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AQUAPORINAS: RELEVNCIA FISIOLOGIA DO LQUIO CEREBROESPINHAL E POTENCIAL TERAPUTICO

PARA HIDROCEFALIA
RESUMO

Aquaporina 1
o Localizao: plexos corioides
o Funo: produo do lquido cerebroespinhal
Aquaporina 4
o Mais abundante
o Funo
Reabsoro transependimal do lquido cerebroespinhal
Edema em traumas e tumores

INTRODUO

Aquaporinas
o Tipos destacados: relao com o SNC
1, 4 e 9
o Protenas integrais de membrana com funo de canal para gua
o Permite a passagem de gua mais rpida que a osmose
o Distribuio
Todo corpo
Maior relevncia
Rim
Clulas sanguneas
Pulmo
Epitlio secretor
o Ex: glndula salivar
Aquaporina 1
o Nome inicial: CHIP28
o Localizao
Membrana apical do plexo corioide
Clulas sanguneas
Glndulas salivares
Msculo cardaco
Rim
o Desenvolvimento
Pouco aps o desenvolvimento do plexo corioide
Reduzem em quantidade no plexo corioide com o envelhecimento
Aquaporina 4
o Localizao
Ps vasculares dos astrcitos que envolvem capilares do SNC
Membrana basolateral das clulas ependimrias ventriculares
o Relao patolgica
Edema em tumores, traumas e derrames

Desenvolvimento de hidrocefalia na sua ausncia (em ratos)


Aquaporina 9
o Aquagliceroporina
Funo
Transporte
o gua
o Glicerol
o Lactato
o Entre outras molculas
Regulao do metabolismo energtico no crebro
o Localizao
SNC
Neurnios catecolaminrgicos (dopamina, noradrenalina, adrenalina)
Astrcitos
o Protoplasmticos corticais
Hipocampo

AQUAPORINA 1
AQP1 e a produo de Lquido Cfalorraquidiano

Produo do Lquido Cfalorraquidiano


o Componente coroidal
Depende da produo ativa de um gradiente osmtico
Anidrase carbnica
Bomba de sdio e potssio: Na+/K+ ATPase
AQP1 na membrana apical permite a gua seguir o gradiente osmtico
Mantm a permeabilidade osmtica da membrana apical
o Componente extracoroidal
AQP1 e a Hidrocefalia

Tese para tratamento alternativo da hidrocefalia


o Expresso da AQP1 reduzido: potencial teraputico pequeno
o Expresso da AQP1 inalterado ou aumentado: potencial teraputico grande
Bloqueio farmacolgico -> reduo da produo de Lquido Cfalorraquidiano
Mao X estudo da influncia da AQP1 na hidrocefalia em ratos
o 4 primeiras semanas 9 meses
AQP1 e mRNA inalterados
o 3 5 dias
Protena AQP1 inalterado no tecido do plexo corioide
mRNA AQP1 reduziram aps 3 dias porm no alteraram aps 5 dias
o Rotulagem imuno-ouro
AQP1 no citoplasma das clulas epiteliais do plexo corioide
Associados a endossomos e lisossomos
AQP1 na membrana basolateral

Mudanas na localizao da AQP1


Reduo no nmero de microvilos: mais curtos e inchados
Aparecimento de endossomos primrios e secundrios e lisossomos no
citoplasma
Aparecimento de fendas intercelulares
Znas de ocluso intactas

POTENCIAL TERAPUTICO DA AQP1

Contra argumentos
o Internalizao da AQP1 torna-a no funcional na produo do Lquido Cfalorraquidiano
Potencial teraputico
o Muitas AQP1 permanecem na membrana apical em resposta a hidrocefalia e, por isso,
devem ainda contribuir para a produo do Lquido Cfalorraquidiano
o Ratos sem AQP1 no desenvolvem hidrocefalia apresentam menor grau de dilatao
ventricular
Longatti
o Imunocolorao em 9 tumores de plexo coroide
Padres de colorao variam entre os tumores
Tumor com hidrocefalia
Forte colorao de AQP1
REGULAO DA AQP1

Fatores que influenciam na regulao


o Variao de componentes ou processos biolgicos
o Mudanas na localizao dentro da clula
o Variaes fisiolgicas ou patofisiolgicas
Regulao da funo e permeabilidade da AQP1
o Componentes de mercrio inibem a AQP1
Cys189 stio de Hg2+
o Fosforilao de resduos de aminocidos aumentam a permeabilidade gua em
resposta a vasopressina (inibida pelo peptdeo natriurtico atrial)
Hipertenso (em ratos)
o Aumento na produo e na velocidade de circulao do Lquido Cfalorraquidiano
Regulao positiva da AQP1
Dexametasona; glucocorticoide aplicadas em clulas endoteliais do crebro
o Aumento na expresso da AQP1 nos pulmes de ratos
Degradao pela AQP1-ubiquitina
o Reduz em resposta ao estresse hipertnico em fibroblastos
Transporte da AQP1 entre o citoplasma e a membrana apical
o Caveolinas
Micitos cardacos de ratos
o Colangiocitos clulas epiteliais do ducto biliar
AQP1 move da membrana apical s vesculas intracelulares
Facilitar a secreo da bile

o
o

Hidrocefalia
Internalizao das AQP1
Tonicidade celular
Protena quinase dependente de vitamica C
Microtbulos

AQUAPORINA 4
LOCALIZAO E FUNO

Localizao mais abundante aquaporina do crebro


o Ps vasculares de astrcitos
o Membrana externa e interna da glia
o Membrana basolateral de clulas ependimrias
Expresso muda conforme o desenvolvimento reflexo das mudanas de circulao do Lquido
Cfalorraquidiano em neonatos
o 1 dia
Ausnte
o 1 semana
Crtex cerebral
Epndima
o 4 8 semanas
Zonas subpiais
Crtex
Zonas periventriculares
Ps vasculares de astrcitos
Localizado juntamente aos canais de potssio
o Tamponamento espacial do potssio
o Excitabilidade neuronal
Depende da interao do complexo distrofina (alfa-sintrofina)
Regula a distribuio de gua no crebro
Ausncia causa convulso severa
No causa alterao estrutural da barreira hematoenceflica
Diferenas estruturais
o Isoforma curta 301 aminocidos (M23)
Forma Matriz de Partculas Ortogonais (OAP)
Vistas em criofraturas
Promovem adeso celular
o Isoforma longa 323 aminocidos (M1)
No forma Matriz de Partculas Ortogonais (OAP)
Ausncia de AQP4
o Aumento do edema em tumores cerebrais e traumatismos cerebrais
o Reduo do edema citotxico em isquemia cerebral
AQP4 E A HIDROCEFALIA

Mecanismo compensatrio
o Mao X
4 9 semanas aps hidrocefalia em ratos
Aumento de mRNA AQP4
o Via alternativa de reabsoro do Lquido Cfalorraquidiano
HIDROCEFALIA ESPONTNEA EM RATOS SEM AQP4
REGULAO DA AQP4

Similar AQP1
o Diferenas
Insensvel ao mercrio
Excees
o Reduo da permeabilidade gua na isoforma curta
Fosforilao
o Ser-180
Reduz a permeabilidade gua da AQP4
o Ser-111
Aumenta a permeabilidade gua da AQP4
Tonicidade do meio
o Hipertonicidade
Reduo de AQP4
o Hipertenso
Aumento de AQP4 no crtex frontal, corpo estriado e hipocampo
o ET-1 (peptdeo vasoconstritor)
Reduo de AQP4
Locomoo da AQP4
o Vasopressina
Internalizao da AQP4 mediado pelo receptor V1a
Reduo da permeabilidade gua
o Mutao de Ser180
Reduo maior da permeabilidade gua
Fosforilao mediado por protena quinase C

MODULAO FARMACOLGIA DE AQP1 E AQP4

AQP1 bloqueada por Hg2+ e outros componentes de mercrio


o Mercrio txico
o AQP4 considerada insensvel ao Hg2+
Corticoesterides
o Aumento da atividade de AQP1 nos pulmes
o AQP4 insensvel a corticoesterides
Arilsulfonamidas (acetazolamidas)
o Inibio de AQP1 e AQP4

OUTRAS ESTRATGIAS TERAPUTICAS PARA MODULAO DE AQP1

Aumento da degradao
o Introduo de anticorpos AQP1 intraventricular
Reduo da expresso e transcrio
o siRNA ou shRNA
Reduo da expresso de AQP1
o TTF-1
Aumenta a transcrio de AQP1
Introduo de anti-TTF-1
Reduo de mRNA AQP1

CONCLUSO

AQP1
o Contribui na produo de Lquido Cfalorraquidiano
AQP4
o Importante em edemas cerebrais
o Permite a reabsoro transependimal do Lquido Cfalorraquidiano: reduz a hidrocefalia