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Cette annexe dcrit les principes de qualification et de validation qui sappliquent aux
installations, lquipement, aux utilits et aux procds utiliss pour la fabrication de
mdicaments, et qui sont susceptibles dtre utiliss aussi comme une orientation ventuelle
supplmentaire pour les substances actives sans ajouter de nouveaux critres EudraLex,
Volume 4, Partie II. Les BPF stipulent que le fabricant se doit de contrler les aspects
critiques des oprations quil met en uvre au moyen dun programme de qualification et
de validation tout au long du cycle de vie du produit et du procd. Tout changement
planifi apport aux installations, lquipement, aux services et aux procds, susceptible
dinfluer sur la qualit du produit, doit tre formellement document, et lincidence sur le
statut de validation ou la stratgie de contrle tre value. Les systmes informatiss
utiliss pour la fabrication des mdicaments doivent aussi tre valids conformment aux
exigences stipules en Annexe 11. Les concepts connexes et les recommandations figurant
en ICH Q8, Q9, Q10 et Q11 doivent aussi tre pris en compte.
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Gnralits
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Une approche de gestion des risques lis la qualit dun mdicament doit sappliquer
tout au long du cycle de vie dudit mdicament. Dans le systme de gestion des risques lis
la qualit, les dcisions sur la porte et lampleur du processus de qualification et
validation doivent tre fondes sur une valuation des risques justifie et documente des
installations, de lquipement, des utilits et des procds. Une validation rtrospective
nest plus considre comme une approche acceptable. Les donnes appuyant les tudes
de qualification et/ou de validation provenant de sources extrieures aux programmes
dvelopps par les fabricants eux-mmes peuvent tre utilises si une telle approche est
justifie et sil existe une garantie suffisante que des contrles ont t en place tout au long
de lacquisition de ces donnes.
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1.1. Toutes les activits de qualification et de validation doivent tre planifies et prendre
en considration le cycle de vie des installations, de lquipement, des utilits, des
procds et des produits.
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1.2. Les activits de qualification et de validation ne doivent tre effectues que par des
personnes disposant dune formation adquate se conformant aux procdures
approuves.
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1.3. Le personnel de qualification/validation doit reporter, bien que cela ne relve pas
ncessairement dune fonction de gestion de la qualit ou dassurance de la qualit,
un management qualit ou une fonction dassurance qualit, tel que dfini dans le
systme de qualit pharmaceutique. La surveillance de la qualit doit nanmoins tre
suffisante tout au long du processus de validation.
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1.4. Les lments cls du programme de qualification et validation sur site doivent tre
clairement dfinis et documents dans un plan directeur de validation (PDV) ou
document quivalent.
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iv.
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v.
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vi.
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1.6. Pour les projets de grande envergure et complexes, la planification revt une plus
grande importance et des programmes de validation distincts peuvent amliorer la
clart du propos.
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1.7. Une approche de gestion des risques lis la qualit doit tre adopte pour les
activits de qualification et de validation. la lumire dune plus grande
connaissance et comprhension de tous les changements pendant la phase de
projet ou pendant la production commerciale, les valuations des risques doivent
tre renouveles comme requis. La manire dont les valuations des risques sont
utilises pour appuyer les activits de qualification et de validation doit tre
clairement documente.
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1.8. Des vrifications appropries doivent tre intgres dans le travail de qualification et
validation pour garantir lintgrit de toutes les donnes obtenues.
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2.1. De bonnes pratiques de documentation sont importantes pour permettre la gestion des
connaissances tout au long du cycle de vie du produit.
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2.3. Les liens entre les documents dans les projets complexes de validation doivent tre
clairement dfinis.
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2.4. Les protocoles de validation doivent tre prpars et doivent dfinir les systmes, les
caractristiques et les paramtres critiques, ainsi que les critres dacceptation
associs.
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2.5. Les documents de qualification peuvent tre associs les uns aux autres, le cas
chant, par exemple une qualification dinstallation (QI) et une qualification
oprationnelle (QO).
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2.6. Si des protocoles de validation et dautres documents sont fournis par un tiers
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2.7. Tout changement significatif au protocole approuv pendant son excution, par
exemple changement des critres dacceptation, des paramtres de fonctionnement,
etc., doit tre document comme une dviation et tre justifi du point de vue
scientifique.
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2.8. Les rsultats qui ne satisfont pas aux critres dacceptation pralablement dfinis
doivent tre enregistrs comme une dviation et faire lobjet dun examen complet
conformment aux procdures locales. Toute rpercussion sur la validation doit tre
discute dans le rapport.
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3.1. Les activits du processus de qualification doivent prendre en compte lintgralit des
phases, depuis le dveloppement initial.
Des spcifications de lutilisateur jusqu la fin de lutilisation de lquipement, de
linstallation, de lutilit ou du systme. Les phases principales et certains critres
suggrs qui peuvent tre inclus dans chaque phase (mme sils dpendent des
circonstances propres au projet et sils peuvent diffrer) sont indiqus ci-dessous :
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3.2. Les spcifications de lquipement, des installations, des utilits ou des systmes
doivent tre dfinies dans un CCU et/ou une description fonctionnelle. Les lments
essentiels relatifs la qualit ncessitent dtre intgrs ce stade, et tout risque
associ aux BPF doit tre rduit un niveau acceptable.
Le CCU doit tre un point de rfrence tout au long du processus de validation.
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3.4. Lquipement, en particulier sil intgre une technologie nouvelle ou complexe, peut
tre valu, le cas chant, chez le fournisseur avant la livraison.
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3.5. Avant linstallation, lquipement doit tre certifi conforme au CCU/ la description
fonctionnelle au site du fournisseur, le cas chant.
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3.6. Si cela est appropri et justifi, une rvision de la documentation et certains tests
peuvent tre effectus au moment du TAU, ou dautres tapes, sans ncessiter dtre
rpts sur site avec les procdures de QI/QO sil est dmontr que le transport et
linstallation nont aucune incidence sur la fonctionnalit.
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3.7. Le TAU peut tre complt par lexcution dun TAS aprs rception de
lquipement sur le site de fabrication.
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3.8. La qualification de linstallation (QI) doit tre effectue sur lquipement, les
installations, les utilits ou les systmes.
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3.9. La QI doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :
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i.
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ii.
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iii.
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iv.
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v.
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3.10. La qualification oprationnelle (QO) est normalement effectue aprs la QI, mais
selon la complexit de lquipement, lune et lautre peuvent tre effectues
simultanment dans le cadre dune qualification de linstallation/des
oprations (QIO).
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3.11. La QO doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :
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i.
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ii.
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3.12. Une procdure de QO mene bien doit permettre la finalisation des procdures
standard de fonctionnement et de nettoyage, des exigences en matire de formation
de loprateur et dentretien prventif.
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3.13. La qualification des performances QP doit normalement tre effectue aprs les
procdures de QI et de QO menes bien. Mais dans certains cas, il convient de
leffectuer en mme temps que la procdure de QO ou la procdure de validation du
procd.
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3.14. La QP doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :
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i.
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ii.
Les tests doivent couvrir la gamme de fonctionnement du procd vis, sauf sil
existe des preuves documentes issues des phases de dveloppement qui
confirment les gammes oprationnelles.
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4. RE-QUALIFICATION
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4.1. Lquipement, les installations, les utilits et les systmes doivent tre valus une
frquence approprie pour confirmer quils demeurent bien sous surveillance.
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4.2. Quand une re-qualification est ncessaire et effectue une date prcise, la date
doit tre justifie et les critres dvaluation dfinis. La possibilit de changements
mineurs avec le temps doit par ailleurs tre value.
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5. VALIDATION DU
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PROCD Gnralits
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5.1. Les critres et principes exposs dans cette section sappliquent la fabrication de
toutes les formes pharmaceutiques. Ils couvrent la premire validation des nouveaux
procds, la validation suivante des procds modifis, les transferts entre sites et la
procdure de vrification de procd en continu. Il est implicite, dans cette annexe,
quun procd robuste de dveloppement de produit est en place pour permettre la
validation du procd dtre mene bien.
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5.2. La section 5 doit tre utilise conjointement avec la ligne directrice actuelle de lEMA
sur la validation du procd.
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5.2.2. Cette approche doit tre applique pour lier le produit et le dveloppement
du procd. Elle garantit la validation du procd de fabrication
commerciale et le maintien du procd dans un tat de surveillance pendant
la production commerciale de routine.
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5.3. Les procds de fabrication peuvent tre dvelopps par une approche traditionnelle
ou par une approche de vrification en continu. Quelle que soit lapproche retenue,
les procds doivent imprativement dmontrer leur solidit et garantir une qualit
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constante du produit avant son lancement sur le march. Les procds de fabrication
utilisant lapproche traditionnelle doivent tre soumis un programme de validation
prospective, chaque fois que cela est possible, avant la certification du produit. La
validation rtrospective nest plus une approche acceptable.
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5.5. Pour la validation du procd de produits qui sont transfrs dun site un autre ou
sur le mme site, le nombre de lots de validation peut tre rduit en utilisant
lapproche matricielle ou dencadrement des rsultats. Des connaissances existantes
du produit, notamment le contenu de la validation prcdente, doivent nanmoins
tre mises disposition. Des concentrations, des tailles de lots et des tailles de
conditionnements/types de contenants diffrents peuvent aussi utiliser une approche
matricielle ou dencadrement des rsultats, si cela est justifi.
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5.6. Pour le transfert de produits hrits, le procd de fabrication et les contrles doivent
imprativement tre conformes lautorisation de mise sur le march et rpondre
aux normes en cours de lautorisation de mise sur le march pour ce type de produit.
Si ncessaire, des variations lautorisation de mise sur le march doivent tre
soumises.
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5.8. Normalement les lots fabriqus pour la validation du procd doivent tre de la
mme taille que les lots destins lchelle commerciale, et lutilisation de toute
autre taille doit tre justifie ou prcise dans dautres sections dEudraLex,
Volume 4.
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5.9. Lquipement, les installations, les utilits et les systmes utiliss pour la validation
du procd doivent tre qualifis. Les mthodes danalyse doivent tre valides pour
lusage prvu.
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5.10. Pour tous les produits, indpendamment de lapproche utilise, les connaissances du
procd dcoulant des tudes de dveloppement ou dautres sources doivent tre
accessibles au site de fabrication, en labsence de toute justification contraire, et
servir de fondement aux activits de validation.
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5.14. La mise sur le march de lots de validation doit tre prdfinie. Les conditions de
production des lots doivent pleinement satisfaire aux BPF, aux critres dacceptation
de validation, aux critres de vrification du procd en continu (le cas chant) et
lautorisation de mise sur le march ou autorisation des essais cliniques.
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Validation simultane
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5.17. Si une approche de validation simultane est adopte, les donnes doivent tre
suffisantes pour appuyer la conclusion que tout lot de produit donn est uniforme et
rpond aux critres dacceptation dfinis. Les rsultats et la conclusion doivent tre
formellement documents et mis disposition du pharmacien responsable avant
certification du lot.
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Validation traditionnelle
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5.18. Dans lapproche traditionnelle, un certain nombre de lots du produit fini sont
fabriqus dans des conditions de routine pour confirmer la reproductibilit.
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5.19. Le nombre de lots fabriqus et le nombre dchantillons prlevs doivent reposer sur
des principes de gestion des risques lis la qualit, permettre dtablir la gamme
normale de variations et tendances, et produire suffisamment de donnes pour
lvaluation. Chaque fabricant doit imprativement dterminer et justifier le nombre
de lots ncessaire pour dmontrer un niveau lev dassurance que le procd est
capable de fabriquer systmatiquement un produit de qualit.
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5.20. Sans prjudice du point 5.19, il est gnralement jug acceptable quun minimum de
trois lots conscutifs fabriqus dans des conditions de routine puisse constituer une
validation du procd. Un nombre de lots diffrent peut tre justifi en tenant compte
du fait que les mthodes de fabrication utilises sont standard, ou que des produits ou
procds similaires sont dj utiliss sur site. Un premier exercice de validation avec
trois lots peut ncessiter dtre complt par dautres donnes obtenues avec des lots
suivants titre dexercice de vrification constante du procd.
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5.21. Un protocole de validation du procd doit tre prpar et doit dfinir les paramtres
critiques du procd (PCP), les caractristiques qualitatives critiques (CQC) et les
critres dacceptation connexes qui doivent reposer sur les donnes de
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ii.
Fonctions et responsabilits ;
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vii.
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ix.
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x.
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xi.
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xii.
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Vrification en continu
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5.23. Pour les produits dvelopps par une approche de conception de la qualit, o il a t
scientifiquement tabli pendant le dveloppement que la stratgie de contrle gnre
un niveau lev dassurance de la qualit du produit, une vrification en continu du
procd peut alors tre utilise comme une alternative la validation traditionnelle.
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5.24. La mthode utilise pour vrifier le procd doit tre dfinie. Une stratgie de
contrle scientifique doit exister pour les caractristiques requises pour les matires
entrantes, les caractristiques qualitatives critiques et les paramtres critiques du
procd pour confirmer la ralisation du produit. Une valuation rgulire de la
stratgie de contrle doit galement tre incluse. La technologie danalyse de procd
(PAT) et un processus statistique plusieurs variables peuvent tre utiliss comme
outils. Chaque fabricant doit imprativement dterminer et justifier le nombre de lots
ncessaire pour dmontrer un niveau lev dassurance que le procd est capable de
fabriquer systmatiquement un produit de qualit.
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5.25. Les principes gnraux noncs ci-dessus aux points 5.1 5.14 restent valables.
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Approche hybride
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5.27. Cette approche peut aussi tre utilise pour des activits de validation aprs
changements ou pendant la vrification en continu du procd, mme si le produit
a t valid lorigine avec une approche traditionnelle.
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5.29. Les fabricants doivent surveiller la qualit du produit pour garantir le maintien dun
tat de surveillance tout au long du cycle de vie du produit et lvaluation des
tendances du procd concernes.
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5.31. La vrification en continu du procd doit tre conduite selon un protocole approuv
ou des documents quivalents, et un rapport correspondant doit tre prpar pour
documenter les rsultats obtenus. Des outils statistiques doivent tre utiliss, le cas
chant, pour appuyer les conclusions au regard de la variabilit et de la capabilit
dun procd donn, et pour garantir un tat de surveillance.
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5.32. La vrification en continu du procd doit tre utilise tout au long du cycle de vie
du produit pour appuyer le statut de validation du produit tel que document dans la
Revue Qualit Produit. Des changements progressifs avec le temps doivent aussi tre
envisags, et la ncessit de toute mesure supplmentaire, par exemple
llargissement de lchantillonnage, doit tre considre.
362
6. VRIFICATION DU TRANSPORT
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6.1. Les produits finis, les mdicaments exprimentaux, le produit en vrac et les
chantillons doivent tre transports depuis les sites de fabrication conformment aux
conditions stipules dans lautorisation de mise sur le march, ltiquettage approuv,
le fichier des spcifications du produit, ou comme justifi par le fabricant.
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6.2. Il est reconnu que la procdure de vrification du transport peut relever du dfi cause
des facteurs variables impliqus, mais les voies de transport doivent tre clairement
dfinies. Les variations saisonnires et autres variations doivent aussi tre considres
durant la procdure de vrification du transport.
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372
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6.3. Une valuation des risques doit tre effectue pour juger de lincidence des variables
au cours du transport autres que les conditions qui sont contrles ou surveilles en
permanence, par exemple les dlais durant le transport, les dispositifs de surveillance
dfaillants, le remplissage dazote liquide, la sensibilit du produit et tout autre
facteur pertinent.
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7. VALIDATION DU CONDITIONNEMENT
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8.1. La qualit de la vapeur, de leau, de lair, dautres gaz, etc., doit tre confirme
aprs installation en utilisant les tapes de qualification dcrites ci-dessus en
section 3.
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9.1. Toutes les mthodes analytiques utilises dans les exercices de qualification,
validation ou nettoyage doivent tre valides avec une limite de dtection et de
quantification approprie, si ncessaire, comme dfini dans le chapitre 6 dEudraLex,
Volume 4, Partie I.
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9.2. En cas danalyse microbienne du produit, la mthode doit tre valide pour confirmer
que le produit na pas dincidence sur la croissance des micro-organismes.
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9.3. En cas danalyse microbienne des surfaces dans une salle propre, la validation doit
tre effectue sur la mthode de test pour confirmer que les agents nettoyants nont
pas dincidence sur la croissance des micro-organismes.
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10.1. La validation du nettoyage doit tre effectue pour confirmer lefficacit des
procdures de nettoyage pour chaque quipement en contact avec le produit. Des
agents factices peuvent tre utiliss sous rserve dune justification scientifique
approprie. Le regroupement dquipements du mme type appelle une justification
de lquipement choisi pour la validation du nettoyage.
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10.2. Un examen visuel de la propret constitue une partie importante des critres
dacceptation noncs pour la validation du nettoyage. Lutilisation de ce critre lui
seul nest gnralement pas acceptable. La rptition du nettoyage et des analyses
jusqu obtention dune valeur acceptable pour les rsidus nest pas considre
comme une approche acceptable.
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10.3. Il est reconnu quun programme de validation du nettoyage peut tre long et la
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validation avec vrification aprs chaque lot peut tre ncessaire pour certains
produits, par exemple les mdicaments exprimentaux. Les donnes rsultant de la
vrification doivent tre suffisantes pour appuyer la conclusion que lquipement est
propre et prt tre utilis.
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10.5. Pour tous les procds de nettoyage, une valuation doit tre effectue pour
dterminer les facteurs variables qui influencent lefficacit et les performances du
nettoyage, par exemple les oprateurs, le niveau de dtail des procdures comme les
dures de rinage, etc. Si les facteurs variables ont t identifis, les situations
correspondant au cas le plus dfavorable doivent tre utilises comme base pour les
tudes de validation du nettoyage.
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10.6. Les limites de contamination rsiduelle du produit doivent reposer sur une valuation
toxicologique1. La justification des limites slectionnes doit tre documente dans
le cadre dune valuation des risques incluant toutes les rfrences complmentaires.
Des limites doivent tre tablies pour llimination des agents de nettoyage utiliss.
Les critres dacceptation1 doivent considrer leffet cumulatif potentiel des
diffrents lments dquipement utilis dans le procd.
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10.7. Le risque prsent par une contamination microbienne et par une contamination par
des endotoxines doit tre considr durant le dveloppement des protocoles de
validation du nettoyage.
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10.10. En cas dutilisation dune approche par cas le plus dfavorable comme modle de
validation de nettoyage, une justification scientifique doit tre fournie pour la
slection du cas le plus dfavorable, et lincidence des nouveaux produits sur le site
Voir la ligne directrice de lEMA sur la dfinition des limites dexposition utiliser pour lidentification des risques sanitaires dans la
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10.11. Les protocoles de validation du nettoyage doivent prciser ou rfrencer les points
chantillonner, la justification de la slection de ces points, et dfinir les critres
dacceptation.
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10.12. Le prlvement dchantillon doit tre effectu par couvillonnage et/ou rinage ou
par dautres moyens selon lquipement de production. Les matriaux et les
mthodes dchantillonnage ne doivent pas influer sur le rsultat. La rcupration
doit savrer possible pour chacune des matires de contact prleve dans
lquipement et pour chacune des mthodes dchantillonnage utilise.
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11.2.
Des procdures crites doivent tre en place pour dcrire les mesures prendre en
cas de changement planifi pour une matire premire, un composant du produit,
un procd, un quipement, des locaux, une gamme de produits, une mthode de
production ou danalyse, une taille de lot, un espace de conception, ou tout autre
changement au cours du cycle de vie susceptible daffecter la qualit ou la
reproductibilit du produit.
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11.3.
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11.4.
La gestion des risques lis la qualit doit tre utilise pour valuer les changements
planifis afin de dterminer lincidence potentielle sur la qualit du produit, les
systmes de qualit pharmaceutique, la documentation, la validation, le statut
rglementaire, ltalonnage, lentretien et sur tout autre systme pour viter toute
consquence involontaire et planifier tout effort ncessaire de validation,
vrification ou nouvelle qualification du procd.
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11.5.
Les changements doivent tre autoriss et approuvs par les personnes responsables
ou le personnel comptent en la matire conformment au systme de qualit
pharmaceutique.
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11.6.
Les donnes complmentaires, par exemple les copies de documents, doivent tre
rvises pour confirmer que lincidence du changement a t dmontre avant
lapprobation finale.
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11.7.
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12. GLOSSAIRE
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Ci-dessous figurent les dfinitions des termes en rapport avec le processus de qualification
et validation qui ne sont pas donnes dans dautres sections de la version actuelle EudraLex,
Volume 4.
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Contrle des changements. Systme formel par lequel les reprsentants habilits des
disciplines concernes rvisent les changements proposs ou rels susceptibles daffecter
le statut de validation des installations, des systmes, de lquipement ou des procds.
Lobjectif est de dterminer la ncessit de prendre des mesures pour garantir et documenter
le maintien de ltat de validation du systme.
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chimique, biologique ou microbiologique qui devrait figurer dans une limite, une gamme
ou une distribution approuve pour garantir la qualit souhaite du produit. (ICH Q8)
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Cycle de vie. Ensemble des phases de la vie dun produit, dun quipement ou dune
installation, compter de son tout premier dveloppement ou sa toute premire utilisation
jusqu la cessation de son utilisation.
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Qualification des performances (QP). Vrification documente attestant que les systmes
et lquipement sont capables de fonctionner efficacement et de manire reproductible
daprs la mthode du procd approuve et les spcifications du produit.
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Qualit par conception. Approche systmatique qui commence avec des objectifs
prdfinis et insiste sur la connaissance du produit et du procd, et le contrle du procd
en se fondant sur des donnes scientifiques prouves et une gestion solide des risques lis
la qualit.
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Agents factices. Matriau trs proche des caractristiques physiques et, lorsque cela est
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possible, des caractristiques chimiques, par exemple viscosit, taille des particules, pH,
etc., du produit en cours de validation.
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