DPAZ - Diagnóstico Precoce e

Prevenção da Doença de
Alzheimer: uma iniciativa
brasileira

Proposta preliminar
 Índice:
I. INTRODUÇÃO - A NECESSIDADE DA PESQUISA..................................... 2

II. A DOENÇA DE ALZHEIMER (DA) E DEMÊNCIA..................................... 4

III. COMPROMETIMENTO COGNITIVO LEVE (CCL) E SUBJETIVO (CCS)......8

III.i Comprometimento Cognitivo Leve (CCL)....................................... 8

III.ii Comprometimento Cognitivo Subjetivo (CCS)..............................10

IV. DIREÇÕES NAS PESQUISAS EM DA.....................................................12

IV.i Genética....................................................................................13

IV.ii Neuroimagem...........................................................................15

IV.iii Biomarcadores..........................................................................16

V. DPAZ - DIAGNÓSTICO PRECOCE E PREVENÇÃO DA DOENÇA DE

ALZHEIMER: uma iniciativa brasileira......................................................17

V.i Objetivos....................................................................................17

V.ii Linhas de Pesquisa......................................................................18

V.iii Protocolos - próximos passos......................................................19

V.iv Adendo....................................................................................20

VI. REFERÊNCIAS......................................................................................22

1
I. INTRODUÇÃO - A NECESSIDADE DA PESQUISA:

! O envelhecimento populacional é um fenômeno inexorável, atualmente em curso com

impressionante velocidade e de forma global. Nas nações desenvolvidas, este processo vem se
manifestando de forma progressiva desde meados do século XX. Em contrapartida, no Brasil e
em outros países em desenvolvimento, ele ocorrerá de forma extremamente acelerada na
primeira metade deste século, como evidenciam as projeções da Global Aging Initiative.
! Os dados apresentados no
relatório Latin America’s Aging
Challenge, de março de 2009
(quadro ao lado), estimam que a
população acima de 65 anos, que
constituía 6,1% dos brasileiros em
2005, atingirá 11,2% em 2025 e
impressionantes 21% em 2050. O
equivalente a 54,6 milhões de um
total de 260 milhões de pessoas (1).
! Esta onda de envelhecimento - da ordem de 350% em meros 45 anos - está diretamente
associada ao aumento da expectativa de vida, que por sua vez é fruto dos avanços na área de saúde
conquistados no século passado. Segundo o IBGE (Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatística), a expectativa de vida em nosso país que era de 67 anos em 1991 e 72,5 em 2007,
saltará para 81,3 anos em 2050 (2).
! Certamente, esta profunda transformação demográfica trará consigo imensos desafios
para o país. No setor médico, uma das mais relevantes consequências será um crescimento
significativo dos casos de Doença de Alzheimer e demais síndromes demenciais (DA/demência),
cuja prevalência aumenta exponencialmente a partir dos 65 anos.
! Com o intuito de quantificar a magnitude do problema e estimular ações governamentais
urgentes, a organização Alzheimer’s Disease International publicou, em setembro último, o
Relatório Mundial do Alzheimer 2009. Sua estimativa conservadora é que o número de casos de
demência na região que inclui Brasil e Paraguai seja de 1.05 milhão em 2010, chegando à 2.58
milhões em 2030 e atingindo a marca de 5.54 milhões em 2050 (3).

2
! O impacto decorrente desta explosão de casos de DA/demência será enorme.
Individualmente, os portadores destas condições têm sua qualidade de vida diminuída
consideravelmente, deixando de aproveitar a longevidade alcançada. Por dependerem de
cuidados constantes nas fases mais avançadas da doença, tornam-se fonte de tensão emocional e
financeira para suas famílias e a sociedade em geral.
! De fato, os custos sociais associados aos cuidados das
patologias demenciais são os maiores dentre as doenças crônicas.
No Reino Unido, os gastos anuais com DA/demência
ultrapassam com folga as despesas com câncer, doenças cardíacas
e derrames cerebrais somadas (tabela ao lado) (3). Nos EUA,
estes gastos são da ordem de 148 bilhões de dólares ao ano, Fonte: World Alzheimer Report 2009

segundo dados da Alzheimer’s Association (4). Em nosso meio, um

estudo de Veras e cols. da Universidade Aberta da Terceira Idade/UERJ demonstrou que os
gastos com demência comprometem, em média, 66% da renda familiar, podendo chegar a 80%
se associada a outra doença crônica como hipertensão ou diabetes (5).
! Tendo em vista este complicado conjunto de fatores, diversos países vêm desenvolvendo
estratégias nacionais a fim de prover serviços e suporte para os pacientes com DA/demência e
suas famílias. No Brasil, os participantes do VI Congresso Brasileiro de Alzheimer, em 2008,
redigiram a “Carta de Pernambuco”, um manifesto público que aponta diretrizes e necessidades
a serem priorizadas pelos responsáveis pela gestão da saúde em nosso país (6). Neste documento,
assim como em cada um dos programas internacionais, a pesquisa científica ocupa um lugar de
destaque. O consenso é de que sem um programa de pesquisa amplo, inteligente e
representativo das condições locais, será impossível atender às demandas médicas e sócio-
econômicas impostas pela DA.
! Adiante, nas seções II e III, apresentaremos as principais características da DA e
patologias relacionadas. O “estado da arte” nas pesquisas com genética, neuroimagem e
biomarcadores será o tema da seção IV. Na seção V, detalharemos as linhas de pesquisa do
EBPA, nosso projeto pioneiro voltado para a identificação de indivíduos em risco e ações
preventivas na população brasileira.

3
II. A DOENÇA DE ALZHEIMER E DEMÊNCIA

! A demência é uma síndrome neurológica que se caracteriza por uma deterioração de

diversos aspectos da cognição, tais como memória, aprendizado, planejamento, orientação,
julgamento, linguagem e compreensão. Em geral, trata-se de um processo degenerativo
progressivo, no qual o comprometimento cognitivo é frequentemente acompanhado de
distúrbios comportamentais e psicológicos que podem incluir agitação, apatia, perambulação,
agressividade, desinibição sexual, depressão e alucinações, entre outros.
! A idade avançada é o principal fator de risco com mais de 90% dos casos ocorrendo a
partir dos 65 anos. No ADAMS - Aging Demographics and Memory Study (2007), 14% dos
americanos acima de 70 anos foram diagnosticados com demência, sendo 16% das mulheres e
11% dos homens (7).
! No Brasil, a heterogeneidade da população trouxe certos desafios ao estudo da
frequência da DA/demência. Sabe-se, por exemplo, que a escolaridade está diretamente
relacionada com o risco de desenvolvimento de DA/demência através da teoria da reserva
cerebral e cognitiva (7)(8). Desta forma, as escalas internacionais precisaram ser adaptadas e
validadas para a realidade brasileira, e desde então alguns estudos pioneiros acerca da frequência
da DA/demência em nosso meio vêm sendo publicados.
! Os trabalhos de Herrera (2002) e Nitrini (2004) com a população acima de 65 anos em
Catanduva/SP, demonstraram uma prevalência de demência de 7,1% (55% em função de DA) e
uma incidência de 13,8 (7,7 por DA) por 1000 pessoas-ano (9)(10). A escolaridade foi
inversamente proporcional à prevalência de demência de forma decisiva, com uma taxa de 3,5%
naqueles com 8 ou mais anos de educação e 12,2% nos analfabetos (9).
! Mais recentemente, estudos de Lopes (2006) e Bottino (2008) em amostras de Ribeirão
Preto e São Paulo/SP, demonstraram uma prevalência de 7,1 e 6,8%, respectivamente. (11)(12).
No estudo de Bottino e cols., a prevalência estimada para a população geral foi de 12,9%, após
correções estatísticas (12).

4
O quadro a seguir mostra as principais características dos subtipos mais comuns de demência:

Subtipo Sintomas Principais / Neuropatologia % dos

Característicos casos

Doença de Deterioração de memória, linguagem e Placas neuríticas compostas de

Alzheimer (DA) visuo-espaciais precoces proteína β-amilóide (Aβ42) 50 - 75
Alterações neurocomportamentais Emaranhados neurofibrilares
Início e progressão gradual (proteína tau)

Demência Disfunção executiva proeminente Doença cérebro- vascular

Vascular (DV) Memória menos afetada Infartos únicos em áreas 20 - 30
Início abrupto e progressão em degraus críticas ou múltiplos difusos

Demência com Flutuação das funções cognitivas. Corpos de Lewy corticais

Corpos de Lewy Alucinações visuais (alfa - sinucleína) <5
(DCL) Parkisonismo (tremor e rigidez)

Demência Pacientes mais novos (média 57 anos) Presença de inclusões de tau

Fronto-Temporal Mudanças de personalidade e humor e /ou ubiquitina, ou 5 - 10
(DFT) Dificuldades de linguagem Atrofia /gliose fronto-temporal

! É importante frisar, no entanto, que estudos recentes como o de Schneider (2007), vêm
mostrando que os diferentes subtipos de demência coexistem em proporções maiores do que
previamente imaginadas (Demências Mistas). Em 50 autópsias realizadas por aquela autora, a
DA pura foi constatada em apenas 30% dos casos. A combinação DA + DV estava presente em
38%, enquanto a DA + DCL ocorreu em 12%. Uma combinação dos três subtipos foi detectada
em 5% (13). Ao que tudo indica, a etiologia da demência é mais complicada do que se acreditava
originalmente, e mais pesquisas serão necessárias para elucidar a questão.
! Vale ressaltar ainda que causas potencialmente reversíveis são responsáveis por cerca de
9% dos casos, segundo uma meta-análise de 2003 com dados do hemisfério norte (14). Alguns
exemplos que merecem atenção e devem ser reconhecidos no diagnóstico diferencial, incluem:
medicações (analgésicos, sedativos, anticolinérgicos, corticosteróides, psicotrópicos), álcool,
depressão, infecções e neoplasias do SNC, hematoma subdural, hidrocefalia de pressão normal e
causas metabólicas (deficiência de vitamina B12, hipotireoidismo, hiponatremia, hipercalcemia e
disfunções hepáticas e renais).

5
! Até o momento, o diagnóstico definitivo da DA só pode ser obtido através de autópsia.
Assim, critérios clínicos foram desenvolvidos para o diagnóstico in vivo. Os mais utilizados na
prática clínica, recomendados pelo Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do
Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia são os do NINCDS-ADRDA (National
Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease
and Related Disorders Association). Também conhecidos como critérios de McKhann,
classificam os pacientes em DA provável, quando há (15)(16):
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
• Demência estabelecida por exame clínico e exame padronizado breve do estado mental, com
confirmação por testes neuropsicológicos
• Déficits em duas ou mais áreas da cognição
• Progressiva deterioração da memória e outras áreas da cognição
• Ausência de alterações da consciência
• Início entre 40 e 90 anos de idade
• Ausência de outras condições neurológicas ou sistêmicas que possam explicar os déficits
cognitivos progressivos
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
! Por sua vez, o diagnóstico de DA possível é feito quando há (8):
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
• Demência com apresentação, progressão ou início atípico, sem etiologia conhecida
• Presença de outra condição neurológica ou sistêmica, mas não considerada como causa de
demência neste caso
• Deterioração progressiva em domínio único da cognição na ausência de outras etiologias.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
!
! Em termos de tratamento, infelizmente, nenhuma medicação se mostrou capaz de alterar
o curso natural da DA de forma significativa. Até o momento, cinco medicamentos foram
aprovados pelo FDA americano para o tratamento da DA e estão disponíveis no Brasil, a saber:
tacrina (uso limitado por efeitos adversos), galantamina, rivastigmina, donepezil e memantina.
! Os quatro primeiros são inibidores da colinesterase (IChE), enquanto o último é um
bloqueador dos receptores NMDA. Tanto o custo quanto o risco x benefício em todas estas
drogas são questionáveis, uma vez que são custosas, com efeitos colaterais importantes, e
eficácia limitada (quando presente) e de curta duração na maioria dos pacientes.

6
! Em 2008, uma revisão da literatura foi publicada no Annals of Internal Medicine,
analisando os resultados de 59 estudos clínicos individuais. Ambas as classes de medicamentos
não apresentaram benefícios clínicos significativos para médicos e cuidadores, apenas uma
discreta melhora em escalas de avaliação. Os efeitos comportamentais e de qualidade de vida
foram ainda menos consistentes, e a curta duração da maioria dos trabalhos (cerca de 6 meses)
limitou a capacidade de se detectar quaisquer efeitos no que diz respeito à progressão do quadro
(17).

! O único estudo que não foi subsidiado pela indústria farmacêutica, o AD2000 (2004),
não foi capaz de demostrar qualquer benefício ao comparar o donepezil com placebo por 3 anos,
nos parâmetros de tempo até institucionalização ou progressão da doença (18). Por outro lado, há
de se levar em conta que uma proporção pequena dos participantes dos estudos apresenta uma
melhora significativa com medicação (19), o que reforça a importância de se tomar decisões
individualizadas para cada paciente, com base na resposta clínica, efeitos colaterais e
considerações econômicas.
! A vitamina E e a selegilina (um inibidor da monoamina oxidase) suscitaram uma melhora
clínica pequena no ADCS - Alzheimer Disease Cooperative Study (1997), apesar dos testes
cognitivos não terem corroborado este achado (20). Outros tratamentos como ginkgo biloba,
antiinflamatórios e vitaminas do complexo B não demonstraram benefícios consistentes em
estudos clínicos (21)(22)(23). Por fim, vale acrescentar que enfoques não-medicamentosos e
multidisciplinares como dieta, exercícios físicos, terapias ocupacionais e reabilitação cognitiva
podem ser úteis, apesar da necessidade de mais dados para demonstrar sua eficácia de forma
padronizada e definitiva, como veremos na próxima seção.

7
III. COMPROMETIMENTO COGNITIVO LEVE (CCL) E SUBJETIVO (CCS)
! Tendo em vista as frustrantes dificuldades associadas ao tratamento uma vez que a
doença se estabelece, a comunidade médico-científica voltou suas atenções para os estágios
iniciais do processo. A esperança é que intervenções terapêuticas precoces sejam capazes de
interromper ou ao menos protelar os danos cerebrais associados a DA/demência. Destas
observações, nasceram os conceitos de CCL e CCS, que serão os alvos específicos das pesquisas
do DPAZ.

III.i Comprometimento Cognitivo Leve (CCL)!

! O CCL é um estágio intermediário entre a cognição normal e a DA/demência. Nesta
fase, o indivíduo apresenta déficits de memória e/ou de outro aspecto da cognição que vão além
do esperado para a mesma faixa etária e grau de escolaridade. O problema é significativo o
suficiente para ser notado por outras pessoas e já pode ser detectado em testes
neuropsicológicos, cognitivos e escalas funcionais. Entretanto, não é grave o bastante para
preencher os critérios para DA ou outra demência, ou ainda interferir de forma importante com a
vida normal da pessoa. Sua prevalência foi estimada entre 13 e 16% em idosos acima de 70 anos,
de acordo com o Mayo Clinic Study of Aging (2008) (24). No Brasil, estes dados ainda não estão
disponíveis visto que a pesquisa no CCL ainda é incipiente em nosso meio.
! Dois subtipos principais foram identificados: o amnéstico, com déficit de memória; e o
não-amnéstico, com memória preservada e déficits em outros domínios da cognição como visuo-
perceptivos, de linguagem e/ou função executiva. Cada um destes subtipos podem ainda ser
subdivididos em: domínio único, quando o déficit é isolado; ou múltiplos domínios, quando o
déficit principal é acompanhado de dificuldades em outras áreas.
! A taxa de conversão do CCL amnéstico para DA gira em torno de 16% ao ano (25), muito
acima dos 1-3% ao ano estimados para a população geral (26). Com relação ao CCL não-
amnéstico, a idéia sustentada pela maior parte dos autores era de que esta variedade poderia
predispor a outras síndromes que não DA, como a demência com corpos de Lewy ou a demência
fronto-temporal. Recentemente, porém, estudos epidemiológicos e de PET scan demonstraram
que o CCL não-amnéstico também evolui para DA, ainda que em menor frequência (27)(28).

8
! Outro ponto interessante é que alguns indivíduos diagnosticados com CCL revertem à
cognição normal após certo tempo, enquanto outros nunca desenvolvem a DA (29)(30). Fica claro,
assim, que ao mesmo tempo em que o CCL é uma importante entidade clínica para pesquisas e
alvo potencial de intervenções terapêuticas, sua natureza heterogênea dificulta qualquer
generalização acerca de suas características ou prognósticos quanto a sua evolução.
! O tratamento do CCL, apesar de aparentemente mais lógico e factível do que na DA
estabelecida, ainda não é uma realidade. O pesquisadores do ADCS - Alzheimer Disease
Cooperative Study (2005) pesquisaram o uso da vitamina E e donepezil no CCL, da mesma forma
como haviam feito 8 anos antes na DA. Enquanto a vitamina E (alfa-tocoferol) não mostrou
qualquer benefício, o donepezil foi associado à uma menor taxa de progressão para DA em
comparação ao placebo após 1 ano de acompanhamento. Porém, ao final de 3 anos, tal benefício
deixou de ser observado (25). Uma grande variedade de outras substâncias, como a galantamina,
ginkgo biloba, antiinflamatórios e as vitaminas B6, B12 e ácido fólico, entre outras, também não
foram capazes de prevenir o declínio cognitivo em estudos clínicos satisfatórios (31)(32)(33)(34)

(35).

! Assim como para a DA estabelecida, diversas abordagens não-medicamentosas e

multidisciplinares foram pesquisadas na sua prevenção e merecem destaque. Uma estratégia que
vêm sendo bastante advogada diz respeito à modificação agressiva de fatores de risco
cardiovasculares para a prevenção do declínio cognitivo, com base na íntima relação entre a DA e
a demência vascular. Todavia, há de se frisar que os ganhos (ou não-perda) associados ao
controle da pressão e diabetes, dieta e exercício físicos, por exemplo, provém de estudos
observacionais (uma metodologia mais propensa a viéses), ou de estudos controlados
conflitantes (36)(37)(38)(39)(40)(41)(42)(43). O mesmo é verdadeiro para atividades cognitivas e a
interação social (44)(45)(46)(47)(48).
! De qualquer forma, os inúmeros benefícios destas abordagens para a saúde de forma
geral, além do baixo custo e risco envolvidos os tornam atraentes escolhas, especialmente na
atual ausência de outras opções de eficácia comprovada.

9
III.ii Comprometimento Cognitivo Subjetivo (CCS)
! O CCS é um conceito relativamente novo, que pode ser entendido como um estágio
anterior ao CCL. Na medida em que o tratamento neste último não foi capaz de produzir os
resultados imaginados, alguns autores deram mais um passo atrás e começaram a investigar o que
até recentemente era referido na literatura como “queixas subjetivas de memória”.
! Contudo, segundo Reisberg, o termo “comprometimento” seria preferível, uma vez que
“queixas”, além de soar pejorativo, não expressa adequadamente o problema. Alguns pacientes
podem nunca se queixar, mas sim relatar dificuldades, se questionados a respeito por um
profissional de saúde. Além disso, a expressão “cognitivo” seria mais apropriada já que outros
domínios que não a memória podem estar afetados (49).
! Neste estágio, o paciente reporta problemas com a cognição, especialmente lapsos de
memória como esquecer nomes ou aonde deixou um objeto, mas sua função cognitiva global está
preservada, com testes neuropsicológicos ainda dentro da normalidade.
! Uma importante questão, no entanto, é que este grupo é ainda mais heterogêneo do que
o CCL, visto que dificuldades cognitivas subjetivas como as descritas acima podem ser resultado
de uma infinidade de fatores, em particular a depressão, a ansiedade e o estresse. Desta forma,
com o objetivo de dissipar possíveis confusões, e facilitar os estudos na área, Reisberg e cols.
apresentaram o conceito de CCS idiopático primário, procurando afastar causas secundárias
com os seguintes critérios (49):
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
• Presença de déficits cognitivos subjetivos
• Crença de que a capacidade cognitiva diminuiu em comparação ao últimos 5-10 anos
• Ausência de condições médicas, neurológicas ou psiquiátricas, especialmente depressão e
ansiedade, que possam interferir com a cognição
• Ausência de déficits cognitivos objetivos, podendo ser suscitados no contexto da entrevista
clínica
• Desempenho cognitivo dentro da faixa normal
• Ausência de demência
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

10
! No Brasil, o conceito de CCS ainda não foi divulgado apropriadamente na comunidade
médico-científica. Os pacientes reportando dificuldades cognitivas subjetivas e com testes
neuropsicológicos normais (não-CCL) são diagnosticados como portadores de uma entidade
clínica conhecida como síndrome amnésica benigna dos idosos, que seria fruto do
envelhecimento normal (50).
! Mesmo nos países desenvolvidos, as pesquisas no tema são raras, já que o tempo de
acompanhamento necessário para se avaliar a progressão do CCS é prolongado. Porém, um
estudo longitudinal publicado por Prichep e cols. em 2006 fez exatamente isto: acompanhou
indivíduos acima de 65 anos com critérios para CCS por um mínimo de 7 anos. Nesta população,
os pesquisadores foram capazes de diagnosticar o declínio cognitivo para CCL em 45.5% e DA
em cerca de 16% dos participantes (51).
! Certamente, este estudo pode ser considerado um marco na área e apóia a hipótese de
que o CCS corresponda ao primeiro estágio na evolução da DA, onde intervenções terapêuticas
teriam as maiores chances de sucesso. De fato, o pensamento contemporâneo é que exista um
continuum entre CCS, o CCL e a DA, como mostra a figura abaixo:

(Adaptado com permissão de Reisberg, et al. Alzheimer’s&Dementia 4(2008)S98–S108)

11
IV. DIREÇÕES NAS PESQUISAS EM DA:
Os maiores obstáculos às pesquisas de prevenção na DA são a grande quantidade de
pacientes e o longo tempo de observação necessários para que se avalie de forma adequada o
progressivo curso do declínio cognitivo desde os estágios iniciais do processo.
! Ainda que os indivíduos diagnosticados com CCL e CCS estejam mais propensos a
desenvolver a DA, é fato que boa parte deles nunca evolui e em alguns casos até mesmo retornam
à cognição normal. Desta forma, o desafio atual é conseguir identificar com segurança aqueles
indivíduos que possuam um risco de declínio mais elevado dentre os pacientes nos estágios
iniciais, a fim de produzir dados significativos em um espaço de tempo mais curto.
! Um outro problema encontrado pelos pesquisadores diz respeito às medidas utilizadas
para avaliar a progressão do quadro. As escalas clínicas e neuropsicológicas, hoje os principais
instrumento de análise, possuem um poder estatístico relativamente reduzido.
! Na esperança de contornar estas questões, desde há alguns anos os pesquisadores vêm
investigando alterações estruturais e metabólicas que tenham a capacidade de discriminar
subpopulações de maior risco e ainda servirem de substitutos para as avaliações clínicas e
neuropsicológicas. Três áreas vêm recebendo intensa atenção nas pesquisas e serão detalhadas
adiante: a genética, os exames de neuroimagem e os biomarcadores.
! Apesar de diversos trabalhos terem evidenciado diferenças entre a população normal e os
indivíduos no espectro CCS - CCL - DA, ainda não foi possível determinar com precisão quais
destas alterações são clinicamente significativas. Isto porque os estudos publicados até agora
incluíram um número relativamente pequeno de participantes, além de se concentrarem em
apenas uma ou poucas variáveis. O que ficou claro a partir destas pesquisas é que a gênese da DA
é extremamente multifatorial, e que dificilmente alguma alteração isolada será capaz de prever a
sua manifestação.
! No entanto, duas iniciativas multicêntricas em andamento - que por sua consistência
serviram de inspiração para o DPAZ - podem mudar esse quadro: o ADNI : Alzheimer’s Disease
Neuroimaging Initiative nos EUA e o AIBL: Australian Imaging Biomarkers & Lifestyle
Flagship Study of Ageing. A expectativa da comunidade científica é de que estas iniciativas
possam estabelecer, de forma conclusiva, um painel de alterações biológicas que em conjunto
atendam às necessidades de pacientes, clínicos e pesquisadores (52)(53).

12
IV.i Genética
Há tempos sabe-se que a prevalência da DA é maior em indivíduos com
história familiar positiva. Além disso, já foi estabelecido que grande parte dos
casos de DA de início precoce (antes dos 65 anos) tendem a se concentrar
em grupos de famílias com mutações nos genes que codificam a proteína
precursora amilóide (PPA) no cromossoma 21 e naqueles que codificam a
presenilina-1, no cromossoma 14 e a presenilina-2 no cromossoma 1.
! Com relação à DA de início tardio, o polimorfismo no gene da
apolipoproteína E (apoE) é o mais bem estudado. Este gene está localizado
no braço longo do cromossoma 19, e possui três alelos: ε3, ε4 e ε2.
! A presença do alelo ε4 já está confirmada como um importante fator de risco para DA e
possivelmente também para demência vascular (54)(55)(56). No Brasil, pesquisas populacionais
confirmaram esta associação, especialmente quando em homozigose, ou seja, duas cópias do
mesmo alelo (ε4-ε4) (57)(58).
! Nos estudos de Framingham e Rotterdam o risco relativo ao desenvolvimento de DA na
presença do genótipo ε4-ε4 foi estimado em 8 e 30.1, respectivamente (59)(60). A grande
variação entre estes dois estudos serve de exemplo para sublinhar a importância das
características populacionais locais em termos da distribuição genotípica. Fora o aumento do
risco de desenvolvimento da DA, a presença do ε4-ε4 já foi também associada a um declínio
cognitivo mais rápido e precoce (61), maior atrofia do hipocampo em exames de ressonância
magnética (62), a um aumento de complicações psiquiátricas (63), e a uma maior quantidade de
placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares em estudos de autópsia (64).
! Em contrapartida, o alelo ε2 parece conferir proteção contra o desenvolvimento da DA
em estudos internacionais (59), sendo que esta hipótese foi sugerida também em pequenos
estudos brasileiros em Porto Alegre e no interior de São Paulo (65)(66)(67).
! Com relação ao CCS e CCL, a maior parte dos trabalhos dos EUA e Europa mostram
que a presença do ε4 está associada a uma maior taxa de conversão para DA (68)(69)(70). No
Brasil, o único estudo realizado em indivíduos com CCL não corroborou este achado. Todavia, o
número de participantes (55 idosos de Fernando de Noronha, dos quais apenas 10% manifestava
o alelo ε4) foi pequeno demais para demonstrar qualquer significância estatística (71).

13
! Vale acrescentar que hoje a DA é entendida como uma condição na qual uma complexa
rede de interações (epi)genéticas propicia o aparecimento dos processos neuropatológicos. Por
isso, mais de 500 genes vêm sendo continuamente explorados com o intuito de desvendar seus
potenciais papéis neste processo. Até hoje, contudo, nenhuma outra variação que não o alelo ε4
da apoE conseguiu estabelecer-se definitivamente como fator de risco ou susceptibilidade.
! Porém, há de levar-se em conta que a maioria dos estudos realizados na área utilizou a
metodologia do “gene-candidato”. O problema com essa estratégia é que ela não permite
conclusões para além da hipótese inicial, que geralmente consiste em buscar uma potencial
correlação genética para determinada via patogênica. Na verdade, foram tantos os estudos com
genes-candidatos (mais de 1000) que um grupo do MIND: MassGeneral Institute for
Neurodegenerative Disease criou uma database online que cataloga e constantemente atualiza
todos os estudos na área (72)(73).
! Recentemente, a revolução na genética molecular vem possibilitando os estudos de
associação do genoma completo e, nos dois últimos anos, dez destes estudos na área da DA
foram publicados. Ao contrário do gene-candidato, esta metodologia é capaz de testar
simultaneamente centenas de milhares de marcadores genéticos (usualmente polimorfismos de
nucleotídeo único) sem a necessidade de formulação de hipóteses (e viéses) a priori.
! Como resultado, genes como o GAB2, GALP, PGBD1, TNK1 e CLU, entre outros, vêm
emergindo com consistência com relação ao risco para DA com investigações subsequentes já
em andamento (72).
!

14
IV.ii Neuroimagem
! A neuroimagem é outra área de intensas pesquisas na
atualidade, em particular a ressonância nuclear magnética (RM) e a
tomografia por emissão de pósitrons (PET). Outras modalidades, como
a eletroencefalografia quantitativa, a ressonância funcional e o SPECT
também vêm sendo utilizados, porém com menor frequência.
! De fato as duas maiores pesquisas em prevenção de DA da
atualidade - ADNI e AIBL - estão dando preferência à RM para avaliar
alterações na estrutura e ao PET para avaliar o metabolismo cerebral. O
objetivo é comparar os pacientes diagnosticados com CCS e CCL em relação a um grupo
controle; e ainda validar diferenças nos portadores entre si que possam servir de preditores do
declínio cognitivo. Em pesquisas com pequenas amostras, algumas diferenças que já foram
significativas com relação à progressão de CCL para DA incluem:
! Na RM, a atrofia do córtex de associação do lobo temporal médio, especialmente no
córtex entorrinal, hipocampo (principalmente no subículo e CA-1), e nos giros temporal médio,
inferior e fusiforme (74)(75). Ademais, estudos utilizando técnicas de difusão também parecem
bastante promissores para prever o declínio cognitivo (76).
! Com relação ao PET, um estudo da maior relevância publicado em março/09 no Annals
of Neurology acompanhou 26 pacientes com CCL. Os autores pesquisaram a retenção do
Pittsburgh Compound B (PiB), um marcador capaz de demonstrar o depósito da proteína β-
amilóide in vivo. Como resultado, 5 dos 13 pacientes identificados como amilóide-positivos
progrediram para DA. Dentre os 10 identificados como amilóide-negativos, nenhum progrediu
para DA e 3 reverteram à cognição normal (77). Se estes dados forem replicados em outras
pesquisas, o PET com PiB poderá estabelecer-se como o exame de rastreio de escolha.
! No CCS, as pesquisas são em menor número. Porém, diferenças importantes já foram
encontradas com relação à população geral. Na RM, por exemplo, já é possível visualizar a atrofia
do lobo temporal médio, particularmente no hipocampo (78)(79). Além disso, um estudo piloto do
AIBL com uma subpopulação portadora do apoE ε4, utilizando o PET convencional com FDG
(sem PiB) demonstrou hipometabolismo no córtex cingulado anterior, posterior e também no
córtex de associação do lobo temporal médio (80).

15
IV.iii Biomarcadores
Diversas substâncias vêm sendo pesquisadas, tanto no
sangue como no líquido cefalorraquidiano (LCR), com o objetivo de
prover uma indicação precoce dos processos neuropatológicos
associados à DA. Até o momento, nenhuma alteração sérica foi
capaz de demonstrar características adequadas. No LCR de pacientes
com CCL, em contrapartida, algumas moléculas já foram
relacionadas com um risco aumentado de declínio cognitivo, a saber:
• Níveis aumentados de proteína tau totais (t-tau) e de tau
fosforilada (p-tau) (81)(82).
• Diminuição dos níveis do peptídeo beta-amilóide 42 (Aβ42), da razão entre o Aβ42 e o
peptídeo Aβ40 e da razão entre o Aβ42 e os níveis de proteína tau (81)(83)(84)(85).
• Baixa atividade da neprisilina, uma enzima que degrada o peptídeo beta-amilóide (86).
• Níveis aumentados e maior atividade da beta-secretase, a enzima que cliva a PPA (87).
! O problema encontrado com estes biomarcadores é a falta de uniformização com relação
aos métodos utilizados para sua obtenção e análise. O ADNI, estudo americano multicêntrico já
citado anteriormente, buscou resolver esta questão ao propor uma metodologia padrão a ser
seguida nos 56 centros participantes. A primeira análise dos biomarcadores no LCR neste
estudo foi publicada em junho/09, no Annals of Neurology. Nela, uma razão Aβ42 : t-tau
característica de DA foi evidenciado em 33 dos 37 pacientes com CCL que evoluíram para DA
nos 12 meses de observação (88). Estes dados preliminares são bastante encorajadores e há
grande expectativa pela publicação dos resultados finais em 2010.
! No CCS, alterações no LCR também foram detectadas. Uma pesquisa recente usando
dados da iniciativa da União Européia conhecida como DESCRIPA: Development of screening
guidelines and criteria for predementia Alzheimer’s disease demonstrou que indivíduos com CCS
apresentaram características de DA (Aβ42 : t-tau) no LCR com maior frequência do que
controles assintomáticos. Esse perfil foi encontrado em 31 dos 60 pacientes com CCS (52%),
contra apenas 28 dos 89 controles (31%) (89).

16
V. DPAZ - DIAGNÓSTICO PRECOCE E PREVENÇÃO DA DOENÇA DE
ALZHEIMER: uma iniciativa brasileira

V.i Objetivos e hipóteses:

• Ser uma iniciativa pioneira no diagnóstico precoce e na prevenção da DA no Brasil. Uma vez
que as condições locais são variáveis fundamentais nos estudos em DA, os resultados das
pesquisas internacionais podem não ser válidos para nossa população. Desta forma, para
atender as demandas que o aumento maciço dos casos de DA apresentará, é vital que
tenhamos dados aplicáveis à população brasileira.
• Construir uma rede de comunicação que incluirá a equipe pesquisadora, instituições
acadêmicas e assistenciais da rede pública e particular, médicos e demais profissionais de
saúde atuando na comunidade, além de anúncios na mídia local, internet e conferências
científicas.
• Ressaltar o papel a ser desempenhado pelos médicos generalistas, que estão em uma posição
única para o reconhecimento de pacientes com queixas apenas subjetivas uma vez que
neurologistas, geriatras e clínicas de memória tendem a receber os pacientes em estágios
mais avançados da doença.
• Avaliar e validar uma gama de biomarcadores, variações genéticas e exames de neuroimagem
na população brasileira, a fim de detectar alterações que possam propiciar o diagnóstico
precoce nos estágios de CCS e CCL. Nossa hipótese é que estas informações facilitarão a
seleção de pacientes com risco aumentado de declínio cognitivo e servirão de marcadores
substitutos (surrogate endpoints) para o desenvolvimento da DA.
• Avaliar a eficácia de intervenções medicamentosas no CCL e, de forma inédita, no CCS.
Utilizaremos o DHA (ácido docosahexaenóico), um ácido graxo do tipo ômega-3 e a
Huperzina A, um extrato do musgo medicinal Huperzia serrata, com o objetivo de validar a
hipótese de que seu uso acarretará em um menor declínio cognitivo com relação ao placebo.
• Avaliar, com a metodologia de whole systems research, o potencial preventivo de um
protocolo de intervenções no estilo de vida, nas áreas da nutrição, atividade física, redução
do estresse, interações sociais e atividades cognitivas.. A hipótese aqui é de que em
conjunto, como um “pacote”, estas intervenções não-medicamentosas serão capazes de
oferecer benefícios definitivos aos pacientes com CCL e CCS.

17
V.ii Linhas de pesquisa
! Todas as linhas de pesquisa no EBPA, sejam elas básicas ou clínicas, utilizando métodos
de whole systems ou randomizados/controlados, resultarão em dados inéditos na população
brasileira. A utilização da Huperzina A e DHA nos estágios de CCS e CCL e a análise de seus
efeitos na neuroimagem, expressão genética e biomarcadores do LCR serão pioneiros a nível
mundial, assim como a inclusão de um “pacote” de intervenções não-medicamentosas.

Linhas de pesquisa do EBPA :

• A prevalência do CCS e CCL em uma população de pacientes de clínica médica

representativos da população brasileira.

• O perfil do polimorfismo do gene da apoE em portadores de CCS e CCL e a associação

de cada combinação de alelos com o risco de declínio cognitivo.

• Outras alterações genéticas emergentes em portadores de CCS e CCL e sua associação

com o risco de declínio cognitivo

• A presença de alterações morfológicas na RM em portadores de CCS e CCL e a utilidade

destas alterações em prever a progressão do quadro.

• A presença de depósitos amilóides no PET com PiB em portadores de CCS e CCL e a

utilidade destas informações em prever a progressão do quadro.

• O perfil de biomarcadores no LCR de portadores de CCS e CCL e sua capacidade de

prever a progressão do quadro.

• A eficácia e segurança do DHA e da Huperzina A na prevenção do declínio cognitivo em

portadores de CCS e CCL e a análise dos seus efeitos na RM, PET com PiB, perfil do
LCR e na expressão genética.

• A inclusão de um “pacote” não-medicamentoso nos portadores de CCS e CCL e sua

utilidade na prevenção do declínio cognitivo.

18
V.iii Protocolos - próximos passos

Sinopse do protocolo para cada linha de pesquisa

• Título da pesquisa

• Objetivo primário / hipóteses a serem testadas

• Desenho da pesquisa

• Tamanho e características da amostra a ser selecionada e tempo de acompanhamento

• Critérios de inclusão - Quais escalas/testes/critérios clínicos utilizaremos para o

diagnóstico de CCS e CCL? Outros?

• Critérios de exclusão - Quais patologias / comorborbidades / testes utilizaremos?

• Logística: recrutamento de pacientes / procedimentos / exames complementares /

coleta, monitorização e armazenamento de dados, etc

• Medidas de resultado

• Considerações estatísticas

• Custo

19
V.iv Adendo: o DHA, a Huperzina A e a Doença de Alzheimer

! O DHA é um ácido graxo poliinsaturado (AGPI) de cadeia longa do tipo ômega-3, com
algas, peixes oleosos e suplementos alimentares constituindo suas principais fontes. Uma
pequena quantidade é metabolizada internamente a partir do ácido α-linoleico (ALA), um outro
ômega-3 de origem vegetal.
! O DHA é o principal AGPI na estrutura do sistema nervoso central, onde compõe a
maior parte dos fosfolipídeos das membranas plasmáticas neuronais, garantindo sua integridade.
Atua, ainda, reduzindo a inflamação celular e vascular no cérebro, reduzindo os níveis de
substâncias pró-inflamatórias como o tromboxano (TXA2) e aumentando substâncias
antiinflamatórias como a prostaciclina (PGI2). Outros efeitos incluem: o aumento da perfusão
sanguínea e da oferta de oxigênio, a formação de centros de comunicação sináptica, além da
neutralização de radicais livres e aumento dos níveis de acetilcolina, entre vários outros (90).
! Estudos epidemiológicos longitudinais sugerem que dietas com níveis mais altos de
DHA podem proteger contra a DA (91)(92). Uma pesquisa ancilar do Framingham Heart Study
mediu os níveis séricos de DHA em 889 indivíduos sem DA, com média de idade de 76 anos e os
acompanhou durante 9,1 anos. O risco de desenvolvimento de demência por qualquer causa foi
47% menor naqueles indivíduos com maiores níveis de DHA (92).
! Alguns estudos clínicos randomizados já estudaram a suplementação com DHA para o
tratamento da DA . Nenhuma pesquisa evidenciou benefício de forma clara, porém no estudo
OmegAD - Omega-3 and Alzheimer's Disease (2006), aqueles com DA muito leve se
beneficiaram durante os curtos 6 meses de acompanhamento. O estudo de van de Rest (2008)
não demonstrou nenhum benefício em 6 meses. A fim de resolver a questão, um estudo ancilar
do ADCS - Alzheimer Disease Cooperative Study (2009), pesquisou a suplementação com 2g/
dia de DHA por 18 meses em 402 pacientes com DA leve a moderada. Não houveram diferenças
estatísticas nos parâmetros utilizados na população total, apesar de uma taxa de declínio menor
ter sido observada na subpopulação não-portadora do apoE ε4 (93)(94)(95).
! Já no CCL, o MIDAS - Memory Improvement with DHA Study (2009) avaliou o uso de
900mg/dia de DHA por 6 meses em 485 pacientes. Os participantes que receberam o DHA
tiveram uma performance 2 vezes melhor em um teste cognitivo - o CANTAB Paired Associate
Learning (PAL) - do que aqueles que receberam placebo (96).

20
! A Huperzina A é um alcalóide encontrado no musgo Huperzia serrata, que vem sendo
usado na medicina tradicional chinesa há séculos para o tratamento de edemas, febre e doenças
hematológicas. Recentemente, foi descoberto que esta substância é um potente inibidor seletivo
da colinesterase, além de também proteger contra a excitotoxidade induzida por glutamato.
Estudos de cultura de células e com animais evidenciaram que ela modifica positivamente o
processamento cerebral do peptídeo beta-amilóide, reduz o estresse oxidativo, protege os
neurônios contra apoptose (morte celular programada) e regula a expressão e a atuação do fator
de crescimento neuronal (97).
! Duas meta-análises publicadas por autores chineses em 2009, na Cochrane Review e no
Journal of Neural Transmission, concluíram que a administração oral da Huperzina A teve
efeitos benéficos na função cognitiva, transtornos comportamentais e performance funcional de
pacientes com DA, com boa tolerabilidade. Todavia, as poucas pesquisas incluídas nestes
trabalhos não eram de boa qualidade metodológica, o que fez com que os autores reforçassem a
necessidade de mais estudos na área (98)(99).
! Em resposta, um estudo fase II multicêntrico, com duração de 16 meses em 210
pacientes americanos com DA leve a moderada já foi concluído, mas ainda não publicado (100).
No entanto, uma revisão do uso da Huperzina A na DA pelo investigador principal, publicada no
periódico Expert Opinion on Investigational Drugs adiantou que a dose de 800mcg/dia
demontrou benefício na escala cognitiva utilizada, a ADAS-Cog (101).

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