTX + GC + prolaxis
con TMP/SMX
Mantenimiento
(12-18 meses)
No respuesta
MTX + GC
No respuesta
AZA + GC
AZA o
MTX + GC
No respuesta
AZA + GC
RTX + GC
AZA + GC
o RTX +GCc
No respuesta
AZA + GC
o RTX + GC
No respuesta
RTX+ GC o
MMF + GC
RTX+ GC o
MMF + GC
FIGURA 37.1
Algoritmo de tratamiento de las granulomatosis con poliangetis (GPA) y la poliangetis microscpica (PAM).
aLas manifestaciones de rganos no vitales incluyen la afectacin cutnea, del sistema nervioso perifrico, los sntomas
constitucionales y los musculosquelticos. bLas manifestaciones de rganos vitales incluyen la afectacin renal, la pulmonar,
la ocular grave, la cardaca, la del sistema nervioso central y la gastrointestinal. cLos pacientes tratados con rituximab en la terapia
de induccin pueden recibir terapia de mantenimiento con azatioprina o con dosis semestrales de rituximab de 500 mg.
AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides; Ig i.v.: inmunoglobulinas intravenosas; MMF: micofenolato mofetil;
RP: recambios plasmticos; RTX: rituximab.
que para las GPA/PAM, teniendo especial cuidado de

ajustar las dosis en pacientes con IRC. La AZA debe
iniciarse unas 2 semanas despus de terminar el tratamiento con CFM controlando las cifras de leucocitos.
En pacientes con FFS de 1 y enfermedad menos gra-
ve se puede realizar la terapia de mantenimiento con

MTX con dosis orales crecientes hasta dosis mximas
de 20-25 mg/semana. De igual manera se puede usar
leunomida como alternativa en pacientes con toxicidad o intolerancia al MTX.
236
Tratamiento de la poliarteritis nodosa

Cerca de la mitad de los pacientes con PAN leves (sntomas constitucionales, artralgias, anemia y funcin
renal normal) pueden tratarse con GC en monoterapia
(1 mg/kg/da, dosis mxima de 60-80 mg/da). Posteriormente se debe seguir un esquema de reduccin de
dosis de GC (5-10 mg/semana) hasta una dosis de 20
mg/da. Posteriormente, reducciones de dosis de 1 mg/
semana hasta completar aproximadamente 9 meses de
tratamiento. Para los pacientes con PAN moderadas o
graves (p. ej., insuciencia renal, isquemia mesentrica,
mononeuritis mltiple) se recomienda terapia combinada con CFM oral (1,5-2 mg/kg/da) + GC, con reduccin progresiva de dosis a 2,5-5 mg/semana hasta dosis
de 20 mg/da y, posteriormente, reduccin similar a las
formas leves. En algunos casos con afectacin cutnea
refractaria a GC puede ser til el tratamiento con MTX
(20-25 mg/semana).
Para los pacientes con manifestaciones que amenacen la vida o con una mononeuritis mltiple se sugieren
bolos de metilprednisolona (15 mg/kg/da) durante 3
das. Para pacientes con intolerancia a la CFM oral se recomiendan bolos mensuales de CFM (600-750 mg/m2)
durante un mximo de 9-12 meses. En pacientes con
IRC se deben utilizar dosis < 500 mg/m2. Para aquellos
que requieran terapia inicial con CFM se recomienda
continuar con una terapia de mantenimiento con AZA
(2 mg/kg) durante 6-9 meses adicionales, similar a como
se hace en las vasculitis asociadas a ANCA. Los pacientes
con PAN asociada a virus de la hepatitis B deben recibir
dosis altas de GC, seguidas de terapia combinada con recambios plasmticos (4 sesiones cada semana por 3 semanas) y terapia antiviral (lamivudina 100 mg/da), con
el n de prevenir el desarrollo de hepatitis crnica y de
reducir la mortalidad. Se puede considerar la PAN como
una enfermedad monofsica que tiende a no recurrir
una vez se induce la remisin. No obstante, las recadas
son mas frecuentes en la PAN asociada a hepatitis B.
SITUACIONES ESPECIALES
Afectacin de vas areas superiores
localizada en la granulomatosis
con poliangetis
Para los pacientes con afectacin nicamente de las
vas areas superiores se recomienda el tratamiento con
MTX + GC. Adicionalmente se recomienda tratamiento
durante la fase de induccin y mantenimiento con dosis
prolcticas de TMP/SMX, con el n de prevenir la neumona por P. jirovecii y, adicionalmente, la posibilidad
de reducir el riesgo de recadas.
VASCULITIS
SECCIN 9
Para los pacientes con afectacin subgltica de inicio (especialmente las estenosis) se recomienda tratamiento intralesional localizado con metilprednisolona
y dilataciones mecnicas. Tambin se han utilizado implantes de silicona o reseccin con lser en casos refractarios. Algunos pacientes con cuadros graves pueden
requerir tratamiento con CFM y GC sistmicos. Los
corticoides inhalados pueden ayudar a reducir la dosis
de GC sistmicos.
Afectacin renal grave y hemorragia alveolar

Los pacientes con afectacin renal grave, aquellos con la
presencia concomitante de anticuerpos antimembrana
basal glomerular y aquellos con hemorragia alveolar deben recibir tratamiento con sesiones de recambio plasmtico, adems de la terapia convencional con CFM y
GC i.v. La terapia con recambios plasmticos en pacientes con IRC avanzada (creatinina > 5,7 mg/dl) demostr
reducir la progresin hacia IRC terminal, pero la reduccin de las tasas de mortalidad fueron similares a las que
alcanza el tratamiento convencional con CFM (tasas de
alrededor del 25%).
Tratamiento de vasculitis
necrosantes refractarias
Segn el consenso del grupo EUVAS, se dene como
enfermedad refractaria si cumple una de las siguientes
caractersticas: a) persistencia de la actividad de la enfermedad o su aumento tras 4 semanas de tratamiento
con CFM y GC; b) falta de respuesta, denida como solo
un 50% de reduccin de los ndices de actividad de la
enfermedad y/o falta de respuesta de al menos 1 dominio
tras 4-6 semanas de tratamiento, y c) enfermedad crnica persistente, denida como la presencia de al menos
1 de los 3 mayores dominios del BVAS, tras 8 semanas
de tratamiento. En los estudios aleatorizados de RTX, el
tratamiento con RTX fue superior a la terapia estndar
con CFM para el tratamiento de la enfermedad refractaria y adicionalmente fue ecaz como ahorrador de GC.
Es importante destacar que la duracin a la respuesta al
RTX es variable en cada paciente y que las manifestaciones granulomatosas tienen peores tasas de respuesta.
Otras alternativas para los pacientes con enfermedad refractaria son las inmunoglobulinas i.v., con dosis mensuales de 400 mg/kg/da durante 5 das, especialmente
en pacientes con infecciones recurrentes, el MMF a dosis
de 2,0-3,0 g/da y los anticuerpos monoclonales frente al
TNF- (adalimumab o iniximab) a dosis similares a las
utilizadas en la artritis reumatoide. Estn en marcha estudios con otras terapias biolgicas, como el abatacept o
el alemtuzumab en la GPA y el mepolizumab en el SCC,
con resultados prometedores.
CAPTULO 37
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38
VASCULITIS DE VASO GRANDE.

ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
V.M. MARTNEZ-TABOADA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS
DE VASO GRANDE
INTRODUCCIN
De acuerdo con la ltima conferencia de consenso para
la nomenclatura de las vasculitis, se considera como
vasculitis de vaso grande (VVG) a las que afectan con
mayor frecuencia a este tipo de vasos, aunque tambin
pueden afectar a vasos medianos o incluso pequeos.
Los 2 sndromes fundamentales son la arteritis de clulas gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk).
Aunque otras enfermedades pueden afectar tambin
a los vasos grandes (p. ej., la enfermedad de Behet o
el sndrome de Cogan), este Captulo se centrar en el
diagnstico y tratamiento de las 2 principales vasculitis
incluidas en este grupo, y especialmente en la ACG, ya
que es una de las vasculitis ms frecuentes en nuestro
medio. Las recomendaciones sobre el diagnstico y tratamiento estarn basadas en las elaboradas por EULAR
en 2011 (nivel de evidencia y fuerza de la recomendacin).
Tanto la ACG como la ATk son vasculitis que afectan de
forma predominante a la aorta y sus ramas principales, aunque la ACG tiene una predileccin especial por
las arterias carotdeas y vertebrales. Aunque desde un
punto de vista histopatolgico son indistinguibles y las
2 afectan de forma predominante a mujeres, hay 2 aspectos epidemiolgicos clave que las distinguen. Por un
lado, la edad de aparicin, tpica de pacientes jvenes
(por debajo de 40 aos) en la ATk y de individuos de
TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS

DE VASO GRANDE
edad ms avanzada (edad media de aparicin en torno

a los 70 aos) en la ACG. Por otra parte, el predominio
en determinadas razas: la ATk es ms frecuente en la
asitica y la ACG en pacientes de raza blanca. Las principales diferencias y similitudes entre ambos tipos de
vasculitis se muestran en la tabla 38.1.
DIAGNSTICO DE LAS
VASCULITIS DE VASO GRANDE
Arteritis de clulas gigantes (g. 38.1)
En el contexto clnico de un paciente con sospecha de
ACG, la presencia de alteraciones analticas demostrativas de una reaccin de fase aguda orida apoyar el diagnstico de presuncin. En la mitad de los casos hay anemia con caractersticas de proceso inamatorio crnico.
Entre un 25-40% de los pacientes presenta anomalas en
las pruebas de funcin heptica (elevacin discreta de la
fosfatasa alcalina y las transaminasas). El dato analtico
ms caracterstico es la elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG). De hecho, uno de los criterios
de clasicacin propuestos por el American College of
Rheumatology (ACR) es una VSG superior a 50 mm/1 h.
Aunque se han publicado casos aislados y pequeas series
de pacientes con VSG normal, realmente una VSG normal en la ACG es una situacin excepcional.
240
VASCULITIS
SECCIN 9
TA B L A 3 8 .1
Semiologa de las vasculitis de vaso grande (VVG). Diferencias y similitudes
entre la arteritis de clulas gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk)
ACG
ATk
Ratio mujer/varn
3/2
7/1
Edad de inicio
> 50 aos
< 40 aos
Ancestro
Europeo
Asitico
Manifestaciones comunes
Extravasculares
Vasculares
Manifestaciones diferenciales
Extravasculares
Articulares
Vasculares
Fiebre. Astenia, anorexia, prdida de peso

Alteraciones visuales
Fenmeno de Raynaud. Carotidinia. Claudicacin intermitente
Soplos vasculares. Asimetra de pulsos y presin arterial
Insuciencia artica. Rotura/diseccin aneurisma. ACVA. Cardiopata isqumica
Eritema nodoso
Polimialgia reumtica. Edema distal con fvea. Artritis
Manifestaciones craneales tpicas: cefalea, claudicacin mandibular,
alteraciones arteria temporal, hiperestesia cuero cabelludo
HTA (renovascular)
Sncope, mareo
Insuciencia cardaca
Angina intestinal
Respuesta al tratamiento con corticoides
Excelente
Excelente
Evolucin
Autolimitada/crnica
Crnica
Necesidad de ciruga
Rara
Frecuente
HTA: hipertensin arterial.
Biopsia de arteria temporal

El diagnstico de ACG se basa en la demostracin de las
lesiones vasculticas caractersticas en la biopsia de arteria temporal (AT). La biopsia debe realizarse siempre que
sea posible, pero no debe suponer un retraso en el tratamiento del paciente si la sospecha de la enfermedad es
alta. El tratamiento con dosis altas de corticoides no tiene
por qu afectar al resultado de la biopsia si esta se realiza
en un tiempo razonable (< 2 semanas). Se debe realizar
la biopsia de un segmento amplio de la AT (3-5 cm) y elegir la que sea ms anormal a la exploracin. Si la biopsia
es negativa y se mantiene un alto ndice de sospecha se
puede realizar biopsia de la AT contralateral, aunque esta
prctica no est recomendada de forma rutinaria (nivel
de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). No hay un
criterio generalmente aceptado acerca de cundo realizar biopsia de AT en pacientes con polimialgia reumtica. Recientemente se ha demostrado que en los pacientes con sntomas polimilgicos clsicos de edad menos
avanzada (menores de 70 aos) y sin sntomas craneales
sugestivos de ACG, las posibilidades de presentar una arteritis son tan bajas que en ellos no es necesario realizar
la biopsia de AT. Los criterios de clasicacin propuestos
por el ACR (vase Cap. 70), como su nombre indica, son
criterios de clasicacin, pero en ningn caso deben sustituir a la realizacin de biopsia de AT para el diagnstico. El diagnstico diferencial con otras vasculitis, como la
poliarteritis nodosa o la granulomatosis con poliangetis
(Wegener), suele ser sencillo y se fundamentar en la diferencia de los rganos afectados, marcadores serolgicos
(anticuerpos anticitoplasma de neutrlo) y la distinta
histopatologa.
Estudios de imagen
Durante los ltimos aos, diversas tcnicas de imagen se
han estudiado, no solo para el diagnstico sino para la
monitorizacin de la actividad y del desarrollo de posibles complicaciones en pacientes con ACG. Tras los estudios iniciales de Schmidt et al sobre la utilidad de la ecografa Doppler (eco-Doppler) en pacientes con sospecha
de ACG, la amplia disponibilidad de esta tcnica junto
con su perfeccionamiento ha hecho que se convierta en
una exploracin rutinaria en muchos centros. Las anormalidades ecogrcas descritas fueron alteraciones en el
ujo arterial, estenosis, oclusiones y un halo hipoecoico
rodeando la luz del vaso. La aparicin del signo del halo
se considera muy especco de ACG. Adems, la eco-Doppler puede ser de utilidad para guiar la biopsia de AT, e
CAPTULO 38
241
VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
PACIENTE > 50 AOS:

Clnica sugestiva de ACG
Polimialgia reumtica
Sndrome general/febril no explicado
Reaccin fase aguda orida no explicada
(anemia, VSG/PCR elevadas)
Realizar biopsia si:

Edad > 70 aos
Clnica craneal
Biopsia arteria temporal

Baja sospecha ACG
Biopsia arteria temporal

Alta sospecha ACG
Estudios de imagen:
Eco-Doppler
RM/TC
PET
Tratamiento emprico
Diagnstico ACG
Buena respuesta
Fenotipo ACG
extracraneal
Mala respuesta
Diagnstico alternativo
FIGURA 38.1
Algoritmo diagnstico en un paciente con sospecha de arteritis de clulas gigantes (ACG). Si la biopsia de arteria
temporal (BAT) inicial no muestra signos histolgicos de ACG y la sospecha contina siendo alta puede ser que nos encontremos
ante un falso negativo de la BAT. En este caso tenemos varias opciones. La primera realizar una BAT contralateral (no est
recomendada de forma rutinaria), que puede ser de utilidad en casos seleccionados. La rentabilidad diagnstica con esta segunda
BAT aumenta un 5%. En pacientes con ACG en los que predomina la afectacin extracraneal, la rentabilidad de la BAT es baja y,
en estos pacientes, son de especial utilidad las tcnicas de imagen de los vasos extracraneales. Por ltimo, y si la sospecha clnica
es alta aunque la BAT sea negativa, puede hacerse una prueba teraputica con corticoides. En caso de respuesta adecuada y de
ausencia de otra enfermedad concomitante durante la evolucin puede realizarse tambin un diagnstico de ACG. PCR: protena C
reactiva; PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada; VSG: velocidad de
sedimentacin globular.
incluso la realizacin de eco-Doppler seriada podra ser

de utilidad para valorar la respuesta al tratamiento. La
afectacin de las ramas proximales de la aorta tambin
se ha estudiado mediante eco-Doppler arterial. Un subgrupo de pacientes con ACG, cercano al 30%, presenta
afectacin ecogrca de arterias extracraneales. Estos
pacientes son preferentemente mujeres con una edad inferior a la media, que se tarda ms en diagnosticar por
presentar raramente cefalea, claudicacin mandibular
o clnica ocular. As, la realizacin rutinaria de eco-Doppler de arterias extracraneales en pacientes con clnica
sugestiva de vasculitis, aunque no presenten manifestaciones intracraneales, es de utilidad para diagnosticar un
nmero signicativo de ACG que pueden pasar desapercibidas. Comparada con la resonancia magntica (RM)
de 3-teslas (3T), la sensibilidad, especicidad y valor
predictivo positivo de la eco-Doppler es discretamente
inferior, pero aporta la ventaja de la rapidez, accesibilidad y menor coste. Aunque la eco-Doppler arterial sigue posicionndose como una tcnica til, no invasiva y
barata, tanto para la evaluacin de la afectacin craneal
como de la extracraneal, algunos autores siguen cuestio-
nando su utilidad, y no debe sustituir a la conrmacin

histolgica. La RM permite valorar adecuadamente la
anatoma vascular y los cambios inamatorios que se
observan en la pared del vaso. Adems, con una nica
exploracin y de forma no invasiva, se pueden evaluar
todas las arterias craneales superciales y los cambios inamatorios que ocurren en la pared vascular, y sirve de
referencia para localizar el segmento vascular afectado y
as poder biopsiar la zona con mayor rentabilidad diagnstica. La combinacin de la angio-RM con la RM de
alta resolucin permite evaluar de forma simultnea tanto los vasos craneales como los extracraneales. Su principal utilidad es descartar la afectacin de grandes vasos
en forma de aortitis, diseccin artica o aneurismas, y
su papel para el seguimiento y monitorizacin teraputica de estos pacientes es controvertido por el escaso nmero de estudios. La visualizacin por tomografa por
emisin de positrones (PET) de la captacin elevada de
18uorodesoxiglucosa (FDG) presente en vasos inamados puede ser til en el diagnstico de las VVG. En VVG,
una de las principales limitaciones de la PET es su escasa
capacidad para valorar las arterias cercanas al cerebro y
242
los riones, pues la captacin de FDG elevada en estos

rganos hace imposible la visualizacin de las arterias
temporales y renales. La FDG-PET es un mtodo sensible para el diagnstico de ACG, pero poco vlido para el
seguimiento y respuesta al tratamiento. En pacientes con
ACG, la arteriografa puede mostrar estenosis u oclusiones en la arteria subclavia, axilar o en ramas proximales
de la aorta, las arterias de miembros inferiores estn menos frecuentemente afectadas. Sin embargo, debido a la
disponibilidad de otras tcnicas de imagen menos invasivas su uso es muy limitado.
El diagnstico de ATk debe considerarse en cualquier mujer joven que se presente con clnica demostrativa de claudicacin en extremidades, alteraciones visuales, sncope o
angina, especialmente en el contexto de hipertensin arterial (HTA), soplos arteriales o prdida de pulsos. En las
primeras fases, alrededor de la mitad de los casos presenta
anemia moderada con caracteres de proceso inamatorio
crnico. Tambin puede aparecer trombocitosis y una elevacin moderada de la VSG. La VSG tiene una utilidad
limitada, ya que hasta un tercio de los casos con enfermedad activa va a tener una VSG normal y, por otra parte, un
porcentaje signicativo de los pacientes en remisin va a
continuar con la VSG elevada. Basndose en las caractersticas clnicas y radiolgicas, el ACR ha propuesto unos
criterios de clasicacin que se exponen en el Captulo 70.
La ATk debe diferenciarse de las infecciones (sobre todo
la tuberculosis, la slis y los aneurismas micticos) y las
enfermedades congnitas (Marfan, Ehlers-Danlos) que,
a menudo, producen aneurismas y no estenosis. Otros
sndromes que pueden confundirse (Cogan, sarcoidosis,
Behet, ACG, o Kawasaki) presentan una serie de caractersticas distintivas que permiten una fcil diferenciacin
de la ATk. El diagnstico puede ser especialmente difcil
en determinados casos de displasia bromuscular.
Estudios de imagen
Como no hay una prueba diagnstica denitiva para
su diagnstico, en los pacientes con sospecha de ATk se
recomienda una cuidadosa valoracin clnica y de imagen en un servicio con experiencia en el manejo de este
tipo de procesos (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). La angiografa digital es la tcnica gold
standard para el diagnstico de la ATK. El hallazgo ms
comn, en fases tempranas de la enfermedad, es el estrechamiento de la luz vascular en zonas cercanas a la salida
de las principales ramas de la aorta, lo cual suele preceder a la aparicin de estenosis, oclusiones o aneurismas.
Una de las caractersticas tpicas de la ATk es la presencia
de lesiones parcheadas, donde las estenosis y los aneuris-
VASCULITIS
SECCIN 9
mas se intercalan con segmentos vasculares inalterados.

La principal limitacin de la angiografa es su nula capacidad para detectar alteraciones de la pared vascular
que aparecen en fases ms precoces. Adems, al tratarse
de una tcnica invasiva, con un riesgo no despreciable
de complicaciones isqumicas que precisa una elevada
exposicin a radiaciones y contrastes ionizados, la aparicin de nuevos mtodos no invasivos ha limitado su
uso. En la actualidad, en los casos en los que hayan datos
de isquemia y se consider la posibilidad de angioplastia
y/o colocacin de stents, la arteriografa es la tcnica de
eleccin. En los dems casos, se deben considerar inicialmente otras tcnicas menos invasivas. La eco-Doppler es
ms sensible que la angiografa en las fases iniciales de la
ATk debido a su capacidad para detectar engrosamiento
de la pared arterial antes de que aparezcan los cambios
tpicos de estenosis y/o dilatacin arterial. La angio-RM
permite evaluar las deformidades y/o el grosor en la pared arterial, denir la presencia de trombos murales y
aneurismas, as como apreciar la lesin valvular y la extensin de la circulacin colateral. Estas 2 tcnicas han
mostrado que pueden ser de utilidad en el seguimiento
y evaluacin de la respuesta al tratamiento. La TC puede
valorar cambios patolgicos en la aorta y grandes vasos.
Comparada con la angiografa, la angio-TC nos permite evaluar, adems, los cambios tpicos que ocurren en
la luz vascular y el adelgazamiento de la pared del vaso
que aparece en la fase preestentica de la ATK. En fases
tardas, con angio-TC se puede visualizar la presencia
de calcicaciones vasculares extensas, estenosis, oclusiones o aneurismas. Su escasa capacidad para mostrar
vasos de pequeo calibre, su menor resolucin frente a la
eco-Doppler junto a la necesidad de someter al paciente
a una radiacin excesiva, han limitado el uso de la TC y
la angio-TC frente a otras pruebas de imagen. El uso de
FDG-PET en pacientes con ATk muestra tambin resultados discordantes. En el momento actual, el diagnstico
de VVG no puede basarse nicamente en los datos de
la PET, aunque puede considerarse una tcnica complementaria de utilidad en casos seleccionados.
TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS DE VASO GRANDE
Siempre que el rgimen de tratamiento inicial est basado en corticoides a dosis altas, estn asociados o no
a inmunosupresores o a terapia biolgica, tomaremos
una serie de medidas adicionales en todos los pacientes.
Adems de la prevencin de la osteoporosis, se debern adoptar las medidas de prevencin de infecciones
recomendadas para pacientes con enfermedades ina-
CAPTULO 38
VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
matorias crnicas (cribado de tuberculosis, vacunacin,

prolaxis de infeccin por Pneumocystis).

Tratamiento inicial con glucocorticoides
En pacientes con alta sospecha de ACG, especialmente
si hay manifestaciones isqumicas, se recomienda iniciar
de forma inmediata tratamiento con dosis altas de corticoides para inducir la remisin de la enfermedad (nivel
de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). La ACG
responde muy bien al tratamiento con corticoides, administrados inicialmente en dosis nica diaria o en 3 dosis
al da. No debe utilizarse terapia a das alternos. Generalmente, 45 mg diarios de prednisona o equivalente son
sucientes en la mayora de los pacientes. Si bien es cierto
que la amaurosis se puede prevenir con un tratamiento
esteroideo correcto, una vez que la prdida de visin se
ha instaurado, las posibilidades de mejora clnicamente
signicativa son escasas. El factor fundamental en la respuesta teraputica es la precocidad del tratamiento, que
debe iniciarse dentro de las primeras 24 h para disponer de alguna posibilidad de recuperacin. Aunque no
se ha demostrado de forma concluyente, el tratamiento
con bolos de metilprednisolona (0,5-1 g/da intravenosos durante 3 das consecutivos) puede ser de utilidad
en pacientes con manifestaciones isqumicas si se usa de
forma precoz. Por otra parte, y aunque los datos tampoco han sido conrmados posteriormente, en pacientes
con ACG sin manifestaciones isqumicas graves, el tratamiento inicial con bolos de metilprednisolona, podra
asociarse con una menor necesidad de corticoides a largo
plazo y una mayor tasa de remisin. La ACG es un proceso autolimitado y la mayor parte de los enfermos precisa
tratamiento durante 1 a 2 aos, aunque en algunos casos
es necesario prolongarlo durante ms tiempo. A pesar
de que no hay una pauta de descenso de los corticoides
universalmente aceptada, el objetivo es llegar a una dosis
de prednisona de 10-15 mg/da a los 3 meses de iniciar
el tratamiento y, posteriormente, disminuir ms lentamente (a razn de 1 mg de prednisona al mes) hasta la
suspensin completa.
243
EULAR recomienda considerar el uso de agentes inmunosupresores como terapia coadyuvante (nivel de evidencia 1A, fuerza de la recomendacin B). En este caso podran aadirse frmacos como azatioprina, leunomida
o ciclofosfamida, entre otros. Ninguno de ellos se ha utilizado en grupos amplios de pacientes ni en estudios prospectivos, por lo que la experiencia es ms bien anecdtica.
Hasta el momento, el nico frmaco que ha demostrado
cierta efectividad ha sido el metotrexato. En un metaanlisis de 3 ensayos clnicos con metotrexato (con una dosis
de 10-15 mg/semana) se ha demostrado un cierto efecto
benecioso sobre la reduccin del nmero de recidivas y
de la dosis acumulada de corticoides. En un nmero limitado de pacientes con ACG refractaria, la terapia con etanercept ha demostrado su posible utilidad como agente
ahorrador de corticoides. A la espera de la realizacin de
los ensayos clnicos adecuados, otros agentes biolgicos,
como los agentes anti-IL6 (tocilizumab) y anti-IL1 o el
bloqueo de la coestimulacin (abatacept), pueden representar una opcin en este grupo de pacientes.
Prevencin y tratamiento de complicaciones
Aunque hay datos contradictorios, la supervivencia global
de la ACG a largo plazo parece similar a la de la poblacin
de la misma edad. Sin embargo, la mortalidad debida a
las complicaciones vasculares es ms frecuente en la ACG.
Debido a que los pacientes con ACG presentan un riesgo
elevado de desarrollar complicaciones cardiovasculares,
las recomendaciones EULAR sugieren aadir dosis bajas
de aspirina a todos los pacientes (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). Sin embargo, esta recomendacin est basada en algunos estudios retrospectivos sin un
diseo adecuado. Parece razonable asociar aspirina en los
pacientes en los que est indicado por la presencia de factores de riesgo vascular concomitante y en aquellos en los
que han ocurrido episodios isqumicos. Debido a la elevada incidencia de aneurismas articos (especialmente en
aorta torcica), algunos autores recomiendan la realizacin de TC toracoabdominal o bien ecografa abdominal y
ecocardiografa y radiografa de torax, de forma peridica.
Tratamiento en pacientes con enfermedad refractaria
La incidencia de recidivas vara de unas series a otras
(pudiendo llegar hasta el 70%), pero en raras ocasiones
se acompaa de manifestaciones isqumicas graves. En
un porcentaje no despreciable de pacientes no es posible
disminuir la dosis de prednisona a un rango con escaso
riesgo de iatrogenia. Adems, algunos de estos pacientes
presenta comorbilidades previas (p. ej., diabetes mellitus
u osteoporosis grave) que limitan el uso de corticoides
durante perodos prolongados. El grupo de expertos de
El tratamiento inicial recomendado consiste en prednisona a dosis de 1 mg/kg/da (45-60 mg/da). Con este tratamiento se consigue la remisin en aproximadamente un
60% de los pacientes. Para los pacientes que no pueden
ser controlados con esteroides, o que precisan una dosis
excesivamente alta, se recomienda asociar metotrexato
(15-20 mg/semana) o bien azatioprina (2 mg/kg/da)
(nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). Con
esta pauta se ha conseguido el control de la enfermedad
hasta en un 80% de los pacientes. Otros inmunosupre-
244
sores como micofenolato o leunomida se han utilizado

en pequeas series de pacientes. La pauta clsica con esteroides y ciclofosfamida se reserva para pacientes que no
respondan a la terapia anterior. La terapia anti-TNF ha
mostrado su posible utilidad como agente ahorrador de
corticoides. A la espera de la realizacin de los ensayos
clnicos adecuados, otros agentes biolgicos, como los
agentes anti-IL6 (tocilizumab) o el bloqueo de la coestimulacin (abatacept), pueden representar una opcin
prometedora.
Hasta un 70% de los pacientes con ATk pueden precisar durante la evolucin de la enfermedad procedimientos intravasculares y/o ciruga vascular reconstructiva.
En estos pacientes se recomienda realizar este tipo de intervenciones durante las fases de inactividad de la enfermedad y en centros de referencia con experiencia en este
tipo de vasculitis (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). La angioplastia transluminal percutnea
est indicada fundamentalmente en la HTA secundaria
a estenosis de la arteria renal, habindose comunicado
resultados favorables en un 75% de los pacientes. En los
enfermos con isquemia sintomtica que no responden al
tratamiento mdico est indicado intentar derivaciones
vasculares o bypass o bien la implantacin de stents.
VASCULITIS
SECCIN 9
Arend WP, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, Calabrese LH, Edworthy
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39
VASCULITIS AISLADA DEL

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
B.A. PONS-ESTEL
G.J. PONS-ESTEL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
ENFOQUE DIAGNSTICO
ASPECTOS CLNICOS
TRATAMIENTO
INTRODUCCIN
Los vasos sanguneos del sistema nervioso central (SNC)
pueden estar afectados por un grupo heterogneo de
enfermedades inamatorias. Las vasculitis del SNC se
pueden clasicar en: a) vasculitis aislada o primaria,
connada al SNC, en ausencia de condiciones asociadas,
y b) vasculitis secundaria, cuando el SNC representa un
rgano diana ms, asociado a otras enfermedades o factores desencadenantes.
La vasculitis aislada del SNC (VASNC) es una forma
rara de vasculitis, de etiologa desconocida, que afecta a
los vasos del parnquima cerebral, medular y leptomeninges, en ausencia de infeccin, neoplasia, txicos o enfermedad inamatoria sistmica.
ASPECTOS CLNICOS
La VASNC se presenta habitualmente entre la cuarta y
quinta dcadas de la vida, con predileccin en varones e
infrecuentemente en nios. Sntomas demostrativos de
VASNC en sujetos menores de 30 y mayores de 70 aos
deberan sugerir otros diagnsticos.
El cuadro clnico clsico de la VASNC es el de una
enfermedad de evolucin subaguda, progresiva y con
disfuncin del SNC. Las manifestaciones neurolgicas
de presentacin pueden ser difusas o focales. Las manifestaciones difusas ms frecuentes son: cefalea de baja
intensidad al comienzo, que puede intensicarse durante la evolucin, y alteracin cognitiva de evolucin
insidiosa. El sndrome confusional agudo es inusual.
Las manifestaciones focales habitualmente aparecen en
estadios ms tardos y suelen ser secundarias al desarrollo de un accidente cerebrovascular o accidente isqumico transitorio, presentndose en forma de hemiparesia, afasia, ataxia, convulsiones, disartria y alteraciones
visuales. Otros cuadros menos frecuentes incluyen:
hemorragia subaracnoidea e intracraneal, meningoencefalitis crnica, lesin de masa nica, sndrome amnsico y manifestaciones relacionadas con el compromiso
de la mdula espinal, como paraparesia o cuadriparesia,
mielitis transversa, parkinsonismo, vrtigo y parlisis
de los pares craneales.
La evolucin de los pacientes con VASNC es variada.
Como el mecanismo siopatolgico es la isquemia, los
pacientes pueden recuperarse del dcit focal, dando
la impresin por ello de presentar remisiones y reactivaciones. La evolucin nal vara desde la resolucin
espontnea a una severa morbilidad y muerte. Se han
identicado 4 manifestaciones asociadas con la mortalidad: dcit neurolgico focal, alteracin cognitiva,
infarto cerebral y compromiso de los grandes vasos
sanguneos.
246
VASCULITIS
SECCIN 9
ENFOQUE DIAGNSTICO
Uno de los errores diagnsticos ms frecuentes en la

VASNC es el sobrediagnstico realizado por los estudios
de imagen en ausencia de conrmacin histopatolgica. La falta de biopsia o una biopsia insuciente (escasa
cantidad o toma supercial) son errores importantes, ya
que impiden detectar otras enfermedades y conllevan el
uso prolongado de inmunosupresin emprica con su
correspondiente morbilidad asociada.
Un diagnstico efectivo de VASNC se sustenta en el
uso combinado de imgenes angiogrcas, el estudio del
liquido cefalorraqudeo (LCR) y la biopsia del SNC, a la
vez que en excluir otras condiciones como vasculopatas
no inamatorias, infecciones, enfermedades inamatorias sistmicas y neoplasias (cuadro 39.1).
Un diagnstico diferencial a tener en consideracin
con VASNC es el sndrome de vasoespasmo cerebral reversible (SVCR). Su importancia se basa en las diferencias que ambas entidades tienen, tanto en el pronstico
como en el tratamiento (tabla 39.1).
La VASNC representa siempre un gran desafo mdico

y, en general, el diagnstico puede estar infra o sobrevalorado. Es habitual un retraso en el diagnstico provocado por la falta de sospecha clnica, la inespecicidad
de las manifestaciones y la progresin insidiosa de la
enfermedad, todo esto asociado a la falta de mtodos de
diagnsticos sensibles y especcos. Es frecuente que el
diagnstico aparezca en un estudio post mortem o por
una biopsia que se realiza en la bsqueda de otro diagnstico (p. ej., tumor).
Los pilares para un correcto diagnstico de la enfermedad comprenden el laboratorio, incluyendo el estudio del LCR, los estudios de imagen y la histopatologa,
adems de la exclusin de otras enfermedades que mimetizan a la VASNC.
El laboratorio de rutina es habitualmente normal.
Raramente, algunos pacientes pueden presentar una
respuesta inamatoria sistmica (anemia, leucocitosis
o aumento de los reactantes de fase aguda). La presen-
C U A D R O 3 9 .1
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

VASCULOPATAS NO INFLAMATORIAS
SVCR
Aterosclerosis
Neurobromatosis
Displasia bromuscular
Arteriopata cerebral autosmica dominante (CADASIL)
Encefalopata mitocondrial (MELAS)
Sndrome Susac
Enfermedad de Moya-Moya
Enfermedad de Fabry
Estados de hipercoagulabilidad
(p. ej., sndrome antifosfolpido)
Mixoma auricular
Radiaciones
Sustancias txicas
INFECCIONES
Virus: VIH, herpes zster, virus JC, VHB y VHC, VEB,
citomegalovirus, parvovirus B19
Bacterias: Haemophilus inuenzae, Micobacterium
tuberculosis, neumococo, Treponema pallidum, Borrelia
burgdorferi, Bartonella, Tropheryma whipplei, Legionella
Parsitos: Plasmodium malariae, cistercosis
Hongos: Aspergillus, histoplasmas, mucormicosis,
coccidioimicosis
Endocarditis bacteriana subaguda embolizante
SNDROMES DESMIELINIZANTES
Esclerosis mltiple
Encefalomielitis aguda diseminada
Neurosarcoidosis
VASCULITIS DEL SNC
Vasculitis de grandes vasos (p. ej., arteritis clulas
gigantes, arteritis de Takayasu)
Vasculitis de medianos vasos (p. ej., poliarteritis
nudosa, enfermedad de Kawasaki)
Vasculitis asociadas a ANCA (p. ej., poliangetis
granulomatosa, PAM, Churg-Strauss)
Depsitos de inmunocomplejos (p. ej., prpura
Schnlein-Henoch, crioglobulinemia)
Otras enfermedades reumticas
(p. ej., LES, sndrome Sjgren, ED,
sndrome de Behet)
ENFERMEDADES MALIGNAS
Linfoma primario del SNC
Angioendotelioma maligno
Granulomatosis linfomatoidea
Meningitis carcinomatosa
Gliomatosis cerebral
Sndromes paraneoplsicos
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; ED: esclerodermia; LES: lupus eritematoso sistmico; PAM: poliangetis microscpica;
SNC: sistema nervioso central; SVCR: sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible; VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
CAPTULO 39
247
VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
TA B L A 3 9 .1
Comparacin entre vasculitis aislada del sistema nervioso central (VASNC)
y el sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible (SVCR)
Caractersticas
VASNC
SVCR
Sexo
Predominantemente varones
Predominantemente mujeres
Edad (aos)
40 a 60
20 a 40
Estmulo provocante
No
Cefaleas
Baja intensidad, insidiosa
Aguda, severa y recurrente
LCR
Anormal
Normal
Diagnstico por imagen
Anormalidades difusas, mltiples, bilaterales,

lesiones isqumicas, infarto y hemorragias,
frecuentemente irreversible
reas difusas de estenosis y dilatacin

de las arterias intracraneales, habitualmente
reversible en 6-12 semanas
Biopsia del SNC
Patrones: granulomatoso, necrosante aguda,

inltracin linfocitaria, mixto
Normal. Sin vasculitis
Tratamiento
Corticoides e inmunosupresores
Corticoides y bloqueadores de los canales de calcio
Evolucin
Variable: desde la resolucin espontnea

a formas con severa morbilidad y muerte
Generalmente reversible
LCR: lquido cefalorraqudeo, SNC: sistema nervioso central.
cia de leucocitosis y neutrolia debe hacer sospechar

una posible infeccin. El LCR es anormal en la gran
mayora de los pacientes. Los hallazgos ms frecuentes
son: linfocitosis, hiperproteinorraquia, aumento de IgG
y presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobulinas. Si bien estos hallazgos son inespeccos, el mayor valor del LCR radica en que permite excluir otros
diagnsticos, particularmente infecciones e inltrados
neoplsicos de las meninges.
Los mtodos de imagen son de gran importancia
en el diagnstico de VASNC. Sin embargo, su utilidad est limitada, ya sea por la falta de deteccin de
lesiones (falsos negativos) y/o por inespecicidad de
las imgenes. Los estudios ms utilizados son la resonancia magntica (RM), la angio-RM y la angiografa
convencional. La tomografa computarizada (TC) de
emisin monofotnica y de positrones aumentan la
sensibilidad, pero no la especicidad, por lo tanto no
estn indicadas.
La RM es el mtodo de eleccin en pacientes con
sospecha de una VASNC. Su sensibilidad es muy alta
(90-100%), aunque inespecca. Las lesiones observadas son habitualmente mltiples y bilaterales, tanto del
parnquima como de las meninges, con reas hiperintensas, lesiones isqumicas e infartos y lesiones hemorrgicas. Otros patrones habituales incluyen cambios
difusos en los pequeos vasos, tpicos de la desmielinizacin isqumica. Patrones menos frecuentes son las
lesiones conuentes en la sustancia blanca, difciles de
diferenciar de la esclerosis mltiple.
La angio-RM es til en las vasculitis de grandes vasos,

pero su sensibilidad est limitada en el compromiso de
vasos pequeos. Lo mismo ocurre con la TC angiogrca. En general, la RM es ms sensible para el estudio de
las lesiones isqumicas en tanto que la TC lo es para la
hemorragia cerebral.
El estudio combinado de RM y LCR incrementa la
sensibilidad del diagnstico. Adems, la presencia de
ambos estudios normales posee un alto valor predictivo negativo, excluyendo prcticamente el diagnstico de
VASNC.
La angiografa convencional tiene un rango muy amplio de sensibilidad (50-90%) y especicidad (20-60%)
para detectar lesiones de VASNC. Varios estudios han
demostrado que pacientes con vasculitis del SNC diagnosticados por biopsia pueden presentar una angiografa normal. Por otro lado, las lesiones angiogrcas son
poco especcas ya que no son patognomnicas de una
vasculitis del SNC, pudiendo estar presentes en una gran
variedad de vasculopatas no inamatorias.
Si bien la angiografa convencional puede ser til
para orientar el diagnstico, lo es principalmente para
dirigir el sitio de la biopsia. A diferencia de la angio-RM,
la angiografa convencional es capaz de detectar anormalidades de los pequeos vasos que incluyen segmentos de la pared vascular con zonas de estrechamiento de
la luz y ectasia, alternando con trayectos vasculares normales. Otras alteraciones detectables por la angiografa
incluyen: aneurismas, circulacin colateral, oclusiones
y masas avasculares. La angiografa no est exenta de
248
riesgos, sin embargo, dada la gravedad de la VASNC y

las dicultades en establecer su diagnstico, el riesgo/
benecio es aceptable y, por tanto, se recomienda como
procedimiento diagnstico.
El examen histopatolgico de las lesiones del SNC
se considera el estndar de oro para el diagnstico de
VASNC. Sin embargo, su sensibilidad est limitada al
50-75% de los casos debido a la distribucin focal y segmentaria de las lesiones. Para maximizar la sensibilidad
diagnstica se recomienda que las biopsias se realicen
en reas anormales orientadas por estudios de imagen.
En ausencia de reas patolgicas, el lbulo temporal no
dominante o el lbulo frontal deben ser considerados
como sitios de eleccin. Se recomienda realizar la biopsia a cielo abierto, con una escisin en cua de 1 cm3,
que incluya sustancia gris y blanca. Es importante incluir leptomeninge, ya que la VASNC tiene predileccin
por los vasos de las membranas, aumentando de esta
forma la sensibilidad del mtodo. Ms all del diagnstico de certeza, la biopsia se debe realizar para excluir
otros diagnsticos diferenciales (cuadro 39.1).
Las lesiones histolgicas de VASNC muestran inltrado inamatorio mononuclear transmural de los vasos
de la leptomeninge y/o del parnquima. Habitualmente
hay heterogeneidad temporal de las lesiones superponindose lesiones nuevas y antiguas. Entre los patrones
histolgicos, la forma granulomatosa es la ms frecuente.
Otros patrones incluyen: necrosis aguda, inltrado puramente linfocitario y formas mixtas. No se ha observado
asociacin entre los diferentes patrones con la gravedad
de la enfermedad ni con la respuesta al tratamiento. La
presencia de sustancia amiloide -A4 puede observarse
en algunos casos.
Para mejorar la habilidad del diagnstico, los pacientes con VASNC deben ser evaluados por un equipo
multidisciplinario, que incluya, al menos, a un experto
en el manejo de vasculitis y uso de inmunosupresores, a
un neurlogo con conocimiento profundo de las enfermedades cerebrovasculares, a un neurorradilogo con
criterio amplio de las limitaciones de los procedimientos, a un neurocirujano experto en realizar la biopsia
y a un neuropatlogo con amplio conocimiento de las
vasculitis.
TRATAMIENTO
No hay ensayos clnicos controlados para el tratamiento
de la VASNC. Las recomendaciones estn basadas por
tanto en estudios retrospectivos, pequeas series de casos, ensayos realizados en otras vasculitis y en las opiniones de expertos.
VASCULITIS
SECCIN 9
La evidencia actual demuestra que el uso de corticoides y ciclofosfamida puede controlar la enfermedad en la
mayora de los casos. Algunos pacientes responden bien
solo al tratamiento con corticoides, por lo que la terapia
combinada agresiva debera estar reservada para pacientes con enfermedad neurolgica grave y progresiva.
Una vez realizado el diagnstico de VASNC y que se
hayan excluido otras enfermedades, especialmente infecciones, se debe comenzar el tratamiento con el objetivo
de inducir la remisin de la enfermedad. En esta etapa,
los corticoides pueden ser usados en forma de prednisona
oral (1 mg/kg/da) o en pulsos de metilprednisolona (1 g/
da/3 das) seguidos por prednisona oral por un tiempo
igual o inferior a 6 meses, con disminucin de la dosis de
forma lenta en los siguientes 12 meses. La ciclofosfamida
puede usarse tambin por va oral (2,5 mg/k/da) o en
forma de pulsos (1 g/m2/mes/4-6 meses). Los pulsos de
ciclofosfamida son equivalentes en ecacia a la va oral,
pero menos txicos. Habitualmente, la ciclofosfamida y
los corticoides se usan como tratamientos asociados.
El mantenimiento de la remisin de la enfermedad,
por analoga a otras vasculitis sistmicas, puede lograrse
con inmunosupresores ms seguros como la azatioprina,
el metotrexato o el mofetil micofenolato. El tratamiento
inmunosupresor se debe mantener por el trmino de 2-3
aos, recordando que en el 25% de los pacientes puede
reactivarse durante su evolucin. Una respuesta favorable al tratamiento se observa en el 80% de los pacientes,
independientemente del patrn histolgico encontrado.
Otros frmacos van apareciendo en el espectro del
tratamiento de la VASNC por su efectividad demostrada
en otras vasculitis. Como es el caso del rituximab (anticuerpo anti-CD20), que demostr ser efectivo en la induccin de remisin de las vasculitis severas asociadas a
anticuerpos anticitoplasma de neutrlo y en el tratamiento del compromiso del SNC en pacientes con lupus
eritematoso sistmico. Sin embargo, cabe recordar que
no se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la
VASNC. Tambin hay evidencias de que los inhibidores
del factor de necrosis tumoral alfa pueden ser efectivos
en pacientes refractarios al tratamiento clsico con corticoides y ciclofosfamida. No hay evidencias sobre el uso
de inmunoglobulina intravenosa y de recambio plasmtico en el tratamiento de la VASNC. Estrategias teraputicas de futuro debern incluir el bloqueo de otras citocinas patognicas, molculas de adhesin y de las seales
de coactivacin linfocitaria.
Finalmente es importante recordar que los pacientes
sometidos a tratamientos con altas dosis de corticoides
deben recibir tratamiento prolctico con calcio, vitamina D y frmacos inhibidores de la reabsorcin sea.
Por otro lado es indispensable realizar una evaluacin
CAPTULO 39
VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
individual y epidemiolgica de potenciales infecciones

oportunistas, con la consiguiente prolaxis. La respuesta al tratamiento debe ser monitorizada con evaluaciones mdicas peridicas y exmenes seriados con RM
cada 4 meses.
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40
VASCULITIS
LEUCOCITOCLSTICA
R. BLANCO ALONSO
T. PINA MURCIA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
ENFOQUE DIAGNSTICO INICIAL.
ALGORITMO DIAGNSTICO
Angetis leucocitoclstica cutnea
Vasculitis IgA
INTRODUCCIN
Mujer de 42 aos, con amigdalitis, a la que se pauta terapia antibitica con amoxicilina-clavulnico. Tres das
despus acude a consulta por presentar una prpura palpable en ambas extremidades inferiores. Nos encontramos ante una posible vasculitis cutnea, probablemente
asociada a una infeccin de vas altas o a antibiticos
betalactmicos.
La vasculitis cutnea puede ser bien un proceso limitado a la piel o bien una manifestacin de un proceso
sistmico con un grado variable de afectacin visceral.
Su signo clnico ms frecuente es la prpura palpable
(g. 40.1), presente en ms de un 80% de los casos. A
nivel histopatolgico, la vasculitis de los vasos pequeos (VVP) de la dermis (< 70 ) constituye la inamacin vascular cutnea ms frecuente, que se caracteriza
por edema endotelial, inltrado inamatorio intra y perivascular, necrosis de la pared vascular, depsito de brina
(necrosis brinoide) y, ocasionalmente, extravasacin de
hemates. Inicialmente, el inltrado inamatorio est formado fundamentalmente por neutrlos, pudiendo observarse el polvillo nuclear, tambin denominado leucocitoclasia, que corresponde a la fragmentacin del ncleo
de los neutrlos (vasculitis leucocitoclstica). Tras 24
Vasculitis urticariforme hipocomplementmica

Vasculitis por crioglobulinas
Vasculitis secundarias a infecciones
Vasculitis secundarias a neoplasias
TRATAMIENTO
h, este inltrado neutroflico es reemplazado progresivamente por linfocitos y macrfagos y el cuadro histolgico
suele denominarse vasculitis linfoctica, de tal forma que
las lesiones de ms de 48 h mostrarn un inltrado linfoctico. De ah la importancia de biopsiar lesiones recientes.
Las VVP pueden estar asociadas a infecciones, frmacos, neoplasias y conectivopatas (g. 40.2). En ausencia
de una causa subyacente, nos referimos a ellas como
primarias o idiopticas. Entre ellas podemos identicar entidades asociadas a anticuerpos anticitoplasma
de neutrlo (ANCA) (poliangetis microscpica, granulomatosis con poliangetis, granulomatosis eosinla
con poliangetis), entidades asociadas con el depsito
de inmunocomplejos (angetis leucocitoclstica cutnea
[ALC], vasculitis por crioglobulinas, vasculitis urticariforme hipocomplementmica [VUH]) y la vasculitis IgA
o prpura de Schnlein-Henoch (PSH), que se caracteriza por depsitos IgA.
El diagnstico de los diferentes sndromes vasculticos es
complejo por varias razones. En primer lugar, en muchos
casos no disponemos de una prueba diagnstica denitiva
252
VASCULITIS
SECCIN 9
y tampoco se han establecido unos criterios diagnsticos

universalmente aceptados. Por ello, el diagnstico, con relativa frecuencia, no tendr una certeza absoluta. En segundo lugar se dispone de distintos criterios de clasicacin basados en la combinacin de datos epidemiolgicos,
clnicos, analticos e histopatolgicos, que tienen como
objetivo crear cohortes homogneas para la investigacin
clnica. Estos sistemas de clasicacin han sido, en ocasiones, incluso contrapuestos. As, en 1990, el American
College of Rheumatology (ACR) propuso unos criterios
para la clasicacin de los principales tipos de vasculitis.
Estos criterios incluyeron la vasculitis de hipersensibilidad
(VH) (tabla 40.1) y la PSH (tabla 40.2) como entidades
independientes. Con el n de evitar el solapamiento que
en muchas ocasiones se produca entre la VH y la PSH a
la hora de aplicar los criterios del ACR, Michel et al publicaron en 1992 criterios para la diferenciacin entre ambas
entidades (tabla 40.3). Posteriormente, la Conferencia Internacional para la Nomenclatura de las vasculitis (Chapel
Hill, 1994) propuso unas deniciones que, en ocasiones,
contradecan los criterios del ACR, considerando la presencia de IgA en la inmunouorescencia de la biopsia
FIGURA 40.1
Lesiones tpicas de prpura palpable en
extremidades inferiores.
VASCULITIS CUTNEA
Brotes de
prpura palpable
Sndrome
constitucional
Linfadenopatas/
organomegalias
Citopenias o
alteracin en
sangre perifrica
Poca respuesta
a esteroides
Fiebre, soplo
cardaco,
serologa
positiva hepatitis
B, C, VIH, CMV
Neoplasia
Infeccin
por bacterias
o virus
Infeccin
vas areas,
frmacos u
otros agentes
ambientales,
sin otras
manifestaciones
viscerales
Nio con
prpura, artritis,
afectacin
renal o
gastrointestinal
Afectacin renal,
gastrointestinal,
pulmonar y/o
polineuropata
Lesiones
urticariformes,
Consumo
complemento,
FR
Vasculitis urticariforme
hipocomplementmica
ANCA
ALC
Crioglobulinas
ANA, anti-ADN,
SSa, SSb, FR,
C3, C4, aCL
Vasculitis por
crioglobulinas
Prpura de
SchnleinHenoch
Vasculitis
necrosante
asociada
a ANCA
Enfermedad
del tejido
conectivo
Esquema diagnstico sugerido para el estudio de una vasculitis cutnea. aCL: anticuerpos anticardiolipina;
FIGURA 40.2
ALC: angetis leucocitoclstica cutnea; ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; CMV:
citomegalovirus; FR: factor reumatoide; VIH: virus de la inmunodeciencia humana. Modicada de Pina T, Blanco R, Gonzlez-Gay
MA. Cutaneous vasculitis: a rheumatologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.
CAPTULO 40
253
VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
TA B L A 4 0 .1
TA B L A 4 0 . 3
Criterios de clasicacin del American

College of Rheumatology (ACR)
de las vasculitis de hipersensibilidad (VH)
Criterios de diferenciacin entre la vasculitis

por hipersensibilidad (VH) y la prpura
de Schnlein-Henoch (PSH)
Edad > 16 aos
Inicio de los primeros sntomas

despus de los 16 aos
Medicacin al inicio
Presencia de medicacin que

pueda ocasionar el sndrome
Prpura palpable
Lesiones purpricas sobreelevadas

sin trombocitopenia
Exantema
maculopapular
Placas sobreelevadas
de varios tamaos
Biopsia cutnea
Granulocitos peri o extravascularmente

de arteriola y/o vnula
La presencia de * 3 criterios clasica a un enfermo de VH con una

sensibilidad del 71% y una especicidad del 83,9%.
Calabrese LH, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, Edworthy SM,
Tauci AS, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classication of hypersensitivity vasculitis. Arthritis Rheum
1990; 33: 1108-13.
como algo obligatorio para la denicin de PSH; sin embargo, para los criterios del ACR este dato no se incluy
nalmente. Asimismo, Chapel Hill preri el trmino de
ALC en vez de VH. Recientemente, en la actualizacin
del Consenso Internacional de Chapel Hill (Chapel Hill,
2012) se han propuesto unas nuevas deniciones, con una
tendencia a la supresin de algunos epnimos empleados
clsicamente. La PSH se incluye ahora dentro del grupo
genrico de la vasculitis IgA junto con la nefropata IgA,
TA B L A 4 0 . 2
Criterios de clasicacin del American
College of Rheumatology (ACR) de la prpura
de Schnlein-Henoch (PSH)
Prpura palpable

sin trombocitopenia
Edad ) 20 aos

a los 20 aos o menos
ngor abdominal
Dolor abdominal difuso que

empeora con las comidas
Biopsia cutnea
Granulocitos en la pared vascular

de la arteriola y/o vnula
La presencia de * 2 criterios clasica a un enfermo de PSH con una

sensibilidad del 87,1% y una especicidad del 87,7%.
Mills JA, Michel BA, Bloch DA, Calabrese LH, Hunder GG, Arend WP
et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the
classication of Henoch-Schnlein purpura. Arthritis Rheum 1
990; 33: 1114-21.
Prpura palpable

sin trombocitopenia
ngor abdominal
Dolor abdominal difuso que

empeora con las comidas
Sangrado gastrointestinal
Incluyendo sangre oculta en heces

o melenas
Hematuria
(> 5 hemates/campo)
Hematuria macroscpica
o microhematuria
Edad ) 20 aos

a los 20 aos o menos
Ausencia de medicacin
Ausencia de medicacin que

pueda ocasionar el sndrome
Si se cumplen al menos 3 criterios se clasica correctamente de PSH

en el 87,1% y con 2 o menos de VH en el 74,2%.
Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, Calabrese LH. Hypersensitivity
vasculitis and Henoch-Schnlein purpura: a comparison between
the two disorders. J Rheumatol 1992; 19: 721-8.
resaltando as la importancia que este grupo concede a

la presencia de IgA en esta entidad. Por otro lado, la ALC
aparece situada bajo el epgrafe de vasculitis de rgano
nico. En este Captulo hemos mantenido el apartado de
ALC, porque dentro de las vasculitis de rgano nico sera
el ms numeroso. En la prctica clnica, tras una biopsia
cutnea que conrme el diagnstico de la VVP, se clasicar al paciente de un sndrome vascultico concreto segn el sistema que utilicemos.
ENFOQUE DIAGNSTICO INICIAL.

ALGORITMO DIAGNSTICO
A continuacin comentaremos las principales caractersticas de los diferentes subtipos de VVP propiamente
dichas, que nos ayudarn a la hora de realizar el diagnstico diferencial.
Angetis leucocitoclstica cutnea

En la prctica clnica se clasica como ALC a las VVP con
afectacin fundamentalmente cutnea, nula o muy escasa
afectacin sistmica y que no se incluyen en los otros grupos. De ah que en la nueva clasicacin de Chapel Hill
aparezca como una vasculitis de rgano nico, en este caso
la piel. Anteriormente, como en la terminologa del ACR,
se utiliz la denominacin VH, puesto que se supona que
eran ocasionadas por un antgeno a travs de un mecanismo de hipersensibilidad. El mecanismo patognico sera
254
una reaccin de Arthus, con depsito de inmunocomplejos circulantes en la pared vascular, activacin del complemento y quimiotaxis de neutrlos. Dentro de los agentes
precipitantes ms frecuentes se encuentran las infecciones
de vas areas superiores y los frmacos, principalmente los
antibiticos (fundamentalmente, betalactmicos) y los antiinamatorios no esteroideos (AINE), aunque cualquier
frmaco puede desencadenarla. Se caracteriza por lesiones
cutneas (100%) simtricas, siendo la prpura palpable el
hallazgo clnico ms comn. Otras veces, las lesiones sern
en forma de eritema, urticaria, lceras, ndulos, vesculas
o pstulas. Se localizan en zonas declives como las extremidades inferiores, la espalda y los glteos. Puede haber
varios brotes, pero lo habitual es que solo haya un episodio
con lesiones que duran alrededor de 1 semana y, generalmente, no ms de 1 mes. La hiperpigmentacin cutnea
puede ser una secuela. Hasta en la mitad de los casos puede haber sntomas y signos articulares como artralgias o
artritis no erosiva ni deformante. Ocasionalmente puede
acompaarse de malestar general, ebre, anorexia o mialgias. La analtica de rutina y la elevacin de los reactantes
de fase aguda son inespeccas. Los anticuerpos antinucleares (ANA), el factor reumatoide (FR) y las crioglobulinas son habitualmente negativos o positivos a ttulos bajos.
Los ANCA son negativos. Tras la realizacin de la biopsia
cutnea, los criterios de Michel et al resultan muy tiles
para diferenciar una ALC de la PSH.
Vasculitis IgA
En este grupo se incluye la PSH y la nefropata IgA. Esta
ltima se considera una vasculitis IgA con afectacin exclusivamente renal. Nos centraremos especialmente en la
PSH. Esta representa la vasculitis ms frecuente en edad
peditrica y se caracteriza por la trada de prpura, afectacin articular y dolor abdominal. Aunque se trata de
una vasculitis tpicamente infantil, casi un tercio de los
pacientes supera la edad de 20 aos. La etiologa es desconocida. Se considera que los agentes precipitantes son
similares a los de la ALC. Lo habitual es que una infeccin
de vas respiratorias altas, sobre todo por estreptococo
betahemoltico del grupo A, preceda al cuadro en unos
das o semanas. El antecedente de exposicin a frmacos
tambin es frecuente. Las manifestaciones cutneas estn
presentes en todos los pacientes y son similares a las de
la ALC. La siguiente manifestacin clnica en frecuencia
es el dolor abdominal (50-75%) debido a afectacin vascultica del tubo digestivo. Es un dolor abdominal difuso
clico o anginoso, en ocasiones periumbilical, pudindose acompaar de nuseas, vmitos, diarrea, rectorragia
y melenas. Puede simular un abdomen agudo. Un 30%
presenta sangrado intestinal. Es conveniente realizar un
test de sangre oculta en heces en pacientes sin sangrado
VASCULITIS
SECCIN 9
digestivo evidente para detectar una posible afectacin

subclnica. La ecografa se muestra muy til en la deteccin de complicaciones como la invaginacin o la perforacin intestinal. La afectacin articular ms frecuente es
la presencia de artralgias o bien un patrn de oligoartritis
de predominio en extremidades inferiores. Por su parte,
la nefropata puede variar desde una simple microhematuria hasta un sndrome nefrtico, nefrtico o una insuciencia renal. La eco-Doppler es de gran utilidad para
diferenciar la orquitis asociada a PSH de la torsin testicular. Rara vez puede haber otras manifestaciones como
afectacin subclnica pulmonar o una pancreatitis. Los
adultos suelen tener una mayor afectacin visceral, fundamentalmente renal y gastrointestinal; no obstante, la
evolucin clnica suele ser buena independientemente
de la edad. A veces, en los adultos, la PSH puede confundirse con la poliangetis microscpica; las siguientes
caractersticas nos ayudarn a diferenciar ambas entidades: a) la afectacin pulmonar es excepcional en la PSH
y frecuente en la poliangetis microscpica; b) los ANCA,
normalmente son negativos en la PSH y positivos en la
poliangetis microscpica (50-80%), y c) la nefropata en
la PSH suele ser una glomerulonefritis (GMN) mesangial poliinmune con depsitos inmunes, especialmente
IgA; sin embargo, en la poliangetis microscpica es una
GMN segmentaria y focal pauciinmune. Si bien se considera que la IgA srica est elevada, lo cierto es que esto
solo ocurre en un pequeo porcentaje de pacientes. Al
igual que sucede en la ALC, el FR, las crioglobulinas, los
ANA y los ANCA suelen ser negativos o positivos a ttulos bajos. Los valores de C3 y C4 suelen ser normales.
El depsito de IgA en la inmunouorescencia cutnea es
un hallazgo poco sensible e inespecco. La biopsia renal puede mostrar varias formas histolgicas, y la lesin
ms tpica es la proliferacin mesangial, tanto en la PSH
como en la nefropata IgA.
Vasculitis urticariforme
hipocomplementmica
As es como denomina la nueva clasicacin de Chapel
Hill del 2012 al sndrome descrito en 1973 por McDufe et al, y que consiste en lesiones cutneas urticariformes de ms de 24 h de duracin acompaado de
hipocomplementemia y de anticuerpos IgG anti-C1q.
La etiologa es desconocida y se presenta unas veces
aislada y otras asociada a lupus, enfermedad del suero,
sndrome de Sjgren, vasculitis necrosante sistmica,
infecciones (virus hepatitis B [VHB], mononucleosis,
coxsackie, enfermedad de Lyme), gammapata monoclonal IgM (sndrome de Schnitzler), crioglobulinemias, neoplasias, enfermedad inamatoria intestinal,
Guillain-Barr, sndrome de Muckle-Wells y exposi-
CAPTULO 40
255
VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
cin solar y al fro, frmacos e incluso ejercicio. La patogenia se cree mediada por inmunocomplejos. A pesar
de que el nombre actual del sndrome aparece con la
denominacin de hipocomplementmica, lo cierto es
que la vasculitis urticariforme tambin puede ser normocomplementmica. La VUH, a diferencia de la normocomplementmica, se caracteriza por la presencia
de anticuerpos anticlula endotelial y anti-C1q y por
un cuadro clnico ms sistmico. Clnicamente, la VUH
comprende desde solo lesiones cutneas hasta una enfermedad sistmica grave. Cursa con quemazn y dolor
y puede acompaarse de angioedema en cara, manos,
artralgias o artritis, dolor abdominal, nefropata, etc.
En la analtica puede haber FR positivo y en la VUH hay
descenso del CH50, C3 y/o C4. Si los ANA son positivos
es preciso descartar un lupus. Tambin es importante
ante una VUH descartar una neoplasia.
Vasculitis por crioglobulinas

Se caracteriza por la presencia de crioglobulinas, que son
inmunoglobulinas que precipitan con el fro y se disuelven con el calor. Se distinguen 3 grupos de crioglobulinemias segn la clonalidad y el tipo de inmunoglobulina:
tipo I (monoclonal), tipo II (monoclonal y policlonal) y
tipo III (policlonal). La tipo I est integrada por un solo
tipo de inmunoglobulina (IgG o IgM), supone el 10-15%
de los casos de crioglobulinemia y se asocia habitualmente a procesos linfoproliferativos de clulas B. A los tipos
II y III tambin se las denomina mixtas porque estn
integradas por IgG e IgM. Las crioglobulinemias mixtas
se asocian con procesos infecciosos (60-90% de los casos con infeccin por virus hepatitis C [VHC]), autoinmunes (principalmente sndrome de Sjgren y lupus) y
neoplsicos, y en un 10% de casos es idioptica (crioglobulinemia mixta esencial). El porcentaje de pacientes
con crioglobulinas circulantes que desarrolla sntomas es
variable, entre un 2 y un 50%. Las manifestaciones ms
frecuentes en el inicio clnico son las cutneas, siendo los
episodios intermitentes de prpura palpable en extremidades inferiores la manifestacin cutnea ms habitual
(50-80%). La prpura palpable es ms frecuente en los
pacientes con un criocrito > 5%, complemento C4 bajo
con C3 normal y presencia de FR. En consonancia con
ello, la prpura es ms frecuente en la tipo II, que presenta habitualmente un criocrito ms elevado y consumo de
complemento, en comparacin con la tipo III. El 70%
presenta artralgias y, en menor medida, artritis. Tambin
puede haber linfadenopatas y hepatoesplenomegalia. La
clnica neurolgica ms frecuente es la neuropata perifrica sensitivomotora o una mononeuritis mltiple. A
veces tambin ictus, convulsiones y coma. La nefropata
abarca desde la microhematuria hasta una insuciencia
renal. La presencia de crioglobulinas es el dato clnico

caracterstico. Para el diagnstico de crioglobulinemia se
exige un criocrito > 1%. El FR positivo y el descenso del
C4 son hallazgos tpicos. La histopatologa ms frecuente de la biopsia renal es la GMN membranoproliferativa
con depsitos intraluminales de trombos PAS positivo y
por depsito de IgM, IgG y C3 en la inmunouorescencia. Debe sospecharse una crioglobulinemia mixta ante
un paciente con vasculitis cutnea, hipocomplementemia y alteracin de las pruebas de funcin heptica.
Vasculitis secundarias a infecciones

Cualquier agente infeccioso puede dar lugar a una vasculitis, bien por invasin directa de la pared vascular, como
es el caso de las rickettsias, o bien por precipitar una serie
de mecanismos siopatolgicos, como la formacin de
inmunocomplejos circulantes que, cuando se depositan
en el endotelio, desencadenan una respuesta inmunolgica y dao tisular, la activacin directa del complemento y la formacin de autoanticuerpos. Entre los virus
ms frecuentemente implicados se encuentran el VHB, el
VHC, el citomegalovirus (CMV), el parvovirus B19 y el
virus de la inmunodeciencia humana. El CMV produce
vasculitis por invasin endotelial y provoca ulceraciones
intestinales, meningoencefalitis, neumonitis y lesiones
cutneas ulceradas. Estas suelen ser sinnimo de mal
pronstico, ya que indican una infeccin diseminada.
Tambin se han descrito cuadros de VVP en vacunaciones frente al virus de la inuenza, VHB y rubola.
Vasculitis secundarias a neoplasias

En general, menos del 5% de los casos de vasculitis cutnea est asociado a una neoplasia. Dentro de las neoplasias, los trastornos hematolgicos son los que con
diferencia ms se asocian. Los datos demostrativos son
las citopenias y la presencia de clulas inmaduras en el
frotis perifrico.
Una vez conocidos los principales rasgos diferenciales de cada una de las vasculitis cutneas, el siguiente
algoritmo diagnstico que se muestra en la gura 40.2
resulta muy til.
TRATAMIENTO
Junto con el reposo, los AINE y los corticoides son los
frmacos esenciales en el tratamiento de una vasculitis
leucocitoclstica. Veamos individualmente el tratamiento de cada una de las vasculitis cutneas expuestas en este
Captulo:
ALC. La clnica, en la mayora de las ocasiones, remitir espontneamente con el reposo y medidas
256
VASCULITIS
posturales. En caso de existir afectacin articular

puede ser necesario el uso de AINE. Lgicamente,
cuando se sospecha de un agente desencadenante,
el primer paso ser su retirada. Los corticoides pueden emplearse cuando la afectacin cutnea es muy
extensa o si hay tendencia a la cronicidad. Otros
frmacos que pueden emplearse son la azatioprina,
los antihistamnicos, la colchicina, las sulfonas, la
nicotinamida, la pentoxilina, el danazol y los anticoagulantes a dosis bajas. En casos excepcionales
tambin se utiliza la plasmafresis.
Vasculitis IgA (PSH). Las lesiones cutneas se tratan igual que en la ALC. La afectacin articular se
trata con corticoides a dosis bajas. En cuanto a la
afectacin digestiva, esta precisa de dieta absoluta
temporal y de corticoides, que prevendrn complicaciones, como la hemorragia o la invaginacin
intestinal, a la vez que acelerarn la recuperacin.
La pauta habitual es prednisona (0,5-1 mg/kg/da).
En casos graves, esta pauta ir precedida de pulsos de metilprednisolona intravenosa (i.v.) (1251.000 mg/da durante 3 das). En el tratamiento
de la nefropata se emplean corticoides orales o
i.v., ciclofosfamida, anticoagulacin, ciclosporina,
azatioprina o micofenolato. Tambin la plasmafresis resulta beneciosa. Si hay nefropata grave se
emplean corticoides a dosis altas, solos o asociados a citotxicos. Las inmunoglobulinas son una
alternativa. Los factores de riesgo para desarrollar
nefropata son las melenas y/o las lesiones cutneas
persistentes (ms de 2 meses). La gravedad del cuadro clnico renal inicial determina el pronstico. Se
recomienda una biopsia renal en presencia de proteinuria marcada, sedimento urinario persistentemente activo y hematuria prolongada marcada. La
presencia de semilunas y esclerosis es un factor de
mal pronstico. Menos de un 1% de los pacientes
con PSH precisar dilisis. En lneas generales, en la
mayora de los pacientes tiene un curso benigno y
no precisa tratamiento.
VUH. Es difcil de tratar. Los corticoides resultan
muy ecaces, aunque requieren dosis altas, siendo
SECCIN 9
frecuentes las recidivas al descenderlos. Igualmente

se utilizan antihistamnicos, AINE, colchicina, sulfonas, antipaldicos, pentoxilina, danazol y azatioprina. La plasmafresis resulta muy til en casos
refractarios. El pronstico en las formas primarias
es generalmente benigno, pero si hay una enfermedad subyacente depende de sta.
Vasculitis por crioglobulinas. El tratamiento esencial de la crioglobulinemia por VHC es el interfern- combinado con rivabirina. Los corticoides y
citotxicos, asociados o no a plasmafresis, se utilizan inicialmente en las complicaciones vasculticas
graves como la nefropata grave, la alteracin neurolgica progresiva, otras manifestaciones sistmicas y la afectacin cutnea extensa. El rituximab es
un frmaco ecaz y seguro en la vasculitis crioglobulinmica asociada o no al VHC. El pronstico
depende de la afeccin renal.
Blanco R, Martnez-Taboada VM, Rodrguez-Valverde V, Garca-Fuentes M. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated diseases and etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore)
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Loricera J, Calvo-Ro V, Ortiz-Sanjun F, Gonzlez-Lpez MA, Fernndez-Llaca H, Rueda-Gotor J, et al. The spectrum of paraneoplastic
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41
SNDROMES
SEUDOVASCULTICOS
L.J. JARA QUEZADA
M.P. CRUZ DOMNGUEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CLASIFICACIN
ESCENARIOS CLNICOS Y DIAGNSTICO
DEL SNDROME SEUDOVASCULTICO
Aterosclerosis
INTRODUCCIN
Los sndromes seudovasculticos se caracterizan por alteraciones en los vasos sanguneos y en la circulacin en
ausencia de vasculitis, denida como la presencia de inamacin en la pared de los vasos con o sin necrosis. Estas
entidades no son raras y presentan sntomas, signos clnicos, datos de laboratorio y hallazgos radiolgicos muy
similares a los encontrados en las vasculitis sistmicas.
Por lo tanto, los clnicos debemos tener un alto ndice
de sospecha para ser capaces de reconocer un gran nmero de enfermedades que semejan vasculitis sistmicas.
Para aumentar la confusin diagnstica, los pacientes con
sndromes seudovasculticos pueden presentar pruebas
de laboratorio anormales, como leucocitosis, eosinolia,
hipocomplementemia, elevacin de la velocidad de sedimentacin globular, anticuerpos antinucleares (ANA),
factor reumatoide (FR) positivo e incluso positividad de
anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA).
Es importante reconocer que el tratamiento depender
de un diagnstico correcto, ya que la seudovasculitis ser
tratada de acuerdo a su etiologa, mientras que las vasculitis secundarias se tratarn eliminando el factor causal o
disparador, y en las vasculitis primarias, la base del tratamiento en la mayora de casos es la inmunosupresin.
Este Captulo tiene como objetivo proporcionar al
lector las bases para el diagnstico de los sndromes seu-
Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos

Calcilaxis
CONCLUSIONES
dovasculticos, con descripcin de escenarios clnicos y

una clasicacin que nos permita hacer un diagnstico
diferencial que nos ayude a tomar decisiones teraputicas apropiadas para nuestros pacientes.
CLASIFICACIN
El espectro clnico de los sndromes seudovasculticos
es muy amplio y debemos siempre tener en mente la
posibilidad de seudovasculitis cuando estamos frente
a un paciente con sntomas y signos de vasculitis. Esta
similitud se debe a que los sndromes seudovasculticos
pueden causar dao a la pared vascular, obstruccin,
tromboembolia o vasoespasmo. Para organizar estas entidades causantes de los sndromes seudovasculticos se
ha propuesto la clasicacin (Konttinen YT, et al, 2006),
modicada por nosotros, que se presenta en la tabla 41.1.
ESCENARIOS CLNICOS
Y DIAGNSTICO DEL SNDROME
SEUDOVASCULTICO
A continuacin describiremos los escenarios clnicos
ms importantes y las bases para el diagnstico de los
sndromes seudovasculticos.
258
VASCULITIS
Aterosclerosis
TA B L A 41 .1
Clasicacin de los sndromes seudovasculticos
Mecanismo
patognico
Enfermedad
de la pared de
los vasos
Cambios clnicos
Aterosclerosis
Ejemplo
Amiloidosis renal
Enfermedad de Buerger
Amiloidosis
Escorbuto
Enfermedad de
Moya-Moya
Infecciones
Slis
Borreliosis
Colitis
seudomembranosa
Tuberculosis miliar
Hepatitis viral crnica
Meningoencefalitis
Sepsis
Trastornos
de la
coagulacin o
embolizacin
Sndrome de anticuerpos
antifosfolpidos
Prpura
trombocitopnica
trombtica
Coagulacin
intravascular
diseminada
Sndrome urmico
hemoltico
Coagulacin intravascular
diseminada
Trastornos de la
coagulacin asociados
al uso de heparina o
warfarina
Endocarditis infecciosa
Mixoma atrial
Embolia de colesterol
Endocarditis trombtica
no bacteriana
Uso de narcticos
intravenosos
Asociados
a frmacos
o trastornos
hormonales
Fenilpropanolaminas
Calcilaxis
Anfetaminas
Cocana
Feocromocitoma
Calcilaxis
Miscelnea
Neoplasias
Sndrome
hipereosinoflico
Linfoma intravascular
Sndrome de
hiperviscosidad
Enfermedades del tejido
conectivo
SECCIN 9
Tumor cromfobo
de clulas renales
Es una enfermedad frecuente, causada por trastornos

en el metabolismo de los lpidos, con respuesta inamatoria e inmunolgica que afecta a arterias grandes y de
mediano calibre, principalmente con formacin de placas ateromatosas que causan estenosis de las arterias y
conducen a oclusin arterial por ruptura de placa y enfermedad tromboemblica, con isquemia tisular y alteraciones cutneas que semejan cuadros de vasculitis. Se
han descrito trombos en la pared de la aorta y en el arco
artico que simulan poliarteritis nodosa.
El sndrome de embolizacin por colesterol se reere a la embolizacin del contenido de una placa de aterosclerosis (cristales de colesterol) desde una arteria de
gran calibre a una arteria mediana o de pequeo calibre, causando dao tisular por oclusin mecnica y por
respuesta inamatoria. Este sndrome demostrado por
micrombolos ocurre progresivamente, lo cual contrasta
con la tromboembolia arterial, que se presenta sbitamente con uno o ms mbolos grandes que causan isquemia de los rganos diana.
El sndrome de embolizacin por colesterol tiene una
variedad de presentaciones clnicas. Los micrombolos
de colesterol que se originan en la aorta descendente y
aorta abdominal pueden conducir a insuciencia renal, isquemia intestinal, isquemia muscular y cutnea.
En la piel, las manifestaciones ms importantes son el
livedo reticularis y el sndrome del dedo azul (blue toe
syndrome). Los mbolos de colesterol que se originan en
la aorta ascendente pueden conducir a dao neurolgico difuso debido a pequeos infartos cerebrales. Una
caracterstica importante del sndrome de embolizacin
por colesterol es la presencia de sntomas constitucionales como ebre y malestar general. Las manifestaciones
ms graves de este sndrome de embolizacin por colesterol son las siguientes: amaurosis fugaz, que puede conducir a la ceguera permanente, infarto del miocardio,
infarto intestinal, neuropata perifrica e insuciencia
renal progresiva.
Pueden encontrarse, asimismo, anormalidades de laboratorio como hipereosinolia y velocidad de sedimentacin acelerada, trombocitopenia, hipocomplementemia, FR, ANA, ANCA, con negatividad para proteinasa-3
y mieloperoxidasa, imitando una vasculitis primaria. Por
lo tanto, la aterosclerosis es la principal causa de seudovasculitis y el primer diagnstico diferencial con respecto a las vasculitis.
Sndrome de anticuerpos antifosfolpido

Este sndrome se caracteriza por la presencia de trombosis arterial y venosa, trombocitopenia y prdidas fetales
recurrentes en presencia de ANA, que incluyen: anti-
CAPTULO 41
SNDROMES SEUDOVASCULTICOS
cuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-2-glucoprotena I y/o anticoagulante lpico. Adems de estas manifestaciones, el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos
tiene un amplio espectro de manifestaciones sistmicas
que pueden simular vasculitis, como son los siguientes:
episodios vasculares cerebrales, livedo reticularis, lceras varicosas y cuadros clnicos secundarios a embolias
perifricas secundarias a endocarditis de Libman-Sacks.
Adicionalmente, el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos catastrco se caracteriza adems por microangiopata trombtica, que puede causar fallo multiorgnico
y simular vasculitis.
Calcilaxis
Con el nombre de calcilaxis se reconoce a una arteriolopata que se caracteriza histolgicamente por calcicaciones de pequeas y medianas arterias, que cursan con
isquemia o necrosis de la grasa subcutnea. En algunas
biopsias puede encontrarse microtrombos, paniculitis
septal y brosis intravascular.
La calcilaxis se ha documentado en pacientes de
la segunda hasta la novena dcadas de la vida. Clnicamente, los pacientes presentan lesiones cutneas como
ndulos indurados, escaras necrticas, ulceraciones cutneas, gangrena hmeda y livedo reticularis. Estas lesiones se localizan con frecuencia en las extremidades
inferiores y en genitales, y con menor frecuencia en las
extremidades superiores.
La calcilaxis tiene diferentes etiologas: enfermedad
renal terminal, trasplante renal, hiperparatiroidismo
primario, cncer, enfermedad heptica por alcoholismo,
enfermedades del tejido conjuntivo, diabetes, enfermedad de Crohn, sndrome POEMS (polyneurophaty, organ enlargement, endocrine dysfuntion, M protein and
skin alterations), deciencia de vitamina D y osteomalacia en tratamiento con nadroparina clcica. Su patognesis no es clara, ya que no presentan anormalidades en
la concentracin de calcio y/o fsforo, excepto en pacientes urmicos.
El uso de esteroides es un importante factor de riesgo
en la mayora de pacientes. En algunos casos se ha observado asociacin entre calciIaxis y deciencias de protena C o S, uso de warfarina, albmina y/o transfusiones
sanguneas. Una complicacin frecuente es la septicemia,
la cual se acompaa de una mortalidad del 50%.
Los diagnsticos diferenciales de la seudovasculitis se
enfocan a descartar un proceso de vasculitis sistmica
verdadera, ya que la seudovasculitis se caracteriza por
259
trastornos en la circulacin vascular por procesos patognicos que dieron lugar a estenosis, oclusin, tromboembolia, vasoespasmo, infeccin o inamacin en
ausencia de cambios vasculticos en la pared del vaso.
Sin embargo, usualmente, la vasculitis se presenta con
dao en mltiples rganos, progresivo en un paciente
severamente enfermo, sntomas que se pueden explicar
por el dao inmune inamatorio de la pared de vasos
sanguneos. Por tanto, la clasicacin actual de las vasculitis primarias se basa en el tamao de los vasos afectados
as como en las caractersticas histopatolgicas. Debido
a que se desconocen los factores precipitantes o perpetuantes, no hay una prueba especca para demostrar
una enfermedad concreta.
Teniendo en cuenta esta clasicacin, el diagnstico
diferencial de los sndromes seudovasculticos se basar
en el cuadro clnico, los datos de laboratorio y los hallazgos de imagen, pero, teniendo en cuenta que estos datos
pueden ser compartidos por las vasculitis primarias, secundarias y por las seudovasculitis, el diagnstico nal se
alcanzar con los hallazgos histolgicos.
Las vasculitis asociadas a ANCA comprenden la granulomatosis con poliangetis o de Wegener, poliangetis
microscpica y granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o sndrome de Churg-Strauss). Los ANCA tambin pueden encontrarse en muchas vasculitis secundarias y en seudovasculitis, pero usualmente carecen de
especicidad o tienen especicidad distinta de la proteinasa-3 o de la mieloperoxidasa. El diagnstico diferencial ms importante de estas vasculitis es el sndrome de
embolizacin por colesterol, el cual puede causar sndromes seudovasculticos por su afectacin multiorgnica.
Para el diagnstico del sndrome de embolizacin por
colesterol se requieren de los siguientes elementos:
Demostracin de una placa de aterosclerosis en
una arteria de gran calibre, como la cartida interna, las arterias ilacas o la aorta.
Evidencia de ruptura de la placa (espontnea, traumtica o iatrognica).
Demostracin de embolizacin de restos de la placa que contienen cristales de colesterol, plaquetas,
brina y restos calcicados.
Localizacin del mbolo en arterias de pequeo y
mediano calibre, con un dimetro de 100 a 200 m,
con manifestaciones de oclusin mecnica.
Respuesta inamatoria a cuerpo extrao (respuesta a mbolo de colesterol).
Dao orgnico nal causado por un efecto combinado de obstruccin mecnica e inamacin.
Las vasculitis de medianos y grandes vasos se distinguen por el tamao de los vasos afectados. Por
260
VASCULITIS
ejemplo, en la arteritis de Takayasu los diagnsticos

diferenciales ms importantes son la aterosclerosis, la
displasia bromuscular, la sarcoidosis y la trombosis.
La enfermedad de Buerger, tambin conocida como
tromboangetis obliterante, es difcil de clasicar, ya
que puede catalogarse como vasculitis secundaria o
seudovasculitis. Es una arteritis de vasos arteriales de
pequeo y mediano calibre y de venas pequeas, con
ebitis migratoria supercial y trombosis venosa diferente a la aterosclerosis.
Por lo tanto, una cuidadosa historia clnica y examen
fsico, apoyados en exmenes de laboratorio y estudios
de imagen, nos ayudarn a diferenciar las vasculitis de
las seudovasculitis. Sin embargo, la imagen histolgica
es la que nos permitir llegar al diagnstico correcto de
seudovasculitis causada por diferentes entidades como
amiloidosis, colitis seudomembranosa, coagulacin intravascular diseminada, calcilaxis arterial y carcinoma
renal.
CONCLUSIONES
Los sndromes seudovasculticos no son raros y
siempre hay que sospechar su presencia cuando
atendemos a un paciente con vasculitis.
SECCIN 9
Los sndromes seudovasculticos pueden dar manifestaciones clnicas, de laboratorio e imagen, semejantes a vasculitis.
La imagen histolgica es denitiva para llegar a un
diagnstico correcto.
El tratamiento de los sndromes seudovasculticos
depender de su etiologa.
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Seccin 10
OTRAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
EDITOR SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
C A P T U L O S
42 ENFERMEDAD DE BEHET
43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO
44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE
45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4)
Y FIBROSIS RETROPERITONEAL
46 SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
47 SARCOIDOSIS
42
ENFERMEDAD
DE BEHET
J. GRAA GIL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
ESTUDIOS DE LABORATORIO
EPIDEMIOLOGA
METROLOGA: ACTIVIDAD
DE LA ENFERMEDAD
ETIOPATOGENIA
Gentica: predisposicin polignica
Antgenos
Inmunidad innata
Inmunidad adquirida
Hipercoagulabilidad
Histologa
Sntomas agrupados (clsteres)
Enfermedad de Behet y embarazo
INTRODUCCIN
La enfermedad de Behet (EB) es un proceso inamatorio crnico recidivante multisistmico de origen desconocido, que se caracteriza por la presencia simultnea o
secuencial de aftas orales y genitales, uvetis, lesiones cutneas inamatorias, test de patergia positivo, trombosis
arterial o venosa, artritis, enfermedad intestinal inamatoria y afectacin del sistema nervioso central. Se clasica dentro de los sndromes vasculticos de vaso variable
(Chapel Hill 2012) y es el nico que puede afectar a vasos
de cualquier tipo o tamao.
EPIDEMIOLOGA
Las cifras de mayor incidencia de EB corresponden a
los pases de Oriente Medio y Lejano (prevalencias de
20-421/100.000), disminuye en el Mediterrneo occi-
DIAGNSTICO
TRATAMIENTO
Recomendaciones generales
Tratamiento especco (incluidas
las recomendaciones EULAR)
PRONSTICO
dental (< 10) y es mucho menos frecuente en el resto

del mundo (< 2).
Tambin hay diferencias tnicas: alta frecuencia de
manifestaciones gastrointestinales en China, Japn, Corea y Estados Unidos; baja frecuencia de patergia positiva
en Japn, Europa y Estados Unidos; manifestaciones vasculares menos frecuentes y menos graves en Japn.
Afecta a varones y mujeres por igual, aunque en los
pases de mayor prevalencia es ms frecuente en varones.
La edad de comienzo suele ser en la tercera o cuarta dcada de la vida. Antes de la pubertad o despus de los 50
aos es rara. El inicio en varones jvenes suele asociarse
a mayor gravedad.
La prevalencia en menores de 16 aos (inicio juvenil
o peditrico) oscila de 20/100.000 en los pases orientales
de alto riesgo a 2,5/100.000 en los occidentales. Los casos
peditricos muestran mayor peso gentico con mayor
agregacin familiar, suelen mostrar un curso insidioso y
tienen menos frecuencia de uvetis.
264
ETIOPATOGENIA
La etiologa de la EB sigue sin conocerse, aunque el sustrato tnico, los factores genticos, los marcadores HLA,
la disfuncin de linfocitos T, los inmunocomplejos circulantes, las citocinas, la predisposicin gentica a la inamacin y la hipercoagulabilidad parecen implicados
en su patogenia.
Gentica: predisposicin polignica

Es bien conocida la asociacin con el HLA-B51 y es consistente en mltiples localizaciones geogrcas. El HLA
A26 parece asociarse a la EB de forma independiente al
HLA B51. Varios genes prximos al locus HLA-B, como
los genes relacionados con la cadena del complejo mayor
de histocompatibilidad de clase I, el factor de necrosis
tumoral (TNF) y las protenas de choque calrico (HSP),
se consideran implicados en la patogenia de la EB. Los
estudios de asociacin genmica amplia muestran varios
polimorsmos de nucletidos.
Antgenos
Entre los desencadenantes se ha encontrado algn papel patognico de algunos antgenos bacterianos (HSP,
antgenos estreptoccicos) u organismos (Helicobacter
pylori, virus herpes simple, parvovirus B19) con reaccin
cruzada con pptidos humanos. Se ha identicado Prevotella sp. en las lesiones pustulosas de la EB.
OTRAS ENFERMEDADES REUMTICAS SISTMICAS
SECCIN 10
Se pueden considerar caractersticas de la EB la disfuncin endotelial y la activacin de los leucocitos polimorfonucleares.
Histologa
En muchos tejidos afectados, pero no en todos, se encuentra una vasculitis. La lesin clsica es una perivasculitis leucocitoclstica necrosante obliterativa y trombosis
venosa con inltracin neutroflica (o linfoctica tarda)
de capilares, venas y arterias de todos los tamaos.
La EB es una enfermedad inamatoria que sigue un curso intermitente con perodos de actividad y tendencia a la
remisin. Su caracterstica clnica principal es la presencia
de aftas mucosas recidivantes. Las manifestaciones clnicas
(tabla 42.1) tienden a repetirse de forma aislada o en combinaciones y, generalmente, disminuyen hasta desaparecer
con el paso del tiempo. Las manifestaciones con mayor
morbimortalidad son las oculares (afectan de uno a dos
tercios de los pacientes), las vasculares (ms de un tercio)
y las neurolgicas (del 5 al 10%). Las manifestaciones mucocutneas y articulares son las ms frecuentes. La afectacin renal y del sistema nervioso perifrico es inusual, al
contrario que en otras vasculitis. No hay una combinacin
particular de sntomas que permita predecir la aparicin
de otra afectacin orgnica.
Inmunidad innata
Se han descrito deciencias de la lectina unida a la manosa
o alteraciones en la expresin de los receptores tipo Toll.
Los neutrlos son claves en la respuesta inmune innata en
manifestaciones tpicas de la EB como la foliculitis pustular, la patergia y el hipopion. La cifra plasmtica de linfocitos T- est elevada en la EB, con un perl de activacin
policlonal y, a nivel local, en lesiones mucosas/cutneas activas en relacin con la regulacin al alza de HSP60.
Sntomas agrupados (clsteres)

La agrupacin clnica en la EB es frecuente y la observacin de agrupamientos clnicos caractersticos (clsteres) se ha consolidado. El primero (enfermedad venosa)
agrupa: trombosis venosa supercial, trombosis venosa
profunda y trombosis del seno dural. El segundo (enfermedad cutaneoarticular): acn, artritis y entesitis. Un
tercer clster frecuente lo conforman aftas orales, lceras
genitales y eritema nodoso.
Inmunidad adquirida
Hay evidencia de activacin celular inmune y alteraciones en las cifras de las subpoblaciones de clulas T con
predominio de la respuesta T helper 1 (Th1) sobre la
Th2. Aumenta la evidencia del papel de las clulas Th17.
Hay evidencia de activacin humoral, con produccin
de autoanticuerpos frente a diferentes dianas y presencia
de inmunocomplejos.
Enfermedad de Behet y embarazo

La informacin es escasa. Puede haber brotes de predominio mucocutneo (35%), aunque en general la enfermedad mejora durante el embarazo, especialmente si las
pacientes reciben colchicina.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Hipercoagulabilidad
No se ha conseguido demostrar relacin denitiva de
ningn factor procoagulante con la tendencia trombtica que se observa en la EB.
Puede encontrarse elevacin de reactantes de fase aguda

y leucocitosis neutroflica (15%). Son negativos el factor
reumatoide, los anticuerpos antinucleares, anticardioli-
CAPTULO 42
265
ENFERMEDAD DE BEHET
TA B L A 4 2 .1
Claves de las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Behet (EB)
Manifestacin
Clave
Aftas orales
(85-100%)
Similares a las aftas orales comunes en apariencia, localizacin y malestar/dolor; ms frecuentes y habitualmente
mltiples; pueden dejar cicatriz, recidivantes (al menos 3 veces en 12 meses)
lceras genitales
(75%)
Frecuentemente escrotales o vulvares, dolorosas, recidivantes y generalmente dejan cicatriz (signo caracterstico de
EB). La secrecin uretral y las lesiones del glande son raras
Piel
(75%)
Lesiones acneiformes, seudofoliculticas o paulopustulosas; o ndulos acneiformes (85%), similares al acn comn
en aspecto e histologa, pero presentes tambin en localizaciones poco habituales (extremidades), suelen estar
colonizadas por Staphylococcus aureus o Prevotella sp., clster cutneo articular; lesiones seudoeritema nodoso (50%) que
dejan pigmentacin; tromboebitis supercial (25%); ausencia de psoriasis (no excluyente). Algunos autores incluyen
solo lesiones con histologa vascultica
Patergia: test positivo (aparicin de pstula o eritema) a las 24-48 h tras insercin oblicua de una aguja calibre 20G o
menor en condiciones estriles (sensibilidad 50%, especicidad > 95%)
Ojos
(25-75%)
Panuvetis (70-80%) con hipopion (20%) y vasculitis retiniana, generalmente bilateral, aparecen en los 2 primeros aos
de enfermedad; inamacin aislada de cmara anterior, conjuntivitis, escleritis y sndrome seco infrecuentes. Ms
frecuente y ms grave en varones, especialmente jvenes, con asociacin frecuente con HLA B51 y asociacin negativa
con manifestaciones gastrointestinales. Ceguera incluso con tratamiento (20%)
Articulaciones
(50%)
Monoartritis (50%) o bien oligoartritis/poliartritis de relativamente pocas articulaciones; puede ser simtrica; rodillas
las ms afectadas; intermitente y resuelta en 2-4 semanas (habitual) o crnica y continua (raro); no afecta sacroilacas
ni columna; deformidades y erosiones raras, lquido articular habitualmente inamatorio con buen cogulo de
mucina. El clster acn/artritis/entesitis y la descripcin de pacientes en series de EB que cumplen criterios ASAS para
espondiloartropatas obligan a ser cuidadosos al clasicar a estos pacientes
Enfermedad
arteriovenosa
perifrica
(40%)
Ms frecuentes en varones. El 60-80% son trombosis venosas profundas de extremidades inferiores. Hay afectacin de
grandes vasos en el 30% de los pacientes. La inamacin arterial se produce entre el 1,5 y el 7,5%. La lesin tpica es el
aneurisma, sobre todo en aorta abdominal. Suele asociarse a sntomas constitucionales, prdida de peso y ebre. La
afectacin subclnica de las grandes venas perifricas es infrecuente, generalmente afecta grandes segmentos con reas
libres sin embolizacin; arteritis con seudoaneurismas o, menos frecuentemente, oclusiones. Los microaneurismas tipo
panarteritis son infrecuentes
Afectacin
vascular pulmonar
(rara)
Grave. En varones jvenes asociada a trombosis de venas de extremidades o cava. Hemoptisis asociada con
aneurismas pulmonares arteriales; oclusin de arteria pulmonar; pleuritis infrecuente
La TEP es infrecuente por la fuerte adherencia de los trombos al endotelio alterado. La trombosis suele ser
inamatoria local a nivel pulmonar y precisa tratamiento inmunosupresor y no anticoagulante
Enfermedad cardaca Predomina en varones que suelen tener enfermedad vascular perifrica arterial o venosa. Pericarditis, lesiones
valvulares y lesin coronaria; trombos intracardacos raros
(rara)
Afectacin
neurolgica
(5%)
Con frecuencia tras 5 aos de enfermedad, casi nunca como forma de presentacin. Ms frecuente en varones. Dos
formas de presentacin: parenquimatosa (80%) y vascular.
Parenquimatosa. Sndrome agudo del tronco cerebral con signos piramidales y de pares craneales; RM enceflica tpica
con lesiones con captacin de contraste desde los ganglios basales al tronco cerebral, la secuencia SWI (susceptibilidad
paramagntica) mejora las secuencias estndar. Menos frecuente mielitis con paraplejia e incontinencia y alteracin
sensorial distal. Infrecuentes: convulsiones, seudoesclerosis mltiple, neuritis ptica y neuropata perifrica.
No parenquimatosa (vsculo-Behet). Trombosis del seno dural con hipertensin intracraneal, cefalea y papiledema.
Clster venoso: trombosis venosa supercial, trombosis venosa profunda y trombosis del seno dural. Mejor pronstico
que la parenquimatosa
Afectacin
gastrointestinal
(30%)
Ms prevalentes en pacientes del Lejano Oriente. La presencia de aftas orales y genitales y lceras intestinales
redondeadas, focales y aisladas sugieren EB, mientras que la presencia de lesiones perianales, fstulas y estenosis,
granulomas en la histologa y ulceraciones difusas y segmentarias favorecen el diagnstico de enfermedad de Crohn.
Dolor abdominal grave; lesiones ulcerativas a cualquier nivel, pero sobre todo, a nivel ileocecal; diarrea, rectorragia,
perforacin. Los sntomas leves gastrointestinales no deben asociarse con EB
Otras
manifestaciones
De forma infrecuente puede aparecer enfermedad renal (generalmente nefropata IgA); amiloidosis AA con sndrome
nefrtico; epididimitis (10-20%); miositis; sndrome mielodisplsico asociado a sndrome de Sweet; policondritis
recidivante (el sndrome MAGIC, al contrario que la EB, no se asocia a cicatrices genitales); alteraciones auditivas y
vestibulares relativamente frecuentes y relacionadas con vasculitis
ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society; MAGIC: mouth and genital ulcers with inamed cartilage; RM: resonancia magntica;
TEP: tromboembolia pulmonar.
266
pina, antineutrlo y anticitrulinas. Algunos pacientes

con afectacin gastrointestinal pueden mostrar anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae. Testar el HLA B51
puede ser til en pacientes con manifestaciones demostrativas de EB que no cumplan criterios, como pacientes
con uvetis o varones jvenes con un aneurisma arterial
o trombosis venosa que no tienen aftas orales.
METROLOGA: ACTIVIDAD
DE LA ENFERMEDAD
Se han desarrollado varios sistemas de metrologa en la
EB. El BSAS (Behet syndrome activity score) puede facilitar la asistencia clnica rutinaria.
DIAGNSTICO
Debe hacerse en funcin de las manifestaciones clnicas,
ya que no hay ningn signo ni test de laboratorio patognomnico.
Hay diversos sistemas de criterios, pero los ms utilizados como ayuda diagnstica son los criterios de clasicacin publicados en 1990 por el Grupo Internacional
de Estudio de la EB (ISGBD) (aftas orales ms 2 de las
siguientes: lceras genitales, lesiones cutneas, lesiones
oculares o patergia. Los pacientes con aftas orales y otra
manifestacin suelen considerarse casos incompletos y
SECCIN 10
son un desafo diagnstico. Las espondiloartropatas, incluyendo la enfermedad intestinal inamatoria, pueden
ser difciles de diferenciar.
En 2008, el Equipo Internacional para la Revisin de
los Criterios Internacionales para la EB (ITR-ICBD) revis los criterios y propuso diagnosticar de EB a los pacientes que renan 4 puntos: aftas orales (2 puntos); lesiones
cutneas seudofoliculitis, aftosis cutnea (1 punto);
lesiones vasculares ebitis, trombosis de grandes venas,
aneurismas, trombosis arterial (1 punto); test de patergia positivo (1 punto); aftosis genital (2 puntos), y lesiones oculares (2 puntos). Y recomiendan el uso de algoritmos diagnsticos basados en estos criterios (la gura 42.1
muestra uno de ellos). Los criterios de ODuffy-Goldstein
exigen la presencia de aftas orales ms 2 de las siguientes:
aftas genitales, sinovitis, uvetis posterior, vasculitis cutnea pustular y meningoencefalitis. Los casos con aftas
orales ms 1 se consideran casos incompletos. Algunos
expertos recomiendan la conrmacin histolgica de
las lesiones cutneas y el uso conjunto de los criterios de
ODuffy y el Grupo Internacional (ISGBD) para excluir
pacientes con enfermedad intestinal inamatoria.
Vara con las caractersticas clnicas de cada paciente
(tabla 42.2). Ante las aftas orales debe excluirse: herpes
simple, enfermedad intestinal inamatoria o lupus eri-
LESIONES OCULARES RELEVANTES

Aftas orales
Enfermedad
de Behet
Aftas genitales
Lesiones vasculares
relevantes
Enfermedad
de Behet
Aftas
genitales
Enfermedad
de Behet
Aftas
orales
Enfermedad
de Behet
No enfermedad
de Behet
Lesiones cutneas
relevantes
No enfermedad
de Behet
Aftas
orales
Patergia
Enfermedad
de Behet
No enfermedad
de Behet
No enfermedad
de Behet
No enfermedad
de Behet
FIGURA 42.1
Criterios revisados del Equipo Internacional de Revisin de los Criterios Internacionales para la Enfermedad de
Behet (ITR-ICBD). Algoritmo.
CAPTULO 42
267
ENFERMEDAD DE BEHET
TA B L A 4 2 . 2
Algunas claves para el diagnstico diferencial
de la enfermedad de Behet (EB)
Enfermedad
Inusual en la EB
Artritis reactivas
Uretritis, lesiones del glande,

conjuntivitis
Espondiloartropatas
Lesiones psorisicas
predominantes, insuciencia
artica, afectacin axial frecuente
Artritis inamatorias
Marcadores inmunolgicos
sricos
Enfermedad intestinal
inamatoria
Afectacin extensa inamatoria

intestinal
Esclerosis mltiple
Oftalmoplejia internuclear,
neuritis ptica
Sarcoidosis
Adenopatas hiliares bilaterales,

enfermedad pulmonar
parenquimatosa
Vasculitis sistmicas
Microaneurismas, mononeuritis
mltiple, ANCA
Sndrome Vogt-Koyanagi-Harada Prpura, alopecia, vitligo
con recomendaciones (EULAR, 2008). Las que versan

sobre las manifestaciones oculares, cutaneomucosas y
articulares tienen algn grado de evidencia cientca, las
que se reeren a las manifestaciones vasculares, neurolgicas y gastrointestinales se basan en opiniones de expertos o estudios/casos no controlados. Para optimizar
las decisiones teraputicas debemos tener en cuenta que
la EB sigue un curso ms agresivo en los varones y en los
jvenes que en los pacientes mayores y las mujeres (que
tienen menos morbimortalidad) y que ms del 60% de
los pacientes estn en remisin tras 20 aos de evolucin.
Aunque no se disponga de ensayos clnicos hay mucha
informacin sobre frmacos utilizados en la EB. Algunos
estudios controlados con colchicina, talidomida, dapsona, azatioprina (AZA), interfern alfa (IFN-) y etanercept han mostrado ecacia sobre lesiones mucocutneas;
sin embargo hay pocos datos sobre el tratamiento de manifestaciones graves como la enfermedad ocular grave o
las manifestaciones neurolgicas. En estos casos se suele
utilizar una combinacin de dosis altas de corticoides e
inmunosupresores como metotrexato (MTX), ciclosporina (CsA) (5-10 mg/kg), AZA (> 3 mg/kg), clorambucil
o ciclofosfamida (CFM).
Sndrome de Stevens-Johnson
Ampollas, afectacin corneal
Enfermedad venrea
Lesiones en el glande, estudios

serolgicos especcos
Tratamiento especco (incluye

las recomendaciones EULAR)
Infeccin por virus

echo o coxsackie
Curso subagudo
Condritis nasal o auricular
Lesiones mucocutneas
No hay un tratamiento ecaz denitivo. Depende de la
percepcin de gravedad por parte del mdico y del paciente y de las manifestaciones asociadas, y se debe individualizar. El tratamiento tpico puede mejorar los
sntomas y debe ser la primera opcin para lesiones mucosas aisladas. Se puede conseguir alivio local y menor
duracin con crema de triamcinolona tpica (al 0,1% en
25 g de orabase). Otras alternativas son: hialuronatos tpicos, sucralfato tpico, tacrolimus tpico, soluciones de
tetraciclinas orales, anestsicos tpicos (solucin de mucositis), colchicina (1-2 mg/da), talidomida (100-200
mg/da), dapsona (50-150 mg/da) sola o con colchicina,
AZA (100-150 mg/da), MTX oral (2,5-25 mg/semana) o
dosis bajas de corticoides orales. La colchicina puede ser
til para manifestaciones leve-moderadas, especialmente para el eritema nodoso y las aftas genitales en mujeres.
La combinacin de penicilina benzatina con colchicina
se mostr superior a esta ltima sola, tanto sobre lesiones mucocutneas como sobre artritis. El micofenolato
(MMF) consigue respuestas modestas. Los antagonistas
del TNF (aTNF) obtienen buenos resultados. La isotretinona (20 mg/da va oral) puede ser ecaz para las
manifestaciones mucocutneas, disminuir la patergia y
la PCR. La intensidad del tratamiento se ajusta a su repercusin en la calidad de vida.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo.
tematoso sistmico. Los pacientes que presenten aftas

orogenitales deben distinguirse de aquellos con estomatitis aftosa recidivante (aftas orales y genitales recidivantes) y aftosis compleja (aftas orales mltiples y casi
permanentes). Si el paciente presenta vasculitis cutnea,
inamacin ocular, enfermedad neurolgica, vascular
o articular o sndrome general deben tenerse en cuenta lupus eritematoso sistmico, enfermedad intestinal
inamatoria, sarcoidosis, artritis reactiva, ebre mediterrnea familiar y otros sndromes febriles peridicos,
otras vasculitis, esclerosis mltiple, infecciones como la
tuberculosis o neoplasias.
TRATAMIENTO
Recomendaciones generales
El tratamiento debe individualizarse a las manifestaciones, gravedad y caractersticas de cada paciente. La Liga
Europea contra el Reumatismo public un documento
268
Afectacin ocular
El tratamiento de la afectacin ocular suele iniciarse con
AZA (50-200 mg/12 h) asociada a corticoides sistmicos y tpicos. Si los episodios de uvetis persisten, hay
afectacin retiniana o hay prdida de agudeza visual se
pasa o se asocia con CsA o aTNF, o se sustituye por IFN
(3-9 millones U/semana). Pero no hay consenso acerca
de cul debe elegirse. La CsA se mostr superior a pulsos
mensuales de CFM en un estudio simple-ciego de pocos
casos. Induce un efecto antiinamatorio rpido a dosis
de 2-5 mg/kg/da, pero requiere monitorizacin por elevacin frecuente de la creatinina, hipertensin arterial,
posible neuropata y prdida de audicin. El tratamiento
con IFN, con o sin corticoides, puede ser tambin una
alternativa para la afectacin ocular grave. Obtiene tasas
de respuesta de hasta el 94%, incluso en uvetis posterior
resistente, con largos perodos de remisin. Debe evitarse el uso combinado de IFN y AZA por mielotoxicidad.
El bloqueo de TNF con anticuerpos o con receptores solubles es ecaz en las formas oculares de la EB, pero no
inducen remisin y el proceso se reactiva al interrumpir
el tratamiento. El MMF puede ser til y hay alguna experiencia favorable con rituximab.
Artritis
Los antiinamatorios no esteroideos y la colchicina son
tiles en la mayora de casos. La AZA puede suprimir a
largo plazo los brotes recurrentes. En casos refractarios el
tratamiento con aTNF o IFN puede ser ecaz.
Manifestaciones vasculares
No hay evidencia suciente para guiar el tratamiento de
la afectacin de grandes vasos en la EB. No hay estudios
controlados ni evidencia de benecio del tratamiento
con anticoagulantes o agentes antiagregantes o antiplaquetarios para el tratamiento de la trombosis venosa
profunda (TVP) ni del uso de anticoagulacin en las lesiones arteriales.
Trombosis venosa profunda. Para el tratamiento
de la TVP aguda se recomienda el uso de inmunosupresores (corticoides, AZA, CFM o CsA). Es importante la relativa ausencia de fenmenos emblicos en la EB, a pesar de los episodios trombticos,
por lo que el papel de la anticoagulacin en la TVP
es controvertido y precisa evaluacin en estudios
controlados. El tratamiento anticoagulante de las
trombosis sigue siendo un tema de debate. Puede
ser peligrosa en caso de aneurismas no diagnosticados. Su uso prolongado en los pases de mayor
prevalencia es mucho menor que en el resto. El uso
de inmunosupresores reduce las recidivas de las
trombosis venosas.
SECCIN 10
Trombolia/sospecha de tromboembolia pulmonar. Varios grupos de investigadores, especialmente los grupos de Estambul, sostienen que la
frecuencia de embolias pulmonares en la EB no
est aumentada y que es la presencia local de
trombos pulmonares la que causa las manifestaciones clnicas y de imagen que generan confusin con las verdaderas embolias. Esto lleva a estos
grupos a la rme decisin de no utilizar anticoagulacin en estos pacientes y a insistir en la necesidad de utilizar corticoides e inmunosupresores
para su tratamiento.
Afectacin arterial perifrica y pulmonar. La enfermedad arterial de la EB causa importante morbimortalidad. Los aneurismas de las arterias perifricas requieren ciruga, aunque recidivan en un
30%. Se recomienda aadir pulsos mensuales de
CFM combinados con 1 mg/kg/da de prednisolona, con disminucin en pocos meses a 30 mg/da.
El tratamiento mdico de los aneurismas arteriales
pulmonares debe ser enrgico con una estrategia
similar. La anticoagulacin est contraindicada y
la reparacin quirrgica tiene alta mortalidad. La
embolizacin endovascular debe usarse en casos de
hemoptisis.
Ciruga. La ciruga endovascular puede ser beneciosa en arterias y venas de gran calibre. En un
estudio de casos con enfermedad arterial extrapulmonar, la intervencin ms frecuente fue el bypass
aortobiilaco para los aneurismas de la aorta infrarrenal, y los aneurismas de las extremidades se
trataron con injertos sintticos. En el seguimiento
se detectaron trombosis de los injertos, aneurismas
en las anastomosis y aparicin de nuevos aneurismas. Los autores sealan la importancia de la terapia inmunosupresora concomitante para prevenir
complicaciones y recidivas.
Manifestaciones neurolgicas
No hay estudios controlados que evalen el tratamiento de las lesiones neurolgicas. Para las formas parenquimatosas se recomienda el uso de corticoides, IFN,
AZA, CFM, MTX y aTNF. El uso prolongado de AZA
puede mejorar el pronstico de las lesiones parenquimatosas del sistema nervioso central. El tratamiento
inicial suele hacerse con corticoides ms CFM. Un pequeo estudio que necesita conrmacin mostr que
dosis bajas de MTX (7,5-12,5 mg/semana) detienen la
progresin de la afectacin neurolgica crnica. Los
aTNF pueden ser tiles en casos refractarios. El MMF
demostr ecacia en 5 pacientes con afectacin neurolgica parenquimatosa. La CsA no debe usarse para
CAPTULO 42
269
ENFERMEDAD DE BEHET
tratar las manifestaciones neurolgicas parenquimatosas salvo que resulte imprescindible para el tratamiento
de la inamacin ocular.
Para la trombosis del seno dural se recomienda el uso
de corticoides.
Manifestaciones gastrointestinales
Tampoco hay evidencia teraputica. Se utiliza de forma
emprica el 5-aminosaliclico y, con menor frecuencia, la
sulfasalacina y la AZA. Si las manifestaciones gastrointestinales aparecen en pacientes jvenes, con reactantes
inamatorios elevados y alta puntuacin en los ndices
de actividad, presentan peor respuesta y un mayor ndice
de recadas. Pacientes con sntomas graves o persistencia
de lceras grandes de al menos 6 meses pueden recibir
talidomida, iniximab o adalimumab.
PRONSTICO
Hasta un 60% de los pacientes no desarrolla manifestaciones graves de la enfermedad y esta disminuye su intensidad despus de los 40 aos de edad hasta desapare-
cer de forma progresiva. La enfermedad es generalmente

ms grave en jvenes y varones. Las manifestaciones
neurolgicas o vasculares pueden retrasar su aparicin
hasta 5-10 aos despus del diagnstico.
Las principales causas de muerte son la rotura de
aneurismas pulmonares o perifricos, la afectacin neurolgica y la gastrointestinal. La tasa de mortalidad de
la EB desciende a lo largo del curso de la enfermedad,
probablemente por autolimitacin de su actividad y ausencia de aterosclerosis acelerada. No se ha demostrado
mayor incidencia de cnceres en la EB.
Behets disease and other autoinammatory conditions. No. 12. Clin
Exp Rheumatol 2012;30 Suppl 72.
International Team for the Revision of the International Criteria for
Behets Disease (ITR-ICBD), Davatchi F, Assaad-Khalil S, Calamia KT, Crook JE, Sadeghi-Abdollahi B, Schirmer M et al.
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43
ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO
E. RIERA ALONSO
A. OLIV MARQUS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATOLGICOS CON
RELEVANCIA TERAPUTICA
Fiebre
Artritis
Exantema
Otras manifestaciones frecuentes
Manifestaciones infrecuentes
Laboratorio
INTRODUCCIN
La enfermedad de Still del adulto (ESA) es una enfermedad inamatoria autoinamatoria de etiologa desconocida. Fue descrita por primera vez en el ao 1970
por Eric Bywaters, quien describi 14 casos de una enfermedad de inicio en la edad adulta (ms de 16 aos)
con manifestaciones clnicas similares a la enfermedad
de Still o forma sistmica de la artritis idioptica juvenil.
EPIDEMIOLOGA
Es una enfermedad infrecuente y, actualmente, no hay
consenso sobre su incidencia y prevalencia en distintas
poblaciones. Afecta ligeramente ms a mujeres que a varones y la mayora de pacientes son adultos jvenes entre 16 y 35 aos, aunque tambin se describen casos en
mayores de 70 aos. La incidencia estimada en estudios
retrospectivos europeos es 0,1-0,4/100.000 habitantes.
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
EVOLUCIN
SITUACIONES DE DIFCIL MANEJO
Gestacin
Coxitis
Sndrome hematofagoctico
TRATAMIENTO
La etiologa de la ESA es desconocida. Clsicamente se
ha aceptado la hiptesis de que sea un sndrome reactivo,
donde varios agentes infecciosos actan como desencadenantes en un husped genticamente predispuesto. A
pesar de ello, no hay evidencia actualmente de una etiologa infecciosa y tampoco se han conrmado asociaciones entre antgenos HLA y susceptibilidad a padecer la
enfermedad.
Recientemente se ha sugerido que las alteraciones en
la produccin de citocinas debidas a una desregulacin
de la respuesta inmune tienen un papel siopatolgico
importante. Por un lado, se ha implicado la inmunidad
innata con una activacin de los macrfagos y neutrlos, posiblemente bajo los efectos de la interleucina
18 (IL-18). Por otro lado, la inmunidad adaptativa, con
predominancia de la respuesta Th1, como indica la ele-
272
vacin de interfern y factor de necrosis tumoral alfa

(TNF-), se ha asociado con actividad de la enfermedad.
Adems, recientemente tambin se ha relacionado la
respuesta Th17 con la patogenia de la ESA, con una elevacin de las citocinas relacionadas, incluyendo IL-1,
IL-6, IL-17, IL-18, IL-21 e IL-23. Por este motivo, aparte
de los frmacos anti-IL-1 y anti-IL-6 como importante
estrategia teraputica en la ESA refractaria, la inhibicin
de IL-17 e IL-18 es prometedora.
La forma de presentacin tpica de la ESA consiste en
una trada de sntomas que incluye ebre en agujas,
exantema evanescente y artritis o artralgias. No siempre estn todos presentes al inicio de la enfermedad y
tambin hay formas atpicas. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes se hallan descritas en la mayora de
cohortes publicadas en lo ltimos 10 aos de distintas
partes del mundo (tabla 43.1).
SECCIN 10
Fiebre
La ebre alta es el sntoma de presentacin en ms del
95% de casos de ESA. El patrn clsico se da en forma de
1 o 2 picos diarios (> 39 C) de predominio vespertino y
la temperatura suele normalizarse entre los picos. Suele
ir precedida de odinofagia (80%), sntomas constitucionales, mialgias o artralgias, astenia y prdida de peso.
Artritis
El dolor osteomuscular est presente en casi todos los
pacientes al inicio de la enfermedad y empeora durante
los picos febriles. Incluye mialgias (13-70%), artralgias
(80-100%) y artritis (18-100%). Al principio, la artritis es
leve, transitoria y oligoarticular y, a lo largo de los meses,
puede convertirse en una poliartritis simtrica destructiva. La evolucin de la artritis determinar el pronstico
de la enfermedad. Las articulaciones que se afectan con
ms frecuencia son rodillas, mueca y tobillos, aunque
tambin podemos encontrar afectacin de codo, hombro,
interfalngicas proximales y distales, metacarpofalngicas,
metatarsofalngicas, temporomandibular y cadera. El l-
TA B L A 4 3 .1
Frecuencia (%) de manifestaciones clnicas en la presentacin
de la enfermedad de Still del adulto en series recientes
Baxevanos
Chen
Laskari
Riera
Kong
Franchini
Zeng
Lee
Pas
Grecia
China
Grecia
Espaa
China
Italia
China
Korea
Ao
2012
2012
2011
2011
2010
2010
2009
2009
22
61
25
41
104
66
61
71
Edad (aos)
32
30
32
38
33
37
38
40
Mujeres (%)
32
52
48
61
66
58
74
88
Fiebre >39C
100
100
96
100
100
95
100
100
Artralgia
91
80
88
98
sd
100
sd
85
Artritis
18
sd
60
88
90
79
82
sd
Exantema
73
79
64
93
95
79
89
84
Linfadenopata
73
52
56
41
66
54
53
68
Hepatomegalia
sd
21
sd
22
sd
41
13
30
Esplenomegalia
sd
64
sd
17
sd
38
38
37
Serositis
sd
sd
20
15
sd
sd
sd
sd
Pleuritis
sd
11
sd
15
sd
18
18
15
Pericarditis
sd
10
sd
12
sd
14
25
14
Mialgia
sd
36
sd
sd
sd
70
28
70
Odinofagia
Criterios inclusin
sd: sin datos.
73
84
56
90
sd
58
72
57
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
CAPTULO 43
273
ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO
quido sinovial es leve o moderadamente inamatorio. Los

hallazgos radiolgicos iniciales suelen ser inespeccos,
con osteopenia y leve pinzamiento articular. La afectacin
del carpo con pinzamiento carpometacarpiano e intercarpiano y tendencia a la anquilosis se ha sugerido como un
hallazgo caracterstico para el diagnstico diferencial entre
ESA y artritis reumatoide. Tambin se ha descrito la afectacin de caderas con una rpida destruccin articular.
Linfadenopata, esplenomegalia y hepatomegalia

Se detecta en el 33-73% de los pacientes, y la cadena
cervical es la ms afectada. La esplenomegalia puede
estar presente en el 17-64% y la hepatomegalia en el
20-90% de los casos. Se han descrito casos de insuciencia heptica aguda grave que han requerido trasplante heptico.
El exantema tpico es evanescente, asalmonado, macular

o maculopapular y tiende a aparecer durante la ebre.
Afecta, sobre todo, al tronco y extremidades y presenta
fenmeno de Koebner en el 30-60% de los casos.
Cardiopulmonar
La pericarditis, la pleuritis y los inltrados pulmonares
fugaces se describen en el 30-40% de los pacientes. Los
pacientes tienen tos, dolor pleurtico y disnea. Tambin
se han descrito casos de enfermedad intersticial pulmonar grave.
Otras manifestaciones frecuentes
Manifestaciones infrecuentes
Odinofagia
Es frecuente al inicio de la enfermedad (55-90%) y suele
recurrir en los brotes de la enfermedad. La exploracin
muestra una faringitis no exudativa con cultivos negativos para grmenes patgenos.
A lo largo de los aos se han descrito manifestaciones

poco frecuentes como miocarditis, taponamiento cardaco, meningitis asptica y encefalitis, parlisis de pares
craneales, convulsiones, uvetis, nefritis intersticial, glomerulonefritis colapsante y amiloidosis AA.
Exantema
Mitamura
Cagatay
Mehrpoor
Singh
Uppal
Pay
Evensen
Appenz
Crispin
Japn
Turqua
Irn
India
Kuwait
Turqua
Noruega
Brasil
Mjico
2009
2009
2008
2008
2007
2006
2006
2005
2005
34
84
28
14
28
95
13
16
26
41
33
25
30
28
27
34
31
29
65
70
75
36
79
53
20
46
42
94
95
100
100
100
99
100
100
100
91
96
92
sd
100
100
sd
69
92
41
69
60
100
64
85
69
100
88
91
60
85
57
85
82
77
100
54
58
33
57
71
61
37
62
50
54
27
38
sd
57
35
45
23
81
38
64
29
32
57
57
42
23
31
46
sd
sd
sd
sd
sd
sd
23
sd
19
10
sd
17
22
sd
19
12
28
14
sd
13
19
50
13
sd
sd
sd
70
sd
50
61
85
65
93
36
57
66
62
56
65
Yamaguchi
Cush
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Yamaguchi
Cush
Experto
274
Laboratorio
Las pruebas de laboratorio caractersticas de ESA no
son patognomnicas, pero su presencia, junto con las
manifestaciones clnicas, debera ayudar a establecer el
diagnstico clnico.
Los hallazgos del laboratorio son un reejo de la
inamacin sistmica y de la cascada de citocinas. La
velocidad de sedimentacin globular y la protena C
reactiva estn invariablemente altas. Tpicamente se
acompaan de leucocitosis (> 10.000/l) con neutrolia (> 80%), anemia normoctica normocrmica
y trombocitosis. Se puede encontrar alteracin de las
enzimas hepticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y gamma glutamiltranspeptidasa)
en hasta un 75% de los pacientes; es ms frecuente en
pacientes con hepatomegalia y puede presentar un patrn de citlisis, colestasis o mixto. Tambin se encuentra una marcada elevacin de la ferritina en hasta un
70% de los pacientes. Valores superiores a 5 veces los
lmites altos de normalidad (40-20 ng/ml) sugieren la
presencia de la enfermedad, con una sensibilidad del
80% y especicidad del 46%. Dicha elevacin se correlaciona con la actividad de la enfermedad y se ha sugerido como un marcador serolgico para monitorizar la
respuesta al tratamiento.
La negatividad de los anticuerpos antinucleares y del
factor reumatoide es uno de los criterios menores de
Yamaguchi para el diagnstico de ESA. A pesar de ello,
se pueden encontrar a ttulos bajos en menos del 10%
de los pacientes.
DIAGNSTICO Y
El diagnstico de la ESA es por exclusin. Hay una serie de sntomas y signos clnicos claves como la ebre
en agujas, la odinofagia, el exantema evanescente, la
artritis, la leucocitosis neutroflica y la hiperferritinemia. Para el diagnstico se utilizan los criterios de Yamaguchi (vase Cap. 70), que tienen una sensibilidad y
especicidad del 96 y 92%, respectivamente. En el diagnstico diferencial deben considerarse las infecciones
(sistmicas y locales: abscesos), las neoplasias slidas,
el linfoma, los sndromes autoinamatorios (sntomas
intermitentes de aos de evolucin), el sndrome de
Schnitzler, las vasculitis, el sndrome de hipersensibilidad a frmacos (sndrome DRESS [drug reaction with
eosinophilia and systemic symptons syndrome]) y la artritis reactiva postestreptoccica. Por ltimo cabe destacar que, a menudo y en el adulto, la ESA es una causa
frecuente de ebre de origen desconocido.
SECCIN 10
EVOLUCIN
Se describen 3 patrones evolutivos: monofsico, intermitente y crnico. El porcentaje de distribucin es similar.
Son factores pronsticos de cara a una evolucin crnica
la poliartritis al inicio, la afectacin de hombros y caderas y el tratamiento con glucocorticoides a los 2 aos del
diagnstico. Un 90% de los pacientes a los 10 aos est
en clase funcional I.
SITUACIONES CLNICAS
DE DIFCIL MANEJO
Gestacin
Se describen pacientes que durante y tras la gestacin desarrollan una ESA. Cuando una paciente con ESA queda
gestante se aconseja mantener el tratamiento con cido
acetilsaliclico (AAS) y glucocorticoides. Asimismo, en el
caso de estar en tratamiento con anakinra puede mantenerse. No se aconseja la lactancia con este frmaco.
Coxitis
Es una complicacin grave de esta enfermedad. Al estar
en tratamiento con glucocorticoides deben descartarse
la necrosis asptica y las fracturas. El dolor es intenso e inamatorio, puede ser unilateral o bilateral y es
de progresin rpida y destructiva. El diagnstico se
realiza con la resonancia magntica. El paciente puede
precisar ingreso, traccin mecnica e inltracin de la
cadera. Puede plantearse el inicio o cambio a un tratamiento biolgico.
Sndrome hematofagoctico
Un 10-15% de los sndromes hematofagocticos son causados por la ESA. El solapamiento clnico es considerable. Debe considerarse en el caso de que una paciente
con ESA presente citopenias y se acompae de hiperferritinemia, hipertrigliceridemia e hipobrogenemia. El
tratamiento se basa en bolos de glucocorticoides, inmunoglobulinas intravenosas, frmacos biolgicos e inhibidores de la calcineurina.
TRATAMIENTO
El tratamiento se basa en la gravedad de la afectacin orgnica y de la extensin de la enfermedad. No hay guas
de tratamiento y solo un trabajo aleatorizado, con anakinra. El grado de evidencia es 2C (g. 43.1).
Los antiamatorios no esteroideos (AINE) se usan
con frecuencia en primer lugar. Un 20% de pacien-
CAPTULO 43
275
?
Abatacept,
rituximab
Anakinra
o tocilizumab
Metotrexato
Corticoides
AINE
FIGURA 43.1
Estrategia del tratamiento de la enfermedad
de Still del adulto.
tes responden. El AAS (2-4 g/24 h) y la indometacina (150 mg/24 h) son los ms utilizados. En el
caso de afectacin heptica no se aconsejan, ya que
pueden precipitar fallo heptico.
Los glucocorticoides se utilizan en caso de resistencia a AINE o en caso de afectacin grave. Un 70%
de pacientes responde. La prednisona (0,5-1 mg/
kg/24 h) es la ms utilizada. Un 20% de pacientes
queda como dependientes de los corticoides. Los
bolos de metilprednisona (500-1.000 mg/24 h durante 3 das sucesivos) se utilizan en casos de afectacin grave y sndrome hematofagoctico.
Los frmacos antirreumticos modicadores de la
enfermedad se utilizan al no responder a AINE o
glucocorticoides. Tambin en el caso de efectos secundarios o como ahorrador de glucocorticoides.
El metotrexato (10-25 mg/7 das) y la ciclosporina

(3-5 mg/kg/24 h).
Tratamientos biolgicos: anakinra produce una
gran mejora de las manifestaciones locales y sistmicas. Hay un trabajo aleatorizado que prueba
su ecacia. La dosis es de 100 mg/24 h subcutneos. Tocilizumab (4-8 mg/kg cada 2-4 semanas)
tambin ha demostrado su ecacia en estudios
abiertos. Los antagonistas del TNF- tambin se
han utilizado y no parecen tan ecaces, con excepcin del iniximab. Por ltimo hay casos aislados
descritos de pacientes que responden a abatacept y
rituximab.
En caso de resistencia de la ESA a todo tipo de tratamiento, hay evidencia de mejora con el canakimubab
en la artritis sistmica juvenil.
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44
POLICONDRITIS
RECIDIVANTE
J.A. ROMN IVORRA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
ETIOPATOGENIA
Manifestaciones auriculares
Manifestaciones respiratorias
Manifestaciones oculares
Manifestaciones osteoarticulares
Manifestaciones mucocutneas
Manifestaciones hematolgicas
INTRODUCCIN
La policondritis recidivante (PR) es una enfermedad
autoinmune sistmica, caracterizada por episodios de
inamacin y destruccin progresiva del cartlago. Las
estructuras cartilaginosas ms frecuentemente afectadas
incluyen las orejas, el rbol traqueobronquial, las articulaciones y el esqueleto axial. La inamacin puede extenderse para afectar a estructuras no cartilaginosas, pero
ricas en proteoglicanos como los ojos, el odo interno, el
corazn, los vasos sanguneos y el rin.
La PR puede ocurrir de forma aislada o en asociacin
con otras enfermedades (30%) habitualmente autoinmunes o hematolgicas (cuadro 44.1). De hecho se ha
propuesto que la PR se considere como un sndrome,
con formas primarias o secundarias.
Su curso progresivo puede desencadenar una importante morbilidad y a veces la muerte (supervivencia a los
5 aos del 74%).
R.J. von Wartenjorst fue el primero en describir esta
enfermedad en 1923, pero fue en el ao 1960 cuando C.
Manifestaciones cardiovasculares
Manifestaciones renales
DIAGNSTICO
Laboratorio
Anatoma patolgica
Imagen
TRATAMIENTO
Pearson acu el nombre con el que la conocemos en la

actualidad.
EPIDEMIOLOGA
La incidencia anual estimada es de unos 3,5 casos por
milln de habitantes. Aunque puede aparecer a cualquier
edad, suele comenzar entre los 20 y los 60 aos, con un
pico entre los 40 y los 50 aos. Ocurre por igual en varones que en mujeres, pero habitualmente de raza blanca.
ETIOPATOGENIA
La causa es desconocida, pero existen mecanismos patognicos propuestos que implican tanto a la inmunidad
humoral como a la celular. Se han descrito anticuerpos
anticolgeno tipo II en el suero del 33% de los pacientes
con brote agudo de condritis. Tambin se han descrito
anticuerpos frente al colgeno tipos IX y XI, antimatri-
278
SECCIN 10
C U A D R O 4 4 .1
TA B L A 4 4 .1
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
Prevalencia de las manifestaciones clnicas

en la policondritis recidivante
Vasculitis sistmicas
Sndrome de Sjgren
Sndromes de solapamiento del tejido conectivo
Artritis reumatoide
Espondiloartritis
Sndromes dismielopoyticos
Enfermedad de Hodgkin
Diabetes mellitus
Psoriasis
lina-I y antiprotenas oligomricas de la matriz cartilaginosa. En la orina de los pacientes se detecta un fragmento del colgeno tipo II denominado neoeptopo del
colgeno tipo II, til como biomarcador de seguimiento
de la destruccin del colgeno.
Parece que la inmunidad celular podra perpetuar
la inamacin del cartlago. Linfocitos T CD4+, clulas
plasmticas, inmunoglobulinas y complemento se han
aislado de lesiones de cartlago inamado. Tambin se
han detectado citocinas de activacin de los macrfagos
(IL-8 y TNF-).
El HLA DR4 est aumentado, pero no se han identicado subtipos predominantes. Sin embargo, hay un
descenso del HLA-DR6.
rgano o sistema
Oreja-odo
89
Aparato locomotor
81
Nariz
72
Ojos
65
Laringe-trquea-pulmn
56
Piel-mucosas
17
Cardiovascular
curso. Tambin se puede observar estenosis del conducto auditivo externo, condritis de la trompa de Eustaquio
y otitis serosa media, que puede conducir a sordera de
conduccin. La vasculitis de la arteria auditiva interna
puede causar sordera neurosensorial, con o sin disfuncin vestibular.
Manifestaciones respiratorias
La condritis nasal puede presentarse hasta en un 70% de
los pacientes a lo largo del desarrollo. Cursa como hinchazn, sensacin de calor y eritema, y afecta a la por-
Las manifestaciones ms frecuentes de inicio de la enfermedad son la condritis auricular y la artritis (20-30%).
La condritis nasal y la inamacin ocular y/o respiratoria
inician el cuadro entre un 10-15% de los casos. Tambin
puede comenzar como ebre, prdida de peso y fatiga, lo
que hace retrasar el diagnstico dada la ausencia de sntomas de condritis. La prevalencia de las manifestaciones
clnicas en la PR se puede observar en la tabla 44.1.
Manifestaciones auriculares
La condritis auricular es el sntoma ms caracterstico
de presentacin de la PR. Consiste en dolor, hinchazn
y enrojecimiento de la oreja (g. 44.1), de inicio agudo
o subagudo que respeta al lbulo. El cuadro es tpicamente bilateral, aunque se puede iniciar como unilateral. Los episodios recurrentes llevan a la destruccin del
cartlago que adopta una apariencia fofa y sin forma,
denominada en colior. Prcticamente todos los pacientes desarrollarn esta manifestacin a lo largo del
FIGURA 44.1
Inamacin de la oreja en paciente con
policondritis recidivante. Imagen cedida por el Dr. Javier Calvo
Catal, Hospital General Universitario de Valencia.
CAPTULO 44
279
FIGURA 44.2
Imagen de
microscopia ptica de pabelln
auricular de paciente con
policondritis recidivante. Inltracin
subpericndrica de clulas
inamatorias. Cambios de tincin de
la matriz cartilaginosa. Imagen cedida
por el Dr. Javier Calvo Catal, Hospital
General Universitario de Valencia.
cin distal cartilaginosa del septum nasal. Los pacientes

experimentan sensacin de ocupacin de dicha zona.
Los episodios recurrentes conducen a la deformidad de
la nariz en silla de montar. Ms de la mitad de los pacientes presentarn condritis del cartlago laringotraqueal,
dando lugar a disnea, tos o ronquera. La evolucin dar
lugar a complicaciones ventilatorias como estenosis subgltica, bronquial y colapso traqueal y bronquial. Tengan
o no sntomas respiratorios habr que hacer estudios
espiromtricos con curvas de ujo-volumen. Si hay alteraciones, entonces ser necesario realizar estudios de
imagen con tomografa computarizada (TC) torcica. La
broncoscopia no se recomienda dado que puede provocar descompensacin ventilatoria.
primarias y hasta en un 90% en las formas asociadas a

sndromes mielodisplsicos. Las aftas orales son la manifestacin mucocutnea ms frecuente. El sndrome
MAGIC es un solapamiento entre Behet y PR. Otras
manifestaciones son el eritema nodoso, la prpura, la
livedo reticularis, la urticaria, el angioedema, el eritema multiforme y la paniculitis. La presencia de estas
manifestaciones obliga a despistar una mielodisplasia
subyacente.
La PR se debera considerar como una manifestacin
paraneoplsica de los sndromes mielodisplsicos. Habitualmente, los pacientes suelen ser varones de edades
entre 60 y 70 aos.
El ojo se afecta en alrededor de un 65% de los pacientes. La manifestacin ms frecuente es la epiescleritis o
la escleritis. Tambin se puede ver queratoconjuntivitis
seca, queratitis, perforacin corneal, iritis, neuritis ptica, seudotumor orbital, edema palpebral o parlisis de la
musculatura extraocular.
Manifestaciones osteoarticulares
Artralgias y artritis se presentan hasta en el 80% de los
pacientes. Se trata de una artritis seronegativa asimtrica
y migratoria que, a menudo, afecta a las esternoclaviculares, costocondrales y esternomanubriales, con brotes
intermitentes. El lquido sinovial suele ser no inamatorio y, aunque se puede observar pinzamiento articular
por destruccin del cartlago articular y osteopenia yuxtaarticular, no se observan erosiones.
Se pueden encontrar en la mitad de los pacientes. La
piel se puede afectar hasta en un 30% de las formas
Manifestaciones cardiovasculares
Aparecen en enfermos de PR de larga evolucin e incluso
en los que reciben y siguen recibiendo tratamientos inmunosupresores. La regurgitacin artica es la complicacin
ms frecuente (hasta un 10%); la regurgitacin mitral es
mucho menos frecuente (2%) y predomina en varones.
Esta afectacin valvular es el resultado de la degradacin
del colgeno por un fenmeno inamatorio crnico. Se
han descrito aortitis, aneurismas de la aorta torcica y
abdominal, de la raz artica, necrosis de la medida de la
aorta, isquemia cardaca, pericarditis y tromboebitis. Las
trombosis arteriales han sido descritas en el contexto de
PR asociada a sndrome antifosfolpido.
Son raras y cuando ocurren suele tratarse de neuritis
ptica, parlisis del sexto par craneal, parlisis facial y
disfuncin audiovestibular. En resonancia magntica
(RM) con gadolinio se describe la presencia de vasculitis
cerebral activa.
280
SECCIN 10
Imagen
El rin se afecta infrecuentemente, menos del 10%

de los casos, y habitualmente son manifestaciones de
la enfermedad autoinmune asociada. En las formas de
PR primarias la afectacin renal se asocia a un nmero
mayor de manifestaciones sistmicas (artritis y vasculitis
extrarrenal) y a un peor pronstico.
Debe realizarse de forma sistemtica radiografa de trax y TC torcica. La RM nos ayudar a diferenciar la
inamacin de la brosis. La tomografa por emisin
de positrones-TC ayuda a detectar inamacin en cartlagos, aun en las formas con sndrome constitucional
sin manifestaciones de condritis. La ecocardiografa ser
imprescindible cuando se sospeche afectacin valvular.
DIAGNSTICO
Est basado en la combinacin de hallazgos clnicos. Los
hallazgos de laboratorio y de imagen apoyan el diagnstico clnico y la biopsia del cartlago puede conrmarlo.
Aunque hay varios criterios diagnsticos, los ms usados son los de McAdam de 1976 (cuadro 44.2) con una
reciente modicacin que requiere 3 o mas criterios y
uno de los siguientes: a) respuesta clnica a antiinamatorios como los corticoides o la dapsona, o b) conrmacin histolgica del cartlago cuando la enfermedad est
inactiva (g. 44.2).
El diagnstico diferencial se debe realizar con traumatismos o infecciones de la oreja, sobre todo las formas
unilaterales de PR, las cuales se pueden confundir con
infecciones por Pseudomonas aeruginosa.
Tambin debemos diferenciarla de la granulomatosis
con poliangetis, la lepra o la slis congnita, ya que todas ellas pueden cursar con colapso de puente nasal.
La diferenciaremos de las artritis reactivas, la artritis
reumatoide y de la sarcoidosis.
Laboratorio
Anemia, leucocitosis, trombocitosis o eosinolia. Aumento de reactantes de fase aguda. En las formas de PR
secundarias se describen anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticitoplasma de neutrlo, factor reumatoide
y antifosfolpidos.
Anatoma patolgica
En la biopsia de cartlago se puede observar: prdida de
la basolia del cartlago, degeneracin de condrocitos,
inltrados perivasculares de polimorfonucleares y mononucleares, e inltrados pericondrales de linfocitos T
CD4+ y de clulas plasmticas. Finalmente se observa
tejido broso que sustituye al cartlago.
CUADRO 4 4.2
CRITERIOS DE McADAM PARA

Condritis auricular bilateral
Poliartritis seronegativa no erosiva
Condritis nasal
Inamacin ocular (conjuntivitis, queratitis,
escleritis/epiescleritis, uvetis)
Condritis del tracto respiratorio (cartlagos
larngeos y/o traqueales)
Disfuncin cloclear y/o vestibular (prdida de
audicin neurosensorial, tinnitus y/o vrtigo)
Diagnstico: cuando se cumplen al menos
3 criterios
TRATAMIENTO
Los antiinamatorios no esteroideos (AINE) se deben
usar en caso de artralgias o artritis suaves.
La enfermedad ocular la trataremos con AINE y corticoides tpicos.
La condritis se tratar con colchicina 1 mg/da.
Los corticoides orales (10-20 mg de prednisona) los
usaremos para el tratamiento de condritis auricular o
nasal o para la artritis perifrica que no responda a los
tratamientos citados anteriormente.
La dapsona, de 50-200 mg/da, se usar en formas resistentes de condritis auricular o nasal, pero tiene importantes efectos secundarios.
Altas dosis de corticoides (1mg/kg peso y da oral o
bolos intravenosos [i.v.] de 1 g durante 3 das) estn indicados en escleritis, condritis laringotraqueal, compromiso de va area, aortitis o afectacin del VIII par craneal. Para reducir las dosis de corticoides se han usado
metotrexato y azatioprina.
La enfermedad pulmonar grave, renal o cardaca ser
tratada con ciclofosfamida oral o en pulsos i.v., junto con
altas dosis de corticoides.
La ciclosporina A se puede usar ante el fallo de los
anteriores.
La experiencia actual con terapias biolgicas es muy
limitada y su ecacia real y sus indicaciones se deben
denir. Se han comunicado resultados positivos con anti-TNF-, rituximab, anakinra, tocilizumab y abatacept.
CAPTULO 44
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45
ENFERMEDAD RELACIONADA
CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS
RETROPERITONEAL
J. MULERO MENDOZA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
NOMENCLATURA RECOMENDADA.
EPIDEMIOLOGA
DIFERENCIAL
ANATOMA PATOLGICA
TRATAMIENTO
Y FISIOPATOLGICOS
INTRODUCCIN
La enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4) es la
consecuencia de un proceso inamatorio que se presenta
de forma focal o difusa, de localizacin nica o mltiple,
y que afecta a diversos rganos o tejidos. Anatomopatolgicamente y de forma caracterstica, la inamacin
consiste en un inltrado linfoplasmocitario rico en clulas plasmticas productoras de IgG4, que se asocia a
una forma tpica de brosclerosis junto con ebitis obliterativa (en venas de calibre mediano y pequeo). A menudo se objetiva una elevacin de los valores de IgG4
sricos y es caracterstica la respuesta (al menos en las
fases iniciales) al tratamiento con corticosteroides. Por
su parecido con otros procesos, el diagnstico denitivo,
requiere conrmacin histolgica.
La ER-IgG4 es una entidad reconocida como tal recientemente. En 2003, investigadores japoneses encontraron
una elevacin de valores sricos de IgG4 en una alta proporcin de pacientes con pancreatitis autoinmune. Enseguida
se describieron pacientes con esta enfermedad sin afectacin pancretica, por lo que propusieron la existencia de
una nueva entidad denominada enfermedad autoinmune

relacionada con IgG4. La ER-IgG4 afecta predominantemente a pncreas, tracto biliar, glndulas salivales, retroperitoneo y glndula tiroidea. Aunque otras localizaciones
son menos frecuentes, la lista de rganos afectados por este
proceso se incrementa de forma continua.
Aplicando el concepto de ER-IgG4 a procesos patolgicos ya descritos en la bibliografa, se ha podido incluir
como parte de esta enfermedad mltiples casos de seudotumor orbitario, la enfermedad de Mikulicz, el tumor de
Kttner, la tiroiditis de Riedel, el seudotumor pulmonar
inamatorio, la colangitis esclerosante, el seudotumor
renal inamatorio, la aortitis abdominal inamatoria,
la brosis retroperitoneal (FRP), etc. (cuadro 45.1). Hay
que sealar que no todos los casos previamente incluidos en estos procesos se deben a ER-IgG4. En los ltimos
aos, con la informacin obtenida de revisiones principalmente retrospectivas, se ha identicado ER-IgG4 en
el 58% de casos previamente denidos como FRP, en el
42% de sialoadenitis y dacrioadenitis esclerosante, en el
46% de inamacin orbitaria idioptica o en el 40% de
casos de cistitis intersticial.
284
C U A D R O 4 5 .1
PROCESOS ASOCIADOS A ENFERMEDAD

RELACIONADA CON IgG4
PROCESOS FRECUENTEMENTE ASOCIADOS
A ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4
Seudotumor orbitario
Enfermedad de Mikulicz
Fibrosis eosinoflica angiocntrica
Tumor de Kttner
Fibrosis idioptica cervical
Tiroiditis de Riedel
Seudotumor pulmonar inamatorio
Pancreatitis autoinmune
Colangitis esclerosante
Seudotumor renal inamatorio
Aortitis crnica esclerosante
Aortitis inamatoria abdominal
Fibrosis retroperitoneal
PROCESOS OCASIONALMENTE ASOCIADOS
A ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4
Paquimeningitis hipertrca idioptica
Hipositis
Neumonitis intersticial. Fibrosis pulmonar
Mastitis esclerosante
Pericarditis constrictiva
Tumor gastrointestinal nodular brosante
Mesenteritis esclerosante
Nefritis tubulointersticial
Nefropata membranosa
Seudolinfoma cutneo
Cistitis intersticial
SECCIN 10
NOMENCLATURA RECOMENDADA.
EPIDEMIOLOGA
La enfermedad relacionada con IgG4 tiene mltiples sinnimos en la bibliografa, entre los que se encuentran:
enfermedad sistmica relacionada con IgG4, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, brosclerosis
multifocal, sndrome sistmico relacionado con IgG4 y
muchos otros.
Los investigadores japoneses alcanzaron un consenso
en 2010 para referirse a este proceso como enfermedad
relacionada con IgG4, y es esta la denominacin reconocida en la actualidad. Cuando la afectacin se identica
en una localizacin determinada (p. ej., pncreas o glndulas salivales) se identica con el sujo de relacionado
con IgG4 (p. ej., pancreatitis relacionada con IgG4 o sialoadenitis relacionada con IgG4).
La informacin acerca de la epidemiologa de la ERIgG4 es escasa y confusa, dada la indenicin de esta
entidad hasta pocas recientes. En Japn se ha comunicado una incidencia de 0,28 a 1,08 casos por 100.000
habitantes. Los varones se afectan con mayor frecuencia
que las mujeres (2,6-5,1:1). La edad media de inicio suele ser avanzada (de 58 a 69 aos de edad). Con frecuencia (del 6 al 40% de los casos) se constata historia de
asma, eccemas o atopia.
ANATOMA PATOLGICA
Actualmente se acepta que: a) prcticamente cualquier rgano o tejido puede verse afectado por este
proceso inamatorio, si bien para el diagnstico es til
considerar la implicacin de los rganos clsicos, y b)
un paciente puede presentar lesin en una sola o en varias localizaciones a la vez, o bien tener una afectacin
en distintas localizaciones de forma secuencial a lo largo
del tiempo.
La FRP se dene como presencia de tejido esclertico en el retroperitoneo periartico o ilaco. Puede ser
idioptica (enfermedad de Ormond) o, ms frecuentemente, secundaria a causas como frmacos (p. ej., analgsicos, bloqueadores beta), infeccin (p. ej., tuberculosis) o procesos malignos. Ms de la mitad de los casos
de FRP idioptica forman parte del espectro clnico de
la ER-IgG4.
Aunque hay algunas diferencias histopatolgicas entre las 2 formas descritas de FRP idioptica, hay autores
que entienden que son fases del mismo proceso. En cualquier caso, y dado que el cuadro clnico, el diagnstico
y el tratamiento son los mismos, se analizarn de forma
conjunta dentro de la ER-IgG4
El rasgo morfolgico clave para la denicin de la ER-IgG4

es la marcada inltracin linfoplasmocitaria que evoluciona produciendo una brosis caracterstica (radial o estoriforme). Este patrn de brosis se encuentra no solo en la
ER-IgG4, sino que se ha descrito tambin en el histiocitoma broso o en neurobromas, entre otros procesos.
Asimismo, en la ER-IgG4 se encuentra con frecuencia
una ebitis obliterativa y un grado variable de inltrado
eosinoflico. En las glndulas de secrecin exocrina, este
inltrado tiene un predominio periductal. Para diferenciar este proceso de otros tumores inamatorios, es importante sealar que los neutrlos suelen ser escasos y
tambin son infrecuentes los granulomas.
El inltrado inamatorio est compuesto por una
mezcla de linfocitos T (fundamentalmente CD8+) y B.
No hay clonalidad en los distintos tipos celulares.
Estas lesiones inamatorias se organizan formando
masas que inltran los tejidos. En la evolucin hay una
mezcla de inamacin linfoplasmocitaria y brosis creciente.
Para el adecuado diagnstico anatomopatolgico de
la ER-IgG4 se requiere la conrmacin inmunohistoqu-
CAPTULO 45
ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS RETROPERITONEAL
mica de la presencia de clulas plasmticas productoras

de IgG4 (segn distintos autores en una concentracin
de ms de 30-50 clulas IgG4 positivas por HPF campo
de alta resolucin). Sin embargo, dado que hay otros
muchos procesos en los que a nivel tisular se encuentran
estas clulas, se requiere un anlisis semicuantitativo, de
modo que una relacin entre clulas plasmticas IgG4 y
clulas plasmticas totales (medidas en zonas de mxima
inltracin celular) superior al 50% es altamente probatoria del diagnstico.
Y FISIOPATOLGICOS
Son mltiples los mecanismos inmunomediados que
pueden contribuir al proceso broinamatorio de la
ER-IgG4.
En lo que respecta a la etiologa se ha implicado tanto
a factores de riesgo genticos como a infecciones bacterianas (p. ej., Helicobacter pylori), sin que haya datos
concluyentes.
Se piensa que la respuesta siolgica IgG4 puede
ser inducida por la exposicin prolongada o repetida
a determinados antgenos y, al igual que la produccin
de IgE, est controlada primitivamente por clulas T
helper 2 (Th2). Las interleucinas 4 y 23 incrementan la
produccin de IgG4 e IgE, mientras que las interleucinas 10, 12 y 21 desplazan el balance entre IgGE e IgG4
hacia esta ltima.
La IgG4 es una inmunoglobulina nica, tanto por su
estructura como por su funcin. Constituye menos del
5% del total de IgG en personas sanas y es la subclase de
IgG menos abundante. A diferencia de otras subclases de
IgG (IgG1, IgG2, IgG3), la concentracin de IgG4 es muy
variable entre personas sanas (de 1 a 140 mg/dl), pero es
generalmente estable a lo largo del tiempo en un mismo
individuo.
La IgG4 no activa la va clsica del complemento de
forma efectiva, por lo que clsicamente se ha considerado
que tiene un papel escaso en la activacin inmunolgica.
Otra caracterstica de la IgG4 es la inestabilidad de los
puentes disulfuro que unen 2 cadenas pesadas para formar una molcula de inmunoglobulina. En algunas circunstancias, la IgG4 tiene actividad de factor reumatoide.
Los pacientes con ER-IgG4 a veces comienzan con sntomas constitucionales como malestar general, ebre o
prdida de peso. Las manifestaciones clnicas ms rele-
285
vantes son las ocasionadas por el efecto masa del seudotumor inamatorio.
La pancreatitis esclerosante relacionada con IgG4 se
encuentra en el 2-11% de los casos de pancreatitis crnica. Los pacientes se presentan con una masa pancretica
y/o ictericia obstructiva indolora. Por su parte, la afectacin del tracto biliar (colangitis esclerosante relacionada
con IgG4) se encuentra en el 50-90% de los pacientes
con pancreatitis relacionada con IgG4, que clnicamente
suele comenzar con ictericia obstructiva o ebre.
En las glndulas salivales, la que con mayor frecuencia
se afecta es la submandibular, que previamente se ha descrito como sialoadenitis crnica esclerosante o tumor de
Kttner. Adicionalmente pueden afectarse otras glndulas como las partidas. Las manifestaciones clnicas son
las debidas a la aparicin de masas induradas uni o bilaterales, que con frecuencia se confunden con un tumor
maligno. Casi todos los casos de sialoadenitis crnica
esclerosante corresponden a ER-IgG4. La enfermedad de
Mikulicz se dene como una inamacin bilateral, simtrica e indolora de las glndulas lagrimales, partidas y
submandibulares. La ER-IgG4 es una de las causas ms
frecuentes de enfermedad de Mikulicz. Durante muchos
aos se ha incluido como un subtipo de la enfermedad
de Sjgren, pero actualmente est claro que son procesos
diferentes. La anatoma patolgica y la escasa sequedad
de mucosas, junto con la negatividad de anticuerpos anti-Ro y anti-La en la enfermedad de Mikulicz, son relevantes para el diagnstico diferencial.
A nivel ocular, la ER-IgG4 afecta a las glndulas lacrimales y a los tejidos blandos circundantes. Habitualmente se presenta como inamacin indolora uni o bilateral de curso crnico (seudotumor orbitario), con o sin
afectacin de la agudeza visual o sntomas de ojo seco.
El diagnstico diferencial de este proceso incluye, entre
otros, el linfoma y el seudotumor inamatorio de otros
orgenes.
En la glndula tiroidea se han incluido, dentro del espectro de la ER-IgG4, tanto casos de tiroiditis de Hashimoto como de tiroiditis de Riedel.
La afectacin de ganglios linfticos es muy frecuente.
Puede ser multifocal. Con mayor frecuencia se afectan
los ganglios mediastnicos, abdominales y axilares. Las
adenopatas pueden ser el sntoma o signo de presentacin o aparecer en procesos establecidos. El diagnstico diferencial hay que hacerlo sobre todo con linfomas, metstasis tumorales o enfermedad de Castleman
multicntrica. Con este n hay que considerar que en
la ER-IgG4, las adenopatas habitualmente no son de
gran tamao (menos de 2 cm) y no suelen asociarse
con sudoracin nocturna. Los valores sricos de LDH
son normales y habitualmente est elevada la IgG4. A
286
nivel anatomopatolgico es importante sealar que en

los ganglios de pacientes con ER-IgG4, a diferencia de lo
que ocurre en otras localizaciones, habitualmente no se
encuentra esclerosis ni ebitis (g. 45.1).
A nivel pulmonar, la ER-IgG4 puede comenzar de forma insidiosa, con sntomas entre los que se incluye tos,
dolor torcico, disnea o hemoptisis. Radiolgicamente
aparece como ndulos nicos o mltiples, consolidacin
y/o linfadenopata hiliar.
En los casos de FRP, los signos y sntomas estn relacionados con el atrapamiento y compresin de los
urteres, vena cava inferior, aorta y sus ramas o vasos
gonadales. Inicialmente se presenta con sntomas inespeccos como dolor difuso de espalda baja, anco o
abdomen. La compresin de la vena cava inferior causa
edema de los miembros inferiores o escroto, o tromboebitis profunda de las piernas, mientras que la afectacin de los vasos y linfticos gonadales puede resultar
en hidroceles, molestia escrotal y disfuncin erctil. La
compresin de la aorta y arterias ilacas comunes produce claudicacin y gangrena de las extremidades inferiores. La estenosis de las arterias renales puede producir hipertensin renovascular, mientras que la oclusin
de las arterias mesentricas superior e inferior pueden
producir isquemia intestinal.
La aortitis no infecciosa representa un grupo de trastornos inamatorios de la pared artica, en los que ha
sido excluida la etiologa infecciosa. Se ha descrito (generalmente en la aorta ascendente) en la arteritis de clulas
gigantes, la enfermedad de Takayasu, la enfermedad de
Behet, la artritis reumatoide y en la espondilitis anquilosante. En procesos que forman parte del espectro de la
ER-IgG4, como pancreatitis, FRP, brosis mediastnica
o mesenteritis brosante, se ha encontrado periaortitis
(predominantemente en la aorta abdominal), con inltracin de clulas IgG4+, por lo que se entiende que esta
lesin forma parte del espectro clnico.
La ER-IgG4, tambin puede afectar a los riones y al
tracto urinario, bien como nefritis intersticial o como
pielitis crnica esclerosante o seudotumor del urter que
se presenta como hidronefrosis.
Como afectacin local o formando parte de un cuadro multifocal se han comunicado casos de ER-IgG4
que afectan mediastino, mama (mastitis esclerosante),
mesenterio (mesenteritis esclerosante), sistema nervioso central (hipositis, paquimeningitis), piel, pericardio,
vejiga urinaria (cistitis intersticial), prstata, vesculas
seminales, senos paranasales o cuello uterino (brosis
cervical idioptica).
La evolucin del proceso es variable, oscilante y recurrente, y se han descrito casos de evolucin espontnea
o remisin.
SECCIN 10
FIGURA 45.1
Fragmento de ganglio linftico con centros
germinales hiperplsicos y plasmocitosis interfolicular con
clulas plasmticas productoras de IgG4 frecuentes.
DIAGNSTICO Y
Para el diagnstico de ER-IgG4 es imprescindible la demostracin de una inltracin tisular de clulas plasmticas productoras de IgG4 segn los criterios sealados
previamente, pero solo este hallazgo no dene a la enfermedad, dado que puede encontrarse en otros procesos.
La mayora de los pacientes con ER-IgG4 tiene concentraciones elevadas de IgG4 en suero, en un rango extremadamente variable. Es importante tener en cuenta
que un 30% de los pacientes con ER-IgG4 demostrada
de forma inequvoca por medios histopatolgicos e inmunohistoqumicos, tiene concentraciones normales de
IgG4 en suero. En sentido contrario, se pueden encontrar valores elevados de IgG4 en otros procesos como
dermatitis atpica, infecciones parasitarias, pngo vulgar, pngo foliceo o cncer de pncreas.
Por estos motivos, el diagnstico de ER-IgG4 se basa
en la suma de datos clnicos, de imagen, analticos e histopatolgicos concordantes, junto con la exclusin de los
procesos a considerar en el diagnstico diferencial, tales
como tumores malignos (cncer, linfoma) o enfermedades similares (p. ej., colangitis esclerosante primaria, sndrome de Sjgren o enfermedad de Castleman).
Los investigadores japoneses han propuesto unos
criterios para el diagnstico de este proceso, que pueden ser de utilidad para un caso concreto. Estos criterios incluyen:
1. Aumento difuso o local o masas en 1 o ms rganos.
2. Valores elevados de IgG4 (ms de 135 mg/dl).
3. Datos histopatolgicos: a) marcada inltracin
de linfocitos y plasmocitos con brosis, sin inltracin neutroflica; b) inltracin importante de
CAPTULO 45
ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS RETROPERITONEAL
clulas plasmticas IgG4 (ms de 30/HPF) y/o una

ratio de clulas IgG4/IgG de ms del 40%; c) brosis radial (estoriforme), y d) ebitis obliterativa.
El diagnstico de ER-IgG4 se establece si en un paciente con sospecha clnica se cumple alguno de estos
datos en la siguiente asociacin: 1 + 2, 1 + 3 (a, b), 2 + 3
(a, b) o 3 (a, b, c, d).
Recientemente se ha sealado la utilidad de la tomografa por emisin de positrones/tomografa computarizada para identicar afectacin inamatoria en pacientes
con ER-IgG4. Puede ser de inters diagnstico orientativo
si se encuentran afectaciones clsicas, para seleccionar
sitios de biopsia accesibles o para el seguimiento.
TRATAMIENTO
La ER-IgG4 responde bien al tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores. Esta respuesta es peor en
casos con brosis extensa y es frecuente la recurrencia
tras la suspensin del tratamiento esteroideo.
Se emplea prednisona en dosis de 10-30 mg/da para
la mayora de los pacientes, siendo de 40-60 mg si hay
complicaciones graves como pancreatitis, nefritis intersticial, neumonitis intersticial o hidronefrosis por FRP.
Estas dosis se mantienen 2-4 semanas y se reducen hasta unas dosis de 2,5-5 mg/da, que se mantienen hasta 3
aos. Raras veces son precisos pulsos de metilprednisolona (500 mg/semana 3 semanas).
287
Como ahorradores de corticosteroides se han empleado azatioprina, metotrexato o micofenolato sdico.

En pacientes con enfermedad recurrente o refractaria, el
rituximab a dosis de 1.000 mg separados 15 das ha demostrado ecacia.
Para el control de la evolucin se recurre, adems de a
la evolucin clnica, al valor srico de IgG4 y a las tcnicas de imagen pertinentes.
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46
SNDROMES
AUTOINFLAMATORIOS
J.I. ARSTEGUI GOROSPE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
Eje inamasoma-caspasa 1-interleucina 1
Va de la interleucina-36
Va NF-B
Va del inmunoproteosoma
Sndromes hereditarios de ebre peridica
Sndromes peridicos asociados
a criopirina
Artritis granulomatosas peridicas

(sndrome de Blau/sarcoidosis
de inicio precoz)
Sndrome de artritis piognica estril,
pioderma gangrenoso y acn
Deciencia del antagonista del receptor
de interleucina 1
Deciencia del antagonista del receptor
de interleucina 36
Sndrome CANDLE
DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
EVOLUCIN Y PRONSTICO
INTRODUCCIN
Los sndromes autoinflamatorios son los trastornos clnicos que se caracterizan por una inflamacin
anormalmente aumentada y en los cuales las clulas y
molculas del sistema inmune innato desempean un
papel clave. Se han descrito formas hereditarias, con
bases genticas bien definidas, y formas no hereditarias (tabla 46.1).
EPIDEMIOLOGA
Todos los sndromes autoinamatorios hereditarios se
consideran enfermedades minoritarias debido a su baja
prevalencia. La ebre mediterrnea familiar (FMF) es la
enfermedad ms frecuente de este grupo, tanto en Es-
paa como en el mbito mundial, y representa aproximadamente dos terceras partes del total. No se conocen
con precisin ni la prevalencia ni la incidencia real de
estas formas hereditarias, fundamentalmente por ser enfermedades infradiagnosticadas, probablemente como
consecuencia de un conocimiento limitado de estas entre la comunidad mdica.
Sin embargo, los mecanismos autoinamatorios se
estn identicando como mecanismos siopatolgicos claves en un nmero creciente de enfermedades no
hereditarias, muchas de ellas con elevada incidencia,
como aterosclerosis o diabetes mellitus tipo 2. Este mayor conocimiento de su siopatologa est permitiendo
la administracin, con xito, de novedosos tratamientos biolgicos antiinamatorios que ya haban demostrado su ecacia en los sndromes autoinamatorios
hereditarios.
290
SECCIN 10
TA B L A 4 6 .1
Clasicacin de las enfermedades autoinamatorias
Enfermedades autoinamatorias hereditarias
Enfermedad
Sndromes hereditarios
de ebre peridica
Sndromes peridicos
asociados a la criopirina
Acrnimo
Gen
OMIM
Fiebre mediterrnea familiar
FMF
MEFV
249100
Sndrome peridico asociado al receptor I del TNF
TRAPS
TNFRSF1A
142680
Sndrome de hiper-IgD y ebre peridica
HIDS
MVK
260920
Urticaria familiar inducida por fro
FCAS
Sndrome de Muckle-Wells
MWS
Sndrome CINCA-NOMID
CINCA-NOMID
Sndrome artritis piognica estril, pioderma gangrenoso y acn

Artritis granulomatosas
peditricas
PAPA
Sndrome de Blau
120100
NLRP3 (CIAS1)
191900
607115
PSTPIP1 (CD2BP1)
BS
604416
186580
NOD2 (CARD15)
Sarcoidosis de inicio precoz
EOS
609464
Deciencia del antagonista del receptor de IL-1
DIRA
IL1RN
612852
Deciencia del antagonista del receptor de IL-36
DITRA
IL36RN
614204
Sndrome de CANDLE (sndrome de Nakajo-Nishimura)
CANDLE
PSMB8
256040
LPIN2
609628
Sndrome de Majeed
Enfermedades autoinamatorias no hereditarias

Enfermedad
Trastornos en la
produccin de IL-1
Acrnimo
Gen/estmulo
Gota
Cristales de acido rico
Seudogota
Cristales de pirofosfato clcico
Artritis idioptica juvenil de inicio sistmico (Still)
SoJIA
Sndrome de Schnitzler
Trastornos brosantes (asbestosis, silicosis, etc.)
Trastornos en la va NF-B
Enfermedad de Crohn
Trastornos por plegamiento

anmalo de protenas del
sistema inmune innato
Espondiloartropatas
Asbesto, slice
CD
NOD2 (CARD15); muramildipptido

HLA-B*27
Trastornos del
complemento
Sndrome hemoltico-urmico atpico
aHUS
Degeneracin macular asociada a la edad
AMD
Otros
Aterosclerosis
CFH
Colesterol
CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome;
NOMID; neonatal-onset multisystem inammatory disease; OMIM: online mendelian inherintance in man.
autoinamacin, con claras repercusiones teraputicas,

que a continuacin se referencian.
Eje inamasoma-caspasa 1-interleucina 1

Durante la ltima dcada se han obtenido notables avances en el conocimiento del sistema inmune innato y de
los sndromes autoinamatorios hereditarios. Todo ello
ha permitido identicar las 4 vas siopatolgicas en la
El eje inamasoma-caspasa 1-interleucina (IL) 1 constituye la va principal de la autoinamacin. El inamasoma es un complejo multiproteico de localizacin
citoslica. Est constituido por caspasas proinamato-
CAPTULO 46
291
SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
rias (caspasa 1, caspasa 5), protenas acopladoras (ASC,

cardinal) y miembros de la familia de receptores de tipo
nod (criopirina, NALP1, etc.). Una vez ensamblado, el
inamasoma genera la forma activa de caspasa 1, que a
su vez generar la forma activa de las IL proinamatorias IL-1, IL-18 e IL-33 (g. 46.1A). Este proceso est
estrechamente regulado por diferentes compuestos que
actan a modo de reguladores negativos. Los distintos
sndromes autoinamatorios hereditarios debidos a una
mala regulacin de este eje se pueden agrupar en:
Sndromes debidos a mutaciones en protenas
constitutivas del inamasoma (inamasomopatas intrnsecas): sndromes peridicos asociados a
criopirina (CAPS).
Sndromes debidos a mutaciones en protenas reguladoras del inamasoma: FMF y sndrome de
artritis piognica estril, pioderma gangrenoso y
acn (PAPA).
IL-1
Sndromes debidos a una produccin incrementada de estimulantes del inamasoma (sndrome peridico asociado al receptor I del factor de necrosis
tumoral TNF [TRAPS]) o a una disminucin
de reguladores negativos (deciencias de mevalonato cinasa).
Todas estas enfermedades presentan muy buenas respuestas al tratamiento con agentes bloqueadores de IL-1
(anakinra, canakinumab, rilonacept), que se consideran
los frmacos biolgicos de primera eleccin para ellas.
Finalmente debemos sealar la existencia de un sndrome autoinamatorio hereditario denominado deciencia del antagonista del receptor de IL-1 (DIRA), muy
sensible al tratamiento con anakinra y estrechamente
relacionado con la IL-1, pero a un nivel diferente del eje
inamasoma-caspasa 1. Este sndrome DIRA se produce
por mutaciones del gen IL1RN que provocan la decien-
B
IL1Ra
IL-1
IL-1
LIGANDO
ANTAGONISTA
Ligandos
agonistas
Espacio extracelular
Citoplasma
Pro-IL-1
ILL 1
IL-1
L 1
Caspasa 1
IL-1RI
IL-1RAcP
Inasoma
IL36Ra
IL-36
IL-36
IL-36
LIGANDO
ANTAGONISTA
Ligandos
agonistas
IL-36R
AcP
TIR
Citoplasma
Criopirina
TIR
ASC
Cardinal
Procaspasa 1
2i
1i
5i
Citoplasma
Proteosoma
Inmunoproteosoma
FIGURA 46.1
A) Estructura del inamasoma y esquema del procesamiento de la procitocina pro-IL-1. B) Esquema del receptor
de la IL-1 y de sus ligandos agonistas (IL-1 e IL-1) y de su ligando antagonista (IL-1Ra). C) Esquema del receptor de la IL-36 y de
sus ligandos agonistas (IL-36, IL-36 e IL-36) y de su ligando antagonista (IL-36Ra). D) Esquema de la estructura del core central
del proteosoma y del inmunoproteosoma.
292
cia total de la protena IL-1Ra, una protena antagonista

natural de los ligandos agonistas IL-1 e IL-1 y que acta sobre el receptor de IL-1 (g. 46.1B).
Va de la interleucina-36
La IL-36 es una citocina de la familia de la IL-1 que se
expresa fundamentalmente en la piel. Presenta un mecanismo de regulacin a nivel de su receptor similar al descrito para la IL-1, con unos ligandos de carcter agonista
(IL-36, IL-36 e IL-36) y uno de carcter antagonista
(IL-36Ra) (g. 46.1C). Recientemente se ha identicado
la deciencia completa de este ligando antagonista en
pacientes afectados de psoriasis pustular generalizada.
No se conoce un tratamiento efectivo para esta enfermedad. Sin embargo, las semejanzas siopatolgicas con el
sndrome DIRA sugieren que la forma recombinante de
la protena IL-36Ra, actualmente no disponible, pudiera
ser un buen tratamiento para esta enfermedad.
Va NF-B
NF-B es un factor de transcripcin involucrado en
mltiples respuestas celulares, que no son exclusivas del
sistema inmune. Esta va se activa por estmulos variados, presenta numerosos puntos de regulacin y controla la expresin de mltiples protenas involucradas en la
inamacin. Se ha demostrado que es una va crnicamente activa en mltiples enfermedades inamatorias
(artritis, enfermedad inamatoria intestinal, aterosclerosis, etc.). El nico sndrome autoinamatorio hereditario relacionado con esta va es la artritis granulomatosa
peditrica (sndrome de Blau o sarcoidosis de inicio precoz) debida a mutaciones en el gen NOD2.
Va del inmunoproteosoma
El proteosoma es una estructura citoslica cilndrica
compuesto por 4 anillos centrales (2 alfa y 2 beta) y subunidades reguladoras en sus extremos (g. 46.1D). Cada
uno de los anillos centrales est constituido por 7 subunidades diferentes y cada una de ellas est codicada por un
gen diferente. La funcin del proteosoma es la degradacin de protenas, endgenas o exgenas, que estn ubiquitinadas. Durante la respuesta inmune normal, como
consecuencia de las acciones de ciertas citocinas (p. ej.,
interfern gamma), se produce la sustitucin de unas subunidades de los anillos centrales por otras, lo que genera
una estructura denominada inmunoproteosoma, encargada de generar los pptidos que sern presentados por
las molculas HLA. Recientemente se han descrito mutaciones en algunas subunidades del inmunoproteosoma,
como las responsables del sndrome autoinamatorio
CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with
lipodystrophy and elevated temperature).
SECCIN 10
Los sndromes autoinamatorios hereditarios se caracterizan por una inamacin sistmica y sus principales
manifestaciones son la ebre y las afectaciones digestivas, musculosquelticas, articulares, cutneas y neurolgicas. Estas manifestaciones se acompaan de una intensa reaccin de fase aguda (aumento de la velocidad de
sedimentacin globular, del valor plasmtico de protena
C reactiva, de la protena SAA1, de la ferritina, de los factores de complemento, etc.) y de un caracterstico perl
hematolgico (leucocitosis, marcada neutrolia, trombocitosis, anemia de proceso crnico). A continuacin se
desglosan las principales manifestaciones de las diferentes enfermedades autoinamatorias.
Sndromes hereditarios de ebre peridica

Constituye el principal grupo dentro de los sndromes autoinamatorios hereditarios e incluye la FMF, el
sndrome de hiper-IgD y ebre peridica (HIDS) y el
TRAPS. Habitualmente se inician en edad peditrica,
por debajo de los 10 aos de edad, en forma de episodios
inamatorios peridicos o recurrentes de duracin variable. Las manifestaciones principales de cada entidad
son diferentes (tabla 46.2).
Sndromes peridicos asociados a criopirina

Bajo este nombre se incluyen 3 entidades diferentes,
todas ellas transmitidas con un patrn de herencia autosmico dominante, y que representan grados de gravedad creciente de la misma enfermedad: el sndrome
autoinamatorio familiar inducido por fro, el sndrome
de Muckle-Wells y el sndrome crnico infantil neurolgico, cutneo y articular (CINCA-NOMID). Habitualmente se inician en la infancia y en algunos casos estn
presentes en el nacimiento. La principal manifestacin al
inicio es un exantema urticariforme generalizado asociado a una intensa reaccin de fase aguda. Conforme aumenta la edad, y en funcin del fenotipo clnico, se pueden observar otras manifestaciones como ebre, astenia
intensa, dolor abdominal, artralgias, artritis, artropatas
deformantes, cefalea, conjuntivitis, papiledema, sordera
neurosensorial, rasgos dismrcos y amiloidosis secundaria (tabla 46.2).
Artritis granulomatosas peridicas (sndrome

de Blau/sarcoidosis de inicio precoz)
Es una enfermedad transmitida con un patrn dominante. Se inicia en edad infantil, habitualmente por debajo de los 4 aos de edad, en la forma de una oligo o
poliartritis simtrica, crnica, de grandes y pequeas
articulaciones y con una tenosinovitis exuberante, y ha-
CAPTULO 46
293
TA B L A 4 6 . 2
Principales manifestaciones clnicas de los sndromes hereditarios de ebre
peridica y de los sndromes peridicos asociados a criopirina
FMF
TRAPS
HIDS
CAPS
CINCA-NOMID
MWS
FCAS
Durante primer
ao (70%)
Edad neonatal
Antes de
los 5 aos
Nacimiento
Comienzo
Antes 20 aos
(80%)
Duracin
episodios
1-3 das
Ms de 7 das
3-7 das
Persistente
3-7 das
12-24 h
Periodicidad
1 episodio/
3-4 semanas
Variable
1 episodio/
4-6 semanas
Persistente
1 episodio/
4-6 semanas
Dependiente
exposicin
al fro
Fiebre
Febrcula
Manifestaciones
digestivas
Peritonitis estril
(90%)
Dolor abdominal
muy frecuente
Variable
Inferior a
10 aos
Dolor
abdominal
frecuente (90%)
Dolor
abdominal
frecuente
Estreimiento
Diarrea
Intensas
mialgias
migratorias
Artralgias
Oligoartritis
Dolor
abdominal
Dolor
abdominal
Malestar
abdominal
Estreimiento
Estreimiento
Manifestaciones
osteomusculares
Artralgias
Mono u
oligoartritis
Artropata
deformante
Artralgias
Monoartritis
Eritema erisipeloide
en dorso de pierna
y pie
Exantema
maculopapular
migratorio
Exantema
maculopapular
Manifestaciones
oculares
Poco frecuentes
Edema
periorbital
Poco frecuentes
Conjuntivitis
Poco frecuentes
Ocasionales
Artromialgias
Artritis
recurrente
Artromialgias
Contracturas
Manifestaciones
cutneas
Linfadenopatas
Artritis
recurrente
Muy
frecuentes
Exantema
urticariforme
Papiledema
Conjuntivitis
Uvetis
Frecuentes
Exantema
urticariforme
Exantema
urticariforme
Conjuntivitis
Conjuntivitis
Frecuentes
Poco frecuentes
Laterocervicales
bilaterales
Otras
manifestaciones
Pleuritis
ocasionales
Meningitis
crnica
asptica
Meningitis
crnica
asptica
Sordera
neurosensorial
Amiloidosis AA
Poco frecuente
Variable segn
mutacin y etnia
2-25%,
dependiente
de mutacin
Muy poco
frecuente
Poco frecuente
Protena
Pirinamarenostrina
Receptor I TNF
Mevalonato
cinasa
Criopirina
Gen
MEFV
TNFRSF1A
MVK
NLRP3 (CIAS1)
Frecuente
(25-35%)
Poco frecuente
CAPS: cryopyrin-associated periodic syndromes; CINCA: chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome; FCAS: familial cold autoinammatory syndrome;
FMF: ebre mediterrnea familiar; HIDS: sndrome de hiper-IgD y ebre peridicas; MWS: Muckle-Wells syndrome; NOMID: neonatal-onset multisystem
inammatory disease; TNF: factor de necrosis tumoral; TRAPS: TNF receptor-associated periodic sndrome.
294
bitualmente acompaada de ebre y exantema cutneo.

Por estas caractersticas clnicas es bastante frecuente que
muchos de estos pacientes reciban un primer diagnstico errneo de artritis idioptica juvenil de inicio sistmico. Conforme la enfermedad progresa pueden aparecer
nuevas manifestaciones, las ms frecuentes son las oculares (uvetis anterior, coroiditis multifocal, etc.).
Sndrome de artritis piognica estril,

pioderma gangrenoso y acn
El PAPA es una enfermedad dominante debida a mutaciones del gen PSTPIP1. Comienza en la infancia y sus
manifestaciones suelen aparecer de manera secuencial.
En una primera fase aparece una monoartritis recurrente
de grandes articulaciones, con un liquido sinovial de aspecto purulento, pero estril. Posteriormente se presentan las manifestaciones cutneas de tipo pioderma gangrenoso, hidrosadenitis y, en la pubertad, aparece un acn
qustico, grave y generalizado, de mal control mdico.
Deciencia del antagonista

del receptor de interleucina 1
La DIRA es una enfermedad de herencia recesiva, consecuencia de mutaciones biallicas del gen IL1RN que provocan la deciencia total de la protena IL1Ra. Comienza
en la primera infancia como un exantema pustular generalizado y una intensa reaccin de fase aguda. Conforme progresa aparecen nuevas manifestaciones: lesiones
osteolticas multifocales, ensanchamiento de clavculas y
costillas, periostitis estril, artropata de la rodilla, hepatosplenomegalia y vasculitis.
Deciencia del antagonista

del receptor de interleucina 36
La deciencia del antagonista del receptor de IL-36 es
una enfermedad autosmica recesiva debida a mutaciones del gen IL36RN que dan lugar a la deciencia completa de la protena IL36Ra. Habitualmente se inicia en
edad peditrica como episodios recurrentes de psoriasis
pustular generalizada, en ocasiones eritrodrmica, que
pueden afectar a cualquier parte de la supercie corporal
y que pueden requerir hospitalizacin. Estas manifestaciones cutneas van acompaadas de manifestaciones
sistmicas como ebre, malestar general y alteraciones
hematolgicas y bioqumicas.
Sndrome CANDLE
Se trata de una enfermedad de reciente descripcin, consecuencia de mutaciones en genes codicantes para subunidades del inmunoproteosoma. Tiene una herencia
autosmica recesiva, un inicio en la primera infancia y
entre sus principales manifestaciones destacan un exan-
SECCIN 10
tema cutneo maculopapular eritematoso o violceo,

ebre, eritema y edema periorbital y perioricial, lipodistroa progresiva, hepatoesplenomegalia, artritis, fallo
de medro y una marcada anemia de proceso crnico.
DIAGNSTICO Y
En la actualidad no existen pruebas bioqumicas o funcionales que permitan obtener el diagnstico denitivo
de estos sndromes autoinamatorios hereditarios, recayendo ste en los estudios genticos. La nica excepcin
la constituye el sndrome HIDS, cuyo diagnstico denitivo se puede obtener tanto gentica como bioqumicamente mediante la deteccin de una excrecin urinaria
elevada de cido mevalnico durante los episodios inamatorios, asociado a la demostracin de una reduccin de la actividad funcional de la enzima mevalonato
cinasa. Se han propuesto ciertos criterios clnicos, no
consensuados internacionalmente, para algunas de estas
enfermedades (FMF, TRAPS, HIDS).
Hay numerosas enfermedades que se deben tener en
cuenta en el diagnstico diferencial de estas enfermedades, destacando: a) las enfermedades infecciosas y neoplsicas que pueden cursar en forma de ebre recurrente;
b) las enfermedades autoinmunes sistmicas, que pueden
presentar mucha sintomatologa que se solapa con los
sndromes hereditarios de ebre peridica; c) la artritis
idioptica juvenil, especialmente en su forma de inicio sistmico, que presenta sintomatologa muy parecida a la de
los sndromes CAPS y de las artritis granulomatosas peditricas; d) el sndrome de Marshall o sndrome PFAPA,
con manifestaciones clnicas muy similares al sndrome
HIDS; e) la enfermedad de Still del adulto, con manifestaciones similares a las de los sndromes CAPS; f) la enfermedad de Whipple, y g) la psoriasis pustular generalizada.
TRATAMIENTO
Durante muchos aos, los pacientes han recibido mltiples frmacos antiinamatorios y antibiticos, habitualmente con una ecacia nula o limitada en el control de
los sntomas y para evitar la recurrencia de los episodios
agudos. En los aos setenta se demostr la utilidad de la
colchicina diaria (0,5-1 mg/da por va oral) para la prevencin de la recurrencia de los episodios inamatorios
de la FMF y, unos aos ms tarde, se demostr su utilidad
en la prevencin del desarrollo de amiloidosis secundaria
en esta enfermedad. Por todo ello, la colchicina oral constituye el tratamiento de primera lnea para la FMF.
CAPTULO 46
295
Pero la colchicina resulta inecaz en el resto de

sndromes autoinamatorios hereditarios, cuyo tratamiento estaba fundamentalmente constituido por frmacos antiinamatorios no esteroideos y corticoides,
habitualmente durante perodos prolongados y a dosis elevadas, con el consiguiente riesgo iatrognico. La
identicacin de la implicacin del receptor I del TNF
en el sndrome TRAPS hizo posible el empleo, con xito, de los frmacos bloqueadores de TNF, especialmente
etanercept (0,4 mg/kg subcutneos [s.c.] 2 veces por semana en nios; 25 mg s.c. 2 veces por semana en adultos) y, posteriormente, en otros sndromes como el sndrome HIDS, los sndromes CAPS y el sndrome PAPA.
La demostracin de una produccin constitutiva excesiva de IL-1 en los sndromes CAPS permiti la administracin del bloqueador de IL-1 anakinra (1 mg/
kg/da en nios; 100 mg/da en adultos) en dichos sndromes, con una ecacia espectacular en el control de
la enfermedad y un buen perl de seguridad. Estudios
posteriores con este frmaco y con otros bloqueadores
de IL-1 (canakinumab, rilonacept) permiten armar en
la actualidad que los frmacos bloqueadores de IL-1 se
deben considerar los frmacos de eleccin para el tratamiento de los sndromes CAPS.
Asimismo, las buenas respuestas observadas a los frmacos bloqueadores de IL-1 (anakinra y canakinumab)
en otros sndromes autoinamatorios hereditarios (sndrome HIDS, sndrome TRAPS, FMF resistente a colchicina, sndrome PAPA) y no hereditarios (artritis idioptica juvenil de inicio sistmico, gota, seudogota, diabetes
mellitus tipo 2), bien en la forma de ensayos clnicos
bien en la forma de casos aislados, permiten vislumbrar
a estos frmacos como los ms adecuados para el tratamiento de enfermedades de base autoinamatoria y,
muy especialmente, para las mediadas por el eje inamasoma-caspasa 1-IL-1.
No obstante, la ecacia clnica limitada de anakinra
y los efectos beneciosos de corticoides (0,5-1.0 mg/kg/
da en edad peditrica) y bloqueadores de TNF en las
artritis granulomatosas peditricas permiten sugerir estos ltimos tratamientos como los de eleccin en aquellas enfermedades autoinamatorias mediadas por la va
NF-B.
pocas, por motivos no muy bien conocidos, como ocurre por ejemplo en algunos pacientes adultos afectados
del sndrome HIDS. Sin embargo, lo habitual es que la
enfermedad est presente de manera ms o menos continua, con la posibilidad aadida de aparicin de complicaciones tardas, que condicionarn en gran medida la
calidad y la expectativa de vida de estos pacientes. Entre
estas complicaciones tardas debemos destacar:
Amiloidosis sistmica de tipo AA (amiloidosis secundaria). Se debe al depsito tisular de un fragmento de escisin de la protena srica del amiloide (SAA1). Es una amiloidosis sistmica que puede
afectar a mltiples rganos y tejidos. La forma clnica de presentacin ms habitual es la de un deterioro
progresivo de la funcin renal, que puede conllevar
su prdida total y la necesidad de instaurar dilisis
y/o transplante renal. El principal factor de riesgo
para el desarrollo de esta complicacin son unos
valores sricos de la protena SAA1 elevados o muy
elevados durante perodos muy prolongados.
Sordera neurosensorial bilateral y progresiva. Es
una complicacin frecuente (35-60%) de las formas ms graves de sndromes CAPS (sndromes
de Muckle-Wells y CINCA-NOMID), de causa
desconocida. Suele empezar en la segunda-tercera
dcadas de la vida y, en ausencia de tratamiento,
tiene un curso progresivo. Se han descrito mejoras
notables, en ocasiones hasta la normalizacin, tras
la administracin precoz de bloqueadores de IL-1.
Afectacin ocular grave. La uvetis es una de las
manifestaciones oculares ms frecuentes de los
sndromes autoinamatorios hereditarios, especialmente frecuente en las artritis granulomatosas
peditricas. En estos pacientes, las uvetis son de
intensidad moderada o grave, de difcil control y
no es infrecuente que provoquen prdidas totales o
parciales de la visin.
Desarrollo de artritis erosivas, deformidades y
contracturas articulares y atroas musculares.
Artropatas deformantes en rodillas y tobillos. Son
muy caractersticas del sndrome CINCA-NOMID
y del sndrome DIRA y, a diferencia de las anteriores complicaciones, pueden estar ya presentes en la
edad peditrica.
EVOLUCIN Y PRONSTICO
En ausencia de un tratamiento ecaz, las manifestaciones clnicas de los pacientes con sndromes autoinamatorios hereditarios estarn presentes, por regla general,
a lo largo de toda su vida. Algunos pacientes pueden experimentar mejoras ms o menos largas durante ciertas
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47
SARCOIDOSIS
J.F. GARCA LLORENTE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
Y FISIOPATLOGICOS CON
Factores genticos
Microorganismos
Factores ambientales
Manifestaciones pulmonares
INTRODUCCIN
La sarcoidosis se dene por su lesin anatomopatolgica, la presencia de granulomas no necrosantes de clulas
epitelioides en los rganos afectados, que puede evolucionar hacia su resolucin (60%) o bien a la conversin
en tejido conectivo hialino. El diagnstico se basar en la
existencia de dichos hallazgos anatomopatolgicos y, en
su defecto, se deber ser muy riguroso para excluir todo
tipo de diagnsticos alternativos.
Manifestaciones cardacas
Manifestaciones cutneas
DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
Tratamiento corticoideo
Agentes antisarcoideos adicionales/
ahorradores de corticoides
sicos y raro en Japn, donde destacan por su mayor frecuencia con respecto a Europa las manifestaciones oculares y cardacas. El lupus pernio y otras manifestaciones
cutneas, consideradas tpicas de enfermedad crnica,
son ms comunes en afroamericanos que en caucsicos.
La mortalidad global est en torno al 5% y, fundamentalmente, afecta a pacientes con brosis pulmonar.
Y FISIOPATLOGICOS CON
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia vara desde 64 pacientes por 100.000
habitantes en Suecia, hasta 0,2 en Portugal, con valores
para Espaa de 1,2. En Estados Unidos, los afroamericanos presentan una mayor frecuencia de afectacin que
los caucsicos. Generalmente se maniesta entre los 20 y
los 45 aos de edad, algo ms en las mujeres. Los diferentes patrones clnicos y las manifestaciones extratorcicas
se distribuyen de manera diferente entre razas y etnias,
siendo el sndrome de Lfgren ms comn entre cauc-
La etiopatogenia es desconocida, pero se cree que la interaccin entre antgenos, factores genticos y la respuesta
inmune, puede determinar el patrn de presentacin de
la enfermedad, su progresin y pronstico. Se sospecha
que en la etiopatogenia estn implicados exposiciones
ambientales y agentes infecciosos (g. 47.1).
Factores genticos
Est clara la predisposicin hereditaria por el mayor riesgo de padecer la enfermedad en familiares cercanos a los
298
SECCIN 10
ANTGENOS
Grmenes
Sustancias orgnicas
Sustancias inorgnicas
Ambiente
Sistema inmune
Gentica del paciente
Mediadores inmunitarios
FIGURA 47.1
Modelo hipottico
de la inmunopatognesis de la
sarcoidosis.
GRANULOMA
Curacin
pacientes y en el estudio ACCESSS americano se ha dado

un riesgo relativo de 4,7. La asociacin ms documentada es del HLA-DRB1 y, sobre todo, de algunos de sus alelos con diferentes fenotipos de sarcoidosis. Hay relacin
con diferentes antgenos HLA de clase II, probablemente por el hecho de que algunos alelos del HLA son ms
ecientes en presentar diferentes antgenos y, por tanto,
en inuir en la respuesta inmune y la subsiguiente inamacin. Tambin hay relacin con genes encargados
de la activacin de las clulas T o implicados en la defensa microbiana y polimorsmos del gen de la enzima
de conversin de la angiotensina (ECA), que altera su
produccin (no su estructura). Parece que la activacin
inmunitaria es local.
Microorganismos
Se han involucrado muchos como patgenos, pero no se
considera una enfermedad infecciosa sino una respuesta
inmune exagerada de un sujeto con una susceptibilidad
gentica frente a patrones moleculares asociados a patgenos o comensales inocuos. Estn reconocidos las micobacterias, Mycoplasma, Chlamidia, Borrelia burgdorferi, Propionibacterium acns y virus (herpes, coxackie,
citomegalovirus, retrovirus y Epstein-Barr).
Factores ambientales
Insecticidas, slice, talco, berilio. El tabaco se ha asociado
negativamente con la sarcoidosis.
Principalmente afecta a los pulmones, piel y ganglios
linfticos. En un 10-30% de los casos, la enfermedad se
Fibrosis
hace crnica o progresa a brosis provocando un dao

tisular permanente.
Manifestaciones pulmonares
Es el rgano ms afectado, 90-95% de los casos, por lo
que todos los pacientes afectados de sarcoidosis debieran
ser estudiados con una radiografa pulmonar y un test
de funcin pulmonar. Los sntomas ms frecuentes son
disnea, tos, dolor y opresin torcica. Las radiografas
estn alteradas en ms del 90% de los casos y se puede
apreciar: adenopata hiliar bilateral, adenopatas mediastnicas e inltrados parenquimatosos, principalmente
en los lbulos superiores. En el 85% de los pacientes, a
los 2 aos las lesiones se han estabilizado, mejorado o
incluso desaparecido. Ms de la mitad de los pacientes
son asintomticos al principio y tienen linfadenopata
bilateral en la radiografa. Los tests de funcin pulmonar son anormales en el 20% de los pacientes del estadio
I radiolgico y en el 40-70% de los estadios ms avanzados. Tambin puede causar hipertensin pulmonar y
obstruccin de las vas areas por granulomas o por la
propia brosis que distorsionan las vas areas.
Es obligatoria la revisin oftalmolgica, aunque no haya
sntomas (un tercio de las uvetis anteriores). Aparecen
en el 10-50% de los enfermos europeos y americanos,
y en el 50 al 90% de los japoneses. La presentacin ms
habitual es la uvetis anterior, dos tercios de los casos.
La uvetis crnica puede dar complicaciones secundarias
como el glaucoma, la queratopata en banda y las cataratas. Puede ser difcil distinguir entre las complicaciones
de la sarcoidosis y las que producen la terapia corticosteroide. La uvetis posterior est asociada a mayor riesgo
CAPTULO 47
299
SARCOIDOSIS
de enfermedad del sistema nervioso central. La uvetis

secundaria a sarcoidosis puede presentarse con cualquier
patrn de afectacin, sin que pueda decirse que haya uno
caracterstico de esta enfermedad. La neuritis ptica se
presenta con prdida parcial o total de la visin y es una
emergencia que requiere tratamiento inmediato para
evitar una ceguera permanente.
Manifestaciones cardacas
Clnicamente se observan solo en el 5% de los pacientes, pero en autopsia este porcentaje se eleva hasta el
27%. Puede dar alteraciones en la conduccin (desde
alteraciones electrocardiogrcas asintomticas hasta
arritmias fatales), pericarditis y fallo cardaco. La monitorizacin con Holter parece ser ms sensible que el
electrocardiograma para su deteccin. Es responsable del
13 al 25% de las muertes relacionadas con la sarcoidosis en Estados Unidos y del 58 al 85% en Japn. Debera
considerarse el diagnstico de sarcoidosis en cualquier
joven con alteraciones de la conduccin y fallo cardaco sin causa conocida. En un estudio, hasta el 19% de
pacientes de los menores de 55 aos y con marcapasos
por bloqueo auriculoventricular inexplicado tena sarcoidosis, comprobada en la biopsia cardaca. No se recomienda la biopsia cardaca por su baja rentabilidad y s
el uso de mtodos menos invasivos como el estudio con
galio, la resonancia magntica (RM) con gadolinio o la
tomografa por emisin de positrones. Para monitorizar
la sarcoidosis cardaca basta con determinar la fraccin
de eyeccin de la funcin cardaca y realizar un Holter.
Tiene predileccin por la base del cerebro. La afectacin
del sistema nervioso ocurre en el 5 al 15% de los pacientes y, generalmente, en los 2 primeros aos desde el inicio de la enfermedad. La presentacin ms frecuente es
la neuropata craneal, sobre todo del sptimo par, que
produce parlisis facial en su distribucin motora inferior (parlisis de Bell). Tambin puede ocasionar masas
en el sistema nervioso central, alteraciones neuroendocrinas, encefalopata, convulsiones, sntomas cognitivos
y de comportamiento y sarcoidosis espinal. La RM, con
o sin gadolinio, es el mtodo preferente de diagnstico,
aunque los hallazgos no son especcos y se deben correlacionar con los datos clnicos. El anlisis del lquido cefalorraqudeo demuestra pleocitosis linfoctica y descenso de la glucosa con elevado nmero de protenas, pero
tiene una sensibilidad y especicidad muy bajas.
Manifestaciones cutneas
Presentes en el 20% de los pacientes, es la forma de presentacin en un tercio de los casos. Dentro de las ms
comunes estn la forma papular, en placas y el eritema

nodoso. La forma papular se puede acompaar de una
forma aguda de sarcoidosis con linfadenopata hiliar,
uvetis aguda y aumento de los ganglios linfticos, que
generalmente desaparece en los 2 primeros aos. Suele
aparecer en la cara, generalmente alrededor de los prpados y de los pliegues nasolabiales. El pronstico es benigno y generalmente las lesiones desaparecen sin dejar
cicatriz. La forma de placas generalmente se desarrolla
en la espalda, nalgas, cara y supercies extensoras de las
extremidades. Se asocia con enfermedad crnica y se ha
reportado una persistencia de hasta el 93% de los casos
a los 2 aos. Puede curar con cicatrices permanentes y
prdida del pelo. El eritema nodoso es la lesin no especca ms comn que se desarrolla hasta en el 25% de los
casos de sarcoidosis. Est asociado con una enfermedad
transitoria, que no suele requerir tratamiento. La trada
de eritema nodoso, poliartritis aguda y adenopata hiliar
bilateral, con o sin inltrados parenquimatosos, se conoce con el nombre de sndrome de Lfgren. Se trata de
una forma de sarcoidosis autolimitada que se resuelve en
el 80% de los casos antes de los 2 aos.
El lupus pernio consiste en una induracin violcea y telangiectsica, crnica, que afecta predominantemente a la nariz y los pmulos. Las lesiones pueden
conuir en placas y afectar al tracto respiratorio superior causando ulceracin nasal, obstruccin y perforacin del septo.
Se pueden detectar granulomas en el 50-60% de las
biopsias hepticas, pero solo el 35% tiene alterados los
tests de funcin heptica y presentan sntomas del 5 al
15%. Solo se tratan los casos sintomticos. Las alteraciones importantes de la funcionalidad heptica son
raras y convendra descartar otras causas. La afectacin
esplnica ocurre en el 10-50% de los casos y no suele
necesitar tratamiento. Las lesiones de vas respiratorias
altas suelen pasar desapercibidas. Suelen afectar a los senos nasales ocasionando congestin nasal y epistaxis. La
artritis aguda se suele asociar al eritema nodoso y afecta
al 40% de los pacientes. Puede preceder a la sarcoidosis en meses y los tobillos son los ms frecuentemente
afectados, seguidos por las rodillas. Su curso es benigno
y generalmente se resuelve entre 3 a 6 meses, y se convierte en crnica en menos del 0,2% de los pacientes.
Las lesiones seas suelen ser asintomticas y menos del
12% de los pacientes tiene enfermedad muscular clnica
(rentabilidad de la biopsia del 50-80%). La alteracin
del metabolismo del calcio es comn y la prevalencia de
la hipercalciuria (del 40 al 62%) es mucho mayor que la
presencia de hipercalcemia (del 5 al 10%). Es ms co-
300
mn en la raza blanca y se debe al aumento de la produccin de 1-25 OH vitamina D debido a la conversin

de la 25 OH-vitamina D en los macrfagos activados,
por lo que se pueden encontrar valores bajos de esta ltima en la sarcoidosis debido a la conversin a su forma
activa. El tratamiento de estos pacientes con vitamina
D puede llevar a la nefrolitiasis o fallo renal. La linfadenopata perifrica aparece en el 10% de los pacientes
y puede acompaarse tambin de linfopenia, anemia y
pancitopenia hasta en el 30% de los pacientes. El sndrome de Heerfordt o ebre uveoparotdea (poco frecuente, pero muy tpico) se maniesta con uvetis, crecimiento parotdeo, parlisis facial y ebre. El sndrome
de Mikulicz se caracteriza por el aumento bilateral de
los partidas y sublinguales as como de las glndulas
submandibulares y lacrimales.
DIFERENCIAL (g. 47.2)
SECCIN 10
de la normalidad, es altamente demostrativo de sarcoidosis. Los valores estn inuenciados por polimorsmos del
gen de la ECA y la correccin de los valores en funcin de
estos polimorsmos se ha postulado como de valor diagnstico y pronstico. Dado que se produce por las clulas
epitelioides de los granulomas, se ha pensado que pudiera
correlacionarse con la extensin de los granulomas, pero
dichos valores no han demostrado valor predictivo para el
pronstico o la necesidad de tratamiento.
TRATAMIENTO (tablas 47.1 y 47.2)

La sarcoidosis asintomtica no se debera tratar, dado
que el riesgo del tratamiento supera los benecios. Se
corre el riesgo de que la inamacin progrese, pero normalmente se necesitan meses de enfermedad activa y
suele dar sntomas. Excepciones son la sarcoidosis ocular
y las alteraciones del metabolismo del calcio.
Tratamiento corticoide
El diagnstico de sarcoidosis est rmemente aanzado
por la presencia de granulomas no caseicantes en la histologa, pero la sola presencia de inamacin granulomatosa es insuciente para su diagnstico, y son necesarios
adems hallazgos clnicos o radiogrcos para excluir
otras enfermedades granulomatosas. Se debe descartar
tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, lepra,
leishmaniasis y slis, y otras causas no infecciosas como
la intoxicacin con berilio, zirconio y pigmentos de los tatuajes. La ECA est elevada en suero en el 60% de los pacientes, y si el aumento es mayor del 50% del lmite mayor
Es el tratamiento de eleccin.
Sarcoidosis pulmonar
Se trata en caso de tener sntomas (considerar los tests
de funcin pulmonar). Una radiografa alterada no debera ser causa de inicio del tratamiento, aunque se debe
realizar para excluir otros procesos cardiopulmonares
que puedan dar sntomas parecidos. Se usan dosis de
20 a 40 mg de prednisona durante 1-3 meses y para el
mantenimiento se reduce a 5-10 mg/da durante al menos 1 ao (recomendacin emprica y basada en que las
AP: granuloma no caseicante

(descartada la infeccin y neoplasia)
Cuadro clnico caracterstico
CLNICA CARACTERSTICA:
Eritema nodoso
Adenopatas hiliares
Uvetis
FIGURA 47.2
Algoritmo diagnstico
en pacientes con sospecha de
sarcoidosis.
Bsqueda de AP compatible:
granuloma no caseicante
Cuadro clnico caracterstico

SARCOIDOSIS
Valorar otras
posibilidades
PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
ECA
Gammagrafa con galio
TC trax
RMN
CAPTULO 47
301
SARCOIDOSIS
TA B L A 4 7.1
TA B L A 4 7. 2
Frmacos para el tratamiento de la sarcoidosis
Dosis de los diferentes frmacos para

el tratamiento de la sarcoidosis
rgano/Clnica
Tratamiento de eleccin
Pulmn
CDE
Uvetis anterior
Colirio-CDE, ciclopjicos
Uvetis posterior
CDE
Neuritis ptica
CDE, pulsos CDE i.v.
Eritema nodoso
AINE
Lesiones drmicas localizadas
CDE-intralesionales,
CDE-tpicos
Lesiones drmicas difusas,

lupus pernio
CDE
> Transaminasas, asintomtico
No tratar
Sntomas de afectacin heptica
CDE, AZA, HCQ, IFX, ADA
Artritis
AINE
Bloqueo cardaco sintomtico,

arritmia asintomtica y
disfuncin ventricular izquierda
CDE, apoyo externo
Sntomas neurolgicos leves

a moderados, o graves
(convulsiones, coma)
CDE, pulsos CDE i.v., MTX,

HCQ, MIC, CFM, ADA, IFX
Hipercalcemia asintomtica
< 11 mg/dl
Lquidos
Hipercalcemia asintomtica
> 11 mg/dl, nefrolitiasis
> creatinina
CDE
Obstruccin nasal, epistaxis,

ronquera
CDE intralesionales
Afectacin area
CDE, ciruga
Frmaco
Corticoides
recadas son ms comunes con perodos ms cortos de

tratamiento). Los corticoides inhalados solo se indican
en pacientes con mucha tos o como ahorrador de corticoides sistmicos.
Sarcoidosis extrapulmonar
Sarcoidosis ocular. Es importante tratarla siempre,
incluso la asintomtica. En la uvetis anterior aislada connada a la cmara anterior es suciente el
uso de corticoides tpicos. En la uvetis posterior
o intermedia se necesitan corticoides por va oral
y a veces intraocular. Se trata durante un perodo
ms corto, de 3 a 6 meses, por la posibilidad de
20-40 mg/da de prednisona

o su equivalente
Pulsos de metilprednisolona de 0,5-1 g
en 3-5 das, seguidos de corticoides orales
Metotrexato
7,5-30 mg/semanales
Azatioprina
50-200 mg/da
Leunomida
10-20 mg/da
Hidroxicloroquina 200-400 mg/da

Micofenolato
ADA: adalimumab; AINE: antiinamatorios no esteroideos;

AZA: azatioprina; CDE: corticoides; CFM: ciclofosfamida;
HCQ: hidroxicloroquina; i.v.: intravenosos; IFX: iniximab;
MIC: micofenolato; MTX: metotrexato.
Dosis
1.000-1.500 mg/2 tomas al da
Iniximab
3 mg/kg en las semanas 0, 2 y despus

cada 6-8 semanas. Puede aumentarse
hasta 5 mg/kg
Contraindicados en estado funcional
del la AHA III y IV
Adalimumab
40 mg subcutnea cada 2 semanas

Contraindicados en estado funcional
de AHA III y IV
provocar cataratas y glaucoma. Por ello, los agentes

ahorradores de corticoides se consideran en fases
ms tempranas. En caso de afectar el nervio ptico
(neuritis ptica) se recomiendan altas dosis de corticoides intravenosos (i.v.) (1 g/da de metilprednisolona durante 3-5 das).
Sarcoidosis cardaca. Se recomiendan 30-40 mg/da
de prednisona como tratamiento inicial.
Neurosarcoidosis. Hasta el 71% de los pacientes pueden ser refractarios y se producen recadas incluso
con 20-25 mg/da de prednisona. Se recomienda comenzar el tratamiento con dosis de 40-80 mg/da.
Sarcoidosis cutnea. Provoca fundamentalmente
un problema esttico. Se recomienda una dosis inicial de 20-40 mg/da de prednisona. Puede tratarse
con inyecciones intralesionales y corticoides tpicos. El lupus pernio generalmente responde a corticoides, aunque mayoritariamente suele necesitar
tratamiento con iniximab.
Articulaciones. Los antiinamatorios no esteroideos deberan utilizarse como primera opcin antes que los corticoides.
Agentes antisarcoideos adicionales/

ahorradores de corticoides
Es raro que la enfermedad no responda a los corticoides
(salvo en la neurosarcoidosis). Dosis de mantenimiento
302
de ms de 10 mg/da de prednisona se consideran inaceptables. Con la excepcin del iniximab, la mayora de los
agentes adicionales tardan varios meses en mostrar su
ecacia mxima, lo que se debe tener en cuenta antes de
calicarlos de inecaces. Para ello habra que esperar al
menos 1 mes tras la introduccin del nuevo frmaco.
Metotrexato
El frmaco ms estudiado y preferido como ahorrador
de corticoides.
Antimalricos
Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina son particularmente ecaces en el tratamiento de la forma cutnea como monoterapia o junto a los corticoides. Al ser
frmacos lentos se recomienda utilizarlos con corticoides
que actan ms rpido. La hipercalcemia, la hipercalciuria y la artritis tambin responden a estos tratamientos.
Azatioprina
Acta sobre los linfocitos T (papel fundamental en la
patognesis). Como ahorrador de corticoides (falta de
respuesta o efectos secundarios).
Leunomida
Como ahorrador de corticoides, particularmente til
cuando el metotrexato ha tenido una buena respuesta
pero se ha debido suspenderlo por efectos secundarios.
Micofenolato
Su mayor utilidad puede estar en la neurosarcoidosis o
en la forma cutnea, como tercera lnea de tratamiento.
Ciclofosfamida
Solo en los casos refractarios a corticoides y agentes secundarios, as como en los muy gravess. Se preeren las
dosis i.v. a las orales por mejor tolerancia y menos dosis
acumulativa.
SECCIN 10
Antifactor de necrosis tumoral

Iniximab ha demostrado ser ecaz en ensayos clnicos,
tanto en sarcoidosis pulmonar como en la extrapulmonar,
particularmente en el lupus pernio y en la neurosarcoidosis. Suele obtenerse una respuesta en pocas semanas. Se sita en tercera lnea de tratamiento. Se puede considerar en
segunda o incluso inicialmente junto con los corticoides en
casos de sarcoidosis grave y en segunda lnea en los casos de
lupus pernio y neurosarcoidosis. La mayora de los pacientes se reactivan despu de que se suspende el tratamiento,
por lo que hay que mantenerlo o administrar otro frmaco
posteriormente. Tambin parece que adalimumab pudiera
ser til, pero no as etanercept. Se han descrito casos de sarcoidosis secundaria al uso de anti-TNF.
Para acabar podemos decir que la sarcoidosis es una
enfermedad que muchas veces nos obliga a desarrollar
el arte mdico en su mayor extensin, que tiene un
buen pronstico en la mayora de las ocasiones y con
una respuesta muy buena a los corticoides de manera
global.
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Seccin 11
MANEJO PRCTICO DE LOS

TRATAMIENTOS EN LAS
EDITOR SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
C A P T U L O S
48 CORTICOIDES
49 ANTIPALDICOS
50 INMUNOSUPRESORES
51 TERAPIA BIOLGICA
52 INMUNOGLOBULINAS
53 PLASMAFRESIS
54 OTRAS TERAPIAS EN LAS ENFERMEDADES
48
CORTICOIDES
J. CARBONELL ABELL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MECANISMO DE ACCIN
Y FARMACOCINTICA
Absorcin y metabolismo
Mecanismo de accin
INDICACIONES
Como antiinamatorio
En inmunosupresin
POSOLOGA E INDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
seos
Musculares
INTRODUCCIN
El efecto metablico de los corticosteroides se produce al
inducir un aumento de la capacidad neoglucognica del
hgado y el aumento del catabolismo de los distintos tejidos, incluido el linfoide. Por tanto, los efectos generales de
los corticosteroides son inseparables de las acciones especcas por los que los prescribimos y aparecern siempre
en relacin con la dosis y el tiempo que los usamos.
Ni la accin antiinamatoria ni la inmunosupresora,
dependientes de la dosis, estn disociadas de las acciones
generales. Por otra parte, su uso en tratamientos prolongados fuera de las situaciones de emergencia se asocia a
grados variables de supresin hiposaria de la secrecin
de ACTH (hormona adrenocorticotropa).
La medida y grado del efecto buscado deben contrapesarse siempre con los efectos adversos esperados
y cuando el balance es claramente positivo su prescripcin debe realizarse buscando siempre las dosis mnimas
efectivas, las dosis nicas matutinas y, cuando la actividad de la enfermedad lo permita, la reduccin progresiva
Cardiovasculares
Metablicos y endocrinos
Oftalmolgicos
Gastrointestinales
Neuropsiquitricos
Infecciosos
Dermatolgicos
Sobre el embarazo
CORTICOSTEROIDES LOCALES
de dosis y el paso, tambin cuando sea posible, a las dosis

a das alternos en la bsqueda de la adecuada supresin
de la actividad de la enfermedad, de la minimizacin de
los efectos adversos y, nalmente, de su retirada.
Utilizamos como sinnimos los trminos corticosteroides y glucocorticoides, aunque este ltimo sea ms especco cuando lo usamos en tratamiento, ya que excluye
a los mineralcorticoides. Su accin, vida media y estructura varan entre los diferentes preparados. La prednisona,
una de las formas ms utilizadas, requiere de su hidroxilacin antes de ser activa. Si se produce su metilacin (metilprednisona) o uorizacin (triamcinolona) o ambas
(dexametasona), su efecto glucocorticoide se potencia.
MECANISMO DE ACCIN
Y FARMACOCINTICA
Las molculas del frmaco entran en las clulas del organismo a travs de la unin a receptores de membrana
que facilitan su paso al citoplasma y sus acciones sobre
306
MANEJO PRCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS

la sntesis de protenas, enzimas que regulan el ciclo celular en un amplio abanico de acciones metablicas, as
como funciones relacionadas con todos los aspectos de
la inamacin. La diversidad de funciones del receptor
y los valores relativos del receptor alfa o beta inuyen
en la sensibilidad celular al frmaco. La sealizacin
intracelular activada por los corticoides est disminuida con altos valores del receptor B, la activacin de las
proteincinasas activadas por mitgenos (MAPK) o con
los anticuerpos frente a la lipocortina 1. Las acciones
celulares de los corticoides se producen a travs de la
inhibicin del NF-B. A dosis altas (100 mg/da), los
glucocorticoides saturan los receptores y aparece un
efecto no ligado a los genes.
SECCIN 11
Esta enzima convierte a los fosfolpidos de membrana

en cido araquidnico, con la consecuente produccin
intracelular de prostaglandina, leucotrienos y radicales
libres. Los corticoides inducen la MAPF, que da lugar a la
inactivacin de la familia de las MAPK y tambin modula la transcripcin de la COX-2.
En una accin independiente de la va gnica, los corticoides activan el xido ntrico endotelial. A bajas concentraciones, los corticoides inhiben enzimas responsables de la sntesis de colagenasa, elastasa y la activacin
del plasmingeno. Tienen efecto directo en las funciones
y nmero de los linfocitos T, aumentan el nmero de los
polimorfonucleares circulantes y aumentan su adhesin
a las clulas endoteliales.
Absorcin y metabolismo
Su absorcin por va oral es rpida y su efecto biolgico
mximo se observa entre las 2 y las 8 h. Se unen en un
alto grado a las protenas plasmticas y en el caso de la
hidrocortisona llegan al 95%. Los corticoides sintticos
se unen menos que el cortisol endgeno a su protena
transportadora. En el caso de la prednisolona, su unin
a la transcortina es del 60%, la de la prenisona del 5%
y la de la metilprednisona, dexametasona, betametasona
o triamcinolona del 1%. Su vida media oscila, segn el
preparado, entre 1 y 4 h. La vida media de la prednisolona es de unas 3 h y su aclaramiento aumenta en su administracin intravenosa. Este vara segn el momento del
da de su administracin, es menor durante la maana
y se incrementa por la tarde. As, las administraciones
tempranas por la maana complementan las variaciones normales de la secrecin endgena de la cortisona y
aumentan el bloqueo de las citocinas proinamatorias,
como la interleucina (IL) 6. Por otra parte, las administraciones en dosis nica matutina alteran menos el eje
hipotlamo-hiposario-suprarrenal.
La prednisona se metaboliza rpidamente en el hgado, por el citocromo P450, a prednisolona. Con una
eliminacin 13 veces ms lenta que la prednisona, su
eliminacin es heptica y se produce en la mayora de
preparados entre 1 y 3 h. La eliminacin est retardada
en enfermedades hepticas y renales y la induccin enzimtica por otros frmacos puede alterarla con efectos
clnicamente relevantes.
Mecanismo de accin
A pesar de no ser claramente conocido a travs de qu
mecanismo ejercen su funcin, los corticoides dan lugar
a una disminucin de la sntesis de citocinas proinamatorias (IL-1, IL-2, receptor de IL-2, interfern- , IL-6,
TNF). Actan dando lugar a un aumento de la secrecin
de lipocortina, que a su vez inhibe a la fosfolipasa A2.
INDICACIONES
Utilizamos los corticosteroides buscando 2 tipos de efectos, el antiinamatorio y el inmunosupresor.
Como antiinamatorio
Los utilizamos en artritis a dosis bajas en administracin nica por la maana en multitud de procesos que
cursan con inamacin articular. En las artropatas inamatorias se usan en espera del efecto de los frmacos antirreumticos modicadores de la enfermedad y
suelen mantenerse de forma intermitente segn la situacin clnica del paciente. La realidad nos muestra lo
frecuente, generalizado y necesario que es su uso, dado
que tenemos muchos pacientes tratados con enfermedades mnima y moderadamente activas. Para muchos
profesionales han sustituido total o parcialmente a los
antiinamatorios no esteroideos (AINE) en el control
de los sntomas residuales de una enfermedad bien o
moderadamente controlada.
En las artritis agudas no infecciosas los utilizamos en
inltraciones intraarticulares y tambin en inltraciones
de entesis y en otras patologas de partes blandas. La seleccin del preparado suele ser la prednisona o la metilprednisona en administracin oral, y la parametasona o
la triamcinolona en las inltraciones.
En inmunosupresin
Los utilizamos solos o en combinacin con otros frmacos buscando la supresin rpida de la actividad de una
enfermedad autoinmune. Solemos utilizar la va oral en
dosis de hasta 1 mg/kg de prednisona o metilprednisolona. Reservamos la va intravenosa para las dosis ms altas
y cuando buscamos mucha rapidez de efecto, siempre en
bolos de hasta 1 g. En situaciones crticas se pueden administrar cada 6 u 8 h.
CAPTULO 48
307
GLUCOCORTICOIDES
POSOLOGA E INDICACIONES
El miedo a los corticosteroides ha ido disminuyendo en
paralelo a su mejor conocimiento y a la constatacin de los
efectos adversos de los AINE. Es decir, utilizamos ms los
corticoides y los analgsicos y menos los distintos AINE,
especialmente los ms potentes. Como principio general
debemos recordar siempre: usar la mnima dosis efectiva, el mnimo tiempo posible, si es posible asociados a
un agente que permita disminuir su dosis, en dosis nica
matutina, a das alternos si la patologa lo permite y, en administracin crnica, asociados a frmacos que prevengan
la prdida de masa sea, con gastroproteccin si se asocian
a AINE y siempre en pacientes informados de sus efectos
adversos potenciales. En la tabla 48.1 se presentan las dosis
equivalentes de los diferentes glucocorticoides disponibles.
TA B L A 4 8 .1
Equivalencias de glucocorticoides
Glucocorticoide
Dosis
equivalente
(mg)
Actividad
mineralcorticoide
Vida
media
(h)
Accin corta
Hidrocortisona
20
Media
8-12
Accin intermedia
Deazacort
Prednisona
Metilprednisolona
6,5
5
4
Nula
Baja
Nula
12-36
12-36
12-36
Triamcinolona
Nula
24-48
Accin prolongada
Parametasona
Dexametasona
Betametasona
2
0,75
0,6
Nula
Nula
Nula
36-54
36-72
36-72
EFECTOS ADVERSOS
La aparicin de efectos adversos es inseparable de la
consecucin del efecto teraputico deseado; cuando el
balance entre ambos es positivo para el paciente se produce su prescripcin. Tambin sabemos que la aparicin
de efectos adversos est directamente relacionada con la
dosis y el tiempo de uso. Es importante recordar la importancia que para los pacientes tienen toxicidades que
nos preocupan menos como la ganancia de peso, la fragilidad cutnea y otras.
Musculares
Los efectos de los corticoides sobre el msculo se maniestan con su uso a largo plazo y son excepcionales a dosis bajas. Los hallazgos de biopsia y de electromiografa
son poco especcos y, usualmente, solo la mejora clnica con la reduccin de dosis clarica el caso. La clnica es
especialmente difcil de dilucidar en pacientes afectados
de enfermedades articulares o de edad avanzada.
Cardiovasculares
seos
La osteoporosis inducida por los corticosteroides es bien
conocida y la relacin causa-efecto ha sido bien establecida. Las fracturas vertebrales han sido la consecuencia
del tratamiento prolongado con corticoides que no se
han asociado a tratamientos preventivos.
Los tratamientos con corticoides reducen la densidad
mineral al tiempo que alteran la calidad sea y se asocian
a un aumento signicativo de fracturas. Los efectos seos
de los corticoides se detectan a dosis muy bajas y pueden
llegar a ser clnicamente signicativos. El uso preventivo
de los bifosfonatos en tratamientos medios o prolongados con corticoide ha mostrado una reduccin signicativa de fracturas axiales y perifricas. Diferentes sociedades han publicado guas para la prevencin de fracturas
en pacientes tratados con corticosteroides.
La osteonecrosis es una complicacin signicativa
del uso de los corticoides a dosis altas, especialmente
en el lupus eritematoso sistmico. Est ms relacionada
con la dosis mxima utilizada que con la dosis acumulativa, quizs por su efecto directo sobre la apoptosis de
las clulas seas.
Los corticoides inducen aumento de las cifras tensionales, en pacientes con hipertensin previa, y aumentan la retencin de uidos a travs de su efecto sobre
la natriuresis. Su efecto sobre el perl lipdico, y por
tanto sobre la arteriosclerosis, se presentara y sera
signicativo en tratamientos prolongados y a dosis
superiores a los 5 mg/da. Los episodios cardiovasculares se duplican en tratamientos a dosis altas. Se han
descrito arritmias en los tratamientos con pulsos de
corticosteroides, especialmente en pacientes con insuciencia renal, y su aparicin es rara con velocidades
de perfusin bajas.
Metablicos y endocrinos
Los corticoides aumentan la glucemia en diabticos y,
ocasionalmente, se han descrito comas no cetsicos e
hiperosmolares en pacientes prediabticos. La supresin
del eje hiposo-suprarrenal es posible a dosis bajas y en
perodos cortos y es ms frecuente cuando se utilizan
dosis repartidas durante el da. A dosis ms altas, menor
es el perodo que puede suprimir al eje hipotlamo-hiposo-suprarrenal.

308
SECCIN 11
TA B L A 4 8 . 2
Corticoides para uso en inltracin
Principio activo
Nombre comercial
ml/vial
Dosis/ml
Potencia
Vida media
Acetato de 6-metilprednisolona
Depomoderin
40 mg
18-36 h
Acetnido de triamcinolona
Trigon depot
40 mg
18-36 h
Acetato de parametasona
Cortidene depot
20 mg
10
18-36 h
Acetato de betametasona
Celestone Cronodose
6 mg
25-30
36-54 h
Hexacetxido de triamcinolona
Hexatrione
40 mg
Las dosis nicas altas no se asocian a supresin del

eje. Se produce una signicativa ganancia de peso por
la concurrencia del aumento de apetito ligado al efecto
de la hiperinsulinemia sobre la leptina y a la mejora
del estado general asociado al control de la enfermedad
de base.
gazamiento cutneo y equimosis es comn y molesta al

paciente al empeorar su aspecto. La cara de luna llena,
caracterstica del hbito cushingoide, es comn en tratamientos prolongados, como tambin lo es el retardo en
la curacin de heridas.
Sobre el embarazo
Oftalmolgicos
Las cataratas subcapsulares se presentan a dosis bajas y
sea cul sea la va de administracin, incluso con corticoides inhalados. Aunque el desarrollo de glaucoma
franco no es habitual, se pueden observar aumentos de
la presin intraocular y esta debe monitorizarse en pacientes en tratamiento por glaucoma.
Gastrointestinales
Los corticosteroides aumentan ligeramente el riesgo de
episodios gastrointestinales graves. Este riesgo aumenta signicativamente cuando se utilizan en asociacin
con AINE y obligan a gastroproteccin. Con su empleo
se han descrito perforaciones de divertculos clicos y
pancreatitis.
Neuropsiquitricos
Los pacientes en tratamiento con corticoides describen
a menudo insomnio, hiperactividad y depresin. Se han
descrito brotes psicticos con el uso de dosis altas.
Infecciosos
El uso de corticosteroides se asocia a un incremento en
el riesgo de infeccin bacteriana y por hongos y tambin
por micobacterias. Este riesgo debe tenerse muy presente
en el tratamiento de enfermedades crnicas autoinmunes y en tratamientos con biolgicos.
Dermatolgicos
La afectacin de la piel es comn con el uso de los corticoides, especialmente en tratamientos prolongados y
en ancianos. La aparicin de estras cushingoides, adel-
Su uso se asocia a retardo fetal y bajo peso. Tanto la prednisona como la prednisolona pueden usarse durante la
lactancia, ya que su paso a la leche materna es inferior
al 10% de la produccin suprarrenal del recin nacido.
CORTICOSTEROIDES LOCALES
Las inltraciones de corticosteroides son ampliamente
utilizadas en artritis, tenosinivitis, bursitis, entesitis y en
puntos dolorosos miofasciales. Se utilizan solas, en conjuncin con anestsicos locales o con otros productos,
como el cido hialurnico. Los corticosteroides solubles
parecen tener menor riesgo de atroa cutnea que los
insolubles, que tiene mayor duracin de efecto y, por
tanto, afectan ms a la matriz brosa, a la que pueden
atroar, y deberan reservarse para inltraciones ms
profundas. En general se acepta que las inltraciones
de corticosteroides deben espaciarse entre s 2 o 3 semanas y no se aconseja administrar ms de 3 inltraciones anuales. Estas normas no se basan en evidencia
cientca y s en el uso razonado, para evitar efectos
adversos relacionados con dosis excesivamente altas de
corticosteroides. Los efectos adversos relacionados con
las inltraciones locales son temidos por los profesionales, en especial las infecciones. Estas se sitan en el
rango de 1 cada 13.900-77.300 inltraciones localizadas.
Otros efectos posibles son las decoloraciones de la piel
y la atroa subcutnea en las inltraciones superciales, las hiperglucemias postinltracin, los desarreglos
menstruales y los sofocos. No son imposibles las roturas
tendinosas o las lesiones nerviosas (tabla 48.2).
CAPTULO 48
GLUCOCORTICOIDES
309
Boumpass DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases. Basic and clinnical correlates. Ann Intern Med 1993: 119: 1198-208.
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49
ANTIPALDICOS
G. RUIZ IRASTORZA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
TOXICIDAD
FARMACOCINTICA Y
MECANISMOS DE ACCIN
EMBARAZO Y LACTANCIA
EFECTOS CLNICOS
Otras enfermedades
INTRODUCCIN
Desde la introduccin de la quinina en el siglo XVII, el espectro teraputico de los antipaldicos se ha expandido
mucho ms all de su probada ecacia antiparasitaria.
Tras utilizarse de forma anecdtica en lesiones inamatorias cutneas, la observacin de la mejora clnica
que experimentaron muchos soldados con lupus eritematoso sistmico (LES) y artritis reumatoide (AR), que
recibieron prolaxis antimalrica en la Segunda Guerra
Mundial, abri la puerta a su utilizacin en el campo de
las enfermedades autoinmunes.
FARMACOCINTICA Y
MECANISMOS DE ACCIN
Actualmente disponemos de 3 frmacos antipaldicos
de uso en el campo de las enfermedades autoinmunes:
la cloroquina (CQ), la hidroxicloroquina (HCQ) y la
mepacrina. Todos estos frmacos son compuestos hidrosolubles con buena absorcin en el tracto gastrointestinal, con un metabolismo heptico inicial, una excrecin fundamentalmente renal y una vida media en
torno a 40-50 das. El tabaco acelera su metabolismo,
por lo que puede disminuir su ecacia. Una caracters-
RECOMENDACIONES DE USO
Otras indicaciones
tica de estas molculas es que se acumulan en varios

rganos, como hgado, bazo, rin y pulmn y, sobre
todo, en tejidos ricos en melanina, como la piel y la retina, que actan como reservorios y contribuyen a su
efecto a largo plazo.
Los antipaldicos son bases dbiles que se difunden
bien a travs de las membranas celulares y, al introducirse en el interior de los lisosomas, aumentan su pH.
Este aparentemente simple efecto es capaz de inhibir el
procesamiento antignico de las clulas presentadoras.
Sin embargo, el bloqueo inmune solo se produce frente
a antgenos de baja anidad (como los autoantgenos) y
se mantiene intacta la respuesta frente a pptidos exgenos. Se han descrito otros mecanismos relacionados
con su accin teraputica, como la interferencia en la
activacin de los toll-like receptors y la consiguiente disminucin en la secrecin de interfern alfa, citocina implicada de forma particular en la patognesis del LES.
Tambin poseen actividad antiinamatoria al inhibir la
fosfolipasa A2 y reducir la formacin de cido araquidnico. El resultado nal es una intensa accin inmunomoduladora sin inmunosupresin.
Los efectos de los antipaldicos no terminan en la
inmunomodulacin, ya que se han podido comprobar
efectos hipoglucemiantes, hipolipemiantes, inhibidores
plaquetarios, fotoprotectores e, incluso, antineoplsi-
312

cos, sin olvidar su importante espectro antimicrobiano, que se extiende, ms all de Plasmodium, a bacterias
(Salmonella typhi y Staphylococcus aureus, entre otras),
micobacterias y virus, como el virus de la inmunodeciencia humana.
EFECTOS CLNICOS
SECCIN 11
efecto sinrgico con el metotrexato. La HCQ inhibe la

1-hidroxilacin de la 25-OH vitamina D a nivel macrofgico, por lo que es de gran utilidad en el tratamiento
de la hipercalcemia secundaria a sarcoidosis. Por ltimo, estudios recientes sugieren un efecto protector de la
HCQ sobre la aparicin de bloqueo cardaco congnito
en hijos nacidos de mujeres portadoras de anti-Ro con
un hijo afectado previo.

Tradicionalmente, los antipaldicos se han prescrito de
forma especca para manifestaciones leves, sobre todo
cutneas y articulares. Sin embargo, el peso de la evidencia, recopilada en una reciente revisin sistemtica y
proveniente en la mayora de los casos de estudios observacionales, ha conrmado un gran espectro de efectos
beneciosos (tabla 49.1). Ha quedado demostrado, en
este caso por medio de un ensayo clnico ya clsico, el
efecto de la HCQ en la prevencin de las exacerbaciones del lupus, incluidas las ms graves. Tambin se ha
sugerido que su uso puede retardar la aparicin de la enfermedad en individuos oligosintomticos portadores de
autoanticuerpos y que, cuando se presenta, esta lo haga
de forma ms leve. La HCQ tiene un efecto adyuvante
para inducir y mantener la remisin en casos con afeccin renal. Los antipaldicos, en su conjunto, facilitan la
reduccin de las dosis de corticoides.
Ms all de su ecacia para controlar la actividad
lpica, los antipaldicos han mostrado otra serie de
propiedades favorables en pacientes con LES. La ms
importante, la disminucin de las trombosis, tanto en
portadores de anticuerpos antifosfolpidos como sin
ellos. Adems hay datos que sugieren su ecacia en la
prevencin de la aterosclerosis y el sndrome metablico e incluso las neoplasias. Dado su amplio espectro antimicrobiano, no es sorprendente su accin protectora
frente a la infecciones que se ha observado en pacientes
con lupus.
A nivel general, se ha comprobado que la HCQ protege frente a la aparicin de dao orgnico irreversible.
Ms an, el aumento de la supervivencia observado en
pacientes con lupus de diferente origen geogrco y tnico tratados con antipaldicos supone la constatacin
denitiva de sus efectos globales a largo plazo.
Otras enfermedades
Aparte del lupus, los antipaldicos han mostrado ecacia en manifestaciones clnicas asociadas a otras enfermedades.
En general pueden producir mejora de sntomas articulares y cutneos en pacientes con sndrome de Sjgren y dermatomiositis. En el caso de la AR ejercen un
TOXICIDAD
La toxicidad de los antipaldicos puede denirse como
infrecuente, leve y reversible, si bien est condicionada
por el antipaldico concreto y por la dosis acumulada.
En general, la CQ es mucho ms txica que la HCQ,
sobre todo a nivel ocular. En el caso de la segunda, la
maculopata con repercusin funcional es muy rara, excepcional cuando no se ha alcanzado una dosis acumulada de 1.000 g. Hay que destacar que la mepacrina no
ejerce ningn efecto adverso sobre la retina y su com-
TA B L A 4 9 .1
Grados de evidencia de los efectos clnicos
de los antipaldicos en pacientes con lupus
Grado de evidencia
Antipaldico
Alto
Reduccin de la actividad lpica
Reduccin de la actividad lpica en embarazo
Reduccin de la mortalidad
CQ/HCQ
CQ/HCQ
CQ/HCQ
Moderado
Proteccin frente a dao irreversible
Proteccin frente a trombosis
Aumento de la densidad mineral sea
HCQ
CQ/HCQ
HCQ
Bajo
Reduccin de brotes graves
Efecto adyuvante en el tratamiento
de la nefritis lpica
Mejora del perl lipdico
Proteccin frente a osteonecrosis
Retardo de la evolucin hacia LES
de individuos positivos a ANA
Proteccin frente a cncer
HCQ
HCQ
CQ/HCQ
HCQ
HCQ
CQ/HCQ
Muy bajo
Reduccin de aterosclerosis
CQ/HCQ
ANA: anticuerpos antinucleares; CQ: cloroquina;

HCQ: hidroxicloroquina; LES: lupus eritematoso sistmico.
Modicada de Ruiz-Irastorza G et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 20-8.
CAPTULO 49
313
ANTIPALDICOS
TA B L A 4 9 . 2
Nombres comerciales y dosis habituales de los diferentes antipaldicos utilizados
para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes
Frmaco
Nombre comercial
Dosis habitual
Hidroxicloroquina
Dolquine
200-400 mg/da
100 mg/da en pacientes con lupus en remisin prolongada*
Cloroquina
Resochin
250-500 mg/da
Mepacrina
Atabrine
(no comercializada en Espaa)
50-100 mg/da
*No est establecida la dosis mnima ecaz.
plicacin ms seria es la aplasia medular, muy infrecuente y que habitualmente viene precedida de lesiones
cutneas tipo liquen plano. Otros efectos adversos ms
leves son el prurito, la cefalea, la alopecia, la miopata y
la coloracin de piel y mucosas, oscura (CQ y HCQ) o
amarilla (mepacrina). Todos estos sntomas suelen ser
reversibles con la disminucin de la dosis del frmaco
implicado.
EMBARAZO Y LACTANCIA
HCQ y CQ tienen un excelente perl de seguridad en el
embarazo y la lactancia. Sin embargo, no hay datos que
aseguren la inocuidad de la mepacrina en estos perodos,
por lo que debe evitarse.
RECOMENDACIONES DE USO (tabla 49.2)

El uso de antipaldicos se considera indicado en cualquier paciente con LES. Por su perl de seguridad, la
HCQ es el frmaco de eleccin. La CQ se suele recomendar en situaciones puntuales en las que se necesite
algo ms de potencia, pero siempre durante un tiempo
limitado debido a su mayor riesgo de maculopata. La
mepacrina tiene 2 claras indicaciones: a) como alternativa, en pacientes con toxicidad ocular por HCQ o CQ,
y b) en tratamiento combinado con HCQ para aumentar su potencia, sobre todo en manifestaciones cutneas
y articulares.
Dados los efectos favorables a largo plazo y la frecuente aparicin de brotes al suspenderse el tratamiento con HCQ, este debe ser indenido, mantenindose
incluso en casos de remisin prolongada o actividad
grave, aunque se asocien medicamentos ms potentes. Asimismo, no debe retirarse durante el embarazo
y el puerperio, incluso si se produce lactancia mater-
na, dada su capacidad de prevenir brotes que pueden

conllevar un mal pronstico, tanto materno como fetal. La indicacin ser an ms marcada en casos con
manifestaciones cutneas y articulares y en pacientes
con anticuerpos antifosfolpidos. Queda por establecer la dosis ptima a largo plazo, que, considerando su
acumulacin en diversos rganos, podra ser incluso
inferior a los 200 mg/da; empricamente usamos dosis de 100 mg/da o incluso inferiores en algunas pacientes en remisin prolongada o con efectos adversos
como cefalea o prurito. La determinacin de los valores sanguneos de HCQ, que en este momento no est
disponible en la mayora de los centros, nos puede ser
de gran ayuda para el ajuste de dosis, as como para
monitorizar el cumplimiento teraputico, dada su prolongada vida media.
La vigilancia de la toxicidad ocular, muy infrecuente
a dosis habituales de 200-400 mg/da, consistir en una
exploracin oftalmolgica basal, que se repetir, en general, cada 1 o 2 aos, sobre todo a partir de dosis acumuladas de 1.000 g. Est por denir el papel de tcnicas
ms sensibles como la tomografa de coherencia ptica
(OCT) o la campimetra automatizada 10-2.
Otras indicaciones
La HCQ puede ser de utilidad para el tratamiento de la
artritis, la astenia y la sequedad oral y ocular en pacientes
con sndrome de Sjgren. Tambin se puede indicar en
individuos portadores de ANA con sntomas articulares
o generales. En este momento se est ofertando el tratamiento con HCQ a mujeres asintomticas portadoras de
anti-Ro una vez que se han quedado embarazadas, dado
el posible efecto protector frente al desarrollo de bloqueo
cardaco congnito.
Wallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH, Venuturupalli SR. New
insights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarial
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Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA.

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SECCIN 11
Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, Khamashta MA,

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Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Lyons JS, Mieler WF. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology 2011; 118: 415-22.
50
INMUNOSUPRESORES
T. COBO IBEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
ANTIMETABOLITOS
Metotrexato
Leunomida
Azatioprina
Micofenolato mofetilo
INTRODUCCIN
Los inmunosupresores se utilizan en las enfermedades reumticas autoinmunes para inducir o mantener
la remisin, reducir la frecuencia de recadas y como
ahorradores de corticoides. Los inmunosupresores actan inhibiendo citocinas proinamatorias, alterando la
proliferacin o funcin de linfocitos y, en algunos casos,
generando citotoxicidad.
ANTIMETABOLITOS
Inhiben la sntesis de cidos nucleicos por competir con
purinas y pirimidinas.
Metotrexato
Farmacocintica y mecanismos de accin
Es un antagonista del cido flico que presenta un metabolismo de primer paso heptico, lo que limita su biodisponibilidad. Experimenta un metabolismo intracelular a
poliglutamil-metotrexato y se puede convertir de nuevo
en metotrexato. Una pequea parte es metabolizada a
7-hidroximetotrexato, metabolito que supone el 7-33%
de la excrecin en la fase de eliminacin. La principal va
de eliminacin es por secrecin tubular renal a las 12 h.
La excrecin biliar supone el 10% de la dosis.
AGENTES ALQUILANTES
Ciclofosfamida
Clorambucilo
ANTICALCINEURNICOS
(CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)
El metotrexato inhibe competitivamente la enzima

dihidrofolato reductasa e impide la formacin de tetrahidrofolato, necesario para la sntesis de purinas y
timidilato. Tambin inhibe la enzima 5 aminoimidazol-4 carboxamida ribonucletido trasformilasa, lo que
aumenta la adenosina, un inhibidor de la funcin de los
neutrlos (tabla 50.1).
Indicaciones y posologa
En la cha tcnica tiene indicacin de primera eleccin
en artritis reumatoide (AR), en artritis idioptica juvenil
(AIJ) tras fracaso con antiinamatorios no esteroideos
(AINE), y en artritis psorisica y psoriasis grave. Es ecaz en manifestaciones extrarrenales del lupus eritematoso sistmico (LES), inductor de remisin en vasculitis
ANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrlo) asociadas sin afectacin de rganos crticos y ahorrador de
corticoides en otras vasculitis y miositis (segunda lnea).
Tambin se ha usado en el sndrome de Sjgren, uvetis,
esclerodermia, policondritis recidivante y sarcoidosis. Se
administra por va oral (v.o.), subcutnea, intramuscular
e intravenosa (i.v.), aunque las 2 ltimas, por ser menos
prcticas, estn en desuso. La va subcutnea mejora en
un 10-15% la absorcin respecto a la v.o. La dosis de inicio es de 7,5-10 mg/semana en 1 o varias tomas 1 da a
la semana en la v.o., y se aumenta semanalmente segn
tolerancia. La dosis de mantenimiento es de 15 a 25 mg/

316
SECCIN 11
TA B L A 5 0 .1
Resumen de los inmunosupresores utilizados en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco
Descripcin
Principal mecanismo de accin
Posologa Uso
Metotrexato
Anlogo
de folato
Inhibe el metabolismo de los folatos

reduciendo la sntesis de purinas
e incrementando la de adenosina
Leunomida
Derivado
isoxazlico
Inhibe la dihidro-orato deshidrogenasa

con deplecin de pirimidina intracelular
y reduccin de la sntesis de ARN
v.o.
Ficha tcnica: AR, APs

Fuera de cha tcnica: LES, DM, ES,
ANCA vasculitis, sarcoidosis, AIJ
Azatioprina
Anlogo de
las purinas
Inhibe la sntesis de purinas y la reparacin

del ADN. Reduce el nmero de linfocitos B
y T, la produccin de inmunoglobulinas
y la secrecin IL-2
v.o.
Ficha tcnica: LES, DM-PM, AR, AHA,

PTI, poliarteritis nodosa
Fuera de cha tcnica: otras vasculitis,
SjS, Behet, sarcoidosis, APs, Pso, Are
Micofenolato
mofetilo
Agente antibitico
derivado del
Penicillium
stoloniferum
Inhibe la sntesis de ADN y ARN

en los linfocitos
Linfopenia de clulas B y T
Inhibe la produccin de citocinas
Ciclofosfamida
Agente sinttico
alquilante
Se une al ADN y altera su replicacin

y la transcripcin del ADN
Inhibe la sntesis de inmunoglobulinas
v.o., i.v.
Clorambucilo
Agente sinttico
alquilante
Se une al ADN y altera su replicacin

y la transcripcin del ADN
Inhibe la sntesis de inmunoglobulinas
v.o.
Ciclosporina A
Metabolito
de un hongo
(Tolypocladium
inatum)
Inhibe la calcineurina
Inhibe la sntesis y transcripcin de IL-2
Inhibe la activacin de linfocitos T
v.o., i.v.,
oftlmica
Ficha tcnica: AR, uvetis endgena

Fuera de cha tcnica: Behet, LES,
DM-PM, ES, vasculitis, APs, AIJ,
espondiloartritis, queratocojuntivitis
seca del SjS
Tacrolimus
Macrlido sintetizado
de un hongo
(Streptomyces
tsukubaensis)
Inhibe la calcineurina
v.o., i.v.,
tpica
Fuera de cha tcnica: LES (renal,

cutneo), DM-PM (pulmonar, cutneo),
AR, ES, uvetis
Inhibe la sntesis y trascripcin de IL-2

Inhibe la activacin de linfocitos T
v.o., i.v.,
s.c., i.m.
v.o.
Ficha tcnica: AR, AIJ, APs, Pso

Fuera de cha tcnica: LES, DM-PM,
SjS, ES, uvetis, vasculitis, policondritis,
sarcoidosis
Fuera de cha tcnica: LES (renal y

extrarrenal), vasculitis, DM-PM, SjS,
EPI precoz asociada a enfermedades
reumticas, AR, ES
Fuera de cha tcnica: AR, LES,
vasculitis, DM-PM, ES, Behet,
SjS, uvetis idioptica, amiloidosis,
sarcoidosis
Fuera de cha tcnica: LES, vasculitis,
EPI precoz asociada a enfermedades
reumticas (DM-PM, ES, AR, LES),
Behet
AHA: anemia hemoltica autoinmune; AIJ: artritis idioptica juvenil; APs: artritis psorisica; AR: artritis reumatoide; Are: artritis reactiva;
DM: dermatomiositis; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; ES: esclerosis sistmica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; IL-2: interleucina
2; LES: lupus eritematoso sistmico; PM: polimiositis; Pso: psoriasis; PTI: prpura tombocitopnica idioptica; s.c.: subcutneo; SjS: sndrome
de Sjgren; v.o.: va oral.
semana. En nios se usan dosis de 5 a 20 mg/m2/semana,

alcanzando como mximo 30 mg/semana (tabla 50.1).
Efectos adversos y su prevencin
La mucositis orointestinal, las citopenias y la macrocitosis son efectos adversos frecuentes, dependientes de la
dosis, y relacionados con el antagonismo de cido flico.
Se pueden reducir con 5-10 mg de cido flico a las 2448 h del metotrexato. Tambin pueden aparecer con fre-
cuencia nuseas, cefalea, artromialgias, ebre y fatiga. En

el 2-8% de los pacientes se ha detectado neumonitis, por
lo general durante el primer ao, independientemente
de la dosis y con un riesgo incrementado si presentan
enfermedad pulmonar previa. Otros efectos graves son
la hepatotoxicidad y la insuciencia renal por precipitacin tubular. En ocasiones se han hallado linfomas que
responden tras la interrupcin del tratamiento. La monitorizacin del frmaco es obligada (tabla 50.2).
CAPTULO 50
317
INMUNOSUPRESORES
Interacciones medicamentosas con relevancia clnica

Los frmacos que intereren con el metabolismo del
cido flico, como trimetropin, isoniacida, retinoides o
probenecid, aumentan el riesgo de efectos secundarios.
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
Se contraindica en embarazo y lactancia, por su efecto teratognico y excrecin en leche materna (tabla 50.3). En
ambos sexos se deben utilizar mtodos anticonceptivos
ecaces hasta 3 meses despus de la suspensin. Su dosicacin debe disminuirse al 50% con aclaramiento de
creatinina (Ccr) de 20-50 ml/min y evitar si < 20 ml/min.
En insuciencia heptica hay que disminuir la dosis.
Leunomida
La leunomida es un derivado isoxazlico que se convierte en el metabolito activo A771726 en la pared de intestino delgado, hgado y plasma. Se absorbe el 82-95%
de la dosis. El pico de concentracin plasmtica vara
entre 1-24 h. El A771726 se une a la albmina y su eliminacin es lenta. Puede persistir en el suero hasta 2 aos
debido a su extensa circulacin enteroheptica. Se secreta por la bilis y nalmente se elimina por orina y heces.
El A771726 impide la proliferacin de los linfocitos
activados por la inhibicin reversible de la dihidro-orotato deshidrogenasa, una enzima implicada en la sntesis
de pirimidina. Esto origina deplecin de pirimidina intracelular y reduccin en la sntesis de ARN (tabla 50.1).
En la cha tcnica tiene las indicaciones de AR (segunda lnea) y artritis psorisica. Tambin se ha utilizado en
la artritis crnica grave del LES resistente a antipaldicos y metotrexato, en AIJ, sarcoidosis, dermatomiositis
refractaria, esclerodermia y vasculitis ANCA asociadas.
En la cha tcnica se recomienda iniciar con una dosis
de ataque de 100 mg v.o. durante 3 das. No obstante
se podra obviar, dada su mala tolerancia y que el efecto teraputico comienza a las 4-6 semanas. La dosis de
mantenimiento es de 10-20 mg al da. No hay dosis recomendadas en nios por la escasa experiencia (tabla 50.1).
La erupcin cutnea, la alopecia, la diarrea, la hipertransaminasemia, la aftosis oral o la leucopenia son efectos
adversos frecuentes. Dado que se han identicado casos
de enfermedad pulmonar intersticial, la prudencia sugiere
que se debe evitar en pacientes con enfermedad pulmonar
basal. Tambin se ha documentado neuropata perifrica,
hipertensin arterial y prdida de peso (tabla 50.2). Cuando es necesaria la eliminacin acelerada del frmaco, por
ejemplo si hay hepatotoxicidad o en previsin de embarazo, se realiza lavado con colestiramina 8 g/8 h o carbn
activado 50 g/6 h, ambos durante 11 das. Se conrma su
efectividad cuando los valores plasmticos de A771726
tras el lavado y a los 14 das son < 0,02 mg/l.
La administracin reciente o el uso concomitante de
frmacos hepatotxicos o hematotxicos, como el metotrexato, puede suponer un incremento de los efectos adversos por toxicidad aditiva o sinrgica. En estos casos, el
inicio de leunomida debe considerarse en funcin del
balance benecio/riesgo. A su vez se recomienda procedimiento de lavado al sustituir la leunomida por otros
frmacos hepatotxicos o hematotxicos como el metotrexato. La rifampicina puede aumentar los valores plasmticos de A771726. Si se recibe colestiramina o carbn
activado se reducir su absorcin. Aumenta los valores
plasmticos de frmacos como la fenitona, tolbutamina
y warfarina, ya que son metabolizados por CYP2C9. Las
vacunas vivas no estn recomendadas.
Est contraindicada en el embarazo y la lactancia (tabla 50.3). Las mujeres en edad frtil deben usar mtodo
anticonceptivo ecaz. Si se desea embarazo hay que suspenderlo, realizar lavado e intentar la concepcin 3 meses despus. Aunque la posible toxicidad fetal mediada
por el varn no est conrmada, se recomienda que este
tome tambin medidas anticonceptivas. Tambin est
contraindicada en insuciencia renal moderada o grave, insuciencia heptica o hepatopatas crnicas, intolerancia hereditaria a galactosa, deciencia de lactasa y
malabsorcin de glucosa-galactosa.
Azatioprina
Profrmaco que se absorbe en el intestino y se convierte
en sus metabolitos activos 6-mercaptopurina (6-MP)
y 6 tioguanina nucletido (6-TGN) por enzimas hepticas como la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Los
efectos no se correlacionan con sus niveles plasmticos
sino con los tisulares. Los nucletidos que se forman en
su metabolismo no atraviesan las membranas celulares
y, por lo tanto, no circulan por los uidos del organismo. LA 6-MP se elimina en forma del metabolito inactivo cido tiorico por la orina.
La 6-MP bloquea la sntesis de purinas y la reparacin del ADN. Se inhibe la proliferacin celular de linfocitos y clulas hematopoyticas y se reduce la produccin de inmunoglobulinas y secrecin de interleucina 2
(tabla 50.1).

318
SECCIN 11
TA B L A 5 0 . 2
Monitorizacin de inmunosupresores en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco
Efectos adversos
Metotrexato
Nuseas, dolor abdominal,

estomatitis, aftas orales,
exantemas, neurotoxicidad,
hepatotoxicidad, toxicidad
pulmonar, mielosupresin,
ndulos reumticos,
neoplasias, infecciones
Control basal
Hemograma,
bioqumica
hepatorrenal,
albmina
Radiografa de trax
< 1 ao
Conrmar
contracepcin ecaz
Controles peridicos
Hemograma y bioqumica
hepatorrenal cada
2-4 semanas mientras
se ajusta la dosis,
posteriormente cada
4-12 semanas
Reducir dosis si elevacin
de transaminasas > 2
veces lo normal, si persiste
la elevacin valorar
biopsia. Suspensin si
hipertransaminasemia grave
Recomendaciones especiales
Evitar bebidas alcohlicas
Contraindicado en
alcoholismo, hepatitis
y cirrosis, IR grave,
discrasia sangunea e
inmunodeciencias
Vigilar sntomas pulmonares

Leunomida
Diarrea, nuseas, dolor

abdominal, infecciones
respiratorias altas o
bronquitis, hipertensin leve,
cefalea, lesiones cutneas
Azatioprina
Alteraciones hematolgicas,
nuseas, diarrea,
hepatotoxidad, infecciones,
artralgias, mialgias
Hemograma,
bioqumica general
hepatorrenal
PA
Radiografa de trax
de < 1ao
Conrmar
contracepcin ecaz
Preguntar si
intolerancia
a lactosa,
malabsorcin
glucosa-galactosa
Hemograma
y bioqumica
hepatorrenal
Enzimas hepticas cada

2-4 semanas los primeros
3-6 meses, posteriormente
cada 8 semanas. Si se elevan
las transaminasas > 2 veces
lo normal disminuir la dosis.
Si persiste la elevacin de
transaminasas suspenderla,
realizar ecografa y valoracin
por digestivo
Vigilar sntomas pulmonares
Hemograma cada 1-2 semanas

mientras se ajusta dosis,
posteriormente cada
1-3 meses. Perl heptico
cada 1,5-2 meses
Evitar bebidas alcohlicas

Control de PA,
fundamentalmente si hay
HTA de base
Contraindicado en
inmunodeciencias,
citopenias e infecciones
graves, en IH, y en IR
moderadasevera.
Interaccin con alopurinol.

Reducir la dosis a un cuarto
Reducir dosis en IR
Contraindicado en cncer
conocido
ECG. electrocardiograma; HTA: hipertensin arterial; IH: insuciencia heptica; IRC: insuciencia renal crnica; PA: presin arterial.
Indicado en la cha tcnica en pacientes refractarios a
esteroides, como ahorrador de estos, o si estn contraindicados, en el LES, miositis inamatorias idiopticas, AR
(tercera lnea), anemia hemoltica autoinmune, prpura
trombocitopnica idioptica, poliarteritis nodosa, hepatitis autoinmune, pngo vulgar y pioderma gangrenoso.
Adems se ha utilizado en la enfermedad de Behet, sndrome de Sjgren, otras vasculitis, sarcoidosis, psoriasis,
artritis psorisica y artritis reactiva (tabla 50.1). Se administra por v.o. de 2 a 2,5 mg/kg en dosis nica o repartida
con las comidas. La determinacin de TMTP orienta sobre la dosis efectiva para cada paciente: > 5 U/l, no administrar; 5,1-13,7 U/l, dosis de 0,5 mg/kg/da; 13,8-18 U/l,
dosis de 1,5 mg/kg /da; 18,1-26 U/l, dosis de 2,5 mg/kg/
da; 26,1-40 U/l, dosis de 3 mg/kg/da. Si no disponemos

de TPMT se puede ajustar la dosis con el volumen corpuscular medio (VCM) que est correlacionado con la concentracin intraeritrocitaria de 6-TGN. El VCM aumenta
en 3-8 y 6-8 respecto al basal a los 3 y 6 meses, si no
es as, se aconseja incrementar 0,5 mg/kg/da, y si supera
estas cifras reducir la misma cantidad. En nios, la dosis
no debe superar 2,5 mg/kg/da. La administracin i.v. se
utiliza en la prevencin de trasplantes.
La mielosupresin, la hepatotoxicidad, las nuseas y
los vmitos son los efectos adversos ms frecuentes. La
mielotoxicidad se presenta con mayor frecuencia en per-
CAPTULO 50
319
INMUNOSUPRESORES
Frmaco
Episodios adversos
Control basal
Micofenolato
mofetilo
Citopenias, nuseas,
vmitos, dolor abdominal,
diarrea, lceras orales,
mialgias, calambres,
incremento riesgo de
linfomas y otras neoplasias,
incremento de infecciones
Hemograma,
bioqumica
hepatorrenal
Conrmar
contracepcin ecaz
Ciclofosfamida
Mielosupresin dependiente
de la dosis, toxicidad
gonadal que puede
ser irreversible, cistitis
hemorrgica y carcinoma de
vejiga, incremento riesgo de
linfomas y otras neoplasias,
nuseas, vmitos, alopecia
Hemograma,
bioqumica
hepatorrenal, anlisis
de orina y sedimento
Conrmar
contracepcin ecaz
Controles peridicos
Recomendaciones especiales
Hemograma y bioqumica
semanales durante el primer
mes, quincenales durante el
segundo mes y posteriormente
cada 6-8 semanas
Reducir dosis si IR moderadasevera
Hemograma cada 2 semanas

durante los primeros
2-3 meses, con ajuste de
dosis segn nadir, despus
cada 2-4 semanas. Si
perfusin i.v. hemograma
previo y a 1-2 semanas con
ajuste de dosis segn nadir
Anlisis de orina cada
3-6 meses
Clorambucilo
Similiar a ciclofosfamida
pero sin toxicidad vesical
Similar a ciclofosfamida
Ciclosporina A
Nefrotoxicidad, hipertensin,
hipertroa gingival,
molestias gastrointestinales,
hepatotoxicidad, hirsutismo,
cefalea, confusin, fatiga,
temblor
Hemograma,
bioqumica, perl
hepatorrenal,
electrlitos, orina
elemental y PA
PA, perl hepatorrenal,

glucosa, cido rico y
electrlitos (K y Mg) cada
2 semanas durante 3 meses,
posteriormente cada 1-2 meses
Concentraciones del frmaco
Tacrolimus
Nefrotoxicidad, hipertensin,
molestias gastrointestinales,
hepatotoxicidad, cefalea,
confusin, temblor,
alteracin visual, acfenos,
citopenias, taquicardia,
disnea
Hemograma,
bioqumica, perl
hepatorrenal,
electrlitos, orina
elemental y PA
PA, perl hepatorrenal, glucosa,

y electrlitos (K y Mg) cada
2 semanas durante
3 meses, posteriormente
cada 1-2 meses. ECG,
concentraciones del frmaco
sonas con dcit de TPMT. Otros efectos adversos son

mialgias, artralgias, pancreatitis, nefrotoxicidad, exantema, infecciones y neoplasias. La mejor forma de prevencin es el ajuste adecuado de la dosis; en la tabla 50.2 se
expone la monitorizacin a realizar.
Se deben evitar los inhibidores de la xantina oxidasa,
como alopurinol o febuxostat, que incrementan su toxicidad. Aumenta el riego de pancreatitis si se asocia a lamivudina, de citopenias con inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina, y de su toxicidad general
con aminosalicilatos, como la salazopirina. Incrementa
la hepatotoxicidad de doxorubicina y disminuye la an-
Similar a ciclofosfamida
Contraindicado en
infeccin crnica o activa,
hepatopata grave o historia
de neoplasias
Ajuste de dosis en IRC
Contraindicado en
asociacin con alopurinol
Si hematuria urocultivo,
citologa y/o cistoscopia
Similar a ciclofosfamida, pero
no origina toxicidad vesical
Si HTA, tratamiento de
eleccin con nifedipino
Contraindicado en cncer
actual, HTA descontrolada,
inmunodeciencia o IRC
Similar a ciclosporina y
adems:
Minimizar exposicin a luz
solar y rayos UV
Efecto sobre capacidad
de conduccin (visual y
neurolgico)
ticoagulacion de la warfarina. Estn contraindicadas las

vacunas vivas, y reduce la ecacia de las inactivadas.
Es un frmaco seguro durante el embarazo, aunque pertenece a la clase D de la Food and Drug Administration. No
se recomienda durante la lactancia (tabla 50.3). Usar con
precaucin en insuciencia renal y heptica. En ancianos
se puede precisar ajuste de dosis por insuciencia renal.
Micofenolato mofetilo
Es un profrmaco que se absorbe rpidamente y se hidroliza a su metabolito activo, el acido micofenlico
320

(AMF). El AMF se encuentra casi exclusivamente en el

plasma, tiene circulacin enteroheptica, es glucuroconjugado como metabolito inactivo y se elimina por va
biliar y orina. La vida media es de 11,6 h.
Inhibe la produccin de monofosfato de guanosina,
una purina requerida para la sntesis de ADN y ARN, por
lo que inhibe selectivamente la proliferacin de linfocitos T y B, la produccin de sus citocinas y la de los macrfagos y clulas dendrticas (tabla 50.1).
SECCIN 11
frmaco. Ambos sexos deben utilizar un mtodo anticonceptivo seguro hasta 6 semanas despus de la suspensin. Se debe evitar lactancia (tabla 50.3). En ancianos
ajustar la dosis a la funcin renal; si hay insuciencia
renal con ltrado < 25 ml/min/1,73 m2 se deben evitar
dosis > 2 g/da. No se precisa ajustar la dosis si hay insuciencia heptica.
AGENTES ALQUILANTES
Indicado en la cha tcnica para el rechazo agudo de
trasplante renal, cardaco y heptico. Fuera de cha tcnica ha demostrado ser tan ecaz como la ciclofosfamida en el tratamiento de induccin de la nefritis lpica
(clases III V, IV V y V) y en el mantenimiento de la
remisin. Tambin se ha utilizado para la AR, miositis
inamatorias, LES extrarrenal, neumonitis intersticial
asociada a enfermedades reumticas como la esclerodermia, el sndrome de Sjgren y las vasculitis ANCA (tabla 50.1). Se administra por v.o. en ayunas comenzando
por 500 mg/12 h y se incrementa la dosis segn ecacia
y control hemtico hasta un mximo de 3 g/da. En forma de micofenolato sdico, 720 mg equivalen a 1 g de
micofenolato. En nios de 2-18 aos se ha empleado la
dosis entre 750 mg-1 g/12 h segn supercie corporal.
La administracin i.v. solo se utiliza en la prevencin de
rechazo de trasplantes.
Los efectos adversos ms frecuentes son relativamente
leves y dependientes de la dosis e incluyen citopenias,
diarrea, dolor abdominal y nuseas. Tambin se ha descrito hepatotoxicidad, incremento del riego de infecciones y desarrollo de neoplasias hematolgicas y cutneas. La monitorizacin recomendada est incluida en
la tabla 50.2.
La ecacia disminuye con colestiramina y frmacos que
intereren con la circulacin enteroheptica. La absorcin disminuye con anticidos que contienen hidrxido
de magnesio y aluminio. Aumenta las concentraciones
plasmticas con aciclovir y ganciclovir. Puede disminuir
la ecacia de los anticonceptivos orales. Se debera evitar
la administracin de vacunas vivas.
Est contraindicado en el embarazo debido al aumento
de las prdidas del primer trimestre y a estar asociado a
malformaciones congnitas. Se ha descrito teratogenicidad en mujeres embarazadas con maridos expuestos al
Sustituyen 1 tomo de hidrgeno por un radical alqulico, formando puentes de unin entre 2 cadenas de ADN
y bloqueando as su replicacin.
Ciclofosfamida
Es un agente sinttico que precisa ser activado en el
hgado. Las enzimas citocromo P450 la trasforman en
los metabolitos activos acrolena y fosforamina. Estos
se unen a protenas plasmticas y son distribuidos por
todos los tejidos. Tambin atraviesan la placenta y se detectan en la leche materna. La vida media es de 6,5 h y
la eliminacin de los metabolitos activos o inactivos se
realiza por la orina a las 48 h. Acta en la fase S del ciclo
celular, forma puentes inter e intracatenarios en la doble
hlice del ADN. Provoca interferencias en la transcripcin del ARN y la replicacin del ADN, por lo que se
altera la funcin celular y se genera apoptosis. Produce
linfopenia de clulas T y B e inhibe la sntesis de inmunoglobulinas (tabla 50.1).
Se utiliza para el tratamiento de linfomas, leucemias,
mielomas y algunos tumores slidos. Las indicaciones
en enfermedades reumticas estn fuera de cha tcnica (tabla 50.1). Por su toxicidad se reserva para manifestaciones graves refractarias o procesos que ponen en
riesgo la vida del paciente. Esto ocurre en la afectacin
neurolgica y renal del LES, las vasculitis sistmicas, la
neumonitis intersticial de enfermedades reumticas o las
manifestaciones graves de la AR. Tambin se usa en la
enfermedad de Behet, en los episodios trombticos graves, la afectacin del sistema nervioso central y la uvetis
posterior refractaria. Se puede administrar v.o. o i.v. La
dosis oral es de 1-3 mg/kg en una o varias tomas. La dosis
i.v. habitual en adultos y nios es de bolos intermitentes
de 0,750 g/m2, que se modica, al igual que la oral, segn
el nadir de leucocitos a las 2 semanas (si < 3.000, reducir
a 0,5 g/m2; si > 5.000, subir a 1 g/m2). Tambin se ha
utilizado en dosis totales de 0,5 g, dependiendo de la patologa a tratar (vanse los captulos especcos).
CAPTULO 50
321
INMUNOSUPRESORES

Los efectos adversos son frecuentes e incluyen nuseas,
vmitos, alopecia, mielodepresion, toxicidad gonadal y de
vejiga, infecciones y neoplasias. La mayor contribucin a
su toxicidad es la dosis acumulada, que es superior con
la administracin v.o. que con la i.v., ambas con similar
ecacia. Para reducir e identicar los efectos adversos es
preciso monitorizar (tabla 50.2). Se recomienda una adecuada hidratacin para favorecer la eliminacin urinaria.
En la administracin i.v. asociar un antiemtico como ondasentrn 8 mg i.v. Adems, se puede aadir mesna para
prevenir la toxicidad vesical (dosis equivalente al 60% de
la dosis de la ciclofosfamida repartido 15 minutos antes,
a las 4 y 8 h despus de esta). Sin embargo, el efecto preventivo real sobre la cistitis hemorrgica es controvertido.
Tambin se debe realizar prolaxis frente a Pneumocystis
jirovecii con cotrimoxazol 160/800 mg 3 das alternos en la
semana. En mujeres premenopusicas se puede plantear
la proteccin ovrica con triptorelina 11,25 mg intramuscular trimestral entre el tercero y quinto das de la menstruacin, y criopreservacin de esperma en varones. Si se
detecta hematuria se practicarn urocultivo y citologa
urinaria y, segn resultados, valorar cistoscopia.
Presenta mielotoxicidad incrementada con barbitricos,
fenotiazidas y alopurinol. Incrementa el efecto de la warfarina y disminuye el de la digoxina y las quinolonas. Las
vacunas vivas estn contraindicadas y las inactivas son
menos ecaces.
Est contraindicada en embarazo, especialmente en el
primer trimestre, y en la lactancia (tabla 50.3). Tambin
est contraindicada durante infecciones y afectacin del
tracto urinario. Se debe ajustar la dosis a la funcin renal;
si Ccr de 10-50 ml/min, reducir al 75% de la dosis habitual si Ccr < 10 ml/min al 50%. Usar con cuidado si hay
insuciencia heptica leve, la moderada o grave puede
comprometer la actividad del frmaco.
Clorambucilo
Agente alquilante, cuya absorcin se ve reducida con la
comida. En hgado se transforma en su metabolito activo, mostaza de cido fenilactico, y se une a protenas
plasmticas. Su vida media de eliminacin es de 1,5-1,8
h, con un pico plasmtico de entre 1-2 h. Se excreta por
la orina entre el 20 y el 60%, principalmente en forma de
metabolitos inactivos, < 1 % como frmaco inalterado o
mostaza cido fenilactico. Su mecanismo de accin es
similar al de la ciclofosfamida (tabla 50.1).
Se emplea en pacientes con enfermedades autoinmunes
que no toleran ciclofosfamida por su toxicidad vesical. Es
ecaz en la afectacin articular y cutnea de Behet. Tambin se ha usado en LES, vasculitis, sarcoidosis, esclerosis
sistmica, afectacin cardiopulmonar del sndrome de Sjgren, uvetis idioptica, dermatomiositis y amiloidosis, pero
sin estudios controlados que apoyen su ecacia (tabla 50.1).
Se administra por v.o., tanto en adultos como en nios, en
dosis nica de 0,1-0,2 mg/kg/da. Tras respuesta o toxicidad
se contina con la menor dosis que mantenga los leucocitos
en 3.000-4.000, que habitualmente es 3-4 mg/da.
Los episodios adversos y las medidas preventivas son similares a los de la ciclosfosfamida (tabla 50.2). El riesgo
de leucemia es superior. No origina toxicidad vesical.
Incrementa la toxicidad de la clozapina. Evitar la administracin de vacunas vivas.
Evitar en el embarazo y la lactancia (tabla 50.3). Se debe
ajustar la dosis de forma similar a la ciclofosfamida si hay
insuciencia renal. Ajuste de dosis o suspensin si hay
insuciencia heptica moderada o severa.
ANTICALCINEURNICOS
(CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)
Inhiben el gen de la calcineurina y, por tanto, la produccin de citocinas.
La ciclosporina A es un pptido cclico lipoflico de 11
aminocidos y el tacrolimus es un macrlido, ambos se
aslan de hongos. La absorcin es en el intestino delgado
y en el caso de la ciclosporina es dependiente de sales
biliares. Alcanzan las concentraciones plasmticas mximas en 1-8 h. La ciclosporina penetra bien en el lquido
sinovial, pero no pasa la barrera hematoenceflica. Ambos atraviesan la placenta, se detectan en leche materna
y no se eliminan por hemodilisis. Se metabolizan en
hgado por enzimas de la familia del citocromo P450 y
se excretan en bilis. La vida media es de 19 y 12 h para
ciclosporina y tacrolimus, respectivamente. Ambos se
unen de forma competitiva a protenas citoplsmicas que
bloquean a la calcineurina, inhibiendo selectivamente la
trascripcin de la interleucina 2 y otras citocinas, principalmente en los linfocitos T helper (tabla 50.1).

322
SECCIN 11
TA B L A 5 0 . 3
Uso de inmunosupresores en el embarazo y lactancia en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco
Clasicacin
FDA*
Teratogenicidad
Metotrexato
Leunomida
No demostrada
en humanos
Azatioprina
No
Micofenolato
mofetilo
Ciclosfosfamida
Efectos adversos
fetales/neonatales
Lactancia Recomendaciones
Malformaciones craneales
y seas, alteraciones del sistema
nervioso central, citopenias
No
Suspender 3-4 meses antes

de la concepcin
Suplementar con acido flico durante
esos 3 meses y durante embarazo
No
Lavado con colestiramina y esperar

3 ciclos mestruales previos a concepcin
CIR, citopenias
e hipogammaglobulinemia
neonatal, infecciones por
CMV y gramnegativos
No
Valorar individualmente su uso

durante embarazo
Usar con precaucin y valorar reducir
la dosis tras la semana 32
Abortos primer trimestre y

malformaciones craneales, en
extremidades inferiores, labio
leporino, paladar hendido
No
No se recomienda su uso durante

el embarazo
Suspensin 6 semanas previas
a concepcin en ambos sexos
Citopenias, anormalidades
cromosmicas: malformaciones
craneofaciales y de extremidades
inferiores. Dcit de crecimiento
y retraso del desarrollo
No
Evitar especialmente durante

el primer trimestre de embarazo
Clorambucilo
Citopenias, anormalidades
cromosmicas, agenesia renal
No
Evitar especialmente durante

el primer trimestre de embarazo
Ciclosporina A
No
Seguro
No
Monitorizar PA, funcin renal

Siempre dosis mnima posible
Tacrolimus
No descrita
Probablemente seguro
No
Monitorizar PA, funcin renal

Siempre dosis mnima posible
Riesgo de graves efectos adversos

Embriotxico
*Clasicacin de la FDA (Food and Drug Administration) sobre teratogenicidad o no de los frmacos. A: estudios adecuados y bien controlados
no han logrado demostrar riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo y no hay pruebas de riesgo en trimestres posteriores. B: indica
una de las siguientes posibilidades: a) en estudios con animales no ha existido manifestacin teratgena, pero no se ha conrmado en humanos;
b) en estudios con animales se ha detectado un cierto potencial teratgeno, pero no se ha podido conrmar en humanos. C: indica una de las
siguientes posibilidades: a) en estudios con animales se ha detectado efecto teratgeno, pero an no se ha ensayado en humanos; b) an no se
han efectuado estudios (ni en animales ni en humanos). D: se han efectuado estudios que demuestran efectos teratgenos sobre el feto humano,
pero en ocasiones el benecio obtenido con el empleo de estos medicamentos puede superar el riesgo esperado (uso en situaciones lmite de
posible muerte materna). X: medicamentos que han demostrado, indudablemente, poseer efectos teratognicos maniestos y cuyos riesgos
superan con creces el posible benecio a obtener. CIR: crecimiento intratero retardado; CMV: citomegalovirus; DI: datos insucientes; PA:
presin arterial.
Sus indicaciones en cha tcnica son: inmunosupresin
en trasplante de rganos, AR, uvetis endgena, psoriasis, sndrome nefrtico y dermatitis atpica. Adems es
ecaz en la afectacin oftalmolgica de la enfermedad
de Behet, en la queratoconjuntivitis seca del sndrome
de Sjgren y se ha utilizado en LES, dermatopolimiositis,
esclerodermia, vasculitis, y espondiloartritis. Se administra por v.o. con dosis inicial de 2,5-3 mg/kg/da en 2
tomas en procesos como la AR y a 5 mg/kg/da en Behet
y uvetis. El incremento y descenso de la dosis debe ser

de 0,5-0,75 mg/kg/da cada 1-2 meses, alcanzando dosis
mxima de mantenimiento de 5 mg/kg/da. En los pacientes que por intolerancia oral precisen administracin
i.v. se diluir en suero glucosado al 5% a dosis de 3-6 mg/
kg/da durante 2-6 h. La emulsin oftlmica es al 0,05%,
1 gota en cada ojo cada 12 h. En Espaa se adquiere en
formulacin magistral de preparacin hospitalaria y en
algunas farmacias, o en la Seccin de Suministro de Medicamentos Extranjeros de la Consejera de Sanidad.
CAPTULO 50
323
INMUNOSUPRESORES
El tacrolimus se administra por v.o., i.v. y tpica. Indicado en la cha tcnica para prevencin y tratamiento
del rechazo de aloinjerto heptico, renal o cardaco, y en
la dermatitis atpica. Se ha mostrado utilidad en LES
(afectacin renal y cutnea) y en miopatas inamatorias idiopticas (afectacin pulmonar y cutnea), tambin se ha utilizado en AR, esclerosis sistmica, uvetis y
hepatitis autoinmune. La administracin v.o. es de 0,050,15 mg/kg/da y la tpica 2 aplicaciones al da en una
concentracin del 0,03 al 0,1% en adultos y al 0,03% en
nios (tabla 50.1).
Puede originar nefrotoxicidad e hipertensin arterial
dependiente de la dosis, que es la mayor limitacin para
su utilizacin. La reversibilidad depende del descenso de
la dosis o la suspensin. En especial en la insuciencia
renal es posible si se origina con dosis ) 5 mg/kg/da, si
el incremento de creatinina srica es < 50% y si no hay
factores como edad avanzada, diabetes, hipertensin o
nefropata. Incrementos > 30% en la creatinina implican reducir la dosis un 25-50%. Si al mes no hay mejora
se suspender y podr reanudarse si la creatinina vuelve
a cifras en el 10% del valor previo al tratamiento. Adems puede producir hepatotoxicidad, hipertricosis, hiperplasia gingival, molestias gastrointestinales, temblor,
hiperpotasemia, hipomagnesemia e hipeuricemia, que
suelen ser reversibles al disminuir la dosis. No se ha demostrado un aumento de tumores en AR, aunque se han
publicado casos de linfomas reversibles al suspenderla.
Se recomienda realizar monitorizacin (tabla 50.2).
Casi todos los efectos adversos con tacrolimus son
similares a los de la ciclosporina. No se produce hiperplasia gingival ni hirsutismo. Con tacrolimus i.v. se
ha descrito la aparicin de efectos neurolgicos como
convulsiones, encefalopata y focalidad neurolgica, reversibles tras cambio a la v.o. y descenso de la dosis o
suspensin. Miocardiopata hipertrca en nios, alteraciones del electrocardiograma, citopenias, alteraciones
oculares, acfenos, disnea. Se han noticado linfomas
con regresin tras suspensin y cncer escamoso de piel.
Sin embargo, muchos de estos efectos adversos no se
identican a las dosis utilizadas para las enfermedades
reumticas autoinmunes, aunque se recomienda realizar
monitorizacin (tabla 50.2).

La administracin concomitante con frmacos que interactan con el sistema citocromo P450 puede afectar a su
metabolismo. Frmacos que incrementan sus valores en
sangre son diltiacem, nicardipino, verapamilo, uconazol,
ketoconazol, macrlidos, bromocriptina, omeprazol, dapsona, metilprednisolona y el zumo de pomelo. Frmacos
que disminuyen sus concentraciones son rifampicina, fenitona, carbamacepina y, en exclusiva, bosentn para la
ciclosporina. Ambos incrementan su nefrotoxicidad con
la anfotericina B y los AINE. El tacrolimus eleva el valor
sanguneo de la fenitona y la ciclosporina el de la digoxina
y la colchicina. Se deben evitar las vacunas vivas.
Los anticalcineurnicos pueden mantenerse en el embarazo a la dosis menor efectiva. No est probada la seguridad
durante la lactancia, por lo que deben evitarse (tabla 50.3).
Los pacientes ancianos precisan ajuste de la dosis con ciclosporina. En la insuciencia renal tambin precisa ajuste segn el Ccr y los niveles sanguneos del frmaco. Para
ambos, si hay insuciencia heptica grave, se debe reducir
la dosis. Evitar el exceso de exposicin ultravioleta.
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51
TERAPIA BIOLGICA
A. FERNNDEZ-NEBRO
C O N T E N I D O
DEFINICIN, NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
DE LAS TERAPIAS BIOLGICAS
TERAPIA ANTILINFOCITO B: RITUXIMAB
Situaciones especiales y gestin del riesgo
TERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMAB
Agentes anti-BLyS disponibles y en desarrollo
DEFINICIN, NOMENCLATURA
Y CLASIFICACIN DE LAS
TERAPIAS BIOLGICAS
Las terapias biolgicas (TB) son sustancias elaboradas
por organismos vivos de forma natural o mediante procesos de laboratorio. Estos frmacos se dirigen generalmente contra dianas especcas de las supercies celulares o frente a molculas naturales mediadoras de las
seales celulares. Las TB incluyen anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento, interleucinas (IL), interferones (IFN), vacunas antitumorales y terapias gnicas.
Son sinnimos de TB: terapias modicadoras de la
respuesta biolgica, bioterapia e inmunoterapia. Las TB
se designan siguiendo una nomenclatura que informa de
su estructura, origen y desarrollo clnico. Las primeras
letras son elegidas por el promotor, las siguientes informan de la patologa para la cual se desarroll y el sujo
indica su naturaleza (tabla 51.1).
La tabla 51.2 muestra una clasicacin de las dianas actualmente comercializadas que son potencialmente tiles
BLOQUEO DE LA COESTIMULACIN
DE CLULAS T: ABATACEPT
Mecanismos de accin
OTRAS TERAPIAS BIOLGICAS
Bloqueo del factor de necrosis tumoral
Bloqueo de la interleucina 6: tocilizumab
Bloqueo de la interleucina 1
en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas

(ERAS). De todas ellas, nos centraremos, sobre todo, en las
terapias antilinfocitos B disponibles en la actualidad. Adems de estas molculas hay otras muchas en desarrollo
para diferentes indicaciones. En la tabla 51-3 se muestran
algunas de ellas que ya han alcanzado la fase III.
TERAPIA ANTILINFOCITO B:
RITUXIMAB
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico que
se une especcamente al receptor CD20 e induce la lisis
de linfocitos B por citotoxicidad mediada por complemento o por anticuerpos. Un tercer mecanismo posible
de accin incluye la apoptosis de las clulas B. Como el
CD20 no est presente en las clulas madre, en las pre-B
precoces y en las plasmticas, esta deplecin es reversible
(generalmente menos de 6 meses) y no afecta a las clulas maduras. La vida media de rituximab es de 21 das,

326
SECCIN 11
TA B L A 51 .1
Nomenclatura de las terapias biolgicas
Prejo
Raz
Sujo
Tipo de molcula
Origen
Ejemplo
XYZ
(elegidos por
el promotor)
lima
cept
Receptor de fusin
Humano
Etanercept
omab
Monoclonal
Murino
ximab
Monoclonal
Quimrico
Iniximab
zumab
Monoclonal
Humanizado
Tocilizumab
umab
Monoclonal
Humano
Adalimumab
lia
la
cirb
tuc
aDesarrollado
inicialmente para enfermedad inamatoria. bDesarrollado inicialmente para enfermedad cardiovascular. cDesarrollado inicialmente
para enfermedad neoplsica o tumoral.
TA B L A 51 . 2
Clasicacin de las terapias biolgicas
Diana teraputica
Frmaco
Indicacin ocial
Antagonistas del TNF-
Etanercept
Artritis reumatoide, artritis idioptica juvenil, espondilitis anquilosante,

artritis psorisica, psoriasis en placas, psoriasis peditrica
Iniximab
Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psorisica,

psoriasis, enfermedad de Crohn del adulto y peditrica, colitis ulcerosa
del adulto y peditrica
Adalimumab
Artritis reumatoide, artritis idioptica juvenil poliarticular, espondilitis

anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiogrca de
espondilitis anquilosante, artritis psorisica, psoriasis, enfermedad
de Crohn del adulto y peditrica, colitis ulcerosa
Golimumab
Artritis reumatoide, artritis psorisica, espondilitis anquilosante

y colitis ulcerosa
Certolizumab pegol
Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, espondiloartropata axial

sin evidencia radiogrca de espondilitis anquilosante, artritis psorisica
Agonistas del receptor de la IL-1
Anakinra
Artritis reumatoide
Canakinumab
Sndromes peridicos asociados a la criopirina, artritis idioptica

juvenil sistmica, gota artrtica
Terapias anti-linfocitos B
Deplecin de linfocitos B
Rituximab
Linfoma no hodgkiniano, leucemia linftica crnica, artritis reumatoide,

granulomatosis con poliangetis y poliangetis microscpica
Inhibicin de los linfocitos B
Belimumab
LES
Modulacin de los linfocitos T

Bloqueo de la coestimulacin
Abatacept
Artritis reumatoide, artritis idioptica juvenil poliarticular
Antagonista del receptor de la IL-6
Tocilizumab
Artritis reumatoide, artritis idioptica juvenil sistmica, artritis idioptica

juvenil poliarticular
Antagonista de la subunidad
p40 de las IL-12 e IL-23
Ustekinumab
Psoriasis en placas, artritis psorisica
IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistmico; TNF: factor de necrosis tumoral.
CAPTULO 51
327
TERAPIA BIOLGICA
TA B L A 51 . 3
Terapias biolgicas en desarrollo (fase III) en enfermedades sistmicas
Tipo molcula/mecanismo
Frmaco
Indicacin en investigacin
AM humano anti-BAFF
Tabalumab
LES
AM humanizado anti-CD22
Epratruzumab
LES
Protena de fusin recombinante

que bloquea el receptor TACI
Atacicept
LES, nefritis lpica, sndrome de Sjgren
AM quimrico anti-CD20
Rituximab
LES, nefritis lpica, mantenimiento de las vasculitis ANCA

asociadas, esclerosis sistmicas
AM humanizado anti-CD20
Ocrelizumab*
LES, nefritis lpica, artritis reumatoide
4 dobles cadenas de oligodeoxyribonucleotidos

unido a polietilenglicol
Abetimus
(LJP 394)
Nefritis lpica
AM humanizado anti-IL-1-beta
Gevokizumab
Uvetis no infecciosas, uvetis en la enfermedad de Behet
AM quimrico anti-TNF-
Iniximab
Nefritis lpica tipo V, dermatomiositis/polimiositis
AM humano anti-TNF-
Adalimumab
Enfermedad de Behet
Fragmento de AM humanizado anti-VEGF
Ranibizumab
Enfermedad de Eales
Anakinra
Dermatomiositis/polimiositis
AM humanizado antirreceptor de la IL-6
Tocilizumab
Esclerosis sistmica, sndrome de Sjgren
*Todos los ensayos estn interrumpidos indenidamente. AM: anticuerpo monoclonal; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo;
IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistmico; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
pero sus efectos farmacodinmicos perduran 6 meses o

ms. El grado de deplecin linfocitaria alcanzada tras un
curso de rituximab parece inuir en la efectividad, particularmente en el lupus eritematoso sistmico (LES).
Rituximab ha sido aprobado en Estados Unidos y Europa
como alternativa a la ciclofosfamida para el tratamiento
de induccin de las vasculitis con anticuerpos anticitoplasma de neutrlos (VANCA) gracias a las evidencias
acumuladas, sobre todo en los ensayos clnicos RAVE y
RITUXVAS. Segn estos datos, un solo curso de rituximab (4 perfusiones semanales de 375 mg/m2) en un
paciente con VANCA grave puede ser tan efectivo como
el tratamiento convencional (ciclofosfamida seguida por
azatioprina) para inducir y mantener la remisin 18 meses. Actualmente est en estudio su posible uso en la fase
de mantenimiento de este tipo de vasculitis.
Rituximab se emplea tambin fuera de indicacin en
el LES refractario, gracias a los estudios observacionales
y frente a los resultados poco alentadores que se obtuvieron en los ensayos clnicos LUNAR y EXPLORER. Los
resultados de estos ensayos han sido metodolgicamente
muy criticados.
La Sociedad Espaola de Reumatologa (SER) ha

publicado recientemente un consenso sobre la utilizacin de las TB en el LES que incluye a rituximab. En
este consenso se reconoce que podra ser efectivo en
el tratamiento de la nefritis lpica refractaria a inmunosupresores habituales, especialmente ciclofosfamida
y micofenolato (nivel de evidencia [NE] 2b; grado de
recomendacin [GR] B; grado de acuerdo [GA] 93%).
El consenso tambin recoge su posible efectividad en
la artritis (NE 4, GR C, GA 93%), las formas difusas de
neurolupus, dcits cognitivos, psicosis o crisis comiciales (NE 4, GR C, GA 93%) y en citopenias lpicas
refractarias a glucocorticoides, hidroxicloroquina y, al
menos, un inmunosupresor (NE 4, GR C, GA 93%). En
cualquier caso, el consenso SER enfatiza que rituximab
debera reservarse para casos con actividad moderada o
grave y respuesta insuciente o resistente al tratamiento estndar que actualmente podra incluir belimumab
(v. ms adelante). En este perl de pacientes, los estudios observacionales encuentran una respuesta clnica
en el 38-100%, dependiendo de los criterios utilizados
en su denicin. El estudio multicntrico espaol LESIMAB encontr una respuesta parcial o completa en el
77,6% de los casos.
328

Asimismo, el consenso menciona que rituximab podra ser ms ecaz combinado con el inmunosupresor
que previamente se mostr insuciente (NE 4, GR C, GA
86%), pero alerta sobre la posibilidad de que la combinacin con ciclofosfamida podra aumentar el riesgo de
infeccin en algunos pacientes (NE 5, GR D, GA 93%).
La dosis ms empleada es la de 2 dosis de 1 g separadas entre s por 15 das, seguida en frecuencia por 4
dosis semanales consecutivas de 375 mg/m2/semana. La
eleccin de una u otra pauta no parece inuir en la efectividad, pero la segunda podra asociarse con un mayor
riesgo de infecciones graves. No es recomendable repetir
los cursos de forma sistemtica, aunque podran repetirse a demanda. Los pacientes que responden al tratamiento suelen requerir reperfusiones cada 2 aos, aunque algunos obtienen remisiones muy duraderas.
Otra enfermedad en la cual rituximab presenta algunos resultados esperanzadores y que actualmente se
estn probando en ensayos clnicos es el sndrome de
Sjgren primario (SSp). Segn los datos disponibles hasta ahora de 2 pequeos ensayos clnicos (menos de 30
pacientes), su principal utilidad podra estar en el tratamiento de las manifestaciones extraglandulares (polineuropata, prpura trombtica trombocitopnica y,
sobre todo, linfomas extraglandulares), aunque tal vez
pueda preservar la salivacin de pacientes con funcin
glandular residual. Estos 2 ensayos clnicos no encontraron benecio en los desenlaces primarios, pero s en
alguno de los secundarios. En conclusin, son necesarios
ensayos clnicos controlados ms grandes para establecer
la ecacia de rituximab en el SSp.
Finalmente, solo mencionar que hay algunas experiencias esperanzadoras en el tratamiento de la esclerosis
sistmica, particularmente sobre los cambios cutneos y
la enfermedad pulmonar intersticial resistente a tratamiento convencional.

Los efectos adversos ms comunes son las reacciones de
perfusin e hipersensibilidad (RHS), que suelen presentarse durante la perfusin o en las siguientes horas. En
contadas ocasiones puede producirse una RHS similar
a la enfermedad del suero que podra confundirse con
algunas de las manifestaciones de la ERAS que se est
tratando. El uso preperfusional de antihistamnicos, paracetamol y glucocorticoides puede mitigar las reacciones perfusionales.
Situaciones especiales y gestin del riesgo

Las infecciones graves parecen ser ms frecuentes en los
pacientes con antecedentes previos de infeccin y en los
que requieren dosis altas de esteroides y/o ciclofosfami-
SECCIN 11
da. Para mejorar la seguridad del tratamiento se recomienda seguir las recomendaciones SER sobre gestin
del riesgo. Debe evitarse especialmente en pacientes
con infeccin por el virus de la hepatitis B (VHB) sin
prolaxis o hipogammaglobulinemia. Aunque no se ha
demostrado teratogenicidad, no se recomienda en embarazo o lactancia.
TERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMAB

Agentes anti-BLyS disponibles y en desarrollo
El B lymphocyte stimulator (BLyS), tambin llamado
B-cell activating factor (BAFF), y el proliferation-inducing
ligand (APRIL) son citocinas que prolongan la supervivencia y estimulan la proliferacin de clulas B cuando se
unen a sus receptores especcos.
En la actualidad hay 2 estrategias para bloquear BLyS
y APRIL: a) belimumab, que previenen la interaccin de
BLyS con sus 3 receptores, y b) atacicept, una protena de
fusin del receptor TACI, todava en desarrollo, que bloquea tanto BLyS como APRIL. Hay un tercer anti-BLyS
en desarrollo, tabalumab, un monoclonal similar a belimumab. A diferencia de este ltimo, tabalumab bloquea
tanto el Blys soluble como el unido a membrana.

BLyS/BAFF es necesario para asegurar la supervivencia,
maduracin y activacin de las clulas B, as como para
estimular su evolucin a clulas plasmticas y producir
inmunoglobulinas. BLyS/BAFF y APRIL estn aumentados en pacientes con LES activo, en el lquido sinovial de
la artritis reumatoide (AR) y en las glndulas salivares de
los pacientes con SSp.
BLyS/BAFF se une a 3 receptores (TACI, BCMA y BAFF-R/BR3) mientras que APRIL solo a 2 de ellos (TACI y
BCMA). Estos receptores se expresan en diferentes momentos madurativos de las clulas B, por lo que ambos
frmacos pueden afectar a diferentes subtipos celulares.
Algunos de estos subtipos son altamente dependientes
de BLyS/BAFF para poder sobrevivir y madurar, pero
entre ellos no se incluyen las clulas B activadas maduras
diferenciadas en plasmoblastos o en clulas B memoria.
La persistencia de estas ltimas ayuda a conservar la inmunidad vacunal previa, pero supone un posible freno a
su ecacia, ya que a partir de ellas se podran recuperar
los clones de clulas productoras de autoanticuerpos.
Al inhibir la unin de BLyS al receptor BR-3 se promueve la apoptosis y se previene la diferenciacin y maduracin de las clulas B. Por este motivo, belimumab
produce una deplecin de clulas B activadas y nave,
pero no de clulas B memoria.
CAPTULO 51
329
TERAPIA BIOLGICA
Los estudios farmacocinticos con belimumab no encontraron que hubiera necesidad de ajustes de dosis por
motivos de edad, sexo, raza, actividad de la enfermedad o
caractersticas basales (hepatopata, funcin renal, etc.).
Solo se encontr que la asociacin de proteinuria muy
intensa con formacin de tercer espacio podra ser relevante en el ajuste de dosis. Tambin se debe tener precaucin en la insuciencia renal muy grave, porque estos
pacientes no formaron parte de los ensayos.
Belimumab est indicado ocialmente en el tratamiento
adyuvante de pacientes con LES activo, con anticuerpos
positivos a pesar de tratamiento estndar. No est indicado por el momento en la nefritis lpica activa grave,
el neurolupus grave, ni en lupus infantil, porque no hay
disponibles ensayos especcos sobre estos subtipos. No
obstante, un anlisis agrupado de los pacientes con nefritis activa que entraron en los ensayos BLISS (debemos
recordar que se excluyeron los pacientes con nefritis activa grave) sugiere que belimumab podra ofrecer algn
benecio en la nefritis.
Se administra a dosis de 10 mg/kg en perfusin intravenosa (i.v.) de 1 h los das 0, 14 y 28, y despus cada
4 semanas.
En los pacientes con LES seropositivo (ANA [anticuerpos anticitoplasma de neutrlo] * 1:80 o anti-ADN * 30 UI/ml) que reciban tratamiento estndar,
las tasas de respuestas SLE responder index en la semana
52 fueron ms altas con belimumab que con placebo en
los ensayos BLISS-52 y BLISS-76 (en ambos estudios
combinados, la respuesta sucedi en el 50,6% de los
asignados a belimumab 10 mg/kg frente al 38,6% de los
asignados a placebo). El benecio se observ entre las
semanas 16 a 24 y persisti hasta la 52. En el BLISS-76
no se mantuvo la diferencia con placebo en la semana
76 (el 39 frente al 32%). Belimumab tambin result
generalmente ms ecaz que placebo en los desenlaces
secundarios, aunque los resultados fueron siempre mejores en BLISS-52 que en BLISS-76.
El perl de los pacientes candidatos al tratamiento
con belimumab, tpicamente tiene una actividad clnica
signicativa a pesar del tratamiento estndar o presenta efectos indeseables o inaceptables con los corticoides.
Considerando los ensayos en los que se ha basado la
aprobacin ocial de belimumab, se entiende por tratamiento estndar la combinacin de antipaldicos, corticoides y un inmunosupresor (micofenolato, azatioprina
o metotrexato).
Conviene enfatizar que, al igual que ocurre con rituximab, belimumab produce mayor benecio en los pacientes con ms alta actividad de la enfermedad, positi-
vidad de anti-ADN, complementos bajos o tratamiento

con esteroides. En estos pacientes tiende a normalizarse
los valores de anticuerpos (incluyendo anti-ADN, anti-Sm, anticardiolipinas y antirribosomal P) y a aumentar los del complemento, C3 y C4.
El tratamiento debera suspenderse a los 6 meses si no
se ha obtenido una respuesta clnica. Sin embargo, no se
sabe, por el momento, cunto tiempo debera mantenerse una vez alcanzada la respuesta clnica. Tampoco hay
experiencia con la optimizacin de dosis para aumentar
la respuesta o disminuir el riesgo de efectos adversos.

Los efectos adversos ms comunes son reacciones de
perfusin, RHS e infecciones, pero su frecuencia podra
disminuir a largo plazo. Solo el 1% de las reacciones son
graves y el riesgo es mayor en las 2 primeras perfusiones,
pero siempre pueden producirse. Las reacciones perfusionales y las RHS agudas pueden presentarse en las primeras 24 h tras la perfusin, pero, en ocasiones, pueden
producirse reacciones demoradas (no agudas) hasta 5-10
das despus de la administracin, lo cual debe advertirse
a los pacientes. Es aconsejable una vigilancia de varias
horas tras la perfusin, especialmente en las primeras.
Como las reacciones graves son ms comunes en pacientes con reacciones previas a mltiples frmacos, en ellos
se debe extremar las precauciones. Aunque se recomienda premedicar (antihistamnicos con o sin paracetamol),
no est demostrada su ecacia.
La tasa de infecciones graves en los ensayos fue del
5,3%, similar a la que se observ con placebo. No parece que belimumab altere la inmunidad frente a ttanos, neumococo e inuenza en pacientes previamente
vacunados.
No es aconsejable belimumab en el embarazo o lactancia. Se recomienda seguir la gestin del riesgo del
consenso SER para reducir complicaciones. No hay datos de seguridad en pacientes con infecciones del virus
de la inmunodeciencia humana, VHB o VHC, hipogammaglobulinemia, ni trasplantados.
BLOQUEO DE LA COESTIMULACIN
DE CLULAS T: ABATACEPT
Mecanismos de accin
Abatacept es una protena de fusin formada por el dominio extracelular del CTLA-4 humano y una fraccin
Fc de IgG humana, por lo que inhibe selectivamente la
coestimulacin de clulas T. Abatacept se administra por
va i.v. y recientemente ha salido una formulacin para
administracin subcutnea (s.c.).
330

Actualmente, abatacept no tiene indicacin para ninguna ERAS, pero ha sido investigado o lo est siendo en
LES (incluyendo nefritis), artritis psorisica, uvetis o
arteritis de clulas gigantes. El consenso SER de TB en
LES no aconseja su uso para esta enfermedad, salvo que
ya no existan otras opciones teraputicas. Segn algunas
comunicaciones, la artritis es la nica manifestacin de
lupus que podra responder.
Actualmente, abatacept puede administrarse tanto de
forma i.v. como s.c. La dosis i.v. depende del peso (500 mg
para < 60 kg; 750 mg para pesos entre 60 y 100 kg, y 1.000
mg para pesos > 100 kg) y se administra en una perfusin
de 30 min cada mes. La formulacin s.c. se administra a
dosis ja de 125 mg/semana. Pero para la AR se aconseja
una primera dosis de carga i.v. Debido a su novedad, la
va s.c. no ha sido empleada en las ERAS.

Dado que apenas hay datos especcos de abatacept en las
ERAS debemos tener en consideracin las presentadas en
los pacientes con AR. Abatacept es bastante bien tolerado,
por lo que no requiere premedicacin. Como es sabido,
en estos pacientes las reacciones alrgicas son poco frecuentes y por su mecanismo es de esperar que aumente el
riesgo de infecciones graves, incluyendo las oportunistas.
Debido a la escasez de datos, abatacept no se recomienda en embarazadas o en la lactancia. Es aconsejable
seguir las recomendaciones del consenso SER sobre gestin de riesgo en las TB.
OTRAS TERAPIAS BIOLGICAS

Bloqueo del factor de necrosis tumoral
Los anticuerpos monoclonales antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF-) se han utilizado en pequeos estudios con escaso benecio en algunas ERAS, excepto en
el LES y la enfermedad de Behet. El consenso SER sobre
TB en LES reconoce que podra usarse en pacientes con
nefritis refractaria a tratamiento estndar, incluyendo
rituximab, mientras que en la artritis solo si falla todo,
incluso abatacept. Respecto a la enfermedad de Behet,
los anti-TNF- parecen ser ms ecaces en la artritis, la
piel y la uvetis. Los anti-TN-F, excluyendo etanercept,
resuelven la inamacin de la uvetis en la mayora de los
pacientes en aproximadamente 4 semanas y consiguen
una mejora en la agudeza visual de ms de 3 lneas en
los siguientes meses, permitiendo un ahorro considerable en la dosis de corticoides e inmunosupresores. Los
intercambios entre molculas de anti-TNF pueden recuperar una respuesta clnica perdida.
SECCIN 11
Los anti-TNF- tambin se han utilizado en otras formas refractarias a tratamiento estndar de enfermedades
sistmicas, incluyendo sarcoidosis, vasculitis, enfermedad
de Still del adulto, policondritis recidivante y esclerosis
sistmica. La mayora de estas experiencias procede de casos sueltos o series de casos, y los resultados han sido en
general favorables. No obstante, este tipo de publicaciones
adolece siempre de un sesgo de publicacin de los mejores
resultados. Actualmente estn en marcha ensayos en fase 3
de adalimumab en el tratamiento de la enfermedad de Behet y de iniximab en la nefritis lpica tipo V refractaria
a tratamiento estndar o en la dermatomiositis. En principio, las dosis que deberan usarse seran las recomendadas
en cha tcnica para la artritis o la espondilitis.
Bloqueo de la interleucina 6: tocilizumab

Hay pocos datos para recomendar tocilizumab en alguna
ERAS, pero actualmente hay ensayos en marcha. Tocilizumab est en fase III en el tratamiento de la esclerosis
sistmica y del sndrome de Sjgren. Aparte de la AR, tocilizumab est indicado ocialmente para el tratamiento
de la enfermedad de Castleman.
El consenso SER sobre TB en LES considera su uso en
pacientes seleccionados con LES refractario a tratamiento estndar despus de belimumab y rituximab. Asimismo, toclizumab ha sido empleado con bastante xito en
la enfermedad de Still del adulto. Otros usos fuera de
indicacin han incluido la arteritis de clulas gigantes, la
polimialgia reumtica, el RS3PE y la policondritis recidivante. Las dosis que se han empleado en las ERAS son las
mismas que se recomiendan en la AR.
Tocilizumab se administra por va s.c. a la dosis de
8 mg/kg/mes en una 1 h. Las reacciones perfusionales
son poco frecuentes, pero se han descrito algunas graves.
Sin embargo, la mayor precaucin debe tenerse con las
infecciones que pueden ser graves. Como en el resto se
aconseja seguir las recomendaciones del consenso SER
en gestin del riesgo.
Bloqueo de la interleucina 1
El bloqueo de la IL-1, actualmente puede llevarse a cabo
mediante anakinra y canakinumab. Debido al alto coste
de esta ltima, el uso de anakinra est ms extendido en la
actualidad. Ambas molculas se han utilizado en la enfermedad de Still del adulto con relativamente buenos resultados. Canakinumab tiene, actualmente, indicacin ocial
en los sndromes peridicos asociados a la criopirina y en
la artritis gotosa refractaria. Fuera de indicacin, anakinra
tambin se ha empleado en las enfermedades autoinamatorias. Anakinra est en fase III en el tratamiento de la
dermatomiositis-polimiositis. Gevokizumab est dirigido
contra la IL-1-beta y est actualmente en desarrollo para
CAPTULO 51
TERAPIA BIOLGICA
el tratamiento de las uvetis inamatorias no infecciosas,

incluyendo la enfermedad de Behet.
Calvo-Alen J, Silva-Fernndez L, Ucar-Angulo E, Pego-Reigosa JM,
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331
Gmez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Canete JD, et al.
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Silva-Fernndez L, Loza E, Martnez-Taboada VM, Blanco R,
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43: 542-57.
52
INMUNOGLOBULINAS
B.E. HERNNDEZ CRUZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DOSIS Y ADMINISTRACIN
INDICACIONES
REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD
FARMACOCINTICA Y
MECANISMOS DE ACCIN
CONTRAINDICACIONES
EFICACIA
LIMITACIONES
INTRODUCCIN
INDICACIONES
Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) se emplean

con xito en el tratamiento de diversos estados de hipo
o agammaglobulinemia desde hace ms de 60 aos. En
enfermedades autoinmunes sistmicas hay informes de
su ecacia desde 1981. Con el tiempo, sus indicaciones se han precisado y las preparaciones de uso comercial han sido mejoradas. Estas dieren ligeramente en
cuanto a la concentracin de IgG, siendo la IgG1 la ms
abundante en su forma monomrica (90%). La IgG dimrica es menor al 10%. Algunos preparados contienen pequeas cantidades de IgA o IgM. En su fabricacin se han eliminado los factores de coagulacin y los
agregados de elevado peso molecular y se emplean diferentes pasos de inactivacin viral, lo que ha disminuido
su toxicidad. Todas contienen bajas cantidades de NaCl
y diferentes tipos de azcar en el excipiente (sacarosa,
maltosa y glucosa). En Espaa estn aprobadas y comercializadas: Flebogamma (Instituto Grifols), Gammagard s/D (Baxter), Kiovig (Baxter), Octagamocta
(Octapharma) y Privigen (Behring). Las chas tcnicas actualizadas pueden consultarse en la pgina web
de la European Medicines Agency (EMEA) http://www.
ema.europa.eu/ema/ y en la de la Agencia Espaola del
Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), http://
www.aemps.gob.es/.
La indicacin principal de las IgIV es el tratamiento

sustitutivo en estados de inmunodeciencia primaria o
secundaria, asociados a infecciones recurrentes. Tras la
publicacin de un caso de prpura trombocitopnica
idioptica tratado con xito se emplean como inmunomoduladores en diversas enfermedades autoinmunes e
inamatorias sistmicas, que tienen en comn ser graves (ponen en peligro la vida del paciente o afectan a
un rgano diana importante o de modo irreversible) y
ser refractarias a corticosteroides y tratamiento inmunosupresor. Deben emplearse cuando la terapia estndar ha fracasado y/o en pacientes que no toleran o tienen una contraindicacin para dicha terapia (infeccin
aguda grave concomitante, ancianos, hipersensibilidad
a corticoides). Excepcionalmente, las IGIV son un tratamiento de primera lnea. No obstante, la lista de indicaciones en las que la literatura mdica avala su uso ha
ido en aumento y segn la Food and Drug Administration (FDA) estas indicaciones representan ms del 75%
de las prescripciones, destacando infecciones intercurrentes graves en huspedes inmunocomprometidos.
La tabla 52.1 resume las indicaciones autorizadas por
la FDA, la EMEA y la AEMPS, ms indicaciones fuera
de cha tcnica en las que hay evidencia del benecio
de su empleo.

334
SECCIN 11
TA B L A 5 2 .1
Indicaciones para el empleo de inmunoglobulinas intravenosas
Autorizacin
FDA
EMEA
Agencia Espaola
del Medicamento
3
3
3
3
Indicaciones con aprobacin segn cha tcnica

Inmunodeciencia primaria
Inmunodeciencia secundaria
Leucemia linfoide crnica con enfermedad estable si:
Infecciones bacterianas recurrentes
Dcit de anticuerpos especcos
Valor de IgG < 600 mg/dl
Trasplante de mdula sea alognico si:
Infecciones recurrentes
Enfermedad de injerto frente a husped
Indicaciones fuera de cha tcnica avaladas por la literatura mdica con ensayos clnicos
Autoinmunes
Prpura trombocitopnica idioptica refractaria si:
Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia
Intervenciones quirrgicas
Guillain-Barre con fallo a otros tratamientos
3
3
3
3
3
3
Autoinmunes
Anemia hemoltica autoinmune refractaria
Dermatomiositis/polimiositis grave, refractaria a terapia estndar
3
3
3
3
Neurolgicas
Miastenia gravis
Neuropata multifocal motora
Polirradiculopata desmielinizante inamatoria crnica
Esclerosis mltiple primaria refractaria y recidivante
Sndrome de Guillain Barr en progresin
Sndrome miasteniforme (Eaton Lambert)
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Hematolgicas
Anemia grave asociada a infeccin por parvovirus B-19
Neutropenia autoinmune
Trombocitopenia asociada a VIH
Mieloma mltiple con enfermedad estable e infecciones recurrentes
Trombocitopenia refractaria
Infecciosas
Infeccin por CMV o neumona intersticial en pacientes con trasplante
Infeccin peditrica por VIH
Sepsis neonatal
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Indicaciones excepcionales con menor nivel de evidencia (series de casos)

Sndrome de antifosfolpido catastrco
Vasculitis sistmicas refractarias
Infecciones graves en prematuros
Oftalmolgicas
Uvetis refractaria
Cutneas
Sndromes ampulosos
Pngo
Necrlisis epidrmica txica
CMV: citomegalovirus; EMEA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
CAPTULO 52
335
INMUNOGLOBULINAS
FARMACOCINTICA Y
MECANISMOS DE ACCIN
Las IgIV son frmacos inmunomoduladores. El mecanismo de accin exacto por el que producen su efecto inmunomodulador se desconoce y va mas all del
reemplazo de los ttulos de anticuerpos que generan.
Su accin farmacolgica es pleiotrpica, depende del
fragmento Fab y del fragmento Fc (cuadro 52.1) e
incluye la modulacin, tanto de la inmunidad innata
como de la inmunidad adquirida, dado que es el fragmento Fab el responsable de enlazar estos 2 tipos de
respuesta. Adems, despus de su empleo se ha descrito
una mejora del estado de resistencia a corticoides que
a menudo acompaa a estas enfermedades. Ya que no
son frmacos inmunosupresores pueden emplearse en
el caso de pacientes con infecciones intercurrentes. El
efecto inmunomodulador y la respuesta que se observa
en enfermedades cuya patogenia se basa en un exceso
de produccin de anticuerpos se conoce como la paradoja de las IgIV.
EFICACIA
Es diferente y de duracin variable segn la enfermedad que se trate. En las inmunodeciencias primarias
incrementa los valores de IgG sricas a valores tiles,
es decir valores valle de entre 400-600 g/dl, y reduce
de modo signicativo la frecuencia de infecciones recurrentes, particularmente por bacterias encapsuladas,
incluso en pacientes en los que no se consiguen valores tiles de anticuerpos en sangre perifrica. En prpura trombocitopnica idioptica y en enfermedades
ampulosas, la ecacia medida como incremento de las
plaquetas y disminucin de los signos y sntomas cutneos es * 90%. En polirradiculopata desmielinizante
inamatoria crnica la tasa de respuesta es * 60%. En
la enfermedad de Kawasaki provoca una considerable
disminucin en la formacin de aneurismas articos y
reduce la mortalidad del 25 al 5%.
DOSIS Y ADMINISTRACIN
La dosis vara dependiendo de la enfermedad a tratar.
Se pueden emplear dosis bajas (400 mg/kg/da/5 das) o
dosis elevadas (1.000 a 2.000 mg/kg/da/2 das). En estados de inmunodeciencia se administran dosis bajas
cada mes. En enfermedades autoinmunes se emplean
dosis elevadas (4 a 5 veces mayores que las que se emplean como tratamiento en estados de inmunodecien-
C U A D R O 5 2 .1
MECANISMO DE ACCIN DEL

TRATAMIENTO CON IgG
ACCIN FARMACOLGICA DE LAS IGIV
Dependientes de fragmento Fab
Neutralizacin y/o supresin de autoanticuerpos
Neutralizacin y/o supresin de citoquinas
proinamatorias (TNF-, IL-6)
Neutralizacin de componentes de
complemento activados
Restauracin de la trama
de idiotipo-antiidiotipo
Bloqueo de la unin de clulas efectoras
a diferentes molculas de adhesin
Bloqueo de diferentes receptores de supercie
de clulas del sistema Inmune
Maduracin y modulacin
de clulas dendrticas
Dependientes del fragmento Fc
Bloqueo del receptor neonatal de Fc
Bloqueo de la activacin del receptor
gamma de Fc
Regulacin a la alza del factor inhibidor
del receptor gamma de Fc
Facilitacin de propiedades antiinamatorias
de inmunoglobulinas glucosiladas
IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.
cia); en este caso, la periodicidad del tratamiento vara

segn la respuesta clnica y es necesario el tratamiento
intermitente. Las diferentes dosis recomendadas se encuentran en la tabla 52.2. La vida media del frmaco se
estima en 2-3 semanas.
La formulacin es un polvo que debe disolverse en
agua estril hasta obtener un preparado con una concentracin de protenas del 5 o del 10%. Con el n de
disminuir las reacciones adversas, en la primera dosis
se recomienda que se administre la concentracin menor, es decir, al 5%, y a una velocidad de perfusin lenta (0,5 ml/kg/h), con incrementos graduales hasta un
mximo de 4 ml/kg/h. Las dosis subsecuentes pueden
administrarse a concentracin del 10% y a una velocidad de 0,5 ml/kg/h incrementndola hasta 8 ml/kg/h.
La administracin siempre debe hacerse con monitorizacin del paciente.
Vigilancia: el paciente debe estar adecuadamente hidratado, dado que la administracin de IgIV puede aumentar la viscosidad de la sangre y producir un estado
de hiperviscosidad. Adems se debe vigilar la diuresis
durante la administracin y comprobar la funcin renal basal entre 1-10 das despus de la perfusin.

336
SECCIN 11
TA B L A 5 2 . 2
Dosis de las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV)
Autorizacin
Dosis
Frecuencia
Inmunodeciencia primaria
200-400 mg/kg
Mensual
200-400 mg/kg
Mensual
500 mg/kg
Semanal, 12 semanas
400 mg/kg o 1 g/kg
Cada 24 h, 5 das
Cada 24 h, 1-2 das
2 g/kg
Dosis nica
Guillain Barre con fallo a otros tratamientos,

progresin, en las primeras 2 semanas
400 mg/kg o 1 g/kg
Cada 24 h, 5 das
Cada 24 h, dosis nica
1-2 g/kg
Cada 24 h, 2 das al mes,

repetir al menos 4 ciclos
400 mg/kg
Cada 24 h, 5 das
400 mg/kg o 0,8 a 2 g/kg
Cada da, 5 das

o repartidos en 5 das,
cada 4 semanas,
4-6 ciclos
Inmunodeciencia secundaria
Leucemia linfoide crnica con enfermedad estable
Infecciones bacterianas recurrentes
Dcit de anticuerpos especcos
Valor de IgG < 600 mg/dl
Trasplante de mdula sea alognico
Infecciones recurrentes
Enfermedad de injerto frente a husped
Anemia hemoltica autoinmune refractaria

Dermatomiositis/polimiositis refractaria a terapia estndar
Dermatomiositis juvenil
Neurolgicas
Vasculitis sistmica
Sndrome de antifosfolpido catastrco o refractario a terapia estndar
Uvetis refractaria
Sndromes ampulosos
REACCIONES ADVERSAS
Y TOXICIDAD
Los acontecimientos adversos ms comunes son poco
frecuentes, ocurren en el 0,5-3% de los casos y son: cefalea, ebre, nusea, rubor facial, escalofro, cansancio,
mialgias, artralgias, dolor lumbar, broncoespasmo, hipertensin y sndrome seudogripal. Se han atribuido a
los estabilizadores (azcares) del excipiente y pueden
atenuarse reduciendo la osmolaridad, diluyendo el concentrado en agua estril, reduciendo la velocidad de perfusin y con el empleo de premedicacin habitual con
antihistamnico y paracetamol.
Otras reacciones adversas muy raras son la elevacin
de creatinina y el desarrollo de insuciencia renal aguda
como consecuencia de una nefritis tubular osmtica. Los
factores de riesgo para su aparicin son: enfermedad renal
crnica preexistente (estadios 2 a 4), empleo de diurticos
de asa o frmacos nefrotxicos, diabetes, edad * 65 aos,
hipovolemia o estados de hiperviscosidad y obesidad. El

fallo renal agudo ocurre entre 1-10 das posteriores al tratamiento y en un tercio de los casos puede requerir dilisis,
y es reversible en ms del 85% de los casos. Su aparicin
se ha relacionado con formulaciones de IgIV con elevado
contenido de sacarosa, por lo que se recomienda no emplear estos preparados comerciales en pacientes de riesgo.
Las reacciones de analaxia no mediadas por IgE (reacciones analactoides) ocurren en pacientes con dcit de
IgA que poseen anticuerpos con isotipos anti-IgA, anti-IgE
o anti-IgG, y que reaccionan con la IgA de la IgIV. La mayora de los preparados tienen concentraciones muy bajas
de IgA (usualmente < 3 g/ml cuando la dilucin es del
5%) y este riesgo disminuye empleando los preparados con
concentraciones menores de IgA.
La anemia hemoltica ocurre por la administracin
pasiva de anticuerpos frente a ABO y Rh de las IgIV
cuando se administran dosis elevadas y en pacientes con
grupo sanguneo O.
CAPTULO 52
337
INMUNOGLOBULINAS
La mayora de episodios cardiovasculares son de tipo

tromboemblico arterial o venoso y se dan en pacientes
con enfermedades autoinmunes, sobre todo dermatomiositis, habitualmente aparecen dentro de las primeras
24 h y tras la primera perfusin. Se han descrito infarto
del miocardio, tromboembolia pulmonar, ictus y trombosis venosa profunda. Los factores de riesgo para su
aparicin son antecedente de patologa cardiovascular,
trombolia y estados de hiperviscosidad (policitemia,
paraproteinemias).
Se han descrito casos aislados de insuciencia respiratoria y meningitis asptica que se presentan en las
48 a 72 h posteriores a la administracin. Hay informes
antiguos de sndrome de lisis tumoral que se han atribuido a la presencia de agregados de IgGs de elevado
peso molecular; esta complicacin ha desaparecido con
la puricacin de los frmacos actuales.
Existe la posibilidad terica, al tratarse de derivados
de sangre obtenidos de plasma de mltiples donantes, de
transmisin de virus. El frmaco es seguro y la posibilidad de transmisin de virus encapsulados y de hepatitis
B o C y no encapsulados de hepatitis A es prcticamente
nula. No obstante existe la posibilidad de transmisin de
parvovirus B19 y diversos priones, como el causante de
la leucoencefalopata multifocal progresiva.
Las reacciones adversas se minimizan siguiendo
cuidadosamente las indicaciones de preparacin y administracin, sobre todo las relacionadas con concentracin y velocidad de perfusin. Dado que contienen
cantidades bajas de NaCl y glucosa, su administracin
en algunos pacientes debe realizarse con precaucin
(aquellos con insuciencia cardaca y diabetes). No
se recomienda su empleo en pacientes con enfermedad renal crnica en estadios 4 y 5 (aclaramiento de
creatinina < 15 ml/min/1,73 m2). Debe emplearse con
precaucin en el embarazo y la lactancia, ya que las
IgG atraviesan la barrera placentaria y se excretan en
la leche materna.
CONTRAINDICACIONES
Pacientes con hipersensibilidad conocida a las inmunoglobulinas.
Enfermedad renal crnica estadio 5 sin tratamiento sustitutivo.
Vacunacin: durante el tratamiento con IgIV no
se recomienda la inmunizacin con vacunas de
virus vivos atenuados (sarampin, rubola, varicela, paperas), dado que se disminuye la capacidad de formacin de anticuerpos y, por ende, la
ecacia de la vacunacin. La vacunacin se reco-
mienda tras, al menos, 3 meses de la ltima dosis

de IgIV. Pueden darse resultados falsos positivos
en el test de Coombs y resultados de serologa
IgG falsos positivos en los 20-30 das posteriores
a la perfusin.
LIMITACIONES
La principal limitacin del tratamiento son los costes
(un vial de 10 g de IgG cuesta aproximadamente 480
) y el abastecimiento del frmaco, ya que para preparar un lote se requiere plasma de 10.000 a 20.000
donantes. Otros problemas menores son la falta de
ensayos clnicos aleatorizados y controlados frente a
terapia estndar, que incluyan ms de un preparado
comercial y con pautas de tratamiento homogneas.
Adems, la naturaleza crnica de las enfermedades
que se tratan con IgIV y la respuesta transitoria al tratamiento hacen necesaria su administracin repetida.
Los benecios ms importantes son la excelente ecacia y la seguridad del frmaco, sobre todo en pacientes
en quienes las infecciones graves son una limitacin
para la administracin de tratamientos inmunosupresores ms agresivos o en quienes estos han fallado. Pese
al empleo de diversos y ecaces tratamientos biolgicos, las IgIV son el tratamiento de eleccin en estados
de inmunodeciencia primaria y algunos de inmunodeciencia secundaria, en la enfermedad de Kawasaki
y en la neuropata focal motora. La lista de enfermedades en donde se recomienda su empleo contina en
aumento.
Se encuentran en desarrollo formulaciones glucosiladas, IgG recombinantes o de donadores con diversas especicidades antignicas y pegiladas, que tienen
como objetivo mejorar la ecacia, la seguridad y/o disminuir los costes del tratamiento. Destacan las IgG-glucosiladas a las que se atribuye mayor potencia, las IgG
pegiladas y las IgG especcas frente a diversos idiotipos (IgG especca natural policlonal anti-ADNds antiidiotipo [IVIG-ID], anti-2-glucoprotena, dirigidas
frente a anti-FAS, anti-RGD y anti-MPO), que han demostrado su utilidad en modelos experimentales de la
enfermedad en ratas, pero con escasa evidencia de su
empleo en humanos.
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53
PLASMAFRESIS
V. BARRIO LUCA
C O N T E N I D O
CONCEPTO Y MECANISMO DE ACCIN
TCNICA
ACCESO VENOSO
LQUIDOS DE REPOSICIN
ESQUEMA DE AFRESIS
MONITORIZACIN DE LABORATORIO
COMPLICACIONES
INDICACIONES DE AFRESIS TERAPUTICA
BASADAS EN LA EVIDENCIA EN
ENFERMEDADES REUMTICAS SISTMICAS
Crioglobulinemia mixta tipo II
CONCEPTO Y
MECANISMO DE ACCIN
La afresis teraputica (AFT) es una tcnica de puricacin extracorprea diseada para eliminar sustancias
plasmticas de alto peso molecular. Recientemente, la
American Society for Apheresis (ASFA) ha publicado
unas guas clnicas que ponen al da, de forma exhaustiva, las indicaciones de AFT basadas en la evidencia
disponible, as como informacin sobre los diferentes
tipos de afresis y las complicaciones de las diferentes
tcnicas.
En general, los compuestos de alto peso molecular se
equilibran de forma lenta entre el intersticio y el espacio
intravascular, por lo que los clculos para el aclaramiento de molculas por AFT se ajustan a modelos cinticos
de primer orden. El recambio de un volumen plasmtico (VP) reducir en un 60% el valor plasmtico de una
macromolcula, y si este recambio se aumenta a 1,4 VP,
su valor plasmtico se reducir hasta un 75%. Por tanto,
Esclerosis sistmica (esclerodermia)

Fibrosis sistmica nefrognica
Vasculitis asociada a anticuerpos
positivo con glomerulonefritis
rpidamente progresiva
CONCLUSIONES
en la mayora de las circunstancias en las que se indica la

tcnica de AFT, no es necesario realizar ms que el intercambio de 1 a 1,5 VP por procedimiento. Para estimar
el volumen plasmtico en adultos se utiliza la siguiente
frmula:
VP estimado (l) = 0,065 peso (kg) (1- hematocrito)
TCNICA
En la mayora de los centros hospitalarios, las AFT se
realizan utilizando procedimientos de centrifugacin de
banco de sangre que permite la eliminacin selectiva de
distintos tipos celulares (citafresis). Sin embargo, tambin se puede realizar la tcnica con la circulacin extracorprea del equipamiento habitual de hemodilisis
y un ltro de alta permeabilidad. La anticoagulacin se
realiza habitualmente con heparina sdica al 1% en los
procedimientos de AFT por separacin plasmtica y con
340

citrato cido en dextrosa en los de centrifugacin. En

este ltimo caso hay que vigilar los sntomas y signos de
hipocalcemia que se puede prevenir reduciendo el ujo
de sangre del circuito o aadiendo gluconato clcico al
10% al lquido de reposicin.
ACCESO VENOSO
Para una tcnica correcta de AFT se necesita la canalizacin de 2 venas perifricas en los procedimientos por
centrifugacin o, en caso de ltracin, la canalizacin
con catter de doble luz de una vena central, con control radiolgico en caso de subclavia y/o yugular, para
conrmar la correcta localizacin de la punta del catter
y evitar arritmias por disminucin del Ca inico, si se
utiliza citrato como anticoagulante y se perfunde en la
proximidad del nodo sinoauricular.
LQUIDOS DE REPOSICIN
El lquido extrado durante la AFT se debe reponer para
evitar deplecin de volumen extracelular. Se utilizan soluciones de albmina, suero salino al 0,9%, combinaciones
de albmina y salino o plasma fresco congelado (PFC),
aunque este ltimo solo se recomienda en casos de microangiopatas trombticas como prpura trombtica
trombocitopnica (PTT) o sndrome hemoltico urmico
(SHU). Las soluciones de reposicin con albmina tienen
un riesgo muy bajo de transmisin viral o de reacciones
analcticas, aunque resultan en una prdida neta de inmunoglobulinas (Ig) y de factores de coagulacin plasmticos, con la potencial complicacin de una coagulopata
postafresis por deplecin de factores. Sin embargo, la reposicin con PFC repone las protenas plasmticas, por lo
que no hay deplecin de Ig ni de factores de coagulacin,
aunque aumenta el riesgo de transmisin de agentes infecciosos, la incidencia de urticaria y, menos frecuentemente, de reacciones analcticas graves.
ESQUEMA DE AFRESIS
El esquema de afresis se debe ajustar en funcin de las
caractersticas de la sustancia plasmtica que se quiera
eliminar y de los objetivos que se deseen alcanzar, ya sean
clnicos, como de reduccin de valores por debajo de
cierto umbral. En las patologas mediadas por mecanismos inmunolgicos dependientes de paraprotenas o en
el sndrome de hiperviscosidad por IgM, se deben tener
en cuenta las transferencias compartimentales de Ig. En
SECCIN 11
cualquier caso, la AFT se debe siempre considerar adyuvante al tratamiento concomitante con quimioterapia o
inmunosupresin (IS).
En torno al 75% de la IgM es intravascular, por lo que se
requieren solo 1 o 2 procedimientos de AFT para conseguir
una rpida reduccin de los valores de IgM. Sin embargo,
solo el 45% de la IgG es intravascular y a las 48 h de un
procedimiento de AFT, los valores de IgG plasmtica se sitan en torno al 40% de los valores previos a la AFT, por
lo que se precisa repetir la tcnica y asociar IS para reducir
de forma signicativa los valores de IgG. Asumiendo una
tasa despreciable de produccin de nuevas Ig y una tasa de
equilibrio entre los compartimientos extra e intravascular
del orden del 1 al 2% por hora, se requerirn 5 sesiones
de AFT a lo largo de 7 a 10 das para eliminar el 90% de la
carga inicial de Ig. Evidentemente ser preciso realizar ms
procedimientos si la produccin de nuevas Ig no estuviera
suprimida. Por tanto, en trminos generales se recomienda
la realizacin de 3 a 5 sesiones de AFT en intervalos de 48 a
72 h y con un recambio de 1 a 1,5 VP. Sin embargo hay excepciones a estas pautas generales. Por ejemplo, en la PTT
o en el SHU se recomiendan sesiones diarias de AFT hasta
la normalizacin del recuento plaquetario al menos ms
de 48 h y en el sndrome de Guillain-Barr puede ser necesario realizar 1 o 2 sesiones semanales tras los recambios
iniciales hasta alcanzar mejora clnica sintomtica.
MONITORIZACIN DE LABORATORIO
Se debe realizar en funcin del objetivo de tratamiento
planteado y del nmero de procedimientos planicados.
En las AFT se debe monitorizar, en cualquier caso, el
hemograma, el estudio de coagulacin y los electrlitos
sricos. Para las citafresis, el recuento celular seriado determinar el grado de respuesta al tratamiento.
COMPLICACIONES
La AFT es una modalidad teraputica en general bien
tolerada y con una baja tasa de complicaciones graves,
entre el 0,025 y el 0,2%, relacionadas con la tcnica, el
acceso venoso, la anticoagulacin o los lquidos de reposicin. Las principales complicaciones descritas son:
Hipotensin arterial por disminucin del volumen
intravascular, por reacciones vagales, por arritmias
o por lesin en la microcirculacin pulmonar asociada a transfusin de PFC o en el seno de reacciones analcticas.
Disnea por edema pulmonar por sobrecarga de volumen o no cardiognico por embolia pulmonar,
CAPTULO 53
341
PLASMAFRESIS
o secundario a reacciones alrgicas asociadas a la

perfusin de PFC.
Lesin pulmonar aguda asociada a transfusin de
hemoderivados por anticuerpos anti-HLA clase I
o II o antineutrlos del plasma del donante que
reaccionan con antgenos de leucocitos del receptor, con aglutinacin de leucocitos en la microcirculacin pulmonar, lo que puede precipitar disnea,
cianosis, hipotensin y edema agudo de pulmn
no cardiognico en las 6 h tras la perfusin. El tratamiento es de soporte vital, en algunos casos avanzado, y precisa ventilacin mecnica y soporte hemodinmico, con una mortalidad de hasta el 15%.
Hipocalcemia inducida por citrato, con parestesias,
tetania, alargamiento del intervalo QT y arritmias.
Alcalosis metablica inducida por citrato, aunque
solo en presencia de insuciencia renal.
Trastornos de coagulacin por disminucin de hasta el 60% de factores de coagulacin tras una nica
sesin de AFT si la reposicin se realiza con albmina y salino en lugar de PFC. Tras el recambio de 1
VP, el tiempo de protrombina aumenta un 30% y el
tiempo parcial de tromboplastina aumenta al doble,
aunque estos cambios se normalizan en < 4 h en ausencia de enfermedad heptica subyacente. Por tanto se debe monitorizar el estudio de coagulacin y
reponer, al menos en parte al nal del procedimiento, con PFC, especialmente tras sesiones repetidas de
AFT y en pacientes con alto riesgo de sangrado.
Infeccin en relacin con el catter venoso central
o relacionada con el procedimiento de AFT por deplecin de Ig y factores del complemento asociado
a la IS. En caso de infeccin grave en el curso de un
tratamiento con AFT se recomienda la perfusin

de Ig a razn de 100-400 mg/kg, con objeto de reconstituir los valores normales de Ig. Tambin cabe
mencionar la excepcional posibilidad de transmisin viral por administracin de PFC.
Reacciones analcticas por PFC, que supone la
complicacin grave ms frecuente en AFT, con
una incidencia de hasta el 2%, que se caracteriza
por ebre, escalofros, urticaria, broncoespasmo e
hipotensin, en casos graves con colapso cardiorrespiratorio. Se disminuye el riesgo y gravedad
empleando tratamiento preventivo con efedrina,
corticosteroides y antihistamnicos.
Mortalidad, con tasas reportadas en torno a 3 a 5
por 104, habitualmente por distrs respiratorio
o edema agudo de pulmn no cardiognico, por
reposicin con PFC o por arritmias cardacas atribuidas a reduccin del Ca inico tras la perfusin
de citrato. Otras causas menos frecuentes de mortalidad incluyen shock analctico, hepatitis, sepsis
y trombosis vasculares.
INDICACIONES DE AFRESIS
TERAPUTICA BASADAS EN LA
EVIDENCIA EN ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
A continuacin se revisan las indicaciones del tratamiento con AFT en las enfermedades reumticas sistmicas, de acuerdo con las guas de la ASFA recientemente publicadas que asignan en cada proceso una
categora de I a IV (tabla 53.1) y el grado de recomen-
TA B L A 5 3 .1
Categoras para indicacin de afresis teraputica (ASFA 2013)
Categoras
Descripcin
Trastornos en los que la afresis teraputica se acepta como primera opcin de tratamiento, bien de forma aislada, bien en
asociacin con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmtico en el sndrome de Guillain-Barr como tratamiento de
primera lnea de forma aislada, o recambio plasmtico en la miastenia gravis como tratamiento de primera lnea asociado a
inmunosupresin e inhibicin de colinesterasa)
II
Trastornos en los que la afresis teraputica se acepta como segunda opcin de tratamiento de forma aislada, o en
asociacin con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmtico de forma aislada como segunda lnea de tratamiento
en encefalomielitis aguda diseminada tras fracaso de corticoides i.v. a dosis altas, o fotofresis extracorprea aadida a
corticoides en enfermedad crnica de injerto frente a husped refractaria)
III
Papel de la terapia con afresis no claramente establecido, por lo que la decisin sobre su utilizacin debe individualizarse
(p. ej., fotofresis extracorprea en la brosis sistmica nefrognica o recambio plasmtico en sepsis y fallo multiorgnico)
IV
Enfermedades en las que hay evidencia publicada que demuestra o sugiere que el tratamiento con afresis es inefectivo o
incluso daino, por lo que se sugiere la aprobacin por un comit de tica si se plantea su utilizacin en estas circunstancias
ASFA: American Society for Apheresis.

342
SECCIN 11
TA B L A 5 3 . 2
Indicaciones de afresis teraputica (AFT) de enfermedades reumticas sistmicas
con recomendacin GRADE y grado ASFA (American Society for Apheresis)
Incidencia
Nmero de
pacientes/ECC
Condicin

Hasta 50% de pacientes con hepatitis
crnica por VHC
100 a 300/2
1/105/ao
< 100/1
Esclerosis sistmica progresiva (esclerodermia)

20-75/105/ao
8:1 (mujeres/varones)
> 300/3

Infrecuente
< 100/0
LES
15-50/105/ao
10:1 (mujeres/varones)
> 300/5
13,5-22/105/ao con 1% GNRP
< 100/0
SAFC
Muy infrecuente (282 en Registro SAFC)
Vasculitis ANCA positivo con GNRP
8,5/106/ao
Procedimiento
Recomendacin
GRADE
Grado
ASFA
Severa/sintomtica
AFT
2A
Severa/sintomtica
IA
2B
II
AFP
2A
IV
Leucocitafresis
2A
IV
AFT
2C
III
FFE
2A
III
FFE
2C
III
AFP
2C
III
Severo
AFT
2C
II
Nefritis
AFT
1B
IV
GN extracapilar
AFT
2C
III
Manifestaciones
extrarrenales severas
AFT
2C
III
AFT
2C
II
Dependiente de dilisis
AFT
1A
Hemorragia alveolar
difusa
AFT
1C
Independencia de
dilisis
AFT
2C
III
100 a 300/0
>300/8
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de netrlo; ECC: ensayo clnico controlado; GN: glomerulonefritis; GNRP: glomerulonefritis rpidamente
progresiva; LES: lupus eritematoso sistmico; SAFC: sndrome antifosfolpido catastrco; VHC: virus de la hepatitis C.
dacin GRADE en funcin de la calidad de la evidencia

disponible. Por concisin y limitacin de espacio, no
se incluye la bibliografa que soporta cada indicacin,
aunque est disponible y revisada de forma exhaustiva
en la publicacin de las guas ASFA. En la tabla 53.2 se
resume de forma esquemtica la indicacin, procedimiento, grado de recomendacin y categora ASFA para
cada proceso revisado.

La AFT aclara crioglobulinas de forma eciente y se ha
utilizado en las formas moderadas/graves con afectacin renal (glomerulonefritis membranoproliferativa),
polineuropata, artralgias y/o prpura cutnea necrosante, asociado a tratamiento IS con corticosteroides
y citotxicos. Sin embargo, un reciente ensayo clnico

controlado (ECC) muestra una mejor respuesta clnica
al tratamiento con rituximab que al tratamiento IS (glucocorticoides, azatioprina/ciclofosfamida) o AFT. En la
AFT se recomienda el recambio de 1 a 1,5 VP cada 1 a
3 das y de 3 a 8 procedimientos en funcin de la respuesta clnica, asociado a tratamiento IS para reducir la
produccin de Ig. No se debe utilizar el criocrito para
monitorizar la respuesta, ya que no es un marcador de
actividad de la enfermedad.
En la dermatomiosistis se encuentran habitualmente
autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares [ANA], anti-Ro, anti-La, antirribonucleoprotena) y se considera
CAPTULO 53
343
PLASMAFRESIS
una vasculitis por depsito de inmunocomplejos con

autoanticuerpos que activan el complemento, incluyendo el complejo C5b-9 de ataque de membrana; mientras
que en la polimiositis, el dao muscular parece mediado
por clulas T CD81 citotxicas que responden a un antgeno de las bras musculares. Dos ECC no muestran
benecio clnico del tratamiento con AFT o leucocitafresis en pacientes con dermatomiositis y/o polimiositis,
por lo que no se aconseja su utilizacin.
Esclerosis sistmica (esclerodermia)

La siopatologa actual de la esclerodermia no apoya la
utilizacin de AFT, ya que no existe un factor circulante
relevante en la patogenia de la enfermedad. Sin embargo
hay 2 ECC publicados que evalan el efecto de la AFT
en la esclerodermia, con mejora parcial de marcadores
serolgicos, aunque sin respuesta clnica. La respuesta al
tratamiento con fotoafresis extracorprea (FFE), que
consiste en la exposicin in vitro de leucocitos extrados
de la sangre del paciente por citferesis a luz ultravioleta
A con reperfusin posterior, se ha evaluado en 2 ECC y
un ensayo cruzado con resultados no concluyentes, aunque en alguno se evidencia mejora parcial de la brosis
cutnea y la rigidez articular.

Por la similitud clnica con la esclerodermia, tambin
se ha utilizado la AFT y la FFE en la brosis sistmica
nefrognica. En la bibliografa, solo estn disponibles
series de casos con ambas tcnicas que muestran mejora parcial del engrosamiento cutneo, de movilidad articular, de deambulacin, del dolor y de las parestesias,
una mejora clnica atribuida al descenso en los valores
de TGF-1.

Hay muchos casos clnicos y series de casos publicados
y un estudio no controlado que muestran que la AFT
es ecaz en pacientes con LES graves asociados a PTT,
hemorragia alveolar difusa, hiperviscosidad, crioglubulinemia o vasculitis del sistema nervioso central (SNC),
por lo que se acepta la indicacin de la tcnica con la categora II de ASFA, a pesar de una pobre calidad de la evidencia disponible en LES grave refractario, siempre en
asociacin con tratamiento IS. Sin embargo, varios ECC
no han mostrado benecio del tratamiento con AFT en
nefritis lpica grave tipo IV de la OMS.
La justicacin del tratamiento con AFT en esta vasculitis es el aclaramiento de inmunocomplejos de IgA
o de autoanticuerpos IgG patognicos en la enferme-
dad. Solo se dispone de casos clnicos o de series de

casos que describen el efecto de la AFT en afectacin
renal grave (glomerulonefritis rpidamente progresiva
[GNRP] con proliferacin extracapilar), gastrointestinal grave (sangrado, leo) o del SNC (crisis comiciales,
coma) con mejora sintomtica en la mayora de los
casos.

No se conoce el mecanismo por el cual la AFT puede ser
ecaz en el sndrome antifosfolpido catastrco, aunque se especula que el aclaramiento de anticuerpos antifosfolpidos, citocinas, TNF- o complemento pudiera
tener importancia. Adems, la utilizacin de PFC en la
mayora de los casos reportados justicara el argumento
de la replecin de factores anticoagulantes naturales (antitrombina, protenas C y S). En cualquier caso, solo se
dispone de casos clnicos o series de casos que muestran
un efecto benecioso del tratamiento con AFT diaria durante un mnimo de 3 a 5 das, con duracin en funcin
de repuesta clnica y sin parmetros de laboratorio tiles
para monitorizar la respuesta.
Vasculitis asociada a anticuerpos

positivo con glomerulonefritis
rpidamente progresiva
La justicacin del tratamiento con AFT en las vasculitis ANCA (positivo) con GNRP viene dada porque los
ANCA tienen un peso molecular alto, un bajo volumen
de distribucin, una vida media larga y marcan un componente humoral probablemente patognico. Seis ECC
han evaluado el efecto de la AFT en esta entidad y han
mostrado un efecto claramente benecioso de la AFT en
los pacientes con fallo renal avanzado dependientes de
dilisis o con hemorragia alveolar difusa en la presentacin, pero sin mejora en supervivencia renal o global en
formas ms leves.
CONCLUSIONES
Se puede armar que el tratamiento con AFT solo est
claramente indicado y documentado con evidencia de
alta calidad para procesos reumatolgicos sistmicos en
vasculitis tipo crioglobulinemia mixta y vasculitis ANCA
positivo asociada a GNRP con fallo renal avanzado dependiente de dilisis o hemorragia pulmonar, aunque siempre
asociado a tratamiento IS. En el resto de los procesos revisados, la evidencia disponible es dbil y las indicaciones se
limitan a casos graves refractarios, con una utilizacin de
las tcnicas de AFT cuanto menos discutible.
344

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54
OTRAS TERAPIAS EN
LAS ENFERMEDADES
E. MARTN MOLA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
TALIDOMIDA
DANAZOL
TRASPLANTE DE MDULA SEA
DAPSONA
INTRODUCCIN
DANAZOL
Para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, a

lo largo de los aos se han encontrado distintos frmacos
que poco a poco o bien se fueron abandonando o se quedaron en la recmara para tratar casos especiales. La evidencia existente sobre su ecacia es limitada ya que, en
la mayora de los casos, en la bibliografa solo se encuentran descripciones de casos clnicos aislados o pequeas
series, carentes de brazo control. La principal consecuencia de que su uso no se haya extendido se debe a su escasa
ecacia, a la aparicin de frmacos ms ecaces o, lo que
ha sido incluso ms frecuente, la aparicin, en algunos
casos, de efectos secundarios graves (tabla 54.1).
Dentro de este Captulo resumiremos lo ms relevante del danazol, uno de los pocos frmacos que an se siguen utilizando, la dapsona y la talidomida.
En otro contexto totalmente diferente, el nal de
este Captulo estar dedicado al trasplante, fundamentalmente autlogo, que se ha llevado a cabo y se sigue
realizando en enfermedades como la esclerosis sistmica
(ES), donde varios cientos de pacientes han recibido este
tratamiento con resultados bastante aceptables. En otras
enfermedades, como la dermatomiositis y/o polimiositis
(DM/PM), la experiencia es mucho menor.
Es un esteroide heterocclico relacionado qumicamente con la 17-etiniltestosterona. Tiene efectos antigonadotrcos, suprimiendo la hormona estimulante del
folculo y la hormona luteinizante en el hipotlamo-pituitario. Fundamentalmente se ha utilizado en el lupus
eritematoso sistmico (LES) y, especialmente, en las manifestaciones hematolgicas que esta enfermedad produce. Se utiliz por primera vez en 1981, en una paciente
que padeca brotes premenstruales, con resultados muy
beneciosos. En una revisin llevada a cabo por Pagalavan Letchumanan y Julian Thumboo, entre los casos tratados desde 1950 hasta 2009 se encontraron 38 artculos,
de los cuales 19 eran casos clnicos o pequeas series, con
un total de 153 pacientes, incluyendo estudios prospectivos con 7 y 16 pacientes, respectivamente, y un estudio
aleatorizado controlado con 40 pacientes. Su mecanismo
de accin es desconocido.
El danazol se ha utilizado especialmente en la trombopenia, el sndrome de Evans y la anemia hemoltica
autoinmune. Con estos pacientes haban fracasado previamente los glucocorticoides, las inmunoglobulinas intravenosas e incluso la esplenectoma (en el caso de la
trombopenia). En muchos casos, los pacientes respon-

346
TA B L A 5 4 .1
Frmacos usados en enfermedades autoinmunes
Frmaco
Procesos en los que han

mostrado ser ecaces en
mayor o menor grado*
Acontecimientos
adversos
Danazol
Procesos hematolgicos en LES

Trombopenia refractaria
Sndrome de Evans
Anemia hemoltica
Brotes premenstruales
Virilizacin
Trastornos
menstruales
Exantema cutneo
Hepatitis
Dapsona
Artritis reumatoide
Lupus eritematoso profundo
Anemia hemoltica
Dermatitis severas
Neuropata
perifrica
Sndrome de
afectacin general
Talidomida Artritis reumatoide

LES
Sjgren
Prrigo
Aftosis rebelde recurrente
Focomelia
Neuropata
perifrica
Somnolencia
Estreimiento
*Ninguno de estos frmacos estn indicados para los procesos que se

indican. Cuando se han utilizado ha sido en casos rebeldes a todas las
terapias conocidas y, como queda reejado en el texto, con una ecacia
muy limitada. Adems, los acontecimientos adversos graves que pueden
aparecer condicionan mucho su utilizacin. LES: lupus eritematoso
sistmico.
dieron y se pudieron reducir las dosis de esteroides. En

algunos centros, el danazol se ha usado en la trombopenia antes de llegar a la esplenectoma. En una serie en
pacientes con hemocitopenia autoinmune, el danazol se
comport como el frmaco ms ecaz a largo plazo.
Las dosis de danazol oscilan entre los 200-1.200 mg
diarios, aunque los efectos secundarios virilizantes, el
aumento de peso, la aparicin de exantema o el aumento
de transaminasas, hacen que muchos pacientes, especialmente mujeres, sean reacias a utilizar este frmaco.
DAPSONA
Es una sulfona con efectos antiinfecciosos y propiedades antiinamatorias. Fue utilizada durante muchos
aos para el tratamiento de la lepra y de la dermatitis
herpetiforme.
En el caso de las enfermedades autoinmunes se ha
utilizado especialmente en la artritis reumatoide (AR).
As, en un estudio abierto con 71 pacientes con AR que
recibieron una dosis de 50 mg diarios con incremento
posterior a 100 mg/da, se observ una mejora subjetiva
del estado general, con descenso signicativo de la velo-
SECCIN 11
cidad de sedimentacin globular y la protena C reactiva.

En este estudio, en el que los pacientes fueron comparados con otros que recibieron oro intramuscular, hubo
una respuesta inicial ms rpida con dapsona, pero al
nal no se observaron diferencias signicativas. La dapsona tambin se ha utilizado con cierto xito en el lupus
eritematoso profundo.
El gran problema de este frmaco son sus efectos secundarios, a veces graves. Se han descrito anemia hemoltica
dependiente de la dosis, metahemoglobinemia, leucopenia y agranulocitosis. Esta ltima es una complicacin rara
pero grave, como lo es la metahemoglobinemia, ya que se
trata de reacciones idiosincrticas. Otra reaccin idiosincrtica impredecible es el sndrome de hipersensibilidad.
Aparece habitualmente a las 4 semanas del tratamiento y
sus sntomas incluyen exantema, ebre, linfoadenopatas
y afectacin de otros rganos, como el hgado y el sistema
nervioso central. El desenlace puede se fatal. Tambin se
ha descrito un sndrome de Stevens-Johnson. Todo ello,
junto a la falta de estudios correctamente diseados sobre
el frmaco, ha hecho que la dapsona prcticamente no se
utilice para las enfermedades autoinmunes, salvo en situaciones muy especiales.
TALIDOMIDA
La talidomida fue introducida por primera vez en Alemania en 1956 y en el resto de Europa 1 ao ms tarde.
Afortunadamente, la Food and Drug Administration retras su aprobacin debido a los efectos neurotoxicolgicos observados en animales. Su lanzamiento se produjo como un sedante de accin rpida y, posteriormente,
por su accin antiemtica, lo cual condujo a que muchas
mujeres embarazadas la tomaran. El frmaco fue retirado del mercado en 1961 debido a los numerosos casos de
focomelia (acortamiento congnito de miembros) que
aparecieron en los nios de las madres que haban tomado el producto. No obstante, no fue hasta el descubrimiento de sus efectos anti-TNF cuando el inters por el
frmaco tom de nuevo cuerpo. Otros efectos se basaron
en su accin antiangiognica. Debido a ello, en los ltimos aos se han desarrollado anlogos de la talidomida
que poseen sus efectos inmunomodulatorios y carecen
de sus efectos secundarios devastadores. Hay 2 productos, bsicamente, que inhiben distintas citosinas, aunque ambos todava estn en fase de desarrollo clnico.
La talidomida fue probada por Huizinga en 1996 en un
estudio abierto en pacientes con AR, en el que tambin
se administr pentoxilina. La respuesta teraputica fue
pobre, ya que solo 5 de 9 pacientes alcanz un ACR 20 y
los pacientes en general la toleraron mal.
CAPTULO 54
OTRAS TERAPIAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
La talidomida tambin se ha probado en pacientes

con LES, lupus discoide, sndrome de Sjgren y sarcoidosis. Los casos tratados han sido escasos y las conclusiones que se pueden extraer son prcticamente nulas. No
obstante, en el campo de la dermatologa se ha utilizado
en los casos rebeldes de prurigo y aftosis recurrente, con
resultados ms o menos aceptables.
Uno de los efectos secundarios ms rebeldes es la neuropata perifrica, que en bastantes casos es irreversible.
En resumen, en el momento actual no existe un hueco
para este frmaco, salvo en algunos procesos dermatolgicos como el prurigo y en casos seleccionados en la
aftosis rebelde recurrente.
TRASPLANTE DE MDULA SEA

Una solucin relativamente reciente, pero que puede ser
ecaz, es la realizacin de trasplante. Dentro de este campo hay que distinguir el autlogo (realizado con las propias clulas del paciente clulas madre o stem cells,
tras recibir el paciente una inmunosupresin con citostticos) y el alognico (con clulas de donantes inmunolgicamente similares, para lo cual se recurre a familiares,
pero tambin a personas ajenas familiarmente al paciente, pero inmunolgicamente similares). En el campo de
las enfermedades autoinmunes, el trasplante autlogo ha
sido el que se ha utilizado con ms frecuencia. Por otro
lado, dentro de las enfermedades autoinmunes la esclerosis sistmica (ES) es donde ms tratamientos de este
tipo han sido llevados a cabo.
El trasplante autlogo de clulas de Stem (TACS) est
fundamentado en la ablacin del sistema inmunorreactivo con dosis elevadas de quimioterapia y una regeneracin posterior del sistema inmune. El autor recomienda
una excelente revisin realizada al respecto por Naraghi
y Van Laar.
En 1993 se estableci el consenso para llevar a cabo
trasplantes en pacientes con procesos autoinmunes.
Se estipul que el trasplante solo poda llevarse a cabo
en pacientes en los que la terapia convencional haba
fracasado, pero que a la vez existan posibilidades de
reversibilidad, si no total s al menos parcial como para
permitir al paciente tener en el futuro una calidad de
vida aceptable.
Los resultados obtenidos tras diversos trasplantes en
estudios clnicos fase I/II en pacientes con ES, demostraron que el TACS era viable en pacientes cuidadosamente seleccionados. Estos estudios demostraron una
reduccin signicativa en el modied Rodnan skin score
(mRSS). Debido a ello, la inclusin de pacientes fue redenida y en un anlisis posterior con 57 pacientes tras-
347
plantados, la mejora duradera del mRSS se observ en

dos tercios de los pacientes.
Otro estudio posterior de seguimiento en Francia y
Alemania, con 26 pacientes, demostr de nuevo una mejora sostenida del mRSS y, lo que es ms importante,
una estabilizacin de la funcin de distintos rganos,
como el corazn, el pulmn y el rin. La supervivencia
fue estimada en una mediana del 96,2 y el 84,89% a los 5
y 7 aos, respectivamente. En este estudio, el 63% de los
pacientes tena afectacin pulmonar grave cuando fueron incluidos, que fue denida por una diffusing capacity
of lung for carbon monoxide (DLCO) menor del 70% y
una media de presin en la arteria pulmonar superior a
40 mmHg por ecocardiografa. Durante el seguimiento,
los pacientes no experimentaron cambios en la DLCO,
aunque tampoco mejoraron. El efecto ms llamativo del
trasplante se observ en la mejora del estado funcional,
evaluado por el WHO, lo que se atribuy fundamentalmente a la mejora experimentada en la piel.
Ms recientemente, un estudio alemn en 26 pacientes con ES demostr tambin una mejora de la piel, aunque el cambio en la DLCO fue mnimo; pero la media de
la capacidad vital inspiratoria mejor signicativamente:
66% a los 6 meses y 76,1% a los 12 meses. No obstante,
de este estudio se excluyeron del trasplante los pacientes
con hipertensin pulmonar grave (> 50 mmHg) y con
una DLCO < 40%.
Finalmente, un estudio retrospectivo publicado recientemente en Lancet con pacientes estadounidenses y
brasileos, en el que los pacientes fueron seguidos durante 5 aos, demostr nuevamente una ausencia de
mejora de la capacidad pulmonar total y de la DLCO
en los pacientes con afectacin previa grave pero, sin
embargo, s se vio una mejora clara de estos patrones
en los pacientes con un ecocardiograma basal normal.
Por tanto, como los autores mencionan, la posibilidad de
una buena evolucin requiere una evaluacin cuidadosa
pretrasplante mediante ecocardiografa y, en general, un
estudio completo de la situacin basal cardiaca.
Con respecto a la DM/PM, recientemente ha sido publicado un estudio en 10 pacientes a los que se les realiz
un trasplante alognico de clulas mesenquimales stem.
Se observaron mejoras en los patrones enzimticos, en
el aumento de la fuerza muscular as como en la enfermedad pulmonar intersticial, en los pacientes afectados.
En los pacientes que recayeron, el segundo trasplante
tambin tuvo efectos beneciosos. Aunque la bibliografa acerca de esta patologa es muy escasa, es lgico
pensar que el benecio del trasplante tendr muchas
ms posibilidades de xito si las condiciones basales de
los rganos vitales son estables y la funcin no est muy
deteriorada.
348

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Seccin 12
MANEJO DE LA
COMORBILIDAD EN LAS
EDITOR EDUARDO CAR ANGULO
C A P T U L O S
55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIN
DE EVENTOS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES
56 PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN
57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO:
INFECCIN O REACTIVACIN DE LA ENFERMEDAD?
58 CNCER Y ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
55
RIESGO CARDIOVASCULAR
Y PREVENCIN DE EVENTOS
EN PACIENTES CON
M.A. GONZLEZ-GAY MANTECN J. RUEDA GOTOR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
Mortalidad de origen cardiovascular
Morbilidad cardiovascular
Enfermedad cardiovascular subclnica
PATOGENIA
Factores de riesgo cardiovascular clsicos
Proceso inamatorio
Factores genticos
Otros factores asociados con la presencia
de enfermedad cardiovascular
VALORACIN DEL RIESGO: FACTORES

DE RIESGO GENERALES Y ESPECFICOS
Y SU PERIODICIDAD. NIVEL DE EVIDENCIA
Factores de riesgo cardiovascular generales
Factores de riesgo cardiovascular especcos
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
PREVENCIN DE EVENTOS CARDIOVASCULARES
Control de factores de riesgo cardiovascular clsicos
Frmacos antirreumticos modicadores
de la enfermedad que disminuyen
el riesgo cardiovascular
Tratamientos que potencialmente incrementan
el riesgo cardiovascular
INTRODUCCIN
En las ltimas dos dcadas hemos asistido a un importante avance en el conocimiento del riesgo cardiovascular (RCV) en las enfermedades reumticas inamatorias.
Numerosos estudios epidemiolgicos han mostrado en
estos pacientes un incremento del RCV comparado con
la poblacin general, identicndolo como el principal
factor de morbimortalidad en este tipo de enfermedades. La artritis reumatoide (AR) es la patologa de la que
disponemos de ms datos en este campo, aunque este
fenmeno ha sido tambin constatado en otras enfermedades reumticas tales como las espondiloartritis (EsP)
o el lupus eritematoso sistmico (LES). El aumento del

RCV es debido a un proceso de aterosclerosis acelerada
en el que, adems de los factores de riesgo tradicionales,
parecen intervenir otros mecanismos tales como el proceso inamatorio, factores genticos o el uso de ciertos
frmacos. Teniendo en cuenta su elevada morbimortalidad cardiovascular (CV), es fundamental llevar a cabo
un control correcto del RCV en pacientes con estas enfermedades. Para ello, resulta de vital importancia realizar una evaluacin able del RCV en cada paciente, ya
que este ser el parmetro que nos gue a la hora de jar
los objetivos teraputicos (control de la tensin arterial,
lpidos) y los hbitos cardiosaludables (peso, cese del ta-
352
MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
SECCIN 12
baquismo) ptimos en cada caso. Sin embargo, el RCV

en estas enfermedades tiende a ser infravalorado por
los instrumentos que utilizamos para su medicin en la
poblacin general (SCORE, Framinghan). Estos ndices
no tienen en cuenta la presencia de la enfermedad subyacente, por lo que son necesarios otros instrumentos
para una mejor valoracin del riesgo. Un aspecto fundamental para disminuir el RCV de estos pacientes, adems
del control de los factores de RCV (FRCV) clsicos, es el
control de la actividad de la enfermedad de base.
cin de aterosclerosis subclnica (alteracin estructural,

que puede objetivarse ecogrcamente estudiando el
grosor ntima-media de la arteria [cIMT] y la presencia
de placas de ateroma en la arteria cartida). En las enfermedades reumticas inamatorias existe una mayor prevalencia de ambos indicadores de aterosclerosis subclnica en comparacin con la poblacin general. Adems,
estos pacientes presentan una alteracin de la funcin
endotelial que, en el caso de la AR, se puede observar incluso en pacientes jvenes con AR de reciente comienzo.
EPIDEMIOLOGA
PATOGENIA
Mortalidad de origen cardiovascular
El exceso de morbimortalidad CV existente en estos enfermos se debe a un proceso de aterognesis acelerada,

que no puede ser explicada exclusivamente por los factores tradicionales de aterosclerosis. En este sentido, el proceso inamatorio crnico parece desempear un papel
clave como FRCV adicional. Otros factores que han sido
asociados al aumento del RCV son determinados componentes genticos, el uso de ciertos frmacos y factores
especcos de cada patologa.
Las enfermedades reumatolgicas inamatorias se asocian, por regla general, a un aumento de la mortalidad
global en comparacin con la poblacin general, a expensas fundamentalmente de las enfermedades CV. En el caso
de la AR la principal causa de mortalidad es de origen CV,
que es hasta un 50-60% ms frecuente que en controles
sanos. En la espondilitis anquilosante (EA) los datos son
ms discordantes, pero apuntan a un incremento de la
mortalidad global, en gran parte debida a complicaciones
CV. Lo mismo ocurre con la artritis psorisica (APs), si
bien su estudio es ms complejo debido al aumento del
RCV conferido por la psoriasis per se (la psoriasis severa es considerada un FRCV independiente) y al uso de
distintos criterios de APs en los diferentes estudios existentes. En el caso del LES tambin existe un aumento de
la mortalidad global, que parece comportarse de acuerdo
con un patrn bimodal, siendo de origen predominantemente CV en las fases ms tardas de la enfermedad.
Morbilidad cardiovascular
La frecuencia de eventos CV como el infarto agudo de
miocardio (IAM) o los accidentes cerebrovasculares
(ACVAS) tambin est incrementada en las enfermedades reumatolgicas inamatorias. Los pacientes con
AR presentan un aumento del riesgo de eventos CV en
torno al 50%. En el caso de las EsP este incremento tambin existe, pero en menor proporcin, mientras que en
el LES la enfermedad coronaria llega a ser, en algunas
series, hasta 6 veces ms frecuente que en la poblacin
general, con una incidencia en torno al 1,2-1,5% anual.
Enfermedad cardiovascular subclnica

Los mtodos ms utilizados para la evaluacin de la afectacin vascular subclnica son el estudio ecogrco de la
funcin endotelial (marcador predictivo de aterognesis
precoz, que puede determinarse midiendo la vasodilatacin mediada por ujo de la arteria braquial) y la detec-
Factores de riesgo cardiovascular clsicos

Los pacientes con enfermedades reumticas inamatorias tienen una mayor prevalencia de FRCV clsicos.
HTA, dislipemias y diabetes mellitus (DM) se encuentran presentes en AR, EsP y LES en mayor proporcin
que en la poblacin general y su presencia ha sido
asociada al desarrollo de enfermedad CV, tanto clnica como subclnica. Aunque el perl lipdico, alterado
por la presencia de la respuesta inamatoria sistmica,
vara de unas entidades a otras, el descenso del HDL,
junto con alteracin de los triglicridos, es el hallazgo
ms constante, y no es infrecuente que se acompae de
un aumento del ndice aterognico y alteracin de las
caractersticas del HDL-colesterol. Sin embargo, el impacto relativo de los FRCV clsicos parece ser menor en
estos pacientes que en la poblacin general y su control
es importante pero no suciente para disminuir el RCV
en estos pacientes.
Proceso inamatorio
Parece evidente que la existencia de un proceso inamatorio crnico juega un papel fundamental en el desarrollo de la aterosclerosis acelerada. De hecho, los niveles
plasmticos de un marcador inamatorio como es la
protena C reactiva (PCR) constituyen un predictor independiente de mortalidad en la poblacin general. Los
reactantes de fase aguda se asocian tambin al incremento de la mortalidad CV, de eventos CV y de aterosclerosis
CAPTULO 55
RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIN DE EVENTOS EN

PACIENTES CON ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
subclnica observado en diferentes enfermedades reumticas como la AR y la EA. Adems, otros marcadores
de inamacin que parecen contribuir a la aterognesis
en el LES son el bringeno o la IL-6.
Los mecanismos implicados en la aterognesis mediada por el proceso inamatorio han sido estudiados
fundamentalmente en AR, aunque muchos hallazgos son
extrapolables a otras patologas inamatorias. Las citocinas proinamatorias (factor de necrosis tumoral alfa
[TNF-], IL-6 e IL-1) liberadas a la circulacin sistmica
son responsables de la aparicin de una serie de cambios
proaterognicos: disfuncin endotelial, resistencia a la insulina, efectos protrombticos, estrs pro-oxidativo y dislipemias (habitualmente disminucin del HDL, en menor
proporcin del LDL y un aumento de los triglicridos).
Adems otro FRCV independiente como la homocistena
se correlaciona con los marcadores de inamacin.
Factores genticos
En AR se ha demostrado un mayor riesgo de mortalidad
CV y de eventos CV, as como una mayor disfuncin endotelial asociados a pacientes positivos para el eptopo compartido HLA-DRB1 *04 y en especial para HLA-DRB1
*0404. En los ltimos aos determinados polimorsmos
han sido relacionados con la presencia de enfermedad
CV clnica. Entre otros destacan: TNFA -308 (rs1800629),
CCR5 rs333 o el polimorsmo A1298C en el gen MTHFR.
Otros factores asociados con la

presencia de enfermedad cardiovascular
Existen adems otros factores especcos de cada enfermedad relacionados con la presencia de enfermedad CV.
En LES se han identicado varios determinantes de RCV:
concentracin de molculas de adhesin (ICAM, VCAM,
E-selectina), hiperuricemia, presencia de anticuerpos
anticardiolipina y/o anticoagulante lpico, dosis acumulada de corticoides o la edad al diagnstico. La duracin
de la enfermedad ha sido relacionada con la presencia de
aterosclerosis en EA y en AR. Otros factores importantes
asociados al RCV en AR son la positividad para el factor
reumatoide (FR) y el pptido cclico citrulinado (APCC)
y la presencia de manifestaciones extraarticulares.
VALORACIN DEL RIESGO:

FACTORES DE RIESGO GENERALES
Y ESPECFICOS Y SU PERIODICIDAD.
NIVEL DE EVIDENCIA
La correcta estraticacin del RCV es un proceso fundamental, ya que es el nivel de riesgo (bajo, intermedio, elevado o muy alto) el que nos va a indicar en cada
353
TA B L A 5 5 .1
Nivel de riesgo cardiovascular
Riesgo cardiovascular
muy alto
Enfermedad cardiovascular documentada

en pruebas invasivas o no invasivas (placa
carotdea por ecografa u otras tcnicas)
Diabetes mellitus (DM) tipo1 o tipo 2 con
uno o mas FRCV o lesin de rgano diana
Enfermedad renal crnica
SCORE * 10%
alto
FRCV especcos marcadamente elevados

(HTA grave, dislipemia familiar, etc.)
DM sin FRCV ni lesin de rgano diana
Enfermedad renal crnica moderada
SCORE * 5% y < 10%
moderado
SCORE * 1% y < 5%
bajo
SCORE < 1%
FRCV: Factores de riesgo cardiovascular.
paciente cules son los objetivos teraputicos ptimos

relativos al control de la tensin arterial y de los lpidos.
Los pacientes clasicados como de alto o muy alto riesgo precisarn un estricto control de estos parmetros.
Para realizar el clculo del RCV en pacientes con enfermedades reumticas inamatorias hay que tener en
cuenta la presencia tanto de los FRCV clsicos como de
la enfermedad de base.
Factores de riesgo cardiovascular generales

Para calcular el RCV conferido por los FRCV clsicos
en la poblacin general, la Gua europea sobre prevencin de enfermedad cardiovascular en la prctica clnica
(versin 2012) recomienda el uso de diferentes ndices
validados a tal efecto. En Espaa se recomienda el uso
del SCORE para los poblaciones de bajo RCV (g. 55.1).
En este ndice se establece el riesgo de mortalidad por
evento CV a 10 aos en funcin de la edad, sexo, tabaquismo, tensin arterial sistlica y el colesterol total
(la gua EULAR recomienda usar en vez de colesterol
total el ndice aterognico: colesterol total/HDL-colesterol). Una puntuacin SCORE menor de 1% (es decir,
menos del 1% de probabilidades de presentar un evento CV mortal en 10 aos), se considera de bajo riesgo,
mientras que valores de SCORE entre 1 y < 5%, entre
5 y < 10% y * 10% son considerados de riego moderado, elevado y muy alto, respectivamente. Es importante
tener en cuenta que estos ndices estn diseados para
calcular el RCV en individuos asintomticos, pues aquellos que ya han presentado un evento CV se consideran
354
MUJERES
VARONES
No fumadoras
Presin arterial sistlica (mmHg)
SECCIN 12
Edad
(aos)
Fumadoras
No fumadores
Fumadores
180
11 12 14
10 12 14
15 17 20 23 26
160
140
10
10
10 12 14 16 19
11 13
120
180
10 11 13 15 18
160
140
11 13
120
180
160
10 12
140
120
180
160
140
120
180
160
140
120
65
60
55
50
40
150
Colesterol total (mmol/l)

SCORE
* 15%
10-14%
5-9%
3-4%
2%
1%
Riesgo a 10 aos de ECV mortal en poblaciones con bajo riesgo de ECV
FIGURA 55.1
< 1%
200 250
mg/dl
8
|
300
Bajo riesgo: SCORE < 1%

Riesgo moderado: * 1 y <5%
Alto riesgo: * 5 y > 10%
Muy alto riesgo: * 10%
Tabla SCORE. ECV: evento cardiovascular.
directamente de muy alto riesgo CV, sin necesidad de

calcular el SCORE correspondiente. Sin embargo, este
ndice puede infraestimar el riesgo real en determinadas situaciones, como en el caso de la diabetes mellitus
(DM), enfermedad renal crnica (ERC) o en individuos
asintomticos con aterosclerosis subclnica. Por ello, la
Gua europea 2012 otorga una posicin de RCV especco para estos casos (tabla 55.1). Como se puede obser-
var los sujetos con enfermedad CV subclnica demostrada por diferentes tcnicas como ecografa carotdea,
ecocardiografa de estrs o coronariografa se consideran de muy alto RCV.
Factores de riesgo cardiovascular especcos

Sin embargo, el uso de estos ndices subestima el RCV
en las enfermedades reumticas inamatorias, al no
CAPTULO 55

C U A D R O 5 5 .1
FACTORES PROPIOS DE LA ARTRITIS

REUMATOIDE ASOCIADOS A UN AUMENTO
DEL RIESGO CARDIOVASCULAR
Duracin de la enfermedad mayor de 10 aos
Seropositividad a factor reumatoide o
anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados
Manifestaciones extraarticulares graves
355
CV de los pacientes con AR, EA y APs. Los expertos no

proponen, sin embargo, la aplicacin de ningn factor
multiplicador para las EsP, enfermedades sobre las que
existe menos evidencia cientca en este campo. Otra
de las recomendaciones consensuada por los expertos
fue establecer la periodicidad anual como la ms recomendable para evaluar el RCV.
EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS
Se aplicar un factor multiplicador de 1,5 cuando estn

presentes 2 de los 3 criterios
tener en cuenta el incremento del RCV inherente a la

enfermedad de base. De hecho, la magnitud del riesgo
CV en la AR ha demostrado ser similar al observado en
pacientes con DM2 aunque, a diferencia de esta, la Gua
europea de 2012 no le ha conferido condicin propia de
RCV independientemente del SCORE. Por esta razn,
un grupo de trabajo de la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) ha propuesto recientemente adaptar la estimacin del RCV calculado en pacientes con
AR de acuerdo con el SCORE usando un factor multiplicador de 1,5 en los pacientes que, por caractersticas
propias de la enfermedad inamatoria, presentan mayor riesgo de desarrollar un evento CV (cuadro. 55.1).
La consideracin del FR, los APCC y las manifestaciones extraarticulares como predictores de RCV se basan
en una amplia evidencia cientca, no as la duracin
de la enfermedad, cuya inclusin en estos criterios fue
decidida por consenso de los expertos. Esta recomendacin del grupo EULAR forma parte de un declogo
que incluye diferentes pautas para el correcto manejo
Recientemente se ha demostrado que la aplicacin

de este factor multiplicador reclasica a un porcentaje mnimo de los pacientes con AR, de manera que la
mayora de los que tienen un riesgo intermedio-bajo
segn el SCORE se siguen manteniendo mayoritariamente en ese nivel al aplicar el SCORE modicado EULAR (mSCORE). Parece, por tanto, que el mSCORE no
es la herramienta idnea para calcular el RCV en AR,
como apunta tambin el hecho de que casi 2/3 de los
pacientes con un riesgo moderado segn el mSCORE
presenta hallazgos ecogrcos carotideos de muy alto
riesgo CV. Es necesario, por tanto, servirse de otros
instrumentos que permitan identicar de una manera
ms able a los pacientes de mayor riesgo, que son los
que se beneciarn de un tratamiento ms estricto. En
este sentido puede ser de utilidad la determinacin de
aterosclerosis subclnica mediante ecografa carotdea
u otro instrumento asequible y fcil de aplicar, como
es el ndice tobillo-brazo, validados como predictores
ables de eventos CV en poblacin general asintomtica con RCV intermedio. A pesar de que, en el caso
ARTRITIS REUMATOIDE
Clculo del riesgo CV SCORE modicado
SCORE modicado * 5%
SCORE modicado < 5%
Alto riesgo CV
No alto riesgo CV
EIMC * 0,90 mm o placa carotdea

Alto riesgo CV
ECO
CAROTDEO
AR > 10 aos
y/o
FR o anti-CCP+
y/o
Manifestaciones extraarticulares
FIGURA 55.2
Algoritmo de estraticacin del riesgo CV mediante eco carotdeo en la AR.
Tomado de Gonzlez-Gay MA, Gonzlez-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasound im the cardiovascular risk stratication of patients
with rheumatoid arthritis: When and to whom? Ann Rheum Dis. 2012; 71: 796-8.
356
de las enfermedades reumatolgicas, los datos de que

disponemos son escasos y referidos nicamente a la
AR, s parecen conrmar el papel predictor de eventos
CV de la ecografa carotdea en estos enfermos. Dada
la dicultad de su realizacin a todos los pacientes con
AR, parece razonable limitar su indicacin a los pacientes con mayor RCV (FR o APCC+ y/o enfermedad
de ms de 10 aos de duracin y/o manifestaciones
extraarticulares) pero clasicados como de riesgo intermedio-bajo por mSCORE (g. 55.2). Aunque existen menos estudios al respecto, la ecografa carotdea
tambin parece un instrumento til para la evaluacin
del RCV en pacientes con otras enfermedades reumatolgicas inamatorias.
PREVENCIN DE EVENTOS
CARDIOVASCULARES
Control de factores de riesgo
cardiovascular clsicos
El control ptimo de la hipercolesterolemia y de la
HTA y la prevencin y el control de la obesidad y del
tabaquismo son claves para la reducir el RCV en la
poblacin general. Aunque esto no ha sido demostrado en enfermedades inamatorias, estas evidencias se
consideran extrapolables a este tipo de pacientes, por
su alto riesgo de eventos CV. Por tanto, los objetivos
y estrategias teraputicas de prevencin y tratamiento
de estos FRCV recomendados para las enfermedades
reumticas inamatorias son los mismos que los establecidos para la poblacin general (tabla 55.1). La nica
diferencia existente es el nivel de exigencia en el control
de estos factores. El uso del factor multiplicador y/o
instrumentos adicionales, como la ecografa carotdea,
permitir clasicar a un mayor nmero de pacientes
como de alto riesgo y, por tanto, aspirar a alcanzar unos
objetivos teraputicos ms ambiciosos en lo referente
a tensin arterial y colesterol. En este sentido, el objetivo es llegar a conseguir una tensin arterial inferior
a 130/90 y un nivel de LDL colesterol < 100 mg/dl en
pacientes con alto riesgo CV y < 70 mg/dl en aquellos
con muy alto riesgo CV. En cuanto a la realizacin de
ejercicio fsico, las evidencias cientcas demuestran
que realizar ejercicio aerbico cardiorespiratorio tiene
un efecto positivo sobre la prevencin y el control de
la enfermedad CV. Esto ha sido sobradamente demostrado en la poblacin general y, en los ltimos aos,
tambin en los pacientes con enfermedades reumatolgicas, siempre adecundose al objetivo (prevencin del
RCV o controlar la enfermedad CV ya existente) y a la
capacidad funcional de cada paciente.
SECCIN 12
Frmacos antirreumticos
modicadores de la enfermedad que
disminuyen el riesgo cardiovascular
Otro factor clave para la prevencin de la enfermedad
CV en pacientes con enfermedades reumatolgicas inamatorias es el propio control de la actividad de la enfermedad, tal y como se recoge en las recomendaciones
EULAR 2010. De nuevo, es la AR la enfermedad en la que
disponemos de ms datos. Existen evidencias cientcas
que sustentan que el uso de los frmacos antirreumticos
modicadores de la enfermedad (FAME), tanto sintticos
como biolgicos, se asocia a una reduccin del RCV. En
AR y otras poliartritis tratadas con metotrexato (MTX)
se ha observado una reduccin de eventos CV del 21% y
una reduccin de infarto de miocardio del 18%. En cuanto al efecto de los anti-TNF en el RCV en AR, se ha observado, en la mayora de los trabajos, una reduccin de
la incidencia de eventos CV. Los antipaldicos tambin
han demostrado un efecto benecioso sobre la aterosclerosis en AR y en LES, mejorando el perl lipdico y la
resistencia insulnica. En el caso de las EsP, los FAME han
demostrado tener igualmente benecios en parmetros
como el perl lipdico, la resistencia insulinica o la aterosclerosis subclnica, pero no disponemos de evidencia que
demuestre una reduccin del desarrollo de ECV.
Tratamientos que potencialmente

incrementan el riesgo cardiovascular
Existe una amplia evidencia cientca que demuestra
la potencial toxicidad CV de los AINE e inhibores de
COX-2. Su consumo en pacientes con insuciencia cardaca se asocia al deterioro de la funcin renal y empeoramiento de la insuciencia cardaca, debido a la retencin hidrosalina que ocasionan. Asimismo, pueden
complicar la HTA y empeorar la funcin renal, adems
de aumentar la mortalidad CV en pacientes con enfermedad coronaria. De hecho, el uso de los inhibidores
de COX-2 y del diclofenaco est contraindicado en pacientes con insuciencia cardaca grados II-IV, cardiopata isqumica, enfermedad arterial perifrica o ACVA
y su uso debe de ser cuidadoso en pacientes con FRCV.
Por tanto, solo se debe indicar el uso de estos frmacos
cuando su benecio compense el riesgo, y en caso de
hacerlo hay que tener en cuenta que el naproxeno es el
AINE con menor toxicidad CV.
En cuanto al uso de corticoides en estos pacientes, se
recomienda prescribirlos a las dosis teraputicas ms bajas durante el menor tiempo posible, pues se ha encontrado un incremento de eventos CV en enfermedades
reumticas proporcional a la dosis acumulada de corticoides, que ya se observa con dosis entre 5 y 10 mg/da de
prednisona o equivalentes.
CAPTULO 55

Gonzlez-Gay MA, Gonzlez-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasound
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56
PREVENCIN DE
LAS COMPLICACIONES
INFECCIOSAS EN LAS
S. MUOZ FERNNDEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
QUIMIOPROFILAXIS
Prolaxis de infeccin por Mycobacterium tuberculosis
Prolaxis de infeccin por Pneumocystis jirovecii
Prolaxis de endocarditis en el lupus eritematoso
sistmico
Prolaxis de infecciones en la ciruga
Prolaxis de la reactivacin de la infeccin

por virus de la hepatitis B, virus de la
hepatitis C y virus de la inmunodeciencia
humana
VACUNACIN
CONSEJOS AL VIAJERO CON ENFERMEDADES
A REAS TROPICALES
INTRODUCCIN
Las infecciones son una causa directa de morbimortalidad
bien conocida en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS), debido a las alteraciones producidas en la inmunidad por la propia enfermedad o el tratamiento inmunosupresor empleado, por lo que es necesario
realizar una prevencin o prolaxis adecuada de las infecciones ms comunes. Cuando el paciente est ya inmunodeprimido, por la enfermedad o por un tratamiento, la
vacunacin puede resultar inecaz, por lo que en esas circunstancias sera conveniente monitorizar la respuesta. En
estos pacientes hay un inconveniente aadido, ya que se ha
descrito que algunas vacunas pueden exacerbar o producir
procesos autoinmunes. Tambin hay que tener en cuenta
que el uso de inmunosupresores potentes puede reducir la
proteccin que ofrece una correcta vacunacin a un sujeto.
Por norma general, siempre que sea posible resulta

mejor vacunar o realizar la quimioprolaxis antes de inmunodeprimir. Esto no siempre es posible, pero debera
intentarse. Tambin hay que tener en cuenta a los familiares del paciente, as como al personal mdico que le
atiende, como posibles vectores de ciertas enfermedades,
por lo que ellos deberan seguir escrupulosamente las recomendaciones de vacunacin de adultos recomendadas
en el pas correspondiente.
EPIDEMIOLOGA
Los datos epidemiolgicos son escasos. En las ERAS se
ha observado que el riesgo de presentar una infeccin
es, al menos, del doble al de la poblacin sana, con una
mayor frecuencia de infecciones por grmenes intrace-
360
lulares y oportunistas. Las localizaciones ms frecuentes de la infeccin son el tracto respiratorio, la piel y las
osteomusculares.
Se ha descrito que, adems, el 5% de los pacientes con
lupus eritematoso sistmico (LES) presenta una situacin de hipoesplenia funcional que se relaciona con una
mayor susceptibilidad a presentar infecciones por bacterias encapsuladas, como neumococos o meningococos,
y patgenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis, virus herpes, Pneumocystis jirovecii, o por otros
patgenos como Nocardia. Los datos que pueden hacernos sospechar que el paciente presenta una hipoesplenia
funcional son: infecciones de repeticin, trombocitosis
y/o leucocitosis, presencia de cuerpos de Howell-Jolly en
el frotis de sangre perifrica (inclusiones baslas intracelulares dentro de los eritrocitos que son restos nucleares no aclarados en el bazo) y una hipocaptacin gammagrca esplnica con tecnecio99m.
La tasa de casos de tuberculosis (TBC) es variable y
depende de cada pas, pero en las ERAS su frecuencia
puede llegar a ser 4 veces superior a la esperada en la
poblacin general, por lo que es recomendable investigar la presencia de TBC latente o activa en todo paciente
con una ERAS, especialmente si va a ser sometido a un
tratamiento inmunosupresor. En la mayora de los casos, la TBC aparece en los primeros meses de iniciado el
tratamiento, lo cual indica reactivacin de una infeccin
latente, y tiende a presentarse con un patrn atpico (extrapulmonar o TBC diseminada).
Los tratamientos juegan, as mismo, un papel importante, de tal manera que dosis altas de corticosteroides, ciclofosfamida y tratamientos biolgicos son
los tratamientos que ms se asocian a la aparicin de
infecciones por oportunistas y por patgenos intracelulares (listeriosis, salmonelosis, candidiasis, aspergilo-
sis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones por

citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii y criptococo).
En el ltimo informe del registro de acontecimientos
adversos con terapias biolgicas llamado BIOBADASER,
se ha descrito que el 35,5% se deben a infecciones, y estas
son responsables del 33,6% de acontecimientos adversos
graves y del 31,6% de las muertes producidas por dichos
acontecimientos, especialmente la neumona (4,6%) y la
sepsis (3,7%). Recientemente se ha comparado la tasa de
infecciones en ERAS con relacin a la artritis reumatoide,
y se ha encontrado una frecuencia signicativamente mayor en el grupo de las primeras (IRR: 1,98). Las infecciones se producan especialmente en el primer ao y en los
estudios multivariables se encontr una relacin signicativa con la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (IRR: 3,53), existencia de enfermedad pulmonar
intersticial (IRR: 2,88), uso de corticosteroides (IRR: 1,74)
y la presencia de ciertas comorbilidades como insuciencia renal (IRR: 1,87) e hipertensin arterial (IRR: 1,65).
En pacientes con infeccin por virus de hepatitis B
(VHB) tratados con anti-TNF se han descrito casos de
reactivacin de la infeccin que incluso han originado
insuciencia heptica mortal en pacientes que antes no
presentaban anomalas en la funcin heptica. Sin embargo, no se ha descrito que dichos tratamientos provoquen insuciencia heptica o aumento de la carga viral
en la infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC).
QUIMIOPROFILAXIS
Prolaxis de infeccin por
Mycobacterium tuberculosis
En la gura 56.1 se representa un esquema de cmo detectar una infeccin activa o latente por TBC que debera
Booster < 5 mm
HISTORIA DE
TUBERCULOSIS
+
RADIOGRAFA
DE TRAX
Positiva
FIGURA 56.1
sistmicas.
SECCIN 12
Verdadero negativo
Comenzar tratamiento
inmunosupresor
Mantoux < 5 mm
Negativa
Booster * 5 mm
Mantoux * 5 mm
Quimioprolaxis: isoniacida/B6 9 meses
Algoritmo para la deteccin de la tuberculosis latente en pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes
CAPTULO 56
PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS

EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
aplicarse a los pacientes con ERAS, independientemente

del uso de inmunosupresores, aunque con mayor nfasis si van a recibir alguno de estos tratamientos. No est
claramente establecido cundo repetir las pruebas para
su deteccin en caso de que sean negativas, pero este cribado debera ser peridico. La prueba de Quantifern
puede ser una alternativa al uso de la prueba de Mantoux
(derivado proteico puricado de la tuberculina, PPD).
Si se detecta una infeccin activa se debe tratar al
paciente convenientemente. Si se detecta una infeccin
latente se debe comprobar si esta era conocida y si fue
tratada adecuadamente. Si fue as, no ser necesario
ningn tipo de prolaxis, aunque s es necesario un seguimiento exhaustivo de estos pacientes, descartando en
todo momento la posibilidad de una reactivacin de la
infeccin. Es importante destacar que la PPD debe considerarse positiva en pacientes con ERAS si la induracin mide 5 mm o ms.
Prolaxis primaria
La quimioprolaxis primaria con isoniacida a dosis de
5 mg/kg/da (hasta un mximo de 300 mg) se aplicar a
los sujetos en contacto con un paciente bacilfero y con
PPD negativo. A los 3 meses se debe repetir la prueba
de Mantoux y, si sigue dando negativo, la quimioprolaxis puede interrumpirse. Si, por el contrario, da positivo, se realizarn las pruebas encaminadas a diagnosticar
una tuberculosis activa y, si se descarta, la prolaxis se
prolongar durante al menos 6 meses. En los pacientes
con ERAS es recomendable mantenerla 9 meses. El tratamiento con isoniacida debe ser complementado con
suplementos de vitamina B6. En pacientes que no toleren la isoniacida se puede usar rifampicina 10 mg/kg/da
(mximo, 600 mg diarios) 6 meses.
Prolaxis secundaria
Las indicaciones generales de prolaxis secundaria son:
Contacto ntimo a cualquier edad con un paciente
bacilfero y positivo a la prueba de Mantoux.
Edad menor de 35 aos y positivo a Mantoux.
Viraje de negativo a positivo de la prueba de Mantoux a cualquier edad.
Mantoux positivo a cualquier edad con tratamientos o enfermedades que puedan condicionar inmunodepresin, como las ERAS.
Prolaxis de infeccin
por Pneumocystis jirovecii
La decisin de aplicar una prolaxis frente a Pneumocystis jirovecii en pacientes reumatolgicos no infectados
por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH) no
est bien denida y depende de la existencia de infeccin
361
previa, la enfermedad del paciente, el tratamiento usado y el valor de linfocitos totales y/o de linfocitos CD4.
Siempre que el paciente pueda tener inmunodepresin
y haya padecido una pneumocystosis previa deber recibir prolaxis secundaria mientras dure la situacin de
inmunodepresin.
En un paciente con una ERAS se debe considerar la
prolaxis primaria de la pneumocystosis en las siguientes situaciones: diagnstico de granulomatosis de Wegener, tratamiento con ciclofosfamida, linfocitos CD4 inferiores a 250/l y/o valores de linfocitos totales inferiores
a 600/l y tratamiento con corticoides a una dosis mayor
de 20 mg de prednisona al da o su equivalente durante un mnimo de 4 semanas. De todos estos factores, los
que probablemente son ms inuyentes en la aparicin
de una infeccin por Pneumocystis son los 3 primeros.
Para la prolaxis se emplea el trimetoprim-sulfametoxazol a dosis de 160 mg/800 mg 3 das por semana. Hay
que tener en cuenta que los pacientes con LES presentan
hasta en un 30% alergia a sulfamidas. La alternativa es la
pentamidina inhalada.
Prolaxis de endocarditis en
el lupus eritematoso sistmico
La prevalencia de la endocarditis de Libman-Sacks en
autopsias de pacientes con LES es de alrededor del 50%.
Este hallazgo se puede apreciar en sujetos vivos mediante ecocardiografa. Generalmente cursa de forma asintomtica y en muchos casos la auscultacin cardaca es
normal. Sin embargo, su presencia puede ser un condicionante de riesgo de endocarditis bacteriana en situaciones de bacteriemia. Aunque esta decisin es controvertida, en los enfermos con LES se pueden recomendar
las mismas normas preventivas de endocarditis bacteriana ante determinadas maniobras mdicas invasivas que
se dan a los pacientes con valvulopatas.
Prolaxis de infecciones en la ciruga

En los pacientes con ERAS que vayan a ser sometidos a
ciruga mayor electiva se aconseja seguir las mismas normas de prolaxis antiinfecciosa que se siguen en la poblacin general. Los datos acerca del posible incremento de
infecciones por los tratamientos inmunosupresores no
son concluyentes. Por lo tanto, la decisin de suspender
el tratamiento previo a la ciruga debe ser individualizada, valorando el balance entre el riesgo de reactivacin
de la ERAS y el riesgo de aparicin de una infeccin. Si
el paciente est con un tratamiento biolgico se aconseja, en general, suspenderlo temporalmente durante
un tiempo variable anterior a la ciruga, y depende de
su vida media reinstaurarlo cuando haya cicatrizado la
herida quirrgica, despus de unos 10 a 14 das.
362
SECCIN 12
TA B L A 5 6 .1
Vacunas recomendadas en pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS)
Vacuna
Pauta de vacunacin
Comentarios y nivel de recomendacin
Difteria y ttanos
3 dosis en meses 0, 1 y 12.

Dosis de recuerdo cada 10 aos
Vacunacin recomendada en todos los adultos,

independientemente de la enfermedad
Gripe
Anual
Altamente recomendada en pacientes con ERAS
Neumococo
Cada 3 a 5 aos si se usa la vacuna

polisacrida 23-valente
nica dosis con la vacuna 13-valente
Altamente recomendada en pacientes con ERAS
Hepatitis B
Meses 0, 1 y 6
Recomendada en pacientes con ERAS y con exposicin negativa

conrmada al VHB
Haemophilus inuenzae B
y meningococo C
1 dosis
Recomendada en pacientes con hipoesplenismo o importante

inmunodepresin
Meningococo C
Cada 3-5 aos
Recomendada en pacientes con hipoesplenismo o importante

inmunodepresin
Varicela zster
Dosis nica
Antes de comenzar cualquier tratamiento inmunosupresor

La enfermedad debe estar estable
Valorar su uso de manera individualizada en pacientes con ERAS
que van a comenzar un tratamiento inmunosupresor potente
Virus del papiloma humano
Meses 0, 1 y 6 o 0, 2 y 6,
dependiendo del preparado comercial
Recomendada en mujeres menores de 25 aos,

especialmente con LES
LES: lupus eritematoso sistmico; VHB: virus de la hepatitis B.
Prolaxis de la reactivacin de la infeccin

por virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis
C y virus de la inmunodeciencia humana
Cuando exista una infeccin por VHB, VHC o VIH en un
paciente con ERAS se debe monitorizar regularmente la
carga viral, la funcin heptica y/o los valores de linfocitos
CD4 en el caso de la infeccin por VIH. Para el tratamiento de la ERAS habra que considerar, en primer lugar, la
opcin de un tratamiento con perl bajo de inmunosupresin, como por ejemplo, los antimalricos en el LES y
el sndrome de Sjgren. Habra que intentar evitar, en la
medida de lo posible, los frmacos hepatotxicos como
metotrexato o leunomida y considerar individualmente
la relacin entre el riesgo y el benecio si se van a usar tratamientos biolgicos, sobre todo en la infeccin por VHB.
En caso de tener que usarse alguno de estos tratamientos
habra que considerar el empleo de frmacos antivirales
para reducir la carga viral y monitorizarla.
VACUNACIN
Hay que tener presente que el calendario de vacunacin
infantil ofrece una proteccin de infecciones muy importante al paciente con ERAS, por lo que la primera
medida en estos pacientes ser vericar su cumplimiento. Las vacunaciones aconsejables en el paciente con
ERAS se especican en la tabla 56.1. Las vacunas que
se debe considerar aplicar en todos los pacientes son
aquellas frente a ttanos/difteria, gripe y neumococo. La
vacuna de la hepatitis B debe considerarse en los pacientes que no hayan tenido contacto con el virus. Otras
deben considerarse individualmente. La nueva vacuna
antineumoccica 13-valente puede ofrecer ventajas respecto a la clsica 23-valente, al cubrir las cepas ms comunes y ofrecer una inmunizacin permanente, a diferencia de esta ltima que debe repetirse cada 3 a 5 aos
en pacientes inmunodeprimidos.
Los pacientes con ERAS tienen un riesgo aumentado
de desarrollar herpes zster, que puede adems diseminarse y ser ms grave, por lo que la vacuna debe considerarse en estos pacientes. Al ser una vacuna de virus
vivos atenuados, si se administra deber hacerse en el
momento de menor riesgo de inmunodepresin, antes
de comenzar cualquier tratamiento inmunosupresor.
En cuanto a la vacunacin frente a virus del papiloma humano, dada la seguridad de las vacunas y la
elevada prevalencia de cnceres anogenitales en las personas inmunodeprimidas que se infectan por los serotipos considerados de alto riesgo, es recomendable va-
CAPTULO 56
PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS

EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
cunar a las mujeres menores de 25 aos, especialmente

a las afectadas de LES.
Como ya se ha mencionado, los tratamientos inuyen
notablemente en este aumento de riesgo, de manera que
las dosis altas (1 mg/kg/da de prednisona o su equivalente) o mantenidas (dosis diaria de prednisona de 20
mg o su equivalente durante ms de 2 semanas) de corticoides sistmicos o el uso de inmunosupresores parecen
aumentar el riesgo. Sin embargo, no todos los frmacos
potencialmente inmunosupresores afectan de igual manera al sistema inmune. En la revisin realizada no se ha
podido encontrar distinciones para las recomendaciones
de vacunacin dependiendo del inmunosupresor que se
use. Adems, no es posible determinar a priori en qu
momento un paciente con ERAS necesitar un frmaco
inmunosupresor potente, por lo que conviene ser prudente y, ante la falta de evidencia, seguir un programa
de vacunacin razonable antes de que el paciente est en
una situacin de inmunosupresin grave. Por lo tanto
proponemos seguir las recomendaciones de la tabla 56.1
cuando el paciente es diagnosticado y, a ser posible, 2 semanas antes de empezar el tratamiento inmunosupresor,
sin esperar a una situacin extrema.
Tambin es conveniente recordar que en situaciones
de exposicin a ciertas infecciones el paciente precisa
una prolaxis especca, aadida a la vacuna, que se detalla en la tabla 56.2.
Las vacunas de virus vivos o atenuados, que se especican en la tabla 56.3, en general estn contraindicadas
en los pacientes con inmunodepresin y, por lo tanto, en
aquellos con ERAS en tratamiento con inmunosupresores, especialmente tratamientos biolgicos. El hecho de
prescribir una de estas vacunas a un paciente con ERAS
signica someterle a un gran riesgo. En caso de tener
que administrarlas, se recomienda hacerlo 1 mes antes
del inicio del tratamiento inmunosupresor o esperar 3
meses desde su nalizacin.
Las personas que convivan con un paciente con ERAS
en tratamiento inmunosupresor y el personal sanitario
que le atiende deben recibir la vacuna antigripal anualmente, estar vacunadas de la triple vrica y de la varicela
si no la han tenido.
Es importante considerar que la respuesta inmune a
las vacunas puede verse atenuada en pacientes con tratamientos inmunosupresores, especialmente rituximab,
por lo que puede haber una falta de respuesta a su administracin. Por ello lo ideal es vacunar 4 semanas antes
de comenzar el tratamiento. Pero esta es una situacin
ideal o muy difcil de cumplir, sobre todo con vacunas
estacionales como la de la gripe. Se ha demostrado en
estudios con frmacos biolgicos o con otros inmunosupresores que la respuesta a diferentes tipos de vacuna-
363
TA B L A 5 6 . 2
Prolaxis postexposicin en pacientes
con enfermedades reumticas
autoinmunes sistmicas
Infeccin
Prolaxis
Tiempo tras
la exposicin
Ttanos
Vacuna + inmunoglobulina
Inmediato
Gripe
Amantadina o rimantadina
48 h
Hepatitis A
72 h
Hepatitis B
Inmediato
Sarampin
Inmunoglobulina
6 das
Meningococo
Rifampicina
Durante 2 das
tras la exposicin
Varicela
Inmunoglobulina y/o aciclovir
96 h
TA B L A 5 6 . 3
Vacunas no recomendadas o contraindicadas
en pacientes inmunodeprimidos
Vacuna
Comentario
Varicela
Permitida en pacientes VIH con buen

valor de linfocitos CD4 y pacientes
con ERAS estables sin tratamiento
inmunosupresor
Triple vrica (sarampin,

rubola y parotiditis)
Permitida en pacientes VIH en riesgo

y con buen valor de linfocitos CD4
BCG
Solo se usa en pases con una

incidencia muy alta de tuberculosis
Polio oral (Sabin)
Muy peligrosa, se puede usar la vacuna

parenteral
Fiebre tifoidea oral
Para viajes de riesgo se puede usar la

vacuna de polisacridos parenteral
Fiebre amarilla
Obligatoria para viajar a ciertos pases

de frica y Amrica del Sur
BCG: bacilo de Calmette-Guerin; ERAS: enfermedades reumticas

autoinmunes sistmicas; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
ciones es ecaz, aunque la tasa de respuesta sea menor

que en la poblacin general. Rituximab es el frmaco
con que se alcanza una menor tasa de vacunacin ecaz,
en torno al 30% de los pacientes estudiados, por lo que
habr que tener especial cuidado con este frmaco. En
general se considera que hay un benecio en realizar las
vacunaciones en pacientes tratados, aunque pueda haber fallos en su ecacia.
Es importante que, si el tratamiento ya ha comenzado
cuando se prescriba la vacunacin, al menos la enfermedad se encuentre en una situacin estable.
364
CONSEJOS AL VIAJERO CON

AUTOINMUNES A REAS TROPICALES
En las pginas web del Center for Disease Control o de
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) se pueden
consultar las vacunas y dems medidas preventivas que
se recomiendan para el viajero a una zona geogrca
concreta. Las vacunaciones requeridas frente a las patologas por las que los viajeros adultos se pueden ver
afectados en viajes internacionales se pueden clasicar
en sistemticas, obligatorias y recomendadas. Dentro de
las sistemticas estn las que se incluyen en los calendarios de vacunacin infantil o las recomendadas en pacientes inmunodeprimidos, como difteria/ttanos, gripe,
neumococo, hepatitis B, la triple vrica, etc.
Hay un reglamento sanitario internacional aprobado
por la OMS en 1969 y revisado posteriormente que regula las vacunas obligatorias de cada pas. La de la ebre
amarilla se encuentra entre estas y se exige para entrar
en determinados pases. Al ser una vacuna de virus vivos
atenuados est contraindicada en pacientes con inmunodepresin, por lo que el paciente inmunodeprimido
no deber realizar el viaje a pases en donde sea necesaria.
Entre las vacunas recomendadas se incluyen las que
se utilizan en nuestro entorno por poblaciones de riesgo
en las que el viaje tiene una especial signicacin, aquellas en donde el viaje supone un riesgo especco por la
situacin sanitaria del pas de destino y las que van a prevenir patologas que se encuentran en reas geogrcas
delimitadas por los mecanismos de transmisin. Entre
estas se encuentran la vacuna del clera, la encefalitis japonesa, la encefalitis por garrapatas, la ebre tifoidea, la
gripe, la poliomielitis, la hepatitis A, la rabia, etc.
Para prevenir infecciones transmitidas por alimentos, como parasitosis intestinales, hepatitis A o ebre tifoidea, se debe beber agua u otras bebidas embotelladas
o hervidas, alimentos recin cocinados, a poder ser hervidos, y evitar el consumo de alimentos frescos o hielo
en las bebidas.
Para evitar las enfermedades tpicas del trpico, como
la malaria, el dengue o la ebre amarilla, se deben evitar
las picaduras de mosquitos con repelentes. Para evitar la
malaria no hay vacuna pero s un tratamiento preventivo
con frmacos.
SECCIN 12
Para evitar la tripanosomiasis africana y americana se

debe evitar el contacto con chinches y moscas.
Por ltimo, hay que considerar las caractersticas especiales de las personas inmigrantes en nuestro pas. En
ocasiones provienen de pases donde no se siguen los
mismos calendarios de vacunacin de nuestras comunidades autnomas o estos calendarios son decientes. Otras veces se ha empleado en ellos la BCG, con
los problemas de interpretacin que pueden surgirnos
al detectar una prueba de Mantoux positiva. En otras
ocasiones, los pacientes vienen de zonas donde determinadas infecciones son endmicas, por ejemplo la histoplasmosis en ciertas reas del norte y sur de Amrica.
Todas estas consideraciones se deben tener en cuenta
ante una enfermedad o tratamiento con un potencial
inmunodepresor.
Calvo-Aln J, Silva-Fernndez L, car-Angulo E, Pego-Reigosa JM,
Oliv A, Martnez-Fernndez C, et al. Consenso de la Sociedad
Espaola de Reumatologa sobre el uso de terapias biolgicas en el
lupus eritematoso sistmico. Reumatol Clin 2013; 9: 281-96.
Cobo-Ibez T, Descalzo MA, Loza-Santamara E, Carmona L, Muoz-Fernndez S. Serious infections in patients with rheumatoid
arthritis and other immunemediated connective tissue diseases
exposed to anti-TNF or rituximab: data from the Spanish registry BIOBADASER 2.0. Rheumatol Internat 2014. [Epub ahead of
print].
Gmez-Reino JJ, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Caete JD, et
al. Consenso SER sobre la gestin de riesgo del tratamiento con
terapias biolgicas en pacientes con enfermedades reumticas.
Reumatol Clin 2011; 7: 284-98.
Grupo de Trabajo BIOBADASER, Sociedad Espaola de Reumatologa. Registro espaol de acontecimientos adversos de terapias
biolgicas en enfermedades reumticas. Fase II: Informe enero
2013. Madrid: SER; 2013 [consultado 30-9-2013]. Disponible
en: https://biobadaser.ser.es/biobadaser/cgi-bin/upload/archivo.
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Muoz Fernndez S, Cobo Ibez T. Prolaxis antiinfecciosa necesaria
en pacientes adultos con enfermedades reumticas. Sem Fund Esp
Reumatol 2006; 7: 128-38.
Van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF, Dougados M, et al. EULAR recommendations for vaccination in adult
patients with autoimmune inammatory rheumatic diseases. Ann
Rheum Dis 2011; 70: 414-22.
57
FIEBRE EN EL PACIENTE
INMUNOCOMPROMETIDO:
INFECCIN O REACTIVACIN
DE LA ENFERMEDAD?
R. CERVERA SEGURA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DATOS CLNICOS Y HALLAZGOS
DE LABORATORIO POTENCIALMENTE
DISCRIMINATORIOS
MANEJO PRCTICO DEL PACIENTE FEBRIL
CON ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTMICA
Aproximacin al paciente con enfermedad
autoinmune sistmica, ebre y afectacin
pulmonar
INTRODUCCIN
La aparicin de ebre es frecuente durante la evolucin
de prcticamente todas las enfermedades autoinmunes
sistmicas. Tambin, en ocasiones, puede ser la manifestacin inicial. Ante este sntoma se plantean, bsicamente, 2 opciones diagnsticas: infeccin frente a actividad
de la enfermedad. Ms raramente cabr pensar en otros
procesos, como sndromes linfoproliferativos (sobre
todo en pacientes con sndrome de Sjgren primario) o
neoplasias slidas (fundamentalmente en los pacientes
que han recibido tratamiento inmunodepresor durante
perodos prolongados).
Los factores predisponentes para la infeccin son las
alteraciones de la inmunidad propias de la enfermedad,
la actividad de la esta y el uso de frmacos inmunodepresores. En la tabla 57.1 se indican los mecanismos de
accin e infecciones asociadas a los principales inmunodepresores utilizados para el tratamiento de las enferme-

neurolgica central
Sndrome viral
CONCLUSIONES
dades autoinmunes sistmicas. Hay que tener en cuenta

que la mayora de los pacientes estn tratados con ms
de 1 de estos frmacos, por lo que los resultados de los
estudios son difciles de interpretar.
El mayor problema que plantea la infeccin en un
paciente con una enfermedad autoinmune sistmica es
la dicultad de su reconocimiento debida al cambio de
patrn que experimentan muchas infecciones al incidir
sobre pacientes inmunocomprometidos y al enmascaramiento de los sntomas y signos clnicos de la infeccin
por el proceso autoinmune subyacente.
DATOS CLNICOS Y HALLAZGOS DE

LABORATORIO POTENCIALMENTE
DISCRIMINATORIOS
El diagnstico diferencial entre infeccin sobreaadida y
actividad de la enfermedad de base no suele entraar di-
366
SECCIN 12
TA B L A 5 7.1
Mecanismos de accin e infecciones asociadas a los principales inmunodepresores
utilizados en las enfermedades autoinmunes sistmicas
Frmaco
Mecanismos de accin
Infecciones
Comentario
Corticoides
Inhiben el reclutamiento de neutrlos

y clulas mononucleadas hacia el foco
inamatorio
Disminuyen los eosinlos y baslos
Linfopenia, bloquean la accin de
linfocitos T
Disminuyen la actividad bactericida
intracelular de los macrfagos
A dosis altas modican la respuesta
humoral y las funciones de los neutrlos
Las ms frecuentes son las

infecciones bacterianas
(Staphylococcus aureus, Salmonella)
Riesgo de infecciones oportunistas:
bacterianas (Nocardia, Listeria,
micobacterias y Legionella), virales
(varicela-zster), fngicas (Candida
sp., Pneumocystis jirovecii, Aspergillus,
Cryptococcus), parsitos (Strongyloides)
Riesgo aumentado si
> 10 mg/da prednisona o
dosis acumulada > 700 mg
Seguir protocolo de prolaxis
para tuberculosis
Si > 20mg/da durante ms de
3 semanas valorar prolaxis
para P. jirovecii
Ciclofosfamida
Inhibe la proliferacin de linfocitos

impidiendo la replicacin del ADN
mediante la modicacin de nucletidos
Complicaciones de la neutropenia:
Bacilos gramnegativos =
Candida sp. > bacilos grampositivos =
Aspergillus > virus respiratorios.
Reactivacin de herpes zster
Aumenta el riesgo de
infeccin bacteriana,
incluyendo grmenes
oportunistas (P. jirovecii), lo
que aconseja su prolaxis,
sobre todo en caso de usar la
va oral
Reactivacin de tuberculosis
Mayor riesgo en neutropenia,
leucopenia < 3.000 y
tratamiento esteroideo
asociado
Azatioprina
Inhibe la biosntesis de nucletidos

requeridos para la replicacin del
ADN, por lo que inhibe la proliferacin
linfocitaria
Infecciones bacterianas y fngicas
El riesgo de infeccin grave es

bajo, aunque mayor en caso
de neutropenia
Mayor riesgo de varicelazster y citomegalovirus.
Metotrexato
Anlogo del cido flico inhibe la

sntesis de las purinas al bloquear la
dihidrofolato reductasa
Como inmunomodulador (< 20 mg/
m2/semana) aumenta la secrecin
de adenosina que inhibe a los
neutrlos, disminuye la produccin
de citocinas (TNF-, IL-6, IL-8) y
de inmunoglobulinas; aumenta la
produccin de citocinas antiinamatorias
Infecciones leve-moderadas,
principalmente bacterianas y virales
del tracto respiratorio, urinario y
cutneas
Leve aumento de las infecciones
oportunistas: P. jirovecii (la ms
frecuente), Listeria, Mycobacterium
avium, Nocardia, citomegalovirus,
varicela-zster, Cryptococcus e
histoplasmosis
La mitad de los infectados

asocia tratamiento esteroideo
IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.
cultades cuando la ebre se acompaa de claros sntomas y signos de foco infeccioso o de las manifestaciones
habituales de la enfermedad autoinmune sistmica. Sin
embargo, no es raro encontrarnos en la prctica clnica
con 2 situaciones complejas: la presencia simultnea de
algn foco sptico y de los sntomas demostrativos de
reactivacin de la enfermedad, o bien, por otra parte y
de forma antagnica, la ausencia de manifestaciones especcas, con la sola referencia por parte del paciente de
sudoracin, sndrome constitucional o malestar general.
Adems, el uso de antiinamatorios y glucocorticoides
para el tratamiento de la enfermedad de base puede enmascarar los distintos signos de infeccin.
La primera situacin es frecuente, pues la existencia
de una infeccin suele producir una reactivacin, en mayor o menor grado, de la enfermedad de base. Por ello,
la prctica clnica habitual consiste en asumir un cierto
grado de reactivacin de la enfermedad de base y administrar el tratamiento necesario para controlarla (generalmente aumentar la dosis de glucocorticoides).
Sin embargo, el principal problema para los clnicos
es la segunda situacin; esto es, enfrentarse a un pa-
CAPTULO 57
FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO: INFECCIN O REACTIVACIN DE LA ENFERMEDAD?
Frmaco
Mecanismos de accin
Infecciones
367
Comentario
Tacrolimus y
ciclosporina
Ciclosporina A: se une a las ciclolinas

intracelulares
Tacrolimus: se une a las protenas de
unin FK
Ambos inhiben la calcineurina
inhibiendo la proliferacin de los
linfocitos T (T Helper) y de la IL-2
Inmunodepresores con
menor riesgo de infeccin;
mayor incidencia de
infecciones bacterianas,
virales (citomegalovirus) y
fngicas (Candida > Aspergillus >
Cryptococcus).
No hay asociacin con infecciones

graves
Difcil cuanticar el riesgo por
separado.
Ciclosporina A: mayor incidencia
de infecciones bacterianas que
tacrolimus
Tacrolimus: mayor incidencia de
infecciones fngicas que ciclosporina
Micofenolato
de mofetilo
Inhibe la sntesis de purinas, requeridas

para biosntesis de nucletidos, por
lo que produce una disminucin en
la proliferacin de linfocitos B y T, as
como un descenso en la produccin de
anticuerpos
La activacin del herpes zster

es la infeccin ms comn, con
una incidencia del 5 al 10%
Se ha demostrado una mayor
incidencia de infeccin por
citomegalovirus en pacientes
trasplantados
El ndice de infeccin es similar

o inferior comparado con los
pacientes trasplantados tratados con
ciclofosfamida
No predispone a infecciones
oportunistas por P. jirovecii
Anti-TNF-
Etanercept se une tanto al TNF- como

al TNF-. Es un antagonista con mayor
anidad por el TNF que su receptor
natural
Iniximab es un anticuerpo monoclonal
quimrico IgG1 que se une al TNF-
soluble y a su membrana. Tambin
induce la lisis de la clula que expresa el
TNF por activacin de complemento
Tuberculosis y otras
micobacterias, bacteriemia,
Histoplasma, Candida sp.,
Listeria, Aspergillus, Cryptococcus,
P. jirovecii, Nocardia, Leishmania,
citomegalovirus y reactivacin
del herpes zster
Aumentan la tasa de infeccin

por tuberculosis, especialmente el
iniximab, siendo las reactivaciones
de formas latentes y las formas
atpicas las ms frecuentes; en las
6 primeras semanas de tratamiento
con iniximab y en los primeros
12 meses de etanercept
Focos ms frecuentes: respiratorio,
piel y partes blandas
Aplicar protocolo de prolaxis para
tuberculosis antes del inicio del
tratamiento
Rituximab
Anticuerpo monoclonal frente al

antgeno CD20 de los linfocitos B
Principalmente infecciones
bacterianas y virales
(19 y 10%, respectivamente).
En menor grado infecciones
fngicas (1%)
Incidencia de infecciones elevada

(30%) por grmenes habituales.
No obstante, las complicaciones
graves nicamente ocurren
en un 1% durante el tratamiento
y en un 2% tras este
Las infecciones oportunistas son
infrecuentes
ciente con una enfermedad autoinmune sistmica adecuadamente controlada hasta entonces, que presenta
ebre sin foco sptico evidente y con solamente sntomas constitucionales inespeccos. En estos casos debe
efectuarse una evaluacin minuciosa y precoz mediante
la anamnesis y la exploracin fsica completas por aparatos y las siguientes exploraciones complementarias
iniciales:
Analtica general: velocidad de sedimentacin globular, protena C reactiva (PCR), hemograma completo, bioqumica (glucosa, funcin renal, iones,
perl lipdico y heptico, protenas totales, albmina, proteinograma, enzimas musculares, coagulacin, perl bsico y sedimento de orina).
Estudio inmunolgico: el que corresponda en relacin con la patologa de base.
Estudio microbiolgico: hemocultivos y otros cultivos segn la sospecha clnica.
Radiografa de trax: posteroanterior y lateral.
Hay algunos datos que nos pueden ayudar a realizar
el diagnstico diferencial entre brote de la enfermedad
368
SECCIN 12
TA B L A 5 7. 2
Diagnstico diferencial entre brote de enfermedad autoinmune sistmica e infeccin
Enfermedad
Datos sugestivos de infeccin
Datos sugestivos de brote
Enfermedad
autoinmune
sistmica
en general
VSG y PCR muy elevadasa

Escalofros y tiritonas
Leucocitosis con neutrolia (diagnstico diferencial con
uso de corticoides y brote de granulomatosis de Wegener)
Inestabilidad hemodinmica
Procalcitonina > 2 ng/mlb
Coexistencia de manifestaciones sistmicas adems de las

que afectaran al foco infeccioso
LES
Valores normales de anticuerpos anti-ADN
Aproximadamente el 60% de los pacientes que presentan

ebre es por brote de la enfermedad y el 25% por infeccin
Complemento disminuido y valores altos de anticuerpos
anti-ADN
Vasculitis ANCA +
Ttulos normales de ANCA
Ttulos elevados de ANCA
aLa mayora de los brotes de enfermedad autoinmune sistmica cursan con valores normales de PCR o discretamente elevados, aunque tambin es
posible encontrar PCR muy elevadas. bExcepto en la enfermedad de Kawasaki en la que puede estar elevada en el contexto del brote. Hay entidades
como el sndrome antifosfolipdico, la esclerosis sistmica y el sndrome de Sjgren, en las que la aparicin de ebre es probatoria de proceso
infeccioso, ya que esta no aparece en los brotes de estas entidades. ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; PCR: protena C reactiva;
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
autoinmune e infeccin (tabla 57.2). Sin embargo es

preciso remarcar que las pruebas complementarias encaminadas a valorar la reactivacin de la enfermedad
de base (fundamentalmente los anticuerpos anti-ADN
en el lupus eritematoso sistmico [LES] o los anticuerpos anticitoplasma de neutrlo [ANCA] en ciertas
vasculitis) tienen varios problemas, como su complejidad tcnica, por lo que no suelen ser de realizacin
rpida o, incluso, pueden no estar disponibles para su
prctica rutinaria y, sobre todo, pueden modicarse
con la infeccin.
En cambio, la realizacin de un hemograma con recuento leucocitario y la determinacin de PCR pueden
ser de gran utilidad. As, la existencia de leucocitosis
con desviacin a la izquierda y/o una marcada elevacin de la PCR suelen ser indicativas de infeccin,
mientras que la reactivacin de la mayora de las enfermedades autoinmunes sistmicas no suele producir leucocitosis (e incluso puede provocar leucopenia)
y solo eleva ligeramente la PCR. Sin embargo, ello no
ocurre invariablemente as, por lo que siempre ser necesaria una minuciosa investigacin clnica tendente a
descartar ciertas infecciones que cursan con frecuencia
de forma atpica o enmascarada, como la tuberculosis,
miliar o de rganos infrecuentes, la endocarditis lenta,
la brucelosis, la ebre tifoidea y la borreliosis, as como
determinadas virasis, como la infeccin por virus de
Epstein-Barr, citomegalovirus (CMV) o virus de la inmunodeciencia humana.
MANEJO PRCTICO DEL PACIENTE

FEBRIL CON ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTMICA
Dentro de los procesos infecciosos, los focos que plantean mayor dicultad diagnstica son la afectacin pulmonar y del sistema nervioso central (SNC). En el resto
de posibles focos, los sntomas y signos suelen orientar a
un proceso infeccioso y es ms difcil la confusin con el
brote de la propia enfermedad autoinmune. En caso de
existir afectacin cutnea, algunas lesiones aconsejan la
realizacin de biopsia para estudio histolgico y microbiolgico y descartar la afectacin por infecciones diseminadas bacterianas, fngicas o micobacterianas.

pulmonar (g. 57.1)
Se realizar una anamnesis y exploracin fsica completas
incidiendo en el rgimen de tratamiento inmunodepresor,
en su duracin y en los tratamientos previos que pueda
haber recibido, as como en el patrn temporal desde el
inicio del tratamiento y comienzo de la enfermedad, en la
exposicin a potenciales patgenos (tuberculosis, viajes),
contacto con nios (varicela, virus respiratorio sincitial) y
en el curso de la enfermedad. Si el curso es agudo (< 1 da)
es indicativo de infeccin bacteriana, si es subagudo (de
das a semanas) orienta hacia una infeccin por microorganismos oportunistas o brotes de la enfermedad de base.
CAPTULO 57
369
INFILTRADOS PULMONARES EN PACIENTE CON ENFERMEDAD

AUTOINMUNE SISTMICA BAJO TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
Inltrado alveolar nico y/o alta
sospecha de enfermedad infecciosa
En caso de duda diagnstica, afectacin hiliar, nodular,

inltrados difusos, a las puebas realizadas en caso de
inltrado alveolar nico, aadir segn sospecha:
Inltrados mltiples,
patrn intersticial
Hemocultivos
Serologa (Legionella, Chlamydia pneumoniae,
Micoplasma pneumoniae, C. burnetii)
Esputo (Gram, Ziehl, plata metenamina,
cultivo)
Esputo inducido si precisa (mismos estudios
que esputo)
Lavado nasofarngeo o aspirado
nasofarngeo (aislamiento en cultivo
celular y deteccin rpida mediante
inmunouorescencia directa de virus
respiratorios
[gripe A y B, parainuenzae 1, 2 y 3,
adenovirus, virus respiratorio sincitial])
Antgeno en orina de Legionella y S. pneumoniae
Lquido pleural si precisa (pH, rec. celular,
glucosa, protenas, LDH, ADA, Gram, Ziehl,
cultivo bacterias, micobacterias y hongos)
Tratamiento antibitico emprico

Combinacin de uno de los siguientes
antibiticos:
Cefepima 2 g/8-12 h, piperacilina-tazobactam
4-0,5 g/6-8 h, imipenem o meropenem 1 g/8 h
Con uno de los siguientes:
Amikacina 15 mg/kg/24 h o ciprooxacino
400 mg/12 h
Valorar asociar voriconazol si se sospecha una
infeccin fngica
Antigenemia en sangre
citomegalovirus
Lavado broncoalveolar:
Gram, Giemsa, Ziehl,
plata metenamina,
cultivo bacterias,
hongos, micobacterias,
aislamiento celular e IF
directa de los virus antes
mencionados y adems
virus herpes simple-I
TC pulmonar en los
3 primeros das y segn
evolucin al 15. da
Lesin de localizacin
perifrica, casos
anteriores sin diagnstico
tras pruebas realizadas
o si persiste o progresa
la clnica y/o las
imgenes radiolgicas
TC pulmonar en los
3 primeros das y segn
evolucin al 15 da
Puncin transtorcica:
Gram, Giemsa, Ziehl,
plata metenamina,
cultivo bacterias,
hongos, micobacterias,
aislamiento celular e IF
directa de virus antes
mencionados ms virus
herpes simple-I
Tratamiento antibitico emprico

Combinacin de uno de los siguientes antibiticos:
Cefepima 2 g/8-12 h, piperacilina- tazobactam
4-0,5 g/6-8 h, imipenem o meropenem 1 g/8 h
Con:
Cotrimoxazol a dosis altas (20 mg/kg/24 h de
trimetoprim)
Valorar asociar voriconazol en caso de sospecha de
infeccin fngica o ganciclovir si la deteccin del
antgeno de citomegalovirus es positiva
Si MALA evolucin
FIGURA 57.1. Aproximacin al paciente con enfermedad autoinmune sistmica, ebre y afectacin pulmonar.
ADA: aminodeaminasa; IF: inmunouorescencia; LDH: lactato deshidrogenasa.
En pacientes con LES o vasculitis asociada a ANCA,

el hecho de presentar manifestaciones extrapulmonares
sugiere un brote de la enfermedad. Especial atencin
requiere para el control del brote el empeoramiento clnico del paciente con la intensicacin del tratamiento
inmunodepresor; en tal caso habr que revaluar la posibilidad de infeccin.
Despus de la historia clnica es fundamental la radiografa de trax, que permitir orientar hacia las po-
sibles causas de afectacin pulmonar segn el patrn

radiolgico (tabla 57.3).
La estabilidad del paciente permitira evaluar la situacin
clnica y evitar inicialmente el uso de tratamiento antimicrobiano emprico. En pacientes seleccionados (p. ej., pacientes
tratados solo con dosis bajas de corticoides [2,5-5 mg/da]
sin criterios de gravedad derivados del proceso neumnico)
se puede valorar el inicio de tratamiento antibitico convencional con levooxacino con o sin azitromicina.
370
SECCIN 12
TA B L A 5 7. 3
Causas de afectacin pulmonar segn patrn radiolgico
Patrn radiolgico
Causas infecciosas
Inltrados localizados
Inltrados difusos
Ndulos e inltrados nodulares
Causas no infecciosas
Neumona bacteriana (incluida Legionella sp.)

Mybobacterium sp.
Hongos oportunistas:
Aspergillus sp.
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Pneumocystis jirovecii (rara)
Pneumocystis jirovecii
Neumona bacteriana
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia sp.
Mycobacteria sp. (patrn miliar)
Hongos oportunistas
Virus:
Inuenza
Citomegalovirus
Virus varicella-zster (raro)

Artritis reumatoide
Poliangetis microscpica
Esclerodermia
Sndrome de Sjgren
Edema pulmonar
Inducido por drogas
Metotrexato
Ciclofosfamida (rara)
Azatioprina (rara)
Embolismo sptico
Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa
Mycobacteria sp.
Nocardia sp.
Hongos oportunistas

neurolgica central (g. 57.2)
La aparicin de cualquier sntoma neuropsiquitrico en
pacientes con enfermedad autoinmune sistmica obliga
a plantear las infecciones del SNC dentro del diagnstico diferencial, puesto que tanto bacterias, virus, hongos
como parsitos pueden imitar clnica y radiolgicamente la enfermedad de base. Por otra parte, los procedimientos diagnsticos deben realizarse precozmente,
para preservar al mximo la funcin cerebral. Adems,
el impacto de la decisin teraputica tomada puede ser
crucial para la evolucin de la enfermedad. La afectacin
del SNC hace especialmente complicado el diagnstico
diferencial debido a la poca especicidad de los hallazgos
clnicos. As pues ser necesaria la combinacin de varias
tcnicas diagnsticas de imagen, el estudio del lquido
cefalorraqudeo (tabla 57.4), las pruebas serolgicas especcas y, en algunos casos, la biopsia estereotxica para
permitir un diagnstico de certeza.
Embolia pulmonar
Artritis reumatoide
Linfoma
Sndrome viral
En algunos pacientes intensamente inmunocomprometidos debido a la asociacin de 2 o ms frmacos inmunodepresores a dosis altas (principalmente, micofenolato,
metotrexato, ciclosporina A y tacrolimus junto con glucocorticoides) se ha descrito la infeccin por CMV. Por
ello, ante todo sndrome gripal o similar a mononucleosis
con alteraciones en las pruebas complementarias, como
trombocitopenia, alteracin del perl heptico o inltrado intersticial en la radiografa de trax, adems de los
procedimientos diagnsticos iniciales, es preceptiva la determinacin en sangre perifrica de CMV (antigenemia y
deteccin mediante tcnica de reaccin en cadena de la
polimerasa) e iniciar el tratamiento pertinente.
CONCLUSIONES
La aparicin de ebre en un paciente con una enfermedad autoinmune sistmica siempre requerir una
CAPTULO 57
371
CLNICA
FIEBRE Y SINTOMATOLOGA NEUROPSIQUITRICA DE RECIENTE
APARICIN EN PACIENTES CON ENFERMEDAD AUTOINMUNE
SISTMICA BAJO TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
RM y/o TC craneal + fondo de ojo

Normal o realce menngeo
Lesiones de sustancia blanca y gris
Puncin lumbar (tabla 57.5)

Clulas, glucosa, protenas, LDH, ADA,
Gram, Ziehl, tinta china y Lowenstein
Guardar alcuota en nevera
Meningitis aguda
No diagnstica
RM normal
Metablico
(trastornos
hidroelectrolticos)
Txico
(ciclosporina y
tacrolimus)
Realce menngeo
PCR y serologa
para VHS, VEB,
VVZ, CMV
Antgeno de
criptococo,
Candida,
Aspergillus
Cultivos
(enterobacterias
y Listeria)
Ver tabla 57.4 y empezar tratamiento

antibitico emprico:
Cefotaxima 3 g/4 h
+ ampicilina 2 g/4 h
Si meningitis
linfocitaria
aadir aciclovir
10 mg/kg/
8 h 7 das
Si ADA en
ausencia de
lquido purulento
comenzar
tratamiento
tuberculosttico
Sin captacin en anillo

y sin efecto masa
Puncin lumbar
(tabla 57.5)
Clulas, glucosa,
protenas, LDH, ADA,
Gram, Ziehl, tinta
china y Lowenstein
Guardar alcuota
en nevera
Pleocitosis
> 30
Captacin en anillo
Serologa de toxoplasma
Valorar VIH
Si efecto
masa
Pleocitosis
< 30
Sulfadiacina
1-1,5 g/
6h+
pirimetamina
100 mg/24 h
Solicitar:
Bandas
oligoclonales
(LES, EM y
neurosarcoidosis)
PCR virus JC
(LMP)
Negativo
Considerar
afectacin por:
Wegener
LES
Neurosarcoidosis
Carcinomatosis
menngea
PCR y serologa
para VHS, VEB,
VVZ, CMV
Antgeno de
criptococo,
Candida,
Aspergillus
Cultivos
(enterobacterias
y Listeria)
Negativa
Biopsia cerebral
(linfoma,
nocardia,
tuberculosis,
glioma,
Aspergillus,
Candida,
criptococo y
Listeria)
FIGURA 57.2. Aproximacin al paciente con enfermedad autoinmune sistmica, ebre y afectacin del sistema nervioso central. ADA:
aminodeaminasa; CMV: citomegalovirus; EM: esclerosis mltiple; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistmico;
LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; RM: resonancia magntica; TC: tomografa
computarizada; VEB: virus de Epstein-Barr; VHS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; VVZ: virus varicela-zster.
372
SECCIN 12
TA B L A 5 7. 4
Diagnstico diferencial segn composicin del lquido cefalorraqudeo
LCR
LES
Wegener
Behet
Sarcoidosis
Encefalitis VHS
Meningitis
bacteriana
Absceso
cerebral
Normal
50%
25-30%
19%
Slo al inicio
20%
Pleocitosis
27-32%
50-60%
50-70%
100%
80%
Nmero de clulas
20-100
10-100
0-100
5-200
2-200
> 1.000
0-1.000
Linfocitos
Linfocitos
Linfocitos PMN
Linfocitos
Linfocitos, PMN al inicio
PMN
PMN
50-100
50-100
50-200
50-100
50-200
> 100
> 100
25-42% bandas
oligoclonales
16-20% bandas
oligoclonales
4% glucosa
33-50% ECA
18,5% bandas
oligoclonales
PCR ADN VHS:

S 95%, E 95%
100%
glucosa
bacterias en el
Gram
Gram: sin
bacterias
Tipo de clulas
Protenas (mg/dl)
Otros
E: especicidad; ECA: enzima de conversin de la angiotensina; LCR: lquido cfalorraqudeo; LES: lupus eritematoso sistmico; PCR: reaccin en
cadena de la polimerasa; PMN: polimorfonucleares; S: sensibilidad; VHS: virus herpes simple.
especial atencin por parte del clnico. Aunque unas

adecuadas anamnesis y exploracin fsica suelen orientar en muchos casos sobre su etiologa, el clnico debe
mantener un alto ndice de sospecha y poner en prctica todos los medios diagnsticos a su alcance para
excluir una infeccin. Es preciso hacer notar que nada
reemplaza la bsqueda intensiva de un agente infeccioso mediante cultivos, conseguidos de forma invasiva si
es preciso.
La ausencia o retraso en la instauracin de un tratamiento antiinfeccioso puede tener consecuencias irreparables. Por ello, incluso es recomendable comenzar
un tratamiento emprico que cubra el espectro de las
infecciones que con mayor frecuencia complican el curso evolutivo de estas enfermedades. En el caso de pacientes gravemente inmunocomprometidos se deben
tener en cuenta tambin las infecciones oportunistas
y poner en marcha los medios diagnsticos para tratar
de establecer el diagnstico precoz e instaurar el tratamiento antibitico adecuado.
En conclusin, la ebre es un problema habitual en
los pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas
y su causa ms frecuente es una infeccin, que puede ser
de difcil diagnstico. El tratamiento de estos pacientes se
benecia de la rapidez de la sospecha clnica de los focos
y los grmenes ms frecuentes, de la bsqueda intensiva
del agente infeccioso mediante cultivos, conseguidos de
forma invasiva si es preciso, y de la instauracin precoz

de una antibioterapia adecuada, sin olvidar el incremento de la dosis de glucocorticoides en los pacientes que los
reciban de forma crnica.
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58
CNCER Y ENFERMEDADES
SISTMICAS
J.J. PREZ VENEGAS
C O N T E N I D O S
INTRODUCCIN
RIESGO DE NEOPLASIA ASOCIADO
A ENFERMEDAD REUMTICA
AUTOINMUNE SISTMICA
Artritis reumatoide
Sndrome de Sjgren
Esclerosis sistmica
CNCER Y MANIFESTACIONES
CLNICAS OSTEOMUSCULARES
Y AUTOINMUNES ASOCIADAS
Vasculitis
TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LAS

ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS Y RIESGO DE CNCER
Esteroides y antiinamatorios no esteroideos
Frmacos no biolgicos
Frmacos biolgicos
MANIFESTACIONES REUMTICAS ASOCIADAS
AL USO DE FRMACOS ANTINEOPLSICOS
Quimioterapia
Inhibidores de la aromatasa y antiandrgenos
Otros tratamientos
MANEJO DEL PACIENTE CON CNCER QUE
DESARROLLA ENFERMEDAD REUMTICA
AUTOINMUNE SISTMICA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADAA
INTRODUCCIN
Los pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS), especialmente aquellos con artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistmico (LES),
esclerosis sistmica (ES), sndrome de Sjgren (SS), polimiositis (PM) y dermatomiositis (DM) presentan un
incremento del riesgo de desarrollar cncer. Este hecho
aade una mayor carga a la enfermedad autoinmune en
s y afecta a la calidad y a la expectativa de vida de los
pacientes. Se produce, principalmente, como consecuencia del trastorno de la autoinmunidad subyacente y del
riesgo asociado al uso de determinados frmacos en el
tratamiento de estas enfermedades.
El crecimiento acelerado de las clulas tumorales en

ratones inmunodecientes o la presencia de un incremento de tumores en pacientes sometidos a trasplante
con tratamiento inmunosupresor, otorga al sistema inmune un papel primordial como elemento de control
para frenar el desarrollo de cncer. La activacin crnica
de clulas B y T que se produce en pacientes con AR, LES
o SS puede explicar la asociacin de esta entidades con el
desarrollo de trastornos linfoproliferativos. De igual forma, la presencia de factores medioambientales comunes
a las enfermedades autoinmunes y cncer puede contribuir a este aumento de comorbilidad.
Por otra parte, algunas neoplasias pueden presentarse con manifestaciones sistmicas o con sintomato-
374
loga osteomuscular y de partes blandas, bien sea por

invasin de las estructuras seas o articulares o por la
presencia de un sndrome paraneoplsico, hecho que
puede plantear un reto diagnstico para el clnico. Las
manifestaciones clnicas paraneoplsicas reumticas
pueden variar desde una poliartritis carcinomatosa,
polimialgia reumtica atpica, miopatas, vasculitis u
osteoartropata hipertrca, hasta la presencia de anticuerpos antifosfolpidos o alteraciones del metabolismo seo asociadas al cncer. Los tumores que ms frecuentemente se asocian a estas manifestaciones clnicas
son los de origen hematolgico (leucemias, linfomas)
y, en menor medida, los tumores slidos de cualquier
localizacin. Al mismo tiempo es necesario tener en
cuenta las manifestaciones osteomusculares asociadas
al uso de quimioterapia y otros frmacos antineoplsicos, as como las dicultades de control de los pacientes
que presentan una enfermedad reumtica autoinmune
de forma simultnea con un cncer. En este Captulo
abordaremos la asociacin entre:
ERAS y desarrollo de cncer.
Cncer y manifestaciones clnicas osteomusculares
y autoinmunes asociadas.
Contribucin de los frmacos utilizados en el tratamiento de las ERAS al desarrollo de enfermedad
tumoral y manifestaciones osteomusculares asociadas al uso de antineoplsicos.
Control clnico de los pacientes con cncer y enfermedad autoinmune concomitante.
RIESGO DE NEOPLASIA ASOCIADO

A ENFERMEDAD REUMTICA
AUTOINMUNE SISTMICA
Artritis reumatoide
Linfomas
La asociacin entre linfoma y AR es bien conocida. En
metaanlisis publicados se otorga una razn de incidencia estandarizada (SIR) para el desarrollo de linfoma en pacientes con AR de 2,08. El tipo de linfoma no
hodgkiniano ms frecuentemente asociado a AR es el de
clula B grande difuso y se presenta fundamentalmente
en pacientes con factor reumatoide positivo y con alta
actividad de la enfermedad a lo largo de la evolucin
de esta, as como en pacientes con sndrome de Felty o
SS secundario. Igualmente pueden presentarse casos de
leucemia de clulas T grandes granulares. La presencia
de un episodio de actividad persistente sin repuesta al
tratamiento en pacientes con AR de larga duracin debe
hacernos sospechar sobre el desarrollo de enfermedad
linfoproliferativa.
SECCIN 12
Tumores slidos
Diferentes trabajos han encontrado un incremento del
riesgo de cncer de pulmn en pacientes con AR, probablemente debido al incremento de incidencia de esta en
fumadores. Sin embargo, se ha encontrado una disminucin del riesgo de cncer de endometrio y colorrectal.
Esto ltimo podra estar relacionado con el consumo
crnico de antiinamatorios no esteroideos (AINE).

Linfomas
Existe igualmente un incremento del riesgo de desarrollo
de linfoma Hodgkin y no hodgkiniano en pacientes con
LES, especialmente linfoma no hodgkiniano de clula B
grande difuso, incluidos subtipos altamente agresivos. La
SIR estimada para el desarrollo de linfoma no hodgkiniano en una cohorte de 9.547 pacientes durante 8 aos de
seguimiento fue de 3,65. Este incremento del riesgo de
desarrollar enfermedad linfoproliferativa en pacientes con
LES se asocia a la carga inamatoria y a la duracin y actividad de la enfermedad, a los trastornos del sistema inmune asociados al LES y a la sobreexpresin de oncogenes
(Bcl-2), as como a la infeccin por virus de Epstein-Barr.
Se ha encontrado relacin entre la presencia de leucopenia
y anemia mantenida, independientemente del tratamiento inmunosupresor, con el desarrollo de leucemia. En esta
situacin se debera plantear un examen de mdula sea.
Tumores slidos
Los pacientes con LES tienen un riesgo aumentado de
presentar cncer de pulmn (SIR 1,37) y hepatobiliar
(SIR 2,60), tiroideo, vaginal y cutneo de clulas escamosas. Con respecto al cncer de mama hay igualmente un
incremento de 1,5-2 veces en relacin con la poblacin
general. A pesar de que estos datos sugieren que podra
haber una mayor vigilancia sobre el desarrollo de cncer
en pacientes con LES, la realidad es que estos pacientes
utilizan menos los tcnicas de deteccin precoz de cncer
de mama, genital o colorrectal, especialmente los jvenes, no caucsicos y con poco nivel de educacin.
Sndrome de Sjgren (vase Cap. 29)

Esclerosis sistmica
Los datos referentes a la asociacin de ES con cncer son
discordantes, aunque parece haber un incremento del
riesgo, sobre todo de cncer de pulmn, mama o linfoma
no hodgkiniano, con una SIR estimada de 1,5-5,1 cuando se compara con la poblacin control. El hecho de que
un 12,7% de los pacientes con ES presente esfago de
Barrett predispone a estos pacientes a presentar cncer
esofgico. Los factores de riesgo de desarrollo de cncer
CAPTULO 58
375
CNCER Y ENFERMEDAD REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
en estos pacientes son la duracin de la enfermedad, una

mayor edad del paciente y la presencia de inamacin y
brosis en los diferentes rganos; el hbito tabquico y la
presencia de anticuerpos anti-topoisomerasa I no tienen
un papel claramente denido. Sin embargo, no se ha encontrado un aumento del riesgo de cncer en pacientes
con esclerodermia localizada o morfea.
La presencia de nuevas lesiones en la radiografa
de trax, cambios en la piel o mala cicatrizacin de las
lesiones cutneas, problemas de deglucin o reujo persistente debe alertarnos sobre la posibilidad de desarrollo de una neoplasia en los pacientes con ES.

La conexin entre cncer y miopatas inamatorias no se
ha aclarado totalmente, pero la relacin temporal entre
el desarrollo de cncer y el diagnstico de la miopata
revela la presencia de mecanismos patognicos comunes.
Los antgenos especcos de miositis que se desarrollan
en los procesos de inamacin y reparacin tisular en
las miopatas son los mismos antgenos expresados por
diferentes tumores asociados al desarrollo de estas. Este
hallazgo podra explicar el vnculo entre miositis inamatoria y desarrollo de cncer.
Hay un claro aumento de la incidencia de cncer en

las miopatas inamatorias (PM, DM), pero este incremento del riesgo parece mayor en los pacientes con DM.
Un 15% de pacientes de una cohorte sueca con DM present cncer al mismo tiempo o despus del diagnstico
de la miopata, siendo este riesgo mayor en mujeres. En
el grupo con PM, un 9% present una enfermedad maligna asociada. Los pacientes con DM presentaron una
mayor mortalidad debida al cncer que los pacientes con
PM comparados con la poblacin general. Otros estudios han encontrado asociacin a cncer en un 30% de
pacientes con DM y en 15% con PM, y se ha observado,
igualmente, un incremento del riesgo de cncer en pacientes con miositis por cuerpos de inclusin (SIR 2,4).
Globalmente, el incremento del riesgo es mayor en los
primeros aos tras el diagnstico de la miopata y disminuye a partir del tercer ao de diagnstico.
El diagnstico de cncer se puede realizar de forma
previa, simultnea o posterior al diagnstico de miopata,
con un pico de incidencia en los 2 primeros aos. Entre los
factores de riesgo para el desarrollo de cncer se han descrito la presencia de dao capilar en la biopsia muscular,
la existencia de necrosis cutnea de tronco en pacientes
con DM o de vasculitis leucocitoclstica y una edad mayor
TA B L A 5 8 .1
Enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) y neoplasias
Enfermedad reumtica
Tumores asociados
Factores de riesgo
Datos clnicos de alerta
AR
Enfermedad
linfoproliferativa
Linfoma Hodgkinno hodgkiniano
Actividad, duracin de la
enfermedad, Felty, Sjgren
asociado
Enfermedad progresiva, brotes

actividad prolongados en AR
establecida
LES
Enfermedad
linfoproliferativa
Linfoma Hodgkinno hodgkiniano
Cncer mama, heptico?
Actividad y duracin de la
enfermedad, inmunosupresin
Leucopenia, adenoma,
masa esplnica
Sndrome de Sjgren
primario
Enfermedad
linfoproliferativa
Linfoma clulas B grandes
Linfoma MALT
Linfadenopatas, agrandamiento
parotdeo o salivar
Prpura, vasculitis,
esplenomegalia, linfopenia,
crioglobulinas, complemento bajo
Empeoramiento clnico,
desaparicin de FR o disminucin
de IgM
Esclerodermia
Carcinoma de clulas
alveolares
Cncer de piel no melanoma
Adenocarcinoma de esfago
Fibrosis pulmonar, enfermedad

intersticial pulmonar
reas de esclerodermia cutnea
Esfago de Barrett
Cambios en la radiografa de trax

Cambios cutneos
Problemas deglutorios crnicos
o reujo
Cncer de ovario, gstrico

o de pulmn
Cncer nasofarngeo en
orientales
Pacientes ancianos, CPK normal,

vasculitis cutnea, algunos
anticuerpos especcos de
miositis
Signos y sntomas no explicados

por miopatia
AR: artritis reumatoide; CPK: creatinfosfocinasa; FR: ; LES: lupus eritematoso sistmico. Modicada de Turesson y Matteson, 2013.
376
de 65 aos. Otros estudios han encontrado la presencia

de anticuerpos anti-155/140, anti-p155/140 o anti-p155
en suero de pacientes con miositis asociada a cncer con
mayor frecuencia que en los pacientes con DM de adulto
o juvenil no asociada a enfermedad tumoral.
Los tumores ms frecuentemente asociados a miositis
inamatorias son adenocarcinomas de crvix, pulmn,
ovarios, pncreas, vejiga y gstrico (70%). El riesgo de cncer de ovario pudiera estar especialmente incrementado.
El manejo clnico de los pacientes con DM/PM con
sospecha de enfermedad maligna subyacente debe basarse en la realizacin de una historia clnica y exploracin
fsica adecuadas, la realizacin de cribado de cncer colorrectal y de mama de la misma forma que en la poblacin general, junto a la solicitud de pruebas analticas
y de imagen en funcin de la edad y sexo del paciente.
Entre estas ltimas debern realizarse un hemograma,
bioqumica completa, velocidad de sedimentacin globular (VSG) y PCR, sistemtico de orina, CA125 (cncer
de ovarios) y CA19-9 (cncer pancretico), PSA (antgeno prosttico especco) y examen de sangre oculta en
heces. En todos los pacientes adultos con el diagnstico
de una DM o PM debe realizarse un examen de mamas,
plvico y rectal. Se realizar una radiografa simple de
trax y ecografa plvica y transvaginal en las mujeres
con DM, as como tomografa computarizada (TC) toracoabdominal en pacientes con alto riesgo de neoplasia.
La utilizacin de tomografa con emisin de positrones
(PET) y de PET/TC no ha demostrado mejores resultados en la deteccin de neoplasia asociada en pacientes
con DM/PM que el cribado convencional.
La vigilancia sobre la aparicin de cncer debe extenderse hasta los 3 primeros aos despus del diagnstico.
Despus de este tiempo, los pacientes sern sometidos a
los protocolos de cribado de cncer realizados en la poblacin general. No obstante, algunos expertos aconsejan continuar realizando un cribado de cncer de ovario
hasta 5 aos despus del diagnstico.
La tabla 58.1 muestra un resumen de los principales
procesos malignos asociados a ERAS y los principales
datos clnicos de alerta sobre el desarrollo de estos.
CNCER Y MANIFESTACIONES
CLNICAS OSTEOMUSCULARES
Y AUTOINMUNES ASOCIADAS
Las manifestaciones osteomusculares y autoinmunes paraneoplsicas son inducidas por los tumores mediante la
produccin de hormonas, pptidos, mediadores autocrinos y paracrinos, anticuerpos y linfocitos citotxicos. El
reconocimiento de estas manifestaciones puede permitir
SECCIN 12
C U A D R O 5 8 .1
MANIFESTACIONES REUMATOLGICAS
DE LOS TUMORES
INVASIN TUMORAL DIRECTA
DE ARTICULACIONES
Leucemia, linfoma, mieloma mltiple
Metstasis esquelticas
Artritis carcinomatosa metastsica
ARTROPATA
Poliartritis carcinomatosa
Osteoartropata hipertrca
RS3PE
Artritis y fascitis palmar
Paniculitis-artritis
Gota
ALTERACIONES MUSCULARES
Sndrome de Lambert-Eaton
VASCULITIS
Vasculitis
Vasculitis leucocitoclsica > 50 aos
Polimialgia reumtica atpica
ESCLERODERMIA
Esclerosis sistmica
Fascitis eosinoflica
OTRAS
Eritromelalgia, similar a LES, Sjgren, SAF
Policondritis recicidivante
LES: lupus eritematoso sistmico; SAF: sndrome
antifosfolpido.
un diagnstico precoz de la enfermedad tumoral subyacente y su tratamiento permite la mejora de los sntomas. Se han descrito gran variedad de manifestaciones
osteomusculares y autoinmunes asociadas a la presencia
de cncer (cuadro 58.1).
Vasculitis
Los sndromes vasculticos pueden presentarse antes, de
forma simultnea o despus de la aparicin de un cncer,
y puede haber una disociacin clnica entre ambos procesos. Los tumores asociados a vasculitis, generalmente
vasculitis leucocitoclstica y panarteritis nodosa, suelen
ser fundamentalmente de origen linfoproliferativo. La
recomendacin para la bsqueda de tumor oculto se establece para pacientes con vasculitis que se cronican,
en las que el tratamiento es inecaz o la enfermedad se
vuelve incontrolable. Pacientes de mayor edad y con vasculitis de Schnlein-Henoch y poliartritis presentan un
mayor riesgo de asociacin con tumores slidos, por lo
que se recomienda una valoracin exhaustiva de estos.
CAPTULO 58
En la arteritis de clulas gigantes se ha descrito la presencia de cncer asociado en el primer ao de diagnstico en el 7,4% de pacientes, comparado con la poblacin
control, aunque este hallazgo no se ha conrmado en
otros trabajos. En relacin con la polimialgia reumtica,
solo los pacientes con presentacin atpica con afectacin asimtrica y de articulaciones no habituales, con
VSG < 40 o > 100 mm/h o con nula respuesta al tratamiento esteroideo han mostrado un mayor riesgo de
presentacin a neoplasia y se beneciaran de la bsqueda de un tumor asociado.
Hay una mayor prevalencia de anticuerpos antifosfolpidos en pacientes con tumores slidos o hematolgicos
cuando se comparan con la poblacin general y, de forma similar, un incremento de clnica tromboemblica
en pacientes con tumores y anticuerpos antifosfolpidos
comparados con aquellos sin los anticuerpos. Las manifestaciones clnicas son similares a las del sndrome antifosfolpido primario y se recomienda anticoagulacin
prolctica en este tipo de pacientes.
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
DE LAS ENFERMEDADES
SISTMICAS Y RIESGO DE CNCER
Resulta difcil conocer el riesgo de cncer asociado al uso
de uno o varios frmacos modicadores de la enfermedad (FAME) o de inmunosupresores en el tratamiento
de las ERAS, sin tener en cuenta la carga de la actividad
en el desarrollo de este y que esta actividad justica la
utilizacin de estas terapias para lograr el control de la
enfermedad. La utilizacin combinada o secuencial de
estos FAME o inmunosupresores supone una barrera
ms para conocer el riesgo de cncer asociado a frmaco
de manera individual.
Esteroides y antiinamatorios no esteroideos

No parece haber un incremento del riesgo de cncer en
pacientes con ERAS en tratamiento con AINE o esteroides. No obstante, los pacientes con AR con una duracin
de tratamiento esteroideo mayor de 2 aos presentan
un riesgo bajo de desarrollo de linfoma. Este riesgo no
parece verse afectado por la duracin de la enfermedad
antes del inicio del tratamiento esteroideo.
Frmacos no biolgicos
No se ha encontrado asociacin con un mayor riesgo de
cncer en pacientes con sulfasalazina, hidroxicloroquina,
377
sales de oro o D-penicilamina y hay pocos datos sobre

este incremento y el uso de leunomida.
Los pacientes en tratamiento con ciclofosfamida presentan un incremento del riesgo de presentar linfoma,
leucemia y cncer de vejiga, este ltimo en relacin con
algunos de sus metabolitos como la acrolena. De igual
forma, el uso de azatioprina est asociado al desarrollo
de trastornos linfoproliferativos.
La tasa global de riesgo de cncer en pacientes con
ERAS en tratamiento con metotrexato no parece estar aumentada, a pesar de la existencia de estudios que parecen
sugerir un aumento en la incidencia de procesos linfoproliferativos. No obstante, este hecho podra estar enmascarado por la existencia de enfermedad con alta actividad.
La mayor parte de los linfomas asociados a metotrexato
son de clulas B con afectacin extranodal y se ha descrito
su remisin espontnea tras la retirada del frmaco.
Frmacos biolgicos
Los anti-TNF son frmacos que poseen un amplio abanico de indicaciones y se han convertido en el pilar de
tratamiento de pacientes con ERAS que no responden a
tratamiento no biolgico. Un anlisis conjunto de datos
de diferentes ensayos clnicos realizados con iniximab,
adalimumab y etanercept pone de maniesto una odds
ratio de 1,21 para el desarrollo de cncer, excluidos los
cnceres de piel no melanoma, cuando se utilizan a las
dosis recomendadas y de 3,04 con dosis altas de estos. En
relacin a certolizumab y golimumab no se ha encontrado
un aumento del riesgo de cncer asociado a su utilizacin.
Los datos referentes al desarrollo de linfomas son discordantes. Aunque inicialmente algunos estudios mostraron un mayor riesgo de desarrollo de linfomas, este
dependa fundamentalmente de linfomas desarrollados
en pacientes con AR que recibieron el tratamiento con
anti-TNF entre 1998-2001 y, fundamentalmente, en los
primeros 12 meses tras el inicio de este. No obstante, los
resultados procedentes de metaanlisis y de estudios de
cohortes observacionales realizados posteriormente en
poblacin con AR y exposicin mantenida a anti-TNF,
no han mostrado incremento del riesgo de linfoma ni
de cncer, a excepcin del cncer de piel no melanoma y,
probablemente, del melanoma. En general se acepta que
es la actividad de la misma enfermedad reumatoide, y no
el uso de los anti-TNF, la que se asocia a una posibilidad
de incremento del riesgo de padecer linfoma.
No se ha encontrado un aumento del riesgo de cncer
con la utilizacin de abatacept o tocilizumab y, de igual
forma, rituximab parece ser un frmaco que no aumenta
ese riesgo, aun con el uso de varios ciclos de tratamiento.
Este frmaco es seguro incluso en pacientes con AR que
tienen una historia previa de cncer.
378
MANIFESTACIONES REUMTICAS
ASOCIADAS AL USO DE FRMACOS
ANTINEOPLSICOS (tabla 58.2)
SECCIN 12
TA B L A 5 8 . 2
Sndromes reumticos
asociados a quimioterapia
Quimioterapia
Manifestaciones reumticas
La administracin de quimioterapia, fundamentalmente 5-uoruracilo, metotrexato, tamoxifeno, cisplatino y

ciclofosfamida, se ha asociado a una artropata migratoria no inamatoria, y en general autolimitada, de menos
de 1 ao de duracin. Afecta a manos, tobillos y rodillas,
con rigidez matinal y se presenta semanas o meses
despus de terminar la quimioterapia. Su tratamiento
se basa en la utilizacin de AINE y deben excluirse la
recurrencia del cncer o la asociacin de otras entidades
inamatorias. No se conoce bien su mecanismo de produccin, pero podra estar en relacin con la induccin
de la menopausia o con la reconstitucin del sistema inmune tras el tratamiento.
La utilizacin de bleomicina, vincristina, vinblastina
y cisplatino se ha asociado a fenmeno de Raynaud y la
bleomicina se ha relacionado con el desarrollo de cuadros esclerodermiformes.
Raynaud
Bleomicina, vinblastina
Vincristina, cisplatino
Engrosamiento cutneo
Bleomicina, EICH
Artromialgias
posquimioterapia
Il-2, inhibidores de aromatasa

Cisplatino, 5-uoruracilo,
ciclofosfamida, metotrexato,
tamoxifeno
Sndromes semejante
a LES o AR
Interfern
Polimiositis
EICH
Osteoporosis
Inhibidores de aromatasa
Artritis reactiva
BCG
Inhibidores de la aromatasa
y antiandrgenos
Aproximadamente, un 47% de las pacientes en tratamiento con inhibidores de la aromatasa presentan dolor
articular en manos, carpos y rodillas, con rigidez matinal
a los 2-3 meses de iniciar este, en algunas ocasiones muy
incapacitante y tambin con osteoartrosis en manos.
Aunque la etiologa del cuadro se desconoce, es probable
que est relacionado con la privacin estrognica.
Se recomienda el uso de analgsicos, AINE y de medidas conservadoras para su tratamiento.
Los inhibidores de la aromatasa de tercera generacin
(anastrazol, letrozol y exemestane) pueden producir una
reduccin en la densidad mineral sea (DMO) y un incremento del riesgo de fracturas comparadas con el uso
de tamoxifeno. Se recomienda la realizacin de densitometra anual e inicio de tratamiento para la osteoporosis
si la DMO es menor de 2,5.
Igualmente los frmacos antiandrgenos utilizados
en el cncer de prstata pueden inducir osteoporosis.
Otros tratamientos
Se ha descrito la aparicin de manifestaciones osteomusculares entre el 0,5-5% de pacientes tratados con la
administracin intravesical de bacilos atenuados de Calmette-Guerin (BCG) para el cncer supercial de vejiga.
Suele tratarse de una oligoartritis que afecta a rodillas y
tobillos, que se presenta a las 2-4 semanas del tratamiento y puede asociarse a otras manifestaciones asociadas a
Quimioterapia
AR: artritis reumatoide; BCG: bacilo de Calmette-Guerin; EICH:

enfermedad injerto contra husped; LES: lupus eritematoso sistmico.
artritis reactiva como sintomatologa genitourinaria, sacroileitis, dactilitis o afectacin ocular. Los sntomas suelen desaparecer al suspender el tratamiento. Igualmente
se ha descrito la asociacin de tuberculosis axial con la
utilizacin de BCG.
El uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrfagos de forma conjunta con quimioterapia se ha relacionado con la aparicin de una artritis
aguda simtrica, que aparece horas o das despus de su
administracin, y en pacientes sometidos a trasplante de
mdula sea pueden desarrollar enfermedad injerto contra husped que simula un cuadro esclerodermiforme.
Por ltimo, la utilizacin de interfern y se ha asociado con el desarrollo de cuadros autoinmunes semejantes al lupus, que suelen mejorar, tanto biolgica como
clnicamente, y remitir al cesar el tratamiento.
MANEJO DEL PACIENTE CON CNCER

QUE DESARROLLA ENFERMEDAD
Hay escasa evidencia sobre cmo actuar ante un paciente con cncer que desarrolla una enfermedad autoinmune. Es imprescindible realizar una anamnesis
detallada referente a la existencia de enfermedad neoplsica previa si se van a utilizar inmunosupresores. En
el contexto de una enfermedad tumoral presente activa puede ocurrir que las manifestaciones reumticas
autoinmunes sean paraneoplsicas o debidas al tratamiento utilizado para la enfermedad tumoral, por lo
CAPTULO 58
que la clnica podra desaparecer con el tratamiento del

tumor o una vez nalizado el uso de frmacos antineoplsicos utilizados.
En caso de que la condicin tumoral y las manifestaciones reumticas sean independientes, y necesitemos
utilizar tratamiento inmunosupresor o FAME, se recomienda una consulta a los onclogos.
Si la enfermedad tumoral no est activa hay que tener
en cuenta su tiempo de remisin. En cncer con un riesgo bajo o intermedio de recada se considera un tiempo
de 2 aos como un lmite seguro para considerar el uso
de las diferentes opciones de tratamiento, siempre en
coordinacin con la unidad de oncologa y considerando el riesgo de recada segn el tipo de cncer, el tiempo
de remisin y el potencial oncognico del tratamiento a
utilizar. En caso de tumores con alto riesgo de recidiva se
debe valorar la opinin del onclogo, utilizar los inmunosupresores de forma muy estricta y realizar tratamiento sintomtico en espera de la introduccin de estos.
Teniendo en cuenta la posibilidad de desarrollo de
cncer, fundamentalmente de procesos linfoproliferativos, en este grupo de enfermedades es recomendable
como objetivo de tratamiento un control ptimo de la
379
actividad de esta, junto a un adecuado uso de los frmacos y la realizacin de cribado habitual de cncer en
funcin de la edad, el sexo, la carga familiar y otros factores de riesgo, como tabaquismo, para conseguir una
reduccin de este riesgo.
Alias A, Rodrguez E, Bateman HE, Sterrett A, Valeriano-Marcet J.
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Seccin 13
MANEJO DE LAS ENFERMEDADES

SISTMICAS EN SITUACIONES
CLNICAS ESPECIALES
C A P T U L O S
59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES REUMTICAS
60 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO
61 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
59
EMBARAZO Y ENFERMEDADES
SISTMICAS
P. VELA CASASEMPERE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
DIAGNSTICO DE LAS COMPLICACIONES
MS HABITUALES
ESQUEMA DE SEGUIMIENTO
Y MONITORIZACIN
Evaluacin basal
Embarazo
Parto y posparto
Lactancia
Informacin adicional
INTRODUCCIN
(ERAS) afectan fundamentalmente a mujeres en edad
frtil. El embarazo puede resultar extremadamente complicado con consecuencias graves (incluso de muerte),
tanto para la madre como para el futuro hijo, en las mujeres que las padecen. Conocer los principales factores de
riesgo, el tipo de complicaciones que se pueden esperar
y la adecuada forma de prevenirlas o, en la situacin menos favorable, tratarlas, ha de formar parte del ncleo de
conocimientos y habilidades de todo reumatlogo.
EPIDEMIOLOGA
El lupus eritematoso sistmico (LES) constituye la principal entidad con riesgos potenciales durante el embarazo. Si bien en los ltimos aos ha mejorado de forma no-
MANEJO DEL PACIENTE

REFRACTARIO O COMPLICADO
Antecedente de nefritis lpica
Preeclampsia
Hipertensin arterial
Brote de actividad lpica
Trasplante renal
Bloqueo cardaco congnito fetal
Crisis renal en paciente con esclerosis sistmica
CONCLUSIONES
table el desenlace del embarazo en las mujeres con LES, el

riesgo de complicaciones es de 3 a 7 veces superior al de
un embarazo normal: hay un aumento en la tasa de brotes de actividad lpica en embarazo y posparto (10-75%
segn las series), el riesgo de preeclampsia, el crecimiento intrauterino retardado (CIR) y la prematuridad es de
2 a 3 veces superior y, globalmente, presentan el doble de
prdidas fetales y 20 veces ms mortalidad materna.
La presencia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF),
de forma aislada o formando parte de otra entidad, constituye un importante factor de riesgo de complicaciones
relacionadas con el embarazo: se asocian prdidas fetales
recurrentes, CIR, muerte fetal intratero, desarrollo de
preeclampsia y eclampsia, y trombosis materna.
Asociados al LES, o formando parte de otras ERAS,
fundamentalmente el sndrome de Sjgren primario,
pueden encontrarse anticuerpos anti-Ro/SSA. El paso de
estos anticuerpos a travs de la placenta al feto en desarrollo puede dar lugar a la aparicin de lupus neonatal,
384
MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES

SISTMICAS EN SITUACIONES CLNICAS ESPECIALES
cuya complicacin ms grave es el bloqueo cardaco congnito fetal (BCCF) asociado a cardiomiopata en el 10%
de los casos. Otros anticuerpos (anti-La/SSB, anti-RNP)
se han descrito asociados al desarrollo de lupus neonatal, pero con menor frecuencia. La prevalencia de BCCF
en hijos de mujeres anti-Ro/SSA-positivas es del 1-2%,
la de exantema asociado a lupus neonatal del 10-20% y
las anomalas analticas asintomticas alcanzan el 27%
de los casos. Tanto el antecedente de BCCF como el de
exantema lpico incrementan notablemente el riesgo de
BCCF en los prximos embarazos (17-18%).
En otras ERAS menos frecuentes, como las conectivopatas indiferenciadas, la enfermedad mixta del tejido
conectivo, las miopatas inamatorias, las vasculitis sistmicas o la enfermedad de Behet, tambin el embarazo
se va a presentar. Las normas generales recomendadas
para las ERAS ms habituales son igualmente aplicables
en estos casos, si bien habr algunos aspectos especcos
en cada una de ellas a tener en cuenta.
DIAGNSTICO DE LAS
COMPLICACIONES MS HABITUALES
Las complicaciones durante el embarazo pueden afectar
a la salud materna, a la salud fetal o a la de ambos. Los
brotes de actividad en las mujeres con LES son frecuentes, la mayora de carcter leve (70-85%) y, lo que es muy
importante, su aparicin se relaciona con el grado de actividad de la enfermedad los 6-12 meses previos a la gestacin. Suelen manifestarse por sntomas constitucionales,
enfermedad renal, afectacin cutnea o articular.
Diferenciar entre los cambios propios del embarazo y
un brote de actividad lpica no es siempre fcil: un embarazo no complicado puede cursar con eritema palmar
o facial, descenso leve en la cifra de plaquetas, presencia de anemia moderada o descenso de la fraccin C4
del complemento con normalidad del C3. A partir del
segundo trimestre, el aumento del ltrado glomerular
puede producir incrementos en la proteinuria, sin signicar que haya enfermedad renal activa. Se han desarrollado algunas herramientas especcas, como la escala
LAI-P (Lupus Activity Index In Pregnancy), o la escala
M-PGA (Modied-Physician Global Assessment), que
han demostrado una alta sensibilidad al cambio en la actividad lpica durante el embarazo y puerperio.
Un reto an mayor ser diferenciar entre un brote de
actividad lpica y el desarrollo de preeclampsia. Ciertos
datos clnicos y analticos son de utilidad (tabla 59.1). La
preeclampsia se acompaa con frecuencia de hiperuricemia y descenso de la calciuria. Un brote de actividad lpica
suele cursar con hipocomplementemia, elevacin del ttulo
SECCIN 13
TA B L A 5 9 .1
Diagnstico diferencial entre brote
de actividad lpica y preeclampsia
A favor de preeclampsia
A favor de brote lpico
Hiperuricemia
Descenso de calciuria
Fiebre, artritis, exantema
Normo o
hipercomplementemia
Hipocomplementemia o descenso
del 25% respecto a nivel basal
Elevacin de anti-ADN
Proteinuria aislada
Proteinuria acompaada
de hematuria, leucocituria
y/o cilindros celulares
de anticuerpos anti-ADN y otras manifestaciones de actividad lpica como artritis, ebre o exantema. La presencia
de un sedimento urinario activo (hematuria, leucocituria,
cilindros celulares) acompaado de proteinuria apoya el
diagnstico de nefritis lpica; en la preeclampsia solo existir proteinuria. Sin embargo, podemos encontrar, tanto
en la preeclampsia como en el brote de actividad lpica,
trombocitopenia, hemlisis o aumento de transaminasas.
Las complicaciones asociadas a la presencia de AAF se
tratan de forma extensa en otro apartado de este manual.
ESQUEMA DE SEGUIMIENTO
Y MONITORIZACIN
Evaluacin basal
Es prioritario realizar una evaluacin de la mujer previa
al embarazo, para poder informar de los riesgos individuales y programar una correcta monitorizacin personalizada. Los principales factores de riesgo de complicaciones durante el embarazo se detallan en la cuadro 59.1.
En ocasiones, el riesgo es tan elevado que el embarazo
est contraindicado, al menos hasta mejorar la situacin.
La medicacin con riesgo de teratogenicidad debe ser
suspendida o sustituida por medicacin segura. Para el visto bueno ser necesario que la enfermedad lleve estable un
mnimo de 6 meses con la nueva medicacin instaurada.
Embarazo
Una vez se ha conrmado el embarazo, las revisiones deben realizarse con periodicidad mensual o, como mximo, cada 3 meses en caso de estabilidad y bajo riesgo. Es
esencial evitar suspender de forma brusca y no justicada los frmacos que se consideraron necesarios para
mantener la estabilidad de la enfermedad: antipaldicos,
azatioprina, corticoides, cido acetilsaliclico, heparina,
antihipertensivos. De hecho, la suspensin de los antipaldicos al inicio del embarazo se ha asociado a un ries-
CAPTULO 59
EMBARAZO Y ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
C U A D R O 5 9 .1
FACTORES DE RIESGO DE COMPLICACIONES

DURANTE EL EMBARAZO EN LA MUJER
CON ENFERMEDADES REUMTICAS
FACTORES DE RIESGO MODERADOa
Enfermedad activa en los 6-12 meses previos
al embarazo
Antecedente de nefropata lpica
Antecedente de trombosis
Presencia de anticuerpos antifosfolpido
Tratamiento con dosis altas de esteroides
Antecedente de morbilidad obsttrica
Enfermedad cardaca
Hipertensin pulmonar
Enfermedad pulmonar intersticial
Presencia de anticuerpos anti-Ro/La
Gestacin mltiple
FACTORES DE MUY ALTO RIESGOb
Hipertensin pulmonar arterial grave (presin
arterial pulmonar media > 50 mmHg)
Restriccin pulmonar grave (CVF < 1 l)
Insuciencia cardaca
Insuciencia renal (creatinina > 2,8 mg/dl)
Enfermedad renal activa
Historia de preeclampsia severa o de sndrome HELLP
Ictus en los 6 meses previos
Brote de actividad lpica en los 6 meses previos
aExigen vigilancia estrecha, pero no contraindican el
embarazo. bContraindican el embarazo, al menos hasta
su resolucin o mejora. CVF: capacidad vital forzada;
HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count.
go elevado de brote de actividad lpica. El uso de cido

acetilsaliclico es recomendable siempre que exista riesgo
de preeclamsia, incluso en ausencia de AAF.
Debe determinarse la presin arterial en cada visita,
y las mujeres con hipertensin arterial (HTA) actual o
previa, historia de nefritis o antecedente de preeclampsia
adems deben realizar controles en domicilio y aportarlos.
La analtica debe incluir estudio de sedimento urinario y proteinuria, para detectar precozmente tanto una
preeclampsia como un brote de actividad lpica renal.
Adems se ha de medir la hemoglobina, las plaquetas, la
funcin renal y las transaminasas.
Los valores de anti-ADN y complemento son de ayuda: una elevacin en los ttulos de anti-ADN se asocia a
enfermedad activa. La sensibilidad de los valores de complemento es baja, ya que el embarazo los eleva en condiciones normales. Un descenso de un 25% respecto al valor
previo, aun en rango de normalidad, debe alertar al clnico
respecto a la posibilidad de un brote de actividad.
En las mujeres con anticuerpos anti-Ro/SSA debe
monitorizarse el desarrollo cardaco fetal mediante eco-
385
grafa cada 1-2 semanas a partir de la semana 16 de gestacin, para poder detectar precozmente anomalas que
requieran tratamiento preventivo.
Monitorizar el ujo de la arteria uterina entre las semanas 20 y 24 permite predecir el desarrollo de preeclampsia y de CIR.
Parto y posparto
Las mujeres que reciben corticoides se deben tratar con
dexametasona prolctica de manera previa al parto o
cesrea para evitar desarrollar una crisis adrenal.
Es crucial mantener una correcta pauta antitrombtica
en las mujeres con anticuerpos antifosfolpidos, mucho
ms si han tenido episodios trombticos previos. La heparina de bajo peso molecular se ha de mantener 6 semanas
tras el desenlace, a dosis antiagregantes o anticoagulantes
dependiendo de la situacin individual de la paciente.
Lactancia
A priori, no hay contraindicacin para la lactancia, salvo
en el caso de estar recibiendo frmacos que atraviesen la
barrera y lleguen en cantidad potencialmente peligrosa
a la leche. Los antipaldicos y corticoides a dosis bajas
pueden usarse con tranquilidad. Aunque la cha tcnica
de azatioprina desaconseja su uso en la lactancia, numerosos trabajos demuestran su inocuidad, y expertos en
lactancia materna la consideran libre de riesgos (aconsejamos consultar la pgina web www.e-lactancia.org).
Informacin adicional
Es recomendable dejar por escrito la pauta de actuacin
para el momento en que se produzca el desenlace; con
frecuencia, es el equipo de guardia quien tiene que atender a la paciente en ausencia de sus mdicos habituales,
tanto reumatlogos como obstetras. El informe debe recoger tanto las complicaciones posibles como las que no
son esperables (p. ej., es deseable indicar la ausencia de
anticuerpos anti-Ro, para que no se tema por un BCCF,
o la normalidad de AAF, para que no se sospechen las
complicaciones propias de estos).
MANEJO DEL PACIENTE

REFRACTARIO O COMPLICADO
Antecedente de nefritis lpica
Las mujeres con antecedente de nefritis lpica tienen un
riesgo incrementado de prdidas fetales y de exacerbacin de la enfermedad renal, especialmente en presencia
de HTA, proteinuria o azoemia. Es aconsejable mantener
una mnima dosis de esteroides, as como azatioprina,
con objeto de prevenir estas complicaciones. El riesgo de
386

preeclampsia es 5 veces superior al de la mujer con LES

sin nefritis, especialmente en las portadoras de AAF.
Preeclampsia
El mejor tratamiento para la preeclampsia es la nalizacin del embarazo. En situacin de duda entre preeclampsia y brote de actividad lpica, si el embarazo est
prximo al trmino lo sensato es su nalizacin. Si tras
48 h no ceden las manifestaciones debe instaurarse tratamiento agresivo, como si de un brote de actividad lpica
se tratara. Cuando an se est lejos del trmino del embarazo debe instaurarse tratamiento con dosis elevadas
de esteroides y, si es factible, realizar biopsia renal para
conocer la situacin exacta.
Los frmacos habitualmente empleados para el control
de la HTA en la poblacin general (inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina [IECA], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II])
estn contraindicados durante el embarazo. El manejo
de la HTA se tendr que basar en frmacos ms clsicos,
como la metildopa, la nifedipina y el labetalol.
Brote de actividad lpica

La aparicin de un brote grave de actividad lpica puede
complicar de forma muy importante el embarazo, comprometiendo tanto la vida del feto como la de la madre.
En caso de actividad grave se pueden utilizar pulsos de
metilprednisolona (250-500 mg) con seguridad. La administracin de inmunoglobulina intravenosa puede ser de
enorme ayuda, en especial en caso de enfermedad hematolgica o renal. El uso de ciclofosfamida est formalmente contraindicado en el primer trimestre y solo se debe
usar de forma excepcional durante el segundo o tercer
trimestre en situaciones de grave peligro para la madre.
SECCIN 13
Crisis renal en paciente

con esclerosis sistmica
El desarrollo de una crisis renal durante el embarazo en
pacientes con esclerosis sistmica es de extrema gravedad y
conlleva una elevada mortalidad. El uso de IECA est contraindicado durante el embarazo por riesgo fetal. Las mujeres con enfermedad renal deben ser advertidas a priori de
los riesgos. En el caso de desarrollarse una crisis renal, el
manejo de la paciente en una unidad de pacientes crticos,
con monitorizacin estrecha del feto, es esencial y, en estas
pacientes, es frecuente la necesidad de dilisis.
CONCLUSIONES
El embarazo, una situacin siolgica en la mujer, puede
conllevar importantes riesgos en las mujeres que padecen ERAS. Poder garantizar en la mayora de casos un
desenlace exitoso depende de seguir unos procedimientos sencillos pero esenciales:
Facilitar la adecuada informacin a las mujeres que
presentan dichas patologas, incluso antes de que
maniesten el deseo gestacional, permitir elegir el
mejor momento para la concepcin, evitando los
frmacos potencialmente teratgenos y asegurando la estabilidad de la enfermedad autoinmune.
Monitorizar el curso del embarazo de forma coordinada entre reumatlogos y obstetras, contando
con la colaboracin de hematlogos o nefrlogos,
cuando las condiciones de la paciente as lo requieran, constituye el segundo paso para el xito.
Finalmente, el seguimiento estrecho de la mujer
durante los primeros meses tras el parto permitir
la deteccin precoz de brotes de actividad de la enfermedad, frecuentes en estas pacientes.
Trasplante renal
Las mujeres con lupus que han recibido un trasplante
renal tienen similares desenlaces al resto de mujeres con
transplante renal sin lupus.
Bloqueo cardaco congnito fetal

En caso de detectar un BCCF de segundo o tercer grado
se debe intentar revertir o evitar su progresin mediante
tratamiento con dexametasona, 4 mg/da. Esto es especialmente til en caso de cardiomiopata asociada. El uso
de hidroxicloroquina durante el embarazo ha mostrado
ser ecaz en la prevencin de esta complicacin, por lo
que es muy sensato administrarla en mujeres portadoras
de anticuerpos anti-Ro y, en especial, si ya tuvieron un
hijo con lupus neonatal.
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60
AUTOINMUNES SISTMICAS EN
EL ANCIANO: PECULIARIDADES
CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO
J.I. VILLA BLANCO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
PECULIARIDADES CLNICAS
DE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES
SISTMICAS EN EL ANCIANO
Sndrome de Sjgren
INTRODUCCIN
(ERAS) no son exclusivas de ningn grupo de edad. Debido a la mayor esperanza de vida y a un mejor conocimiento de las enfermedades, no es infrecuente el diagnostico de ERAS en pacientes por encima de la quinta y
sexta dcadas de vida. Los estudios de poblaciones han
intentado determinar si la edad de inicio de estas se asocia a un patrn clnico particular o a unas alteraciones
analticas y serolgicas diferentes a las que ocurren en
pacientes con edad de inicio ms temprana.
En ninguna patologa se ha podido establecer una
denicin estricta del trmino inicio en el anciano o
comienzo tardo, lo cual ha dicultado la obtencin de
conclusiones debido a la heterogeneidad de los diversos
estudios clnicos a la hora de denir el punto de corte
de la edad de inicio y si este punto de corte se reere al
inicio de la primera manifestacin clnica o al momen-
Esclerosis sistmica
DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
to en el cual se cumplieron los criterios diagnsticos. En

la mayor parte de los estudios, los puntos de corte ms
utilizados para denir inicio tardo son 50, 65 y 75 aos.
Pese a esta diversidad, los resultados obtenidos no dieren signicativamente.
Fisiopatolgicamente, el envejecimiento se asocia
a continuos cambios morfolgicos y funcionales en
el sistema inmune que condicionan una menor capacidad de respuesta frente a patgenos externos, una
mayor produccin de autoanticuerpos (principalmente anticuerpos antinucleares [ANA] y factor reumatoide [FR]) y un incremento de entre un 200 y un
400% en los valores de citocinas sricas y reactantes
de fase aguda. Estas alteraciones pueden contribuir al
desarrollo de ERAS con un curso clnico atpico en el
paciente aoso.
El objetivo de este Captulo es la descripcin de las
peculiaridades que las ERAS ms comunes tienen en el
anciano y sus repercusiones en el manejo.
388

EPIDEMIOLOGA
La incidencia de lupus de inicio tardo es baja, siendo
responsable de un 12 a un 18% de todos los casos diagnosticados de lupus eritematoso sistmico (LES). La
prevalencia de este es de aproximadamente 10 pacientes/100.000 habitantes. El predominio femenino de 9:1
que se observa en poblacin joven se reduce a 4-6:1 en
grupos de inicio tardo, probablemente debido a la aparicin de la menopausia y la consiguiente disminucin
en la produccin de estrgenos. Estudios multitnicos
han mostrado una mayor frecuencia de lupus de inicio
tardo en personas de raza caucsica. En pacientes con
sndrome antifosfolpido (SAF), cerca de un 15% de
los casos se desarrolla en personas mayores de 50 aos
y est, al igual que en el LES, reducido el predominio
femenino a un ratio aproximado de 3:1, principalmente
por la inuencia hormonal.
El sndrome de Sjgren primario (SSp) afecta al 0,35% de la poblacin, y es la segunda ERAS ms frecuente
despus de la artritis reumatoide (AR). Predomina en
mujeres (ratio 9:1) entre la cuarta y quinta dcadas de
vida, y el inicio en personas mayores de 65-70 aos no es
excepcional. Este inicio senil representa cerca del 15% de
todos los casos de SSp.
La incidencia de la esclerosis sistmica (ES) en personas mayores de 65 aos ronda los 50 casos por milln y
ao, lo que viene a signicar entre un 8 y un 10% de todos los casos diagnosticados. Se dene la edad de inicio
como la de la aparicin del primer sntoma diferente al
fenmeno de Raynaud.
Aproximadamente un 20% de los casos de dermatomiositis (DM) y polimiositis (PM) se presentan en pacientes mayores de 65 aos, y la miopata por cuerpos
de inclusin es la miopata inamatoria ms comn en
varones de ms de 50 aos.
PECULIARIDADES CLNICAS DE
LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES
SISTMICAS EN EL ANCIANO
Las ERAS consideradas como frecuentes en el anciano
son la arteritis de clulas gigantes y la polimialgia reumtica, que junto a otras ERAS, se describen en los captulos
correspondientes.

Clnicamente suelen debutar de una forma insidiosa, con
manifestaciones inespeccas como artralgias, febrcula
y sntomas constitucionales, que suelen ocasionar un re-
SECCIN 13
traso diagnstico. Comparado con la poblacin joven, el

LES de inicio en el anciano se maniesta ms a menudo en forma de artritis, serositis y afectacin pulmonar
junto a una mayor prevalencia de sndrome de Sjgren,
el cual afecta a cerca de un tercio de estos. Son raras las
manifestaciones neuropsiquitricas. La diferencia ms
signicativa e importante entre los 2 grupos es la menor
gravedad y frecuencia de nefropata que se observa en
pacientes ancianos. De forma global, la afectacin orgnica es menor en el LES de inicio tardo, presentando estos pacientes un menor nmero de brotes junto
a unos ndices de actividad ms bajos. Sin embargo, la
mortalidad de estos est aumentada principalmente por
comorbilidades como la enfermedad cardiovascular, las
infecciones y los efectos adversos farmacolgicos.
Serolgicamente, la frecuencia y el tipo de autoanticuerpos tambin dieren en el anciano con LES. En estos
pacientes se ha observado una mayor prevalencia de FR y
anticuerpos anti-Ro y anti-La, junto a una menor tasa de
anticuerpos anti-RNP, anti-Sm e hipocomplementemia.
Los datos sobre la frecuencia de anticuerpos anti-ADNn
en este subtipo de poblacin varan en funcin de los
estudios, y no se evidencia una correlacin directa entre
su presencia y una mayor afectacin orgnica.
En pacientes tanto con SAF primario como con SAF
asociado al lupus de inicio tardo se ha descrito una
mayor frecuencia de trombosis arteriales, principalmente accidentes cerebrovasculares, infartos y anginas
de pecho. Igualmente se ha objetivado una menor prevalencia de livedo reticularis y una ausencia completa,
como es de esperar para este grupo de edad, de manifestaciones obsttricas.
Sndrome de Sjgren
No se han encontrado diferencias clnicas signicativas
en el patrn clnico del SSp cuando se compara poblacin adulta y anciana. El SSp de inicio senil presenta un
ligero aumento de varias manifestaciones extraglandulares, principalmente la afectacin heptica, la neuropata
perifrica y la neumopata intersticial.
El sndrome seco (SS) es frecuente en ancianos y es
una causa comn de morbilidad. Cerca de un 30% de los
mayores de 65 aos presenta xerostoma y, globalmente,
cerca de un 5% asocian xeroftalmia. La causa principal
es el uso de ciertos frmacos y problemas emocionales.
No se ha correlacionado su aparicin con la presencia de
autoanticuerpos especcos. Por tanto, el SS en ancianos
no signica, necesariamente, la asociacin con un proceso autoinmune de base, por lo que no es obligatoria la
realizacin rutinaria de anlisis inmunolgicos a todos
los ancianos con SS, excepto si asocian otras manifestaciones probatorias de la enfermedad.
CAPTULO 60

EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO
En la anamnesis de pacientes con sospecha de SSp se

debe preguntar por la toma de frmacos xerognicos,
tratamientos con radioterapia y quimioterapia y presencia de respiracin bucal o diabetes mellitus.
Serolgicamente se ha descrito una positividad de
ANA en el 64% de los casos, FR en el 38%, anti-Ro y
anti-La en el 17%, crioglobulinemia en el 14% e hipocomplementemia en el 4% de los pacientes con SSp mayores de 70 aos. Estas cifras son similares a las que se
observan en poblacin ms joven, aunque la prevalencia
de los anticuerpos anti-Ro y anti-La tiende a estar disminuida en este grupo poblacional, lo que da a entender
una cierta senescencia del sistema inmune. La tasa de
positividad de la biopsia glandular es similar a la de la
poblacin ms joven.
Esclerosis sistmica
La ES en ancianos se suele diagnosticar precozmente por
el aumento de consultas mdicas de la poblacin senil.
Clnicamente son ms frecuentes las formas limitadas
(75% del total) que las difusas. En pacientes de inicio senil se describe un fenmeno de Raynaud menos intenso,
con la consiguiente menor formacin de lceras digitales. Por el contrario, aumenta la prevalencia de hipertensin pulmonar, disfuncin diastlica y bloqueos cardacos, que en parte se deben a la comorbilidad de este
grupo de edad, as como la afectacin renal y la debilidad
muscular. La evolucin clnica de la afectacin cutnea
e intersticial pulmonar no diere de las formas jvenes.
Comparado con pacientes de menor edad, en ancianos
aumenta la frecuencia de anticuerpos anticentrmero y
disminuye la prevalencia de anti-Scl70.
Clnicamente, tanto la afectacin esofgica como la pulmonar estn aumentadas en pacientes con DM y PM, y
llegan a padecerla cerca de un tercio de estos. Analticamente presentan unos valores ms bajos de creatincinasa y
ms elevados de reactantes de fase aguda. Se describe una
mayor mortalidad secundaria a neumonas bacterianas
(debidas a la clnica esofgica y pulmonar) y neoplasias,
principalmente en pacientes diagnosticados de DM. Es
recomendable la realizacin rutinaria de manometras
esofgicas, pruebas de funcin respiratoria y cribado de
los tumores ms comnmente asociados a estas miopatas: adenocarcinomas colorrectales, neoplasias de ovario,
pulmn, pncreas, vejiga y linfomas no hodgkingnianos.
En varones con sospecha de PM que no han respondido al tratamiento y presentan una afectacin selectiva
del cudriceps femoral y exores de los dedos se debe
considerar el diagnostico de una miopata por cuerpos
de inclusin.
389
DIAGNSTICO Y
Debido al inicio lento, insidioso y atpico de las manifestaciones clnicas de las ERAS en pacientes ancianos,
habitualmente se produce un retraso diagnstico y un
solapamiento entre varias entidades clnicas.
El SSp plantea, en el anciano, el diagnstico diferencial con un amplio grupo de entidades que tambin se
maniestan en forma de SS o poliartritis. El LES de inicio tardo, a menudo se relaciona clnica e inmunolgicamente con el SSp. La presencia de eritema malar, lupus
discoide, serositis, anticuerpos anti-ADN o Sm y glomerulonefritis orientan el diagnstico hacia un LES. Una
artritis erosiva, hipergammaglobulinemia y presencia de
anticuerpos anti-PPC en ancianos con SS es probatoria de AR. La presencia de anticuerpos anticentrmero
junto a un fenmeno de Raynaud en pacientes con SS
orienta hacia un posible solapamiento con la ES, siendo
excepcional la presencia de anti-Scl 70. Unos anticuerpos
anti-RNP positivos, como nica especicidad, permiten
un diagnstico diferencial con una enfermedad mixta
del tejido conectivo. Otras entidades menos comunes
como la sarcoidosis, el SAF y la crioglobulinemia se deben incluir igualmente en el diagnstico diferencial.
El LES, junto a la slis, la tuberculosis o el linfoma, se
considera como gran simulador. Su baja prevalencia en
ancianos, junto a manifestaciones poco especcas, genera con frecuencia diagnsticos errneos, principalmente
con la polimialgia reumtica, la AR, la artrosis, las infecciones y las neoplasias.
El diagnstico diferencial con otras ERAS puede ser
muy difcil en fases iniciales por compartir sntomas y signos inespeccos. Alrededor de un tercio de pacientes con
LES puede presentar un sndrome de superposicin con
otras ERAS, en particular SS, AR, SAF o ES. La presencia
de erosiones, FR, anti-PCC y ANA negativos orienta hacia
una AR. El fenmeno de Raynaud, la isquemia digital y,
en menor medida, las manifestaciones esofgicas pueden
estar presentes en la ES y en el LES. El 90% de los pacientes con ES tienen ANA, principalmente anticentrmero,
estando ausentes otros autoanticuerpos especcos del
LES. Entre un 10-20% de pacientes con LES presenta un
SAF secundario. La negatividad de los ANA y la ausencia de artritis permiten descartar un LES en pacientes con
SAF. Las lesiones cutneas tpicas de la DM/PM junto a
una elevacin de las enzimas musculares y, en ocasiones,
la presencia de anticuerpos anti-Jo1 permiten un sencillo
diagnstico diferencial con las miopatas inamatorias.
El consumo de frmacos como procainamida, isoniacida, metil-dopa, carbamacepina, hidralazina, salazopirina, agentes anti-TNF- y otros puede inducir un LES
390

farmacolgico. El patrn clnico no diere del habitual

en el anciano, pero destaca la ausencia de anticuerpos
anti-ADN e hipocomplementemia.
Cerca de un 12% de pacientes con ES presenta un
cuadro clnico similar a la DM. Otras entidades con las
que se debe realizar diagnstico diferencial son el sndrome carcinoide, la porria cutnea tarda, la amiloidosis y,
ms comnmente, con la fascitis eosinoflica donde destaca la eosinoflia perifrica y la ausencia de afectacin
visceral y fenmeno de Raynaud.
En la DM y en la miositis por cuerpos de inclusin, el
diagnstico histolgico es inequvoco, pero en los casos
de PM se trata siempre de un diagnstico de exclusin.
El diagnstico diferencial, especialmente de la PM, debe
realizarse con las miopatas endocrinas (disfuncin tiroidea), txicas (cocana, alcohol y frmacos como los
esteroides, antipaldicos y estatinas), metablicas (mitocondriales) e infecciosas (triquinosis y toxoplasmosis).
TRATAMIENTO
Los pacientes ancianos tienen habitualmente un mayor
nmero de comorbilidades que generan un consumo
elevado de frmacos que se asocia a una menor adherencia teraputica, aumento de interacciones medicamentosas y errores en la posologa. Todo esto, junto a los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos asociados a la
edad, ocasiona un aumento en los efectos secundarios de
los pacientes con ERAS.
Los efectos adversos ms frecuentes al inicio del tratamiento con esteroides son la hipertensin arterial, la hipokalemia, la hiperglucemia, la dislipemia, las alteraciones
del sistema nervioso central y la tendencia a la retencin
de uidos. A largo plazo destaca el riesgo de osteoporosis
con fracturas asociadas, necrosis avasculares, glaucoma,
cataratas, aterosclerosis acelerada y aumento en el riesgo de contraer infecciones. Para intentar prevenir dichas
complicaciones se recomienda intentar reducir la dosis
de esteroides hasta alcanzar la mnima dosis ecaz, suplementar con calcio y vitamina D y aadir gastroproteccin.
La utilizacin de antiinamatorios no esteroideos
(AINE) en el anciano provoca, con frecuencia, un deterioro de la funcin renal, especialmente en aquellos con
tratamiento diurtico concomitante. Se debe reducir la
dosis de nabumetona, naproxeno, sulindaco, ketorolaco y ketoprofeno. La toxicidad neurolgica y gastrointestinal tambin est aumentada y los inhibidores de la
COX-2 son una opcin para los pacientes sin un riesgo
cardiovascular aumentado.
La hidroxicloroquina se tolera bien en el anciano,
la dosis diaria no debe exceder los 6,5 mg/kg. Se reco-
SECCIN 13
mienda reducir su dosis a la mitad en pacientes con insuciencia renal. La toxicidad retiniana tarda es rara en
todos los grupos de edad, pero debido a la alta incidencia
de enfermedad ocular en ancianos se recomienda una revisin rutinaria cada 12-18 meses.
La ecacia y la bioequivalencia del metotrexato son
similares en jvenes y ancianos. Sin embargo es necesario su ajuste en insuciencia renal y una monitorizacin
estricta en pacientes tratados con salicilatos, AINE o
ciclosporina debido a que pueden disminuir el aclaramiento del metotrexato o desplazarlo de su unin a la
albmina. En poblacin senil aumenta la toxicidad hematolgica y neurolgica.
En mayores de 60 aos con deterioro de la funcin renal
(valores de creatinina > 2 mg/dl) se debe reducir la dosis de
ciclofosfamida entre un 25 y un 50%, los efectos adversos
son similares a los que aparecen en la poblacin joven.
No hay estudios especcos con el resto de inmunosupresores en poblacin anciana con ERAS, por lo que se
recomienda seguir las mismas pautas y consideraciones
que se hacen en la poblacin ms joven.
La terapia biolgica, tanto con agentes anti-TNF
como con rituximab, se puede administrar en ancianos
con la misma ecacia y tolerabilidad que en la poblacin
joven. De todas formas, debido a la mayor incidencia de
infecciones y patologa cardiopulmonar crnica en ancianos, se debe tener cautela con su utilizacin.
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61
L. CARREO PREZ
L. VALOR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
IMPLICADOS EN AUTOINMUNIDAD
INDUCIDA POR FRMACOS
Tolerancia central
Tolerancia perifrica
FRMACOS ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD
INTRODUCCIN
La autoinmunidad inducida por frmacos (AIF) se describa, hasta hace unos aos, como una situacin reversible que ocurre tras la exposicin a determinados
frmacos. Una caracterstica importante de este tipo de
autoinmunidad, sugerida por primera vez en 1945 con
la comunicacin de un posible similar al lupus inducido
por sulfadiazina, es la asociacin temporal entre la administracin del frmaco y la aparicin de los sntomas.
En general, los sntomas son leves o moderados y suelen
remitir con la disminucin de los ttulos de anticuerpos
tras su suspensin. En los casos graves o refractarios a la
retirada del frmaco, el tratamiento de eleccin es con
corticosteroides sistmicos. Sin embargo, algunos casos
clnicos y series de pacientes reportados en la bibliografa
describen, en una minora de casos, manifestaciones clnicas como vasculitis, glomerulonefritis o fallo pulmonar agudo, que pueden llegar a ser graves y resaltan la
necesidad de disponer de pruebas diagnsticas especcas para evitar intervenciones empricas.
PERFIL SEROLGICO DE UN
PACIENTE CON AUTOINMUNIDAD
CONCLUSIONES
En general, las reacciones adversas causadas por frmacos pueden ser de origen inmune o no; las reacciones debidas a una disregulacin de la respuesta inmune
pueden, a su vez, estar mediadas o no por inmunoglobulina E (IgE), y las mediadas por IgE son reacciones
alrgicas de hipersensibilidad y su mecanismo siopatolgico ya ha sido denido y documentado. Sin embargo, en el marco de la AIF, la va siopatolgica no
se ha caracterizado completamente y es necesario diferenciar entre la posibilidad de detectar autoanticuerpos
y la presencia de un sndrome clnico. La incidencia de
autoanticuerpos es mucho mayor que la de enfermedad
clnica, aunque en ciertos casos podemos encontrar la
situacin contraria, es decir, un sndrome clnico asociado a la administracin de un frmaco sin la presencia
de autoanticuerpos. Un gran nmero de agentes teraputicos de origen qumico y biolgico son capaces de
desencadenar episodios de ndole autoinmune, como la
produccin de autoanticuerpos frente a tejidos propios
del paciente. Considerando los factores que intervienen
en una reaccin autoinmune, la asociacin entre la in-
392

munidad innata y adaptativa, la participacin de subpoblaciones linfocitarias T y B (inmunidad celular), citocinas y quimiocinas (inmunidad humoral), podemos
decir que se trata de una compleja red de elementos que
interaccionan entre s. Por otro lado, tambin se han implicado agentes exgenos a travs del mimetismo molecular causado por anticuerpos dirigidos contra ciertos
agentes infecciosos, bacterias o virus, medioambientales
y qumicos, en la siopatologa de enfermedades de claro origen autoinmune.
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
IMPLICADOS EN AUTOINMUNIDAD
El conjunto de la evidencia cientca es heterogneo y demuestra que, a pesar de ciertas similitudes, el origen y desarrollo de una entidad puramente mediada por autoanticuerpos como el lupus eritematoso sistmico (LES) y la
AIF, bien sea de tipo LES, vasculitis, esclerodermia, sndrome de Sjgren, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis,
tiroiditis autoinmune, anemia hemoltica, trombocitopenia autoinmune, pneumonitis o artritis reactivas, pueden
tener rutas siopatolgicas muy distintas. Ahora bien, las
caractersticas de un frmaco que puede desencadenar la
formacin de autoanticuerpos y, por consiguiente autoinmunidad, no estn bien denidas
Se han propuesto varias teoras, la mayora de ellas relacionadas con la prdida de la tolerancia inmune y con la
reactividad cruzada. Los mecanismos de tolerancia y de
reconocimiento de autoantgenos se llevan a cabo a nivel
central y perifrico o por reactividad cruzada y, como en
otras formas de autoinmunidad, la disrupcin de la tolerancia inmune causada por frmacos puede producirse a
ambos niveles de los mecanismos de tolerancia.
Tolerancia central
Los linfocitos inmaduros en la mdula sea (linfocitos
B), y en el timo (linfocitos T), que reconocen autoantgenos, sufren apoptosis o muerte celular programada.
De acuerdo con la hiptesis del hapteno, como ha sido
descrita por Adam y Hees en 1991, el frmaco per se o
sus metabolitos reactivos se unen a protenas transportadoras cambiando la conguracin de estas y alterando
el reconocimiento como elemento propio por parte
del sistema inmune. Esto alterara la tolerancia central
de los linfocitos T hacia los tejidos autlogos, con la
consecuente produccin de linfocitos T autorreactivos.
Tambin existe la posibilidad de que el frmaco pueda
alterar autoantgenos y convertirlos en antgenos de novo
capaces de desencadenar una respuesta inmune.
SECCIN 13
Tolerancia perifrica
Linfocitos maduros autorreactivos pueden inactivarse
o pasar a una fase de anergia funcional en los tejidos
linfoides secundarios. Un ejemplo de disrupcin de
la tolerancia perifrica es la metilacin del ADN, un
proceso siolgico que regula la expresin gnica sin
cambiar la secuencia del ADN; como proceso epigentico, la hipometilacin activa la transcripcin. Un
defecto en la metilacin del ADN, especcamente en
linfocitos T, se ha descrito en AIF y podra producir
una sobreexpresin del antgeno asociado a la funcin
linfocitaria (LFA-1), con lo cual, los linfocitos T con
ADN hipometilado se convierten en autorreactivos y
provocan la formacin de anticuerpos por supresin
de la tolerancia inmune. Este es un mecanismo similar
al descrito para la luz ultravioleta en relacin con actividad clnica en el LES. Por otro lado, encontramos el
mecanismo de la reactividad cruzada, que consiste en
que los frmacos per se podran convertirse en antgenos, lo que puede causar la generacin de linfocitos T
con reactividad cruzada y, adems, se ha demostrado
que las clulas T son capaces de activarse directamente
por frmacos.
Entre los factores propios del paciente que predisponen al desarrollo de episodios AIF se han descrito la susceptibilidad gentica, la edad, los defectos relacionados
con el proceso de aclaramiento del frmaco, las alteraciones en la funcin renal y heptica y el uso concomitante
de otros medicamentos.
La susceptibilidad gentica puede ayudar a explicar
por qu algunos pacientes experimentan autoinmunidad como una reaccin desencadenada por frmacos,
mientras que otros no lo hacen. Por ejemplo, las diferencias genticas en el sistema del citocromo p450 de
un individuo hacen que los frmacos se metabolicen de
forma diferente, lo que resulta en la generacin de metabolitos txicos que pueden inducir autoinmunidad.
Otro aspecto que se ha descrito es la velocidad de acetilacin, que est predeterminada genticamente y los
pacientes que tienen tasas de acetilacin lenta presentan
una mayor incidencia de AIF que aquellos con tasas ms
rpidas de acetilacin.
Actualmente, no hay una determinacin de laboratorio que permita establecer la relacin directa entre
un frmaco y autoinmunidad inducida. El desarrollo
de estrategias efectivas para identicar a priori factores
que podran predisponer a episodios autoinmunes con
ciertos frmacos ha sido, hasta el momento, insuciente. Los datos publicados hasta la fecha estn basados,
fundamentalmente, en resultados de estudios realizados en modelos animales, in vitro o en series pequeas
de pacientes.
CAPTULO 61
393
ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS INDUCIDAS POR FRMACOS
FRMACOS ASOCIADOS A
AUTOINMUNIDAD INDUCIDA
POR FRMACOS
Ms de 90 frmacos han sido implicados en el desarrollo
de autoinmunidad inducida (tabla 61.1) y de ellos, los que
se describen de forma clsica como los ms frecuentes son
procainamida, hidralazina, clorpromacina, penicilamina,
sulfametoxazol, isoniazida, metildopamina, minociclina,
quinidina, tiazidas. Nuevos frmacos como los inhibidores
de la aromatasa y los de origen biolgico como interleucinas (IL-2), interferones (, , ) y, ms recientemente, los
inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-)
tambin se han relacionado con sntomas osteomusculares y la produccin de anticuerpos sugestivos de un trastorno autoinmune similar al LES.
El mecanismo por el que un anti-TNF- puede
inducir autoinmunidad no se ha caracterizado sucientemente; la hiptesis que se postula es que la unin del
anti-TNF- al TNF- de la supercie celular induce
una apoptosis acelerada, incompleta y defectuosa, que
provoca la liberacin de autoantgenos de tipo antinucleosoma y la formacin de anticuerpos anti-ADN de
doble hebra (ADNds).
Una segunda hiptesis que se ha manejado es que la
supresin de la respuesta de linfocitos Th1 por parte de
TA B L A 61 .1
Autoinmunidad inducida por frmacos
Frmaco
Autoanticuerpos
Dosis dependencia
Procainamida*
Artritis, artralgias, ebre, mialgias,

derrame pleural
ANA
Antihistona
Anticomplejo-ADN
Minociclina
Exantema cutneo, artralgias, artritis,

ictericia, elevacin de transaminasas
ANA
Anti-ds-ADN
p-ANCA
No
Hidralacina*
Fiebre, exantema cutneo, artralgias, vasculitis,

mialgias, pleuritis, derrame pleural, leucopenia
ANA
Anti-ds-ADN
ANCA
Sulfasalacina
Artropata inamatoria, vasculitis cutnea
Anti-H2A-H2B-ADN
Anti-ds-ADN
No
Isoniazida
Artralgias, artritis, anemia, ebre, prurito
Anti-H2A-H2B-ADN
ANA
No
Estatinas
Mialgias, poliartralgias, poliartritis, leucopenia,

fotosensibilidad, serositis, elevacin de CK
ANA, anti-Jo
Antihistona
Anti-ds-ADN
No
Hidroxicloroquina
Poliartropata
ANA
Antihistona
No
Inhibidores de la aromatasa
Artralgias, artritis, sndrome del tnel del carpo,

osteoporosis
ANA
No
Anti-TNF (iniximab/etanercept/
adalimumab)
Fiebre, exantema cutneo, artralgias,

vasculitis leucocitoclstica
ANA
Anti-ds-ADN
Anticardiolipina
Antinucleosoma
No
Interfern -2b
Enfermedad autoimmune del tiroides
Antitiroglobulina
ANA
Antimsculo liso
No
IL-2
Poliartropata, vasculitis
Factor reumatoide
ANA, anticuerpos
antitiroideos
No
*Procainamida e hidralacina estn consideradas como frmacos de alto riesgo en autoinmunidad inducida por frmacos. ANA: anticuerpos
antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrlo.
394

la terapia anti-TNF- genera una respuesta exagerada

tipo Th2 que conduce a una sobreproduccin de autoanticuerpos. Una tercera hiptesis es que los pacientes
tratados con este tipo de frmacos son susceptibles de
tener ms infecciones bacterianas y/o virales potenciadoras de la activacin policlonal de linfocitos B y la produccin de autoanticuerpos.
Un factor de confusin en el diagnstico de la AIF es la
naturaleza de la enfermedad autoinmune en s. Muchos
sndromes autoinmunes comparten caractersticas clnicas y serolgicas, por lo que resulta difcil determinar si
la presencia de autoanticuerpos es parte de la patologa
subyacente o si realmente son atribuibles a un frmaco.
La artritis reumatoide (AR), por ejemplo, cursa con frecuencia con anticuerpos antinucleares (ANA), de modo
que, a menos que se evale previamente el perl inmunolgico del paciente, la presencia de ANA difcilmente
podr atribuirse al frmaco. Dependiendo del paciente,
un frmaco puede causar formas clnicas y serolgicas de
enfermedad diferentes.
Se ha sugerido que algunas reacciones tipo AIF son
trastornos subclnicos en individuos con una predisposicin gentica a enfermedades autoinmunes y tambin es
posible que esta solo se manieste por causa de factores
desencadenantes como un tratamiento farmacolgico.
El diagnstico de AIF en pacientes tratados con agentes
anti-TNF- puede ser complejo debido a que las reacciones
cutneas, con y sin evidencia de autoinmunidad, son
frecuentes con estos agentes. Es particularmente importante entender la relacin temporal entre la aparicin de
los sntomas y el inicio de la administracin del frmaco,
que puede ser de semanas a meses. Se ha comunicado que
los agentes anti-TNF- inducen una mayor prevalencia de
anticuerpos ADNds, de hipocomplementemia y de enfermedad clnica, tanto cutnea como sistmica, particularmente con implicacin renal, cuando se compara con la
autoinmunidad inducida por otros frmacos. Ensayos clnicos controlados demuestran que los pacientes tratados
con inhibidores del TNF-, como iniximab, etancercept
o adalimumab, desarrollan ANA y otros autoanticuerpos.
Del mismo modo, la leunomida, utilizada comnmente
en el tratamiento de la AR, se ha implicado en el desarrollo
de lupus eritematoso cutneo subagudo.
PERFIL SEROLGICO DE UN
PACIENTE CON AUTOINMUNIDAD
Por denicin, los pacientes con AIF presentan ANA,
en general con patrn homogneo, como se ha descrito para procainamida, isoniazida, timolol, hidralazina
SECCIN 13
y fenitona, mientras que las tiazidas se han asociado

con patrn ANA moteado. La hidralazina y la procainamida estn especialmente asociadas con la induccin
de varios autoanticuerpos, incluyendo ANA (> 95%),
antihistonas tipo IgG anti-[H2A-H2B] anti-ADN (>
95%), anticardiolipina (5-15%) y factor reumatoide
(20-30%). En contraste con el LES, en la AIF el anticuerpo anti-ADN se dirige frente a ADNds, los anti-Sm
son raros y los valores del complemento se encuentran
dentro del rango normal. Sin embargo, publicaciones
ms recientes sugieren que la AIF se puede asociar con
anticuerpos frente a un amplio espectro de antgenos,
incluyendo Ro, La, ADNds, Sm, membrana basal glomerular y anticuerpos anticitoplasma de neutrlo
(ANCA) citoplsmicos (C-ANCA y P-ANCA), todas
estas especicidades que antes se consideraban estrictamente relacionadas con una enfermedad idioptica.
Por lo tanto, una correlacin directa entre AIF y presencia de ANA con patrn homogneo ya no se puede
asumir. La mayora de los pacientes presenta reactantes
de fase aguda elevados.
No hay criterios denitivos para el diagnstico de enfermedad autoinmune inducida por frmacos, pero s
hay consenso en considerar que la presencia aislada de
anticuerpos en un paciente en ausencia de sntomas clnicos no es suciente para el diagnstico y no supone la
suspensin del tratamiento. Aunque son numerosos los
frmacos implicados en la formacin de autoanticuerpos, solo una minora de pacientes presentar sntomas
de enfermedad autoinmune y su desarrollo parece ser
independiente de la dosis.
En la enfermedad autoinmune inducida por frmacos hay una relacin temporal entre la administracin
del frmaco y la aparicin de los sntomas, que no deben
estar presentes antes del inicio del tratamiento y remiten
o mejoran al suspenderlo. La recurrencia tras la reintroduccin del frmaco conrmar la sospecha diagnstica.
Adems, a la hora de establecer el diagnstico, hay que
tener en cuenta que algunas reacciones autoinmunes
supuestamente inducidas por frmacos pueden ser la
acentuacin de manifestaciones subclnicas que existan
previamente y no se haban detectado.
La enfermedad se expresa de diferentes maneras, desde la afectacin aislada de un rgano hasta una enfermedad sistmica indistinguible de su forma idioptica.
En general, las manifestaciones clnicas en diferentes
pacientes secundarias a la administracin de un determinado frmaco son similares, siendo las ms frecuentes
CAPTULO 61
ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS INDUCIDAS POR FRMACOS
ebre, artralgias o artritis, mialgias, serositis y elevacin

de reactantes de fase aguda, pero no siempre sucede as
y el mismo frmaco en un paciente puede producir una
vasculitis y en otro una manifestacin similar al lupus.
La afeccin mucocutnea, el eritema malar, las lceras
orales o la fotosensibilidad, tambin son frecuentes.
La enfermedad inducida por procainamida o por hidralazina se caracteriza por ebre, artalgias y mialgias,
derrame pleural y ANA con patrn homogneo, el 90%
con especicidad antihistonas. El 20-30% de los pacientes tratados durante ms de 1 ao tiene riesgo elevado
de desarrollar sntomas clnicos. La clorpromazina puede inducir manifestaciones clnicas similares al lupus y
ms de la mitad de los pacientes desarrollar anticuerpos
antifosfolpidos, especialmente en pacientes positivos a
HLA-DR7; sin embargo, la frecuencia de trombosis despus de 5 aos de seguimiento ha sido inferior al 6%.
Tambin se han implicado en la induccin de anticuerpos antifosfolpidos la procainamida y la hidralazina
Los pacientes con dislipemia tratados con estatinas
(lovastatina, simvastatina, paravastatina, uvastatina)
desarrollan con frecuencia ttulos elevados de ANA con
patrn homogneo o moteado, anticuerpos antihistonas
y, en algunos pacientes, anticuerpos anti-ADN. Las manifestaciones clnicas incluyen mialgias, con elevacin de
CK y, ocasionalmente, anticuerpos anti-Jo-1, probatorios de polimiositis o dermatomiositis. Otras manifestaciones clnicas frecuentes son artralgias o artritis, fotosensibilidad, serositis y leucopenia; sin embargo, solo
una minora de los pacientes desarrollar un trastorno
autoinmune apreciable, aunque se han comunicado casos de lupus cutneo subagudo y similares a lupus. Estas
alteraciones se han relacionado con el sistema del citocromo P-450 3A4 que metaboliza las estatinas. Debido a
los notables benecios de las estatinas y a la rareza de los
efectos adversos graves, estos frmacos no deben considerarse contraindicados en pacientes con enfermedades
autoinmunes o musculares.
El nmero de mujeres que toman inhibidores de la
aromatasa, para la prevencin o como tratamiento del
cncer de mama, crece continuamente. El uso de estos
frmacos se asocia con artralgias, rigidez articular y
artritis que con frecuencia obligan a su suspensin. El
incremento en la incidencia de los sntomas articulares
entre las pacientes que reciben dosis elevadas de estos
frmacos sugiere un efecto dependiente de la dosis. En
las pacientes tratadas con inhibidores de la aromatasa de
tercera generacin, anastrozole, letrozole y exemestane,
se ha detectado un moderado incremento de sndrome
del tnel del carpo y de osteoporosis y del nmero de
fracturas por fragilidad, que podra prevenirse con la administracin de cido zoledrnico.
395
La introduccin de las terapias biolgicas en los ltimos aos se ha acompaado de un notable aumento de
publicaciones de alteraciones autoinmunes producidas
por frmacos; se ha llegado a proponer que en los pacientes que vayan a iniciar terapia biolgica con inhibidores
del TNF- se investigue previamente y peridicamente
durante el tratamiento la presencia de ANA. Los inhibidores del TNF- se han relacionado con la formacin de
ANA y anti-ADN en pacientes con AR, espondiloartritis
y enfermedad de Crohn, lo que sugiere que su desarrollo
es independiente de la enfermedad del paciente. En algunos casos se asocia con la aparicin de una manifestacin
similar a lupus con derrame pleural y pericrdico, similar
al LES idioptico y, en otros, con el desarrollo de vasculitis
o de psoriasis, generalmente pustulosis palmoplantar, que
suelen remitir al suspender el tratamiento. Una reciente
revisin encuentra 92 casos publicados de LES, 113 de
vasculitis y 24 de neumona intersticial, atribuidos a terapia anti-TNF. Las manifestaciones clnicas en los pacientes
tratados con inhibidores del TNF- incluyen ebre, artralgias o artritis, mialgias y eritema cutneo. La aparicin
de anticuerpos es ms frecuente en los pacientes tratados
con iniximab que en los tratados con etanercept. Tambin se han detectado anticuerpos anticardiolipina hasta
en el 25% de pacientes con AR que recibieron inhibidores
del TNF-, sin embargo, solo se produjeron accidentes
trombticos en el 4% de ellos. En pacientes tratados con
terapias biolgicas se han descrito sndromes desmielinizantes con lesiones parecidas a las de la esclerosis mltiple y se ha sugerido que estas lesiones se produciran en
pacientes con un trastorno autoinmune subyacente. Los
pacientes con AR e historia de neutropenia tienen mayor
riesgo de desarrollar una neutropenia transitoria despus de recibir tratamiento con inhibidores del TNF-,
especialmente con etanercept, y se han comunicado casos
de neutropenia en pacientes con LES tratados con tocilizumab y casos de trombocitopenia relacionados con inhibidores del TNF-, la mitad de ellos por iniximab.
Otros agentes biolgicos como IFN- o IL-2 tambin
se han asociado con el desarrollo de anticuerpos antitiroideos y anti-ADN y algunos pacientes han llegado a
desarrollar manifestaciones clnicas de tiroiditis autoinmune, anemia hemoltica y vasculitis, sntomas que suelen desaparecer al suspender el tratamiento.
CONCLUSIONES
Factores humorales, celulares y moleculares interactan
de una manera compleja en la homeostasis del sistema
inmune, lo que sugiere que el desarrollo de AIF es un
proceso complejo en el que intervienen factores genti-
396

cos, epigenticos y ambientales. Por lo tanto es necesario

caracterizar de forma ms detallada los mecanismos de
prdida de la tolerancia y la autoactivacin inmune inducida por frmacos. Es posible que en el futuro podamos alcanzar el objetivo de predecir qu pacientes desarrollarn
sndromes autoinmunes al exponerse a ciertos frmacos.
Al mismo tiempo ser necesario desarrollar pruebas diagnsticas especcas para la AIF que nos permitan establecer la relacin entre frmaco y patrn clnico y serolgico
de autoinmunidad. Los pacientes con fenmenos autoinmunes inducidos por frmacos pueden desarrollar anticuerpos dirigidos contra un amplio espectro de antgenos,
incluyendo Sm, Ro, La, C-ANCA, P-ANCA o membrana
basal glomerular, considerados hasta ahora especcos de
enfermedades autoinmunes idiopticas. En los pacientes
que presentan artralgias, artritis o sntomas similares a lupus debe considerarse la posibilidad de AIF; se estima que
hasta el 10% de los casos de LES y de vasculitis cutneas
podran estar inducidas por frmacos y, en estos pacientes,
la afeccin renal o la del sistema nervioso central es poco
frecuente. Una importante caracterstica de la enfermedad
es la asociacin temporal entre la administracin del frmaco y el desarrollo de manifestaciones clnicas y serolgicas de enfermedad autoinmune, con remisin de los
sntomas y disminucin de los ttulos de autoanticuerpos
al suspender el tratamiento inductor. La recurrencia de los
sntomas al reintroducir el tratamiento ayudar a conrmar el diagnstico.
SECCIN 13
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Seccin 14
MANEJO DE COMPLICACIONES
CLNICAS PECULIARES DE LAS
C A P T U L O S
62 CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
63 HIPERTENSIN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES
64 SNDROME DE ACTIVACIN MACROFGICA Y
65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A ENFERMEDADES REUMTICAS
62
CALCINOSIS EN LAS
V. ORTIZ-SANTAMARA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CLNICA
PROPUESTA DE ABORDAJE
TERAPUTICO EN EL TRATAMIENTO
DE LA CALCINOSIS EN LAS
DIAGNSTICO
EPIDEMIOLOGA
PATOGENIA
TRATAMIENTO
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA
La calcinosis en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) se clasica dentro de las calcicaciones distrcas, que se caracterizan por el depsito de
material clcico en los tejidos blandos sin alteracin del
metabolismo fosfoclcico. El depsito de calcio subcutneo se conoce como calcinosis cutis.
Las ERAS en las que habitualmente se observa esta
complicacin son la esclerosis sistmica (SSc) y la dermatomiositis (DM), aunque tambin se ha descrito en otras
enfermedades autoinmunes sistmicas como el lupus eritematoso sistmico (LES), las conectivopatas indiferenciadas y los sndromes de solapamiento.
El diagnstico de calcinosis es fundamentalmente radiolgico (g. 62.1), si bien, en algunos casos, los datos
clnicos son sucientes para el diagnstico (g. 62.2). No
hay un tratamiento claramente ecaz, aunque se ha observado regresin de dichos depsitos con algunos frmacos y/o medidas no farmacolgicas.
La edad media de aparicin de la calcinosis en las ERAS

se encuentra alrededor de los 40 aos, con predominio
en el sexo femenino. La calcinosis es ms habitual en la
forma limitada de la SSc y en la forma juvenil de la DM.
Entre el 30 y el 70% de las DM juveniles pueden desarrollar calcinosis; dicha complicacin aparece en los primeros aos del diagnstico. La prevalencia de calcinosis en
la SSc alcanza el 25% de los casos y, habitualmente, aparece a partir de los 5 aos del diagnstico. La prevalencia
en el LES se estima en un 17%.
PATOGENIA
La patogenia es desconocida. La presencia de calcinosis
se ha relacionado con la duracin y gravedad de la SSc.
El dao tisular secundario a traumatismos, infecciones,
vasculopata e hipoxia est involucrado en la aparicin
400
MANEJO DE COMPLICACIONES CLNICAS PECULIARES DE

SECCIN 14
FIGURA 62.1
Calcinosis
radiolgica. Obsrvese en el pulpejo
del 3r dedo de la mano derecha.
Calcinosis en el
FIGURA 62.2
fondo de una lcera digital en el 3r
dedo de la mano derecha.
de calcinosis. Estn en estudio algunos aminocidos e

interleucinas que podran tener relevancia en la siopatologa de la calcinosis.
Las calcicaciones distrcas, en las que se incluye
la calcinosis asociada a enfermedades autoinmunes, no
presentan alteraciones del metabolismo fosfoclcico.
CLNICA
La calcinosis puede ser asintomtica y a menudo es un
hallazgo radiolgico. Algunos pacientes pueden presentar tumoraciones subcutneas, a veces dolorosas, con ribete inamatorio e incluso ulceracin cutnea con ries-
go de infeccin. En otros pacientes se pueden observar

contracturas articulares y atroa muscular.
Los depsitos de calcio pueden localizarse alrededor
de las articulaciones, a lo largo de las vainas tendinosas o
en el tejido celular subcutneo en forma lineal, puntiforme, nodular o en placas. La calcinosis puede ser supercial o profunda, localizada o extensa.
La mano es una localizacin habitual de los depsitos de calcio, aunque puede aparecer asimismo en los
codos, las rodillas, los pies, las nalgas y a lo largo de las
piernas, a menudo en reas de presin de supercies
extensoras. La calcinosis subcutnea en los pulpejos de
los dedos predispone la aparicin de lceras digitales,
dicultando su curacin. En algunas ocasiones se pro-
CAPTULO 62
CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
duce un exudado clcico, habitualmente compuesto

por hidroxiapatita.
La resolucin espontnea de la calcinosis es ms habitual en la DM que en la SSc.
DIAGNSTICO
Los datos clnicos y la imagen de radiologa simple pueden ser sucientes para establecer el diagnstico. En algunas ocasiones se realizan estudios mediante tomografa computarizada, resonancia magntica o ecografa. En
caso de duda diagnstica se recurre a la biopsia del tejido
afectado para el diagnstico denitivo.
TRATAMIENTO
No hay un tratamiento ecaz para prevenir o tratar la
calcinosis. La mayora de los casos que han sido comunicados son casos clnicos o series de casos, y se observa
mejora con frmacos como la warfarina, el diltiazem,
la minociclina, los bifosfonatos, las inmunoglobulinas
por va intravenosa, la colchicina, la inyeccin intralesional de corticoides, el probenecid, el hidrxido de
aluminio o el rituximab.
Se han publicado alrededor de 20 casos de calcinosis tratada con warfarina. Una de las pautas utilizadas
fue de 1 mg/da durante 18 meses. Del total de los casos
comunicados se describi mejora en un tercio de los
pacientes. Cabe destacar que el tratamiento con warfarina se ha relacionado con calcicacin valvular y coronaria. La evidencia en relacin con la ecacia de la warfarina en pacientes con calcinosis es dbil.
Los antagonistas de los canales del calcio son frmacos ecaces para el tratamiento del fenmeno de Raynaud. Se han comunicado algunos casos de mejora de la
calcinosis con diltiazem a dosis variables de entre 120 y
480 mg al da administrado durante largos perodos de
tratamiento (ms de 1 ao).
En pacientes que tienen lceras asociadas a calcinosis sobreinfectadas se puede plantear la opcin de tratar
con minociclina (50-100 mg/da durante perodos largos o en ciclos de 1-2 meses cada 3-4 meses) dado que se
ha observado su posible ecacia, tanto en el tratamiento
de la infeccin de la lcera como en la disminucin de la
calcinosis asociada, y la calcinosis empeora al suspender
dicho antibitico.
Estn descritos casos de mejora de la calcinosis en
pacientes tratados con bifosfonatos (p. ej., etidronato,
alendronato o risedronato oral en calcinosis asociada a
SSc, y pamidronato a dosis de 1 mg/kg/da por va intra-
401
venosa durante 3 das cada 3 meses en calcinosis asociada a DM juvenil), inmunoglobulinas en forma de pulsos
mensuales, colchicina en dosis de 1 mg/da con mejora
de la calcinosis, as como de la lcera cutnea y del ribete
inamatorio circundante. La inamacin circundante a
la calcinosis puede mejorar con la inyeccin intralesional
de corticoides.
En pacientes con DM juvenil se ha observado mejora
en algn caso anecdtico con probenecid (frmaco uricosrico) y con hidrxido de aluminio oral. La terapia
con hidrxido de aluminio tambin se ha utilizado en algn caso de LES y de SSc. Se ha comunicado la curacin
de lceras cutneas en relacin con calcinosis mediante
la aplicacin tpica de tiosulfato sdico.
Recientemente se ha descrito la ecacia de rituximab
(375 mg/m2/semana en 4 perfusiones en 2 ciclos separados por 1,5 aos) administrado en una paciente con
afectacin pulmonar por SSc en la que se observ mejora de su calcinosis.
Las medidas no farmacolgicas como son el lser de
dixido de carbono, la litotricia extracorprea o la iontoforesis combinada con ultrasonidos han sido ecaces en
algunos pacientes con calcinosis supercial.
En los pacientes en los que la calcinosis comporta
dicultad en el movimiento, debido a la localizacin de
los depsitos clcicos, o bien a la presencia de ulceracin cutnea de repeticin y/o exudacin de material
clcico, se puede plantear la opcin de exresis quirrgica, habiendo obtenido resultados dispares, incluso
con reaparicin de la calcinosis.
En los pacientes con SSc, en los que la curacin de las
heridas quirrgicas viene inuenciada por la afectacin
brtica cutnea y la vasculopata asociada, la opcin
quirrgica no es prioritaria.
En los pacientes con calcinosis ulcerada e infectada se
aconseja frotis de la lcera para determinar el germen,
as como su antibiograma. El germen habitual es Staphylococcus aureus. A menudo, la curacin de la infeccin de la lcera es necesaria para su cierre.
El tratamiento enrgico de la enfermedad autoinmune de base puede ayudar a la regresin o curacin de la
calcinosis.
PROPUESTA DE ABORDAJE
TERAPUTICO EN EL TRATAMIENTO
DE LA CALCINOSIS EN LAS
Ante la presencia de calcinosis, valorar tratamiento
con diltiazem.

402
En caso de signos inamatorios circundantes, plantear aadir colchicina.

En calcinosis ulcerada, realizar frotis de la lcera
cutnea. Ante la sospecha de infeccin, indicar antibitico emprico y ajustar segn antibiograma.
En casos de dicultad en el movimiento, ulceracin
y/o sobreinfeccin de repeticin, valorar ciruga.
Tratar enrgicamente la enfermedad autoinmune
de base, en la medida que sea posible.
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63
HIPERTENSIN PULMONAR EN
C.P. SIMEN AZNAR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
EPIDEMIOLOGA: DATOS BSICOS
PATOGENIA Y HALLAZGOS HISTOLGICOS
SOSPECHA Y DIAGNSTICO:
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
INTRODUCCIN
La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemodinmico y siopatolgico que se dene por una presin media en la arteria pulmonar (PAPm) en reposo
* 25 mmHg medida por cateterismo cardaco derecho
(CCD), siendo la medicin de este parmetro imprescindible para el diagnstico. Puede encontrarse en muchas
enfermedades, que se han clasicado en 5 grupos clnicos con caractersticas especcas:
Grupo 1 o hipertensin arterial pulmonar (HAP),
que se dene por presentar PAPm * 25 mmHg y
presin capilar pulmonar (PCP) ) 15mmHg y se
caracteriza por un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar que lleva a la insuciencia
cardaca (IC) y muerte por fracaso del ventrculo
derecho. La HAP incluye 5 subgrupos subclnicos
que comparten clnica, hemodinmica y cambios
patolgicos en las arterias pulmonares distales. Los
subgrupos ms frecuentes son la HAP idioptica
(HAPi) y la HAP asociada, donde las enfermedades
del tejido conectivo (ETC) y, especcamente, la es-
TRATAMIENTO
Medidas generales
Tratamiento vasodilatador
Trasplante pulmonar
CONCLUSIONES Y PROPUESTAS
clerodermia o esclerosis sistmica (ES) constituyen

el grupo ms numeroso.
Grupo 2, HP causada por cardiopata izquierda.
Grupo 3, HP asociada a enfermedad pulmonar y/o
hipoxemia.
Grupo 4, HP por enfermedad tromboemblica
crnica.
Grupo 5, HP con mecanismo poco claro o multifactorial.
Las ETC pueden desarrollar HP en cualquiera de los
5 grupos e incluso en un mismo paciente puede coexistir
ms de un mecanismo que justique la HP. En los ltimos
aos se han producido grandes avances en el conocimiento
y tratamiento del grupo 1; en todos los estudios realizados
y en los ensayos clnicos se ha incluido un nmero no menospreciable de enfermos con ES, lo que ha derivado en un
aumento de la investigacin y de la produccin cientca,
no solo en HAP asociada a ES sino en la ES en general.
La mayora de los trabajos sobre HP asociada a ETC
estn dedicados a la ES, por lo que la mayor parte del
Captulo se centra en esta enfermedad.
404

EPIDEMIOLOGA: DATOS BSICOS

En los ltimos aos se han realizado registros multicntricos de HAP, como el REHAP (Registro Espaol) o el
REVEAL (Registro Americano), en los que las ETC representan aproximadamente el 50% del grupo de HAP,
en el que el 60-75% de los pacientes tiene ES, un 8-18%
lupus eritematoso sistmico (LES), un 10% enfermedad
mixta del tejido conectivo (EMTC) y un 3% artritis reumatoide (AR).
Solo hay estudios epidemiolgicos de incidencia y
de prevalencia en los pacientes con ES, y se observa una
incidencia de 0,61 casos/100 pacientes/ao y prevalencias de aproximadamente el 10%, que probablemente
estn infraestimadas en vista de los resultados del estudio DETECT (Evidence-based detection of pulmonary
arterial hypertension in systemic sclerosis), en el que se
realiza CCD a los enfermos con ES de ms de 3 aos de
evolucin y con una difusin de monxido de carbono
(DCO) < 60% del valor esperado, observndose prevalencias del 19% de HAP y del 6% de HP de los grupos 2
y 3, respectivamente.
En el resto de ETC no se han realizado estudios epidemiolgicos rigurosos y hay una gran variabilidad en
las cifras de prevalencia porque no se utilizan los mismos criterios diagnsticos. En los escasos estudios realizados con los nicos criterios aceptados (PAPm * 25
mmHg), la prevalencia de HAP en LES y en la EMTC
vara entre un 0,005 y un 10%. En la AR, el sndrome de
Sjgren y las miopatas inamatorias solo hay estudios
de estimacin de HP con eco-Doppler, con prevalencias
muy variables.
En todas las ETC, la aparicin de HP comporta un
mal pronstico, pero en los pacientes con ES las supervivencias son signicativamente menores que las de los
enfermos con LES o EMTC (supervivencias a los 3 aos:
ES 47%, LES 74%, EMTC 89% datos del Royal Free
Hospital). La HP es la primera causa de muerte en la
mayora de las series recientes de pacientes con ES. La HP
en la ES puede estar presente en los 3 subtipos cutneos
clnicos de ES conocidos: ES limitada, ES difusa y ES sin
esclerosis cutnea. Hay un predominio de la HP del grupo 3 en el subtipo con ES difusa por una mayor prevalencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en este
subtipo. Dada su alta prevalencia y su mal pronstico, en
el grupo de pacientes con ES se han desarrollado algoritmos de deteccin que permiten un diagnstico precoz y
un inicio de tratamiento temprano para intentar mejorar la supervivencia. En la actualidad disponemos de un
gran nmero de frmacos, pero la supervivencia sigue
siendo baja (50% a los 3 aos del diagnstico) con diferencias estadsticamente signicativas con las observadas
SECCIN 14
en el grupo con HAPi (77% a los 3 aos del diagnstico),

en el que se utiliza el mismo algoritmo de tratamiento.
Por lo tanto, para mejorar la supervivencia del grupo de
pacientes con HAP asociada a ES debemos revisar y modicar el esquema de tratamiento.
PATOGENIA Y HALLAZGOS
HISTOLGICOS
La disfuncin endotelial se considera el inicio de la vasculopata de la HAP asociada a ES. Esta disfuncin provoca
un desequilibrio entre mediadores de vasoconstriccin y
proliferacin (endotelina-1, tromboxano A2) y mediadores de vasodilatacin y antiproliferacin (xido ntrico y
prostaglandinas). El predominio de vasoconstriccin y
proliferacin da lugar a una arteriopata obliterativa que
se caracteriza por proliferacin de la ntima, hiperplasia
de la media y brosis de la adventicia de las pequeas arteriolas pulmonares. Todo ello contribuye a incrementar la
PAP y la poscarga del ventrculo derecho, que ya de base
puede estar afectado, presentando una falta de acoplamiento a los aumentos de PAP, claudicando con rapidez.
Es uno de los factores que contribuye a una peor respuesta
al tratamiento en relacin al grupo de pacientes con HAPi.
En cuanto a los hallazgos histolgicos, en los pocos estudios necrpsicos realizados en pacientes con ES se han
evidenciado diferencias notables con la HAPi, ya que, en
la ES, se observan ms focos de enfermedad venooclusiva
pulmonar (hallazgos de obstruccin pulmonar venosa
sin evidencia de afectacin del corazn izquierdo). En
estos pacientes, el tratamiento con frmacos que relajen
el tono arterial y arteriolar puede acompaarse de deterioro clnico con desarrollo de edema pulmonar. Es otro
factor que inuye en una peor respuesta al tratamiento
que la que tienen los pacientes con HAPi.
En cuanto a las otras ETC, tanto en el LES como en
la EMTC y en el sndrome de Sjgren debe existir un
componente de vasculopata inamatoria que justica la
respuesta a los inmunosupresores y un mejor pronstico
que el que presentan los pacientes con ES.
Los pacientes con LES y sndrome antifosfolpido asociado presentan con mayor frecuencia HP del grupo 4. En
las miopatas inamatorias predomina la HP del grupo 3,
por lo que presentan los mecanismos patognicos y los hallazgos patolgicos de la vasculopata hipxica pulmonar.
La sintomatologa es de carcter inespecco. El paciente
suele presentar disnea progresiva. Los hallazgos propios
CAPTULO 63
HIPERTENSIN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
de una IC derecha, dolor precordial, edemas y episodios

sincopales, son manifestaciones propias de una enfermedad avanzada. En la exploracin fsica puede haber
un segundo ruido reforzado en foco pulmonar, galope
ventricular derecho por cuarto tono y, en fases ms avanzadas, aparecern signos de IC derecha.
En los pacientes con ES que estn afectados de EPI
tendremos que descartar la presencia de HP asociada si
presentan un empeoramiento rpido de su disnea basal
sin aumento de la tos ni de los crepitantes secos y aparicin de signos de IC.
SOSPECHA Y DIAGNSTICO:
EXPLORACIONES
COMPLEMENTARIAS
En los pacientes con ETC diferentes a la ES, solo se recomienda la realizacin de exploraciones complementarias especcas para diagnstico de HP si hay sospecha
clnica. En primer lugar se realizarn pruebas funcionales respiratorias (PFR) con DCO. Si se detecta una disminucin de la DCO (< 60% del valor esperado) se indicar la realizacin de ecocardiograma. En los pacientes
afectados de EPI, si se observa un cociente de capacidad
vital forzada (FVC)/DCO > 1,8 (descenso de DCO no
paralelo al descenso de FVC secundario a patologa intersticial), tambin se practicar eco-Doppler. Si la PAP
sistlica (PAPs) es > 40 mmHg se recomienda la conrmacin de HP con la prctica CCD. En los pacientes con ES asintomticos, aunque en las guas actuales
el grado de recomendacin y de evidencia para realizar
eco-Doppler sean bajos (clase IIb, nivel C), en la prctica
clnica es aconsejable realizar anualmente PFR con DCO
y eco-Doppler. La periodicidad se puede aumentar si el
paciente afectado de ES presenta disnea o alguno de los
factores de riesgo asociados a HAP, como: larga duracin de la enfermedad, inicio en edades avanzadas, fenmeno de Raynaud grave, presencia de lceras digitales
y/o telangiectasias, anticuerpos anticentrmero (ACA)
o antinucleares positivos con patrn de inmunouorescencia indirecta nucleolar, DCO < 60% del valor esperado y valores altos del pptido natriurtico cerebral
(BNP) o de su precursor NT-proBNP.
El eco-Doppler permite estimar la PAPs y valora la
funcin cardaca izquierda. La PAPs se mide a partir de
la velocidad mxima del ujo de regurgitacin tricuspdea (VRT), que es equivalente a la presin que hay en el
ventrculo derecho, en ausencia de obstruccin del tracto
de salida de este. El clculo se hace mediante la frmula
de Bernoulli: PAPs = 4 (VRT)2 + presin en la aurcula
derecha (PAD). La PAD se estima como una constante
405
de 5-10 mmHg. Se sospecha la presencia de HP cuando:

la VRT es * 2,5 m/s y la PAPs es * 40 mmHg, o si la VRT
es ) 2,5 m/s y la PAPs ) 39 mmHg en reposo con datos
ecogrcos adicionales sugerentes de HP. El eco-Doppler
es la tcnica de eleccin para el cribado de HP, pero tiene limitaciones. Una de las limitaciones ms importante
es no evidenciar insuciencia tricuspdea (IT) en aproximadamente un 20% de los pacientes, por lo que no
se puede estimar la PAPs. Adems, la especicidad y la
sensibilidad de la PAPs varan dependiendo del valor de
PAPs que se considere, aumentando la especicidad si se
consideran PAPs > 50 mmHg. En el estudio DETECT, el
42% de los pacientes con HAP diagnosticada no tena IT
o la VRT era ) 2,8 m/s. Por lo tanto se debe realizar cateterismo derecho si hay sospecha de HP por parmetros
clnicos o funcionales (DCO baja o FVC/DCO > 1,8),
aunque en el eco-Doppler no se detecten signos de HP.
Las nuevas recomendaciones realizadas por los grupos de expertos tras el Simposio Mundial de Hipertensin Pulmonar celebrado en Niza en marzo de 2013 para
deteccin precoz de HAP en las poblaciones de riesgo
son: a) en el grupo de riesgo de los pacientes con ES se
recomienda cribado anual para descartar HAP en enfermos asintomticos, a pesar de la falta de evidencia; b) en
los pacientes que se pueden considerar dentro del espectro de ES sin signos ni sntomas de HP se les debe realizar una valoracin clnica para descartar la presencia de
telangiectasias, determinar ACA, PFR y DCO, electrocardiograma y biomarcadores (NT-PorBNP y cido rico)
y, dependiendo de los resultados, realizar ecocardiograma y considerar el CCD.
La conrmacin de la existencia de HP precisa de la
realizacin de un CCD. Nos permite conrmar el diagnstico de HP y catalogar de HP de precapilar (PCP )
15 mmHg) (grupos 1 y 1 y grupo 3) o poscapilar (PCP
* 15 mmHg) (grupo 2). Hay que tener en cuenta que
los pacientes con ES pueden presentar HP en cualquiera de los 3 grupos y que en un mismo paciente pueden
haber los 3 mecanismos patognicos. La realizacin de
un test vasodilatador al grupo de pacientes con ES es
controvertido, ya que menos del 10% de los pacientes es
respondedor y el tratamiento recomendado con antagonistas de los canales del calcio a dosis altas es inecaz en
la prctica totalidad de los pacientes.
TRATAMIENTO
En los ltimos aos se ha producido un gran avance en
el tratamiento del grupo con HAP al aprobarse el uso de
una serie de frmacos, segn los resultados de ensayos
clnicos, en los que siempre se incluan un nmero de

406
SECCIN 14
TA B L A 6 3 .1
Frmacos disponibles para el tratamiento de la HAP asociada a ETC
Principio activo
Dosis habitual
ETC (ES)
Ecacia
Efectos adversos
Epoprostenol
10-40 ng/k/min i.v.
111 (48)
108 m en WT
Mejora HMDC y CF
Dolor mandibular
Flushing
Infeccin
Fallo de bomba
Iloprost
5g/inh 6-9 inh/da
35
36,4 m en WT
Mejora HMDC
Mialgias
Treprostidinil
5-40 ng/k/min s.c.
90 (45)
16 m en WT
Mejora HMDC y CF
Reaccin inamatoria local
Bosentn
125 mg/12h v.o.
95 (95)
43 m en WT
Mejora HMDC y CF
Hepatotoxicidad
Edemas
Teratogenia
Flushing
Ambrisentn
5-10 mg/da v.o.
124 (99)
36 m en WT
Mejora HMDC y CF
Hepatotoxicidad
Edemas
Teratogenia
Flushing
Sildenalo
20-60 mg/8h v.o.
84 (38)
45 m en WT
Mejora HMDC y CF
Diarrea
Dispepsia
Congestin nasal
Alteracin visual
Tadalalo
40 mg/da v.o.
95 (NR)
33 m en WT
Mejora HMDC y CF
Diarrea
Dispepsia
Congestin nasal
Alteracin visual
ETC: enfermedades del tejido conectivo; ES: esclerodermia; m en WT: diferencia en metros en relacin al grupo placebo; HMDC: hemodinmica;
CF: clase funcional.
pacientes con ETC, en su mayora ES (tabla 63.1). Por

este motivo, el tratamiento de la HAP asociada a ETC
est basado en el algoritmo teraputico de HAP (g.
63.1), en el que se consideran tanto medidas generales
como los diferentes vasodilatadores pulmonares especcos utilizados hasta la actualidad. Dada la complejidad
de la HAP se recomienda que los pacientes con ETC que
se diagnostican de HAP sean valorados en centros de
referencia multidisciplinares de HP. Las peculiaridades
del tratamiento de HAP asociada a ES se referencian a
continuacin.
Medidas generales
Se debe valorar el riesgo/benecio de la anticoagulacin
de manera individualizada. Los escasos estudios realizados no son aleatorizados y ofrecen resultados discordantes. Hay un elevado riesgo hemorrgico por la presencia
de ectasias vasculares en el tracto digestivo.
Tratamiento vasodilatador
En la actualidad tenemos a nuestra disposicin varios
frmacos de cada uno de los grupos farmacolgicos
que actan sobre las 3 vas principales alteradas: a) antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ARE):
bosentn y ambrisentn; b) inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (IPDE-5): sildenalo y tadalalo, y c) prostanoides: epoprostenol, treprostinil e iloprost. La indicacin de cada frmaco vasodilatador en monoterapia
depende de la clase funcional en la que se encuentre el
paciente. Cuando se produce el empeoramiento clnico podemos combinar los frmacos que actan sobre
las distintas vas patognicas, aunque no se dispone de
suciente informacin al respecto. Los pacientes con
ES requieren controles mdicos ms habituales que los
pacientes con HAPi o con otras ETC, por tener un peor
pronstico. Por este motivo, se aconseja una escalada
teraputica ms rpida si el paciente no mejora de cla-
CAPTULO 63
Anticoagulacin oral (valor seguridad)

Diurticos
Oxgeno (si hipoxemia / desaturacin en esfuerzo)
Digoxina
Rehabilitacin respiratoria supervisada
Medidas
de soporte
y generales
Evitar exceso de ejercicio fsico

Control gestacional
Soporte social y psicolgico
Prevencin de las infecciones
Contactar
con centro
de referencia
PRUEBA VASODILATADORA AGUDA
Respondedor
No
respondedor
CFI-II
Nifedipino,
amlodipino,
diltiazem
Grado de
recomendacin
Grado de
evidencia
CF II
CF III
CF IV
AoB
Ambrisentn,
bosentn,
macicentn,
riociguat,
sildenalo,
tadalalo
Ambrisentn,
bosentn
Epoprostenol
ev, Iloprost inh,
macicentn,
riociguat,
sildenalo,
tadalalo,
treprostinil sc-inh
Epoprostenol ev
IIa
Iloprost ev,
treprostinil ev
Ambrisentn,
bosentan
Macicentn,
riociguat,
sildenalo,
tadalalo,
treprostinil
sc-ev-inh
IIb
Beraprost
IIb
Terapia
combinada inicial
Respuesta clnica
sostenida en CF I-II
No
Nifedipino,
amlodipino,
diltiazem
Terapia
combinada inicial
Respuesta clnica inadecuada

Terapia combinada secuencia (I-A)
ARE
Prostanoides
IPDE-5
o sGCS
Respuesta clnica inadecuada

con tratamiento mximo
Considerar para:
trasplante
pulmonar (I-C)
Septostoma auricular (IIa-C)
FIGURA 63.1
Algoritmo teraputico de la hipertensin arterial pulmonar del grupo 1 de la OMS. Adaptado de: Updated
treatmen algoritme of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; vol 62 (suppl D): D60-D72.
407

408
SECCIN 14
TA B L A 6 3 . 2
Parmetros para valorar la gravedad, la estabilidad y el pronstico de la hipertensin arterial pulmonar
Mejor pronstico
Valoracin de pronstico
Peor pronstico
No
Evidencia clnica de insuciencia VD
Lenta
Velocidad progresin de sntomas
Rpida
No
Sncope
I, II
CF de la OMS
IV
Ms largo (> 500 m)*
TM6M
Ms corto (< 300 m)*
Consumo mximo O2 > 15 ml/min/kg
Prueba de ejercicio cardiopulmonar
Consumo mximo O2 < 12 ml/min/kg
Normal o casi normal
BNP/NT-proBNP
Muy elevadas y en aumento
Sin derrame pericrdico
Ecocardiografa
Derrame pericrdico
> 2 cm
TAPSE
< 1,5 cm
PAD < 8 mmHg e IC * 2,5 l/min/m2
Hemodinmica
PAD > 15 mmHg o IC ) 2 l/min/m2
*Depende de la edad; IC: ndice cardaco; CF: clase funcional; TAPSE: excursin sistlica del plano del anillo tricuspdeo; PAD: presin de aurcula
derecha; TM6M: test de la marcha de 6 min; VD: ventrculo derecho.
Adaptado de: Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537.
se funcional a las 4 o 6 semanas de haberse iniciado el

tratamiento. Adems se debe tener en cuenta que los
parmetros que se utilizan para valorar la respuesta
al tratamiento en los pacientes con HAPi (tabla 63.2),
como el test de la marcha de 6 min, la clase funcional
o los parmetros hemodinmicos, no estn validados
para los pacientes con ES y no se correlacionan con la
gravedad de la complicacin. El control ms estricto y
con mayor frecuencia tambin se justica porque en
los pacientes con ES puede haber un componente de
enfermedad venooclusiva con mala respuesta al inicio
del tratamiento vasodilatador intenso, que puede provocar cuadros de IC.
Recientemente se han publicado los resultados de
los ensayos con 2 nuevos frmacos: riociguat (estimulador de la guanilato ciclasa soluble) y macitentn (ARE
tisular), en los que tambin se han incluido pacientes
con ETC. En los 2 estudios se consiguen los objetivos
principales: en el primero, una mejora en la capacidad
del esfuerzo valorado por el test de la marcha de 6 min,
y en el segundo una reduccin de la morbilidad y de la
mortalidad.
Solo est indicado en los pacientes con LES, EMTC y
sndrome de Sjgren en cualquier clase funcional. Se
aconseja aadir vasodilatadores especcos en las clases
funcionales III y IV. No se recomienda en ES por falta
de respuesta.
Trasplante pulmonar
El trasplante pulmonar es una opcin a considerar en
los pacientes que han seguido el algoritmo teraputico de la HAP y, a pesar de tratamiento intensivo con
epoprostenol o tratamiento triple, se conrma progresin de la HAP. En casos seleccionados, la supervivencia de los pacientes con ES es similar a la obtenida en
pacientes con brosis pulmonar idioptica (50% a los 5
aos), aunque la tasa de rechazo agudo, relacionado con
el reujo gastroesofgico, es mayor, por lo que se tiene
que realizar una valoracin de la afectacin esofgica y
adoptar medidas posturales antirreujo en el postoperatorio inmediato.
En relacin con el tratamiento de los otros grupos de
HP se aconseja:
HP del grupo 2 (poscapilar): optimizar el tratamiento de la cardiopata izquierda. Hay que tener
en cuenta que los pacientes con ES y HAP pueden
tener tambin disfuncin diastlica del ventrculo
izquierdo. En este grupo de pacientes, si se inicia
tratamiento de la HAP con antagonistas del receptor de la endotelina I (ERA) se debe asociar tratamiento deplectivo, para evitar descompensaciones
de IC secundaria a la retencin de lquidos que
pueden provocar los ERA.
HP del grupo 3 (enfermedad pulmonar): en
la prctica clnica, los pacientes con ES y EPI
leve-moderada con FVC > 60% del valor esperado
que desarrollan HP tienen el mismo pronstico y
CAPTULO 63
tratamiento que los pacientes con HAP sin EPI.

Los pacientes con EPI grave que desarrollan HP
con PAPm < 35 mmHg se consideran del grupo
3 y, por lo tanto, se debe optimizar el tratamiento de la EPI y valorar oxigenoterapia domiciliaria y otras medidas generales. Si la PAPm es > 35
mmHg resulta difcil discernir si adems del componente de HP hipoxmica tienen asociada una
HAP. El pronstico de este grupo de pacientes con
EPI y HP es infausto, ya que la supervivencia acumulada a los 3 aos se sita alrededor del 45%. En
esta situacin, en los centros de referencia de HP
se debe decidir si se inicia el tratamiento vasodilatador especco, aunque no haya hasta la actualidad evidencia cientca.
CONCLUSIONES Y PROPUESTAS
La HP es una complicacin grave de las ETC y, sobre
todo, de la ES, donde puede alcanzar frecuencias de hasta
un 30%. Los nuevos tratamientos han mejorado de manera notable la supervivencia de la HAP (supervivencia
a los 2 aos de cohorte histrica 47%), pero contina
teniendo un mal pronstico. Para mejorar la supervivencia se propone: a) mejorar los mtodos de deteccin
precoz que permitiesen un diagnstico ms temprano de
la HAP; b) ampliar los criterios de diagnstico de HAP
409
disminuyendo el lmite inferior de PAPm y/o incluyendo parmetros de PAP de esfuerzo; c) iniciar tratamiento
en clase funcional I; d) realizar una escalada teraputica
rpida, y e) validar los parmetros de respuesta al tratamiento propios de los pacientes con HAP asociada a ES.
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64
SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA Y
I. MONTEAGUDO SEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CLNICA
EPIDEMIOLOGA
TRATAMIENTO
PATOGENIA
DIAGNSTICO
INTRODUCCIN
El sndrome de activacin macrofgica (SAM) es una
dramtica complicacin que puede aparecer en determinadas enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas. Es de causa poco conocida y est producido por
una excesiva activacin y proliferacin de linfocitos T
y macrfagos que presentan actividad hemofagoctica.
Esto origina una destruccin completa de los elementos celulares hematopoyticos de la mdula sea y una
sobreproduccin excesiva de citocinas proinamatorias.
Esta expansin celular se maniesta por una respuesta
inamatoria sistmica masiva con 3 manifestaciones
principales: citopenias, disfuncin heptica y coagulopata similar a la coagulacin intravascular diseminada. El
hallazgo cardinal del SAM es la presencia de macrfagos fagocitando clulas normales hematopoyticas en la
mdula sea, aunque pueden inltrar cualquier rgano
del cuerpo. Puede aparecer en diferentes situaciones y
enfermedades reumticas (cuadro 64.1). La presentacin
clnica suele ser dramtica y devastadora, con ebre persistente, linfadenopata generalizada, hepatoesplenomegalia, disfuncin heptica, encefalopata y coagulopata.
Son datos analticos muy caractersticos el aumento muy

marcado de la ferritina en suero y la presencia de citopenias en 1 o ms de las 3 series. El diagnstico precoz es
fundamental para iniciar lo antes posible el tratamiento
con altas dosis de corticoides y/o ciclosporina A (CSA).
Ultimamente, y de forma esperanzadora, se estn usando las terapias biolgicas como nuevas herramientas
teraputicas a travs de la inhibicin de citocinas inamatorias como la IL-1 y la IL-6. La gravedad del SAM es
maniesta y alcanza tasas de mortalidad del 20 al 30%.
EPIDEMIOLOGA
La verdadera incidencia y prevalencia del SAM son desconocidas. En aos anteriores se describieron cuadros similares y se relacionaron con infecciones y efectos txicos
de determinadas sustancias. En 1992 se acu el trmino
de sndrome de activacin macrofgica por Albert et al.
En 1993, en el Hospital Necker de Pars, se describieron
4 pacientes peditricos con SAM como complicacin del
curso clnico de una enfermedad crnica. Aunque hoy
en da se usa preferentemente el trmino de sndrome

412
C U A D R O 6 4 .1
SITUACIONES DE APARICIN
DEL SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA
MS FRECUENTE
Artritis idioptica juvenil de comienzo sistmico
MENOS FRECUENTE:
Como manifestacin de una enfermedad no
diagnosticada
Cambios en el tratamiento habitual en un
paciente
Efecto txico medicamentoso
Efecto txico de terapias biolgicas
SECCIN 14
sores, antibiticos), agentes infecciosos virales como el

virus de Epstein-Barr, infeccin por citomegalovirus y
bacterias. Ms recientemente se ha puesto el SAM en
relacin con efecto indeseable de terapias biolgicas
(anti-TNF- y anti IL-1).
La falta de unos criterios internacionalmente aceptados para denir el SAM, la confusin en la terminologa
y su similitud con otros procesos clnicos graves (sepsis,
sndromes inamatorios agudos) hace que no se conozca
la verdadera incidencia del SAM. De hecho, algunos autores consideran que sera la forma extrema y ms grave
de una AIJ o de una enfermedad de Still del adulto y, por
tanto, no sera un proceso diferente.
PATOGENIA
de activacin macrofgica, este forma parte de lo que se
conoce como linfohistiocitosis hemofagoctica (LHH),
trmino que describe un espectro de procesos genticos
o adquiridos que se caracteriza por acumulacin de clulas mononucleares, bien diferenciadas, con actividad
hemofagoctica. La LHH puede ser primaria o familiar o
secundaria o adquirida. La forma familiar es un proceso
autosmico recesivo con mutaciones en genes implicados en funciones linfocticas citotxicas que incluyen
la perforina y el gen MUNC13-4. El SAM se considera
una forma secundaria o adquirida de LHH. La artritis
idioptica juvenil (AIJ) es, con diferencia, la enfermedad
reumtica ms frecuentemente asociada al SAM. En un
10% de las AIJ aparece un SAM, aunque se piensa que
puede ocurrir de forma subclnica en otro 30-40% de los
casos. Habitualmente se desarrolla en las primeras fases
de la enfermedad. Tambin puede ser la primera manifestacin de la enfermedad de base o puede aparecer
muy tardamente, incluso aos despus del inicio de la
enfermedad. En la poblacin peditrica puede aparecer
en otras enfermedades como el lupus eritematoso sistmico (LES) y la enfermedad de Kawasaki. En los adultos,
no obstante los pocos casos comunicados, se observa con
mayor frecuencia en el Still del adulto, LES y en algunos
sndromes vasculticos.
El SAM tambin puede aparecer en un amplio espectro de enfermedades reumatolgicas. Se ha descrito en
casos de conectivopatas, espondilitis anquilosante, sarcoidosis, enfermedad inamatoria intestinal y en otras
formas de AIJ.
En la mayora de los casos de SAM no se identican
factores precipitantes, aunque su desarrollo se ha relacionado con brotes de la enfermedad de base, cambios
en la medicacin habitual, toxicidad medicamentosa
(cido acetilsaliclico, antiinamatorios, inmunosupre-
La patogenia del SAM no se conoce claramente, pero

dada su enorme similitud clnica con la LHH nos permite tener una idea aproximada de los mecanismos patognicos implicados en el proceso. La LHH es un trmino
que describe un grupo de enfermedades con trastornos
inmunolgicos autonmicos recesivos, que se caracterizan por una expansin desordenada de linfocitos T y
macrfagos. Esto origina una profunda depresin en las
funciones citolticas de los linfocitos T (natural killer) y
de los linfocitos citotxicos CD-8, con hemofagocitosis
macrofgica y superproduccin de citocinas inamatorias. La citotoxicidad de estas clulas est mediada por la
liberacin de protenas especcas, que solo se expresan
en las clulas citotxicas, como la perforina y las granzimas. Una vez que las clulas citotxicas se activan liberan
perforina en la sinapsis inmunolgica y granzimas en el
citoplasma de las clulas diana, como clulas tumorales
o clulas infectadas por virus, originando la apoptosis de
estas clulas.
En la forma familiar de LHH se han detectado mutaciones en los genes que codican la perforina y tambin en el gen MUNC13-4, con una clara anomala en la
expresin de estas protenas especcas implicadas en la
toxicidad celular. La activacin excesiva de macrfagos y
linfocitos T se explicara por la disfuncin de la funcin
citotxica. Por una parte, al no tener una adecuada funcin citotxica existira una persistencia de la estimulacin antignica, lo que llevara a proliferacin celular de
linfocitos T y macrfagos que expresan CD-163 y una
produccin excesiva de citocinas. Por otra parte, estas
clulas citotxicas anormales no facilitaran las seales
apoptsicas necesarias para eliminar estas clulas activadas. En muchas ocasiones, no se encuentran estas alteraciones en pacientes con SAM asociado a AIJ. Un avance
en la comprensin de la patogenia viene dado por el de-
CAPTULO 64
SNDROME DE ACTIVACIN MACROFGICA Y ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
sarrollo de un modelo murino de SAM inducido por repetida estimulacin del TLR-9 (toll like receptor). La persistente activacin de este, junto con un terreno gentico
predispuesto, llevara al desarrollo del SAM. Este modelo
es dependiente del interfern-, y en los casos fulminantes de SAM se observa un bloqueo marcado de la IL-10.
Se especula que, en situaciones de SAM subclnico, la
funcin de la IL-10 estara parcialmente preservada.
413
el diagnstico. Estos autores identicaron, por orden de

importancia, los 9 hallazgos clnicos ms caractersticos
de un SAM (cuadro 64.2). Otros datos caractersticos en
el SAM es la deteccin de valores elevados del receptor
alfa soluble de la IL-2 (CD-25) y del CD-163 que se expresan en los linfocitos T y macrfagos activados.
CLNICA
DIAGNSTICO
El SAM se clasica como una forma secundaria o adquirida de LHH. La presencia del SAM no es fcil de
detectar, ya que puede simular una sepsis o un brote de
la enfermedad de base. Los criterios diagnsticos internacionales que se emplean para la LHH (HLH-2004) se
pueden usar para el diagnstico del SAM, pero en ocasiones no son tiles para la correcta identicacin, ya
que ofrecen poca sensibilidad, aunque sean altamente
especcos. Los pacientes con AIJ tienen cifras altas de
leucocitos, plaquetas y bringeno. Cuando desarrollan
un SAM pueden tener unos descensos notables pero relativos y distintos a los que se exigen en la LHH. Tambin
presentan cifras altas de ferritina en suero, que tampoco
ayudan a discriminar el SAM de un brote de AIJ. Una
de las caractersticas del SAM es la presencia de valores
extremadamente altos de ferritina en suero, superiores a
5.000 g/l. La demostracin de la hemofagocitosis, vista
en aspirado o en biopsia medular, es un criterio crucial
para el diagnstico de LHH. Es bien sabido que este hallazgo puede estar ausente en las fases iniciales del SAM,
lo que obliga a repetir esta prueba.
En el 2005 Ravelli et al elaboraron unos criterios preliminares de diagnstico del SAM que estn pendientes
de su validacin, pero que pueden facilitar enormemente
CUADRO 6 4.2
HALLAZGOS CARACTERSTICOS
DEL SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA
Plaquetopenia
Hiperferritinemia
Hemofagocitosis macrofgica
Elevacin enzimas hepticas
Leucopenia
Fiebre persistente
Descenso en la VSG
Hipobrinogenemia
Hipertrigliceridemia
El cuadro clnico del SAM se presenta de forma explosiva y aguda, con ebre persistente y mantenida, linfadenopata, cambios en el estado mental, particularmente
somnolencia, hepatoesplenomegalia, disfuncin heptica grave y un sndrome hemorrgico que remeda a una
coagulacin intravascular diseminada. Con frecuencia
se observan petequias, exantema hemorrgico, epistaxis,
sangrado intestinal y rectal. Se acompaa de citopenias
en al menos 2 lneas celulares. El descenso notable en las
cifras de plaquetas aparece de forma precoz. La explicacin a estas citopenias se encuentra en la fagocitosis
que hacen los macrfagos sobre las lneas celulares medulares. Son hallazgos caractersticos el alargamiento del
tiempo de protrombina, del tiempo parcial de tromboplastina y dcits de factores de coagulacin. La hepatoesplenomegalia y la disfuncin heptica son frecuentes,
originando hiperbilirrubinemia, aumento de transaminasas e hipoalbuminemia. La presencia de encefalopata
es un hallazgo caracterstico. Desde somnolencia inicial
pueden progresar al coma. El deterioro de la funcin
renal se ha asociado con alta mortalidad. Un dato muy
relevante del SAM es la normalidad o descenso de la velocidad de sedimentacin globular (VSG).
Una situacin clnica muy sospechosa de la presencia
del SAM es el paciente portador de AIJ o enfermedad de
Still del adulto que desarrolla ebre persistente (distinta
al patrn caracterstico de estas) con exantema hemorrgico, con protena C reactiva y LDH altas, hipobrinogenemia, valores extremadamente altos de ferritina, cifras
normales de VSG, plaquetopenia, anemia, leucopenia y
valores altos del dmero-D. A pesar de las medidas teraputicas hay una mortalidad del 20-30% de los pacientes.
TRATAMIENTO
El tratamiento del SAM se ha desarrollado a base de experiencias clnicas. El pilar del tratamiento son los corticoides y la CSA. Se usan bolos intravenosos de metilprednisolona (30 mg/kg/24 h durante 3 das) seguidos de
2-3 mg/kg divididos en 3 dosis. Una vez obtenida la mejora se debe realizar un descenso paulatino y escalonado
414

con el n de evitar recidivas. Si no se obtiene una respuesta rpida se asocia CSA a dosis de 2-7 mg/kg por va
oral o parenteral. En situaciones graves se puede utilizar
el protocolo de la Sociedad Histioctica Internacional,
que plantea, entre otras medidas, el uso de etopsido, un
derivado de la podolotoxina que inhibe la sntesis del
ADN, pero la toxicidad heptica, renal y medular limitan
su utilizacin. En casos refractarios al tratamiento con
corticoides y CSA se ha empleado la globulina antitimoctica (GAT), ya que reduce las lneas celulares de CD-4 y
CD-8, pero la frecuencia de infecciones y reacciones perfusionales desaconsejan su uso. Las terapias biolgicas
emergen con fuerza como herramienta teraputica en la
actualidad. Las primeras fueron la perfusin de inmunoglobulinas por va intravenosa, especialmente en los
casos de SAM con infecciones como factor precipitante.
Su uso debe ser precoz, ya que su retraso en la introduccin limita el efecto teraputico. Los agentes anti-TNF-
han sido los primeros inhibidores de citocinas utilizados.
El entusiasmo inicial por la efectividad en controlar la
inamacin se atemper debido a la aparicin paradjica de casos de SAM en pacientes con este tratamiento.
Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1) se postula
como una alternativa muy ecaz en el tratamiento del
SAM. El conocimiento de que un 10% de los pacientes
con AIJ desarrolla un SAM y que un 30-40% puede tener un SAM subclnico y la efectividad demostrada de
anakinra en el tratamiento de la enfermedad de Still han
hecho que su uso sea una realidad, al demostrar una respuesta precoz y ecaz en el control del proceso inamatorio. No obstante, tambin se han comunicado casos de
SAM en pacientes de AIJ tratados con anakinra. Se han
SECCIN 14
utilizado de forma anecdtica tocilizumab (anti receptor IL-6) y rituximab (anti CD-20). Queda pendiente
de concretar el papel del bloqueo de la coestimulacin
con Ig-CTLA-4 (abatacept) en estos pacientes. Las terapias biolgicas, especialmente el bloqueo de la IL-1, son
una herramienta teraputica a tener muy en cuenta en el
tratamiento del SAM, aparte de las terapias clsicas con
corticoides y CSA.
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65
AMILOIDOSIS SECUNDARIA A
A.I. SNCHEZ ATRIO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
DIAGNSTICO
EPIDEMIOLOGA
TRATAMIENTO
PATOGENIA
CLNICA
INTRODUCCIN
Rudolf Virchow, en 1853, utiliza por primera vez el
trmino amiloide para referirse a una sustancia que
inltraba algunos rganos y que tena apariencia similar a la celulosa cuando se tea con yodo y cido sulfrico. Se forma por el depsito extracelular de bras
compuestas por subunidades de bajo peso molecular de
protena, muchas de ellas constituyentes del plasma y
que van a denir los distintos tipos de amiloidosis. Estas bras se unen al componente P plasmtico del amiloide, comn a todas las variedades que, a su vez, deriva
de una glucoprotena plasmtica de sntesis heptica.
Todos estos componentes, junto a glucosaminoglicanos
(fundamentalmente heparn sulfato) y apoliprotenas
(E y J) se disponen en una estructura molecular compleja responsable de su insolubilidad y de su resistencia
a la digestin proteica.
Los mtodos de deteccin han ido variando hasta la
actualidad, pero se basan en general en la anidad del
amiloide por el rojo Congo y su birrefringencia verde-manzana cuando se examina con luz polarizada.
La amiloidosis se clasica segn 2 criterios: en funcin de la distribucin de los depsitos, formas localizadas o sistmicas, y en funcin de la protena brilar cons-
tituyente y especca de cada variedad. En este Captulo

nos referiremos a la amiloidosis secundaria.
La amiloidosis secundaria es una enfermedad que se
caracteriza por depsito extracelular de protena amiloide A, de estructura no inmunoglobulnica, que deriva de
un precursor plasmtico de sntesis heptica que acta
como reactante de fase aguda, el precursor srico de la
protena amiloide A (SAA).
La amiloidosis secundaria surge como una complicacin de enfermedades que conllevan inamacin crnica, bien infecciosas, neoplsicas o inamatorias; dentro
de estas ltimas destacan las enfermedades reumticas
autoinmunes sistmicas como la artritis reumatoide
(AR), la poliartritis idioptica juvenil, la espondilitis anquilosante, la enfermedad inamatoria intestinal o los
procesos autoinamatorios, como la ebre mediterrnea
familiar (FMF).
En el caso de la amiloidosis secundaria, los depsitos
de material tienen predileccin por el bazo, el hgado, el
rin, las suprarrenales y los ganglios linfticos.
Los sntomas son inespeccos, aunque vienen determinados por la prdida de la funcin del rgano afectado por el depsito y, con frecuencia, la sintomatologa
asociada queda enmascarada por la clnica secundaria a
la enfermedad de base.

416
TA B L A 6 5 .1
Porcentaje de aparicin de amiloidosis secundaria
Enfermedad asociada
Amiloidosis (%)
7-48
Artritis reumatoide
23-51
Espondiloartritis
0-12
Enfermedad heredofamiliar (FMF)
9-11
Infeccin crnica
9-15
Artritis psorisica
Enfermedad de Crohn
2-5
FMF: ebre mediterrnea familiar.
SECCIN 14
cofactores como los glucosaminoglicanos y la protena A

srica son fundamentales para la formacin del amiloide,
y pueden intervenir en los siguientes procesos:
Modular la brinognesis por unin directa de
dominios especcos de las subunidades o sus precursores.
Estabilizar las bras y protegerlas frente a su degradacin.
Facilitar la unin a componentes de la matriz extracelular o a determinados receptores moleculares
de los distintos rganos diana.
Efectos metablicos sobre las protenas precursoras, con acumulacin de productos de su degradacin, con potencial amilognico.
Control de episodios proteolticos, con el n de facilitar la formacin de bras.
EPIDEMIOLOGA
La incidencia real es desconocida, puesto que no hay
registros ni grandes series de esta complicacin. Segn
series de los aos noventa, la incidencia de amiloidosis
secundaria encontrada en autopsias vara entre el 0,5 y
el 0,86% en pases del primer mundo, y la secundaria
es la causa ms frecuente en enfermedades como la AR
seguida de la espondiloartritis. Estos datos presentan variaciones geogrcas, bien por mayor frecuencia de infecciones crnicas (pases en vas de desarrollo), causas
heredofamiliares o por mayor incidencia de ciertas enfermedades, como es el caso de la FMF en Turqua.
Revisada la escasa literatura, nos encontramos con
una frecuencia de asociacin de amiloidosis secundaria
aproximada que se reeja en la tabla 65.1.
En el caso de pacientes con AR llama la atencin
que, en estudios ms recientes, la incidencia de amiloidosis postmortem es menor, probablemente debido a
que la enfermedad est controlada de una manera ms
eciente.
Aunque hay determinantes genticos que condicionan
una mayor susceptibilidad a padecer amiloidosis en pacientes con distintas enfermedades autoinmunes, parece claro
que un condicionante fundamental para la aparicin de
esta complicacin es que se trate de una enfermedad con
actividad inamatoria persistente durante largos perodos.
Se han identicado varias formas de protena SAA, incluyendo reactantes de fase (SAA1 y SAA2) e isoformas
constitutivas (SAA4), variantes allicas y modicaciones
postransduccionales. Las SAA1 y 2 son apolipoprotenas,
primariamente asociadas con lipoprotenas de alta densidad (HDL), que pueden expresarse extrahepticamente,
como por ejemplo en la membrana sinovial. La SAA1 y la
SAA2 son inducibles por interleucina 1 (IL-1), IL-6, factor
de necrosis tumoral (TNF), lipopolisacridos y varios factores de transcripcin, como el SAF-1 (factor activador SAA).
Hay algn estudio que demuestra el papel que juegan
citocinas como la IL-6 y el TNF-, datos que abren el camino a distintas terapias con anticuerpos monoclonales como
el tocilizumab y los distintos agentes biolgicos anti-TNF.
Asimismo, la protena SAA parece jugar un papel fundamental incrementando la anidad de los macrfagos y
adipocitos por las HDL durante la respuesta de fase aguda;
este proceso se denomina metabolismo inverso del colesterol. Otras propiedades incluyen la unin a la matriz extracelular, la induccin de la liberacin de citocinas proinamatorias y del factor de crecimiento de colonias de
neutrlos y los posibles efectos sobre las plaquetas.
En situaciones de inamacin crnica, como la AR, determinadas infecciones (tuberculosis) y en procesos autoinamatorios, hay un incremento en la sntesis de protena
SAA. En la AR, la sntesis se produce en los sinoviocitos y
dicha sobreproduccin se correlaciona con un incremento
en los valoreses de citocinas proinamatorias de la sinovial.
PATOGENIA
Hay muchos interrogantes acerca de cmo es el comienzo
y el desarrollo de la amiloidosis, aunque hay pasos que ya
son conocidos. Los diferentes tipos de amiloides tienen en
comn una estructura primaria compleja que les hace insolubles, con un metabolismo peculiar. Adems, distintos
CLNICA
La clnica depende de la localizacin y extensin de los
depsitos; en el caso de la amiloidosis secundaria, este
depsito suele ser localizado. El rgano ms frecuen-
CAPTULO 65
AMILOIDOSIS SECUNDARIA A ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
temente afectado es el rin (80%) seguido de hgado,

bazo, aparato digestivo y, ms raramente, corazn y sistema nervioso perifrico.
En la mayora de las ocasiones, la clnica es anodina;
los pacientes reeren exclusivamente leve sndrome constitucional de larga evolucin, que suele achacarse a su enfermedad de base. En casos evolucionados y, dado que la
mayora de las veces el rgano afectado es el rin, pueden aparecer edemas por hipoalbuminemia secundaria
a la proteinuria, ya patente en todos estos casos. Cuando
hay afectacin heptica o esplnica suele ser asintomtica,
salvo en casos avanzados, en los que puede aparecer hepato o esplenomegalia. Los sntomas gastrointestinales son
variados, desde malabsorcin, seudoobstruccin, diarrea,
vmitos, hasta hemorragia intestinal.
DIAGNSTICO
El diagnstico de amiloidosis requiere la conrmacin
histolgica del amiloide y, posteriormente, la caracterizacin de las bras.
La conrmacin histolgica se realiza generalmente mediante tcnicas poco invasivas, como el aspirado o
biopsia de grasa abdominal y, a veces, de submucosa intestinal. En el caso de amiloidosis secundaria, generalmente
no ser necesario recurrir a biopsias de rganos internos.
La muestra se procesa con tinciones habituales y se
observan depsitos en la matriz extracelular. Cuando la
pieza se tie con rojo Congo aparece una birrefringencia
verde manzana con el microscopio de luz polarizada en
la zona correspondiente al amiloide.
Para la conrmacin del diagnstico y su clasicacin
es indispensable la caracterizacin precisa de la protena depositada. En el caso de amiloidosis AA, la tincin
inmunohistoqumica con anticuerpos especcos frente
a las protenas brilares precursoras suele ser suciente.
TRATAMIENTO
La aparicin de amiloidosis est claramente relacionada
con el grado de inamacin crnica y la persistente elevacin de protena SAA, por lo que la principal estrategia
teraputica pasa por un control lo ms estricto posible
de la enfermedad de base (antibiticos en la infeccin
crnica, inmunosupresores en las enfermedades autoinmunes o colchicina en la FMF).
417
En el caso de enfermedades autoinmunes, frmacos

como la azatioprina, el metotrexato, el clorambucil y la
ciclofosfamida han mostrado su ecacia en pequeas series publicadas.
Con la aparicin de los agentes biolgicos y su ecaz control sobre enfermedades como la AR, la artritis
psorisica o la espondiloartritis, ha disminuido el riesgo de produccin y depsito de protena amiloide AA
y tambin se ha podido observar una mejora clara en
pacientes con amiloidosis ya establecida. En los pacientes con amiloidosis establecida tratados con anticuerpos
anti-TNF se observa incluso una mejora de la funcin
renal, con disminucin de la proteinuria y desaparicin
de los sntomas causados por los depsitos de amiloide.
Similares resultados se han observado en pacientes tratados con anticuerpos con anti-IL-6 (tocilizumab) en
AR del adulto y en artritis idioptica juvenil y anti-IL-1
(anakinra) en enfermedades autoinamatorias.
El mayor conocimiento de la formacin del amiloide
hace que aparezcan nuevas estrategias teraputicas encaminadas a impedir su formacin y depsito. Este es el
caso del eprodisato, miembro de una clase de compuestos con capacidad para interferir en la interaccin entre
protenas amiloidognicas y los glucosaminoglicanos y,
por tanto, inhibiendo la polimerizacin del las brillas
del amiloide y su depsito en los tejidos. Este compuesto
ha demostrado ser ecaz en pacientes con afectacin renal por amiloidosis secundaria.
Fernndez-Nebro A, Tornero E, Ortiz-Santamara V, Castro MC, Oliv
A, De Haro M, et al. Treatment of rheumatic inammatory disease in 25 patients with secondary amiloidosis using tumor necrosis
factor alpha antagonists. Am J Med 2005; 118: 552-6.
Inoue D, Arima H, Kawanami C, Takiuchi Y, Nagano S, Kimura T, et al.
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in the induction of acute phase proteins SAA y CRP in chronic
inammatory diseases. Adv Exp Med Biol 2011; 691: 141-50.
Seccin 15
EN LA INFANCIA
C A P T U L O S
66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATAS EN LA INFANCIA
67 PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA
66
PECULIARIDADES DE
LAS CONECTIVOPATAS
EN LA INFANCIA
M.L. GMIR GMIR
C O N T E N I D O
PEDITRICO
Epidemiologa
Clasicacin
Tratamiento
Pronstico
Lupus neonatal
ESCLERODERMIA PEDITRICA
Esclerosis sistmica juvenil
Esclerodermia localizada juvenil
DERMATOMIOSITIS JUVENIL
Epidemiologa
Clasicacin
Tratamiento
Pronstico
LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO PEDITRICO
El lupus eritematoso sistmico (LES) es un trastorno autoinmune que se origina a partir de complejas alteraciones de la inmunidad innata y adaptativa. El curso clnico
es muy variable, y hay diferencias en el perl y gravedad
de las manifestaciones clnicas cuando el diagnstico se
realiza en la edad peditrica.
Epidemiologa
La incidencia del LES peditrico (LESp) es difcil de estimar debido a la escasez de estudios realizados en poblacin infantil; se conoce que hasta un 20% de los casos
de LES comienzan antes de los 20 aos de edad. La prevalencia es mayor en nias (4:1 y 8:1 antes y despus de
la pubertad, respectivamente). La incidencia y gravedad
varan con la raza y son ms altas en poblaciones asiticas e hispanoamericanas.
Clasicacin
No hay criterios especcos para el LESp, por lo que se
aplican los criterios de clasicacin del American College of Rheumatology (ACR) de 1982 revisados en 1997.
Dichos criterios, validados en adultos, incluyen ciertas
caractersticas, como el lupus discoide, que son raras en
nios. Recientemente se han propuesto nuevos criterios
de clasicacin del grupo SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), que incluyen manifestaciones clnicas y analticas adicionales. Estos criterios se
han evaluado en un estudio multicntrico en pacientes
con LESp y reejan una sensibilidad mayor que los de
ACR (91,6 y 76,6%, respectivamente), pero una especicidad menor (82,1 y 98,7%, respectivamente).
La forma de presentacin del LESp es impredecible, habitualmente comienzan con un cuadro constitucional con
importante compromiso del estado general, ebre, aste-
422
PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS EN LA INFANCIA
nia, artralgias, prdida de peso y adenopatas. En el momento del diagnstico, la mayora de los pacientes cumple
4 de los 11 criterios ACR. Entre las manifestaciones ms
frecuentes destacan las hematolgicas, las mucocutneas,
las osteomusculares, las renales y las neurolgicas.
Aparecen en prcticamente la totalidad de los casos. La
anemia de trastornos crnicos es la ms frecuente. La
positividad del test de Coombs ocurre en el 30-40% de
los casos, pero solo en un 10% se asocia a hemlisis. La
trombocitopenia es frecuente al inicio. La leucopenia
aparece en un 20-40% de los casos, y la linfopenia es ms
frecuente que la neutropenia. En caso de compromiso de
2 o 3 lneas celulares se debera considerar el sndrome
SECCIN 15
de activacin macrofgica, la infeccin por herpes virus

(citomegalovirus) y la aplasia medular.
Frecuentes al inicio, hasta en el 60-80% de los casos, especialmente la erupcin malar y las lceras orales.
Manifestaciones osteomusculares
Frecuentes al inicio y durante todo el curso de la enfermedad: artralgias, artritis y/o tenosinovitis. La artropata
de Jaccoud es excepcional.
Son una causa importante de morbimortalidad en nios.
Aproximadamente el 50% de los pacientes con LESp tie-
TA B L A 6 6 .1
Frmacos utilizados para el tratamiento del lupus eritematoso sistmico peditrico
Frmaco
Indicaciones
Dosis habituales
AINE
Sntomas constitucionales leves

Manifestaciones osteomusculares
Pleuritis o pericarditis leves
En funcin del frmaco
Glucocorticoides
Sntomas sistmicos, manifestaciones

cutneas y osteomusculares, serositis
Prednisona 0,5-0,75 mg/kg/da v.o.

Serositis: 0,5-1 mg/kg/da v.o. (mximo 60 mg/da)
Manifestaciones graves
(renales o neurolgicas)
Prednisona a dosis altas, hasta 2 mg/kg/da v.o.

Pulsos i.v. de MPD (10-30 mg/kg/da, mximo 1 g/da)
Hidroxicloroquina
La mayora de las manifestaciones
5-6 mg/kg/da, mximo 400 mg/da v.o.
Metotrexato
Manifestaciones cutneas y osteomusculares

Agente ahorrador de glucocorticoides
10-15 mg/m2/semana v.o. o s.c.,

mximo 25 mg/semana
Asociar suplementos de folatos
Azatioprina
Nefritis lpica clase III o IV, lupus neuropsiquitrico leve

Agente ahorrador de glucocorticoides
3 mg/kg/da, mximo 150 mg/da v.o.
MFM/AMF
Nefritis lpica clase III o IV, lupus neuropsiquitrico

Agente ahorrador de glucocorticoides cuando el metotrexato
y la azatioprina fracasan o el paciente es intolerante
MFM: 1 g/m2/da en 2 dosis v.o.

AMF: 720 mg/m2/da en 2 dosis v.o.
Puede incrementarse en funcin de la tolerancia
Ciclofosfamida
Lupus neuropsiquitrico grave

Nefritis lpica clase III o IV, si la azatioprina y el MFM
no son ecaces o el paciente es intolerante
Dosis estndar: iniciar con 500 mg/m2; puede

aumentarse hasta 1.000 mg/m2, i.v.
Alternativamente, protocolo Eurolupus (vase Cap. 20)
Utilizar Mesna
Asegurar diuresis abundante
Ciclosporina
Nefritis lpica clase V

Sndrome de activacin macrofgica
2-5 mg/kg/da en 2 dosis

Monitorizar valores y utilizar la dosis mnima ecaz
para evitar toxicidad
Rituximab
Nefritis lpica clase III o IV refractaria o en casos

en los que hay contraindicacin para los otros tratamientos
375mg/m2/semana x 4 dosis i.v.
AINE: antiinamatorios no esteroideos; AMF: cido micofenlico; i.v.: intravenosos; MFM: micofenolato mofetil; MPD: metilprednisolona;
s.c.: subcutnea; v.o.: va oral.
CAPTULO 66
PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATAS EN LA INFANCIA
ne afeccin renal y hasta un 80-90% la desarrolla en el

primer ao. Se asocia a anticuerpos anti-ADN. Los tipos
histolgicos ms frecuentes, en orden decreciente, son:
glomerulonefritis proliferativas (clases III y IV), glomerulonefritis mensangial (clase II), nefropata membranosa (clase V), microangiopata trombtica y glomerulonefritis focal.
La ms frecuente es la cefalea. Los adolescentes pueden
presentar un deterioro acadmico progresivo, con aislamiento y depresin. Otras manifestaciones ms graves
incluyen crisis comiciales, corea, ictus, neuropatas craneales y encefalitis.
Manifestaciones cardiopulmonares
Las ms comunes son las pleuritis y la pericarditis, y son
raras la hemorragia alveolar, la neumonitis lpica, el sndrome de pulmn encogido, la hipertensin pulmonar,
la miocarditis, la endocarditis o la vasculitis coronaria.
Manifestaciones gastrointestinales
El dolor abdominal y la diarrea son las ms frecuentes,
as como la hepatoesplenomegalia. La pancreatitis lpica es una manifestacin rara (< 5%), pero con alta
mortalidad.
Manifestaciones endocrinolgicas
Hasta un 35% presenta anticuerpos antitiroideos y un
10-15% asocia hipotiroidismo.
Manifestaciones oftalmolgicas
A diferencia de la artritis idioptica juvenil, la uvetis en
el LESp es rara.
Serologa
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos
hasta en un 99% de los casos de LESp, por lo que su
negatividad prcticamente lo excluye. Los anticuerpos
anti-ADN y los anti-Sm se detectan en un 75 y un 50%,
respectivamente.
Tratamiento
El objetivo teraputico en el LESp es alcanzar la remisin tratando de minimizar al mximo el dao estructural. Los frmacos y regmenes de tratamiento no dieren
de los de los adultos (tabla 66.1), pero el impacto de la
enfermedad y los efectos secundarios del tratamiento
sobre el desarrollo fsico y psicolgico de los pacientes
son diferentes, sobre todo el retraso del crecimiento, la
osteoporosis y la alteracin de la imagen corporal inducidas por la corticoterapia crnica. El incumplimien-
423
to teraputico tambin es un aspecto importante en el

LESp, sobre todo al llegar a la adolescencia.
Pronstico
El pronstico en el LESp ha mejorado de forma importante en las ltimas dcadas. La supervivencia actual a
10 aos es mayor del 90%, comparable a la de los adultos con LES. Las principales causas de mortalidad en el
LESp son las infecciones y los episodios hematolgicos
y, a largo plazo, las enfermedades cardiovasculares, que
ocurren especialmente en pacientes con enfermedad renal crnica. Las neoplasias secundarias son infrecuentes
en el LESp.
Lupus neonatal (vase Cap. 26)

El lupus neonatal es un trastorno que ocurre en el 1-2%
de los neonatos que experimentan el paso transplacentario de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB de origen
materno. Su complicacin ms grave es el bloqueo auriculoventricular completo (15-30% de los casos), por lo
que el seguimiento estrecho desde el inicio del embarazo
y el diagnstico precoz son prioritarios. Tambin puede
presentar una erupcin fotosensible en cuero cabelludo
y regin periorbitaria, citopenias y hepatitis, que son
reversibles. El tratamiento de la afectacin cardaca es
controvertido, sobre todo el de las manifestaciones reversibles (bloqueos de 1. y 2. grados). Algunos autores
proponen el uso de dexametasona o betametasona, pero
se ha observado que no evitan el progreso a bloqueo
completo, aunque no aparezca de forma inmediata y, en
cambio, se aade la morbilidad asociada a la corticoterapia (hidrops fetal, insuciencia adrenal). Se ha propuesto
la administracin de inmunoglobulinas intravenosas en
fases tempranas de la gestacin, aunque son necesarios
ms estudios. En lo que estn de acuerdo la mayora de
autores es en el uso de hidroxicloroquina.
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por la
presencia de anticuerpos antifosfolpidos y episodios
trombticos, venosos y arteriales. La prevalencia de estos
anticuerpos en el LESp es del 24-66%. Las trombosis venosas son ms comunes que las arteriales y se asocian ms
con la presencia de anticoagulante lpico. Dentro de las
manifestaciones no trombticas son frecuentes la trombocitopenia asociada a anemia hemoltica y/o leucopenia,
las alteraciones vasculares (livedo reticularis, fenmeno de
Raynaud) y neurolgicas (corea, migraa, prdida auditiva sensorial). El desarrollo de SAF catastrco en nios
es raro. Debe investigarse el factor V Leiden, ya que constituye la trombolia adquirida ms frecuente en la edad
peditrica. No se dispone de recomendaciones especcas
424
para el tratamiento del SAF peditrico, por lo que se siguen las recomendaciones desarrolladas para adultos.
ESCLERODERMIA PEDITRICA
La esclerodermia peditrica comprende 2 grupos principales de entidades clnicas: la esclerosis sistmica juvenil (ESJ) y la esclerodermia localizada juvenil (ELJ)
(tabla 66.2). Aunque ambas comparten una siopatologa comn, que se caracteriza por una fase inamatoria
inicial asociada a activacin endotelial, seguida por una
fase tarda brtica, con evidencia de colagenizacin tisular, sus manifestaciones clnicas y pronstico dieren.
SECCIN 15
torias (42%), gastrointestinales (30%), articulares (27%)

y cardacas (15%). El compromiso renal y el neurolgico
son raros, el 5 y el 3% de los casos, respectivamente. Hasta un 29% de los casos presenta sndromes de solapamiento con poli/dermatomiositis. La interpretacin del
patrn de la capilaroscopia (alterado en un 50%) exige
cautela por la edad de los pacientes.
TA B L A 6 6 . 2
Entidades comprendidas dentro del espectro
de la esclerodermia peditrica
Entidad
Caractersticas clnicas

La ESJ es una enfermedad autoinmune multisistmica,
que se caracteriza por engrosamiento y endurecimiento
simtrico de la piel asociado a cambios brticos en rganos internos. Aunque es rara en nios, representa una de
las enfermedades reumatolgicas peditricas ms graves.
Epidemiologa
Menos del 5% de los casos de ES se inicia antes de los
16 aos de edad y se estima que la incidencia anual de
ESJ es de 1 caso por milln de nios. La edad media de
inicio de los sntomas es 8,1 aos, y el pico de incidencia
ocurre entre los 10 y 16 aos. Hay un retraso del diagnstico en promedio de 1,9 a 2,8 aos. Su frecuencia en
nias es 4 veces mayor que en nios y no presenta una
clara predileccin racial.
Clasicacin
En 2007, la Paediatric Rheumatology European Society
(PReS), el ACR y la European League Against Rheumatism (EULAR) desarrollaron nuevos criterios de clasicacin especcos para la ESJ (cuadro 66.1). Segn estos
criterios un paciente menor de 16 aos puede ser clasicado como ESJ si cumple el criterio mayor (esclerosis/
induracin proximal) y, al menos, 2 de los 20 criterios
menores, agrupados en 9 categoras; con una sensibilidad del 90% y una especicidad del 96% estn pendientes de validacin en estudios prospectivos.
De comienzo insidioso, el fenmeno de Raynaud (fR) es
el sntoma de presentacin hasta en un 70% de los casos,
con infartos digitales en un 10% de estos. El segundo sntoma inicial ms frecuente (40%) es la induracin cutnea proximal. Durante la evolucin de la enfermedad, el
fR y la induracin cutnea continan siendo las manifestaciones ms frecuentes (84%), seguidas por las respira-
Forma cutnea
difusa
Engrosamiento extenso y rpidamente progresivo

(que afecta a la piel de la zona proximal a los
codos y rodillas), asociado a compromiso visceral
temprano (pulmn, corazn, rin). Forma ms
frecuente en la infancia
Forma cutnea
limitada
Engrosamiento restringido no progresivo

de la piel (limitado a la zona distal de las
extremidades), asociado a compromiso visceral
tardo (hipertensin pulmonar, malabsorcin).
Infrecuente en la infancia
Sndromes de
solapamiento
Con caractersticas de otras conectivopatas como

LES o la DM

Esclerodermia
lineal
Tronco/extremidades: induracin lineal

que afecta a dermis, tejido subcutneo y,
ocasionalmente, al msculo y hueso subyacentes
Cabeza: induracin lineal que afecta a la cara
y/o al cuero cabelludo, comprometiendo algunas
veces al msculo y hueso subyacentes (coup de
sabre), o atroa hemifacial progresiva (sndrome
de Parry-Romberg)
Morfea
circunscrita
Supercial: zona de induracin circunscrita

limitada a la dermis y epidermis, con alteracin
de la pigmentacin y halo eritematoso. Pueden ser
nicas o mltiples
Profunda: zona de induracin circunscrita que
afecta a piel y tejido subcutneo (ocasionalmente
limitadas solo a este ltimo) y que se extiende
hacia la fascia y el msculo. Pueden ser nicas o
mltiples
Morfea
generalizada
Induracin de la piel, inicialmente en forma

de placas (4 o ms, > 3 cm), que se hacen
conuyentes y afectan de 2 a 7 reas anatmicas
Morfea
panesclertica
Afeccin circunferencial de una extremidad, que

se extiende a piel, tejido subcutneo, msculo y
hueso. Puede afectar otras partes del cuerpo, pero
sin comprometer rganos internos
Morfea mixta
Combinacin de 2 o ms de los tipos anteriores
DM: dermatomiositis; LES: lupus eritematoso sistmico.
CAPTULO 66
C U A D R O 6 6 .1
CRITERIOS CLASIFICATORIOS PRELIMINARES

PARA LA ESCLEROSIS SISTMICA JUVENIL
CRITERIO MAYOR
Esclerosis/induracin de la piel proximal a
las articulaciones metacarpofalngicas o
metatarsofalngicas
CRITERIOS MENORES
Piel:
Esclerodactilia
Vasculopata:
Fenmeno de Raynaud
Anormalidades capilaroscpicas
lceras digitales
Gastrointestinales:
Disfagia
Reujo gastroesofgico
Renales:
Crisis renales
Hipertensin arterial de reciente aparicin
Cardacos:
Arritmias
Insuciencia cardaca
Respiratorios:
Fibrosis pulmonar (tomografa computarizada
de alta resolucin/radiografa)
Disminucin de la capacidad de difusin de
monxido de carbono
Hipertensin pulmonar
Osteoarticulares:
Roces tendinosos por friccin
Artritis
Miositis
Neurolgicos:
Neuropata
Sndrome del tnel del carpo
Serologa:
Anticuerpos antinucleares
Anticuerpos especcos de esclerosis sistmica
(anticentrmero, anti-Scl70, antibrilarina,
anti-PM-Scl, anti-ARN polimerasa I o III)
Diferencias entre la esclerosis

sistmica juvenil y la del adulto
Los pacientes con ESJ presentan generalmente la forma
difusa de la enfermedad; no obstante, el compromiso
visceral en el momento del diagnstico es signicativamente menor en relacin con los adultos. Esta diferencia se hace menos evidente durante el seguimiento,
con excepcin de la afeccin pulmonar intersticial, la
dismotilidad esofgica, el compromiso renal y la hipertensin arterial, que son menos frecuentes en nios. La
artritis y la miositis son ms comunes en este ltimo
grupo. En la ESJ hay una alta prevalencia de ANA (8197%); los anticuerpos antitopoisomerasa I y los anti-
425
cuerpos anticentrmero se detectan en un 28-30% y

7-8%, respectivamente; un 30% de los casos no presenta anticuerpos especcos de ES.
Tratamiento
La gua desarrollada por el EULAR, Scleroderma Trials
and Research Group (EUSTAR), para el tratamiento de
la ES ha sido analizada por un panel de 18 expertos en
ESJ y se ha alcanzado un consenso mayor del 85% para 9
de sus 14 recomendaciones (tabla 66.3).

La ELJ, tambin conocida como morfea, comprende un
grupo de trastornos que afectan primariamente a la piel
y al tejido subcutneo. Su forma de presentacin es diversa y vara desde pequeas placas a lesiones brticas
extensas, que pueden causar limitacin funcional signicativa y alteraciones estticas.
Epidemiologa
A pesar de que la ELJ es relativamente infrecuente, es
mucho ms comn que la ESJ, siendo la relacin de 10:1.
Presenta una ligera predileccin por el sexo femenino
(relacin entre nia y nio de 2,4:1) y la edad media de
inicio es a los 7,3 aos.
Clasicacin
La ELJ comprende varias entidades que se clasican en
funcin del patrn y la profundidad de las lesiones. El
sistema actual de clasicacin, los criterios de Padua, incluye 5 tipos (tabla 66.2).
La forma ms frecuente es la esclerodermia lineal, que
representa el 50-60% de los casos. A pesar de que se ha
considerado durante mucho tiempo que la EL es una
enfermedad limitada a la piel, actualmente se sabe que
las manifestaciones extracutneas son frecuentes en estos trastornos. En un estudio multicntrico de 750 nios con ELJ se encontraron alteraciones articulares en
el 19%, hallazgos neurolgicos y oculares (incluyendo
uvetis) en el 5%, fR en el 2,1% y otros trastornos autoinmunes como tiroiditis en el 2%. Con menor frecuencia se detectaron alteraciones gastrointestinales,
respiratorias y renales (menos del 2%). Hasta en un
25% de los casos con compromiso neurolgico, ocular o articular, estas alteraciones no se encontraban en
relacin directa con la zona de afeccin cutnea, por lo
que, actualmente, la ELJ se considera como una enfermedad sistmica. Se han descrito ANA y anticuerpos
antitopoisomerasa I positivos en un 42,3 y 2-3% de los
casos, respectivamente.
426
SECCIN 15
TA B L A 6 6 . 3
Recomendaciones EUSTAR (Scleroderma Trials and Research Group)/EULAR
(European League Against Rheumatism) aceptadas preliminarmente por la PReS
(Paediatric Rheumatology European Society) para el tratamiento de la esclerosis sistmica juvenil
Recomendacin
Nivel de recomendacin
Vasculopata digital asociada a la ES (fR, lceras digitales)

Un metaanlisis de los antagonistas del calcio dihidropiridnicos y otro metaanlisis de los prostanoides
demuestran que nifedipino e iloprost i.v. reducen la frecuencia y gravedad de los ataques de fR asociados a ES
Los antagonistas del calcio dihidropiridnicos (nifedipino) deberan considerarse como tratamientos de primera
lnea del fR asociado a ES, y el iloprost i.v., u otros prostanoides i.v. disponibles, para el fR grave en estos pacientes
Dos ECR indican que los prostanoides i.v. (particularmente iloprost) son ecaces para la cicatrizacin de las
lceras digitales en pacientes con ES. Los prostanoides i.v. (en particular iloprost) deberan de considerarse en el
tratamiento de lceras digitales activas en pacientes con ES
Compromiso cutneo asociado a la ES

Dos ECR han demostrado que metotrexato mejora el skin score en la ES difusa temprana. No se ha establecido si
tiene efectos positivos en otras manifestaciones viscerales
Enfermedad pulmonar intersticial asociada a ES

Dos ECR de alta calidad demuestran que, a pesar de su conocida toxicidad, la ciclofosfamida se debera considerar
para el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a ES
Crisis renales esclerodrmicas

A pesar de la carencia de ECR, los expertos consideran que los IECA deberan utilizarse en el tratamiento de las
crisis renales esclerodrmicas
Cuatro estudios retrospectivos sugieren que los glucocorticoides se asocian con un riesgo aumentado de crisis
renales esclerodrmicas. En los pacientes que reciben estos frmacos se deberan monitorizar cuidadosamente la
presin arterial y la funcin renal
Enfermedad gastrointestinal asociada a ES

A pesar de la carencia de ECR especcos, los expertos consideran que los IBP deberan usarse para la prevencin
del reujo gastroesofgico asociado a ES, las lceras y las estenosis esofgicas
A pesar de la carencia de ECR especcos, los expertos consideran que los frmacos procinticos deberan usarse
para el tratamiento de las alteraciones de la motilidad sintomticas asociadas a ES (disfagia, enfermedad por
reujo gastroesofgico, saciedad precoz, distensin, seudoobstruccin, etc.)
A pesar de la carencia de ECR especcos, los expertos consideran que los ciclos de antibiticos pueden ser tiles
cuando la malabsorcin se debe a sobrecrecimiento bacteriano
ECR: ensayo clnico aleatorizado; ES: esclerosis sistmica; fR: fenmeno de Raynaud; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IECA: inhibidores de
la enzima de conversin de la angiotensina; i.v.: intravenosos.
Tratamiento
La ELJ se comporta habitualmente como una entidad benigna y autolimitada, con mnimo riesgo de progresin a
ESJ. Sin embargo es importante tener en cuenta, adems
de las implicaciones estticas, la potencial discapacidad
que pueden producir sus manifestaciones extracutneas,
como las alteraciones oculares y ortopdicas, para poder
intervenir precozmente con terapias antiinamatorias y
otras medidas que minimicen el riesgo de secuelas. No
hay guas de tratamiento especcas para la ELJ debido
a que se carece de ensayos clnicos, por lo que se utilizan
frmacos que han demostrado alguna ecacia en estu-
dios piloto y series de casos, dentro de los que se incluyen

los glucocorticoides tpicos, intralesionales o sistmicos,
calcipotriol, tacrolimus tpico, hidroxicloroquina, sulfasalazina, d-penicilamina, interfern-, metotrexato, micofenolato mofetil y fototerapia con UVA.
DERMATOMIOSITIS JUVENIL
La dermatomiositis juvenil (DMJ) es una enfermedad
autoinmune, potencialmente grave, que afecta primariamente a la musculatura proximal y la piel. A diferencia
CAPTULO 66
de los adultos con dermatomiositis, los nios con DMJ

desarrollan con mayor frecuencia complicaciones secundarias al proceso de vasculopata subyacente, como
erupcin cutnea grave, calcinosis, ulceraciones cutneas y gastrointestinales.
Epidemiologa
La incidencia estimada de DMJ se encuentra entre 0,8 y
4,1 por milln de nios. Constituye la miopata inamatoria ms frecuente en la edad peditrica, ya que la polimiositis y la miositis por cuerpos de inclusin son infrecuentes en esta etapa. La asociacin con neoplasias es rara
en nios. La relacin entre nia y nio es de 3:1 y la edad
media de inicio de los sntomas es a los 7 aos, aunque
un 25% inicia antes de los 5 aos. Las diferencias en la
distribucin racial son menores que en adultos.
Clasicacin
Los criterios de Bohan y Peter continan siendo hoy los
ms utilizados para el diagnstico de la DMJ. Estos criterios incluyen: debilidad proximal simtrica, exantema
CUADRO 66.2
CRITERIOS DIAGNSTICOS PROPUESTOS

PARA LA DERMATOMIOSITIS JUVENIL
POR LA NETWORK FOR JUVENILE
DERMATOMYOSITIS Y LA PAEDIATRIC
RHEUMATOLOGY INTERNATIONAL
TRIALS ORGANIZATION (PRINTO)
Debilidad muscular proximal

Exantema cutneo caracterstico
Enzimas musculares elevadas:
Aldolasa
Creatincinasa
Transaminasas
Lactato deshidrogenasa
Cambios miopticos en el electromiograma
Cambios tpicos de miositis en la biopsia
muscular
Alteraciones probatorias de miopata
infamatoria por resonancia magntica
Otros:
Hallazgos capilaroscpicos
Antgeno relacionado con el factor VIII
(von Willebrand)
Ecografa muscular
Calcinosis
Neopterina
Disfagia
Disfona
Mialgia
Anticuerpos especcos de miositis
Biopsia de piel
Ulceraciones cutneas
427
cutneo caracterstico, enzimas musculares elevadas,

biopsia muscular diagnstica y electromiograma con
hallazgos de miopata inamatoria sin neuropata (vase Cap. 70, tabla 70.5). Su sensibilidad y especicidad
en nios varan del 45 al 90%. En el ao 2006, un consenso internacional promovido por la Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO)
propuso nuevos criterios especcos para la DMJ, pendientes de validacin prospectiva, que incluan adems
hallazgos capilaroscpicos, resonancia magntica, anticuerpos especcos de miositis y marcadores de activacin inmune (cuadro 66.2).
La DMJ comienza habitualmente de forma insidiosa con
sntomas constitucionales, ebre, debilidad muscular y
erupcin cutnea, que preceden al diagnstico en 3-6
meses. La enfermedad puede seguir un curso unifsico
(que remite en 2-3 aos y ocurre en el 37-60% de casos),
policclico (con perodos de remisin y recadas) o crnico. Las ppulas de Gottron y el eritema en heliotropo
aparecen hasta en el 100% de los casos y el exantema en
zonas fotosensibles hasta en un 73% (g. 66.1). El compromiso muscular, principalmente en forma de debilidad
proximal, aparece en un 95%. Los sntomas digestivos
tambin son frecuentes e incluyen disfagia, dolor abdominal y sangrado digestivo secundario a la vasculopata.
El compromiso cardaco (miocardiopata, arritmias) y la
enfermedad pulmonar intersticial son raros en la DMJ,
pero son causas importantes de mortalidad. La calcinosis
es mucho ms frecuente que en adultos, ocurriendo en
un 20-40% de los casos (g. 66.1). La lipodistroa, que
se caracteriza por la prdida progresiva de la grasa subcutnea y visceral, es una complicacin metablica que
se asocia a la DMJ hasta en un 10-14%.
Los anticuerpos especcos de miositis tradicionales
(anti-Jo1, anti-Mi2, anti-SRP) se detectan en menos del
10% de los pacientes con DMJ. Sin embargo parecen
asociarse con fenotipos clnicos denidos. Los nuevos
anticuerpos asociados, anti-TIF1 (antip155/140) y anti-NXP2 (antip140) estn presentes hasta en un 40% de
los pacientes con DMJ. Aunque los anti-TIF1 ( y ) son
marcadores de dermatomiositis asociada a neoplasia en
adultos, no parecen relacionarse con un incremento del
riesgo de cncer en nios.
Tratamiento
La base del tratamiento de la DMJ en el momento del
diagnstico contina siendo los glucocorticoides y el
metotrexato. Otros frmacos como la hidroxicloroquina,
la azatioprina, el micofenolato mofetil y las inmunoglobulinas intravenosas ayudan a disminuir los sntomas
428
FIGURA 66.1
Manifestaciones
cutneas de la dermatomiositis
juvenil. A) Ppulas de Gottron y
eritema periungueal. B) Erupcin facial
fotosensible. C) Eritema en heliotropo
y telangiectasias en prpados.
D) Calcinosis en codos.
cutneos. La ciclosporina, a dosis adecuadas, en fases

iniciales de la calcinosis puede ayudar a su resolucin,
aunque una vez que est establecida se han ensayado varios frmacos con resultados variables. Se han descrito
efectos positivos con el uso de antagonistas del TNF (iniximab, etanercept) y anti-CD20 (rituximab).
Pronstico
El pronstico de la DMJ ha mejorado considerablemente. La supervivencia actual a largo plazo es superior
al 95%. Sin embargo contina teniendo una importante morbilidad. La capacidad funcional es normal-buena
en un 65-80% de los casos, desarrollando algn grado de discapacidad secundaria a atroa muscular y/o
contracturas articulares en un 25-30% y por calcinosis
en un 12-40% de los casos; la discapacidad completa se
produce en el 5% de los casos. La morbilidad cardiovascular es un aspecto importante a tener en cuenta en la
DMJ, ya que se ha descrito una presencia signicativa-
SECCIN 15
mente mayor de lesiones aterosclerticas en pacientes

adultos que fueron diagnosticados de DMJ en la infancia, comparndolos con controles similares en edad e
ndice de masa corporal.
Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley C. Textbook of Pediatric
Rheumatology, 6th ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011.
Foeldvari I. Update on pediatric systemic sclerosis: similarities and
differences from adult disease. Curr Opin Rheumatol 2008; 20:
608-12.
Huber A, Feldman BM. An update on inammatory myositis in children. Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 630-5.
Kagen LJ. The Inammatory Myopathies. New York, Humana Press,
2009.
Weiss JE. Pediatric systemic lupus erythematosus: more than a positive
antinuclear antibody. Pediatr Rev 2012; 33: 62-73.
Zulian F, Cuffaro G, Sperotto F. Scleroderma in children: an update.
Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 643-50.
67
VASCULITIS EN LA INFANCIA
C. MODESTO CABALLERO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
CLAVES DIAGNSTICAS DE LAS
APROXIMACIN DIAGNSTICA.
INTRODUCCIN
Las vasculitis en el nio constituyen un complejo grupo
de enfermedades reumticas de naturaleza multisistmica que, con frecuencia, requieren de la intervencin
de un equipo multidisciplinar para su correcto diagnstico y tratamiento. Como ocurre en la edad adulta,
la inamacin vascular puede ser secundaria a infeccin, enfermedad tumoral, frmacos y otras enfermedades reumticas como el lupus eritematoso o la dermatomiositis. Sin embargo, las vasculitis primarias son
relativamente frecuentes en la infancia y a ellas nos vamos a referir ms detenidamente.
Las 2 entidades ms comunes, la prpura de Schnlein-Henoch (PSH) y la enfermedad de Kawasaki (EK),
son enfermedades bien conocidas por los pediatras, ya
que constituyen un motivo frecuente de consulta en
urgencias. Dado que estas entidades siguen un curso
benigno en la mayora de pacientes, considerndolas en
su conjunto, su cronicidad y el deterioro a largo plazo
son menores en el nio que en el adulto. Sin embargo hay que tener en cuenta que todas las vasculitis del
adulto pueden presentarse en el nio (con excepcin
de la arteritis de Horton). Podramos decir que lo fre-
MANEJO CLNICO INICIAL.

PECULIARIDADES DEL TRATAMIENTO
DE LAS VASCULITIS EN EDAD PEDITRICA
cuente en el nio es raro en el adulto (PSH y EK) y lo

frecuente en el adulto es raro o muy raro en el nio.
CLAVES DIAGNSTICAS DE LAS

Debido a que las vasculitis ms frecuentes en nios
son casi exclusivas de este grupo de edad (si bien pueden presentarse ocasionalmente en la edad adulta) y a
que vasculitis ms propias de la edad adulta, como la
panarteritis nodosa (PAN) o la granulomatosis con poliangetis (Wegener), tienen un comienzo y evolucin
diferentes en los nios, no pareca apropiado utilizar los
criterios de clasicacin y diagnstico establecidos para
adultos a pacientes en edad peditrica. Por este motivo,
el grupo de pediatras reumatlogos expertos de la Pediatric Rheumatology European Society (PReS), tras un
cuidadoso trabajo para garantizar la validez de los resultados, publicaron criterios diagnsticos especcamente
aplicables en la edad peditrica para las diversas vasculitis. Hay 2 versiones, la primera del ao 2006 y la segunda
de 2010. En el cuadro 67.1 se recogen los criterios de las
2 entidades ms frecuentes en la infancia: PSH y EK,
430
C U A D R O 6 7.1
DE LAS VASCULITIS MS FRECUENTES
EN LA INFANCIA
PRPURA DE SCHNLEIN-HENOCH
Prpura palpable (criterio necesario) de
predominio en las extremidades inferiores junto
con, al menos, 1 de los 4 criterios siguientes:
Dolor abdominal
Biopsia cutnea o renal mostrando
depsito de IgA
Artritis o artralgia
Afectacin renal (hematuria y/o proteinuria )
ENFERMEDAD DE KAWASAKI
Fiebre persistente de, al menos, 5 das de evolucin
(criterio necesario) ms 4 de los siguientes 5
criterios:
Conjuntivitis bulbar, no exudativa, bilateral
Cambios en la cavidad oral y labios
Linfadenopata cervical (> 1,5 cm de dimetro
habitualmente)
Exantema polimorfo
Cambios en la parte distal de las extremidades:
eritema, edema, descamacin periungueal
Para el resto de vasculitis, el grupo EULAR/PReS/

PRINTO (Paediatric Rheumatology International
Trials Organization) estableci los criterios peditricos,
ya que aplicando los criterios del American College of
Rheumatology (ACR) muchos de los nios considerados como afectados por alguna de estas entidades,
segn los expertos, no hubiesen podido ser diagnosticados. As, si comparamos los criterios ACR para la
PAN con la primera clasicacin del grupo PReS, las
diferencias ms notables son: a) en la vasculitis peditrica se hace mayor hincapi en la importancia de
los sntomas sistmicos, y b) el dao de casi cualquier
rgano se puede considerar a la vez como parte de la
enfermedad y como criterio diagnstico de esta (afectacin gastrointestinal, cardaca, pulmonar o del sistema nervioso central). Ambas tienen en comn que el
dao vascular tiene que haber sido valorado de forma
objetiva por angiografa (angiorresonancia magntica
o angiografa convencional) o bien por biopsia.
En la clasicacin PReS del ao 2010, se sigue manteniendo que el dao vascular tiene que haber sido
demostrado objetivamente, pero entre los otros criterios necesarios para el diagnstico (afectacin de piel,
mialgias, hipertensin, neuropata perifrica o afectacin renal) hara falta la presencia de tan solo uno de
ellos para poder establecer el diagnstico de PAN con
una sensibilidad del 90% y una especicidad > 99%. La
SECCIN 15
clasicacin del ao 2010 deja an ms claro que, en

nios, el espectro de afectacin orgnica puede ser ms
amplio que en adultos, sin que esto impida que, mediante la aplicacin de los citados criterios, podamos
llegar al diagnstico correcto.
Como apuntbamos anteriormente para la PAN y
tambin para las otras vasculitis el componente sistmico es muy importante en la edad peditrica. No podemos
pensar que haya, sin tratamiento, perodos libres de enfermedad en el caso de la PAN, Wegener o Takayasu. De
modo similar, los pacientes con EK se caracterizan por
una marcada irritabilidad junto con la ebre al inicio de
la enfermedad, como veremos. Podramos as decir que,
en las vasculitis, incluso en las de curso ms benigno, el
nio impresiona de enfermo.
APROXIMACIN DIAGNSTICA.
El diagnstico de vasculitis en el nio puede resultar
difcil, ya que otras muchas enfermedades peditricas,
sobre todo infecciones virales, cursan tambin con ebre y exantema, sntomas caractersticos en prcticamente todas las vasculitis. En el cuadro 67.2 se hace un
resumen de los principales puntos de la historia clnica,
exploracin, datos de laboratorio y pruebas de imagen
a realizar ante la sospecha de una de estas entidades.
Aunque el cuadro 67.2 resuma todos los procedimientos a seguir, siguen siendo la historia clnica y la exploracin fsica los campos ms importantes en la aproximacin diagnstica.
La exploracin de la piel puede darnos, por s misma,
la clave del diagnstico. As, por ejemplo, en la PSH
la lesin habitual y que debe estar presente para poder hacer el diagnstico es una prpura palpable. Estas lesiones (g. 67.1) son muy caractersticas y difciles de confundir con un exantema morbiliforme, por
ejemplo, precisamente porque deben ser palpables. Lo
mismo ocurre con la livedo reticularis o los ndulos
subcutneos de la PAN. Sin embargo, el exantema de la
EK remeda al que puede aparecer en infecciones virales como la mononucleosis infecciosa, citomegalovirus
o parvovirus B19. En este caso, el cuadro clnico completo lleva al diagnstico, siendo la piel solo una de las
claves para llegar a l*.
* Dadas las limitaciones de este manual no se han podido incorporar imgenes en color. Ejemplos de los hallazgos caractersticos de
la PSH o la EK pueden verse con reproducciones en color en diversa
pginas web introduciendo las palabras clave.
CAPTULO 67
PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA
C U A D R O 6 7. 2
APROXIMACIN DIAGNSTICA
HISTORIA CLNICA
Inicio sntomas
Infecciones recientes
Frmacos
Historia familiar detallada (enfermedades
autoinmunes)
EXPLORACIN
Hallazgos cutneos: exantema, ndulos,
prpura, ulceraciones, livedo, microinfartos
Presin arterial en las 4 extremidades
Bsqueda de posibles aneurismas perifricos
Fondo de ojo
Capilaroscopia
LABORATORIO
Hemograma
Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)
Enzimas hepticas
Funcin renal
Sedimento urinario
ANA, ANCA
Complemento (C3,C4, CH50)
IMAGEN
Angio-TC
Angio-RM
Arteriografa convencional
PET-scan
ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos
anticitoplasma de neutrlo; PCR: protena C reactiva;
PET-scan: positron emission tomography (con rastreo); RM:
resonancia magntica; TC: tomografa computarizada;
Es la vasculitis ms frecuente en la raza blanca, siendo
solo ocasional en afroamericanos y con un mximo de
incidencia en la raza asitica. As, los datos sobre la incidencia anual varan desde 6,2 a 70,3 casos por 100.000
nios menores de 17 aos (en adultos la incidencia se
sita alrededor de 1/100.000). Se presenta con mayor
frecuencia en invierno y primavera, lo que ha hecho
pensar en el papel patognico de las infecciones como
causa o desencadenante de la enfermedad, entre ellos
Streptococcus betahemoltico del grupo A, Staphylococcus aureus, micoplasma, virus inuenza, parainuenza,
Epstein-Barr, adenovirus y parvovirus. Las infecciones
daran lugar a un aumento en la produccin de inmunoglobulinas, en este caso de IgA, que forma complejos
antgeno-anticuerpo y se deposita en las paredes de los
vasos de pequeo calibre activando la va alternativa
del complemento. Este es el comienzo de una cascada
431
inamatoria que lleva a la afectacin de mltiples rganos y sistemas. La experiencia clnica dice que el agente
detonante en cada una de las epidemias anuales de
PSH debe ser importante en cuanto a la virulencia y,
por tanto, el pronstico a largo plazo de la enfermedad,
lo que determina que en algunos aos se den ms casos
con un nmero alto de rebrotes y una mayor tasa de
complicaciones.
La presentacin clsica incluye prpura en extremidades inferiores, artritis, dolor abdominal y afectacin renal. La prpura, petequias y zonas equimticas
afectan predominantemente a extremidades inferiores
y nalgas, pero pueden verse lesiones en brazos, cara y
pabellones auriculares. Puede ser precedida por un
exantema maculopapular o urticarial que desaparece
en unas 24 h para dar paso a las lesiones caractersticas.
Ocasionalmente pueden verse bullas, lesiones necrticas
y hematomas profundos.
La artritis afecta al 70% de los nios y constituye el
primer sntoma en una cuarta parte de los pacientes.
Afecta de forma ms frecuente a rodillas y tobillos, de
forma simtrica; no es destructiva y no es migratoria.
Los sntomas gastrointestinales estn presentes en un
50-75% de los nios en forma de: a) dolor abdominal,
b) hemorragia digestiva, y c) invaginacin intestinal. La
hemorragia puede ser microscpica o macroscpica, en
forma de sangre roja o parcialmente digerida, mezclada con las heces. De nuevo, estos sntomas digestivos
pueden aparecer antes que las lesiones cutneas caractersticas, por lo que la PSH es una de las entidades a
tener en cuenta en el diagnstico diferencial del abdomen agudo en nios. Endoscpicamente pueden verse
lesiones petequiales, equimticas o ulceradas en antro
gstrico, ciego, leon y colon; las lesiones ileales son las
que comportan mayor gravedad.
La afectacin renal se da en un 20-60% de los nios y
la hematuria microscpica es el hallazgo ms frecuente.
Si el rin se afecta, lo har antes de las 6 semanas en la
mayor parte de los casos y hasta en el 97% antes de los
6 meses tras el primer brote de enfermedad. Se produce una curacin espontnea en la mayora de los nios,
aunque en el 5% la enfermedad puede progresar hacia
el fracaso renal. La proteinuria y la hematuria persistentes y el nmero de brotes son marcadores de mal pronstico para la enfermedad renal asociada a la prpura.
Manifestaciones menos frecuentes son: edema de partes
blandas (escroto, prpados, manos o zona sacra), hemorragia pulmonar, accidente cerebrovascular o cambios
en el estado de conciencia.
Entre las entidades que deben considerarse en el diagnstico diferencial estn: la vasculitis por hipersensibilidad, la enfermedad de Crohn, la prpura trombtica
432
SECCIN 15
FIGURA 67.1
A) y B) Lesiones extensas de prpura palpable. C) Irritabilidad y cambios orales en enfermedad de Kawasaki
(EK). D) Exantema maculopapular difuso en EK. E) Hidrops de la vescula biliar. F) Descamacin en guante en la fase de
convalecencia en la EK.
trombocitopnica, el sndrome hemoltico urmico y la

endocarditis infecciosa.
Fue descrita por primera vez en Japn en 1967. Su
incidencia es mayor en los pases de Asia, hasta llegar a
218,6 casos/100.000 nios menores de 5 aos, con un
pico de presentacin entre los 6 y 11 meses. La incidencia estimada en Espaa, a raz de un estudio realizado
en el Hospital Infantil La Paz, es de 15,1/100.000 nios
menores de 5 aos. En cambio, esta vasculitis tan comn
en la edad peditrica apenas si se da en adultos.
La EK cursa en tres fases: a) aguda, febril, que dura unos
14 das; b) subaguda, con una duracin de 2 a 4 semanas,
y c) de convalecencia, que puede prolongarse de meses a
aos. En la fase aguda, la ebre, que debe estar presente
al menos 5 das, es con frecuencia persistente y alta (ms
de 38,5 C) y no responde al tratamiento antitrmico habitual ni a antibiticos (cuadro 67.1). Los sntomas que
la acompaan pueden no estar presentes al inicio de esta
o presentarse todos en un mismo momento, por lo que
es importante revaluar al nio que presenta ebre persistente en busca de los signos gua. Independientemente
de la intensidad de la ebre, el nio est especialmente
irritable. La irritabilidad constituye un signo clnico til,
ya que su presencia es especialmente caracterstica de

esta entidad, si bien puede ser difcil su valoracin por
las caractersticas especiales de cada nio. Probablemente reeja la existencia de una meningitis asptica.
La conjuntivitis no exudativa, bilateral, que afecta
ms a la conjuntiva que recubre la esclertica que a la
que se adhiere a la parte interna de los prpados est
presente en el 85% de los nios. Otros sntomas oculares
incluyen uvetis anterior, queratitis, papiledema, opacidades en el vtreo y hemorragias subconjuntivales. Los
cambios en la mucosa oral comprenden inamacin de
toda la mucosa oral, sequedad y suracin de los labios
y lengua aframbuesada. El exantema es otro de los sntomas prcticamente constante. La forma ms comn
es la erupcin maculopapular generalizada, pero puede
adoptar otras muchas formas con excepcin de lesiones
vesiculosas o bullosas. Caractersticamente, las lesiones
conuyen y se intensican en la regin perineal. La adenopata cervical es el criterio diagnstico que encontramos con menor frecuencia, presente solo en un 25%
de los casos. En la fase aguda, adems de los sntomas
que constituyen los criterios diagnsticos, puede haber
afectacin cardaca en forma de valvulitis, miocarditis o
pericarditis, artritis o artralgias, molestias gastrointestinales, rinorrea, tos, otitis media, uretritis, distensin
CAPTULO 67
PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA
de la vescula biliar, parlisis facial, gangrena perifrica

y sndrome de activacin macrofgica (g. 67.1) (vase
Cap. 64).
En la fase subaguda, hasta en un 68% de los nios
aparece descamacin de palmas y plantas (en guante o
en calcetn), muchas veces siguiendo a la inamacin
de manos y pies durante la fase aguda. En los pacientes no tratados, la aparicin de aneurismas coronarios
se da hasta en un 20% de los casos. Otros territorios que
pueden presentar la misma complicacin son las arterias
renales, las axilares y la ilacas.
Algunas enfermedades frecuentes en la edad peditrica pueden asemejarse a la EK, sobre todo infecciones virales y bacterianas: Epstein-Barr, adenovirus, echovirus,
sarampin o escarlatina. Como enfermedades reumatolgicas a tener en cuenta tendramos la artritis idioptica
juvenil sistmica y la PAN.
MANEJO CLNICO INICIAL.

PECULIARIDADES DEL TRATAMIENTO
DE LAS VASCULITIS EN EDAD
PEDITRICA
En los apartados anteriores hemos visto que las vasculitis
ms frecuentes en la infancia son entidades que, si bien
pueden complicarse en la fase aguda o en la convalecencia,
tienen en general buen pronstico. En la PSH, las medidas
de soporte para mejorar el estado general del nio, junto
con reposo relativo, es el nico tratamiento a prescribir
en la mayora de los casos. El uso de corticoides es controvertido. En los nios con dolor abdominal intenso, el
tratamiento con prednisona a dosis de 2 mg/kg/da en
pauta descendente ayuda a controlar los sntomas y acorta su duracin. En un metaanlisis de 15 estudios de pacientes con PSH tratados en el momento del diagnstico
con corticoides frente a otro grupo que recibi solamente
tratamiento de soporte, se puso de maniesto que el tratamiento corticoide reduce signicativamente el tiempo
medio de resolucin del dolor abdominal y la posibilidad
de enfermedad renal a largo plazo. Esta accin preventiva de la enfermedad renal no se conrm en un estudio
prospectivo ulterior. En los casos en los que hay complicaciones que ponen en riesgo la vida del nio, como el
fracaso renal agudo, se ha utilizado plasmafresis seguida
de ciclofosfamida, azatioprina o ciclosporina.
En el caso de la EK, el tratamiento se ha podido consensuar gracias a la constatacin, pocos aos despus de
su descripcin, de que el tratamiento con gammaglo-
433
bulina intravenosa (IVIG) en dosis nica (2 g/kg intravenosos) reduca el riesgo de aneurisma coronario de
un 20-2%. Este es el tratamiento recomendado por la
American Heart Association, asociado a cido acetilsaliclico (AAS) a dosis de 80-100 mg/kg/da hasta 48 h
despus de la desaparicin de la ebre. La utilizacin de
AAS ha sido objeto de diversas publicaciones, ya que no
constituye una prctica establecida en Japn y no se ha
probado en ningn estudio prospectivo que reduzca el
riesgo de enfermedad coronaria. En los pacientes en los
que la ebre no responda a una primera dosis de IVIG
se recomienda una segunda perfusin utilizando la misma dosis. Si la ebre no cede, y con ella el estado inamatorio, se puede plantear la utilizacin de corticoides
y/o agentes anti-TNF-.
En las otras vasculitis, los frmacos utilizados en edad
peditrica son los mismos que se utilizaran en el adulto.
Es evidente que el reumatlogo pediatra sabe que utiliza
frmacos inmunomoduladores que van a tener especial
efecto sobre clulas en rpida divisin. De aqu que se
busquen alternativas teraputicas y se intenten utilizar lo
menos posible frmacos como la ciclofosfamida, por su
alta toxicidad. Aun as, debido a que las manifestaciones
de la enfermedad pueden ser muy graves (p. ej., sndrome
renopulmonar, afectacin del sistema nervioso central),
el benecio inmediato del tratamiento puede ser superior
a su posible dao ulterior. Frmacos menos txicos como
metotrexato, azatioprina y micofenolato se utilizan en las
fases de mantenimiento y generalmente se toleran bien,
con pocos efectos adversos.
Brogan P, Bagga A. Leucocytoclastic vasculitis. En: Cassidy JT, Laxer
RM, Petty RE, editors. Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th
ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011; 483-97.
Martnez Ruiz M, Del Castillo Martn F, Borque Andrs C, Garca Miguel MJ, De Jos Gmez MI, Martnez Corts F, et al. Incidencia y
caractersticas clnicas de la enfermedad de Kawasaki. An Pediatr
(Barc) 2003; 59: 323-7.
Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al.
EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schnlein purpura,
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Weiss PF. Pediatric vasculitis. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 407-23.
Seccin 16
OTROS ASPECTOS
DE LAS ENFERMEDADES
SISTMICAS
EDITOR IGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
C A P T U L O S
68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE LAS ENFERMEDADES
69 GESTIN CLNICA DE LAS ERAS: DE LA CONSULTA
MONOGRFICA A LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES
70 CRITERIOS DE CLASIFICACIN
71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMTICAS
68
ELEMENTOS DE EVALUACIN DE
T. OTN SNCHEZ
J.M. PEGO REIGOSA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN

ndices de actividad
ndices de respuesta
Evaluacin del dao
ESCLERODERMIA
SNDROME DE SJGREN
ndices de actividad
ndices de dao
ENFERMEDAD DE BEHET
INTRODUCCIN
Los pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) requieren una monitorizacin estandarizada y objetiva que permita conocer la situacin
de su enfermedad en cada momento. A continuacin se
detallan los ndices ms destacados de evaluacin de las
principales ERAS.

Medir la actividad del lupus eritematoso sistmico
(LES) supone medir los cambios reversibles provocados
por la enfermedad. Medir el dao supone cuanticar
los cambios irreversibles asociados a la enfermedad, a
sus tratamientos o a otros trastornos concomitantes. La
evaluacin peridica y estandarizada de la actividad y
dao es necesaria y, para ello, se han desarrollado diferentes instrumentos, cuyas caractersticas se analizan a
continuacin.
MIOPATAS INFLAMATORIAS IDIOPTICAS

ndices de actividad
ndice de dao Myositis Damage Index
ndices de actividad
La caracterstica comn de todo ndice de actividad es
que tiene en cuenta solo hallazgos atribuibles al LES activo. Los diferentes ndices de actividad tienen caractersticas distintivas que hacen su uso ms o menos recomendable en cada situacin particular.
British Isles Lupus Assessment Group Index
El British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG)
(Reino Unido) concibi un ndice de actividad del LES
que est basado en el principio de la intencin de tratar por parte del mdico. Las caractersticas distintivas
de este ndice son que es transicional, es decir, capaz de
distinguir cambios en la gravedad de las manifestaciones
clnicas a lo largo del tiempo, y que presenta el grado de
actividad por sistema.
La ltima versin del ndice BILAG (BILAG 2004)
evala 97 manifestaciones de LES divididas en 9 sistemas
(nico que analiza la actividad por rganos y aparatos):
general/constitucional, mucocutneo, neuropsiquitrico, osteomuscular, cardiorrespiratorio, gastrointestinal,
438
oftalmolgico, renal y hematolgico. (http://www.ser.

es/catalina/wp-content/uploads/2010/03/Classic-BILAG-Index.pdf).
Cada tem se recoge como ausente, mejorando, igual,
peor o nuevo. En funcin de qu manifestaciones han
estado presentes durante las 4 semanas previas a la visita
y, en comparacin con las 4 semanas anteriores, se determina un grado o categora de actividad de la enfermedad
en cada sistema de la siguiente manera:
Grado A (action, accin): situacin clnica que
justica el tratamiento con * 20 mg/da de prednisona (o equivalente) y/o el inicio o incremento
de dosis de inmunosupresores o el empleo de tratamiento anticoagulante oral, con el objetivo de alcanzar un INR (international normalized ratio) > 3.
Grado B (beware, atencin): situacin de la enfermedad que requerira < 20mg/da de prednisona
(o equivalente) y/o frmacos especcos (antipaldicos, anticomiciales, antidepresivos o antiinamatorios no esteroideos).
Grado C (contentment, calma): actividad de la enfermedad leve y estable que no exige cambio del tratamiento o nicamente tratamiento sintomtico.
Grado D (discount, pasar por alto): sistema afectado con anterioridad, pero no en el momento actual.
Grado E (no evidence, no evidencia): ausencia de
afectacin de ese sistema en cualquier momento de
la evolucin de la enfermedad.
Las principales limitaciones del ndice BILAG son el
entrenamiento necesario para su uso, un mayor tiempo
para completarlo y la necesidad de un programa informtico que procese los datos incluidos y los transforme
en el grado de actividad para cada sistema.
El ndice BILAG 2004 ha sido validado y ha demostrado una buena abilidad y un alto grado de acuerdo
entre evaluadores.
Systemic Lupus Assessment Measure
El Systemic Lupus Assessment Measure (SLAM) es un ndice de actividad global numrico (la puntuacin nal es
un nmero que corresponde a la actividad global de la
enfermedad). Cada manifestacin clnica se dene como
inactiva o activa durante el mes que precede a la evaluacin, con una escala de intensidad de leve/moderada/severa. El ndice SLAM-R (revisin del ndice SLAM
original) incluye 23 manifestaciones clnicas y 7 parmetros de laboratorio y su puntuacin puede oscilar entre
0 y 81 puntos. Tanto el SLAM original como el SLAM-R
han demostrado su abilidad y validez para la medida de
la actividad clnica del LES, as como su sensibilidad al
cambio, tanto en adultos como en nios.
OTROS ASPECTOS DE LAS EAS
SECCIN 16
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

El Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
(SLEDAI) es un ndice de actividad global numrico.
Se realiz pensando en las manifestaciones clnicas que
denen mejor la actividad del LES en cada momento,
usando el juicio clnico global del mdico como estndar
de oro. El ndice SLEDAI est compuesto por 24 tems a
nivel de 9 sistemas e incluye parmetros inmunolgicos
(hipocomplementemia y anticuerpos anti-ADN nativo).
El ndice SLEDAI es ponderado, es decir, la puntuacin
de cada manifestacin para el clculo del total vara en
funcin de su importancia relativa. Esta puntuacin est
prejada para cada tem, de modo que el ndice no contempla diferencias en la gravedad de cada manifestacin.
La puntuacin del ndice SLEDAI puede oscilar entre 0 y
105 puntos (tabla 68.1).
Este ndice valora la actividad del LES en los 10 das previos a la visita. Recientemente se ha validado el uso para su
valoracin en los 30 das previos. Diferentes estudios han
denido categoras de actividad de acuerdo con los valores
del SLEDAI: remisin (0 puntos), actividad leve (1-5 puntos), moderada (6-10 puntos) y grave (> 10 puntos).
Aunque los cambios clnicamente relevantes no estn
bien denidos, se tiende a considerar brote de actividad
lpica si se produce un incremento > 3 puntos.
Las principales debilidades del ndice SLEDAI son:
a) otorga un peso excesivo a las manifestaciones neuropsiquitricas; b) es menos exhaustivo que otros ndices, como el BILAG o el SLAM; c) no grada la gravedad
de cada manifestacin, y d) no sectoriza la actividad por
sistemas, por lo que puede no reejar elmente lo que
est sucediendo en sucesivas evaluaciones.
El ndice SLEDAI ha sido sometido a un extenso proceso de validacin. Tambin se ha demostrado su utilidad
para la evaluacin retrospectiva de la actividad del LES.
Hay versiones posteriores del ndice SLEDAI: el ndice
SLEDAI-2000 o SLEDAI-2K es una versin que se desarroll para objetivar la actividad del LES que persiste en
el tiempo (la versin original solo inclua actividad nueva o recurrente) en los siguientes tems: erupcin, aftas,
alopecia y proteinuria.
El ndice SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment)-SLEDAI considera manifestaciones que antes no aparecan, dene mejor algunas
manifestaciones, mide asimismo actividad persistente en
varios rganos y simplica ciertas deniciones. El ndice
SELENA-SLEDAI incluye la valoracin global de la actividad por el mdico (PGA, Physician Global Assesment) y
una denicin precisa de brote (mayor o menor), conocido como SFI (SELENA-SLEDAI Flare Index). Aunque
el proceso de validacin ha sido limitado, est ampliamente aceptado para su uso en ensayos clnicos.
CAPTULO 68
ELEMENTOS DE EVALUACIN DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
439
TA B L A 6 8 .1
Formulario del ndice SELENA-SLEDAI
Ponderacin Presencia
Descriptor
Denicin
Convulsin
Reciente (ltimos 10 das). Excluir causa metablica, infecciosa o por frmaco.

Excluir convulsin debida a dao irreversible del SNC
Psicosis
Capacidad alterada para desarrollar una actividad normal debido a trastorno grave en
la percepcin de la realidad. Incluye alucinaciones, incoherencia, marcadas asociaciones
desorganizadas, pobre contenido del pensamiento, marcado pensamiento ilgico,
comportamiento raro, desorganizado o catatnico. Excluir uremia y por frmacos
Sndrome
orgnico
cerebral
Funcin mental alterada con deterioro de la orientacin, memoria u otra funcin inteligente,
con rpido establecimiento de manifestaciones clnicas uctuantes. Incluye disminucin
de conciencia con capacidad de concentracin reducida e incapacidad para mantener la
atencin al entorno y al menos 2 de las siguientes manifestaciones: trastorno de la percepcin,
discurso incoherente, insomnio o somnolencia diurna, o actividad psicomotora aumentada o
disminuida. Excluir causa metablica, infecciosa o por frmaco
Trastorno
visual
Cambios retinianos de LES. Incluye cuerpos citoides, hemorragias retinianas, exudado seroso
o hemorragias en la coroides o neuritis ptica. Excluir hipertensin, infeccin o por frmaco
Trastorno de
par craneal
Neuropata sensorial o motora nueva, que afecta a pares craneales.

Incluye vrtigo atribuible a LES
Cefalea lpica
Cefalea grave persistente: puede ser migraosa, pero debe ser refractaria a opiceos
ACVA
ACVA nuevo(s). Excluir aterosclerosis o causado por HTA
Vasculitis
Ulceracin, gangrena, ndulos dolorosos en dedos, infartos periungueales, hemorragias

en astilla o biopsia o angiografa demostrativa de vasculitis
Artritis
> 2 articulaciones con dolor y signos de inamacin (dolor a la palpacin, tumefaccin

o derrame)
Miositis
Dolor/debilidad muscular proximal, con CPK/aldolasa elevadas o cambios EMG

o una biopsia con miositis
Cilindros
urinarios
Cilindros granulares pigmentados o celulares de hemates
Hematuria
> 5 hemates/campo. Excluir clculo, infeccin u otra causa
Proteinuria
Establecimiento nuevo o reciente, aumento de ms de 0,5 g/24 h
Piuria
> 5 leucocitos/campo. Excluir infeccin
Erupcin
Erupcin inamatoria en curso
Alopecia
Prdida anormal de cabello, parcheada o difusa, en curso
lceras mucosas Ulceraciones orales o nasales en curso, debidas a LES activo
Pleuritis
Dolor torcico pleurtico tpico, grave o roce pleural o derrame o engrosamiento

pleural nuevo por el LES
Pericarditis
Dolor pericrdico tpico, grave, o roce o derrame o conrmacin ECG
Complemento
bajo
Descenso de CH50, C3 o C4 por debajo del lmite bajo de la normalidad

para el test de laboratorio
Anti-ADN
elevado
> 25% por ensayo Farr o por encima de la normalidad para el test de laboratorio
Fiebre
> 38 C. Excluir infeccin
Trombopenia
< 100.000 plaquetas/l
Leucopenia
< 3.000 leucocitos/l. Excluir por frmacos
1
TOTAL
ACVA: accidente cerebrovascular agudo; ECG: electrocardiogrca; EMG: electromiogrcos; HTA: hipertensin arterial; LES: lupus eritematoso
sistmico; SNC: sistema nervioso central.
440
European Consensus Lupus Activity Measurement

El European Consensus Lupus Activity Measurement
(ECLAM) es un ndice de actividad global numrico
que incluye 9 manifestaciones clnicas y 3 datos de laboratorio. El rango de valores oscila entre 0 y 10 puntos. La gravedad de cada manifestacin clnica no supone una mayor contribucin a la puntuacin global.
Sin embargo, a semejanza del ndice BILAG, algunas
categoras tienen un carcter transicional, puntuando
no solo en caso de nueva aparicin sino tambin en
caso de empeoramiento. Las manifestaciones a tener en
cuenta son las que han estado presentes en el mes anterior. Este ndice es una herramienta vlida y sensible
al cambio para medir la actividad de la enfermedad en
adultos, nios y adolescentes con LES. Ha demostrado
ser til en la evaluacin retrospectiva de la actividad
del LES.
ndices de respuesta
Las deniciones de cambio clnicamente signicativo
y de respuesta al tratamiento son quizs los aspectos
menos desarrollados en la evaluacin estandarizada y
sistemtica del LES.
SECCIN 16
Responder Index for Lupus Erythematosus

El ndice Responder Index for Lupus Erythematosus (RIFLE) se construy con un panel de pacientes cticios
que fueron clasicados por un grupo de reumatlogos
expertos como respondedores, no respondedores y
respondedores parciales. Aunque, posteriormente, este
ndice fue validado con pacientes reales, el formulario de
este ndice y su sistema de puntuacin no estn disponibles para la comunidad cientca, lo que ha hecho que su
uso no se haya extendido.
Respuesta renal: criterios del
American College of Rheumatology
Un subcomit del American College of Rheumatology
(ACR), tras realizar una revisin sistemtica sobre nefritis lpica proliferativa difusa y membranosa, estableci, mediante consenso, unas recomendaciones sobre las
variables mnimas a estudio, los cambios clnicamente
signicativos en los valores de estas variables y las covariables esenciales que deben tenerse en cuenta en el
desarrollo de ensayos clnicos en el LES, y propuso unos
criterios de respuesta para la actividad lpica renal.
Evaluacin del dao

Evaluacin global por el mdico
La variacin en la PGA es la modalidad ms deciente
de valoracin de respuesta y est sujeta a una importante
variabilidad intra e interobservador.
Systemic Lupus Erythematosus Responder Index
El ndice Systemic Lupus Erythematosus Responder Index
(SRI) fue desarrollado a partir de un anlisis post-hoc del
primer ensayo clnico de belimumab en pacientes con
LES. Se trata de un ndice individual de respuesta potente que est basado en los ndices SELENA-SLEDAI,
BILAG y la PGA. Es un ndice individual categrico, con
el que el paciente es clasicado como respondedor o no
respondedor.
Segn el SRI, un paciente es respondedor si se dan
todas las siguientes circunstancias: a) reduccin en la
puntuacin del SELENA-SLEDAI * 4; b) no aparicin de
un nuevo BILAG A o ms de un nuevo BILAG B, y c) no
empeoramiento en la PGA * 0,3 puntos.
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index-2K Responder Index-50
A partir del ndice de actividad SLEDAI-2K se ha desarrollado el Responder Index-50 (SRI-50), un ndice
cuantitativo de respuesta que documenta una mejora
mnima de un 50% respecto a SLEDAI-2K basal, de
acuerdo con unos criterios de mejora predenidos para
cada tem.
El dao acumulado es el conjunto de cambios clnicos

irreversibles, no relacionados con la actividad inamatoria en el momento de la evaluacin, que ocurren tras el
diagnstico del LES y que han de estar presentes al menos durante 6 meses. A diferencia de los ndices de actividad para los que toda manifestacin que punte ha de
atribuirse al lupus, el dao total puede ser consecuencia
de la enfermedad, de los efectos adversos de la medicacin o de enfermedades intercurrentes.
ndice de dao SLICC/ACR (Systemic Lupus
Erythematosus Collaborating Clinics/American
College of Rheumatology Damage Index)
Este ndice evala cambios irreversibles en 12 dominios
diferentes y punta cada uno con 1 punto, con excepcin de fallo renal terminal, que es puntuado con 3,
(tabla 68.2). Ciertas manifestaciones pueden puntuar 2
en caso de que ocurran episodios repetidos separados
al menos 6 meses. Se aconseja la aplicacin de este ndice de manera anual.
Se ha demostrado la abilidad, reproducibilidad y
buena concordancia entre observadores del ndice de
dao SLICC/ACR a la hora de valorar el dao acumulado en el LES.
La medicin objetiva del dao acumulado puede ser
til tanto en la prctica diaria como en ensayos clnicos, pues permite identicar a los pacientes con un peor
pronstico.
CAPTULO 68
441
TA B L A 6 8 . 2
Formulario del ndice de dao SLICC/ACR
Iniciales del paciente:
Nmero de historia:
Puntos Fecha
Ocular
Catarata(s) en algn momento en cualquier ojo
(documentada con oftalmoscopio)
Cambios en la retina o atroa ptica
(documentados con oftalmoscopio)
Neuropsiquitrico
Deterioro cognitivo (p. ej., dcit de memoria,
dicultad para el clculo, pobre concentracin,
dicultad en el lenguaje hablado o escrito, etc.)
o psicosis mayor
Convulsiones que precisen tratamiento durante
6 meses
Accidente cerebrovascular o reseccin quirrgica
(por causa no maligna) (puntuar 2 si > 1)
Neuropata craneal o perifrica
(excluyendo ptica)
Mielitis transversa
Renal
Aclaramiento de creatinina
(estimado/medido) < 50%
Proteinuria * 3,5 g/24 h o
Fallo renal terminal (independientemente
de dilisis o trasplante renal)
Pulmonar
Hipertensin pulmonar (prominencia ventricular
derecha o refuerzo del segundo tono)
Fibrosis pulmonar (examen fsico y radiografa)
Pulmn encogido (radiografa)
Fibrosis pleural (radiografa)
Infarto pulmonar (radiografa) o reseccin
quirrgica (por causa no maligna)
Cardiovascular
Angina o bypass coronario
Infarto de miocardo (puntuar 2 si > 1)
Cardiomiopata (disfuncin ventricular)
Enfermedad valvular (soplo diastlico
o sistlico > 3/6)
Pericarditis durante 6 meses o pericardiectoma
1
1
1
12
1
1
1
1
3
1
1
1
1
1
1
12
1
1
1
Puntos Fecha
Vascular perifrico
Claudicacin durante 6 meses
Prdida tisular pequea (pulpejo de los dedos)
Prdida tisular importante (dedo o extremidad)
(puntuar 2 si > 1)
Trombosis venosa con tumefaccin, ulceracin
o evidencia clnica de estasis venosa
Gastrointestinal
Infarto o reseccin intestinal por debajo de
duodeno, reseccin de bazo, hgado o vescula de
cualquier causa (puntuar 2 si > 1)
Insuciencia mesentrica
Peritonitis crnica
Estenosis o ciruga gastrointestinal alta
Insuciencia pancretica que precise sustitucin
enzimtica
Osteomuscular
Atroa muscular o debilidad
Artritis deformante o erosiva (incluye deformidades
reversibles, excluye necrosis avascular)
Osteoporosis con fractura o colapso vertebral
(excluye necrosis avascular)
Necrosis avascular (diagnosticada con tcnica
de imagen) (puntuar 2 si > 1)
Osteomielitis (con evidencia microbiolgica)
Rotura tendinosa
Cutneo
Alopecia crnica cicatricial
Cicatrices extensas o secuelas de paniculitis
(excluyendo cuero cabelludo o pulpejos)
Ulceracin cutnea durante > 6 meses
(excluyendo trombosis)
1
1
12
1
12
1
1
1
1
1
1
1
12
1
1
1
1
1
Fallo gonadal prematuro (amenorrea secundaria

antes de los 40 aos)
Diabetes mellitus (independientemente

del tratamiento)
Malignidad (excluyendo displasia) (puntuar 2 si > 1 sitio)
12
Fechas de evaluacin:
Recientemente se han desarrollado y validado el ndice LDIQ (Lupus Damage Index Questionnaire) y el
ndice BILD (Brief Index of Lupus Damage), que pretenden evaluar el dao a partir de las respuestas del paciente a unos cuestionarios. Su utilidad real todava no
se ha demostrado.
SNDROME DE SJGREN
ndices de actividad
Sjgrens Syndrome Disease Activity Index
El Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (SSDAI) es un
ndice de actividad de la enfermedad que incluye 11 tems
442
SECCIN 16
TA B L A 6 8 . 3
Principales ndices de las vasculitis y su utilidad
Denicin
Detalles
Objetivos
ndice
Actividad de la enfermedad
Evaluacin clnica
Ayudar a la toma de decisiones

con el tratamiento
BVAS
BVAS/GPA
BVAS 2003
Extensin de la enfermedad
Nmero de rganos afectados
Determinar fase de la enfermedad
DEI
Evaluacin de enfermedad
Estudios longitudinales en pacientes

con vasculitis sistemtica
Medicin de morbilidad y mortalidad
BVAS
VDI
Herramienta pronstica
Predictores de desenlace
Tratamiento apropiado en funcin del pronstico
BVAS
Dao
Dao irreversible en relacin con la

actividad de la enfermedad, la toxicidad
de los frmacos u otros episodios
Cuanticacin de las secuelas
VDI
BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score; BVAS/GPA: Birmingham Vasculitis Activity Score para la granulomatosis con poliangetis;
DEI: Disease Extent Index; VDI: Vasculitis Damage Index.
agrupados en 8 dominios. Los tems se obtuvieron utilizando un anlisis multivariado, en el que la evaluacin
global del mdico era el estndar de oro. La capacidad
del SSDAI para detectar la variacin en el tiempo de la actividad (sensibilidad al cambio) se puso a prueba mediante la aplicacin del ndice en 2 tiempos de observacin
diferentes, con distintos niveles de actividad percibida. Su
puntuacin puede variar entre 0 y 21 puntos.
Sjgrens Systemic Clinical Activity Index
El Sjgrens Systemic Clinical Activity Index (SCAI) deriva del ndice BILAG. Reeja los cambios en los sntomas
clnicos en las 4 semanas previas a la evaluacin. El SCAI
incluye 42 tems bien denidos agrupados en 8 dominios.
La recogida de informacin es similar al BILAG, as como
el establecimiento de categoras de actividad por sistema
(A-E) en funcin de la situacin clnica del paciente.
EULAR (European League Against Rheumatism)
Sjgrens Syndrome Disease Activity Index
El Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI)
es un ndice de actividad que incluye 12 dominios. Cada
dominio se divide en 3-4 niveles, segn su grado de actividad. La puntuacin puede oscilar entre 0 y 123. En
los distintos estudios realizados, solo el ndice ESSDAI
vari de acuerdo a la gravedad de la enfermedad, detectando los cambios con mayor precisin que el SSDAI y
el SCAI, presentando una buena sensibilidad al cambio.
co), pleuropulmonar, renal y linfoproliferativo. El rango

de las puntuaciones puede variar entre 0 y 16 puntos.
Sjgrens Syndrome Damage Index
Un grupo britnico propuso el Sjgrens Syndrome Damage Index (SSDI) como una versin modicada del
SLICC/ACRDI empleado en el LES. Incluye la afectacin
ocular y oral, dominios sistmicos (neurolgico, renal,
pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, osteomuscular) y malignidad.
Tomando como referencia los mtodos usados en el LES
se han realizado varias propuestas para valorar la actividad y el dao en las vasculitis, como el Systemic Necrotizing
Vasculitis Damage y el Birmingham Vasculitis Activity Score
(BVAS). El BVAS es un ndice clnico basado en la afectacin de 9 rganos. Establece parmetros que denen remisin, recada mayor (indicando necesidad de aumento de
la medicacin inmunosupresora) y recada leve. Hay una
versin especca para la granulomatosis con poliangetis.
El Vasculitis Damage Index dene arbitrariamente
como dao crnico los sntomas que han persistido durante ms de 3 meses en un rgano determinado.
En la tabla 68.3 se resumen los principales ndices desarrollados para las vasculitis y su utilidad.
ndices de dao
Sjgrens Syndrome Disease Damage Index
En su ltima versin, la escala Sjgrens Syndrome Disease
Damage Index (SSDDI) incluye 6 dominios: oral/salival,
ocular, neurolgico (sistema nervioso central y perifri-
ESCLERODERMIA
Los principales ndices de actividad utilizados en la esclerodermia se emplean para cuanticar la actividad cutnea.
CAPTULO 68
443
Nombre:
N. historia:
Fecha:
TSS:
FIGURA 68.1
modicado.
Indice de Rodnan
0 = normal
1 = induracin leve
2 = induracin moderada
3 = induracin extrema
(mximo = 51)
El ndice de Rodnan (Rodnan Total Skin Score) evala el

grado de afectacin cutnea, determinando el grado de
endurecimiento cutneo en un total de 26 reas anatmicas (http://www.ser.es/catalina/?p=202). El grado de endurecimiento de la piel se punta de 0 (normal) a 4 (grave). Sobre este ndice se ha elaborado el Modied Rodnan
Total Skin Score, versin modicada del ndice de Rodnan
en el que se incluyen menos reas anatmicas. Evala 17
reas y punta el grado de induracin cutnea de 0 (normal) a 3 (induracin extrema) (g. 68.1).
IDIOPTICAS
Myositis Disease Activity

Assessment Visual Analogue Scales
Consiste en una serie de escalas analgicas visuales
completadas por una PGA. Las escalas se reeren a la
actividad de la enfermedad, sndrome constitucional,
sntomas articulares, cardacos, pulmonares, gastrointestinales, cutneos y musculares.
ndice de dao: Myositis Damage Index

El dao en las miositis se dene de forma similar al del
LES y se mide con el Myositis Damage Index (MDI), un
ndice que documenta cambios persistentes en 11 dominios diferentes e incluye escalas analgicas visuales
para cuanticar la gravedad del dao en un dominio
determinado.
ndices de actividad
Para medir la actividad de las miositis pueden emplearse
2 herramientas: un ndice basado en la intencin de tratar
e ndices de evaluacin con escalas visuales analgicas.
Myositis Intention to Treat Index
Fundamentalmente se trata de una modicacin del ndice BILAG, basado en el principio de la intencin de
tratar. El Myositis Intention to Treat Index (MITAX) evala la actividad en las 2 semanas previas a la visita.
ENFERMEDAD DE BEHET
La International Society for Behets Disease cre el ndice de actividad, el Behets Disease Activity Form (BDCAF) que evala la presencia de manifestaciones clnicas
de actividad en las 4 semanas previas a la visita agrupadas en diferentes dominios: ocular, sistema nervioso,
grandes vasos, etc.
444
Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients.
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SECCIN 16
Isenberg DA, Rahman A, Allen E, Farewell V, Akil M, Bruce IN, et al.

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69
GESTIN CLNICA DE LAS

AUTOINMUNES SISTMICAS:
DE LA CONSULTA MONOGRFICA A
LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES
I. RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
MODELO ASISTENCIAL
Consultas monogrcas
Organizacin de la multidisciplinariedad
Papel de la enfermera
INTRODUCCIN
Probablemente no existan en la prctica mdica patologas ms complejas y heterogneas que las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS), en las que
cualquier rgano puede resultar afectado. Sin ser enfermedades comunes, como conjunto tienen una prevalencia
no desdeable, que solo en el caso del lupus eritematoso
sistmico (LES), la enfermedad paradigmtica del grupo,
se ha estimado, para nuestro pas, en 0,9/1.000 habitantes.
Por todo ello, el desarrollo e implantacin de un modelo
asistencial especco para estas patologas resulta un reto
formidable, no solo para los reumatlogos y dems especialistas implicados, sino tambin para todo nuestro sistema sanitario (SNS).
MODELO ASISTENCIAL
La bsqueda de la excelencia pasa por organizar, de un
modo eciente, la necesaria convergencia multidiscipli-
Registro de actividad clnica y gestin

de la informacin
Control de calidad
CONCLUSIN
nar en la asistencia diaria, por la valoracin sistemtica

y estandarizada del estatus de enfermedad, por la monitorizacin de acuerdo a recomendaciones o directrices
existentes y por el registro metdico, ordenado e informatizado de la informacin generada en la actividad clnica y de sus resultados, en trminos lo ms estandarizados y cuanticables posibles.
Un aspecto crucial en el modelo organizativo del manejo de estas complejas enfermedades es facilitar que los
pacientes sean controlados por los especialistas apropiados, con formacin reglada y experiencia suciente en
esta rea, y que los procesos se centralicen, de un modo
razonable, en las unidades que dispongan de una organizacin asistencial y una experiencia que ofrezca sucientes garantas.
Dada la limitada prevalencia antes apuntada, la participacin de las unidades asistenciales en la investigacin
clnica multicntrica, bien observacional (como es el
caso de los registros) o bien a travs de ensayos clnicos,
resulta fundamental para la consecucin de la excelencia, contribuyendo a generar conocimiento cientco y
446
a homogenizar el lenguaje, posibilitando un continuo

intercambio de experiencias clnicas y ejercicios comparativos, como el benchmarking, dentro del SNS. Asimismo capacita al servicio para ofertar a nuestros pacientes
los recursos teraputicos ms novedosos, con un control
ms riguroso sobre su ecacia y seguridad, de acuerdo
con las normativas o regulaciones existentes.
Ya existen, para gran parte de las enfermedades del
grupo, instrumentos validados para evaluar de forma
estandarizada el estatus de enfermedad, en su mayora
en forma de ndices cuantitativos con mltiples tems
(vase Cap. 68), instrumentos que se estn recomendando de forma creciente por los expertos y las sociedades cientcas para su uso en prctica clnica. En el
caso del LES, la informacin disponible sobre la evaluacin de la enfermedad se ha compilado recientemente,
con explicaciones detalladas de las caractersticas de
cada ndice, abarcando todos los dominios de la enfermedad. La implementacin de elementos de autoevaluacin con los denominados PRO (patient reported
outcomes), como cuestionarios de calidad de vida, listas
de vericacin de sntomas, escalas de autoevaluacin
de enfermedad, etc., puede resultar til, mejorando la
eciencia del sistema, ahorrando tiempo y aadiendo
la perspectiva directa del paciente.
Consultas monogrcas
De acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Espaola de Reumatologa, la existencia de consultas monogrcas es un indicador de calidad. La heterogeneidad
y baja frecuencia de cada una de las enfermedades aqu
reunidas hacen particularmente apropiado este tipo de
organizacin asistencial.
La dedicacin preferencial de parte del equipo mdico a estas enfermedades, idealmente con responsabilidades asistenciales en reas hospitalarias como urgencias
u hospitalizacin, que facilite un contacto continuado
con los diferentes sndromes y complicaciones mdicas
propias de este grupo de enfermedades, as como la interaccin con los distintos especialistas implicados, es
una de las garantas de calidad. Este particular est bien
establecido para el LES, donde el nmero de pacientes
que un mdico atiende anualmente se ha relacionado
directamente con la mortalidad asociada a hospitalizacin por LES, algo que no es de extraar, ya que el
impacto de la experiencia en los procedimientos es algo
bien establecido, y no solo para el rea quirrgica, en la
actividad mdica.
Dado que todos estos procesos comparten sndromes
comunes, mecanismos patognicos comunes y terapias
SECCIN 16
inmunomoduladoras tambin semejantes, parece razonable reunirlos en una consulta nica, aunque es obvio
que esta decisin depender mucho del volumen de pacientes manejados habitualmente y de las peculiaridades
de cada servicio.
La consulta monogrca debera estar bien identicada y publicitada y contar con el visto bueno de la
direccin del centro. Aunque la mayora de estos pacientes puede manejarse de forma habitual en la consulta externa, la disponibilidad de hospital de da para
la administracin de terapias parenterales, vigilancia de
determinadas situaciones clnicas que pueden resolverse
sin ingreso formal clsico o con el n de disponer de acceso prioritario a exploraciones complementarias, puede
tambin ser til si perseguimos eciencia.
Organizacin de la multidisciplinariedad
La coordinacin por el reumatlogo, que se ocupa de los
aspectos generales y de la integracin de todas las decisiones clnicas, es crucial para el xito de la clnica de LES
o de la consulta de ERAS, ya que de lo contrario este tipo
de pacientes resultaran muy perjudicados por la disgregacin de la asistencia y la incomunicacin interespecialista. Lo mismo puede decirse del resto de enfermedades
reumticas sistmicas del grupo.
Por la cotidianeidad de determinados problemas
clnicos es ineludible que determinados especialistas
mantengan una relacin uida, con protocolos de valoracin de enfermedad, objetivos teraputicos y evaluacin de resultados comunes, bien consensuados (cuadro 69.1). Las sesiones clnicas conjuntas, programadas
con la frecuencia que sea oportuna, segn el nmero
de pacientes que se manejen y la dedicacin continuada y especca del staff, resultan casi imprescindibles.
La coordinacin con los servicios centrales, particularmente con el laboratorio de autoinmunidad o inmuno-
C U A D R O 6 9 .1
ESPECIALIDADES NUCLEARES
IMPLICADAS EN LA ASISTENCIA
A ENFERMEDADES REUMTICAS
Dermatologa
Nefrologa
Neumologa
Oftalmologa
Ginecologa:
Embarazo de alto riesgo
Fertilidad
Hematologa
Inmunologa (autoinmunidad)
CAPTULO 69
GESTIN CLNICA DE LAS ERAS: DE LA CONSULTA MONOGRFICA A LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES
loga, no debera soslayarse. Esto supone la integracin

del responsable del laboratorio en el equipo, consensuando la cartera de servicios, el lenguaje a utilizar, el
contenido idneo de la informacin bidireccional, etc.
Obviamente se debera facilitar su participacin en las
sesiones clnicas y la constante comunicacin entre los
diferentes niveles.
Las vas clnicas son tambin un instrumento organizativo til para resolver, de forma uida, la necesaria
coordinacin entre especialistas o niveles asistenciales.
Unidades auxiliares, como consultas multidisciplinares
de embarazo y enfermedades autoinmunes, circulacin
pulmonar o de uvetis, han demostrado resultados positivos, frente a abordajes ms tradicionales, sobre diferentes problemas o complicaciones que con frecuencia aigen a estos pacientes. Este tipo de unidades deberan, por
tanto, estar integradas de un modo u otro en el modelo.
Finalmente es conveniente incentivar a los especialistas implicados, buscando delizacin con el programa, a
travs de la formacin continuada, curricularmente, etc.,
facilitando tambin la dedicacin de tiempo asistencial
especco, una estrategia tan lgica como necesaria.
Papel de la enfermera
En un entorno de exigencia creciente en lo referente a
economa sanitaria, el papel de los profesionales de la
salud, como es el caso de la enfermera, resulta esencial
para la eciencia del modelo. Su dedicacin a aspectos educacionales puede descargar al equipo mdico y
mejorar los resultados de salud. Idealmente se debera
establecer un programa educacional para el paciente,
estructurado, vericable y, en la medida de lo posible,
contrastado con la mejor evidencia disponible. Contenidos y/o objetivos esenciales seran: mejorar el conocimiento de la enfermedad y su manejo, fomentar
la adherencia a los tratamientos, el autocuidado y las
actitudes de afrontamiento, as como las diferentes medidas preventivas, tan importantes, por ejemplo, en el
mbito de la inmunosupresin.
Es crucial que, dado la inexistencia de un curriculum
especco en enfermera reumatolgica, la enfermera responsable reciba una formacin especca en este
tipo de enfermedades. En el caso del LES hay un excelente manual para profesionales de la salud elaborado
por expertos de los NIH americanos y disponible sin
coste en internet (http://www.lsnorida.org/les/nurse_book-care_guide.pdf). Se trata de un manual formativo muy completo, que detalla el papel de la enfermera
en cada aspecto de la enfermedad y que concreta sus intervenciones con objetivos bien denidos. Hace especial
hincapi en aspectos psicosociales y contiene folletos entregables para los pacientes, muy detallados, tambin en
447
aspectos que normalmente no se abordan en suciente

profundidad en las consultas mdicas rutinarias.
Registro de actividad clnica

y gestin de la informacin
Aunque cada centro o rea sanitaria dispone de sus propios sistemas de almacenamiento y gestin de la informacin clnica, con repercusiones administrativas evidentes, con frecuencia resultan insucientes para satisfacer
las necesidades generadas por este tipo de enfermedades.
Hay recursos comerciales disponibles, como bases de datos que integran la informacin clnica consecutiva en
sus diferentes aspectos o dominios, como es el caso del
BLIPS para el LES (http://www.i-blips.com), un paquete de herramientas de evaluacin on line, que contiene ndices de actividad del LES, de dao, de calidad de
vida etc., que permite registrar, de un modo exhaustivo,
el estatus de la enfermedad en cada momento. Recientemente se han incluido en BLIPS escalas de valoracin
de miopata inamatoria. Tiene el inconveniente del coste, y se debe renovar peridicamente la licencia de uso.
ARTHROS es otra base general para reumatlogos que
contiene apartados para el LES. El programa ARTHROS
ofrece 2 funciones: administrador de notas clnicas y
motor de bsqueda. Hay versiones en espaol e ingls.
Control de calidad
Aunque no hay indicadores de calidad universalmente
admitidos, no se entiende la excelencia sin un control de
calidad adecuado, que posibilite una continua autocrtica
de la actividad que llevamos a cabo, contrastando nuestros
datos con otras unidades de dedicacin preferencial a ese
tipo de enfermedades. Tanto EULAR como grupos de luplogos y epidemilogos de todo el mundo estn tratando
de desarrollar estndares de calidad para el LES, an en
proceso de elaboracin y validacin (tabla 69.1). Desafortunadamente, en el momento de redactar este Captulo,
solo se dispone de propuestas formales para el LES.
CONCLUSIN
Es claro que las circunstancias e incluso los recursos disponibles, no son uniformes en nuestro SNS, por lo que
resultara ilgico tratar de recomendar un modelo asistencial nico. Lo ineludible es tener un modelo organizativo propio, bien establecido, adaptado a las peculiaridades del entorno, que trate de contener los elementos
esenciales que garanticen un razonable nivel de calidad,
incluyendo la posibilidad de evaluarlo crticamente,
ms all de la mera percepcin, siempre subjetiva, de su
idoneidad.
448
SECCIN 16
TA B L A 6 9 .1
Indicadores de calidad en lupus eritematoso sistmico
IQ 1
Evaluar y registrar actividad en cada visita

usando un ndice estandarizado
IQ 6
Si tratamiento con antipaldicos: evaluacin

oftalmolgica de acuerdo con directrices
IQ 2
Usar anualmente un ndice de dao
IQ 7
IQ 3
Evaluacin de la calidad de vida relacionada

con la salud en cada visita
Si tratamiento con GC: cribado oftalmolgico

de cataratas y glaucoma
IQ 8
Controles de laboratorio, al menos cada 6 meses,

que incluyan, como minimo:
Hemograma, VSG
Albmina
Creatinina srica o ltrado glomerular,
urianlisis, razn protenas/creatinina
o proteinuria en 24 h
IQ 9
Si tratamiento con GC o IS, cribado de infeccin crnica:

VHC, VHB, TBC. Otros, segn factores de riesgo
IQ 10
Vacunacin frente a neumococo e inuenza,

con registro del calendario
IQ 11
Autoanticuerpos a determinar en primera

evaluacin del paciente
IQ 4
Registrar la presencia de toxicidad farmacolgica
IQ 5
Registrar la presencia de comorbilidad

y factores de riesgo en cada visita
Enfermedad tiroidea
Diabetes
Obesidad
Tabaquismo
Hipertensin
Hiperlipemia
Enfermedad cardiovascular
Osteoporosis
Cncer
Infeccin crnica (VHC, etc.)
Deciencia de vitamina D
ANA, anti-ADN, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anti-Sm

Antifosfolpidos
ANA: anticuerpos antinucleares; anti-ADN: anticuerpos anti-ADN; anti-La: anticuerpos anti-La; anti-RNP: anticuerpos anti-RNP; anti-Ro: anticuerpos
anti-Ro; anti-Sm: anticuerpos anti-Sm; GC: glucocorticoides; IQ: indicadores de calidad; IS: inmunosupresores; TBC: tuberculosis; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
Karlson EW, Liang MH, Eaton H, Huang J, Fitzgerald L, Rogers MP, et
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Terri Nass, RN Wauwatosa, WI. Lupus: A Patient Care Guide for Nurses and Other Health Professionals Lupus, 3rd ed. Bethesda, MD,
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70
L. SILVA FERNNDEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
ENFERMEDAD DE BEHET
SNDROME DE SJGREN
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
ESCLEROSIS SISTMICA
INTRODUCCIN
El diagnstico de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) supone un reto en la prctica diaria.
En ausencia de datos patognomnicos para su diagnstico se han desarrollado mltiples sistemas de clasicacin,
cuyo verdadero propsito es diferenciar a los pacientes
con una enfermedad especca de aquellos con otra enfermedad diferente o de individuos de la poblacin general.
Con frecuencia, los criterios de diagnstico y de clasicacin se usan indistintamente para la investigacin y para
la prctica clnica. Sin embargo, las diferencias entre ambos son sustanciales y deben conocerse antes de su aplicacin. Mientras los criterios de clasicacin se han desarrollado para crear grupos homogneos de pacientes para la
investigacin clnica, los criterios diagnsticos se pueden
aplicar a pacientes individuales. Idealmente, los criterios
de diagnstico deben ser muy sensibles para permitir la
identicacin de pacientes con la enfermedad desde las
primeras etapas de esta. Por el contrario, los criterios de
clasicacin deben tener una alta especicidad.
En este Captulo se exponen los criterios de diagnstico y clasicacin ms relevantes de las ERAS.
Los criterios de clasicacin ms utilizados para el lupus

eritematoso sistmico (LES) son los desarrollados por
el Colegio Americano de Reumatologa (ACR) en 1982
(tabla 70.1). En la revisin de estos criterios, realizada en
1997, se suprimi el tem clulas LE-positivas y se aadieron los anticuerpos anticardiolipina a los trastornos
inmunolgicos. A diferencia de los criterios originales, la
modicacin de 1997 no ha sido validada. Estos criterios
clsicos incluyen posibles duplicidades de manifestaciones
cutneas altamente correlacionadas (como la fotosensibilidad y el exantema malar), omiten algunas manifestaciones neurolgicas y los nuevos mtodos de cuanticacin
de protenas en orina. Adems permiten la clasicacin
como LES en ausencia de criterios inmunolgicos. Estas
limitaciones llevaron al grupo Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) a desarrollar unos
nuevos criterios de clasicacin para el LES, publicados
en 2012 (tabla 70.2). Los criterios SLICC tienen una sensibilidad y especicidad del 94 y 92%, respectivamente, y
son ms consistentes con el espectro clnico del LES y los
nuevos conocimientos sobre su patogenia.
450
SECCIN 16
TA B L A 7 0 .1
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) para
la clasicacin del lupus eritematoso sistmico (LES) de 1982
Exantema malar
Eritema jo plano o elevado sobre la prominencia malar con tendencia a respetar los pliegues nasolabiales
Exantema discoide
Placas eritematosas elevadas con escamas queratsicas adherentes y tapones foliculares; a veces retraccin
en las lesiones antiguas
Fotosensibilidad
Exantema cutneo como resultado de reaccin anormal a la luz solar, segn historia clnica o examen fsico
lceras orales
Ulceracin oral o nasofarngea, habitualmente indolora, observada por un mdico
Artritis
No erosiva en 2 o ms articulaciones perifricas. Caracterizada por:

Hipersensibilidad al tacto, dolor a la presin
Hinchazn
Derrame articular
Serositis
Pleuritis: historia de dolor pleurtico, o roce pleural o derrame pleural

Pericarditis: documentada por ECG o roce pericrdico, o derrame pericrdico
Trastornos renales
Proteinuria persistente: > 0,5 g/da o > 3 + si no se cuantica, o

Cilindros celulares: eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos
Trastornos neurolgicos
Convulsiones: en ausencia de toxicidad medicamentosa y alteraciones metablicas como uremia, cetoacidosis

y alteraciones electrolticas, o
Psicosis: en ausencia de todos los factores descritos en prrafo anterior
Trastornos hematolgicos
Anemia hemoltica con reticulocitosis, o

Leucopenia < 4.000 en 2 o ms ocasiones, o
Linfopenia < 1.500 en 2 o ms ocasiones, o
Trombocitopenia < 100.000 en ausencia de toxicidad medicamentosa
Trastornos inmunolgicos
Clulas LE positivas, o
Anticuerpos anti-ADN nativo, o
Anticuerpos anti-Sm, o
Pruebas serolgicas falsas positivas para slis:
Por lo menos 6 meses consecutivos
Conrmadas por inmovilizacin de Treponema; FTA-ABS
Anticuerpos antinucleares
Un ttulo anormal de anticuerpos antinucleares por inmunouorescencia o por una prueba equivalente en
cualquier momento y en ausencia de medicamentos implicados en sndrome de lupus inducido.
Para hacer un diagnstico de LES se requiere la presencia de al menos 4 de estos 11 criterios,

en serie o simultneamente, durante cualquiera de los perodos de observacin
ECG: electrocardiograma; FTA-ABS: uorescent treponema absorption.
SNDROME DE SJGREN
Desde 1965 se han propuesto al menos 12 sets de criterios
diagnsticos o de clasicacin del sndrome de Sjgren
(SS). En 2002 se publicaron los criterios del Grupo de
Consenso Europeo-Americano (cuadro 70.1). Estos criterios, aunque tienen mejor especicidad que sus antecesores, incluyen sntomas subjetivos, medidas siolgicas
sin especicidad para el Sjgren y pruebas diagnsticas
alternativas que no son equivalentes, lo que lleva a la clasicacin errnea de pacientes. En 2012 la Sjgrens International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) pro-
puso unos nuevos criterios de clasicacin (cuadro 70.2)

basados enteramente en pruebas objetivas, an en proceso de validacin. Los nuevos criterios han alcanzado una
sensibilidad del 92,5% y una especicidad del 95,4% en
una cohorte externa de pacientes y controles no incluidos
en su desarrollo.
En 1990, el ACR public unos criterios de clasicacin
para las vasculitis (tabla 70.3). Estos criterios se desa-
CAPTULO 70
451
TA B L A 7 0 . 2
Criterios del Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group (SLICC)
para la clasicacin del lupus eritematoso sistmico
Criterios clnicos
1. Lupus cutneo agudo, incluyendo:
Eritema malar lpico (no cuenta si es lupus malar discoide)
Lupus ampolloso
Necrolisis epidrmica txica como variante de LES
Eritema lpico maculopapular
Eritema lpico fotosensible
En ausencia de dermatomiositis o lupus cutneo
subagudo (lesiones policclicas anulares y/o psoriasiformes
no induradas que resuelven sin cicatriz, aunque
ocasionalmente dejen despigmentacin postinamatoria
o telangiectasias)
6. Serositis
Dolor pleurtico tpico por ms de un da, o
Derrame pleural, o
Roce pleural
Dolor pericrdico tpico (dolor al recostarse que mejora
al inclinarse hacia adelante) por ms de 1 da, o
Derrame pericrdico, o
Roce pericrdico, o
Pericarditis por electrocardiografa
En ausencia de otras causas como infeccin,
uremia o sndrome de Dressler
2. Lupus cutneo crnico, incluyendo:

Lupus discoide clsico
Localizado (por encima del cuello)
Generalizado (por encima y debajo del cuello)
Lupus hipertrco (verrucoso)
Paniculitis lpica (lupus profundus)
Lupus mucoso
Lupus eritematoso tumidus
Lupus saban (lupus chilblain)
Sobreposicin lupus discoide/liquen plano
7. Renal: cociente protenas/creatinina en orina

(o proteinuria de 24 h) equivalente > 500 mg
de protenas/24 h o cilindros hemticos
3. lceras orales
Paladar:
Bucales
Lengua o lceras nasales
En ausencia de otras causas tales como vasculitis, Behet,
infecciosas como herpes, enfermedad inamatoria intestinal,
artritis reactiva o comidas cidas
4. Alopecia no cicatrizante (adelgazamiento difuso o fragilidad
capilar con cabello visiblemente roto)
En ausencia de otras causas como alopecia areata, frmacos,
deciencia de hierro o alopecia andrognica
5. Sinovitis en 2 o ms articulaciones, que se caracteriza por
derrame o edema
Dolor en 2 o mas articulaciones y rigidez matutina de > 30 min
8. Neurolgico
Convulsiones
Psicosis
Mononeuritis mltiple
En ausencia de otras causas conocidas como vasculitis primaria
Mielitis
Neuropata craneal o perifrica
En ausencia de otras causas como vasculitis primaria, infeccin
y diabetes mellitus
Estado confusional agudo
En ausencia de otras causa como uremia, frmacos
y toxicometablicas
9. Anemia hemoltica
10. Leucopenia o linfopenia
Leucopenia (< 1.000/lal menos 1 vez), o
En ausencia de otras causas como sndrome de Felty,
frmacos e hipertensin portal
Linfopenia (< 1.000/l al menos 1 vez)
En ausencia de otras causas como esteroides, frmacos
e infeccin
11. Trombocitopenia (< 100.000 l al menos 1 vez)
En ausencia de otras causas como frmacos, hipertensin
portal y prpura trombtica trombocitopnica
Criterios inmunolgicos
1. ANA por encima del rango de referencia
del laboratorio
2. Anticuerpos anti-ADN de doble cadena por encima
del rango de referencia del laboratorio
(o > 2 veces el rango de referencia si es por ELISA)
3. Anti-Sm: presencia de anticuerpos frente
al antgeno nuclear Sm
4. Positividad de anticuerpos antifosfolpidos determinada por

alguno de los siguientes:
VDRL falso positivo
Anticardiolipina (IgM, IgG o IgA) ttulo medio o alto
Anti-2-glucoprotena I (IgA, IgM o IgG)
5. Complemento bajo: C3, C4 o CH50
6. Test de Coombs directo positivo, en ausencia de anemia
hemoltica
Para hacer un diagnstico de LES se requiere la presencia de 4 de los 17 criterios propuestos, incluyendo al menos un criterio
clnico y uno inmunolgico, o el diagnstico de nefritis conrmada por biopsia compatible con LES y presencia de ANA o anti-ADN.
Los criterios son acumulativos y no requieren estar presentes de manera simultnea.
ANA: anticuerpos antinucleares; VDRL: venereal disease research laboratory.
452
SECCIN 16
TA B L A 7 0 . 3
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) 1990 para la clasicacin de las vasculitis
Criterios para la clasicacin de la panarteritis nodosa (PAN)
Prdida de peso * 4 kg
Adelgazamiento de 4 kg o ms a partir del comienzo de la enfermedad, no debido a dieta u otros factores
Livedo reticularis
Patrn moteado reticular sobre porciones de la piel de extremidades y tronco
Dolor o sensibilidad testicular
Dolor o sensibilidad de testculos, no debido a infeccin, traumatismo u otras causas
Mialgias, debilidad o sensibilidad

al tacto en las piernas
Mialgias difusas (excluyendo hombro y cintura plvica) o debilidad de los msculos o hipersensibilidad
al tacto de los msculos de las piernas
Mononeuropata
o polineuropata
Desarrollo de mononeuropata, mononeuropata mltiple

o polineuropata
Presin diastlica > 90 mmHg
Desarrollo de HTA con la presin arterial diastlica > 90 mmHg
Elevacin de BUN o creatinina
Elevacin de BUN > 40 o creatinina > 1,5 mg/dl, no debida a deshidratacin o uropata obstructiva
VHB
Presencia del antgeno de supercie de hepatitis B o anticuerpo en suero
Anormalidad arteriogrca
Arteriografa que muestra aneurismas u oclusin de las arterias viscerales, no debidos a arteriosclerosis,
displasia bromuscular u otras causas no inamatorias
Biopsia de arterias de
mediano o pequeo tamao
Cambios histolgicos que muestran presencia de granulocitos o granulocitos y leucocitos mononucleares

en la pared arterial
Se requiere la presencia de 3 o ms de estos 10 criterios para diagnosticar a un paciente de PAN
Criterios para la clasicacin de la granulomatosis de Wegener (granulomatosis con poliangetis)

Inamacin nasal u oral
Desarrollo de lceras orales dolorosas o no, o emisin nasal hemorrgica o purulenta
Radiografa de trax anormal
Presencia de ndulos, inltrados jos o cavidades
Sedimento urinario anormal
Microhematuria (ms de 5 hemates por campo) o presencia de cilindros hemticos

en el sedimento urinario
Inamacin granulomatosa
en biopsia
Cambios histolgicos que muestran inamacin granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en el
rea peri o extravascular (arteria o arteriola)
Se requiere la presencia de 2 de estos 4 criterios para diagnosticar a un paciente de granulomatosis de Wegener
Criterios para la clasicacin de la enfermedad de Churg-Strauss (granulomatosis eosinoflica con poliangetis)

Asma
Historia de respiracin sibilante o crepitantes agudos difusos en la espiracin
Eosinolia
Eosinolia > 10% en el recuento diferencial de clulas blancas de la sangre
Mono o polineuropata
Desarrollo de mono o polineuropata o mononeuropata mltiple (distribucin en guante/calcetn)

atribuible a vasculitis sistmica
Inltrados pulmonares migratorios o transitorios en radiografa (excluyendo inltrados jos) atribuibles a

vasculitis sistmica
Anormalidad de senos
paranasales
Historia de dolor paranasal agudo o crnico o hipersensibilidad al tacto u opacicacin radiolgica

de senos paranasales
Eosinolia extravascular
Biopsia incluyendo arterias, arteriolas o vnulas que muestre acumulacin de eosinlos en reas
extravasculares
Se requieren 4 o ms de estos 6 criterios para diagnosticar a un paciente de sndrome de Churg-Strauss

BUN: blood urea nitrogen; HTA: hipertensin arterial; PAS: presin arterial sistlica; VHB: virus de la hepatitis B;
CAPTULO 70
453
Criterios para la clasicacin de la arteritis de la temporal

Edad de comienzo de
la enfermedad * 50 aos
Desarrollo de los sntomas a la edad * 50 aos
Dolor de cabeza
Cefalea de nuevo comienzo o nueva localizacin
Anormalidad de la
arteria temporal
Sensibilidad a la palpacin de la arteria temporal o disminucin de pulso no relacionada con

arteriosclerosis de arterias cervicales
VSG elevada
VSG * 50 mm por el mtodo de Westergren
Biopsia anormal de
arteria temporal
Debe mostrar una vasculitis caracterizada por un inltrado con predominio

de clulas mononucleares o inamacin granulomatosa, normalmente
con clulas gigantes multinucleadas
Para diagnosticar a un paciente de arteritis de la temporal es preciso que se cumplan al menos 3 de estos 5 criterios
Criterios para la clasicacin de la arteritis de Takayasu

Edad de comienzo de
la enfermedad ) 40 aos
Desarrollo de los sntomas o hallazgos relacionados con arteritis de Takayasu a la edad ) 40 aos
Claudicacin de extremidades
Desarrollo de fatiga y malestar en los msculos de una o ms extremidades que empeora con la actividad,
especialmente de extremidades superiores
Disminucin del pulso

de arteria braquial
Disminucin del pulso de una o ambas arterias braquiales
Presin arterial diferencial

> 10 mmHg
Diferencia de PAS entre ambos brazos > 10 mmHg
Soplo sobre arteria

subclavia o aorta
Soplo audible a la auscultacin sobre 1 o las 2 arterias subclavias o la aorta abdominal
Arteriografa anormal
Estrechamiento u oclusin arteriogrca de toda la aorta, sus ramas primarias

o grandes arterias en la zona proximal de extremidades superiores e inferiores,
no debido a arteriosclerosis, displasia bromuscular o causas similares; cambios
habitualmente focales o segmentarios
Para diagnosticar a un paciente de arteritis de Takayasu deben estar presentes al menos 3 de estos 6 criterios
Criterios para la clasicacin de prpura de Schnlein-Henoch

Prpura palpable
Lesiones cutneas hemorrgicas palpables ligeramente elevadas, no relacionadas

con trombocitopenia
Edad de comienzo de
la enfermedad ) 20 aos
Paciente ) 20 aos al comienzo de los sntomas
Angina abdominal
Dolor abdominal difuso, que empeora tras la ingesta o un diagnstico de isquemia intestinal,
usualmente incluyendo diarrea hemorrgica
Granulocitos en biopsia
Cambios histolgicos que muestran granulocitos en la pared de arteriolas y vnulas
Para diagnosticar a un paciente de prpura de Schnlein-Henoch deben estar presentes al menos 2 de estos 4 criterios
454
SECCIN 16
C U A D R O 7 0 .1
CRITERIOS ACR/EULAR PARA LA CLASIFICACIN DEL SNDROME DE SJGREN (SS)

I. SNTOMAS OCULARES:
Una respuesta positiva a, al menos, 1 de las siguientes preguntas:
Ha presentado molestias por ojo seco diariamente, de forma persistente, durante ms de 3 meses?
Tiene sensacin recurrente de arenilla o tierra en los ojos?
Usa lgrimas articiales ms de 3 veces al da?
II. SNTOMAS ORALES:
Una respuesta positiva a, al menos, 1 de las siguientes preguntas:
Ha presentado sensacin diaria de boca seca durante ms de 3 meses?
Tiene, de forma recurrente o persistente, inamacin de glndulas salivales?
Ingiere frecuentemente lquidos para ayudar a deglutir alimentos secos?
III. SIGNOS OCULARES:
Evidencia objetiva de compromiso ocular denido como el resultado positivo de, al menos,
1 de las siguientes 2 pruebas:
Test de Schirmer, realizado sin anestesia () 5 mm en 5 min)
Tincin de rosa de Bengala u otra tincin corneal (* 4 puntos de acuerdo con el sistema de puntuacin de Van
Bijsterveld)
IV. HISTOPATOLOGA:
En glndulas salivales menores (obtenido en un sector de mucosa aparentemente normal), sialoadenitis linfoctica
focal, evaluada por un histopatlogo experto, con presencia de * 1 foco, denido como un cmulo de * 50 linfocitos
por 4 mm2 de tejido glandular
V. EVIDENCIA OBJETIVA DE COMPROMISO DE GLNDULAS SALIVALES:
Denido por un resultado positivo de, al menos, 1 de las siguientes pruebas diagnsticas:
Flujo de saliva de glndula no estimulada ) 1,5 ml en 15 min
Sialografa parotdea mostrando sialectasias difusas (patrn punctata, cavitario o destructivo), sin evidencia
de obstruccin en el conducto mayor
Gammagrafa de glndulas salivales mostrando retardo en la captacin, concentracin reducida y/o retardo en la
excrecin del trazador
VI. SEROLOGA:
Presencia en suero de los siguientes autoanticuerpos:
Anticuerpos anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB), o ambos
REGLAS REVISADAS PARA LA CLASIFICACIN
Para SS primario. En pacientes sin ninguna enfermedad potencialmente asociada, el SS primario se puede denir
como lo siguiente:
Presencia de 4 de los 6 tems, siempre y cuando uno de los tems IV (histopatologa) o VI (serologa) est presente
La presencia de 3 de los 4 tems de los criterios objetivos (tems III, IV, V, VI)
La clasicacin del rbol de procedimiento representa un mtodo alternativo vlido para la clasicacin, aunque este
debera ser ms apropiadamente utilizado en estudios clinicoepidemiolgicos
Para SS secundario. En pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo, otra enfermedad bien
denida del tejido conectivo), la presencia del item I o item II ms 2 de los items III, IV o V
CRITERIOS DE EXCLUSIN
Antecedente de tratamiento previo con radiacin en cabeza y cuello
Infeccin por VHC
Sida
Linfoma preexistente
Sarcoidosis
Enfermedad de injerto contra husped
Uso de frmacos anticolinrgicos
VHC: virus de la hepatitis C.
CAPTULO 70
455
ESCLEROSIS SISTMICA
CUADRO 70.2
CLASIFICACIN PROPUESTA
POR LA SJGRENS INTERNATIONAL
COLLABORATIVE CLINICAL ALLIANCE
PARA EL SNDROME DE SJGREN (SS)
PARA CLASIFICAR COMO SS SE REQUIERE
LA PRESENCIA DE, AL MENOS, 2 DE LOS
SIGUIENTES 3 CRITERIOS OBJETIVOS
Positividad en suero de anticuerpos anti-Ro
(SSA), o anti-La (SSB), o factor reumatoide
positivo y ANA * 1:320
Sialadenitis en biopsia de glndula salival labial
denida como la presencia de * 1 foco/4 mm2
Queratoconjuntivitis seca con una puntuacin
* 3 en la tincin ocular (asumiendo que el
paciente no est usando colirios para glaucoma
ni haya tenido ciruga corneal o blefaroplastia en
los ltimos 5 aos)
SE EXCLUIRN PACIENTES
CON DIAGNSTICO PREVIO DE:
Antecedente de tratamiento previo con
radiacin en cabeza y cuello
Infeccin por el VHC
Sida
Sarcoidosis
Amiloidosis
Enfermedad de injerto contra husped
Enfermedad relacionada con IgG 4
ANA: anticuerpos antinucleares;
VHC: virus de la hepatitis C.
En 1980, un subcomit del ACR desarroll unos criterios

de clasicacin para la esclerosis sistmica (ES), cuya intencin no era el diagnstico sino la inclusin de pacientes en estudios clnicos (cuadro 70.3). Estos criterios se
desarrollaron utilizando pacientes con ES difusa de larga
evolucin, por lo que tienen una utilidad limitada para
identicar pacientes de corta evolucin o con ES limitada. Desde el desarrollo de estos criterios ha habido grandes avances en el conocimiento de autoanticuerpos especcos asociados con diferentes subtipos de ES, as como
de los hallazgos tpicos en la capilaroscopia. En 2001,
LeRoy y Medsger propusieron revisar esta clasicacin
para incluir casos tempranos de ES. Estos criterios para
ES de inicio fueron validados en 2008. Recientemente,
un comit conjunto del ACR y la Liga Europea contra el
Reumatismo (EULAR) ha propuesto unos nuevos criterios de clasicacin para la ES, cuyo objetivo principal
es distinguir a los pacientes con ES de aquellos que no
tienen la enfermedad. La intencin es que estos criterios
sean aplicables a un amplio espectro de pacientes con ES,
tanto de inicio como evolucionada. Esta clasicacin incluye manifestaciones vasculares, inmunolgicas y brticas, que se han denido de forma similar a los tems ha-
CUADRO 70.3
CRITERIOS ACR 1980 PARA LA CLASIFICACIN

rrollaron para su uso en investigacin y se establecieron
para distinguir un tipo especco de vasculitis de otros
tipos de vasculitis, pero no para diferenciar pacientes
con vasculitis de aquellos que no la tienen. El patrn
oro fue el diagnstico de vasculitis realizado por el experto en los 2 aos previos. Esta clasicacin no incluye
la poliangetis microscpica (PAM) ni considera los
anticuerpos anticitoplasma de neutrlo (ANCA). Los
criterios ACR para la granulomatosis con poliangeitis
(Wegener) y la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (Churg-Strauss) tienen una especicidad del 92 y
99,7%, respectivamente, con una sensibilidad del 88,2
y 85%. Los criterios para la panarteritis nodosa tienen
una precisin peor, con una especicidad del 86,6% y
una sensibilidad del 82,2%. En 1994, la Conferencia de
Consenso de Chapel Hill elabor unas deniciones de
vasculitis que incluan a la PAM y en las que tenan ms
peso las caractersticas histopatolgicas. La reciente actualizacin de estas deniciones, publicada en 2012, ha
aadido como nueva categora las vasculitis asociadas
a ANCA.
CRITERIO MAYOR
Esclerodermia proximal: engrosamiento,
retraccin e induracin simtrica de la piel de los
dedos y de la piel proximal a las articulaciones
metacarpofalngicas. Los cambios pueden
afectar a toda la extremidad, la cara, el cuello y
el tronco (trax y abdomen)
CRITERIOS MENORES
Esclerodactilia: los cambios arriba indicados
pero limitados a los dedos de las manos
Cicatrices digitales o prdida de sustancia de los
pulpejos de los dedos: reas deprimidas en las
puntas de los dedos o prdida de tejido en los
pulpejos, como resultado de isquemia
Fibrosis pulmonar basal bilateral: patrn
reticular de densidades lineales o lineonodulares
bilaterales, ms pronunciado en las porciones
basales de ambos pulmones en un estudio
radiolgico de rutina. Puede tener la apariencia
de moteado difuso o pulmn en panal de
abeja. Estos cambios no deben ser atribuibles a
enfermedad pulmonar primaria
Se dice que una persona tiene esclerosis sistmica si rene
el criterio mayor o * 2 criterios menores.
456
bitualmente utilizados para el diagnstico en la prctica

clnica. Se pretende que su utilizacin sea posible tanto
en la prctica clnica diaria como en estudios clnicos. Estos nuevos criterios ACR/EULAR 2013 (tabla 70.4) han
sido validados en una cohorte de 268 pacientes con ES
y 137 controles, alcanzando una sensibilidad del 91% y
una especicidad del 92%. Esto demuestra que permiten
clasicar correctamente ms pacientes como ES que los
criterios clsicos de 1980.
SECCIN 16
and Clinical Studies (IMACS) y otros grupos colaborativos han iniciado un proyecto internacional multidisciplinar para desarrollar unos nuevos criterios de clasicacin
para las miositis en adultos y nios. El objetivo principal
de esta iniciativa es elaborar unos criterios de clasicacin que distingan las MI de otras patologas con manifestaciones similares y que diferencien entre los diversos
subtipos de MI con una alta sensibilidad y especicidad.
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO (SAF)

Hasta la fecha se han publicado 12 sets de criterios de
clasicacin de las miopatas inamatorias (MI), aunque
ninguno de ellos se ha validado en estudios prospectivos
y, por ello, su utilidad prctica es limitada. La clasicacin ms conocida y ms utilizada es la clsica de Bohan
y Peter de 1975 (tabla 70.5). Estos criterios no incluyen la
miositis por cuerpos de inclusin y, por falta de especicidad, sobrediagnostican la polimiositis. Recientemente,
los miembros de la International Myositis Assessment
En 1999 se public el documento de consenso que propona los criterios de clasicacin preliminares para el
sndrome antifosfolpido (SAF) denido. Estos criterios,
elaborados en la reunin de Sapporo, han constituido la
base del diagnstico de SAF. En 2006 se public una modicacin de los criterios originales conocida como los
criterios de Sydney. Las novedades ms signicativas se
reeren al apartado de laboratorio, ya que se ampli el
tiempo exigido entre las 2 determinaciones positivas de
anticuerpos antifosfolpido de 6 a 12 semanas, se denie-
TA B L A 7 0 . 4
Criterios ACR/EULAR 2013 para la clasicacin de la esclerosis sistmica
tem
Subtem
Engrosamiento cutneo de los dedos de ambas manos

extendindose proximalmente a las articulaciones
metacarpofalngicas (criterio suciente)
Puntuacin
9
Engrosamiento cutneo de los dedos de las manos

(solo se tiene en cuenta la puntuacin ms alta)
Dedos hinchados
Esclerodactilia (distal a las articulaciones

metacarpofalngicas, pero proximal a las
articulaciones interfalngicas proximales)
Lesiones en pulpejos (slo se tiene en cuenta

la puntuacin ms alta)
lceras en pulpejos
Cicatrices puntiformes en pulpejos
Telangiectasia
Alteraciones en la capilaroscopia
Hipertensin arterial pulmonar y/o enfermedad

pulmonar intersticial (la puntuacin mxima es de 2)
Fenmeno de Raynaud
Anticuerpos relacionados con la esclerosis sistmica
(la puntuacin mxima es de 3)
3
2
2
Hipertensin arterial pulmonar

Enfermedad pulmonar intersticial
2
2
3
Anticentrmero
Antitopoisomerasa I
Anti-ARN polimerasa III
3
3
Estos criterios son aplicables a pacientes que se pretenda incluir en estudios de esclerosis sistmica. No son aplicables a pacientes con
engrosamiento cutneo en una localizacin distinta a los dedos o a los pacientes en los que un sndrome esclerodermiforme explique mejor sus
manifestaciones (p. ej., dermopata esclerosante nefrognica, morfea generalizada, fascitis eosinoflica, escleredema diabtico, escleromixedema,
eritromelalgia, porria, liquen escleroso, enfermedad de injerto contra husped, quiroartropata diabtica).
La puntuacin total se determina por la suma total del peso mximo de cada categora. Los pacientes con una puntuacin * 9 se clasican como
esclerosis sistmica denitiva.
CAPTULO 70
457
TA B L A 7 0 . 5
Criterios diagnsticos de polimiositis y dermatomiositis de Bohan y Peter 1975
Criterios individuales
Debilidad muscular
proximal y simtrica
Afeccin en la mayora de los casos de cintura escapular y pelviana. En casos agudos o de larga evolucin puede
existir tambin debilidad distal
Elevacin de enzimas
musculares
Marcadores de lesin muscular: CPK, LDH, GOT, GPT o aldolasa
Alteraciones
electromiogrcas
compatibles
Aumento de la actividad de insercin, con presencia de actividad en reposo, manifestada por brilaciones y ondas
agudas positivas (diente en sierra)
Potenciales de unidad motora de caractersticas miopticas con disminucin de la amplitud y duracin y aumento
de la polifasia
Descargas peculiares repetitivas de alta frecuencia (seudomiotnicas)
Biopsia muscular
compatible
Presencia de bras degeneradas y necrticas, junto a un inltrado inamatorio formado por linfocitos y macrfagos
con algunas clulas plasmticas y, ocasionalmente, polimorfonucleares en fases iniciales. El inltrado se localiza
perivascular y perifascicularmente
Lesiones cutneas
tpicas
Erupcin eritematosa de color rojo violceo, moteada o difusa, localizada en prpados superiores (eritema
heliotropo), mejillas, puente de la nariz, zona superior del trax y proximal de los brazos
Ppulas de Gottron, que son ppulas o placas eritematosas violceas que aparecen sobre prominencias seas,
especialmente sobre articulaciones metacarpofalngicas, interfalngicas proximales y distales, pero tambin sobre
los codos, rodillas o malolos
Criterios diagnsticos
Polimiositis
Polimiositis denida: los 4 primeros criterios

Polimiositis probable: 3 de los 4 primeros criterios
Polimiositis posible: 2 de los 4 primeros criterios
Dermatomiositis
Dermatomiositis denida: criterio 5 ms 3 de los 4 primeros

Dermatomiositis probable: criterio 5 ms 2 de los 4 primeros.
Dermatomiositis posible: criterio 5 ms 1 de los 4 primeros
Excluyendo
Enfermedad neurolgica central o perifrica

Infecciones del msculo
Ingesta de frmacos o txicos
Enfermedades musculares metablicas
Rabdomilisis de causa conocida
Enfermedades endocrinas
Historia familiar demostrativa de distroa muscular
Presencia de granulomas sarcoideos en la biopsia
ron con exactitud los valores medio-altos de anticuerpos

anticardiolipina y se incluyeron los anticuerpos especcos anti-2-glucoprotena I en situacin de paridad con
los previamente presentes, anticardiolipina y anticoagulante lpico (tabla 70.6). Finalmente, dadas sus particulares caractersticas clnicas, se han propuesto unos criterios de clasicacin especcos para el SAF catastrco,
que deben cumplir las siguientes caractersticas:
Evidencia de afeccin de 3 o ms rganos o tejidos.
Evolucin clnica en 1 semana o menos.
Conrmacin histopatolgica de trombosis de pequeo vaso.
Presencia de anticuerpos antifosfolpidos.
ENFERMEDAD DE BEHET
Aunque ha habido varios intentos para establecer unos
criterios diagnsticos para la enfermedad de Behet
(EB), los criterios ms difundidos han sido los del Grupo Internacional de Estudio de la Enfermedad de Behet
(ISGBD) de 1990. Estos son criterios de clasicacin
que pueden no detectar pacientes con manifestaciones incipientes o aquellos sin aftas orales. En 2006 se
presentaron los Criterios Internacionales de la Enfermedad de Behet (ICBD) que, con una sensibilidad del
94,8% y una especicidad del 90,5%, mejoran la utilidad diagnstica de los anteriores. Con estos criterios, el
458
SECCIN 16
TA B L A 7 0 . 6
Criterios Sydney 2006 (modicados de Sapporo) para la clasicacin del sndrome antifosfolpido
Criterios clnicos
Trombosis vascular
Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa, o de pequeos vasos, que ocurra en cualquier tejido
u rgano, demostrado por criterios objetivos (imagen y/o anatoma patolgica). Ausencia de inamacin en la
pared vascular
Complicaciones
del embarazo
Una o ms muertes no explicadas de fetos morfolgicamente normales (segn ecografa o examen directo)
despus de la semana 10 de gestacin
Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos morfolgicamente normales, antes de la semana 34 de
gestacin debido a preeclampsia grave o eclampsia o insuciencia placentaria
Tres o ms abortos espontneos consecutivos no explicados, antes de la semana 10 de gestacin, excluidas
causas hormonales, cromosmicas o anatmicas maternas
Criterios de laboratorio
Anticuerpos
anticardiolipina
Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM en plasma o suero, a ttulos medios o altos (> 40 GPL o MPL o al
percentil 99), en 2 o ms ocasiones separadas 12 semanas
Anticoagulante lpico detectado en plasma en 2 o ms ocasiones separadas 12 semanas
Anticuerpos
anti-2-glucoprotena
Anticuerpos anti-2-glucoprotena I IgG y/o IgM en plasma o suero (valores superiores al percentil 99), en 2 o
ms ocasiones separadas 12 semanas
El sndrome antifosfolpido se considera denitivo con la presencia de, al menos, 1 criterio clnico y 1 de laboratorio.
diagnstico de EB se establece mediante un sistema de

puntuacin cuando esta resulta * 3 puntos. En esta clasicacin, adems de no ser obligatoria la presencia de
lceras orales, se aaden las manifestaciones vasculares
a los criterios previos del ISGBD. Los nuevos criterios
incluyen los siguientes tems:
lceras orales recurrentes (1 punto): aftas menores, aftas mayores o lceras herpetiformes observadas por el mdico o paciente, las cuales deben
haber recurrido al menos 3 veces en un perodo de
12 meses.
Lesiones drmicas (1 punto): eritema nodoso observado por el mdico o paciente, seudofoliculitis
o lesiones papulopustulares o ndulos acneiformes
observados por el mdico en un paciente postadolescente que no est recibiendo corticosteroides.
Lesiones vasculares (1 punto): aneurismas, oclusiones arteriales, trombosis venosas, varices o vasculitis coronaria.
Prueba de la patergia positiva (1 punto): interpretada como positiva por el mdico a las 24-48 h.
Ulceracin genital recurrente (2 puntos): ulceracin aftosa o cicatriz observada por el mdico o
paciente.
Lesiones oculares (2 puntos): uvetis anterior, uvetis posterior o clulas en el vtreo en el examen con
lmpara de hendidura o vasculitis retiniana detectada por un oftalmlogo.
ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO
Al igual que con otras enfermedades, hay diversos criterios diagnsticos para la enfermedad de Still del adulto.
En general, estos criterios estn basados en la exclusin
de otras enfermedades como las infecciones crnicas,
los tumores y las enfermedades autoinmunes. Los criterios clsicos son los de Reginato, aunque los ms utilizados son los propuestos por Yamaguchi (cuadro 70.4).
Ambos sets incluyen los mismos criterios mayores pero,
a diferencia de los de Reginato, los de Yamaguchi no
incluyen la serositis entre sus criterios menores y consideran el factor reumatoide y a los anticuerpos antinucleares negativos como un criterio menor en vez de
una exclusin.
ENFERMEDAD MIXTA
De los diversos criterios diagnsticos existentes, los ms
utilizados son los de Alarcn-Segovia, porque son fciles de aplicar y tienen una especicidad y sensibilidad
muy altas. Constan de 1 criterio serolgico y 5 criterios
clnicos.
Criterio serolgico: anti-RNP (+) > 1/1.600 (por
hemaglutinacin).
CAPTULO 70
459
CUADRO 70.4
CRITERIOS DE YAMAGUCHI PARA

LA CLASIFICACIN DE LA ENFERMEDAD
DE STILL DEL ADULTO
CRITERIOS MAYORES
Fiebre * 39 C * 7 das de duracin
Artralgia de * 2 semanas de duracin
Exantema tpico: erupcin macular
o maculopapular, no pruriginosa, rosaasalmonada, que suele aparecer durante
la ebre
Leucocitosis (10.000/l o ms) con, al menos,
el 80% de granulocitos
CRITERIOS MENORES
Dolor de garganta
Linfadenopata y/o esplenomegalia: la
linfadenopata se dene como la aparicin
reciente de tumefaccin signicativa de
ganglios linfticos, y la esplenomegalia como
el aumento del bazo objetivado por palpacin
o ecografa
Disfuncin heptica: se dene como un valor
anormalmente elevado de transaminasas y/o
LDH, que se relacione con esta enfermedad y
no con alergia o toxicidad por frmacos o con
otra causa. Para diferenciarlo se recomienda
suspender el frmaco y observar si la funcin
heptica vuelve a la normalidad antes de aplicar
este criterio
FR y ANA negativos: por los tests de rutina
(nefelometra e inmunouorescencia,
respectivamente)
EXCLUSIONES
Infecciones (especialmente sepsis y
mononucleosis infecciosa)
Neoplasias (especialmente linfoma maligno)
Enfermedades reumticas (especialmente
poliarteritis nodosa y vasculitis de la
artritis reumatoide con manifestaciones
extraarticulares)
La clasicacin como enfermedad de Still del adulto
requiere 5 o ms criterios que incluyan 2 o ms criterios
mayores. Todos los criterios se aplicarn en ausencia de
otras explicaciones clnicas.
ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide.
Criterios clnicos:
Edema de manos.
Sinovitis.
Miositis (probada por datos de laboratorio o mediante biopsia).
Fenmeno de Raynaud.
Acrosclerosis (con o sin esclerodermia proximal).
Para diagnosticar a un paciente de enfermedad mixta

del tejido conectivo se requiere la presencia del criterio
serolgico y al menos 3 clnicos. La asociacin de edema
de manos, Raynaud y acrosclerosis requiere la adicin
de, al menos, 1 de los otros 2 criterios.
Los criterios de clasicacin ms utilizados son los de
McAdam modicados por Damiani y Levine en 1979.
Segn estos criterios son necesarios 3 o ms de los siguientes hallazgos clnicos para el diagnstico de policondritis recidivante:
Condritis auricular bilateral.
Poliartritis no erosiva seronegativa.
Condritis nasal.
Inamacin ocular (conjuntivitis, queratitis, escleritis/epiescleritis o uvetis).
Condritis del tracto respiratorio (cartlagos larngeo y/o traqueal).
Disfuncin coclear y/o vestibular (sordera neurosensorial, tinnitus y/o vrtigo).
Freire Gonzlez M. Criterios diagnsticos y de clasicacin de las
enfermedades reumticas. Sociedad Espaola de Reumatologa
[consultado 10-2012]. Disponible en: http://www.ser.es/practicaClinica/Criterios_Diagnosticos.php.
Linklater H, Pipitone N, Rose MR, Norwood F, Campbell R, Salvarani C, et al. Classifying inammatory myopathies: comparing the
perfomance of six existing criteria. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:
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Miyakis S, Lochshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey LR, Cervera R, et
Petri M, Orbai AM, Alarcn GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et
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Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, Baer AN, Challacombe S,
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Van de Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classication for systemic sclerosis: An American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism
collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1747-55.
71
RECURSOS EN ENFERMEDADES
SISTMICAS
E. DELGADO-FRAS
F. DAZ-GONZLEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN
GENERALIDADES
Evaluacin de actividad
Guas y recomendaciones de manejo
Asociaciones de pacientes
SNDROME DE SJGREN
INTRODUCCIN
Desde hace 15 aos, la generalizacin del uso de internet ha facilitado enormemente nuestra capacidad para
acceder a la informacin. Este hecho se ha combinado
con una proliferacin desordenada de portales de informacin en la red que, en algunos casos, hace difcil
encontrar el recurso que realmente necesitamos y, en
otros casos, favorece la desinformacin al combinarse datos contrastados con opiniones individuales que
pueden contener conictos de intereses no declarados
en las pginas web.
En este Captulo hemos intentado recopilar de forma sistemtica los recursos disponibles en la red que
pueden ser de utilidad en el manejo de las enfermeda-
ESCLEROSIS SISTMICA
Evaluacin de actividad, manejo
y recomendaciones de tratamiento
des reumticas autoinmunes sistmicas, tanto para el

mdico como para los pacientes.
GENERALIDADES
En general, los mejores recursos on line para el reumatlogo se encuentran en las siguientes pginas web:
1. Sociedad Americana de Reumatologa: http://www.
rheumatology.org, donde, dentro de la pestaa de
practice management de clnical support, se
puede encontrar entre otros:
Criterios de clasicacin: http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Classication/Classication_Criteria_for_Rheumatic_Diseases/.
462
ndices de actividad, como por ejemplo, el SLICC:

http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Indexes/Damage_Index_for_Systemic_Lupus_Erythematosus/ o SLEDAI: http://www.
rheumatology.org/Practice/Clinical/Indexes/Systemic_Lupus_Erythematosus_Disease_Activity_Index_SELENA_Modication/.
Guas de prctica clnica: http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Guidelines/Clinical_Practice_Guidelines.
Bibliografa general de criterios, guas por orden
alfabtico: http://www.rheumatology.org/Research/
Bibliography/Bibliography_of_Criteria,_Guidelines,_and_Health_Status_Assessments_Used_in_
Rheumatology__A/.
Informacin para pacientes en espaol: http://www.
rheumatology.org/Practice/Clinical/Patients/Diseases_And_Conditions/Diseases___Conditions/.
2. EULAR: www.eular.org, donde encontrar en la
pestaa de recomendaciones las siguientes:
Classication and diagnosis criteria/response criteria:
EULAR Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI): Development of a consensus systemic disease activity index in primary Sjgrens
syndrome.
Recommendations for management (algunos
ejemplos):
EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR)
EULAR recommendations for the management of
Behet disease.
3. Sociedad Espaola de Reumatologa: www.ser.es,
donde se puede encontrar, en espaol, un resumen de recomendaciones generales (http://www.
ser.es/practicaClinica/PracticaClinica.php) e informacin bsica para pacientes sobre su enfermedad y tratamientos.
4. American autoimmune related diseases association: http://www.aarda.org; esta asociacin norteamericana se encarga de fomentar y facilitar la
colaboracin en las reas de educacin, investigacin y servicios a los pacientes con enfermedades
autoinmunes, de una manera ecaz, tica y eciente.
5. National Guideline Clearinghouse: http://www.
guideline.gov/. Su misin es proporcionar, a los
mdicos y otros profesionales de la salud, un mecanismo accesible para obtener informacin detallada objetiva sobre guas de prctica clnica y
promover su difusin, aplicacin y uso.
SECCIN 16

Criterios de clasicacin (vase Cap. 70)
Evaluacin de la actividad (vase Cap. 68)
Systemic Lupus International Collaborating Clinics/
American College of Rheumatology (SLICC/ACR)
SLE Damage Index (SDI). Gladman D, Ginzler E,
Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al.
The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/
American College of Rheumatology Damage Index
for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum
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ACR Guidelines for screening, treatment, management of lupus nephritis. Hahn BH, McMahon
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guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64: 797-808.
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dieri S, Boumpas D, Brey R, et al. Ann Rheum Dis

2010; 69: 1269-74.
Federacin espaola de lupus (FELUPUS): su objetivo
general es coordinar la labor de las asociaciones aliadas,
unicando criterios y acciones entre todas para contribuir al mejor estado de los pacientes y familiares, tanto en el plano psicolgico y social como en el sanitario
(www.felupus.org).
SNDROME DE SJGREN
EULAR Sjgrens Syndrome Disease Activity Index
(ESSDAI). Seror R, Ravaud P, Bowman SJ, Baron G,
Tzioufas A, Theander E, et al; on behalf of the EULAR
Sjgrens Task Force. EULAR Sjgrens Syndrome
Disease Activity Index: development of a consensus
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syndrome. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1103-9.
EULAR Sjogrens Syndrome Patient Reported Index
(ESSPRI): development of a consensus patient index
for primary Sjogrens syndrome. Seror R, Ravaud P,
Mariette X, Bootsma H, Theander E, Hansen A, et
al; EULAR Sjgrens Task Force. Ann Rheum Dis
2011; 70: 968-72.
Asociacin espaola de Sndrome de Sjgren (AESS):
entidad sin nes lucrativos formada por pacientes, familiares, colaboradores y personal sanitario, creada ante la
necesidad de hacer frente comn a las carencias sanitarias, sociales y personales que padecen los afectados de
esta enfermedad. La revista Gota a gota es la publicacin
ocial y peridica de la AESS y se puede encontrar dentro de su pgina web ocial (aesjogren.org).
Guidelines on the investigation and management of
antiphospholipid syndrome. Keeling D, Mackie I,
Moore GW, Greer IA, Greaves M; British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol
2012; 157: 47-58.
463
Se trata de una gua en la que se hacen recomendaciones desde el Brititish Committee for Standard
in Haematology, sobre la manera en la que hay que
determinar los anticuerpos en el laboratorio, en
qu tipo de paciente deben ser testados y cmo hay
que tratarlos (desde el punto de vista trombtico y
obsttrico).
Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in
antiphospholipid antibody-positive patients: Report of a Task Force at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R,
Crowther M, Derksen R, Erkan D, et al. Lupus
2011; 20: 206-18.
Se trata de un documento de consenso sobre
tromboprolaxis primaria y secundaria en pacientes con anticuerpos antifosfolpidos, en el que se
describen 6 recomendaciones de manejo.
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et al. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
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KTl; on behalf of the International Team for the
Revision of the International Study Group Criteria for Bechets disease. Proceedings of the American College of Rheumatology Meeting; November
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Asociacin Espaola de Enfermedad de Behet: ofrece, a
travs de internet, un lugar de informacin y encuentro
a todas las personas que tienen relacin con esta enfermedad, o que estn interesadas en conocerla y/o en colaborar con esta asociacin (www.behcet.es). La AEVASI
(Asociacin Espaola de Vasculitis Sistmicas) est incluida dentro de la pgina web de la Federacin Espaola
de Enfermedades Raras.
ESCLEROSIS SISTMICA
2013 classication criteria for systemic sclerosis: an
American college of rheumatology/European league
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Criteria for SSc subsets (limited cutaneous [lcSSc]
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RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
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Asociacin Espaola de Esclerodermia: sin nimo de lucro. Sus nes son informar, orientar, sensibilizar, promover la compresin social y ayudar al afectado de esclerodermia (www.esclerodermia.org).
465
International consensus criteria for juvenile dermatomyositis (DM). Brown VE, Pilkinton CA, Feldman BM, Davidson JE; on behalf of the Network
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Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med 1975; 292:
403-7.
Federacin espaola de enfermedades neuromusculares: unin de asociaciones de personas afectadas por

patologas neuromusculares, que promociona todo
tipo de acciones y actividades divulgacin, investigacin, sensibilizacin e informacin destinadas a
mejorar la calidad de vida, integracin y desarrollo de
los afectados/as. Dentro de su pgina web est incluida
informacin sobre las miopatas inamatorias (http://
www.asem-esp.org).

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SOCIEDAD ESPAOLA DE REUMATOLOGA

Manual SER de diagnstico y

2014 Sociedad Espaola de Reumatologa (SER).

Pgina deliberadamente en blanco

M. NGELES AGUIRRE ZAMORANO

RICARDO BLANCO ALONSO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

RAFAEL CLIZ CLIZ

Department of Medicine, Division of Clinical,

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

JAIME CALVO ALN

JUAN JOS ALEGRE SANCHO

Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

JORDI CARBONELL ABELL

MERCEDES ALPERI LPEZ

Servicio de Reumatologa, Hospital Parc

Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario

PATRICIA E. CARREIRA DELGADO

JOS LUIS ANDREU SNCHEZ

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

Servicio de Reumatologa, Seccin de Enfermedades

LUIS CARREO PREZ

JUAN I. ARSTEGUI GOROSPE

RICARD CERVERA SEGURA

Servicio de Inmunologa, Hospital Clnic,

Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital

VICENTE BARRIO LUCA

TATIANA COBO IBEZ

Servicio de Nefrologa, Hospital Universitario Infanta

Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario

MARA DEL PILAR CRUZ DOMNGUEZ

Departamento de Investigacin Mdica

Divisin de Investigacin, Hospital de Especialidades

MARA ISABEL BIELSA MARSOL

Louise Coote Lupus Unit, Guys and St Thomas

Servicio de Dermatologa, Hospital Universitari

MARA JOS CUADRADO LOZANO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

Departamento de Investigacin Mdica Experimental

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

ANTONIO GUILABERT VIDAL

MNICA FERNNDEZ CASTRO

Servicio de Dermatologa, Fundaci Hospital Asil

Seccin de Reumatologa, Hospital

MARA MERCEDES FREIRE GONZLEZ

MARA GALINDO IZQUIERDO

MARA LUZ GMIR GMIR

ROSARIO GARCA DE VICUA

GERARDO GUTIRREZ GUTIRREZ

BLANCA ESTELA HERNNDEZ CRUZ

ISABEL ILLA SENDRA

LUIS JAVIER JARA QUEZADA

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

Servicio de Medicina Interna, Unidad de Enfermedades

JOS FRANCISCO GARCA LLORENTE

JUAN NGEL JOVER JOVER

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario

Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico

JOS ALFREDO GMEZ PUERTA

Division of Rheumatolgy. Brigham and Womens

Grup de Recerca de Reumatologia, Institut de Recerca