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A Nova Gentica

U.S. DEPARTMENT OF
HEALTH AND HUMAN SERVICES
National Institutes of Health
National Institute of General Medical Sciences

www.casadasciencias.org
Abril de 2013

O QUE O NIGMS? O National Institute of General Medical Sciences


(NIGMS Instituto Nacional de Cincias Mdicas Gerais) apoia
investigao bsica sobre genes, protenas e clulas. Tambm financia
estudos sobre processos fundamentais, como a comunicao celular, o
uso de energia pelo nosso corpo e a nossa resposta aos medicamentos.
Os resultados desta investigao melhoram a nossa compreenso da vida
e servem de base para avanos no diagnstico, tratamento e preveno
de doenas. Os programas de formao em investigao do Instituto do
origem a novas geraes de cientistas e o NIGMS tem programas para
aumentar a diversidade daqueles que trabalham em investigao
biomdica e comportamental. O NIGMS apoiou a investigao da maioria
dos cientistas que so mencionados nesta publicao.

Produzido pelo Office of Communications and Public Liaison


National Institute of General Medical Sciences
National Institutes of Health
U.S. Department of Health and Human Services

A Nova Gentica

Publicao dos NIH N.10 - 662


Revisto em abril de 2010
http://www.nigms.nih.gov

Traduzido e adaptado para a Casa das Cincias


por Diana Barbosa em junho de 2013

Contedo
PREFCIO

CAPTULO 1: COMO FUNCIONAM OS GENES

Belo DNA

Imitador

Digamos que igual

Receber a mensagem

11

O trabalho de corta-e-cose da Natureza

14

Agora, todos juntos

16

Ns e a gentica: Gentica de berrio

17

Achado na traduo

18

Surpresas do RNA

19

Um desenvolvimento interessante

20

As ferramentas da gentica: Os poderosos microarrays

22

CAPTULO 2: O RNA E O DNA REVELADOS: NOVOS PAPIS, NOVAS REGRAS

24

O mundo do RNA

25

O editor molecular

26

Interferncia saudvel

29

O DNA dinmico

30

Cdigo secreto

30

Ns e a gentica: A gentica da antecipao

32

A guerra dos sexos

33

Comear pelo fim

34

O outro genoma humano

36

As ferramentas da gentica: DNA recombinante e clonagem

38

CAPTULO 3: A RVORE GENTICA DA VIDA

40

Tudo evolui

40

Estudo seletivo

42

Pistas da variao

43

Laboratrios vivos

46

O zoo do genoma

52

Os genes encontram-se com o ambiente

53

Ns e a gentica: Temos ritmo!

56

Os animais a ajudar as pessoas

58

O meu colega um computador

58

As ferramentas da gentica: DNA ilimitado

60

CAPTULO 4: NS SOMOS GENES

62

Receitas individualizadas

64

O poder curativo do DNA

65

Causa e efeito

67

Ns contra eles

68

Ns e a gentica: Comer menos e viver mais tempo?

69

Guerra de bandos

70

As ferramentas da gentica: Matemtica e a Medicina

72

CAPTULO 5: GENTICA DO SCULO XXI

74

No h laboratrio? No h problema!

76

Perguntas difceis

78

Bons conselhos

80

Ns e a gentica: O DNA na luta contra o crime

81

A gentica, os negcios e a lei

82

Carreiras em gentica

85

As ferramentas da gentica: Informtica e bases de dados

86

GLOSSRIO

88

Prefcio
E h algo que todos os se-

Considere apenas trs dos habitantes da

res vivos fazem do mesmo


Terra: um narciso amarelo a saudar a

modo: para criarem cpias


de si mesmos, primeiro

primavera, um ser unicelular chamado

fazem cpias do seu maThermococcus que vive em nascentes de

nual molecular de instrues os genes e


depois passam esta informao aos seus des-

gua fervente e ns. Mesmo um escritor


de fico cientfica que inventasse uma

cendentes. Este ciclo j repetido h 3 500


milhes de anos.
Mas, como que ns e os nossos parentes mais

estria passada num planeta distante,


dificilmente imaginaria trs formas de vida
to diferentes entre si. No entanto, ns, os

distantes temos aparncias to diferentes e desenvolvemos tantas formas diferentes de estar


no mundo? H um sculo, os cientistas comearam a responder a essa pergunta com a ajuda
de uma cincia chamada gentica. Faa um cur-

Thermococcus e o narciso somos


aparentados! De facto, todos os milhes

so bsico no Captulo 1, Como funcionam os


genes.
provvel que, ao pensar em hereditariedade,

de formas de vida da Terra so parentes

pensemos primeiro no DNA, mas nos ltimos


anos, os cientistas tm feito descobertas sur-

umas das outras.

preendentes sobre um outro ator molecular com

A Nova Gentica | Prefcio 3

um papel principal. Conhea a viso atual

brir como que a evoluo funciona e como es-

sobre o RNA no Captulo 2, O RNA e o

t relacionada com a gentica e a investigao

DNA revelados: Novos papis, novas

mdica.

regras.
No incio da gentica, os cientistas no ti-

Ser que o DNA e o RNA podem ajudar os


mdicos a prever se vamos ou no sofrer de do-

nham as ferramentas de que dispem hoje.

enas como cancro, diabetes ou asma? Que ou-

S podiam estudar um gene ou um pequeno

tros mistrios se encontram encerrados nos dois

grupo de genes de cada vez. Agora, os in-

metros de DNA de cada clula do nosso corpo?

vestigadores podem examinar todos os genes

O Captulo 4, Ns somos genes, explica o

de um organismo o genoma de uma vez

que sabemos e o que ainda estamos a aprender

s. E estes estudos esto a ser feitos para or-

sobre o papel dos genes na sade e nas doenas.

ganismos de todos os ramos da rvore da vi-

Por fim, no Captulo 5, Gentica do

da e estamos a verificar que os genomas de

sculo XXI, veja uma antecipao do futuro.

ratos, rs, peixes e muitas outras criaturas

Aprenda como a medicina e a cincia esto a

tm muitos genes semelhantes aos nossos.

mudar muito e como estas mudanas influen-

Ento, porque que o nosso irmo no se

ciam a sociedade.

parece com o nosso co ou com o peixe no

Desde o metabolismo, aos medicamentos e

aqurio? Devido evoluo. No Captulo 3,

agricultura, a cincia gentica afeta-nos todos os

A rvore gentica da vida, pode desco-

dias. Faz parte da vidada nossa vida!

CAPTULO 1

Como funcionam os genes


H muitos anos que sabemos que os seres vi-

As protenas tambm desempenham muitas

vos herdam caractersticas dos seus progeni-

outras tarefas. So os principais constituintes

tores. Essa observao emprica levou agri-

do corpo, formando a arquitetura e componen-

cultura, isto , cuidadosa reproduo de ani-

tes estruturais da clula. Mas, h algo que as

mais e plantas com as caractersticas desej-

protenas no conseguem fazer: cpias de si

veis. No entanto, levou algum tempo at se

prprias. Quando uma clula precisa de mais

chegar aos detalhes deste processo. At mea-

protenas, usa as instruo de fabrico codifica-

dos do sculo XX, os cientistas no perce-

das no DNA.

biam exatamente como que as caractersticas eram passadas gerao seguinte.


Agora est claro que so os genes que

O cdigo de DNA de um gene, isto , a


sequncia dos seus constituintes bsicos, adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina

transportam as nossas caractersticas de gera-

(G) (coletivamente chamados de nucletidos),

o em gerao e que os genes so feitos de

soletra a ordem exata dos constituintes bsicos

cido desoxirribonucleico (DNA). Mas, os

das protenas, os aminocidos.

genes propriamente ditos, no trabalham. Na

Ocasionalmente, h algum erro tipogrfi-

verdade, eles servem de livro de instrues

co na sequncia de DNA de um gene. A este

para a construo de molculas funcionais,

erro (que pode ser uma alterao, uma falha

tais como o cido ribonucleico (RNA) e as

ou uma duplicao) chama-se mutao.

protenas, que participam nas reaces qumicas no nosso corpo.

A existncia de uma mutao pode fazer


com que um gene codifique uma protena

Gentica no jardim
Em 1900, trs cientistas europeus descobriram, de modo independente, um
artigo cientfico publicado 35 anos antes.
Escrito por Gregor Mendel, um monge
austraco que tambm era cientista, o
artigo descrevia uma srie de experincias feitas com ervilheiras que cresciam
nos jardins da abadia. Mendel tinha estudado a hereditariedade de duas caractersticas fceis de observar nas ervilheiras: a cor da flor (branca ou roxa) e a
textura das ervilhas (lisa ou rugosa).

O monge Gregor
Mendel foi o primeiro a
descrever como que
as caractersticas so
herdadas.
Mendel estudou muitas geraes de ervilheiras e
percebeu que estas caractersticas eram passadas
gerao seguinte com taxas previsveis. Quando cruzava ervilheiras de flor roxa com ervilheiras de flor
branca, a gerao seguinte s apresentava flores roxas. Mas as instrues para produzir flores brancas
continuavam escondidas algures nas ervilhas dessa

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 5

defeituosa ou que no funcione. Por vezes, o

Belo DNA

erro leva a que nenhuma protena seja pro-

At dcada de 1950, os cientistas sabiam

duzida.

bastante sobre a hereditariedade, mas no fa-

Mas nem todas as alteraes no DNA so

ziam ideia de qual o aspeto do DNA. Para

prejudiciais. Algumas mutaes no tm

aprender mais sobre o DNA e a sua estrutura,

qualquer efeito e outras levam produo de

alguns cientistas experimentaram usar raios-X

novas verses de protenas que conferem

como um mtodo de fotografia molecular.

uma vantagem na sobrevivncia dos orga-

Rosalind Franklin, uma qumica fsica que

nismos que as possuem. Ao longo do tempo,

trabalhava com Maurice Wilkins no Kings

as mutaes so o material a partir do qual

College, em Londres, esteve entre os primeiros

novas formas de vida evoluem (veja o

cientistas a usar este mtodo para analisar mate-

Captulo 3).

rial gentico. As suas experincias originaram

gerao porque, quando essas ervilheiras de flor


roxa se cruzavam, alguns dos seus descendentes tinham flores brancas. Para alm disso, as
plantas da segunda gerao exibiam as cores
num padro previsvel. Em mdia, 75% das plantas da segunda gerao tinham flores roxas e
25% tinham flores brancas. Essas taxas eram
persistentes e reproduziam-se em todas as repeties da experincia. Ao tentar solucionar o mistrio das cores ausentes, Mendel imaginou que
as clulas reprodutoras da ervilheira poderiam
conter fatores discretos, cada um dos quais se-

ria, especfico para uma caracterstica particular, como a das


flores brancas. Mendel argumentava que estes fatores, o que
quer que fossem, deveriam ser matria fsica, porque passavam de pais para filhos com uma ordem matemtica. S muitos
anos depois, quando se descobriu este trabalho, que esses
fatores foram chamados genes. Os primeiros geneticistas rapidamente descobriram que as regras matemticas da hereditariedade de Medel no se aplicavam s s ervilhas, mas tambm a todas as plantas, animais e pessoas. A descoberta de
uma regra quantitativa para a hereditariedade foi decisiva. Revelou que havia um princpio geral comum que governava o
crescimento e desenvolvimento de toda a vida na Terra.

6 National Institute of General Medical Sciences

aquelas que foram consideradas na poca as


de uma substncia.
Outros cientistas, incluindo o zologo
James Watson e o fsico Francis Crick, ambos
a trabalhar na University of Cambridge, no
Reino Unido, estavam tambm a tentar determinar a forma do DNA. Em resultado disso,
esta investigao revelou uma das descobertas

COLD SPRING HARBOR LABORATORY ARCHIVES

mais belas fotos em raios-X alguma vez feitas

Em 1953, Watson e Crick criaram o seu


modelo histrico da forma do DNA: a dupla
hlice.

cientficas mais profundas do sculo XX: que


o DNA uma dupla hlice.
Por este trabalho, o Prmio Nobel em
Fisiologia e Medicina de 1926 foi atribudo a

transferida e copiada.
Em gentica, a complementaridade implica

Watson, Crick e Wilkins. Embora Franklin

que, quando se conhece a sequncia de nucle-

no tenha ganho uma parte do prmio devido

tidos de uma cadeia, conhece-se a sequncia

sua morte aos 38 anos, ela amplamente re-

de nucletidos da outra cadeia: A alinha-se

conhecida como tendo tido um papel signifi-

sempre com T e C liga-se sempre a G (veja os

cativo na descoberta. A dupla hlice em


forma de escadaria espiralada alcanou o estuto global como smbolo

genes e os grupos de genes so empacota-

mente belo na descoberta des-

Todas as clulas do nosso corpo, com exceo

ta estrutura em escada retorci-

dos gmetas e glbulos vermelhos, contm

da no s o seu aspeto. A

um conjunto completo de cromossomas no

estrutura do DNA deu aos

ncleo.

trou-lhes que as duas cadeias li-

BIBLIOTECAS DA OREGON STATE UNIVERSITY

As longas cadeias de nucletidos formam


dos em estruturas chamadas cromossomas.

damental em gentica: mos-

A foto de difrao de raios-X


original de Rosalind Franklin
revelou a estrutura fsica do DNA.

desenhos da pgina 7).

do DNA. Mas o que real-

investigadores uma lio fun-

COLEES ESPECIAIS

como a informao gentica armazenada,

Se os cromossomas de uma das nossas clulas fosse desenrolado e esticado, o DNA teria cerca de dois metros de comprimento. Se

gadas eram complementares e, deste

todo o DNA do nosso corpo fosse alinhado

modo, foi desvendado o segredo de

desta forma, mediria cerca de 108 mil milhes


de quilmetros! Isso corresponde a quase
150 000 viagens de ida e volta Lua.

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 7

Estrutura do DNA

A longa cadeia de DNA que constitui os


genes est enrolada nos cromossomas
dentro do ncleo de uma clula. (Repare
que um gene seria um segmento de DNA
muito maior do que aqui representamos.)

Cromossoma
Ncleo

Bases

Clula

DNA

Guanina

Timina
Gene

Estrutura
de acar
e fosfato

O DNA consiste em duas longas cadeias


torcidas, constitudas por nucletidos. Cada
nucletido contm uma base azotada, uma
molcula de fosfato e uma molcula do acar
desoxirribose. As bases dos nucleticos do
DNA so a adenina, a timina, a citosina e a
guanina.

Nucletido

Citosina

Adenina

8 National Institute of General Medical Sciences

Imitador
espantoso pensar que o nosso
corpo constitudo por bilies
de clulas. Mas, o que ainda
mais incrvel, que tudo comea com uma s clula. Como
que ocorre esta expanso to
ampla?
medida que um embrio
se desenvolve, as suas clulas

Os seres humanos tm 23 pares de cromossomas. O DNA dos machos


(aqui representado) contm um cromossoma X e um cromossoma Y,
enquanto que o DNA da fmeas contm dois cromossomas X.
LABORATRIO DE CITOGENTICA, BRIGHAM AND WOMENS HOSPITAL

reproduzem-se. Mas, antes de


uma clula se dividir em duas clulas quase idn-

cadeia complementar. O processo, chamado

ticas, primeiro tem que fazer uma cpia do seu

replicao, extraordinariamente rpido e

DNA, para que haja um conjunto completo de ge-

preciso, embora ocorram erros ocasionais, co-

nes que passe para cada uma das novas clulas.

mo delees ou duplicaes. Felizmente, h

Para fazer uma cpia de si mesma, a retorcida

um corretor celular que deteta e corrige quase

e compactada dupla hlice de DNA tem que se

todos este erros. Os erros que no so corrigi-

desenrolar e separar as suas duas cadeias. Cada

dos podem levar a doenas como cancro e cer-

cadeia passa a servir de molde para uma nova ca-

tas doenas genticas. Por exemplo, a anemia

deia, de forma que as duas novas molculas de

de Fanconi, o envelhecimento precoce e ou-

DNA tm uma cadeia nova e uma cadeia antiga.

tras doenas em que as pessoas so extrema-

A cpia fruto da atividade de uma mquina


proteica celular chamada DNA polimerase, que
l a cadeia molde de DNA e a ela une a nova

mente sensveis luz ou a alguns produtos


qumicos.
A cpia do DNA no a nica fase em que
este sofre danos. A exposio prolongada ao
Sol sem proteo tambm pode causar alteraes no DNA que levam a cancro de pele e as
toxinas do fumo do cigarro podem provocar
cancro do pulmo.

Quando a DNA polimerase comete um erro ao copiar a sequncia


de DNA de um gene, o erro chama-se mutao. Neste exemplo, o
nucletido G foi substitudo pelo A.

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 9

Pode ento parecer irnico que muitos medicamentos usados no tratamento do cancro atuem atacando o
DNA. Isso ocorre porque os medicamentos usados em
quimioterapia interferem com o processo de cpia do
DNA, que muito mais rpido nas clulas cancergenas
em diviso do que nas outras clulas do corpo. O problema que a maioria destes medicamentos tambm
afetam as clulas normais que crescem e se dividem
frequentemente, como as clulas do sistema imunitrio
e as do cabelo.

Uma melhor compreenso da replicao do DNA


pode ser a chave para conseguir limitar a ao dos
T

medicamentos somente s clulas cancergenas.


Digamos que igual
Depois de copiado o DNA, o desafio seguinte para a

Nova cadeia

clula assegurar que as duas clulas-filhas recebam a


quantidade adequada de material gentico.
A maioria das nossas clulas so diploides (di
significa dois e ploide refere-se aos conjuntos de
G

cromossomas) porque tm dois conjuntos de cromossomas (23 pares). Os vulos e os espermatozoides so

diferentes; so conhecidas como clulas haploides.


Cada clula haploide tem apenas um conjunto de 23

cromossomas, de forma a que na fertilizao as contas


batam certo: um vulo haploide combina-se com um
espermatozoide haploide e forma uma clula diploide
com o nmero correto de cromossomas 46.
Os cromossomas so numerados de 1 a 22, de acor-

A
A

do com o seu tamanho, sendo o 1 o maior. O 23 par,


conhecidos como cromossomas sexuais, so chamados
de X e Y. Nos seres humanos, as anomalias no nmero
de cromossomas ocorrem geralmente durante a meiose,

Durante a replicao do DNA, cada


cadeia da molcula original atua como
um molde para a sntese de uma nova
cadeia complementar de DNA.

10 National Institute of General Medical Sciences

Meiose

Cromossomas
dos pais

Durante a meiose, os
cromossomas de ambos os
progenitores so copiados e
emparelhados, havendo troca
de segmentos de DNA.

Ncleo da clula

Os cromossomas
replicam-se

Os cromossomas
homlogos alinham-se

Isto cria uma mistura de novo


material gentico nas clulas dos
descendentes.

O ncleo divide-se
em ncleos-filhos

Os ncleos-filhos
dividem-se de novo

Os cromossomas
trocam seces de DNA

Os pares de cromossomas dividem-se

Os cromossomas
dividem-se; os
ncleos-filhos tm um
nico cromossoma e
uma nova mistura de
material gentico

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 11

quando a clula reduz o nmero de cromos-

As leveduras que ela usa so do mesmo tipo

somas, de diploide a haploide, para gerar

das que os padeiros usam para fazer po e os cer-

vulos ou espermatozoides. O que que

vejeiros para fazer cerveja!

acontece quando um vulo ou espermato-

Amon fez avanos significativos na compre-

zoide tem um nmero errneo de cromosso-

enso dos detalhes da meiose. A sua investigao

mas? frequente isto acontecer?

mostra como, em clulas saudveis, complexos

A biloga molecular Angelika Amon, do

proteicos que atuam como cola, chamados coesi-

Massachusetts Institute of Technology em

nas, libertam os pares de cromossomas no mo-

Cambridge, diz que os erros de diviso do

mento certo. Isto permite que os cromossomas se

DNA entre clulas-filhas durante a meiose

separem corretamente.

so a principal causa das malformaes e

Estas descobertas tm importantes implica-

abortos naturais. As estimativas atuais dizem

es para a compreenso e tratamento da inferti-

que 10% dos embries tm um nmero in-

lidade, malformaes e cancro.

correto de cromossomas. A maioria no


chega a nascer.
Nas mulheres, a probabilidade de erros

Receber a mensagem
J descrevemos o DNA, as suas propriedades b-

na diviso dos cromossomas aumenta com a

sicas e o modo como os nossos corpos o produ-

idade. Um em cada 18 bebs nascidos de

zem. Mas, como que o DNA funciona como

mes com mais de 45 anos tem trs cpias

linguagem da vida? Como que obtemos uma

do cromossoma 13, 18 ou 21, e este dese-

protena a partir de um gene?

quilbrio pode causar problemas. Por exemplo, trs cpias do cromossoma 21 leva ao
Sndrome de Down.
Para facilitar o seu trabalho, Amon
como muitos outros cientistas estuda
clulas de levedura, que separam os seus
cromossomas quase como as clulas humanas, com a diferena de o fazerem muito
mais rapidamente. Uma clula de levedura
copia o seu DNA e gera clulas-filhas em
cerca de 1,5 horas, enquanto que nas clulas
humanas o processo demora um dia.

A trissomia, a marca do Sndrome de Down,


ocorre quando um beb nasce com trs cpias
do cromossoma 21, em vez de duas.

12 National Institute of General Medical Sciences

H dois grandes passos no fabrico de uma


protena. O primeiro a transcrio, onde a

rentes tipos de clulas do corpo.


Sendo este um processo essencial vida,

informao codificada no DNA copiada para

seria de pensar que os cientistas j soubes-

o RNA. Os nucletidos de RNA so comple-

sem muito sobre o funcionamento da trans-

mentares aos do DNA: um C na cadeia de

crio. Embora tenhamos os conhecimentos

RNA corresponde a um G na cadeia de DNA.

bsicos os bilogos j estudam a transcri-

A nica diferena que, no RNA, em vez de

o gentica pela RNA polimerase desde

um T, ao A do DNA liga-se um nucletido

que as protenas foram descobertas em 1960

chamado uracilo (U).

alguns detalhes so ainda obscuros.

A mquina proteica chamada RNA polimerase l o DNA e faz uma cpia de RNA.

Esta cpia chamada de RNA mensageiro, ou


mRNA, porque entrega a mensagem do gene
maquinaria que fabrica as protenas.
Neste momento deve estar a questionar-se
porque que todas as clulas do corpo humano no so exatamente iguais, j que todas
tm o mesmo DNA. O que que faz com que
uma clula do fgado seja diferente de uma do
crebro? Como que as clulas do corao
fazem contrair este rgo, enquanto que as da
pele nos fazem suar?
As clulas podem ter aspeto e comportamento diferentes, e desempenhar funes
completamente distintas, porque cada clula
liga, ou expressa, apenas aqueles genes que
necessita para a sua funo.
E isto acontece porque a RNA polimerase
no atua sozinha, mas sim em conjunto com
muitas protenas auxiliares. Embora a parte
central da RNA polimerase seja a mesma em
todas as clulas, as auxiliares variam nos dife-

DNA
A RNA polimerase transcreve o DNA
para fazer RNA mensageiro (mRNA).

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 13

O maior obstculo ao conhecimento tem

taculares, a nossa compreenso est a

sido a falta de ferramentas. At h pouco tem-

melhorar rapidamente. J dispomos de

po, os cientistas no tinham conseguido uma

novas fotos de raios-X que so bem mais

imagem a nvel atmico dos aglomerados pro-

sofisticadas que aquelas que revelaram a

teicos gigantes de RNA polimerase dentro das

estrutura do DNA. Roger Kornberg, da

clulas, para poderem perceber como que as

Stanford University na Califrnia, usou

muitas peas desta incrvel mquina viva

esse tipo de mtodos para determinar a

cumprem a sua funo to bem.

estrutura da RNA polimerase. Este tra-

Mas, graas a avanos tecnolgicos espe-

balho valeu-lhe o Prmio Nobel da

Treonina

Arginina

Aminocidos
Tirosina

Cadeia de DNA
Cadeia de RNA

Treonina

Os aminocidos unem-se para


dar origem a uma protena

tRNA
Ribossoma

Codo 1

Codo 2

Codo 3

Codo 4

mRNA
A sequncia de mRNA (cadeia vermelho
escuro) complementar sequncia de
DNA (cadeia azul).

Nos ribossomas, o RNA de transferncia


(tRNA) ajuda a converter o mRNA em protena.

14 National Institute of General Medical Sciences

Qumica em 2006.

O trabalho de corta-e-cose da Natureza

Para alm disso, po-

H vrios tipos de RNA que tm papis chave

derosos microscpios

na produo de uma protena. O gene transcri-

e outras ferramentas

to (o mRNA) transfere informao do DNA

que nos permitem ver

no ncleo para os ribossomas, que fazem as

uma molcula de

protenas. O RNA ribossmico constitui cerca

cada vez, do-nos

de 60% dos ribossomas. E o RNA de transfe-

uma nova perspetiva

rncia transporta os aminocidos para os ri-

da RNA polimerase

bossomas. Como se pode ver, os trs tipos ce-

em funcionamento, a

lulares de RNA aliam-se para a produo de

ler o DNA e a produ-

novas protenas.

zir RNA.
Por exemplo,

A RNA polimerase (a verde) e uma extremidade da


cadeia de DNA (a azul) esto ligadas por esferas
transparentes localizadas em duas armadilhas
ticas. medida que a RNA polimerase se desloca
na cadeia de DNA, cria uma cpia do gene em
RNA, que aqui se mostra como uma cadeia rosa.
STEVEN BLOCK

Mas a viagem do gene protena no assim to simples como fizemos parecer at

Steven Block, tam-

agora. Aps a transcrio, o mRNA sofre v-

bm de Stanford, tem

rios processos at chegar fase de produo

usado uma tcnica da

de uma protena. Por exemplo, o material ge-

Fsica chamada arma-

ntico dos seres humanos e outros eucariotas

dilha tica para seguir

(organismos com ncleo) inclui muito DNA

a RNA polimerase

que no codifica protenas. Parte deste DNA

medida que esta avan-

est mesmo no meio de genes.

a ao longo do DNA.

Para distinguir os dois tipos de DNA, os

Block e a sua equipa

cientistas chamam s sequncias codificantes

lograram desenhar um microscpio especializado e de tal mo-

do genes exes, e aos segmentos que esto no

do sensvel, que permite observar, em tempo real, o movimen-

meio intres (sequncias intermdias).

to de uma nica polimerase a deslizar por um gene de um cromossoma.


Os cientistas descobriram que as molculas de RNA poli-

Se a RNA polimerase transcrevesse um gene com intres do princpio ao fim, o RNA seria complementar aos intres e aos exes. Para

merase se comportam como aranhas a pilhas medida que

que o mRNA d origem a uma protena fun-

rastejam pela escada de DNA, adicionando um nucletido

cional, a clula deve cortar as seces intrni-

de cada vez cadeia de RNA. Block suspeita que a enzima

cas e depois unir s os exes (veja o esquema

funciona quase como um motor, sendo alimentada pela ener-

na pgina 15). A este processo chama-se

gia libertada durante a sntese qumica do RNA.

splicing do RNA.

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 15

Splicing do RNA

Gene

DNA

Exo 1

Intro 1

Exo 2

Intro 2

Os genes esto muitas vezes


interrompidos por segmentos de
DNA (intres, a azul) que no
contm instrues para o fabrico
de protenas. Os segmentos de
DNA que contm instrues para
o fabrico de protenas so
conhecidos como exes (a verde).

Exo 3

Transcrio
(sntese de RNA)

RNA nuclear

Exo 1

Intro 1

Exo 2

Intro 2

Exo 3

Splicing do RNA

RNA mensageiro

Exo 1

Exo 2

Exo 3
Traduo
(sntese proteica)

Protena

Gene

DNA

Exo 1

Exo 2

Exo 3

Exo 4

Exo 1

Exo 2

Exo 3

Exo 4

Splicing alternativo

Exo 1

Exo 2

Exo 1

Exo 3

Exo 2

Traduo
Protena A

Protena B

Exo 4

A disposio dos exes


em posies diferentes,
permite clula produzir
protenas diferentes a
partir de um mesmo gene.
A este processo chama-se
splicing alternativo.

16 National Institute of General Medical Sciences

O splicing tem que ser extremamente rigoro-

Ao cortar e unir os exes em diferentes posi-

so. Um erro neste processo, mesmo que resulte

es, o que os cientistas chamam splicing alter-

apenas na deleo de um nucletido num exo ou

nativo, a clula pode criar protenas diferentes a

na adio de um nucletido num intro, desali-

partir do mesmo gene. O splicing alternativo

nhar toda a sequncia. O resultado geralmente

um dos motivos pelos quais as clulas humanas,

uma protena anormal ou nenhuma protena. Por

que tm cerca de 20 000 genes, podem fabricar

exemplo, h uma variante da doena de

centenas de milhares de protenas diferentes.

Alzheimer que causada por este tipo de erro de


splicing.

Agora, todos juntos

A biloga molecular Christine Guthrie, da

At h pouco tempo, os investigadores estuda-

University of California em San Francisco, quer

vam os genes, e as protenas por eles codifica-

perceber melhor o mecanismo de remoo de in-

das, um de cada vez. Agora, podem ver como

tres do RNA e descobrir como que este se

um grande nmero de genes e protenas atuam e

mantm to rigoroso. Para isso, usa leveduras nas

interagem. Isto d-lhe uma melhor imagem do

suas experincias. Tal como o DNA humano, o

que se passa no ser vivo.

DNA das leveduras tem intres, mas estes esto

J possvel identificar todos os genes que

em menor nmero e tm uma estrutura mais sim-

so transcritos numa clula ou num rgo, co-

ples, pelo que so mais fceis de estudar. Guthrie

mo o corao. E, embora os cientistas no pos-

pode identificar quais os genes necessrios ao

sam dizer, num dado momento, o que que se

splicing procurando leveduras anormais que de-

est a passar em cada clula do nosso corpo en-

turpam o splicing.

quanto lemos este texto ou caminhamos na rua,

Mas ento, porque que existem intres se

podem fazer uma espcie de scan corporal em

eles s servem para serem cortados? Sem os in-

organismos unicelulares mais simples, como as

tres as clulas no necessitariam do processo de

leveduras.

splicing nem da sua contnua monitorizao.


Na verdade, o splicing tambm permite s c-

Ao usar a tcnica de anlise de localizao


genmica (genome-wide location analysis),

lulas a criao de mais protenas. Pense em todos

Richard Young, do Massachusetts Institute of

os exes de um gene. Se uma clula unir os exes

Technology, descobriu um cdigo regulador

1, 2 e 4, excluindo o exo 3, o mRNA vai levar

das clulas de leveduras, que tm mais de 6000

ao fabrico de uma determinada protena. Mas, se

genes no seu genoma. A tcnica de Young per-

em vez disso, se a clula unir os exes 1, 2 e 3,

mitiu-lhe determinar os locais exatos onde as

desta vez excluindo o exo 4, ento o mRNA ser

protenas auxiliares da RNA polimerase se posi-

traduzido numa protena diferente (veja o esque-

cionam no DNA e dizem RNA polmerase pa-

ma na pgina 15).

ra iniciar a transcrio de um gene.

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 17

NS E A GENTICA: Gentica

de berrio

Embora a maior parte da investigao

fez uma grande diferena para muitas

gentica seja feita com organismos de

vidas.

laboratrio, tubos de ensaio e placas de

A testagem dos

Petri, os seus resultados tm consequn-

recm-nascidos geri-

cias reais para as pessoas. O nosso pri-

da por cada Estado

meiro encontro com uma anlise genti-

(nos Estados Unidos da

ca aconteceu provavelmente logo aps o

Amrica). Isto significa

nascimento, quando um mdico ou uma

que cada Estado deter-

enfermeira recolheu uma gota de sangue

mina quais as doenas

do calcanhar do nosso pezinho.

a testar no beb. Atualmente, nos

As anlises realizadas com aquela

Estados Unidos da Amrica (EUA), so

nica gota de sangue podem diagnosti-

testadas entre 28 e 54 doenas, que in-

car certas doenas genticas raras, bem

cluem sempre a PKU.

como problemas metablicos, como a

Embora algumas pessoas defendam


o alargamento da testagem de doenas

fenilcetonria (PKU).
Este tipo de anlise aos recm-

genticas em recm-nascidos, outras

-nascidos iniciou-se na dcada de 1960,

questionam o valor dos testes a doenas

em Massachusetts, com o teste para a

para as quais ainda no h tratamento.

PKU, uma doena que afeta 1 em cada

Um outro problema o tratamento des-

14 000 pessoas. A PKU causada por

necessrio de algumas crianas que tm

uma enzima que

verses leves de algumas doenas ge-

no funciona corre-

nticas.

tamente devido a

Em 2006, o Comit de Aconselha-

uma mutao ge-

mento sobre Doenas Genticas em

ntica. Aqueles que

Recm-nascidos e Crianas, que assiste

nascem com este

o Ministrio da Sade dos EUA, reco-

problema no con-

mendou um padro nacional de testa-

seguem metaboli-

gem para 29 doenas, que incluiria al-

zar o aminocido fenilalanina, que est

guns problemas comuns de surdez e

presente em muitos alimentos. Se no

doenas metablicas muito raras.

for tratada, a PKU pode levar a atrasos


mentais e danos neurolgicos. Mas, se
se seguir uma dieta especial, podem-se
prevenir estas consequncias. Este teste

18 National Institute of General Medical Sciences

Como Young realizou a experincia com

amostras de clulas retiradas do pncreas e do

leveduras expostas a diferentes condies, foi

fgado de pessoas com diabetes tipo 2. Usou os

capaz de descobrir as diferenas entre padres de

resultados para identificar os genes que no so

transcrio de uma clula que est sob stress (por

transcritos corretamente nestes doentes.

exemplo, num ambiente seco) ou a crescer numa

Esta informao d-nos uma importante fer-

soluo rica em acar e nutrientes. Se este tipo

ramenta para perceber como que a diabetes e

de anlise fosse feita para um gene de cada vez,

outras doenas so influenciadas por genes de-

com a tecnologia de ponta de h alguns anos,

feituosos. Construindo modelos de como os

demoraria centenas de anos.

genes respondem em diferentes situaes, os

Aps demonstrar que esta tcnica funciona em

investigadores podem aprender a parar ou fazer

leveduras, Young deu mais um passo na sua in-

funcionar certos genes, alterando o rumo de

vestigao e usou uma variao do mtodo para

uma doena, ou at mesmo preveni-la.

analisar todo o genoma humano em pequenas

Achado na traduo
Depois da leitura do gene pela RNA polimerase
e do splicing do RNA, o que que acontece, a
seguir, na viagem do gene protena? O passo
seguinte a leitura da informao contida no
RNA e o encaixe dos blocos de construo de
uma protena. Este processo chama-se traduo
e os seus atores principais so o ribossoma e os
aminocidos.
Os ribossomas so das maiores e mais intrincadas estruturas da clula. Os ribossomas das
bactrias no s contm quantidades enormes
de RNA, como tambm mais de 50 protenas
diferentes. Os ribossomas humanos tm ainda
mais RNA e entre 70 a 80 protenas diferentes!
Harry Noller, da University of California,
em Santa Cruz, descobriu que o ribossoma tem

Um ribossoma constitudo por duas subunidades proteicas, a grande e a pequena, e


RNA de transferncia alojado no seu interior.

vrios papis chave quando traduz o cdigo gentico do mRNA. medida que o mRNA passa
pela mquina ribossmica de fazer protenas,

ESTRUTURA DO RIBOSSOMA CEDIDA POR JAMIE CATE, MARAT YUSUPOV,


GULNARA YUSUPOVA, THOMAS EARNEST E HARRY NOLLER. IMAGEM DE
ALBION BAUCOM, UNIVERSITY OF CALIFORNIA EM SANTA CRUZ.

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 19

o ribossoma l a sequncia do mRNA e ajuda


a reconhecer e recrutar o tRNA que transporta
o aminocido correto para aquele cdigo. O
ribossoma tambm une cada aminocido adicional, fazendo crescer a cadeia proteica (ver
desenho na pgina 13).
Durante muitos anos, os cientistas pensavam que, embora o RNA fizesse parte do
ribossoma, a parte proteica do ribossoma era a
que tinha mais funes. No entanto, Noller

Algumas pomadas de primeiros socorros contm o


antibitico neomicina, que trata as infees atacando
os ribossomas das bactrias.

props que talvez fosse o RNA, e no as protenas, a desempenhar a funo do ribossoma.

Surpresas do RNA

No incio, a sua ideia no era popular porque,

Mas qual o RNA ribossmico que est a fazer

naquela poca, pensava-se que o RNA no

este trabalho? A maioria dos cientistas assumiu

poderia desempenhar funes complexas.

que os nucletidos de RNA localizados no inte-

Contudo, algum tempo depois, o consenso

rior do complexo ribossmico (aqueles que tm

mudou. Sidney Altman, da Yale University,

a mesma sequncia em todas as espcies, das

em New Haven, Connecticut, e Thomas Cech,

bactrias at s pessoas) seriam os mais impor-

que estava na University of Colorado, em

tantes na construo da protena.

Boulder, descobriram que o RNA pode de-

No entanto, uma investigao recente de

sempenhar funes to complexas como as

Rachel Green, que trabalhou com Noller antes

das enzimas proteicas. A sua descoberta do

de ir para a Johns Hopkins University, em

RNA como enzima foi uma reviravolta no

Baltimore, Maryland, no mostrou isso. Green

mundo da investigao e valeu-lhes o Prmio

descobriu que esses nucletidos de RNA no

Nobel da Qumica em 1989.

so necessrios para a construo da protena.

Noller e outros investigadores continuaram

Em vez disso, ela descobriu que esses nucle-

a estudar os difceis ribossomas. Em 1999, de-

tidos tm uma funo completamente diferente:

monstrou como as diferentes partes do ribos-

ajudam a protena em formao a sair do ribos-

soma bacteriano interagem entre si e como o

soma.

ribossoma interage com molculas envolvidas

Noller, Green e centenas de outros cientistas

na sntese proteica. Estes estudos foram a pro-

trabalham com ribossomas de bactrias. E por-

va quase definitiva de que o mecanismo fun-

que que nos deveramos de preocupar com o

damental da traduo era realizado pelo RNA

modo como as bactrias criam protenas a partir

e no pelas protenas do ribossoma.

de genes? Uma das razes que este conheci-

20 National Institute of General Medical Sciences

mento importante para sabermos como interrom-

Um desenvolvimento interessante

per as aces de microorganismos causadores de

No corpo humano, um dos papis mais importan-

doenas. Por exemplo, antibiticos como a eritro-

tes das protenas o controlo do desenvolvimento

micina e a neomicina funcionam atacando os ri-

embrionrio. Ao estudarem mutaes que causam

bossomas das bactrias, que so suficientemente

malformaes bizarras na mosca da fruta, os ci-

diferentes dos nossos ribossomas para que as nos-

entistas descobriram um conjunto muito impor-

sas clulas no sejam afetadas por estes medica-

tante de protenas envolvidas no desenvolvimento .

mentos. medida que os investigadores adquirem

A mais famosa dessas bizarrias uma mosca-

mais informao sobre a traduo bacteriana, este

-da-fruta que tem uma pata, em vez de uma ante-

conhecimento pode levar descoberta de mais

na, a crescer na cabea (veja a pgina 21). Segun-

antibiticos para as pessoas.

do Thomas C. Kaufman, da Indiana University,

So precisos novos antibiticos com urgncia


porque muitas bactrias desenvolveram resistncia
queles de que dispomos. Esta resistncia por ve-

em Bloomington, a pata perfeitamente normal,


mas est a crescer no local errado.
Neste tipo de mutao, e em muitas outras, al-

zes resultado de alteraes no RNA ribossmico

go corre mal na programao gentica que dire-

da bactria. Pode ser difcil encontrar as pequenas,

ciona algumas das clulas do embrio para segui-

mas cruciais, alteraes que levam resistncia.

rem vias de desenvolvimento (que so uma srie

Portanto, importante encontrar novas formas de

de reaes qumicas que ocorrem numa ordem

bloquear a traduo bacteriana.

especfica). No problema da antena-pata, como

Green est tambm a trabalhar nesse problema.

se as clulas que crescem na cabea da mosca,

A estratgia dela provocar mutaes aleatrias

que normalmente se transformariam numa ante-

nos genes da bactria que afetem os seus ribosso-

na, por equvoco atuem como se estivessem no

mas. E se a mutao altera o ribossoma de tal for-

trax da mosca e, desse modo, devessem crescer

ma que este j no produz protenas? Ento a

em forma de pata. E assim fazem.

bactria no cresce e Green no a encontra. Mas,

Ao pensar nesta estranha situao, os cientis-

usando alguns truques moleculares, Green encon-

tas aprenderam uma importante lio: as prote-

trou uma forma de salvar algumas bactrias com

nas produzidas por alguns genes podem funcio-

ribossomas defeituosos, de modo a que estas pu-

nar como interruptores. Os genes interruptores

dessem crescer. Enquanto que algumas das bact-

so controladores mestres que fornecem a cada

rias tm alteraes no RNA ribossomal que as tor-

parte do corpo uma espcie de bilhete de identi-

nam resistentes a certos antibiticos (logo, no so

dade. Se for perturbada uma protena que levaria

bons alvos para antibiticos), outras alteraes do

a clula a transformar-se numa antena, as clulas

RNA que no afetem a resistncia podem apontar

podem receber novas instrues e, em vez disso,

para ideias promissoras para novos antibiticos.

transformarem-se numa pata.

A Nova Gentica | Como funcionam os genes 21

FLYBASE; R. TURNER

Cabea normal de uma mosca da fruta

Cabea da mosca da fruta com o gene Antennapedia:


tem patas onde deveriam estar as antenas.

Os cientistas determinaram que vrios

muito semelhantes em genes de diferentes or-

genes diferentes, cada um com uma sequn-

ganismos, essa uma indicao de que esses

cia comum, do estas instrues de identida-

genes tm uma funo to importante e til,

de anatmica. Kaufman isolou e descreveu

que a evoluo usa a mesma sequncia vezes

um destes genes, que ficou conhecido como

sem conta e no permite grandes alteraes na

Antennapedia, uma palavra que significa

sua estrutura medida que as espcies evo-

antena-pata. Depois, Kaufman comeou a

luem.

estudar com mais detalhe a estrutura mole-

Em pouco tempo, os cientistas descobriram

cular do gene Antennapedia. No incio da

verses quase idnticas do DNA homeobox

dcada de 1980, ele e outros investigadores

em quase todas as clulas no bacterianas ana-

fizeram uma descoberta fundamental para a

lisadas (de leveduras a plantas, rs, vermes,

compreenso da evoluo e da biologia do

escaravelhos, galinhas, ratos e humanos).

desenvolvimento.
Os cientistas encontraram uma sequncia

Foram identificados centenas de genes com


homeobox e as protenas que eles produzem

curta de DNA, agora chamada homeobox,

esto envolvidas nos primeiros estdios de de-

que est presente no s no Antennapedia

senvolvimento de muitas espcies. Por exem-

mas em vrios genes prximos e em genes

plo, os investigadores descobriram que ano-

de muitos outros organismos. Quando os

malias nos genes homeobox podem levar ao

geneticistas encontram sequncias de DNA

aparecimento de dedos extra em humanos.

22 National Institute of General Medical Sciences

As ferramentas da gentica: Os poderosos microarrays


Hoje temos a capacidade de unir um seg-

liza recursos e instrues para que os estu-

mento de cada um dos genes do genoma

dantes do ensino Secundrio e Superior pos-

(todos os genes de um organismo) a uma l-

sam executar experincias com chips de

mina de microscpio. Esta srie ordenada de

DNA na sala de aula.

pontos de DNA chamada microarray de


DNA, chip gentico ou chip de DNA.
Qualquer que seja o nome que prefiramos

Os microarrays so utilizados na obteno de pistas sobre os genes que so expressos para controlar as funes de uma clula,

usar, o chip tambm poderia ser apelidado

tecido ou rgo. Ao medir o nvel de produ-

de revolucionrio. Esta tecnologia mudou a

o de RNA de cada gene simultaneamente,

forma como muitos geneticistas fazem o seu

os investigadores podem compreender a pro-

trabalho, ao tornar possvel a observao si-

gramao gentica que faz com que os v-

multnea da atividade de milhares de genes.

rios tipos de clulas sejam diferentes e com

Nos ltimos anos, os microarrays passa-

que as clulas doentes sejam diferentes das

ram a fazer parte do equipamento padro dos


bilogos modernos, mas os professores e

saudveis.
Os chips consistem num grande nmero

alunos tambm os usam. O programa

de fragmentos de DNA distribudos em filas

Genome Consortium for Active Teaching

num espao diminuto. As sries (arrays) so

(www.bio.davidson.edu/GCAT) disponibi-

distribudas por robots que conseguem

Fragmentos de DNA
Os fragmentos de DNA esto
ligados ao vidro ou plstico.
Depois estes fragmentos so
postos em contacto com
molculas marcadas com
marcadores fluorescentes.
mRNA complementar
Algumas molculas (a verde)
ligam-se sua sequncia
complementar. Estas molculas
podem ser identificadas porque
brilham quando expostas a luz
fluorescente.

O padro de fluorescncia resultante


indica quais os genes que esto ativos.

Compreendeste?

Porque que algumas


infees so difceis de
tratar com antibiticos? Que
passos os investigadores
podem tomar para resolver
este problema de sade
pblica?

posicionar os fragmentos de DNA de forma

ma em duas condies diferentes

De que modo que o DNA

to precisa, que cabem mais de 20 000 numa

(por exemplo: saudvel e doente).

funciona como um meio de

lmina de microscpio.
Os cientistas isolam o mRNA de clulas

Em dezembro de 2004, a Agncia


Americana do Medicamento (Food

armazenamento de
informao?

que cresceram em duas condies distintas e

and Drug Administration) autorizou

marcam as duas fontes de mRNA com mol-

o primeiro chip de DNA para uso

Como possvel que os

culas fluorescentes de diferente cor. Depois,

mdico. O Amplichip CYP450,

20 000 genes humanos

o RNA de duas cores aplicado ao chip,

fabricado pela Roche Molecular

possam dar instrues para

onde se vai ligar aos fragmentos de DNA

Systems Inc., de Pleasanton,

complementares, que esto unidos super-

Califrnia, analisa as variaes em

fcie do chip.

dois genes que tm um papel crucial

A seguir, um scanner mede a quantidade

o fabrico de centenas de
milhares de protenas
diferentes?

no processamento de muitos medica-

de fluorescncia em cada ponto do chip, re-

mentos comuns pelo nosso corpo.

velando quo ativo estava cada gene (quanto

Esta informao pode ajudar os m-

RNA produziu cada gene). A anlise dos pa-

dicos a escolher a dose mais adequa-

dres de atividade gentica feita por com-

da de certos medicamentos para um

putador, obtendo-se uma imagem do geno-

paciente especfico.

Qual o teste de rotina que


feito aos recm-nascidos
no hospital da tua zona?

CAPTULO 2

O RNA e o DNA revelados: Novos papis, novas regras


Durante muitos anos, quando os cientistas pensavam
em hereditariedade, pensavam em DNA. verdade
que o DNA o ingrediente bsico dos nossos genes e,
como tal, por vezes rouba o protagonismo ao RNA (a
outra forma de material gentico existente nas nossas
clulas). Mas, embora ambos sejam material gentico,
o DNA e o RNA so bastante diferentes.

Estrutura de
acar-fosfato

As unidades qumicas do RNA so como as do


DNA, mas o RNA contm o nucletido uracilo (U),
em vez da timina (T). Ao contrrio do DNA, de cadeia
dupla, o RNA normalmente est sob a forma de uma
cadeia simples. E os nucletidos de RNA contm molculas do acar ribose, em vez de desoxirribose.
O RNA bastante flexvel, ao contrrio do DNA,
que uma molcula em espiral rgida e muito estvel.

Base

O RNA pode torcer-se numa grande variedade de formas tridimensionais complexas. O RNA tambm
instvel visto que as clulas esto constantemente a
degrad-lo e a produzi-lo de novo, enquanto que o
DNA no degradado frequentemente. A instabilidade do RNA faz com que as clulas alterem o seu padro de sntese proteica muito rapidamente em resposta ao que se passa no seu ambiente. Muitos dos livros
de texto ainda retratam o RNA como uma molcula
passiva, simplesmente um passo intermdio nas ati-

G
C

vidades genticas da clula. Mas essa viso j no


adequada. A cada ano que passa, os investigadores revelam novos segredos sobre o RNA Estas descobertas .
revelam que esta realmente uma molcula notvel e

A
C

O cido ribonucleico
A
(RNA)
tem as bases
U (A), citosina (C),
adenina
guanina (G) e uracilo (U).

um talentoso interveniente na hereditariedade.

RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA

A Nova Gentica | O RNA e o DNA revelados: Novos papis, novas regras 25

RONALD BREAKER

Os riboswitches so sequncias
de RNA que controlam a atividade dos genes. O riboswitch aqui
representado dobra-se numa
forma especial quando se liga
firmemente a um metabolito
(esferas coloridas) do qual as
bactrias necessitam para
sobreviver.

Hoje, muitos cientistas acham que o RNA

devido sua capacidade de ter uma vida dupla:

evoluiu na Terra muito antes do DNA. Os in-

armazenar informao e promover reaes qu-

vestigadores colocam a hiptese (claro que

micas. Por outras palavras, o RNA desempe-

naquela poca no havia ningum a tomar no-

nhava tanto o papel do DNA como o das pro-

tas) do RNA ter sido um importante partici-

tenas.

pante nas reaes qumicas que induziram os


primeiros sinais de vida no planeta.

E o que que tudo isto tem a ver com a sade humana? Muito, como vamos ver. Os investigadores atuais esto a captar parte da flexibili-

O mundo do RNA

dade e poder do RNA. Por exemplo, o enge-

Existem pelo menos dois requisitos bsicos

nheiro molecular Ronald R. Breaker, da Yale

para obter uma clula: a capacidade de unir e

University, est a desenvolver mtodos para cri-

separar molculas e a capacidade de replica-

ar novas formas de RNA e DNA que funcionem

o a partir de informao existente.

como enzimas, atravs de uma estratgia a que

Provavelmente, o RNA ajudou a formar a

ele chama evoluo dirigida.

primeira clula. As primeiras molculas org-

Breaker e outros colegas tambm descobri-

nicas (ou seja, molculas com carbono) surgi-

ram um mundo oculto de RNAs que tm um pa-

ram possivelmente da coliso aleatria entre

pel crucial no controlo da atividade dos genes,

gases da atmosfera primitiva da Terra, da

uma funo que se pensava ser exclusiva das

energia do Sol e do calor da radioatividade na-

protenas. Estes RNAs, a que os cientistas cha-

tural. Alguns cientistas acham que, neste mun-

mam riboswitches, encontram-se numa grande

do primitivo, a molcula de RNA foi crucial

variedade de bactrias e outros organismos.

RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA

26 National Institute of General Medical Sciences

Esta descoberta levou Breaker a especular


que se poderiam desenvolver novos antibiticos para atacar os riboswitches bacterianos.
O editor molecular
Os cientistas esto a aprender uma nova forma
de modificar protenas: atravs da edio pelo
RNA. Embora o DNA d as instrues para o
fabrico de protenas, estas instrues nem sempre so seguidas com preciso. A edio do mRNA de um gene, mesmo
que seja s numa nica letra qumica, pode alterar radicalmente a
funo da protena resultante.
provvel que a funo de edio do
RNA tenha evoludo na Natureza como
meio de obter mais protenas a partir do

Pequeno, mas poderoso


Fragmento maior de RNA

Enzima
Dicer

MicroRNA

mRNA
Complementaridade quase
perfeita ao mRNA alvo
No h traduo

No h protena

Em organismos to diversos como plantas, vermes


e humanos, foram recentemente descobertas umas
molculas chamadas microRNAs. As molculas so
mesmo micro: consistem em apenas algumas dezenas de nucletidos (em comparao, o mRNA tpico dos humanos, tem alguns milhares de nucletidos de comprimento).
O que deveras interessante nos microRNAs
que muitos deles surgiram a partir de DNA que antes era considerado como mero material de enchimento (veja a pgina 14).
Como que estas pequenas, mas importantes,
molculas de RNA desempenham a sua funo?
Comeam por ser muito maiores, mas so depois
cortadas por enzimas celulares, como a Dicer. Tal

A enzima Dicer gera microRNAs ao cortar molculas de RNA maiores em pequenos fragmentos que

funcionam como Velcro . Os microRNAs ligam-se


s molcula de mRNA, evitando que estas levem
produo de protenas.

RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA

A Nova Gentica | O RNA e o DNA revelados: Novos papis, novas regras 27

mesmo nmero de genes. Por exemplo, os

zonas de toro nas molculas de RNA so o sinal

investigadores descobriram que os mRNAs

para estas enzimas modificarem a sequncia de

para certas protenas, importantes para o

RNA que, por sua vez, leva produo de uma

funcionamento adequado do sistema nervo-

protena diferente.

so, so particularmente propensos edio.

As experincias de Bass mostram que a edio

possvel que a edio do RNA d a certas

de RNA ocorre numa grande variedade de organis-

clulas nervosas a capacidade de reagir rapi-

mos, incluindo os seres humanos. Outro aspeto in-

damente ao ambiente cambiante.

teressante da edio que certos microorganismos

Quais so as molculas que servem como

patognicos, como alguns parasitas, usam a edio

editoras e como que esse processo ocorre?

de RNA para ter vantagem na sobrevivncia quan-

Brenda Bass, da Escola de Medicina da

do vivem num hospedeiro humano. por isso que

University of Utah, em Salt Lake City, estu-

a compreenso dos detalhes deste processo uma

da uma classe particular de editoras, chama-

importante rea de investigao mdica.

das adenosina-desaminases. Estas enzimas


substituem letras do RNA em vrias ponAMY PASQUINELLI

tos do mRNA.
Cumprem a sua funo procurando formas caractersticas do RNA. As dobras e

como pequenos pedaos de Velcro , os


microRNAs unem-se a certas molculas de
mRNA e impedem que elas executem as suas
instrues para o fabrico de uma protena.
Os microRNAs foram descobertos num verme
modelo (veja Laboratrios vivos na pgina 49) e
alguns deles ajudam determinao do plano
corporal do organismo. Na sua ausncia, podem
acontecer coisas ms. Por exemplo, os vermes
que foram modificados para no terem um
microRNA chamado let-7, tm um desenvolvimento to anormal que, por vezes, rompem-se e
praticamente se partem em dois.
Como os microRNAs ajudam a temporizar o
plano de desenvolvimento de um organismo, talvez no seja surpreendente que o surgimento do
prprio microRNA seja cuidadosamente temporizada nesse organismo. Bilogos como Amy
Pasquinelli, da University of California, em San
Diego, esto a tentar perceber como que os

Vermes com uma mutao do microRNA let-7 (direita)


tm problemas de crescimento severos e rompem-se
durante o desenvolvimento.

microRNAs so produzidos e cortados, bem como o


modo como surgem no momento certo do desenvolvimento.
As molculas de microRNA tambm tm sido associadas ao cancro. Por exemplo, Gregory Hannon do Cold
Spring Harbor Laboratory em Long Island, Nova Iorque,
descobriu que certos microRNAs esto associados a
uma maior severidade do linfoma das clulas B em ratos.
Desde a descoberta dos microRNAs no incio do sculo XXI, os cientistas j identificaram centenas, que
provavelmente fazem parte de uma famlia ainda maior
com sequncias nucleotdicas semelhantes. Ainda se
esto a descobrir novos papis para estas molculas.

RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA

28 National Institute of General Medical Sciences

RNA de interferncia (RNAi)


R
N
A
I
Enzima Dicer
n

t
e
r
f
e
r
e
n
c
e

cdRNA

Pequenos RNAs de
interferncia (siRNAs)

O RNA de cadeia dupla (cdRNA) cortado em


pequenos RNAs de interferncia (siRNAs)
pela enzima Dicer.

(
R
N
A
i
)

RISC
O complexo enzimtico
silenciador induzido pelo
RNA (RISC) liga-se ao
siRNA.

mRNA
O complexo siRNA-RISC
liga-se ao mRNA alvo e
degrada-o em pequenos
segmentos.

mRNA degradado
(j no funcional)

RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA

A Nova Gentica | O RNA e o DNA revelados: Novos papis, novas regras 29

Interferncia saudvel
O modo como o RNA controla os genes s
foi descoberto recentemente e chama-se interferncia pelo RNA ou RNAi. Embora os
cientistas tenham identificado a RNAi h
menos de dez anos, sabem que os organis-

Os investigadores, Andrew Z. Fire (ento na Carnegie

mos usam este truque h milhes de anos.

Institution of Washington, em Baltimore, e agora na Stanford

Os investigadores acham que a RNAi

University) e Craig Mello (da Escola Mdica da University

surgiu como um meio de reduzir a produo

of Massachusetts, em Worcester) estavam a tentar bloquear a

de uma protena, com o propsito de afinar o

expresso de genes que afetam o crescimento celular e a for-

crescimento ou como autodefesa. Por exem-

mao de tecidos em vermes, usando uma ferramenta mole-

plo, quando as clulas so infetadas por v-

cular chamada RNA antisentido.

rus, estes obrigam o hospedeiro a produzir

Para sua surpresa, Mello e Fire descobriram que o RNA

RNA especializado que permite ao vrus so-

antisentido no estava a ter grande efeito. Em vez disso, des-

breviver e fazer cpias de si mesmo. Os

cobriram que um contaminante de cadeia dupla, que era pro-

investigadores acham que a RNAi elimina

duzido durante a sntese do RNA antisentido (de cadeia sim-

RNA viral no desejado e alguns especulam

ples), interferia com a expresso gnica. Mello e Fire cha-

que at poder ter um papel na imunidade

maram a este processo RNAi e, devido a esta descoberta, re-

humana. Curiosamente, os cientistas desco-

ceberam o Prmio Nobel da Medicina e Fisiologia em 2006.

briram a RNAi atravs de uma experincia

Experincias adicionais revelaram que o RNA de cadeia

falhada! Os investigadores que estavam a es-

dupla degradado dentro da clula em fragmentos muito

tudar os genes envolvidos no crescimento

mais pequenos, que se unem ao mRNA e o bloqueiam, tal

das plantas repararam em algo estranho:

como os fragmentos de microRNA que descrevemos antes

quando tentavam obter petnias de flor roxa

(ver desenho da pgina 28).

adicionando mais um gene para essa cor, as


flores surgiam brancas.
Este resultado fascinou os investigadores,

Hoje, os cientistas esto a tirar partido desta dica da natureza e a usar a RNAi para explorar a biologia. J descobriram, por exemplo, que o processo no est limitado aos

que no conseguiam perceber como que a

vermes e s plantas, mas que tambm ocorre nos seres

adio de material gentico poderia eliminar

humanos.

um carater hereditrio. O mistrio continuou

Os investigadores mdicos esto agora a testar novos ti-

por resolver at alguns anos mais tarde,

pos de medicamentos baseados em RNAi para o tratamento

quando dois geneticistas que estudavam de-

de problemas como a degenerao macular (a principal cau-

senvolvimento observaram um fenmeno

sa de cegueira) e vrias infees, incluindo as que so cau-

semelhante em animais de laboratrio.

sadas pelo HIV e pelos vrus herpes.

RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA

30 National Institute of General Medical Sciences

DNA

As histonas (protenas) enrolam-se


com a cadeia dupla de DNA para
formar estruturas que parecem
contas num colar.

Histonas

Cromatina

O DNA dinmico

de reao qumica que pode alterar as proprie-

Uma boa parte de quem somos est escrita

dades fsicas do DNA sem alterar a sua sequn-

nos nossos genes, herdados da nossa me e

cia. Estas alteraes fazem com que os genes

pai. Muitas caractersticas, como o cabelo

tenham maior ou menor probabilidade de serem

ruivo ou castanho, a forma do corpo e at al-

expressos (veja o desenho na pgina31).

guns aspetos da personalidade, so passadas


de pais para filhos.
Mas os genes no so tudo. O local onde

Atualmente, os cientistas esto a seguir um


intrigante rumo na descoberta de fatores epigenticos que, em conjunto com a dieta e outras

vivemos, a prtica de exerccio, o que come-

influncias ambientais, afetam quem somos e o

mos: estes e muitos outros fatores ambien-

tipo de doenas que podemos vir a sofrer.

tais podem afetar a expresso dos nossos


genes.
Sabemos que alteraes no DNA e no
RNA podem levar a alteraes nas protenas.
Mas, h tambm um controlo adicional ao
nvel do DNA, embora estas alteraes no
o afetem diretamente. Os factores hereditrios que no alteram a sequncia dos nucletidos so chamados de epigenticos e tambm ajudam a que todos sejamos nicos.
Epigentico significa, literalmente,
por cima da gentica. Descreve um tipo

Cdigo secreto
O DNA est compactado dentro das clulas
num arranjo a que se chama cromatina. Este
empacotamento crucial para que o DNA cumpra a sua funo. A cromatina constituda por
longas cadeias de DNA enroladas e compactadas em volta de protenas chamadas histonas.
Uma das funes chave da cromatina controlar ao acesso aos genes, j que nem todos os
genes esto ativos ao mesmo tempo. Por exemplo, a expresso imprpria de um gene promo-

DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA

A Nova Gentica | O RNA e o DNA revelados: Novos papis, novas regras 31

DNA

tor do crescimento pode levar a cancro, malformaes congnitas ou outros problemas de


sade.
Muitos anos depois da determinao da estrutura do DNA, os investigadores usaram um
poderoso dispositivo, o microscpio eletrnico, para fotografar fibras de cromatina. Ao observarem a cromatina de perto, os cientistas
descreveram-na como contas de um colar,
uma analogia que ainda hoje usada. As contas eram as histonas e o colar era o DNA enrolado nas histonas e que ligava uma conta seguinte.
Dcadas de estudo revelaram que as histonas tm sinalizadores qumicos especiais que
Caudas de histonas

atuam como interruptores que controlam o


acesso ao DNA. Ao ativar estes interruptores,
chamados marcadores epigenticos, o DNA
desenrola-se e os genes podem ser transcritos.

Histonas

Ao observar que a maquinaria gentica da


clula controla os marcadores epigenticos, C.
David Allis (que trabalhava no Centro de

Cromossoma

Cincias da Sade da University of Virginia,


em Charlottesville, e agora est na Rockefeller
University, em Nova Iorque) foi levado a cunhar uma nova expresso: cdigo das histonas. Ele e outros colegas so da opinio que
o cdigo das histonas tem um papel fundamental na determinao de quais as protenas
a serem produzidas pela clula.
As falhas no cdigo das histonas tm sido
associadas a vrios tipos de cancro e os inves-

O cdigo epigentico controla a atividade gentica


com marcadores qumicos que marcam o DNA
(losangos roxos) e as caudas das histonas
(tringulos roxos). Estes marcadores ajudam a
determinar se um gene ser ou no transcrito pela
RNA polimerase. Os genes que esto inacessveis
RNA polimerase no so expressos.

tigadores esto a procurar desenvolver medicamentos que corrijam esses erros.


DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA

32 National Institute of General Medical Sciences

NS E A GENTICA: A

gentica da antecipao

Ocasionalmente, h fatores pouco co-

O nmero de repeties do tripleto

muns que influenciam o facto de uma

parece aumentar medida que o cro-

criana nascer ou no com uma doena

mossoma transmitido atravs de vrias

gentica.

geraes. Deste modo, os netos de um

Um desses exemplos o erro mole-

homem com sndrome do X frgil, que

cular que causa o sndrome do X frgil,

no ele prprio afetado, tm um risco

uma doena rara que est associada a

de 40% de atraso mental se herdarem o

atrasos mentais. A mutao que leva a

cromossoma com as repeties. O risco

um cromossoma X frgil no um erro

para os bisnetos ainda maior: 50%.

tpico do DNA, em que haja uma troca de

Intrigados pelo facto da repetio de

nucletidos ou em que algum nucletido

tripletos causar doenas genticas, os

se perca. Em vez disso, o que acontece

cientistas tm procurado outros exem-

uma espcie de

plos de doenas associadas com expan-

gaguejo por parte

ses do DNA. At data, j foram en-

da enzima DNA

contradas mais de uma dzia destas

polimerase (que

doenas e todas elas afetam o sistema

copia o DNA). Este

nervoso.

gaguejo gera uma


srie de repeties

A anlise das raras famlias em que


estas doenas so comuns, tem revela-

de uma sequncia de DNA que com-

do que a expanso da repetio de tri-

posta apenas por trs nucletidos: CGG.

pletos est associada a algo chamado

Algumas pessoas tm apenas uma

antecipao gentica (quando os sinto-

repetio do tripleto CGG. Logo, tm

mas de uma doena aparecem cada vez

duas cpias da repetio num gene e a

mais cedo e so cada vez mais severos

sequncia extra CGGCGG. Outras tm

a cada gerao sucessiva).

mais de mil cpias da repetio. Estas


pessoas so aquelas que so afetadas
com maior severidade pela doena.

DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA

A Nova Gentica | O RNA e o DNA revelados: Novos papis, novas regras 33

O Igf2 um gene que sofre


imprinting. Basta uma nica
cpia da forma mutante do gene
,Igf2 (a vermelho) para causar
anomalias
no of
crescimento,
mas
or
mutant, form
the Igf2
s se(red)
a variante
gene
causes anormal
growth do
gene forbut
herdada
do pai.
defects,
only if the

Variante normal do gene Igf2


(expressa)

Paterno

Normal Igf2 gene variant


(expressed)

Paternal

abnormal gene variant is


inherited from the father.

Materno
Maternal

Variante mutante do gene Igf2

Rato de tamanho normal

Mutant
gene variant
(no Igf2
expressa)
(not expressed)
Mutant Igf2 gene variant

Normal size mouse

Variante mutante do gene Igf2


(no expressa)
(expressed)
Paternal
Paterno

Maternal
Materno
Normal
Igf2 gene
variant
Variante
normal
do gene Igf2
(not
expressed)
(expressa)

ano
DwarfRato
mouse

A guerra dos sexos

insulina 2 (Igf2), que ajuda no crescimento do feto dos

Um outro processo, chamado imprinting,

mamferos, um exemplo de um gene que sofre

ocorre naturalmente nas nossas clulas e

imprinting. Neste caso, s a cpia paterna do Igf2

um outro exemplo de como a epigentica

expressa ao longo da vida dos descendentes. A cpia

afeta a atividade dos genes.

materna mantm-se inativa (no expressa).

Para a maioria dos genes, as duas cpias

Os cientistas descobriram que este silenciamento

funcionam exatamente da mesma forma. No

seletivo do Igf2, e de outros genes, ocorre em todos os

entanto, para alguns genes de mamferos, s

mamferos placentrios examinados at ao momento,

a cpia materna ou paterna ativada, inde-

mas no nas aves.

pendentemente do gnero do filho. Isto ocor-

Porque ser que a Natureza tolera um processo que

re porque os genes so marcados qumica-

coloca o organismo em risco porque s uma das c-

mente, ou imprinted, durante o processo de

pias do gene funciona? Segundo muitos investigado-

gerao dos vulos e dos espermatozoides.

res, a razo mais provvel o conflito de interesses

Como resultado, o embrio que surge da


juno do vulo e do espermatozoide capaz de distinguir se o gene veio da me ou

existente entre mes e pais cujo campo de batalha o


DNA!
O cenrio o seguinte: do interesse do pai que os

do pai e, portanto, sabe qual a cpia do gene

seus embries cresam rapidamente, porque isso vai

a desativar.

melhorar a probabilidade dos descendentes sobrevive-

O fator de crescimento semelhante

rem aps o nascimento. Quanto maior for a hiptese

DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA

34 National Institute of General Medical Sciences

do indivduo sobreviver infncia, maior a hi-

Comear pelo fim

ptese de chegar a adulto, acasalar e passar os

Quando pensamos no DNA, pensamos nos ge-

seus genes gerao seguinte.

nes. Porm, algumas sequncias de DNA so

Claro que as mes querem crias fortes mas,

diferentes: no codificam RNA ou protenas.

ao contrrio dos pais, as mes gastam recursos

Os intres, que descrevemos no Captulo 1,

fsicos com o embrio durante a gravidez. Ao

pertencem a esta categoria.

longo da sua vida, uma fmea provavelmente

Um outro exemplo so os telmeros as

ficar grvida vrias vezes, portanto ela neces-

extremidades dos cromossomas. Os telmeros ,

sita dividir os recursos entre os embries das

no tm genes, mas tm uma funo essencial.

diferentes gravidezes.

Tal como os atacadores dos sapatos sem um

Desde a primeira descoberta em 1991, os in-

remate, os cromossomas sem telmeros de-

vestigadores j descobriram mais de 200 genes

senrolam-se e desgastam-se. E, sem telmeros

que sofrem imprinting em mamferos. Hoje sa-

os cromossomas unem-se uns aos outros e

bemos que o imprinting controla alguns dos ge-

provocam alteraes prejudiciais s clulas,

nes que tm um papel importante na regulao

como divises anmalas.

do crescimento embrionrio e fetal e na distri-

Os investigadores j sabem bastante sobre

buio dos recursos maternos. No portanto

os telmeros, desde as experincias realizadas

surpresa que as mutaes nestes genes causem

nos anos 1970 por Elizabeth Blackburn, uma

importantes anomalias de crescimento.

investigadora que tinha curiosidade acerca de

Marisa Bartolomei, da Escola de Medicina


da University of Pennsylvania, em Philadelphia,

alguns dos acontecimentos fundamentais que


ocorrem dentro da clula.

est a tentar perceber como que o Igf2 e outros genes ficam imprinted e silenciosos ao longo da vida do indivduo. J identificou sequncias nesses genes que so essenciais para o
imprinting. Bartolomei e outros investigadores
mostraram que estas sequncias, chamadas isoladores, servem como pontos de ligao para
que sofre imprinting.

Nesta foto veem-se os telmeros a branco. So


sequncias de nucletidos repetidas que esto nas
extremidades dos cromossomas.

HESED PADILLANASH E THOMAS RIED

uma protena que impede a transcrio do gene

DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA

A Nova Gentica | O RNA e o DNA revelados: Novos papis, novas regras 35

Naquela poca, Blackburn, agora na


University of California, em San Francisco,
estava a trabalhar com Joseph Gall na Yale
CAROL GREIDER

University. Como sistema experimental, ela


escolheu um organismo unicelular chamado
Tetrahymena. Estas pequenas criaturas em
forma de pra esto recobertas por clios que
usam para se deslocarem na gua, medida
que vo devorando bactrias e fungos.
O Tetrahymena um bom organismo pa-

A biloga molecular Carol Greider descobriu a


enzima telomerase. Esta era a matrcula do seu
carro quando ela trabalhava no Cold Spring Harbor
Laboratory em Long Island, Nova Iorque,e faz publicidade investigao de que gosta!

ra as experincias de Blackburn porque tem


um elevado nmero de cromossomas, o que
significa que tem muitos telmeros!
Esta investigao foi tambm feita na
poca adequada, j que os mtodos de se-

que o nmero de repeties poderia variar se

quenciao do DNA estavam ento a ser

as clulas tivessem uma enzima que adicio-

desenvolvidos. Blackburn descobriu que os

nasse cpias da sequncia repetitiva aos tel-

telmeros do Tetrahymena tinham uma se-

meros de alguns, mas no a todos, os cromos-

quncia nucleotdica pouco usual, repetida

somas.

cerca de 50 vezes em cada telmero:


TTGGGG.
Desde ento, os cientistas tm vindo a

Com a ajuda da sua estudante de Doutoramento naquela poca, Carol Greider (agora na
Johns Hopkins University), Blackburn procu-

descobrir que os telmeros da maioria dos

rou a enzima. A equipa descobriu-a e Greider

organismos tm sequncias de DNA repeti-

chamou-lhe telomerase. Blackburn, Greider e

das com muitos Ts e Gs. Por exemplo, nos

Jack Szostak, da Harvard Medical School, em

telmeros dos seres humanos e dos ratos, a

Boston, partilharam o Prmio Nobel da Fisio-

sequncia repetida TTAGGG.

logia e Medicina em 2009, pelas descobertas

O nmero de repeties nos telmeros


varia imenso, no s entre diferentes orga-

sobre os telmeros e a telomerase.


E resulta que a enzima telomerase tem um

nismos, mas tambm entre diferentes clulas

componente proteico e um componente de

do mesmo organismo e at na mesma clula

RNA, que a enzima usa como molde para co-

ao longo do tempo. Blackburn argumentava

piar a sequncia repetitiva de DNA.

DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA

36 National Institute of General Medical Sciences

Qual a funo natural da telomerase? me-

O outro genoma humano

dida que as clulas se vo dividindo, os telmeros

Antes que pense que est tudo dito sobre o

vo ficando cada vez mais curtos. A maioria das

DNA, h um pequeno detalhe que ainda no

clulas normais, deixa de se dividir quando os

mencionmos: em todas as clulas, h DNA que

telmeros se gastam at um certo ponto e, even-

bem diferente daquele sobre o qual temos es-

tualmente, as clulas morrem. A telomerase pode

tado a falar at agora. Este DNA especial no

contrariar este encurtamento. Ao adicionar DNA

est nos cromossomas, nem sequer dentro do

aos telmeros, a telomerase reconstri o telmero

ncleo da clula, onde se encontram todos os

e reinicia o relgio molecular da clula.

cromossomas!

A descoberta da telomerase despoletou novas

Onde est este DNA especial? Est dentro

ideias e milhares de novos estudos. Muitos inves-

das mitocndrias, os organelos das clulas que

tigadores pensaram que a enzima poderia ser im-

produzem uma molcula rica em energia, a ade-

portante no cancro e no envelhecimento. Os in-

nosina trifosfato (ou ATP). Mendel nada sabia

vestigadores esperavam encontrar formas de ati-

sobre as mitocndrias, j que estas s foram

var a telomerase para que as clulas se continuas-

descobertas no final do sculo XIX. E s na d-

sem a dividir (por exemplo, para obter clulas ex-

cada de 1960 que os investigadores descobri-

tra para vtimas de queimaduras) ou desativar a

ram o genoma mitocondrial, que circular, tal

telomerase para que as clulas parassem de se di-

como os genomas das bactrias.

vidir (para parar o cancro, por exemplo).

Nas clulas humanas, o DNA mitocondrial

At agora, no tm sido bem sucedidos. Em-

representa menos de 1% do DNA total de cada

bora esteja claro que a telomerase e o envelheci-

clula. O genoma mitocondrial muito peque-

mento celular esto relacionados, os investigado-

no: contm apenas cerca de 35 genes. Estes ge-

res no sabem se a telomerase tem ou no um pa-

nes codificam algumas das protenas da mito-

pel no envelhecimento celular normal ou em do-

cndria, mas tambm RNAs ribossmicos que

enas como o cancro.

so usados na sntese de protenas para o orga-

No entanto, recentemente, Blackburn e uma


equipa de outros cientistas, descobriram que o

nelo.
Porm, as mitocndrias precisam de muitas

stress crnico e a perceo de que a vida stres-

mais protenas, e a maioria codificada por ge-

sante afetam o tamanho dos telmeros e a ativi-

nes localizados no ncleo. Assim, a capacidade

dade da telomerase nas clulas de mulheres sau-

de produo de energia das mitocndrias huma-

dveis. Blackburn e os seus colegas esto agora a

nas (parte vital da sade de qualquer clula),

fazer uma experincia a longo prazo para confir-

depende da coordenao e trabalho de equipa

marem estes intrigantes resultados.

de centenas de genes localizados em dois bairros celulares: o ncleo e a mitocndria.

DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA

A Nova Gentica | O RNA e o DNA revelados: Novos papis, novas regras 37

As mitocndrias
(marcadas com um
corante vermelho)
esto espalhadas
pelo citoplasma
desta clula cancerosa humana.

O DNA mitocondrial transcrito e o RNA


traduzido por enzimas que so muito diferentes
daquelas que desempenham essa funo nos genes dos cromossomas. As enzimas mitocondriais so parecidas e atuam como as das bactrias,
o que no surpreendente, visto pensar-se que
as mitocndrias tiveram origem em bactrias livres que foram fagocitadas por outra clula h
mais de mil milhes de anos.
Os cientistas associam defeitos no DNA mitocondrial a uma ampla gama de doenas rela-

A clula tambm foi


tratada com um corante que assinala o
DNA mitocondrial a
verde.

cionadas com a idade, incluindo doenas neurodegenerativas, algumas doenas cardacas, diabetes e vrios cancros. No entanto, ainda no
est claro se os danos nas mitocndrias so um
sintoma ou a causa desses problemas de sade.
Os cientistas tambm estudam o DNA mitocondrial por outro motivo: para compreenderem
a histria dos seres humanos. Ao contrrio do
nosso DNA cromossmico, que herdamos de
ambos os progenitores, o DNA mitocondrial

A sobreposio
computorizada destas duas imagens da
mesma clula mostra que as mitocndrias e o seu DNA
surgem em conjunto
(regies amarelas).

herdado apenas das nossas mes.


Deste modo, possvel deduzir quem seriam
os nossos ancestrais maternos ao seguir a hereditariedade de mutaes no DNA mitocondrial.
Por razes que ainda no esto bem esclarecidas, no DNA mitocondrial acumulam-se mutaes mais rapidamente que no DNA cromosstralidade materna bem para alm dos parentes

ALISON DAVIS

mico. Portanto, possvel traar a nossa ancesque conhecemosat Eva Africana, a


ancestral de todos ns!

DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA DNA

38 National Institute of General Medical Sciences

As ferramentas da gentica: DNA recombinante


e clonagem
Bactrias E. coli, retiradas
do intestino humano

Ncleo

Clula humana

Plasmdeo
Cadeia de DNA da clula humana
Cromossoma
da E. coli
DNA humano cortado em
vrios fragmentos pela
enzima de restrio

Plasmdeo retirado
da E. coli

DNA recombinante. Para emendar


um gene humano (neste caso, o da
insulina) num plasmdeo, os cientistas retiram o plasmdeo de uma
bactria Escherichia coli, cortam o
plasmdeo com uma enzima de restrio e inserem o DNA humano para
a produo de insulina.
O plasmdeo hbrido resultante
pode ser ento inserido numa outra
bactria E. coli, onde se vai multiplicar em conjunto com a bactria.
Deste modo, pode produzir grandes
quantidades de insulina.

Plasmdeo cortado num


local especfico pela
enzima de restrio

Gene humano da insulina

Os dois fragmentos so
emendados unidos um ao outro

DNA recombinante
(plasmdeo hbrido)

Gene humano da insulina

Plasmdeo humano
inserido na clula de E. coli

As bactrias com o plasmdeo hbrido multiplicam-se,


criando clones capazes de produzir insulina humana

Cientistas da Esccia foram os


primeiros a clonar um animal:
esta ovelha chamada Dolly. Ela
mais tarde deu luz Bonnie, o
cordeiro que est ao seu lado.

No incio da dcada de 1970,

existem, uma que corte na sequn-

os cientistas descobriram que

cia desejada. A maioria das endo-

podiam alterar as caractersti-

nucleases de restrio fazem inci-

cas genticas de um organis-

ses ligeiramente desfasadas, ori-

mo, inserindo material gentico de outro orga-

ginando as extremidades coesivas (sticky

nismo nas suas clulas. Esta descoberta, que

ends), de onde sobressai uma das cadeias.

causou bastante furor, abriu o caminho para

O passo seguinte neste exemplo inse-

Compreendeste?

Para alm da sequncia de


nucletidos nos genes, que

muitos dos extraordinrios feitos da investiga-

rir o gene humano da insulina no DNA

outro tipo de alteraes no

o mdica dos ltimos 35 anos.

bacteriano circular (chamado plasmdeo).

DNA e RNA podem afetar

E como que os cientistas passam genes de

A unio das extremidades feita por uma

quem somos e a nossa

um organismo para outro? O trabalho de corta

outra enzima (obtida a partir de um vrus)

sade?

e cose feito por tesouras qumicas enzimti-

chamada DNA ligase. As extremidades

cas. Consideremos, por exemplo, o caso da in-

coesivas unem-se como peas de um

Para alm das vacinas e

sulina. Digamos que um cientista quer produzir

puzzle. O resultado uma mistura corta e

medicamentos j existen-

grandes quantidades desta protena para tratar a

cose de DNA humano e bacteriano.

tes, consegues imaginar

diabetes. Decide transferir o gene humano da

O ltimo passo voltar a colocar o

tratamentos desenvolvidos
a partir da informao gen-

insulina para uma bactria, a Escherichia coli

DNA recombinante da E. coli e deixar

ou E. coli, que vulgarmente usada na investi-

que a bactria se reproduza numa placa de

gao gentica (veja Laboratrios vivos, na p-

Petri. O cientista tem assim uma tima fer-

gina 46). Como a E. coli se reproduz muito ra-

ramenta: uma verso da E. coli que produz

pidamente, quando uma bactria tem o gene

grandes quantidades de insulina humana,

humano da insulina, rapidamente se obtm

que pode ser usada no tratamento de pes-

animal ou uma pessoa?

milhes de bactrias com o gene.

soas com diabetes.

Como que os investigado-

O primeiro passo cortar o gene da insulina

E o que a clonagem? Em sentido estri-

tica e novas ferramentas


moleculares?

Qual a diferena entre


clonar um gene e clonar um

res usam a clonagem gentica para estudar a sade e

da verso copiada (ou clonada) do DNA hu-

to, clonar fazer muitas cpias. Contudo, o

mano, usando uma enzima bacteriana especial

termo habitualmente usado para referir a

chamada endonuclease de restrio. (O papel

produo de muitas cpias de um gene, co-

normal destas enzimas na bactria a degrada-

mo no exemplo da E. coli. Os investigado-

H alguma doena

o de DNA de vrus e outros invasores.) Cada

res tambm podem clonar organismos

recorrente na tua famlia?

enzima de restrio reconhece e corta numa se-

completos, como a ovelha Dolly, que

quncia nucleotdica diferente. ento possvel

continha material gentico idntico ao de

ser-se muito preciso no corte do DNA selecio-

uma outra ovelha.

nando, de entre as centenas de enzimas que

as doenas?

Hoje

CAPTULO 3

A rvore gentica da vida

Em toda a Biologia, h algo que nunca muda.


Esse algo, por incrvel que parea, a mudana!
Todos os milhes de seres vivos diferentes na
Terra plantas, bactrias, insetos, chimpanzs,
pessoas e tudo mais surgiram pelo processo de
evoluo biolgica, devido qual os organismos
vo mudando ao longo do tempo.
Devido evoluo biolgica, os primeiros se-

Tempo

res humanos adquiriram a capacidade de caminhar sobre dois membros. Devido evoluo, as
baleias, que respiram ar, podem viver nos oceanos, apesar de serem mamferos como ns. Devido evoluo, algumas bactrias podem viver em
gua fervente, outras podem sobreviver em gelo
slido e ainda outras podem viver nas profundezas da Terra, alimentando-se apenas de rochas!
A evoluo acontece todos os dias e afeta todas as espcies, incluindo os humanos. Altera populaes inteiras, no indivduos. E tem um grande impacto na investigao mdica.
Tudo evolui
Para compreender a evoluo, voltemos atrs no
tempo, at 1854, quando o naturalista britnico
Charles Darwin publicou A Origem das Espcies,
Primeiros seres vivos

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 41

Charles Darwin descreveu a


evoluo no seu clssico,
A Origem das Espciess.

um livro que tentava explicar como funciona a evoluo.


A principal ideia da evoluo que todos os seres vivos partilham um ancestral
comum. O primeiro ancestral de todas as formas de vida da Terra viveu h cerca de quatro

sobreviver o tempo suficiente para se poderem

mil milhes de anos. A partir desse organismo

reproduzir.

primitivo evoluram milhes de criaturas, algumas ainda vivas, outras agora extintas.
A evoluo requer diversidade. Podemos

Como exemplo, consideremos as moscas-domsticas. Cada uma pe milhares de ovos


todos os dias. Porque que ainda no domina-

constatar que os seres vivos so diversos com

ram o mundo? Porque a maioria das moscas be-

um simples passeio pela rua: todas as pessoas

bs morre. As moscas que sobrevivem so

so diferentes umas das outras. Os Chihua-

aquelas que conseguem encontrar alimento

huas so diferentes dos Dogues e os gatos

aquelas que evitam serem comidas, pisadas ou

Siameses so diferentes dos Persas.

esmagadase aquelas que no se congelam,

A evoluo tambm depende da heredita-

afogam ou aterram num aparelho mata-moscas.

riedade. Muitas das nossas caractersticas ni-

As moscas que sobrevivem a todos estes pe-

cas so hereditrias passam dos pais para os

rigos tm capacidade para viver mais tempo que

descendentes. E isto fcil de ver: os cachor-

a maioria dos seus irmos e irms. Estes carate-

ros Dlmatas parecem-se com um Dlmata,

res hereditrios do ao organismo uma vanta-

no com um Chihuahua. As petnias so dife-

gem na sobrevivncia. Aqueles que sobrevivem ,

rentes dos amores-perfeitos. A evoluo s

vo acasalar entre si e vo passar DNA que co-

atua sobre carateres hereditrios.

difica estas caractersticas vantajosas gerao

Por fim, como provavelmente j sabe, a


evoluo favorece os mais aptos. Devido ao

seguinte.
Claro que nem todos os aspetos da sobrevi-

processo de seleo natural, s alguns dos

vncia so determinados por genes. O facto de

descendentes de uma determinada gerao vo

uma mosca ser ou no esmagada depende de

42 National Institute of General Medical Sciences

genes que afetam os seus reflexos (se rpida o

res descobriram uma variante gentica rara que

suficiente para evitar o golpe do mata-moscas),

evita a contrao do vrus da SIDA. Uma vari-

mas tambm do ambiente. Se no houver nenhum

ante gentica uma verso diferente de um ge-

ser humano por perto a empunhar um mata-moscas ,

ne, uma verso que tem uma sequncia de nu-

provavelmente a mosca sobrevive, independente-

cletidos ligeiramente diferente.

mente dos seus reflexos.


Muitas vezes, preciso muito tempo at a evo-

Os cientistas acham que a variante rara do


gene CCR5 poder ter sido selecionada pela

luo se fazer notar. Mas tambm pode acontecer

evoluo porque tornava as pessoas resistentes

muito rapidamente, em especial nos organismos de

a um organismo que nada tem a ver com o HIV.

vida curta. Por exemplo, como mencionmos antes ,

Montgomery Slatkin, da University of

algumas bactrias tm caractersticas moleculares

California, em Berkeley, usou tcnicas de mo-

que lhes permitem sobreviver na presena de anti-

delizao matemtica para mostrar que a ao

biticos. Quando tomamos um antibitico, as bac-

da seleo natural ao longo do tempo pode

trias resistentes aos antibiticos prosperam en-

explicar a frequncia da variante do CCR5 nas

quanto que as bactrias sensveis morrem.

populaes humanas. O trabalho indica que a

Como a resistncia aos antibiticos uma ame-

capacidade de proteo contra a SIDA da vari-

aa crescente sade pblica, importante com-

ante do CCR5 pode contribuir para a sua manu-

pletar o tratamento e no parar de tomar o antibi-

teno no conjunto de genes humano.

tico quando nos sentimos melhor. E s devemos

Portanto, devido evoluo, os seres vivos

tomar antibiticos quando necessrio, no em caso

mudam. s vezes, isso bom para ns, como

de gripes ou outras infees vricas, que os antibi-

quando compreendemos a resistncia ao HIV e

ticos no tratam.

temos esperana na preveno da SIDA. Mas,


outras vezes, as mudanas no so to boas (nu-

Estudo seletivo

ma perspetiva humana), como quando as bact-

Os cientistas que fazem investigao mdica tm

rias se tornam resistentes aos antibiticos.

grande interesse pelas variantes genticas selecio


nadas pela evoluo. Por exemplo, os investigadoNucletidos diferentes
(neste exemplo, A ou G)
podem surgir na
sequncia de DNA do
mesmo cromossoma de
dois indivduos diferentes, criando um polimorfismo nucleotdico
simples (SNP).

Quer as consequncias das alteraes evolutivas sejam boas ou ms, a compreenso deste
DNA de uma pessoa

DNA de outra pessoa

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 43

Hapltipo original no
cromossomae

10 000 nucletidos

Hapltipo 1
C
C

A
A

T
T

CC

A
A

T
T

A
A

TT

CC

C
C

Hapltipo 2

Os hapltipos so combir
naes
de variantes de
e
genes,
ou SNPs, que tm
n probabilidade de sealta
l herdadas em conjunrem
to nna mesma regio cro)
mossmica.
Neste exeme
plo,
um hapltipo original
s
(topo)
evoluiu ao longo do
w
tempo, surgindo quatro
.
novos hapltipos que diferem apenas em alguns
nucletidos (a vermelho).

Hapltipo 3
A

Hapltipo 4
T

processo pode ajudar-nos a desenvolver novas

nico nucletido, so conhecidas como poli-

estratgias na luta contra doenas.

morfismos nucleotdicos simples (SNPs).


Por exemplo, digamos que um certo nucle-

Pistas da variao

tido num dos nossos genes o A. Porm, no

Os cientistas j sabem bastante acerca do mo-

nosso tio, o nucletido no mesmo local poder

do como as clulas baralham a informao

ser o G. Ns e o nosso tio temos verses ligeira-

gentica para criar o genoma nico de cada

mente diferentes desse gene. A estas diferentes

pessoa. Mas faltam ainda muitos detalhes so-

verses dos genes, os cientistas chamam alelos.

bre a contribuio desta variao gentica pa-

Se dois genes esto lado a lado no cromosso-

ra as doenas, o que faz com que esta seja

ma, os SNPs nesses genes tendem a ser herda-

uma rea de investigao muito ativa.

dos em conjunto. A este conjunto de SNPs vi-

O que os cientistas sabem que a maior


parte do genoma humano igual em todos
ns. A pequena variao gentica (diferenas
que correspondem a menos de 1% do nosso
DNA) d a cada um de ns uma personalidade, aparncia e perfil de sade nicos.
As partes do genoma humano em que as
sequncias de muitos indivduos variam num

zinhos chama-se hapltipo (veja o desenho


acima).
A maioria das regies cromossmicas tm
apenas alguns hapltipos comuns a todos os seres humanos. Verificou-se que estes poucos hapltipos (em diferente combinao para cada
pessoa) parecem ser responsveis pela maior
parte da variao entre as indivduos de uma
msma populao.

44 National Institute of General Medical Sciences

Os cientistas podem usar a informao sobre os


hapltipos para comparar os genes de pessoas afetadas por uma doena com os de pessoas no afetadas.
Por exemplo, esta aproximao revelou uma variao gentica que aumenta significativamente o risco
de degenerao macular associada idade, a principal causa de perda de viso nos mais idosos. Os cientistas descobriram que um nico SNP (um nucletido dos trs mil milhes do genoma humano) faz
com que algumas pessoas tenham maior probabilidade de terem esta doena oftalmolgica. A descoberta
abre caminho para novos testes diagnsticos e tratamentos.

dar na adaptao de organismos a novos ambi-

E no caso de outras doenas? Em 2007, uma

entes. Est tambm curioso sobre se esta varia-

equipa internacional completou o catlogo dos ha-

o pode criar problemas a alguns indivduos.

pltipos humanos comuns. Desde a, os investigado-

Poder surpreender-se ao saber que o princi-

res tm estado a usar este catlogo para identificar

pal objeto de estudo de Rieseberg o girassol.

genes associados com a suscetibilidade a muitas do-

Embora muitas plantas s produzam uma gera-

enas comuns, incluindo a asma, a diabetes, o cancro

o por ano, plantas como o girassol podem ser

e as doenas cardacas.

ferramentas muito teis para os investigadores

Mas, nem todos os SNPs esto em genes. Os ci-

que estudam questes fundamentais da gentica .

entistas que estudam a variao gentica tambm en-

Como o seu material gentico mais malevel

contraram SNPs em DNA que no codifica prote-

que o de muitos animais, as plantas so exce-

nas. Ainda assim, alguns destes SNPs parecem afetar

lentes modelos de estudo do modo como a evo-

a atividade gentica.

luo funciona.

Alguns investigadores suspeitam que a variao

Rieseberg achou apelativos os girassis sel-

crptica (escondida) associada aos SNPs localiza-

vagens porque h vrias espcies que vivem em

dos no DNA no codificante, tem um papel impor-

habitats diferentes. Duas espcies ancestrais dos

tante na determinao das caractersticas fsicas e

girassis selvagens modernos crescem em am-

comportamentais de um organismo.

bientes temperados e tm uma ampla distribui-

Loren Rieseberg, da Indiana University, em

o nos centro e oeste dos EUA.

Bloomington, um cientista que adoraria resolver o

Trs espcies de girassis de evoluo mais

mistrio da variao crptica. Ele quer saber como

recente, vivem em ambientes mais especializa-

que esta variao gentica no codificante pode aju-

dos. Uma das novas espcies vive em dunas,

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 45

outra cresce em solo desrtico e a terceira

que se d a evoluo de uma nova espcie com

cresce num sapal.

caractersticas muito diferentes, tm que ocorrer

Para ver quo rpida pode ser a evoluo


de novas espcies de plantas, Rieseberg for-

muitas novas mutaes.


Mas, quando Rieseberg estudou os genomas

ou as duas espcies de girassol ancestrais a

dos seus girassis hbridos, para sua

cruzarem-se, algo que as plantas podem fa-

surpresa, descobriu que eles eram

zer e outros organismos no. Entre os des-

simplesmente verses corta e

cendentes hbridos, estavam plantas que

cose dos genomas das espcies

eram idnticas s trs espcies mais recen-

ancestrais de girassol: em vez de ha-

tes! Isto significa que Rieseberg estimulou a

ver a criao de muitos SNPs novos,

evoluo no seu laboratrio de um modo se-

grandes segmentos tinham sido deslocados.

melhante ao que aconteceu na Natureza h

Rieseberg argumenta que as plantas guardam

200 000-60 000 anos, quando as novas esp-

material gentico que no usam, o que lhes d um

cies surgiram.

fornecimento constante de ingredientes que podem

O facto de Rieseberg ser capaz de o fazer

usar numa rpida adaptao a um novo ambiente.

isto espantoso, mas a parte mais interes-

possvel que tambm os genomas humanos pos-

sante da histria o modo como aconteceu.

sam reciclar material gentico no utilizado para

Os cientistas geralmente assumem que, para

enfrentar novos desafios.


Plantas como estes girassis
so bons modelos para o
estudo da evoluo.

ALISON DAVIS

46 National Institute of General Medical Sciences

REX L. CHISHOLM

Laboratrios
Vivos
Tal como a maioria das pessoas, provvel que ache

de laboratrios vivos que os cientistas usam para

que as moscas-da-fruta so s um incmodo na co-

melhorar a sade humana.

zinha. Mas, sabia que os cientistas usam estes organismos na investigao mdica?
As moscas-da-fruta e outros organismos modelo

1 Escherichia coli: Bactria


Quando percebermos a biologia da Escherichia

(como os ratos, plantas e peixes-zebra) permitem aos

coli, vamos perceber a biologia de um elefante.

cientistas investigar questes que no se poderiam

Isto foi dito por Jacques Monod, um cientista

estudar de outra forma. Estes sistemas vivos so re-

francs que ganhou o Prmio Nobel da Fisiologia

lativamente simples, baratos e fceis de manusear.

e Medicina em 1965 pelo seu trabalho sobre a re-

Os organismos modelo so indispensveis cin-

gulao gentica. Monod foi um dos primeiros

cia porque, embora paream ser muito diferentes de

apoiantes de experincias com organismos sim-

ns e entre si, na verdade, tm muito em comum no

ples, como as bactrias. E todas as bactrias so

que diz respeito qumica corporal. Mesmo os orga-

ms? Se tudo o que ouviu sobre a E. coli tem a

nismos que no tm um corpo, como os bolores e as

ver com a sua relao com a carne picada estra-

leveduras, por exemplo, podem dar-nos pistas sobre

gada, pode no se ter apercebido de que h estir-

o funcionamento dos tecidos e rgos das pessoas.

pes no patognicas desta bactria que vivem no

Isto deve-se ao facto de que todos os seres vivos

trato intestinal dos humanos e de outros animais,

processam os nutrientes que consomem nos mesmos

ajudando de muitas formas. Para comear, estas

qumicos (ou quase). Os genes para as enzimas en-

bactrias so uma importante fonte de vitaminas

volvidas no metabolismo so semelhantes em todos

K e do complexo B. Tambm ajudam na digesto

os organismos.

e conferem proteo contra infees por bactrias

Aqui, apresentamos uma amostra da ampla gama

nocivas.

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 47

NANBOORI B. RAJU

Cientistas de todo o mundo uniram-se para

las independentes. Contudo, quando o alimento limi-

sequenciar diferentes verses do genoma da E.

tado, clulas vizinhas acumulam-se umas em cima das

coli. Entre outras coisas, estes estudos vo aju-

outras e criam uma estrutura multicelular que pode

dar a distinguir as diferenas genticas entre as

conter at 100 000 clulas. Esta espcie de esfera vis-

bactrias que vivem num trato digestivo huma-

cosa desloca-se como uma lesma, deixando um rasto

no saudvel e as que causam gastroenterites.

de baba. Depois de migrar para um ambiente mais


adequado, a esfera transforma-se numa estrutura em

2 Dictyostelium discoideum: Amiba

forma de torre e dispersa esporos, cada um deles ca-

Esta amiba microscpica (so necessrias

paz de gerar uma nova amiba. Devido a estas propri-

100 000 para formar um agregado do tamanho

edades invulgares e capacidade de viver isolada ou

de um gro de areia) uma importante ferra-

em grupo, a Dicty intriga os investigadores que estu-

menta em estudos de sade. Os cientistas deter-

dam a diviso celular, o movimento e outros aspetos

minaram que a Dictyostelium discoideum

do desenvolvimento de tecidos e rgos.

(Dicty) tem entre 8 000 e 10 000 genes, muitos


dos quais so semelhantes aos das pessoas e

3 Neurospora crassa: Bolor

animais, mas no existem noutro organismo

Provavelmente nunca pensou num po bolorento co-

unicelular, a levedura. A Dicty foi descoberta

mo uma potencial experincia cientfica, mas milhares

nos anos 1930 numa floresta da Carolina do

de investigadores volta do mundo sim! O Neurospora

Norte (EUA) e, desde a, tem sido encontrada

crassa (Neurospora), que uma espcie de bolor que

por todo o mundo em habitats semelhantes.

cresce no po, um organismo modelo muito usado

As Dicty normalmente crescem como clu-

na investigao em gentica.

48 National Institute of General Medical Sciences

GARY DITTA

ALAN WHEALS

Os bilogos gostam de usar o Neurospora porque

gostam da levedura porque cresce rapidamente,

cresce facilmente e tem caractersticas que o tornam

barata de alimentar, de manipulao segura e f-

muito adequado para responder a questes relacionadas

cil trabalhar com os seus genes. Sabemos muito so-

com o aparecimento de novas espcies e a sua adapta-

bre os genes dos mamferos porque os cientistas

o, bem como sobre o modo como as clulas e os teci-

podem inseri-los facilmente nas leveduras e depois

dos mudam de forma em diferentes ambientes. Como o

estudar como funcionam e o que que acontece

Neurospora produz esporos em ciclos de 24 horas, este

quando no funcionam.

organismo tambm til no estudo dos relgios biolgicos que regulam o sono e outros ritmos biolgicos.

5 Arabidopsis thaliana: Erva-estrelada


Os investigadores que estudam o crescimento das

4 Saccharomyces cerevisiae: Levedura

plantas usam muito a Arabidopsis thaliana

H centenas de leveduras diferentes, mas a

(Arabidopsis), uma pequena planta com flor da fa-

Saccharomyces cerevisiae, aquela que os cientistas

mlia das couves e da mostarda. A Arabidopsis

mais estudam, tambm faz parte da vida humana fora

apelativa para os bilogos porque tem quase todos

do laboratrio. esta a levedura que os padeiros usam

os mesmos genes das outras plantas com flor, mas

para fazer o po e os cervejeiros a cerveja.

tem relativamente pouco DNA que no codifique

Tal como o Neurospora, a levedura um fungo (no

protenas, o que simplifica o estudo dos seus genes.

uma planta nem um animal, mas parente de ambos).

Tal como as pessoas e as leveduras, as plantas tam-

tambm um eucariota (como o Neurospora), um or-

bm so eucariotas. A Arabidopsis cresce rpida-

ganismo superior, com um ncleo organizado e pro-

mente, tardando apenas seis semanas a passar de

tetor, que contm os cromossomas. Os investigadores

semente a planta adulta outra vantagem para os

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 49

investigadores que estudam o modo como os

que se passa dentro do seu diminuto corpo. Para um

genes afetam a biologia.

animal to pequeno e simples, o C. elegans tem muitos

O que temos em comum com uma erva-

genes mais de 19 000 (os humanos tm cerca de

-estrelada? As clulas das plantas (e os compo-

20 000). A descodificao do genoma do C. elegans foi

nentes dessas clulas) comunicam umas com as

um grande marco da biologia, j que foi o primeiro ani-

outras de forma semelhante das clulas huma-

mal cujo genoma foi completamente sequenciado. Os

nas. Por esse motivo, as plantas so bons mode-

cientistas rapidamente se aperceberam que um grande

los de estudo de doenas genticas que afetam a

nmero de genes de C. elegans so muito semelhantes

comunicao celular.

aos de outros organismos, incluindo as pessoas.

6 Caenorhabditis elegans: Verme

7 Drosophila melanogaster: Mosca-da-fruta

A Caenorhabditis elegans (C. elegans) uma

A espcie de mosca-da-fruta mais utilizada em investi-

criatura bem mais pequena que o seu nome! V-

gao a Drosophila melanogaster (Drosophila). A

rios destes inofensivos vermes caberiam na ca-

mosca-da-fruta de um geneticista igual s que vemos

bea de um alfinete, embora o seu habitat natu-

por a a voar junto fruta madura. Porm, no laborat-

ral seja o solo. No laboratrio vivem em placas

rio, algumas so expostas a qumicos nocivos ou radia-

de Petri e comem bactrias. O C. elegans con-

es, o que altera a sequncia do seu DNA. Os investi-

tm apenas 959 clulas, e quase um tero delas

gadores deixam que as moscas acasalem e depois pro-

formam o seu sistema nervoso. Os investigado-

curam, entre os descendentes, moscas com anomalias.

res sabem a funo de cada uma destas clulas!

As moscas mutantes depois acasalam e do origem a

Este verme particularmente apreciado pe-

mais descendentes com a anomalia, o que permite aos

los bilogos porque transparente, permitindo

investigadores descobrirem quais os genes defeituosos

que se possa observar ao microscpio aquilo

envolvidos.

50 National Institute of General Medical Sciences

MONTE WESTERFIELD

As moscas-da-fruta tm sido um dos organis-

-zebra porque tem ovos e embries transparen-

mos experimentais favoritos dos geneticistas des-

tes, o que faz com que se possa observar o de-

de o incio do sculo XX. Podem viver centenas

correr do desenvolvimento. Num espao de dois

num frasco ou at num pequeno tubo, e reprodu-

a quatro dias, as clulas do peixe-zebra divi-

zem-se to rapidamente que seguir um gene parti-

dem-se e formam as diferentes partes do corpo

cular num par de geraes de Drosophila demora

do peixe beb: olhos, corao, fgado, estoma-

apenas cerca de um ms. Criar moscas com muta-

go, etc. Por vezes, os investigadores deslocam

es em muitos genes tambm relativamente f-

uma clula para um outro local para verem se

cil, o que permite aos cientistas estudar como

forma a mesma parte do corpo ou se reage de

que os genes funcionam em conjunto.

modo diferente. Esta investigao j nos elucidou sobre uma srie de problemas de sade hu-

8 Danio rerio: Peixe-zebra

manos, incluindo malformaes e o desenvolvi-

Os peixes-zebra foram descobertos em ribeiros,

mento correto do sangue, corao e ouvido in-

arrozais e no rio Ganges, no este da ndia e

terno.

Birmnia. Tambm podem ser encontrados na


maioria das lojas de animais e so um dos peixes

9 Mus musculus: Rato

favoritos dos aquarifilos.

O ramo da rvore gentica da vida que even-

Embora estes peixes j tivessem sido usados

tualmente levou aos ratos e seres humanos divi-

por alguns geneticistas no incio da dcada de

diu-se h 75 milhes de anos, na era dos dinos-

1970, em anos mais recentes tm-se tornado um

sauros. Mas ambos so mamferos e partilham

organismo modelo particularmente popular.

85% dos genes. Como algumas doenas dos ra-

Muitos investigadores so atrados pelo peixe-

tos e humanos so muito similares (por vezes

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 51

at idnticas), os ratos tm um valor excecional na investigao.


Desde o final dos anos 1980 que os investi-

Embora as ratazanas sejam mamferos como os


ratos, apresentam algumas diferenas importantes.
So muito maiores que os ratos, o que facilita as

gadores so capazes de criar ratos sem alguns

experincias que envolvam o crebro. Por exem-

genes. Os cientistas criam estes ratos knock-

plo, as ratazanas j nos ensinaram muito sobre o

out para perceberem o que que acontece

abuso de drogas e certas doenas neurolgicas. As

quando um gene removido.

ratazanas so um muito melhor modelo que os ra-

Isto d-lhes valiosas pistas sobre a funo

tos para os estudos sobre asma e leses pulmona-

normal do gene. A identificao destes genes

res. E, como no ser humano a artrite muito mais

em humanos ajudou definio das bases mo-

comum nas mulheres, os estudos com ratazanas

leculares de muitas doenas.

fazem mais sentido, porque tambm as ratazanas


fmea parecem ser mais suscetveis a esta doena

10 Rattus norvegicus: Ratazana

que os machos. Nos ratos, ocorre o oposto.

A ratazana foi o primeiro animal domesticado


para uso cientfico. Atualmente, representa
cerca de um quarto da investigao feita com
animais nos EUA. As ratazanas de laboratrio
j so usadas h muitas dcadas na testagem

Esta seco est disponvel sob a forma de

de medicamentos e muito do que se sabe so-

poster. Pode descarreg-lo em:

bre molculas causadoras de cancro baseia-se

www.casadasciencias.org.

em investigao bsica feita com ratazanas.

52 National Institute of General Medical Sciences

O zoo do genoma

mais tempo que o ancestral dos humanos e chim-

Os cientistas recorrem muito imagem de uma r-

panzs. No entanto, partilhamos centenas de ge-

vore para representarem o modo como todos os or-

nes com as bactrias.

ganismos, vivos e extintos, so aparentados com

Os cientistas usam o termo genmica compa-

um ancestral comum. Nesta rvore da vida, cada

rativa quando comparam genomas de espcies

ramo representa uma espcie, e as ramificaes dos

diferentes para ver quo semelhantes (ou diferen-

ramos mostram o momento em que as espcies (re-

tes!) so as sequncias de DNA dessas espcies.

presentadas por esses ramos) se tornaram diferen-

As sequncias comuns entre as espcies so as

tes umas das outras. Por exemplo, os investigado-

pegadas moleculares do ancestral dessas espcies

res estimam que o ancestral comum aos humanos e

Porque que o nosso genoma ainda tem se-

chimpanzs viveu h cerca de 6 milhes de anos.


Embora seja bvio que as pessoas e os nossos

quncias velhas de DNA? Na verdade, a natureza bastante econmica, portanto as sequncias

parentes vivos mais prximos, os chimpanzs, tm

de DNA responsveis por algo to complexo e

muito em comum, ento e as espcies mais distan-

importante como o controlo da atividade gentica

tes? Se observarmos uma rvore evolutiva, vere-

podem ficar intactas durante milhes de anos.

mos que os humanos so aparentados com os ratos,

Os estudos de genmica comparativa tambm

os vermes e at com as bactrias. A espcie ances-

tm implicaes mdicas. O que faria se quisesse

tral que deu origem a todos eles viveu h muito

desenvolver novos mtodos de preveno, diagnstico e tratamento de uma doena humana que
no ocorresse em animais? Se as pessoas tivessem um gene que influenciasse o seu risco para

PHILLIP NEWMARK

Comear tudo outra vez


As clulas estaminais (o
que constitui os embries
alguns dias depois da fertilizao do vulo pelo espermatozoide) tm a capacidade espantosa de se desenvolverem em qualquer tipo
de clula do corpo, desde a
pele ao corao, msculo
ou nervo.
Intrigados pelo potencial
destas clulas mestre, os
cientistas querem saber o

que que d s clulas estaminais a capacidade de


se transformarem num tipo de clula especfico a pedido do corpo mas, at l, se manterem num estado de
eu posso fazer tudo.
Alguns investigadores esto a tentar descobrir como
que as clulas estaminais funcionam usando um modelo singular: diminutos vermes de gua doce chamados planrias. Estes vermes so como clulas estaminais, no sentido em que se conseguem regenerar.
possvel cortar uma planria em centenas de pedaos
e cada um deles vai crescer at formar um verme
completo.
A semelhana entre as planrias e as clulas esta-

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 53

uma doena, e os ratos tivessem esse mesmo

camentos. De facto, apenas dois genes da famlia

gene, poderia estudar algum aspeto da doena

da citocromo P450, o 3A4 e o 3A5, codificam as

em ratos, mesmo que eles nem sequer tivessem

protenas que processam mais de metade de todos

os sintomas da doena. Poderia at estudar a

medicamentos hoje vendidos.

doena em leveduras, se estas tambm tivessem


o gene.

Como os qumicos aos quais estamos expostos


variam tanto, os cientistas previam que existissem diferentes variantes dos genes da citocromo

Os genes encontram-se com o ambiente

P450 em diferentes populaes humanas. Recor-

Quando toxinas ambientais entram nos nossos

rendo genmica comparativa, investigadores

corpos, nem sempre ficamos doentes. Isto deve-

como Anna Di Rienzo, da University of Chicago,

-se ao facto de as enzimas do fgado entrarem

demonstraram isso mesmo. Di Rienzo detetou

em ao e transformarem as toxinas em qumi-

muitas diferenas nas sequncias destes genes em

cos menos nocivos. Os genes que codificam

pessoas de diferentes partes do mundo.

essas enzimas esto sob constante presso evo-

H uma variante do gene que codifica a prote-

lutiva para se adaptarem rapidamente a novas

na 3A5 da citocromo P450, que faz com que esta

toxinas. Por exemplo, certas enzimas hepticas,

enzima seja muito eficiente na degradao do

as citocromo P450, metabolizam (ou degradam)

cortisol, uma hormona que aumenta os nveis de

hormonas produzidas pelo nosso corpo, bem

sal nos rins e que ajuda o corpo a reter gua. Di

como muitas das substncias alheias com as

Rienzo comparou as sequncias de DNA do gene

quais entramos em contacto. Estas, incluem mo-

da 3A5 em amostras de mais de 1000 pessoas, re-

lculas nocivas, como agentes cancergenos,

presentando mais de 50 populaes de todo o

mas tambm molculas benficas, como medi-

mundo. Ficou espantada quando encontrou uma

minais no coincidncia. Os cientistas descobriram


que as planrias conseguem essa regenerao devido presena de clulas estaminais especializadas
no seu corpo.
O bilogo do desenvolvimento Alejandro Snchez
Alvarado, da Escola de Medicina da University of
Utah, em Salt Lake City, usou a tcnica de silenciamento de genes RNAi (veja a pgina 28) para identificar os genes da planria essenciais regenerao.
Ele e a equipa esperam descobrir como que estes
genes permitem que as clulas estaminais especialzadas se desloquem ao local da ferida e se transformem em qualquer um dos cerca de 30 tipos de clulas necessrios recriao de um verme adulto.

Embora ns sejamos parentes muito afastados das


planrias, temos muitos genes em comum. Portanto, estas descobertas poderiam revelar estratgias para regenerar partes do corpo tambm em pessoas.
Os cientistas tambm descobriram como reprogramar
geneticamente clulas humanas da pele (e outras clulas de obteno fcil) para que mimetizem as clulas estaminais dos embries. Em teoria, estas clulas estaminais com pluripotncia induzida poderiam gerar qualquer
tipo de clula e serem usadas no tratamento de doenas. Mas, para alcanar este potencial, necessitamos de
uma melhor compreenso das propriedades destas clulas e de como produzir clulas com eficcia e segurana para fins teraputicos.

54 National Institute of General Medical Sciences

que vivem num clima muito quente.


Contudo, parece haver um custo associado a
esse benefcio: a variante do gene 3A5 aumenta o
risco de alguns tipos de hipertenso arterial. Isso
significa que, em ambientes onde a reteno de
sal no seja benfica, a evoluo seleciona negativamente esta variante do gene.
Uma outra cientista que tambm estuda interaes entre os genes e o ambiente Serrine Lau,
da University of Arizona, em Tucson. Ela estuda
uma classe de molculas nocivas chamadas polifenis, que esto presentes no fumo dos cigarros
e dos tubos de escape, e que causam cancro de
rim em ratazanas e, qui, nos seres humanos.
Lau descobriu que as ratazanas e as pessoas
que so mais sensveis a alguns dos produtos de
degradao dos polifenis tm uma sequncia de
DNA inusual uma assinatura gentica que
aumenta o risco de desenvolverem cancro. Ela
Os cientistas descobriram que algumas populaes
africanas prximas do Equador tm uma alta
frequncia de uma variante gentica que ajuda o
corpo a conservar gua.

suspeita que o gene afetado codifica um supressor de tumores (uma protena que previne o desenvolvimento de cancro). Segundo ela, nas pessoas e ratazanas que possuam essa assinatura ge-

relao muito estreita entre a existncia da variante

ntica, o supressor no funciona corretamente e,

do gene e a origem geogrfica das pessoas que a

portanto, o tumor cresce.

possuem.
Di Rienzo descobriu que havia uma maior pro-

Levando este raciocnio mais alm, possvel


que a constituio gentica de certas pessoas as

babilidade das populaes africanas que vivem pr-

tornem mais suscetveis a danos no DNA causa-

ximo do Equador terem a variante do gene 3A5 que

dos pela exposio a carcinognios. Como diz

poupa sal, do que as outras populaes. Como a re-

Lau, se os mdicos conseguissem identificar as

teno de sal ajuda a prevenir a desidratao causa-

pessoas em risco, essas pessoas poderiam tomar

da pelo calor intenso, ela sugere que isto ocorre por- cuidados para evitar o contacto com qumicos especficos e, assim. protegerem a sua sade.
que esta variante confere um benefcio s pessoas

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 55

No entanto, considere este cenrio: quem


deveria tomar essas decises? Por exemplo,
seria tico um empregador recusar contratar
algum porque essa pessoa tem uma assina-

O fgado e os rins so
suscetveis a danos
causados por toxinas
porque estes rgos
processam qumicos.

tura gentica que a torna mais suscetvel ao


cancro, se for exposta a um produto qumico
usado no local de trabalho? uma questo
de difcil resposta.

Fgado

Rins

56 National Institute of General Medical Sciences

NS E A GENTICA: Temos

ritmo!

O que que h em comum entre acor-

O corpo humano mantm-se a par do

dar, adormecer, comer, a reproduo e

tempo com um relgio mestre chamado n-

as aves que voam para o Sul? Todos es-

cleo supraquiasmtico (SCN). Situado no in-

tes so exemplos do fantstico sentido

terior do crebro, um pequeno pedao de

de ritmo da natureza. Todos os seres vi-

tecido do tamanho de um gro de arroz loca-

vos esto equipados com relgios mole-

lizado atrs dos olhos. Fica muito prximo ao

culares que estabelecem o pulso da vida.

nervo tico, que controla a viso, e isto signi-

Se alguma vez atravessou um gran-

fica que o relgio SCN pode manter-se a par

de pas ou um oceano em avio, estar a

do dia e da noite. Dando-lhe tempo suficiente,

par da importncia destes relgios. Pro-

o nosso SCN pode ser reajustado aps uma

vavelmente sentiu essa desgraa dos

viagem de avio entre fusos horrios.


O SCN ajuda a controlar o sono, coorde-

viajantes que o jet lag, em que o corpo


forado a uma adaptao rpida a um

nando as aes de milhares de milhes de

novo fuso horrio.

relgios miniatura localizados por todo o cor-

Mas, sabia que certas formas de in-

po. Estes no so realmente relgios, mas sim

snia e doena manaco-depressiva es-

conjuntos de genes dentro de aglomerados de

to tambm associadas com o mau fun-

clulas que se ligam e desligam com um ci-

cionamento dos relgios biolgicos? E

clo regular de 24 horas o nosso dia fisiol-

que os ritmos biolgicos podem ser o

gico.

motivo pelo qual alguns medicamentos e

Estas oscilaes de 24 horas so chama-

tratamentos cirrgicos parecem funcionar

das de ritmo circadiano pelos cientistas. (Cir-

melhor a certas horas do dia?

cadiano deriva das palavras latinas circa diem,


que significam aproximadamente um dia.) Os
investigadores descobriram que todos os seres vivos plantas, animais e bactrias tm

Ritmos resultantes:
Fisiologia
Comportamento

Luz

ritmos circadianos. Muitos investigadores que


trabalham com insetos e outros sistemas modelo j identificaram genes que so muito importantes no controlo do tempo biolgico.
A compreenso dos ritmos circadianos
vai ajudar os cientistas a compreender melhor
as doenas do sono. Se tivermos oportunidade, a maioria de ns dorme sete a oito horas
por noite e, se no dormirmos o suficiente, po-

Ncleo
supraquiasmtico
(SCN)

deremos ter dificuldade em fazer as nossas tarefas no dia seguinte. No entanto, algumas
pessoas dormem apenas trs ou quatro horas

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 57

de modo rotineiro. Os investigadores tm


notado que esta caracterstica parece ser

por noite.
Embora as moscas shaker no pa-

comum em familiares, o que sugere que

ream sofrer sintomas de privao de

poder haver uma relao gentica.

sono, Cirelli descobriu que elas tm um

Curiosamente, as moscas-da-fruta

problema diferente: no vivem durante

precisam de dormir mais horas do que as

tanto tempo como as moscas sem esta

pessoas. A neurocientista Chiara Cirelli,

mutao. Ela est agora a estudar esta

da University of Wisconsin-Madison, fez

nova ligao entre o sono e o tempo de

uma pesquisa gentica em busca de mu-

vida.

tantes da mosca-da-fruta que no dor-

O seu trabalho pode tambm abrir

missem muito. Descobriu que as moscas

caminho para melhores auxiliares do

que tm uma variante do gene chamado

sono e tratamentos mais efetivos para o

shaker dormem s trs a quatro horas

jet lag.

58 National Institute of General Medical Sciences

Os animais a ajudar as pessoas

pcie de mosca-da-fruta muito utilizada na in-

Recorrendo a tecnologia que surgiu a partir do Projeto

vestigao gentica (veja a seco Laboratrios

do Genoma Humano, os cientistas j leram as sequn-

Vivos na pgina 49).

cias dos genomas de centenas de organismos: ces, ra-

Atualmente, Bier e outros cientistas esto a

tos, galinhas, abelhas, moscas-da-fruta, ourios-do-

usar moscas experimentais para investigarem

-mar, peixes-balo, ascdias, vermes e muitas bact-

uma ampla gama de genes envolvidos em doen-

rias e fungos. Na fila esto dezenas de espcies adicio-

as como a cegueira, a surdez, o atraso mental,

nais, incluindo um sagui, uma raia, uma alpaca, um

a doena cardaca e no modo como as toxinas

urso-formigueiro e muitos rpteis.

bacterianas causam problemas de sade.

Que efeito vai ter toda esta informao sobre se-

Com a leitura das sequncias de DNA de

quncias genticas na investigao mdica? J men-

muitas outras espcies, os investigadores espe-

cionmos o facto de as pessoas partilharem muitos

ram encontrar sistemas modelo que sejam ainda

genes com outras espcies. Isto significa que, quando

melhores que a mosca-da-fruta para o estudo de

os cientistas leem a sequncia do genoma de outra

alguns aspetos de doenas humanas.

espcie, h uma grande probabilidade de descobrirem

Por vezes, os genes que no temos em co-

que esse organismo tem muitos dos genes que, nos

mum com outras espcies so to importantes

humanos, causam doenas ou aumentam o risco de

como aqueles que partilhamos. Por exemplo,

doena quando sofrem uma mutao.

considere o facto de os humanos e os chimpan-

Consideremos o exemplo da mosca-da-fruta. Se-

zs terem capacidades e caractersticas fsicas

gundo o bilogo Ethan Bier, da University of

marcadamente diferentes. No entanto, o geno-

California, em San Diego, provvel que 30% dos

ma do chimpanz 99% idntico ao nosso. E

genes de doenas humanas j identificados tenham um

sabia que os chimpanzs no sofrem de malria

correspondente na Drosophila melanogaster, uma es-

ou SIDA? Assim, h uma diminuta poro do


nosso genoma que determina se nos parecemos
e comportamos como uma pessoa ou como um
chimpanz e se somos ou no suscetveis malria ou SIDA.
O meu colega um computador
Argumentmos que a comparao de genomas
pode dar-nos informao sobre os ingredientes
genticos bsicos para sade e as causas de doenas. Mas o que que um cientista realmente
faz quando compara sequncias genticas? Ser

A Nova Gentica | A rvore gentica da vida 59

s are an essential
Os
computadores
tool for scientists
so uma ferramenta
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essencial para os
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cientistas
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Read
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Leia mais
http://publications.
sobre
os computanigms.nih.gov/
dores
e a biologia
computinglife.
em
http://publications.
nigms.nih.gov/
computinglife.

que isto implica observar milhares de pgi-

anlise dos dados da genmica. Estes cientistas de-

nas de letras genticas, em busca daquelas

senvolvem software que permite que os computado-

que so iguais ou diferentes?

res faam comparaes entre genomas. Entre outras

Sim e no. certo que a genmica com-

coisas, os programas podem detetar onde que se

parativa envolve a procura de semelhanas e

iniciam e terminam os genes no DNA: as suas fron-

diferenas, mas no algo que os cientistas

teiras.

faam mo. Certamente, no para centenas

Outros investigadores, que trabalham no campo

de genes ao mesmo tempo. Em vez disso, a

da bioinformtica, mineram a informao gen-

gigantesca tarefa de comparar os nucletidos

mica escondida na enorme massa de dados. Procu-

que perfazem os genomas de duas ou mais

ram tesouros cientficos, sob a forma de novos co-

espcies o trabalho perfeito para um com-

nhecimentos biolgicos. Estas experincias podem

putador, um multifunes por excelncia. Se

detetar padres antes ocultos e revelar relaes entre

considerarmos que o genoma humano tem

diferentes campos de investigao.

trs mil milhes de nucletidos, facilmente

Os bioinformticos e os bilogos computacionais

nos apercebemos que este um trabalho

so muito requisitados porque tm um papel muito

ideal para uma mquina (operada por um ser

importante na cincia mdica do sculo XXI. Estes

humano, claro).

cientistas tm que ser fluentes tanto em cincia dos

Os bilogos computacionais ajudam na

computadores como em biologia.

60 National Institute of General Medical Sciences

As ferramentas da gentica: DNA ilimitado


Poder ficar espantado ao saber que o ingre-

a Taq polimerase, essencial para a tcnica

diente essencial para uma das ferramentas de

laboratorial chamada reao em cadeia da

investigao biolgica mais importantes algu-

polimerase (PCR). A PCR essencial para

ma vez inventada um micrbio que vive em

muitos dos estudos biolgicos, e em muitos

nascentes de gua fervente no Parque Nacio-

outros campos tambm. O inventor da PCR,

nal de Yellowstone (EUA).

Kary Mullis, ganhou o Prmio Nobel da

A Thermus aquaticus uma bactria que


sintetiza uma enzima resistente ao calor e, por
isso, consegue viver nas nascentes. A enzima,

Qumica em 1993.
A PCR uma metodologia rpida e fcil
que serve para gerar cpias ilimitadas de

Um micrbio que vive em guas termais, como


esta no Parque Nacional de Yellowstone, a
fonte da enzima que torna possvel a reao
em cadeia da polimerase (PCR).

Aparelho de PCR.
APPLIED BIOSYSTEMS

Compreendeste?

Discute as razes pelas

DNA, a partir de dimi-

A PCR um elemento

nutas quantidades desta

chave da identificao ge-

molcula.. Palavras como


revolucionria e conquista no so um exagero do seu impacto.
A PCR o cerne dos mtodos moder-

ntica (genetic fingerprint-

quais os estudos com gmeos idnticos podem dar


informao valiosa sobre a
sade e as doenas.

ing), que tem ajudado na libertao de prisioneiros que usam este


mtodo para provar a sua inocncia dos

Os seres humanos e os
ratos partilham mais de

nos de sequenciao de DNA. essencial

crimes pelos quais foram condenados. Do

80% do material gentico;

para a localizao de mutaes nos genes

mesmo modo, tem fornecido evidncia

os chimpanzs e os huma-

e, portanto, est na base de muita da inves-

cientfica que ajudou condenao de

nos mais de 99%. Porque

tigao que discutimos nesta publicao. A

criminosos.

PCR fez pelo material gentico o que a in-

A PCR revolucionou at a arqueolo-

veno da imprensa fez pelo material escri-

gia, ao ajudar na anlise de DNA antigo

to. Fez com que a cpia seja fcil, barata e

(por vezes com milhares de anos) e dani-

esteja amplamente disponvel.

ficado, o que pode revelar nova informa-

A PCR est na base de muitas tcnicas


de diagnstico, como a deteo de genes

o sobre os povos e culturas do passado.


Os cientistas preveem que, com os

que as pessoas e os outros


animais so to diferentes,
se os seus genes so to
semelhantes?

s um cientista e queres
aprender mais sobre o
envelhecimento humano.

que causam cancro de mama. Tambm po-

usos futuros da tecnologia de PCR, vo

H alguma forma de abor-

de ajudar a diagnosticar doenas que no o

melhorar os tratamentos mdicos, ao per-

dares a tua investigao

cancro, como as infees por HIV e hepa-

mitir melhores diagnsticos e uma classi-

tite C.

ficao mais rigorosa das doenas.

sem passares muitas dcadas a estudar pessoas?

Consegues pensar numa


experincia com moscas-da-fruta que pudesse ajudar os investigadores a perceberem melhor o jet lag?

CAPTULO 4

Ns somos genes
Para a cincia, a sequenciao do genoma huma-

sos, as mudanas na grafia geram palavras com

no foi um feito pioneiro e que teve muita cobertu-

novos significados (genes que codificam prote-

ra meditica. Mas o que que isto realmente sig-

nas diferentes). Outras alteraes de grafia pa-

nifica? Ser que esta informao vai fazer alguma

recem no ter efeito algum, pelo menos no

diferena nas nossas vidas?

aquelas que os cientistas hoje conhecem e sa-

O genoma todo o material gentico de um


indivduo (ou espcie). O genoma humano difere

bem quantificar.
Os investigadores esto a comear a usar o

do genoma do gorila, que difere do genoma do

conhecimento adquirido com a sequenciao de

arroz, e por a fora. E, embora todas as pessoas

genomas para descobrirem as diferenas, ao n-

tenham o genoma humano, ele no exatamen-

vel molecular, entre estar saudvel e estar doen-

te o mesmo em todas as pessoas. As variaes

te. E os mdicos comeam a usar a informao

nas sequncias dentro dos nossos genes faz com

gentica para escolherem os tratamentos.

que o nosso DNA seja diferente do da nossa me,


do nosso primo, ou de um desconhecido.

Por exemplo, h um teste diagnstico que


pode procurar diferenas no nvel de expresso

Pense no genoma humano como uma longa

de um gene especfico nas clulas de cancro de

histria que contm cerca de 20 000 palavras (os

mama e prever se a pessoa vai ou no responder

genes). Com poucas excees, cada pessoa tem o

ao medicamento chamado Herceptin. As clu-

mesmo nmero de palavras, mas certas palavras

las cancerosas de algumas pessoas que tm

tm grafias ligeiramente diferentes. Nalguns ca-

cancro de mama, produzem protenas HER2

L. BARRY HETHERINGTON

A leitura do livro dos genes humanos

Muitos centros de sequenciao de DNA uniram


esforos para formar o Projeto do Genoma
Humano, que se completou em 2003. Agora, centros como este, no Broad Institute do MIT e da
Harvard University, em Cambridge, Massachusetts,
esto a trabalhar para uma melhor compreenso
do genoma humano e a sequenciar os genomas de
outros organismos.

Em abril de 2003, investigadores por todo o mundo


celebraram um marco e um aniversrio. Quase 50
anos depois de James Watson, Francis Crick e
Maurice Wilkins revelarem a sua descrio da duplahlice de DNA, merecedora do Nobel, os cientistas
completaram a sequenciao do genoma humano,
uma proeza decisiva para a biologia.
Este dia tardou. Na dcada de 1980, os geneticistas perceberam que tinham, tanto a necessidade,
como a capacidade de chegarem composio
completa do genoma humano. Queriam mapear a
localizao de todos os genes dos cromossomas e
decifrar a sequncia completa, letra por letra, dos
trs mil milhes de nucletidos do genoma.

A Nova Gentica | Ns somos genes 63

em abundncia, que so o alvo do Herceptin.

Herceptin no tem efeito. Logo, no dever

Para essas pessoas, este um medicamento

ser prescrito. A investigao est avanar ra-

milagroso, porque reduz o risco de retorno

pidamente no desenvolvimento de outros tes-

do cancro de mama e diminui tambm as hi-

tes genticos que possam ajudar no diagns-

pteses de morte pela doena. Nos pacientes

tico e tratamento de uma grande variedade de

de cancro que no expressam a HER2, o

problemas de sade, para alm do cancro.

Os cientistas argumentavam que, dispondo


dessa informao, eventualmente seria possvel
saber qual o papel exato de cada gene, bem como o modo como os genes contribuem para a
sade e doena nos seres humanos.
Em pouco tempo, milhares de cientistas em laboratrios de todo o mundo entraram em ao.
As novas ferramentas e tecnologias que faziam
com que o trabalho fosse mais rpido e que ajudavam os investigadores a gerir e analisar a avalanche de dados foram fundamentais para o xito
do projeto.
Embora o Projeto do Genoma Humano esteja
completo, mantm-se esforos de sequenciao

com ele relacionados. Um


desses esforos, envolve a
sequenciao dos genomas
de muitas outras espcies
(veja a pgina 58). Outro
a sequenciao dos genomas de 2000 pessoas para
produzir um mapa de hapltipos detalhado que mostre
tanto os padres comuns
como os raros da variao gentica. Os investigadores
podem relacionar estas variaes ao risco de doenas ou
a carateres relacionados com a sade, como as reaes
individuais a medicamentos ou qumicos ambientais.

64 National Institute of General Medical Sciences

Receitas individualizadas

tambm so ligeiramente diferentes. Estas dife-

Uma das formas como a variao gentica afeta a

renas podem afetar o modo como as protenas

nossa sade, afetando o modo como o nosso corpo

da citocromo P450 (e muitos outros tipos de

reage aos medicamentos. A inquietante verdade

protenas) reagem aos medicamentos.

que os medicamentos s funcionam como esperado


em menos de metade das pessoas que os tomam.
Sendo certo que os fatores ambientais e o estilo

Os mdicos aperceberam-se disto pela primeira vez na dcada de 1950, quando alguns
pacientes tiveram reaes adversas (e at fatais)

de vida so parte da explicao, pode-se atribuir uma

a um anestsico usado em cirurgia. Experin-

boa parte da variao individual na resposta aos me-

cias subsequentes revelaram que aqueles que

dicamentos a variaes nos genes que do origem s

tinham reagido mal tinham uma variao gen-

protenas da citocromo P450 (veja a pgina 53). Es-

tica na enzima que degrada o anestsico aps a

tas protenas processam muitos dos medicamentos

sua permanncia no corpo algum tempo.

que tomamos.

As pessoas cujos genes codificavam a vari-

Como o conjunto de genes de cada pessoa um

ante da enzima no tinham qualquer problema

pouco diferente, as protenas que os genes codificam

at necesitarem de uma cirurgia com anestesia


geral. No bloco operatrio, uma normal variao gentica humana, de repente, levava a uma
crise mdica!
Felizmente, este tipo de reao drstica a um
anestsico muito rara. Mas, muitas reaes a
medicamentos no so assim to raras. Os investigadores sabem que as variaes genticas
podem fazer com que alguns medicamentos comuns tenham perigosos efeitos secundrios. Por
exemplo, algumas pessoas que tomam o medicamento para cancro do clon Camptosar (irinotecan) podem desenvolver diarreias e uma infeo com risco de morte, se tiverem a variante
do gene para a protena que metaboliza o irinotecan.

Sabia que os medicamentos s funcionam


como esperado em menos de metade das
pessoas que os tomam? As diferenas genticas entre as pessoas so um dos motivos.

As variaes genticas tambm podem fazer


com que os medicamentos tenham pouco ou nenhum efeito. Por exemplo, em algumas pessoas,

A Nova Gentica | Ns somos genes 65

os analgsicos com codena, como o


Dolviran, no aliviam a dor porque os seus
corpos degradam-na de modo inusual.
O uso de informao gentica para prever
o modo como as pessoas respondem a medicamentos o campo da farmacogentica. O
objectivo deste campo de estudo personalizar os tratamentos com base nos genes do
indivduo.
Com este tipo de aproximao, cada paciente ser tratado de forma diferente, porque os mdicos tero as ferramentas moleculares para saber, a priori, qual o medicamento a prescrever e em que quantidade (e

Os investigadores de farmacogentica descobriram um teste


gentico que pode prever quais as crianas com leucemia
linfoblstica aguda que vo ser curadas com a
quimioterapia.

se o devem prescrever ou no).


O poder curativo do DNA
A farmacogentica est a avanar rpida-

veis (e at potencialmente perigosos). Por estes motivos, tra-

mente, visto que os cientistas tm sua dis-

tamentos individualizados de quimioterapia baseados na in-

posio muita informao nova do Projeto

formao gentica podem ter benefcios reais para as pes-

do Genoma Humano e novas ferramentas

soas com cancro.

computacionais que ajudam na anlise da in-

Atualmente, a quimioterapia cura cerca de 80% das crian-

formao. Uma das doenas para as quais o

as diagnosticadas com leucemia linfoblstica aguda, o can-

progresso tem sido rpido o cancro. O can-

cro infantil mais comum. Os restantes 20% tm risco de re-

cro muitas vezes tratado com um coque-

torno do cancro.

tel quimioteraputico, uma combinao de

Mary Relling, uma farmacutica clnica no St. Jude

vrios medicamentos diferentes. Cada um

Childrens Research Hospital, em Memphis, Tennessee,

dos medicamentos da mistura interage com

descobriu que as variaes em dois genes podem prever

protenas diferentes, que controlam o modo

quais os pacientes com leucemia linfoblstica aguda tm hi-

como o medicamento funciona e a sua velo-

ptese de cura com a quimioterapia. A sua equipa de inves-

cidade de metabolizao no corpo. Para

tigao tambm identificou mais de cem genes que so ex-

alm disso, cada medicamento pode ter os

pressos apenas nas clulas cancerosas e que podem ser usa-

seus prprios efeitos secundrios desagrad-

dos na previso da resistncia aos medicamentos da quimio-

66 National Institute of General Medical Sciences

A variao
gentica d
origem a diferentes respostas
ao anticoagulante
Varfine. Um teste gentico poderia levar a dosagens mais rigorosas.

terapia. Diz Relling que,

americanos tomem este anticoagulante todos os

ao ter em conta o perfil ge-

dias, ele de difcil administrao, porque os

ntico do paciente e das clulas cancerosas, os cientistas po-

em criar tratamentos mais efetivos para a doena.


Outros cientistas farmacogenticos esto a estudar os efeitos de variantes genticas na resposta dos

efeitos variam muito de pessoa para pessoa, mesmo tomando a mesma dosagem. Tomar a dose
certa essencial, porque a varfarina em excesso
pode provocar hemorragias, enquanto que em
falta pode permitir a formao de cogulos.

pacientes a medicamentos que tratam SIDA, aler-

Allan Rettie, um qumico da University of

gias, infees, asma, doenas cardacas e muitas

Washington, em Seattle, descobriu que a variao

outras doenas.

gentica entre as pessoas influencia a atividade

Por exemplo, recentemente identificaram duas

de uma protena do sangue que o alvo molecu-

variantes genticas diferentes que tm um papel cen-

lar da varfarina. Ele e outros cientistas esto a

tral na determinao da resposta corporal ao

tentar traduzir esta descoberta num teste gentico

Varfine (varfarina), um medicamento muito pres-

que possa ajudar os mdicos a prever a dose

crito a pessoas com alto risco de cogulos sangu-

apropriada de varfarina com base no perfil de

neos ou ataques cardacos. Embora dois milhes de

DNA de cada paciente.

ZACHARY HUANG (HTTP://CYBERBEE.MSU.EDU)

Os genes podem fazer isso?

As abelhas so animais
sociais e trabalham em
conjunto para manter a
colmeia s. A abelha
recoletora ( esquerda)
tem cerca de um ms de
idade e procura alimento.
A obreira de 14 dias (
direita) remove as abelhas
mortas da colmeia.

Sabia que, para alm das caractersticas que podemos ver, como a
cor do cabelo e o fsico, os genes
tambm contribuem para o nosso
comportamento? E pode parecer
surpreendente que muitos investigadores estejam a responder a
questes bsicas sobre a gentica do comportamento pelo estudo
de insetos.
Por exemplo, Gene Robinson,
um entomlogo da University of Illinois, em
Urbana-Champaign, trabalha com abelhas.
Robinson diz que, se estudarmos as abelhas no
seu ambiente natural de colmeia, rapidamente
nos apercebemos que elas so muito sociveis.
De facto, segundo Robinson, as abelhas no
comseguem sobreviver sem a estrutura social da
sua comunidade dentro da colmeia.

Esta caracterstica faz com que sejam uma espcie


perfeita para estudar a gentica do comportamento.
O que particularmente interessante nas abelhas
que, em vez de estarem presas a uma tarefa em particular, elas trocam de tarefas dependendo das necessidades da colmeia. Robinson identificou alguns genes
cuja atividade se altera com a mudana de funo, o
que sugere que o ambiente dos insetos ajuda a moldar
a sua expresso gentica.
Os investigadores que esto a comear a tentar perceber estas conexes esto a trabalhar num novo
campo de investigao, designado por Robinson como
sociogenmica.
O que que isto significa para os seres humanos?
Isto refora o facto de, longe de serem rgidos, os nossos genomas so influenciados tanto pela hereditariedade como pelo ambiente, sendo ajustados e esculpidos pela nossa vida social e pelo que fazemos diariamente.

A Nova Gentica | Ns somos genes 67

Causa e efeito
Que mais precisamos de saber sobre o modo
como os genes moldam quem somos e em
quem nos tornamos?
Muito, diz Richard Lewontin, de
Harvard, que lanou um aviso contra a simplificao excessiva do papel dos genes no
livro de 2001, A Tripla Hlice. O principal
argumento de Lewontin que o contexto
tem um enorme papel na determinao do

tes? Ser que h pessoas que tenham tido cancro ou

crescimento e desenvolvimento dos organis-

doenas cardacas?

mos e nas doenas que estes contraem. O

Lembre-se que doenas como estas so relativa-

que determina como vai ser uma pessoa,

mente comuns, portanto h uma boa probabilidade de

uma combinao nica de fatores genticos

que pelo menos um familiar nosso tenha uma delas.

e ambientais, que interagem de um modo di-

Mas, se as doenas cardacas, diabetes ou certos tipos de

fcil de prever.

cancro forem comuns na famlia, especialmente se muitos

Poucos cientistas contrariam esta viso.

dos nossos familiares tiverem a doena quando so jovens,

A expresso de um gene e at a traduo do

deveremos falar com o nosso mdico sobre os riscos de de-

mRNA em protena dependem do ambiente.

senvolvermos a doena.

H poucas doenas, a maioria das quais mui-

Conhecer as
doenas que so
frequentes na
nossa famlia,
pode ajudar a
prevenir-nos
contra doenas
futuras.

Em 2005, o Cirurgio Geral dos EUA desenvolveu uma

to raras, que so causadas apenas e s pela

plataforma web para organizar a informao de sade fami-

mutao de um gene. Na maioria dos casos,

liar. Esta ferramenta foi chamada O Retrato do Corao da

ter ou no doena depende, no s dos ge-

Minha Famlia (http://www.hhs.gov/familyhistory) e orga-

nes, mas de fatores que controlamos, como a

niza a informao num documento que se pode levar para o

dieta, o exerccio fsico e se somos ou no

mdico. A informao pode ajudar o mdico a determinar os

fumadores.

riscos em relao a vrias doenas.

Ainda faltam muitos anos at que os ci-

Se descobrir que tem um risco superior mdia para do-

entistas possam ter uma ideia clara da lin-

enas como o cancro de mama ou doenas cardacas, pode

guagem detalhada do nosso DNA e do modo

ser capaz de as prevenir ou atrasar o seu aparecimento, alte-

como esta interage com o ambiente em que

rando a sua dieta, praticando exerccio ou mudando o estilo

vivemos. Ainda assim, devemos tentar des-

de vida. Pode tambm tirar partido de rastreios como as ma-

cobrir o mximo de informao sobre o his-

mografias, colonoscopias, ou testes de glicmia para a diabe-

torial de sade da nossa famlia. Ser que

tes. Os testes de rastreio podem detetar as doenas precoce-

muitos dos nossos familiares tiveram diabe-

mente, quando o tratamento quase sempre bem sucedido.

68 National Institute of General Medical Sciences

A resistncia a medicamentos antimalricos, como a


cloroquina, est espalhada
por grande parte de frica e
por outras parte do mundo,
onde a transmisso da
malria elevada.
CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND
PREVENTION

Pases com malaria resistente


cloroquina
Pases com malaria sensvel
cloroquina

Ns contra eles

os bacterianos so diferentes. A sequenciao

Muitos cientistas focam-se nos genes humanos, a

genmica uma poderosa ferramenta para iden-

maioria dos quais possui correspondentes nos ge-

tificar diferenas que podem ser alvos promis-

nomas de organismos modelo. Contudo, no caso

sores de novos medicamentos.

das infees causadas por microorganismos, a

A comparao de sequncias genticas entre

compreenso das diferenas entre o nosso genoma

organismos resistentes e no-resistentes a medi-

e os de bactrias, vrus, fungos e parasitas uma

camentos, pode revelar novas aproximaes na

rea muito importante da investigao mdica.

luta contra a resistncia. Para vrias doenas,

A maioria dos medicamentos que tomamos para


tratar infees bacterianas e vricas, advm da pro-

incluindo a malria, a resistncia a medicamentos um problema mundial.

cura dos por pontos fracos moleculares nestes di-

Embora os investigadores tenham desenvol-

minutos organismos. Por exemplo, tal como men-

vido diferentes tipos de medicamentos que tra-

cionmos no Captulo 1, alguns antibiticos matam

tam esta doena causada por parasitas trans-

as bactrias desarmando os seus ribossomas.

portados por mosquitos, e no uma bactria ou

Ento, porque que eles no matam tambm


clulas humanas? Porque os ribossomas humanos e

vrus a malria agressiva, especialmente nos


pases em desenvolvimento.

A Nova Gentica | Ns somos genes 69

NS E A GENTICA: Comer

menos e viver mais tempo?

Consumiria uma dieta extremamente bai-

tes. Ele argumenta que,

xa em calorias se isso significasse viver

ao limitar a formao de

mais tempo?

DNA extra, as sirtuinas

O tipo de dieta de que falamos no implica s cortar aqui e ali. Envolve uma reduo severa na ingesto de calorias para

mantm as leveduras
jovens.
Outros cientistas, co-

cerca de 60% daquilo que normalmente

mo o geneticista Stanley

comemos, o suficiente para que a maioria

Fields da University of

das pessoas sinta uma fome voraz.

Washington, acham que a concluso preci-

Maurice Gueniot, mdico francs do

pitada. As suas experincias tm indicado

sculo XIX, pensava que o sacrifcio vale-

que outros genes, no relacionados, esto li-

ria a pena. Ao longo da sua vida adulta,

gados ao envelhecimento das leveduras. Ele

comeu muito pouco. Morreu com uns ma-

argumenta que, embora a restrio calrica

duros 102 anos!

seja a nica interveno que se demonstrou

Mais tarde, na dcada de 1930, os in-

prolongar o perodo de vida numa ampla ga-

vestigadores continuaram este tipo de tra-

ma de organismos (incluindo mamferos), a

balhos e mostraram que ratazanas com

acumulao de DNA extra nem sempre pare-

uma dieta de 20% de fibra indigervel (ca-

ce ter um papel neste processo.

lorias que no podem ser usadas) viviam


mais tempo que aquelas que recebiam alimento normal.
Intrigados por esta relao da dieta

Ento, qual a resposta final? , provavelmente, uma mistura de ambas.


Molculas como as sirtuinas, que esto
envolvidas no metabolismo celular, podem

com a sade, os cientistas continuam a in-

proteger as clulas contra os efeitos nocivos

vestigar as potenciais conexes entre a

do stress, prolongando o seu perodo de vida.

dieta e o envelhecimento, e estudos gen-

Outras molculas, que afetam aspetos dife-

ticos comeam a dar-nos algumas pistas.

rentes da sade celular, podem ser igualmen-

Por exemplo, o geneticista David


Sinclair, da Harvard Medical School, des-

te importantes.
O perodo de vida de organismos multice-

cobriu que as protenas conhecidas como

lulares complexos, como os seres humanos,

sirtuinas podem ser capazes de atrasar o

afetado por muitos fatores diferentes, acer-

envelhecimento. medida que as clulas

ca dos quais sabemos muito pouco. Com cer-

de levedura vo crescendo, acumulam

teza que uma maior compreenso destas mo-

DNA extra, o que eventualmente as mata.

lculas mistrio poderia ter um benefcio con-

Sinclair descobriu que as sirtuinas ficam

sidervel qui a hiptese de acrescentar

mais ativas nas clulas de levedura que

anos nossa vida sem a necessidade de

crescem com uma dieta baixa em nutrien-

passarmos fome!

70 National Institute of General Medical Sciences

CDC / JAMES GATHANY

Isto deve-se parcialmente ao facto de

Sabia que os cientistas esto a usar a genti-

nem todas as pessoas

ca para desfazer bandos demicrbios? Es-

terem acesso aos tra-

tes bandos, conhecidos como biofilmes, so

tamentos ou a medi-

camadas de muco que se desenvolvem na-

das simples de pre-

turalmente quando as bactrias se agregam

veno, como as re-

em superfcies como rochas, metal e madei-

des mosquiteiras, que

raou nos nossos dentes!

protegem as pessoas
Os mosquitos transmitem a malria ao
captarem parasitas
do sangue da vtima
e os passarem
pessoa a quem
picam a seguir. A
resistncia tambm
se alastra desta
forma.

Guerra de bandos

Os biofilmes crescem em todo o tipo de

das picadas de mosquito enquanto dormem.

condies. Por exemplo, um biofilme conhe-

Mas, o prprio parasita da malria um outro

cido como verniz do deserto cresce em ro-

problema, j que evoluiu rapidamente, geran-

chas, paredes de desfiladeiros ou, por vezes,

do formas de evitar os efeitos dos medica-

em serras inteiras, deixando manchas aver-

mentos antimalricos.

melhadas ou de outras cores. Pensa-se que

Os cientistas esto a tentar contrariar este

os petrglifos deixados em rochedos e pare-

processo estudando a informao gentica do

des de cavernas por primitivos habitantes do

microorganismo. No caso da malria, geneti-

deserto seriam criados pela raspagem de for-

cistas como Dyann Wirth , da Harvard School

maes de verniz do deserto com um objeto

of Public Health, comparam os genomas de

duro.

parasitas resistentes aos medicamentos antimalricos com os no resistentes.


A investigao de Wirth sugere que deveria ser possvel desenvolver um teste

Por vezes, os biofilmes tm funes


teis. Um dos melhores exemplos do uso de
biofilmes na resoluo de problemas importantes, a limpeza de esgotos.

gentico, simples e barato, que seria


aplicado s pessoas com malria, em
qualquer parte do mundo. Este teste
identificaria os medicamentos com mais
probabilidade de eficcia e ajudaria a
sistncia dos parasitas aos medicamentos antimalricos de que j dispomos.
Os biofilmes, como o que se v nesta
fotografia de microscpio de fluorescncia, so comunidades bacterianas.

P. SINGH E E. PETER GREENBERG

diminuir a taxa de aparecimento de re-

A Nova Gentica | Ns somos genes 71

Bonnie Bassler (
direita) usa bactrias
que brilham no
escuro para estudar
a gentica dos
biofilmes.

DENISE APPLEWHITE

Mas, os biofilmes podem ser bastante no-

New Jersey, est a trabalhar para uma melhor com-

civos, contribuindo para uma ampla gama de

preenso dos biofilmes, com o objetivo de ser capaz

problemas graves de sade, como clera, tu-

de usar este conhecimento para desagregar encontros

berculose, fibrose qustica e intoxicaes ali-

de bandos bacterianos.

mentares. Tambm esto na base de muitas

Os objetos de estudo de Bassler tm um grande

doenas que no so graves, mas ainda as-

apelo visual. Eles brilham no escuro, mas s quando

sim problemticas, como otites e a degrada-

fazem parte de um grupo. A bioluminescncia (assim

o dos dentes.

se chama ao brilho) devida a reaes qumicas que

As bactrias formam biofilmes como me-

ocorrem no biofilme. uma forma das bactrias co-

dida de sobrevivncia. Ao viverem em gran-

municarem, de estimarem o tamanho da comunidade e

des grupos, em vez de isolados, os organis-

de se distinguirem de outros tipos de microorganismos.

mos so capazes de partilhar nutrientes e

Atravs dos seus estudos, Bassler identificou um

conservar energia. Como que fazem isso?

conjunto de molculas que os microorganismos dos

Um biofilme no s um agregado de

biofilmes usam para passarem mensagens entre eles.

clulas uma estrutura altamente sofistica-

Bassler argumenta que, desenvolvendo mtodos gen-

da. Como em qualquer comunidade, os indi-

ticos para cortar a tagarelice, ser capaz de fazer

vduos do biofilme comunicam entre si.

com que as comunidades bacterianas se desagreguem.

Porm, muitos aspetos dos biofilmes ain-

Esta aproximao seria uma via completamente nova

da so mal compreendidos. A geneticista

de tratar problemas de sade associados a biofilmes

Bonnie Bassler, da Princeton University, em

nocivos.

72 National Institute of General Medical Sciences

As ferramentas da gentica: Matemtica e a Medicina


E se os tcnicos de sade pblica tivessem um

Desde 2005, o Models of Infectious Dis-

guio com instrues a seguir no caso de surto

ease Agent Study (MIDAS Estudo de Mode-

de uma doena infecciosa desconhecida? O que

los de Agentes de Doenas Infecciosas), uma

os ajudaria na preparao deste tipo de cenrio

equipa de bilogos, cientistas computacionais,

seria a capacidade de saberem, previamente, co-

estatsticos, matemticos, socilogos e outros,

mo que uma epidemia se desenvolve e alastra.

tem estado a modelizar uma pandemia de gri-

Com este objetivo em vista, alguns cientistas

pe (uma enorme epidemia global).

esto a usar ferramentas matemticas para cria-

Inicialmente, os modelos focaram-se na gripe

rem simulaes, ou modelos, de surtos de doen-

aviria, um tipo de doena que ocorre, de for-

as infecciosas. Podem depois usar o modelo

ma natural, em aves selvagens. Na altura, os

para testar os efeitos de vrias estratgias de in-

especialistas em sade de todo o mundo esta-

terveno. Parte do trabalho envolve a introdu-

vam preocupados com a possibilidade de mu-

o de informao gentica sobre a evoluo

tao do material gentico do vrus, o que fa-

dos organismos infecciosos ao longo do tempo

cilitaria a transmisso desta gripe entre seres

e da velocidade com que mudam, medida que

humanos.

interagem com as populaes humanas.

Para simular a expanso potencial da doena, os cientistas criaram um programa de computador que incorporava informao sobre o
vrus da gripe aviria em comunidades reais.
A incluso de detalhes sobre as pessoas (no
s as suas idades e sexo, mas tambm local de
residncia, trabalho e escola), permitiu aos cientistas criarem uma populao sinttica que
espelhava o modo como uma populao real
poderia ficar doente e espalhar a doena.
Os cientistas correram os programas em
grandes computadores para verem como que
a gripe alastraria, com ou sem diferentes intervenes. Os resultados indicaram que, para
controlar a epidemia com xito, os tcnicos de

As simulaes computacionais esto a ajudar os cientistas a


compreender o modo como as doenas infecciosas alastram.

Compreendeste?

Discute o modo como a


matemtica pode ajudar os
cientistas a colocarem
questes sobre a sade
humana.

Contribuirias com uma


amostra do teu DNA para a

sade teriam de ser cleres na deteo dos

graves deveriam tomar medicamentos an-

investigao gentica sobre

primeiros casos de gripe e implementarem

tivricos aos primeiros sinais da doena

doenas comuns, como as

uma combinao de medidas de sade p-

Durante os esforos de modelizao,

doenas cardaca, depres-

blica muito rapidamente.


Estes primeiros trabalhos ajudaram os ci-

tanto da gripe aviria como da H1N1, os

ses ou cancro, mesmo que


no tivesses nenhum

cientistas do MIDAS trabalharam em

destes problemas de

entistas do MIDAS a desenvolverem mode-

proximidade com os tcnicos de sade

sade? Porqu?

los semelhantes para o vrus da gripe H1N1,

pblica, para obterem respostas a ques-

a primeira estirpe de gripe pandmica desde

tes especficas. As respostas foram usa-

1968. A partir de abril de 2009, comearam

das na elaborao do plano americano

a reunir os dados de sade pblica para si-

para enfrentar pandemias de gripe.

Os medicamentos funcionam do modo previsto


apenas em metade das

mularem a expanso potencial desta gripe

No entanto, a gripe no a nica do-

global, identificarem os grupos mais pro-

ena infecciosa que afeta as pessoas. Os

pensos a ficarem doentes e avaliarem a uti-

cientistas do MIDAS esto tambm a mo-

lidade de diferentes medidas de sade pbli-

delizar outras grandes ameaas sade,

funcionam muito bem num

ca, como a vacinao e a quarentena. Os

incluindo a clera, a febre de dengue, a

indivduo porque correspon-

modelos sugeriram que a vacinao das cri-

malria, a tuberculose e a Staphylococcus

dem ao seu perfil gentico.

anas em idade escolar no incio de um sur-

aureus resistente meticilina (MRSA).

O desenvolvimento deste

to poderia reduzir a expanso da doena, e


que as pessoas com risco de complicaes

pessoas que os tomam.


Portanto, os cientistas esto
a tentar fazer medicamentos personalizados, que

tipo de medicamentos
levanta algum tipo de
problema econmico, social
ou de outro tipo?

CAPTULO 5

Gentica do sculo XXI


A Medicina evoluiu tremendamente desde

prticas aparentemente bizarras, como a aber-

as civilizaes humanas primitivas, quando

tura de veias da pessoa doente e a extraco

o diagnstico e tratamento das doenas es-

de grandes quantidades de sangue precioso!

tava longe de ser cientfico. A Medicina


medieval, por exemplo, estava fortemente

sculos XV e XVI, os acadmicos centraram-

baseada em crenas sobrenaturais. O co-

-se na anatomia. Um deles, o artista/inventor

nhecimento cientfico limitado levava a

italiano Leonardo da Vinci, criou belas e rigo-

RARE BOOK AND SPECIAL COLLECTIONS DIVISION, LIBRARY OF CONGRESS

No final do sculo XVI,


a anatomia era um
dos focos de ateno
mais comuns dos
cientistas.

Mais tarde, no perodo renascentista dos

A Nova Gentica | Gentica do sculo XXI 75

Cientistas do sculo
XIX descobriram que
as bactrias podem
provocar doenas. A
Bacillus anthracis (
esquerda) causa
carbnculo e a Vibrio
cholerae (em baixo)
causa clera.

rosas ilustraes do corpo humano. O


seu trabalho, e o de outros cientistas
dessa poca, focava-se na prtica da
disseo, que oferecia detalhes nunca antes vistos da arquitetura corporal dos membros, articulaes, ms-

PAUL KEIM (CARBNCULO),


CDC/WILLIAM A. CLARK (CLERA)

culos, nervos e vasos.


A Medicina Moderna iniciou-se
realmente no sculo XIX, aps a inveno do microscpio. A nasceram as disciplinas mdicas da fisiologia, patologia e
microbiologia. Durante esta poca, os cien-

mas parecem ter muitas mais flutuaes do que

tistas descobriram que as bactrias, e no os

os cientistas originalmente suspeitavam.

espritos malignos ou entidades imaginrias,

Um dos desafios atuais o mapeamento das

causavam doenas humanas como a clera,

aes e interaes de todas estas

o carbnculo e a tuberculose.

molculas, o foco de um novo

O nascimento da gentica moderna, que

campo de estudo chamado

se deu no sculo XX, acelerou o estudo de

biologia de sistemas. A

todas estas reas da cincia. Agora, no incio

investigao genti-

do sculo XXI, h ainda mais oportunidades

ca e de genmica es-

para uma transformao do conhecimento

t a ajudar os cien-

cientfico numa melhor sade para todos.

tistas a abordarem

Por vezes, damos como adquirida a es-

muitas questes nes-

pantosa complexidade do corpo humano.

ta rea. Atravs da ela-

Sem sequer pensarmos nisso, suamos para

borao de modelos de

manter a temperatura corporal, temos fome

clulas, tecidos e rgos em

quando precisamos de energia e sentimos

ao, os cientistas esperam apren-

cansao quando precisamos de dormir.

der como que estes sistemas complexos e di-

Estas aces, aparentemente simples, re-

nmicos funcionam. Os investigadores preci-

querem a coordenao sofisticada de muitos

sam destes dados bsicos para poderem com-

rgos diferentes e dos milhes de molcu-

preender como que os sistemas falham quan-

las que trabalham em conjunto no seu inte-

do a doena ataca. Uma das ferramentas essen-

rior. Na base destas aes, esto milhares de

ciais desta investigao o computador.

redes de genes em interao. Mas estes siste-

76 National Institute of General Medical Sciences

No h laboratrio?
No h problema!
Quem trabalha na interceo da
cincia dos computadores com a
biologia, muitas vezes combina e
analisa dados de muitas fontes diferentes em busca de padres informativos.
Andrey Rzhetsky, da University
of Chicago uma destas pessoas.
Usando uma aproximao conhecida como engenharia do conhecimento, ele e

Primeiro, o programa faz um rastreio dos

a sua equipa escrevem programas de compu-

artigos cientficos usando termos de busca

tador que rastreiam o contedo de milhares

prdeterminados, como numa pesquisa no mo-

de artigos cientficos publicados. A ferra-

tor Google. Depois, avalia os resultados da

menta de minerao de conhecimento que

busca e assegura-se de que eles no se sobre-

eles usam, chamada GeneWays, foca-se pri-

pem. Por exemplo, se uma molcula tem 16

mariamente em trabalhos de investigao so-

nomes diferentes em diferentes artigos, o pro-

bre alteraes em genes e protenas.

grama simplifica para um s nome.

CATHERINE FERNANDEZ E JERRY COYNE

Protena fluorescente verde

Os espermatozoides da mosca-da-fruta brilham

com cor verde quando expressam o gene para a


protena fluorescente verde.

C est uma manchete interessante: Medusas que


brilham no escuro revolucionam a investigao gentica!
Embora possa parecer
bizarra, a afirmao verdadeira. H uma protena
de uma medusa que essencial nas experincias
de biologia celular modernas, que seguem os movimentos, abundncia e interaes de milhares de
protenas nas clulas.

A protena fluorescente verde (GFP) uma protena natural que se encontra em pontos especficos da
medusa. Estes pontos brilham porque a protena absorve a energia da luz ambiente e produz uma luz de
cor diferente.
Os cientistas no sabem exatamente o como nem
o porqu das medusas usarem este brilho, mas sabem que elas no emitem flashes umas s outras no
escuro, nem brilham continuamente. E o brilho raramente observado em animais que no sejam perturbados.
Extrada da medusa, a GFP tem tido um importante
papel no avano do estudo de genes e das protenas
por eles codificadas. A histria de como a GFP se
transformou numa ferramenta de investigao

A Nova Gentica | Gentica do sculo XXI 77

Por fim, depois de aplicar regras especficas,


quase como que uma gramtica biolgica, o
programa identifica associaes, relaes possveis entre molculas. A informao vai ento
para uma base de dados que Rzhetsky e outros
cientistas usam para construir grandes redes de
interaes moleculares.
Rzhetsky e a sua equipa usam o GeneWays
para identificarem genes de risco para a doena
de Alzheimer, uma doena complexa que se
pensa ser causada por muitos fatores. Ao analisar os dados, Rzhetsky encontrou ns imporANDREY RZHETSKY E KEVIN P. WHITE

tantes, molculas que tm papis chave na rede


de genes da doena modelizada pelo GeneWays .
Estas interaes moleculares previstas foram
mais tarde confirmadas por outros investigadores que estavam a trabalhar em laboratrio, o
que reala a importncia da modelao computacional como modo de procurar saber mais sobre as bases moleculares das doenas.

ram o gene da GFP para criarem peixes-zebra


com brilho verde. Embora os peixes tenham sido criados para efeitos de investigao cientfica, acabaram por se tornar uma espcie extica em aqurios caseiros.
Graas GFP e tecnologias relacionadas, os
cientistas podem agora ver clulas vivas e o
seu contedo, em constante movimento. A
GFP tambm usada em testes diagnsticos
para drogas, alimentos, herbicidas e qumicos
perigosos.
Chalfie e dois outros cientistas receberam o
Prmio Nobel da Qumica em 2008 pela descoberta e desenvolvimento da GFP.

MARTIN CHALFIE

comeou em 1992, quando Martin Chalfie, da


Columbia University, mostrou que o gene que codifica a GFP produzia uma protena fluorescente
quando era removido do genoma da medusa e
transferido para as clulas de outros organismos
(veja a pgina 38). Chalfie, um bilogo do desenvolvimento, comeou por inserir o gene em bactrias e vermes, criando verses brilhantes destes organismos.
Desde essa altura, os investigadores tm
transferido o gene da GFP para muitos outros organismos, incluindo moscas-da-fruta, ratos e coelhos e at mesmo clulas humanas a crescerem em placa. Recentemente, os cientistas usa-

Andrey Rzhetsky usa o programa de computador


GeneWays para localizar ns importantes de atividade (esferas grandes) dentro de enormes redes de
genes. Esta rede em particular representa as vias de
desenvolvimento embrionrio numa mosca-da-fruta.

Os cientistas usaram a
engenharia gentica para
que este verme experimental expresse a GFP
em duas das suas clulas
nervosas (pontos verdes).

78 National Institute of General Medical Sciences

nao pelas seguradoras de sade e pelos empregadores com base na informao gentica.
importante perceber que, na maior parte
dos casos, a informao gentica no prova
definitiva de que a doena vai ocorrer. Mas se,
por exemplo, tivermos um forte historial familiar de cancro de mama, pode haver um gene
defeituoso na nossa famlia que aumenta o
nosso risco de desenvolver a doena.
Perguntas Difceis

Os mdicos podem agora testar duas vari-

Embora a tarefa de estudar grandes volumes de

antes conhecidas de genes que esto associa-

dados genmicos continue a ser um desafio

das ao cancro de mama: BRCA1 e BRCA2.

central na biologia e medicina modernas, um

Se formos portadores de alguma destas vari-

dos dilemas complicados que surgiram desta

antes, o nosso risco de vir a ter cancro de ma-

investigao de cariz tico-social: como que

ma significativamente maior do que numa

as pessoas devem usar a informao sobre os

pessoa que no tenha a variante. Mas, algu-

seus prprios genes?

mas pessoas que tm a variante do gene

Como a informao gentica , ao mesmo

BRCA, nunca chegam a ter cancro de mama.

tempo, poderosa e incrivelmente pessoal, exis-

S cerca de 5% de todos os cancros de ma-

tem profundas preocupaes sociais acerca do

ma podem ser atribudos a uma variante gen-

seu uso. Estas preocupaes incluem o poten-

tica hereditria conhecida. Como tantos can-

cial para a discriminao com base no risco da

cros de mama no esto relacionados com o

pessoa sofrer uma doena ou na sua suscetibi-

BRCA1 ou BRCA2, a testagem gentica para

lidade toxicidade de um qumico ambiental.

estas variantes irrelevante para a maioria das

Algumas leis j em vigor (nos EUA) protegem os indivduos do uso ilegtimo da sua informao gentica. Na visita a um novo mdi-

pessoas que no tm um historial familiar de


cancro de mama.
Mas, digamos que temos um familiar cujo

co, enfermeiro ou dentista, dado um formul-

teste para o BRCA1 ou 2 foi positivo. Deve-

rio sobre os direitos de privacidade mdica, que

ramos tambm fazer o teste? Claro que uma

deve ser lido e assinado. Esta lei impede o uso e

pergunta difcil, mas considere o seguinte: sa-

partilha da informao gentica e mdica pesso-

ber antecipadamente que este risco existe, po-

al sem o conhecimento do paciente.

de salvar a nossa vida. Por exemplo, podere-

Uma outra lei americana probe a discrimi-

mos comear a fazer mamografias ou outros

A Nova Gentica | Gentica do sculo XXI 79

exames de diagnstico mais cedo. Se se de-

fibrose qustica, por exemplo, devida a

tetar o cancro precocemente, geralmente este

um gene defeituoso, mas h mais de 30 va-

ser mais fcil de tratar e as probabilidades

riantes desse gene que podem causar a do-

de cura sero muito maiores.

ena e essas so apenas aquelas que os in-

Atualmente, muitos laboratrios de diagnstico dos EUA disponibilizam testes gen-

vestigadores j conhecem!
Como possvel haver 30 variantes do

ticos para quase 2000 doenas. Alguns des-

mesmo gene? Recordemos que o gene

tes testes detetam problemas em cromosso-

uma longa sequncia de DNA, que con-

mas inteiros e no s em genes individuais.

siste em centenas de nucletidos. Uma al-

Talvez o exemplo mais conhecido de um

terao num desses nucletidos d origem a

problema cromossmico seja o do Sndrome

uma variante, uma alterao noutro origina ou-

de Down, em que as clulas tm uma cpia

tra, e assim sucessivamente.

extra do cromossoma 21 (veja a pgina 11).


A maioria das doenas genticas no

Como h tantas possibilidades, difcil dizer


se uma pessoa tem ou no uma variante do gene

causada por uma anomalia cromossmica,

da fibrose qustica. Portanto, o teste gentico

nem mesmo por uma variante gentica. A

padro para esta doena rastreia as mais de 30

Os cientistas esto a desenvolver testes genticos que vo


ajudar os mdicos a diagnosticar e tratar doenas.

80 National Institute of General Medical Sciences

variantes que sabemos causar a fibrose qustica.


Geralmente, os mdicos s pedem um teste ge-

Tanto os pacientes como os mdicos enfrentam estes difceis dilemas todos os dias. Mesmo

ntico se a pessoa tiver historial familiar de uma

daqui a muitos anos, quando os investigadores

doena. Mas, mesmo assim, no simples decidir

j souberem mais sobre as razes moleculares

se se deve fazer ou no um teste. H que pensar no

das doenas, os testes genticos dificilmente se-

que faramos com essa informao. Outro aspeto a

ro uma fonte de respostas fceis. Na maioria

considerar se poderemos fazer alguma coisa com

dos casos, nem sequer vo dar uma resposta do

o conhecimento obtido com o teste gentico.

tipo sim ou no.

J mencionmos o que se pode fazer se desco-

Em vez disso, tal como acontece com o teste

brirmos que temos um alto risco de cancro de ma-

do colesterol, faro previses sobre o risco de

ma. Mas, e se tratar de uma doena que surge na

uma pessoa ter certa doena ser relativamente

meia-idade ou na velhice? Ou uma doena para a

alto, baixo, ou intermdio. Isto deve-se ao facto

qual no existe ainda cura?

de que, para alm dos genes, muitos fatores

Como um adolescente ou jovem adulto, quere-

(que incluem aspetos do estilo de vida, como a

ria saber que poderia ou no vir a sofrer de uma

dieta e o exerccio), terem tambm um papel na

doena sria, qui incurvel, mais tarde?

nossa sade.
Bons Conselhos
Porque a estria dos genes e da sade to
complicada, e provvel que assim continue
durante algum tempo, muito importante
considerar a informao gentica em contexto. Os profissionais de sade conhecidos como
conselheiros genticos, podem ser uma grande
ajuda para as pessoas que esto a pensar fazer
um teste gentico.
Como profisso, o aconselhamento gentico
j existe desde meados do sculo XX. Contudo,
s algumas clnicas especializadas ofereciam
aconselhamento nessa poca. Hoje, o aconselhamento gentico est mais disseminado.

A Nova Gentica | Gentica do sculo XXI 81

NS E A GENTICA: O

DNA na luta contra o crime

Tal como a nossa impresso digital, os

de sangue ou clulas da pele), a tecnolo-

nossos genes so nicos, a no ser que

gia de gentica forense permite a identifi-

tenhamos um gmeo idntico. Assim, o

cao de vtimas de desastres naturais,

fingerprinting (impresso digital) de

como o tsunami de dezembro de 2004

DNA tornou-se uma poderosa ferramenta

que devastou a Indonsia e outros pa-

de combate ao crime. A gentica forense

ses asiticos. O fingerprinting de DNA

uma especialidade em crescimento cu-

tambm permite associar um paciente de

jas aplicaes vo muito alm de por cri-

transplante a um dador de rgos ou es-

minosos atrs das grades.

tabelecer a paternidade e outras rela-

Para alm da identificao de suspeitos que deixam rastos na cena do crime (por exemplo, fios de cabelo, gotas

es familiares.
O fingerprinting gentico no est limitado s pessoas. Pode encontrar pequenos, mas potencialmente mortais, sinais de presena de bactrias causadoras de doenas na gua ou alimentos,
determinar se um cavalo caro ou no
filho de um vencedor da Kentucky Derby
ou se os progenitores de um cachorro
eram primos.
As tcnicas de fingerprinting de
DNA funcionam com a anlise das diferenas entre sequncias genticas que
se sabe serem variveis entre indivduos
de uma espcie. Os cientistas leem a sequncia em mais de dez localizaes para criarem um perfil molecular. A probabilidade de uma impresso digital molecular ser a mesma em duas pessoas ou
organismos infinitamente pequena.

82 National Institute of General Medical Sciences

Atualmente, os conselheiros genticos tm

A gentica, os negcios e a lei

uma formao rigorosa (nos EUA), que inclui um

Um cientista pode reclamar direitos sobre um

mestrado onde aprendem gentica, medicina, pro-

gene que descobriu em vermes e que tem um

cedimentos laboratoriais, aconselhamento, servi-

correspondente quase idntico em humanos?

o social e tica. Os conselheiros genticos exe-

Uma pessoa que tenha doado sangue ou uma

cutam o seu trabalho em diferentes contextos, in-

amostra de tecido tem direito aos lucros de uma

cluindo hospitais, clnicas privadas, agncias go-

empresa que desenvolva um medicamento base-

vernamentais e laboratrios universitrios.

ado na informao gentica dessa amostra, ou a

Um aspeto interessante deste trabalho que os

um fornecimento vitalcio desse medicamento?

conselheiros genticos atendem as necessidades

Uma amostra de sangue ou de outro tecido

de famlias inteiras, no s de pacientes indivi-

que tenha sido doada com um determinado pro-

duais. Para avaliar o risco gentico e as suas

psito pode, alguns anos mais tarde, ser usada

consequncias potenciais, estes profissionais re-

num estudo completamente diferente, sem que

nem o historial mdico da famlia, cobrindo v-

o dador o autorize?

rias geraes.

Estes e outros problemas so calorosamente

Trabalho de campo
A palavra mais utilizada em referncia
s aplicaes da investigao gentica,
especialmente aquelas que levam a produtos de uso humano, biotecnologia.
Envolve tcnicas que usam seres vivos
(ou substncias derivadas desses organismos) para vrios fins prticos, como
a produo de um produto biolgico.
Uma das grandes aplicaes da biotecnologia na agricultura. Na verdade,
isto no novidade. A humanidade j
pratica biotecnologia agrria h mais de
10 000 anos. Muitas prticas de agricultura tradicional, desde a criao de plantas ao cruzamento de animais, so realmente formas de biotecnologia.
Mas na industria agrria atual, geralmente associa-se a biotecnologia ao
uso de biologia molecular, tecnologia de
DNA recombinante, clonagem e outras
aproximaes cientficas recentes, usadas para a produo de plantas e animais com novas caractersticas.
Isto geralmente implica a transfern-

cia de material gentico de um organismo para outro. Usando as mesmas tcnicas que foram desenvolvidas para a insero de genes em animais para
fins cientficos, os cientistas podem criar plantas
com caractersticas desejveis, como um melhor sabor ou maior resistncia a pragas de insectos. A
transferncia de genes especficos mais rpida e
eficiente que as tcnicas de cruzamento tradicionais
Nos EUA, h mais culturas geneticamente modificadas do que em qualquer outro pas do mundo. Em
2009, 85% do milho do pas, 88% do seu algodo e
91% da soja foram cultivados a partir de sementes
geneticamente modificadas para resistirem a pragas
e a certos herbicidas que so usados no controlo da
vegetao.
Muitos acham que a biotecnologia agrria uma
importante fora motriz para a melhoria da sade
mundial. Dizem que as modificaes genticas podem ser a nica esperana para as culturas atacadas por pragas, como as bananas, que so essenciais economia de pases pobres. A criao de
plantas comestveis que contenham medicamentos,
que servem como uma forma de vacinao ou de
ingesto de nutrientes extra (como o arroz

A Nova Gentica | Gentica do sculo XXI 83

debatidos nos crculos tico-legais. Muitos dos


tpicos mais controversos tm a ver com a ideia
de se patentearem formas de vida.
Tradicionalmente, quando um inventor surge
com uma nova ideia e quer vend-la (quer seja a
ideia de um barco telecomandado ou de um produto qumico laboratorial), submete uma proposta ao U.S. Patent and Trademark Office (Gabinete Americano de Patentes e Marcas Registadas).
Com a emisso de patentes, o Governo Federal d ao dono a propriedade da sua criao. As
patentes do aos criadores tempo para otimizarem os seus produtos e controlarem o modo como
as suas invenes so usadas, permitindo-lhes

desenvolvido recentemente que produz vitamina A),


poderiam tambm contribuir de forma importante para a sade global.
Mas a oposio dos agricultores e consumidores,
dentro e fora dos EUA, tem ensombrado o futuro da
biotecnologia agrria. Alguns colocam objees ao
desenvolvimento de plantas que so resistentes a
herbicidas, parcialmente devido preocupao de
que esse carater salte para as ervas, fazendo com
que estas se tornem impossveis de destruir.
Os grupos de defesa ambiental tm receio que as
plantas geneticamente modificadas possam ter impacto na biodiversidade do planeta ao prejudicarem
insetos benficos e possivelmente outros organismos. Contudo, a U.S. Environmental Protection Agency (Agncia Americana de Proteo do Ambiente)
diz que no h, at agora, provas que indiquem que
as culturas biotecnolgicas tenham efeitos adversos
na vida selvagem, plantas ou insetos benficos.
Claro que essencial que se faam cuidadosos
testes de campo com as novas variedades de plantas e animais geneticamente modificados, para assegurar que no causam danos a outros organismos
ou ao ambiente.

A biotecnologia ajuda os cientistas agrrios a


criar culturas com caractersticas desejveis. A
maioria do algodo e soja cultivados nos EUA,
provm de sementes geneticamente modificadas
que resistem a vrus e outras pragas agrcolas.

84 National Institute of General Medical Sciences

lucrar com sua criatividade.


Porm, ningum inventou um gene, um

As patentes podem ser muito boas para o


negcio e podem ajudar a uma maior disponi-

qumico que ocorre naturalmente ou uma

bilizao de resultados de investigao atravs

protena. Portanto, porque que uma pessoa

de projectos comerciais, mas elas tambm tm

ou empresa deveriam ser donos e controla-

o potencial de travar a investigao porque os

rem o seu destino no mercado?

detentores das patentes controlam o modo co-

As leis de patentes dos EUA e Europa

mo a informao relacionada com a patente

probem o patenteamento de um gene, tal

usada. Por exemplo, os investigadores que

como ele ocorre no corpo humano. Mas, j

queiram usar informao gentica patenteada

foram emitidas patentes para usos mdicos

podem ser obrigados a comprar uma licena

especficos da informao gentica.

primeiro. Isto pode representar um grande


consumo de tempo e ser muito caro.
Tendo como preocupao os efeitos negativos das patentes de genes, os U. S. National
Institutes of Health (Institutos Nacionais de
Sade Americanos) tm trabalhado com o
U.S. Patent and Trademark Office (Gabinete
Americano de Patentes e Marcas Registadas)
para estabelecerem diretivas sobre o tipo de
informao gentica que pode ser patenteada.
Como esta rea de investigao mdica est
em constante mudana, os cientistas governamentais, legisladores e os tribunais continuam
a clarificar os problemas relacionados com as
patentes e licenas, na esperana de manter no
domnio pblico os dados mais valiosos para a
investigao.

A Nova Gentica | Gentica do sculo XXI 85

Carreiras em gentica
As oportunidades de trabalho em gentica e
genmica nunca antes foram tantas e to entusiasmantes. Para alm de estudar genes humanos, os cientistas esto a reunir informao sobre os genes de muitos outros seres vivos, desde microorganismos patognicos at
organismos modelo, como os ratos e as
Drosophila, gado e plantas de cultivo.
Embora os computadores faam parte do
trabalho, esta avalanche de informao tem
que ser analisada por milhares e milhares de
crebros humanos. Para alm de identifica-

cias da vida, tem falta de profissionais quali-

rem genes, os cientistas tm que descobrir o

ficados. Como resultado, os cientistas bioin-

que cada gene faz e, ainda mais complicado

formticos so muito procurados.

que isso, como que o fazem.


Precisamos de cientistas no laboratrio,

Muitas das carreiras em gentica e genmica exigem graus acadmicos avanados,

de mdicos para fazerem ensaios clnicos e

como o Doutoramento ou Mestrado. Mas,

tratarem dos pacientes, de conselheiros ge-

(nos EUA) os licenciados tambm so ne-

nticos para ajudarem as pessoas a compre-

cessrios para preencherem milhares de pos-

enderem a informao dos seus genes e de

tos de trabalho interessantes, como o de

advogados e especialistas em tica que abor-

conselheiro gentico, assistente de investi-

dem os problemas legais e polticos sobre o

gao e tcnico de laboratrio.

uso da informao gentica.


H especialmente uma grande demanda

Para mais informao sobre carreiras


nesta rea (nos EUA), visite:

por especialistas em matemtica, engenhei-

http://www.ornl.gov/sci/techresources/

ros, cientistas computacionais e fsicos. O

Human_genome/education/careers.shtml ou

campo da bioinformtica, que desenvolve

http://science.education.nih.gov/LifeWorks.

hardware e software para armazenar e analisar a enorme quantidade de dados que est
a ser gerada pelos investigadores em cin-

86 National Institute of General Medical Sciences

As ferramentas da gentica: Informtica e bases de dados


Na maior parte da histria da Biologia reuniram-

gentica at descoberta de medicamentos, so,

-se e analisaram-se os dados recorrendo velha e

na verdade, desafios tecnologia de informao .

simples aritmtica. Gregor Mendel fez anlises

Isto no surpreendente basta recordar que o

genticas simplesmente contando os diferentes ti-

prprio DNA uma forma de armazenamento

pos de descendentes produzidos pelas suas ervi-

de informao.

lheiras. Em ntido contraste, a investigao gen-

E onde que esto armazenados os dados

tica atual cria demasiados dados para que uma s

genticos e genmicos? Uma das primeiras ba-

pessoa, ou at mesmo uma equipa cientfica, os

ses de dados biolgicos foi criada para armaze-

possa compreender. So ento necessrias novas

nar o grande volume de dados gerados pelas ex-

tecnologias para gerir esta enorme quantidade de

perincias com a mosca-da-fruta Drosophila

dados.

melanogaster.

Considere o seguinte: as mquinas de sequen-

Chama-se FlyBase, e transformou-se num

ciao gentica podem ler centenas de milhar de

enorme repositrio eletrnico internacional de

nucletidos por dia. Os chips genticos so ainda

informao sobre a gentica e a biologia mole-

mais rpidos. A informao contida no

cular da Drosophila , gerido por e para cientis-

GenBank, uma base de dados de todas

tas. A informao abrange

as sequncias de DNA ampla-

um sculo de literatura

mente usada, duplica em apenas

cientfica sobre Drosophila

trs anos. Um nico laboratrio

melanogaster e os seus pa-

a fazer investigao gentica de

rentes, incluindo as sequn-

ponta pode gerar centenas de

cias completas dos seus

gigabytes de dados por dia, to-

genomas.

dos os dias. Por comparao,


cem gigabytes equivale a um
piso inteiro de revistas cientficas numa biblioteca acadmica.
Como que algum pode
abarcar toda esta informao? A
nica forma recorrendo ajuda de
computadores e software que podem armazenar
os dados e possibilitar aos investigadores a sua
IMAGEM NO ECR DO COMPUTADOR: CORTESIA DE TOM SLEZAK,

organizao, pesquisa e anlise. De facto, muitos


dos desafios atuais da biologia, desde a anlise

DO LAWRENCE LIVERMORE NATIONAL LABORATORY

http://www.dictybase.org/

http://www.yeastgenome.org/

http://www.wormbase.org/

Compreendeste?

http://flybase.org/

Achas que as ferramentas


de investigao modernas,
derivadas da genmica e da
bioinformtica, vo mudar a
prtica da Medicina? Como?

Se um geneticista te revelasse que tinhas uma hiptese em cem de desenvolveres uma doena como a
diabetes tipo 2, que se pode
prevenir com alteraes do

As bases de dados como a FlyBase tam-

discoideum (DictyBase) e da estirpe de le-

estilo de vida (como seguir

bm so teis para os cientistas que trabalham

vedura usada em muitos estudos de labora-

uma dieta mais saudvel e

com outros organismos, como ratos ou seres

trio (Saccharomyces Genome Database).

humanos. Um investigador que descubra um

Um dos objetivos chave assegurar que

novo gene de mamfero pode consultar a

todas estas bases de dados podem falar

FlyBase, para verificar se as moscas-da-fruta

umas com as outras. Desse modo, as des-

tm um gene semelhante e se a base de dados

cobertas semelhantes feitas em diferentes

contm pistas sobre a funo do gene. Como

organismos (o importante fio condutor da

as funes de muitos genes so mantidas du-

Biologia) podem ser rapidamente identifi-

rante a evoluo, o conhecimento da funo

cadas e mais anlises realizadas.

de um gene num organismo, muitas vezes d

exerccio), mudarias o teu


comportamento? E se esse
risco fosse de um em dez?

Em que medida que a engenharia gentica similar


agricultura tradicional? E
quais so as diferenas?

Para que esta comunicao entre bases


Uma companhia de biotec-

pistas valiosas sobre a sua funo noutro orga-

de dados funcione, os investigadores de

nismo, mesmo que as duas espcies sejam pa-

diferentes campos devem usar os mesmos

ntica de um paciente vo-

rentes muito afastadas.

termos na descrio dos processos biol-

luntrio e desenvolve um

gicos. O desenvolvimento e uso de uma

medicamento eficaz e rent-

tambm criaram as suas prprias bases de da-

ontologia universal (de uma linguagem

vel. O paciente deveria ter

dos, incluindo os que se dedicam investiga-

comum) est a ajudar os cientistas a ana-

o do verme Caenorhabditis elegans

lisarem a complexa rede biolgica subja-

qu ou porque no? E se

(WormBase), da amiba do solo (Dictyostelium

cente nossa sade.

esta investigao no levar

Outras comunidades de investigadores

nologia usa informao ge-

conhecimento de que fez


parte deste processo? Por-

a nenhum avano mdico?

88 National Institute of General Medical Sciences

Glossrio
Aminocido | A unidade constituinte das prote-

Clonagem | Em gentica, o processo que per-

nas. Existem 20 aminocidos, cada um dos quais

mite fazer muitas cpias de um gene ou de um or-

codificado por trs nucletidos adjacentes numa

ganismo. O termo tambm se refere ao isolamento

sequncia de DNA.

e manipulao de um gene.

Antecipao | Processo de doena no qual, a ca-

Cromatina | A organizao e denso empacota-

da gerao que passa, os sintomas so cada vez

mento do DNA no ncleo das clulas.

mais precoces e cada vez mais severos.

Cromossoma | Uma estrutura celular que con-

Biofilme | Uma camada viscosa que se desenvol-

tm genes. Os cromossomas so compostos por

ve naturalmente quando as bactrias se congre-

DNA e protenas. Os seres humanos tm 23 pares

gam em superfcies.

de cromossomas em cada clula do corpo, um de-

Bioinformtica | Campo da Biologia que se es-

les proveniente do pai e outro proveniente da me.

pecializa no desenvolvimento de hardware e

Diploide | Que tem duas cpias de cada cromos-

software para armazenar e analisar a enorme

soma.

quantidade de dados gerada pelos cientistas.

DNA | Abreviatura de cido desoxirribonucleico,

Biologia de Sistemas | Campo que procura es-

a molcula que contm o cdigo gentico de todas

tudar as relaes e interaes entre vrias partes

as formas de vida (com exceo de alguns vrus).

de um sistema biolgico (vias metablicas, orga-

Consiste em duas longas cadeias espiraladas de

nelos, clulas e organismos) e integrar esta infor-

nucletidos. Cada nucletido contm uma base

mao de modo a compreender o funcionamento

azotada, uma molcula de fosfato e uma molcula

dos sistemas biolgicos.

do acar desoxirribose. As bases dos nucletidos

Biotecnologia | O uso industrial de organismos

vivos ou de mtodos biolgicos derivados da investigao bsica. Os exemplos vo desde a engenharia gentica at ao fabrico do queijo ou po.

de DNA so a adenina, a timina, a guanina e a


citosina.
DNA polimerase | Enzima que copia o DNA.
DNA Recombinante | DNA hbrido obtido em

Clula Estaminal | Uma clula que tem a capa-

laboratrio atravs da juno de fragmentos de

cidade de se desenvolver em diferentes tipos de

DNA proveniente de diferentes fontes.

clulas do corpo.
Chip de DNA | Veja microarray.
Chip Gentico | Veja microarray.
Circadiano | Refere-se a um perodo de cerca de

24 horas. Aplica-se especialmente a ritmos biolgicos repetitivos, como o ciclo do sono.

Enzima | Uma substncia (muitas vezes proteica)

que acelera, ou catalisa, uma reao qumica sem


ser permanentemente alterada ou consumida.
Epigentica | Estudo de alteraes hereditrias

nas funes dos genes que ocorrem sem que haja


uma alterao na sequncia de DNA.

A Nova Gentica | Glossrio 89

Eucariota | Organismo cujas clulas possuem um

Histona | Tipo de protena que se encontra nos

ncleo rodeado por uma membrana.

cromossomas. As histonas unidas ao DNA pare-

Exo | Sequncia de DNA num gene que codifica

um produto proteico.
Expresso gentica | Processo pelo qual os ge-

nes so convertidos em RNA mensageiro e, depois em protenas.


Farmacogentica | Estudo de como o perfil ge-

ntico das pessoas afeta a sua resposta aos medicamentos.


Gene | Um segmento de uma molcula de DNA

que contm informao para um fabrico de uma


protena ou, por vezes, uma molcula de RNA.
Gentica | Estudo cientfico dos genes e da here-

ditariedade (de como qualidades ou caractersticas


particulares so transmitidas dos progenitores aos
descendentes).
Genoma | Todo o material gentico de um orga-

nismo.
Genmica | Uma verso ampliada da investi-

gao gentica na qual os cientistas podem analisar um grande nmero de genes, ou at mesmo todos os genes, de um organismo ao mesmo tempo.

cem as contas de um colar.


Homeobox | Sequncia de DNA que se encontra

nos genes envolvidos na regulao do desenvolvimento dos animais, fungos e plantas.


Imprinting | Fenmeno no qual um gene pode ser

expresso diferencialmente nos descendentes, dependendo se foi herdado do pai ou da me.


Interferncia pelo RNA (RNAi) | Processo de

silenciamento de genes no qual RNAs de cadeia


dupla desencadeiam a destruio de RNAs especficos.
Intro | Sequncia de DNA, ou uma sequncia de

RNA transcrita a partir da mesma, que interrompe


as sequncias que codificam um produto gnico
(exes).
Meiose | O tipo de diviso celular que d origem

aos espermatozoides e aos vulos.


Microarray | Por vezes tambm chamado chip

gentico ou chip de DNA. Os microarrays consistem num grande nmero de molculas (muitas
vezes, mas nem sempre, de DNA) distribudas em
filas num espao muito pequeno. Os microarrays

Genmica Comparativa | Estudo da gentica

permitem o estudo da expresso gentica pelos

humana, por comparao com a gentica de ou-

cientistas, ao dar uma viso de todos os genes que

tros organismos.

esto ativos numa clula num dado momento.

Haploide | Que contm apenas uma cpia de ca-

MicroRNA | Pequeno fragmento de RNA de ca-

da cromossoma, como acontece nos espermato-

deia simples que no codifica uma protena, mas

zoides e vulos.

que controla a expresso de genes.

Hapltipo | Um conjunto de genes associados ou

polimorfismos de DNA que so herdados como


uma unidade.

90 National Institute of General Medical Sciences

Mitocndria | A central energtica da clula, que

RNA polimerase | Enzima que transcreve uma

fornece a energia para que a clula cumpra todas

sequncia de DNA, dando origem a mRNA.

as suas funes. Cada clula contm at 1000 mi-

Sequenciao | Tambm chamada sequenciao

tocndrias. Estas estruturas tm os seus prprios

de DNA ou sequenciao gentica. a descoberta

pequenos genomas, chamados DNA mitocon-

da ordem exata dos blocos constituintes (veja

driais.

nucletidos) de um fragmento particular de DNA.

Mutao | Alterao numa sequncia de DNA.

Splicing de RNA | Processo pelo qual os intres

Ncleo | Estrutura da clula eucaritica que con-

so removidos e os exes unidos a partir de uma

tm a maior parte do seu material gentico.

molcula de RNA recm-transcrita, para produzir

Nucletido | A unidade constituinte do DNA ou

uma molcula de mRNA

RNA. Inclui uma base, uma molcula de fosfato e

Telmero | Sequncia repetitiva de DNA que se

uma molcula de acar (desoxirribose no DNA;

encontra nas extremidades dos cromossomas.

ribose no RNA).

Traduo | O segundo grande passo da expresso

Protena | Molcula constituda por subunidades

gentica. Nesta fase, as instrues codificadas no

chamadas aminocidos. As protenas so os prin-

RNA so levadas a cabo pelo fabrico de uma pro-

cipais materiais de construo das clulas e

tena, ou dando incio ou finalizando a sntese pro-

fazem a maior parte das suas tarefas.

teica.

Replicao | Processo pelo qual o DNA se auto-

Transcrio | O primeiro grande passo da ex-

copia, de modo a dar origem a um novo genoma

presso gentica. Nesta fase, a informao codifi-

que passar clula filha.

cada no DNA copiada para uma molcula de

Ribossoma | Estrutura da clula onde so fabri-

RNA.

cadas as protenas. A maioria das clulas contm

Variante | Uma verso diferente de um gene, que

milhares de ribossomas.

apresenta uma sequncia de nucletidos ligeira-

RNA | Abreviatura de cido ribonucleico, a mol-

cula que transporta as instrues do DNA para o


fabrico de protenas. Consiste numa longa cadeia
de nucletidos. Cada nucletido contm uma base, uma molcula de fosfato, e uma molcula do
acar ribose. As bases dos nucletidos do RNA
so a adenina, o uracilo, a guanina e a citosina.

mente diferente.

A Nova Gentica est disponvel online em:


www.casadasciencias.org
e em (verso inglesa):
http://publications.nigms.nih.gov/ thenewgenetics.

Publicao dos NIH N. 10-662


Revisto em abril de 2010
http://www.nigms.nih.gov

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