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El colesterol (C27)
El ncleo esteroideo
Ciclopentanoperhidrofenantreno
Un OH- en C-3
Cadena
Lateral
alquilo
Cabeza
polar
Ncleo
esteroideo
Colesterol
El ncleo esteroideo es casi planar y rgido.
El colesterol es anfiptico
Esteroles
Los esteroles son lpidos estructurales
presentes en membranas eucariotas.
membrana.
El colesterol est presente en todas las
clulas, particularmente en estructuras
mielnicas del sistema nervioso central.
Transporte de colesterol
Es muy poco soluble en agua (0.002 g/L).
La concentracin plasmtica es 1.5 a 2.0 g/L.
Esto se explica porque se transporta unido a las
lipoprotenas plasmticas, principalmente VLDL
y LDL.
30% como colesterol no esterificado (libre)
70% como colesterol esterificado,
Esteres con AG, frecuentemente esenciales
Es an ms insoluble.
Lipoprotena
plasmtica
Monocapa
De fosfolpidos
Triacilglicridos
Apolipoprotena
Colesterol no esterificado
steres de colesterilo
Colesterol
El colesterol tambin es abundante en la
1 gr/da
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Absorcion intestinal de
colesterol
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ABC
Sintesis
De
quilomicrones
ACAT
Luz intestinal
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Absorcin intestinal
Aproximadamente la mitad del colesterol requerido
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15
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Biosntesis de colesterol
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Hgado
intestino
corteza suprarrenal
tejidos reproductores (ovario, testculo y placenta).
Se sintetiza a partir de
acetil-CoA (fuente de carbono)
NADPH (poder reductor)
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Biosntesis de colesterol
Acetato
Colesterol
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Mevalonato
isopreno
La
sntesis
de
escualeno se realiza
mediante la adicin
de 6 unidades de
isopreno (unidades
de 5 carbonos).
Isopreno Activado
Colesterol
4
Escualeno
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1. Sntesis de mevalonato a
partir de la condensacin de 3
Acetil Co-A y su posterior
reduccin
Es la etapa limitante de la sntesis
de colesterol
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1. Sntesis de mevalonato
A
Acetil-CoA
Tiolasa
(citoslica)
(HMG-CoA)
Acetoacetil-CoA
HMG-CoA
Sintasa
(citoslica)
HMG-CoA
Reductasa
(RE)
b-hidroxi-b-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
Mevalonato
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citosol.
La HMG-CoA sintasa citoslica, que participa en la
sntesis del colesterol, es distinta de la enzima
mitocondrial encargada de la sntesis de cuerpos
cetnicos.
La HMG-CoA reductasa, unida a la membrana del
retculo endoplsmico, genera mevalonato
es el principal punto de control de la sntesis de colesterol.
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Activacin de mevalonato
Mevalonato
Quinasa
5-fosfomevalonato
Quinasa
5-pirofosfo
mevalonato
A continuacin se
transfieren tres
fosfatos del ATP al
mevalonato, con el
fin de activar los
hidroxilos
incorporndoles
buenos grupos
salientes.
Quinasa
3-fosfo-5-pirofosfomevalonato
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3-fosfo-5-pirofosfomevalonato
Pirofosfomevalonato
decarboxilasa
D3-isopentenil-pirofosfato
Isoprenos
activados
3,3-dimetilalil pirofosfato
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vitaminas A, E y K
pigmentos vegetales (caroteno, fitol, goma, aceites
esenciales)
hormonas de insectos
dolicol
Ubiquinona
plastoquinona
naturales diferentes.
La prenilacin es un mecanismo de anclaje de
protenas a membranas.
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3,3-dimetilalil pirofosfato
D3-isopentenil-pirofosfato
Prenil transferasa
(cataliza la condensacion
Cabeza-cola)
Geranil pirofosfato
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Geranil pirofosfato
Prenil transferasa
(condensacion
Cabeza-cola)
D3-isopentenil-pirofosfato
Farnesil pirofosfato
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Farnesil
pirofosfato
Farnesil
pirofosfato
Farnesil
Farnesilpirofosfato
pirofosfato
Escualeno
sintasa
Escualeno
el escualeno de 30 carbonos
se forma por condensacin
cabeza-cabeza de dos
molculas de farnesil
pirofosfato
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Conversin de escualeno en el
ncleo esteroideo
Escualeno mono oxigenasa-ciclasa
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Se adiciona un tomo de
Escualeno
Escualeno
monooxigenasa
Escualeno-2,3-epoxido
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Escualeno-2,3-epoxido
2,3-oxido
escualeno
Lanosterol
ciclasa
Lanosterol
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20 reacciones
Colesterol
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En plantas y
hongos el
escualeno da
origen a
estigmastrol y
ergosterol en
lugar de
colesterol
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Regulacion de la sntesis
de colesterol
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HMG-CoA reductasa
Es el punto principal de control de la
Joseph L. Goldstein
Michael S. Brown
Premio Nobel de
Fisiologa y Medicina
1985
http://nobelprize.org/nobel_p
rizes/medicine/laureates/198
5/goldstein-bio.html
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Regulacin de la HMG-CoA
reductasa
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Regulacin de la de la HMG-CoA
reductasa por modificacin covalente
La sntesis de colesterol se reprime cuando la carga
energtica es baja.
La quinasa que fosforila la enzima es sensible a AMP a travs
de una quinasa quinasa que se activa por AMP.
El glucagn (ayuno) inhibe la desfosforilacin de la enzima,
mantenindola inactiva.
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HMG-CoA R Quinasa
AMP
Quinasa quinasa-AMP
ADP
ATP
Pi
Fosfatasa de proteina
HMG-CoA R Quinasa-P
activa
HMG-CoA R-P
inactiva
-
ADP
HMG-CoA R
activa
Colesterol
HMG-CoA Fosfatasa
Glucagon
AMPc
ADP
PKA
ATP
Inhibidor de la fosfatasa-P
activo
Insulina
Fosfatasa de proteina
Inhibidor de Fosfatasa
Pi
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Regulacin de la HMG-CoA
reductasa a largo plazo
Regulacin de la [E]
Regulacin de la Sntesis:
Regulacin de la transcripcin: inhibicin de la
transcripcin mediada por esteroles y a travs de los
SRE/SRE-BP (protena de unin a los elementos reguladores
de esteroles).
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lipoprotenas.
El metabolismo de estas lipoprotenas repercute
directamente en la cantidad de colesterol
disponible en las clulas, y por lo tanto afecta la
regulacin de la sntesis.
La presencia a nivel intracelular de
concentraciones altas de colesterol inhiben la
sntesis del receptor de LDL y activan a la
ACAT, que esterifica al colesterol para su
almacenamiento.
La HMG-CoA Reductasa se inhibe por su
producto, el Mevalonato, lo que se emplea en
farmacologa: sistatinas
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Farmacologa - Teraputica
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Sales biliares
Son la forma de eliminacin del colesterol
Tienen poder detergente y emulsifican los lpidos
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7-a hidroxilasa
Colesterol
7-hidroxi colesterol
12-a-hidroxilasa
Varios pasos
Propionil Co-A
Propionil Co-A
Colil Co-A
Quenodesoxicolil Co-A
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- OH
Sales biliares
Los cidos biliares tienen pKa ~ 6.
El carboxilo de la cadena lateral puede
cido clico
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Acido Glicocolico
Acido Taurocolico
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Ac. Taurocolico
Sales Biliares
Lipasa pancretica
TAG de la dieta
Cara
hidrofbica
Colipasa
Cara
hidroflica
cido Clico
Sal Biliar
Modified from Mathews, van Holde, & Ahern,
Biochemistry, 3rd Edition, Fig. 18.4
Circulacin entero-heptica de
sales biliares
Si bien la eliminacin fecal de sales biliares es
Acido Colico
7-deshidroxilacion
Acido Desoxicolico
Acido Quenodesoxicolico
7-deshidroxilacion
Acido Litocolico
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Hormonas esteroideas
Se sintetizan a partir de colesterol
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glucocorticoides
mineralocorticoides
andrgenos
estrgenos
progestagenos
Vitamina D
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A nivel del rin, puede hidroxilarse para formar 1,25dihidroxivitamina D3 (calcitriol), la forma activa de la
vitamina. Alternativamente, el calcidiol puede 24hidroxilarse para dar un metabolito inativo.
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Vitamina E
un antioxidante liposoluble
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Vitamina K
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Ubiquinona (coenzima Q)
transportador de electrones
mitocondrial (n = 4-8)
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Plastoquinona
transportador de electrones de los
cloroplastos (n = 4-8)
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Dolicol
transportador de azcares
(n = 9-22)
Dolicol-PP
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