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FARMACOLOGIA INTEGRADA

Uso Racional de Medicamentos


Volume I
Quinta Edio

F
R1 Gs

AMPc
PKA
R
1

CREB-P

R
3

Roberto DeLucia (Org.)


1

DADOS DE CATALOGAO NA PUBLICAAO (CIP)


DeLucia, Roberto
D 366

Farmacologia Integrada : uso racional de medicamentos /

Roberto DeLucia (organizador) ; Cleopatra da Silva Planeta ; Marcia


Gallacci ; Maria Christina W. de Avellar ( coautoras) ; Ricardo
Martins de Oliveira Filho (coautor). So Paulo: Clube de Autores, 2014. 2 v. : il.
ndice
1. Farmacologia 2. Teraputica 3. Frmacos. 4. Medicamentos Uso racional
I DeLucia, Roberto. II. Ttulo

______________________________________________________________________

ROBERTO DELUCIA
(Organizador)
Professor Titular da Faculdade Medicina de Taubat. Professor Doutor do
Departamento de Farmacologia do Instituto de Cincias Biomdicas da USP

Agradecimentos especiais
O organizador agradece ao elevado esprito de colaborao de Professores, Pesquisadores e PsGraduandos e pela incluso de textos de alto contedo cientfico e ilustraes que so utilizadas na
Quinta Edio.
UNESP: Cleopatra S. Planeta (Coautora), Marcia Gallacci (Coautora), Fabio C. Cruz, Jos F.
Fracasso, Marcelo T. Marin, Ricardo L.N. Souza, Sandra Cordellini, Wilma P. B. Ramos.
UNIFESP: Maria Christina W. Avellar (Coautora), Catarina S. Porto, Erica R. Siu, Erick J. R. Silva,
Fabiana Yasuhara e Maria de Ftima M. Lazarani.
USP: Ricardo M. Oliveira-Filho (Coautor), Angelo Carpinelli, Alexandre. Denadai-Souza, Carlota de O.
R. Yagui, Carolina D. Munhoz, Clarice Gorenstein, Cristoforo Scavone, Douglas A Zago, Dirce Akamine, Elisa M.
Kawamoto, Elizabeth I. Ferreira, Gustavo H.G. Trossini, Ins A. Buscariolo, Lia S. Sudo-Hayashi, Luclia Lepsch,
Marcelo N. Muscar, Maria Tereza A. Silva, Michel Kfouri Filho, Pedro F. Lara, Rosana Camarini, Rui Curi, Silvia
Regina C.J. Santos, Soraia K. Costa, Sonia Gil, Tnia Marcourakis e Walkyria Sigler.
UEM-PR: Arnaldo Zubioli, Mirian H. Takahashi, Roberto B. Bazotte, Roberto K. N. Cuman, Wilson Eik
Filho.

UFF: Ciro A. Pregnolatto; UFPE: Cilene R.R. Ramos; UFSCar: Azair L.M. Canto; UFMABC:
C.C. Carpinelli e Instituto Butantan; Marilene Demasi, Valquria A.C. Dorce; Yara Cury.
Nossa gratido, em especial ao apoio financeiro das instituies: FAPESP, CNPq, CAPES e
FINEP para desenvolvimento de pesquisa nas Universidades e Institutos.
Gostaria ,no ensejo, de registrar o empenho e o entusiasmo do Pessoal da Biblioteca do
Instituto de Cincias Biomdicas da USP.

Ao Leitor
A quinta edio de Farmacologia Integrada motivo de jbilo para todos os Autores &
Colaboradores que se dedicaram com muito empenho na elaborao do livro nas ltimas trs dcadas.
A obra apresentada em dois volumes com design ultramoderno que possibilita a edio em
novos formatos: digital (e-book) e a tradicional impresso em papel.
A atual edio amplamente atualizada prioriza os mecanismos de ao de frmacos em bases
moleculares relacionados com a Farmacodinmica e a Farmacocintica. dado destaque especial a
Farmacoteraputica, no tocante as propriedades farmacolgicas, doses recomendadas, as indicaes e
contraindicaes, bem como as interaes medicamentosas relevantes, priorizando o uso racional de
medicamentos. Ademais, a discusso de aspectos relevantes biolgicos, moleculares e fisiopatolgicos se
faz em necessria para compreenso dos conhecimentos farmacolgicos.
Em cursos de graduao e ps-graduao, sempre reiteramos os quatro principais objetivos que
norteiam a nossa atividade docente: 1) expor as bases farmacolgicas para o uso racional de frmacos; 2)
despertar a conscincia de que todo profissional de sade pode atuar na assistncia e ateno farmacutica
da populao, ou seja, facilitar a adeso (concordncia) ao tratamento medicamentoso e estar atento para
surpreender o mau uso ou o abuso de medicamentos; 3) estar alerta para o importante aspecto das
interaes medicamentosas; 4) despertar vocaes para a docncia e a pesquisa.
Os Autores e Colaboradores sentir-se-o recompensados se estes princpios puderem ser
percebidos ao longo do texto e a luta permanente contra as cpias mal traduzidas de livros estrangeiros no
universo editorial.
Os Autores agradecem ao elevado esprito de colaborao de mais de 50 Amigos & Colegas em
66 captulos e pelo texto de elevado contedo cientfico, mas simples e objetivo para o leitor.
Mais uma vez, nos declaramos, antecipadamente, honrados e agradecidos a todo leitores pela
preferncia e as crticas e sugestes oferecidas.

Autores & Colaboradores

FARMACOLOGIA INTEGRADA
Vol. I- Uso Racional de Medicamentos

O livro de texto eminetemente atual que aborda a um s tempo, aborda


os princpios gerais da Farmacologia e suas as interrelaes disciplinares, visando o uso
racional de medicamentos. Para tanto, so selecionados temas que se compatibilizam
com as necessidades curriculares de disciplinas dos cursos da rea de Sade & afins.
Inicialmente, so estudados os fundamentos da Farmacodinnica, Farmacocntica e
Teraputica e fatores modificadores. A seguir, so integrados os conhecimentos
modernos da Farmacologia e Teraputica, tais como, a) Sistema Nervoso Autonmo e
da Juno Neromuscular e Mediadores; b) Frmacos que atuam no Sistema Nervoso
Central (ver continuao Vol. II)
Vol. II- Uso Racional de Medicamentos

Na mesma sintonia fina apresentada no Volume I so estudados o uso


racional de medicamentos, tais como, c) Autacoides e o Tratamento da Inflamao, d)
Farmacologia de Aparelhos e Sistemas Orgnicos, e) Qumioterapia das Doenas
Microbianas, Parasitrias e Neoplsicas, f) Farmacologia Endcrina e g) Teraputicas
Tpica e Sistmica. Desta forma, procurou se construir um compndio que abarcasse,
na medida do possvel, a mais ampla gama de medicamentos, visando desde os
Estudantes, at aos Professores e os Profissionais de Sade.

Sumrio
Seo 1 - Princpios Gerais da Farmacologia
1.Noes Bsicas da Farmacologia...13
2. Farmacodinmica- Mecanismo de Ao...33
3. Farmacocintica Clnica & Controle Teraputico...55
4. Farmacoteraputica. Desenvovimento de Frmacos...77
Seco 2 - Farmacocnetica
5. Vias de administrao de Frmaco...93
6. Absoro e Biodisponibilidade de Frmacos...103
7. Distribuio de Frmacos...111
8. Eliminao de Frmacos...119
9. Biotransformao de Frmacos...127
10. Eliminao Pr-Sistmica de Frmacos...135
7

Seo 3. Farmacoteraputica. Fatores Modificadores


11. Fatores modificadores da resposta teraputica...143
12. Farmacogentica & Farmacogenmica...151
13. Cronofarmacologia & Cronoteraputica...161
14. Interaes Medicamentosas...169
15. Interaes Frmacos-Nutrientes...179

4. Seco - Sistema Nervoso Autnomo, JNM e Mediadores


16. Introduo ao SNA...189
17. Frmacos Adrenrgicos & Antiadrenrgicos...211
18. Frmacos Colinrgicos & Anticolinrgicos...225
19. Farmacologia do Gnglio Autonmico...237
20. Farmacologia da Juno Neuromuscular...245
21 5-Hidroxitriptamina (Serotonina)...255
22. xido Ntrico...265

Seo 5 - Farmacologia do Sistema Nervoso Central

23. Introduo Farmacologia do SNC...277


24. Ansiolticos & Hipnticos...291
25. Antidepressivos...307
26. Antipsicticos & Estabilizadores do Humor...319
27. Antiepilpticos...333
28. Frmacos usados no Tratamento de Doenas Neurodegenerativas...345
29. Ciclo da Dependncia e Abuso: Cocana, Anfetamina e Cafena...359
30. Etanol Dependncia e Abuso...375
31. Tabagismo, Canabinoides, Inalantes, Alucingenos...385
32. Opioides...399
33. AnestsicoGerais...419
34. Anestsicos Locais...431

SEO 1
PRINCPIOS GERAIS DA FARMACOLOGIA

11

Capitulo 1
Noes Bsicas da Farmacologia
Roberto DeLucia, Cleopatra S. Planeta, Ricardo M. de Oliveira Filho

INTRODUO
A definio clssica da Farmacologia como cincia que estuda os frmacos surgiu da
necessidade premente de anlise e comprovao experimental da eficcia dos medicamentos. Como
disciplina ponte incorporou o conhecimento de noes bioqumicas, fisiolgicas, patolgicas e mais
recentemente da Biologia Molecular. A Farmacologia tomada como sinnimo de Farmacodinmica foi
pouco a pouco adquirindo foros de cincia nica.
Objetivos. Como nova cincia, a Farmacologia tem como objetivo fundamental:
A)
B)
C)
D)
E)

A relao entre dose e efeito biolgico;


A localizao do stio de ao do frmaco
O mecanismo de ao de frmaco
A relao entre estrutura qumica e atividade biolgica
A absoro, distribuio, biotransformao e excreo de um frmaco.

Neste contexto, a Farmacodinmica tem como objetivo fundamental o estudo dos efeitos
bioqumicos, comportamentais e fisiolgicos dos frmacos e de seu mecanismo de ao (ver Captulo 2).
A Farmacocintica a anlise quantitativa dos processos de absoro e o destino dos frmacos no
organismo por meio de modelos matemticos (ver Capitulo 3). O uso de frmacos ou medicamentos no
diagnstico e na preveno e tratamento de doenas ocupado pela Farmacoteraputica (ver Captulo

13

4). Ademais, os agentes txicos (venenos, poluentes e pesticidas) e as reaes adversas de frmacos so
estudados pela Toxicologia.
Tais estudos, obviamente fornecem subsdios para o uso racional ulterior desses frmacos com
finalidade preventiva, diagnstica ou teraputica, segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS).
Histrico. A tradio galnica, com seu elaborado sistema de polifarmcia, preocupou-se com preparao
de medicamentos e seus escritos tiveram preponderante influncia na medicina europeia at o sculo XVI.
Paracelsus (1493-1541) foi talvez o primeiro a rejeitar a tradio galnica e advogou a experimentao na procura
de novos medicamentos. Ainda no sculo XVI, surge a primeira Farmacopeia, repositrio de remdios utilizados na
poca.
No sculo XVII, Sydenham (1624-1689) enfatizou a importncia da inspeo clnica e da observao na
nosologia da doena. Entretanto o progresso na Teraputica daquela poca foi limitado, exceto pela introduo de
banhos minerais e do extrato com quinina.
At meados do sculo XIX assistiu-se a uma evoluo lenta na teraputica. No sculo XVIII, a digital foi
empregada pela primeira vez por Withering (1741-1799) no tratamento de edemas, e Jenner (1749-1823) introduziu
a inoculao para preveno da varola. No incio do sculo XIX, a morfina foi obtida do pio por Sertener, em
1817, que comeou a srie de isolamentos de alcaloides como princpios ativos de plantas.
Contudo, a arte de curar era at esdrxula e se limitava, na maioria dos casos, a combater sintomas. Bom
exemplo de conduta teraputica de mdicos de nomeada, antes do advento da Farmacologia cientfica, se pode ler no
dirio da enfermidade terminal do Patriarca de nossa Independncia, falecido em 1838. O tratamento institudo
compreendia frices cutneas, unguentos e cataplasmas, limonadas purgativas, clisteres, poes emticas,
estimulantes, inclusive aplicaes de sanguessugas. No faltavam os indefectveis calomelanos, o sulfato de quinino,
as infuses de sene tartarizadas, de valeriana alcanforada, de pau-pereira, o cozimento de alteia e, repetidamente,
gua inglesa. Verdadeira polifarmcia! (Valle, 1978).
Essa conduta teraputica gerou reaes, como o caso da Homeopatia, que, apesar de no ter as bases
cientificamente comprovadas, sobreviveu at os dias de hoje.
Muitos dos erros de lgica que ocorriam durante aquele perodo persistiram na Era moderna. O efeito
placebo era desconhecido naquele tempo e, indubitavelmente, muito dos inofensivos medicamentos foram associados
a aperfeioamento, recebendo o rtulo da eficcia. Tais rtulos no crticos tm sido retidos de gerao para
gerao e so aceitos primariamente por f ou autoridade.
A ignorncia da histria natural da doena leva tambm a concluses errneas sobre as terapias (Melmon
e Morelli, 1978). Voltaire (1694-1778) satirizou: os mdicos prescrevem medicamentos sobre os quais sabem
pouco, para doenas das quais sabem muito menos, para o organismo humano, de que no sabem nada da eficcia.
O poeta, Carlos Drummond de Andrade, bacharel em Farmcia, ao defender a permanncia da bula dos remdios,
escreveu ao contrrio dos medicamentos, que no raro acrescentam outros males aos que carregamos no corpo
(Jornal do Brasil, 1976).
Pode-ser afirmar que a moderna Farmacoteraputica comea com Buchein, Magendie e seu discpulo
Claude Bernard (1813-1879) que exps suas ideias magistrais em Introduo `a Medicina Experimental.
Em sntese, no fim do sculo XIX e incio do sculo XX, surgem os primeiros medicamentos sintticos e

mais recentemente com a Biotecnologia, novos frmacos ditos inteligentes que contriburam para
desenvolvimento cientfico da Farmacoteraputica, conhecida tambm como Teraputica medicamentosa.

Os frmacos para serem introduzidos na clnica so desenvolvidos por meio dos seguintes
processos: acaso, triagem emprica, extrao de princpios ativos de fontes naturais, modificao
molecular de medicamentos conhecidos e planejamento racional, segundo Korolkova (1974).
Tradicionalmente, os frmacos descobertos so constitudos de molculas orgnicas pequenas (MM <
500 dalton). Enquanto que os frmacos de grandes molculas, com exceo de alguns hormnios, foram
obtidos pelo desenvolvimento da tecnologia do DNA recombinante a partir da dcada de 1980.
A partir da dcada de 90, o processo usual para obteno de um frmaco de molcula pequena
consistiu em testar uma coleo de substncias qumicas (biblioteca) na busca de compostos com
propriedades farmacolgicas desejadas.
No passado, o acaso foi um processo importante de obteno de frmacos novos ou indicaes
teraputicas de frmacos conhecidos. A descoberta de alguns frmacos resultou de simples acidentes observados em
laboratrio ou na prtica mdica. Um exemplo tpico foi a descoberta da ao antibacteriana da penicilina
observada por Fleming em 1929, numa cultura de estafilococos contaminada por fungo do gnero Penicillum.
Muitos frmacos foram descobertos pelo processo de triagem emprica, que consistia em testar diversas
substncias qumicas obtidas por extrao de matrias-primas naturais ou por sntese qumica na tentativa de
procurar uma determinada atividade farmacolgica. Exemplos de agentes teraputicos descobertos pela triagem
emprica so os novos antibiticos originados de micro-organismos isolados do solo ou de plantas superiores.
A modificao molecular foi o processo muito utilizado, mas com a desvantagem de ser demorado e
trabalhoso. Cada substncia sintetizada exigia conhecimento especializado em Qumica Farmacutica que resultava
em baixa produtividade de um ou dois compostos por semana. O processo consistia na mudana da estrutura
molecular do frmaco com atividade farmacolgica bem conhecida, resultando compostos derivados com estrutura
anloga ou homloga ao frmaco prottipo. Ademais, a busca de frmacos novos por meio do planejamento
racional foi possvel pela utilizao de progressos dos conhecimentos de vrias cincias afins da Farmacologia. Os
frmacos novos obtidos por meio deste processo alternativo esto intimamente relacionados ao substrato de uma
determinada transformao bioqumica (p.ex., inibidores de uma enzima), como o caso dos antimetablitos na
quimioterapia antiviral e antineoplsica.

O processo atual para obteno de frmacos novos de molculas pequenas baseia-se na triagem
de bibliotecas contendo centenas de milhares ou at milhes de novas substncias qumicas capazes de
interagir com um stio especfico de ao de frmacos ou de produzir efeito biolgico caracterstico. As
bibliotecas qumicas so sintetizadas em laboratrios especializados que utilizam tcnicas avanadas de
Qumica Orgnica como a qumica combinatria que produzem colees de milhares de compostos para
sem testados em stios de ao altamente especficos, como enzimas, protenas de receptores ou clulas.
As triagens so automatizadas por meio de sistemas robticos que podem produzir milhares de

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amostras de compostos por semana. As transformaes qumicas so realizadas em placas de


microtitulao, onde os reagentes e amostras a serem testadas so distribudos por robs. Os testes so
simples e facilmente detectveis, sendo usados computadores no armazenamento de dados resultantes que
permitem identificar os potenciais de frmacos nestas triagens.
A metodologia do DNA recombinante, por meio da qual se utilizam micro-organismos ou
mesmo clulas de mamferos, geneticamente modificadas na obteno de protenas, possibilitou a
produo em larga escala de hormnios (insulina, calcitonina e hormnio do crescimento). Mais
recentemente, outras protenas utilizadas em terapias foram produzidas como fatores de crescimento (p.
ex., eritropoetina), citocinas e anticorpos monoclonais.
A nanotecnologia um ramo emergente da cincia e engenharia, para obter produtos em
dimenso de escala nanomtrica (i.e. milionsima parte de um milmetro). No caso especfico dos
frmacos, visa obter nanoestruturas para maximizar a eficcia clnica como na quimioterapia
antineoplsica.
Em resumo, este grande, para no dizer espetacular descobrimento de novos frmacos derivou e
deriva da aplicao de conhecimentos cientficos adquiridos atravs da Farmacologia, e de disciplinas
afins. Portanto, a Farmacologia, melhor dito a Farmacodinmica foi-se tornando fundamento da
Teraputica moderna nos ltimos 70 anos do sculo XX (Valle, 1978) e nas primeiras dcadas do sculo
atual.
PRINCPIOS DA FARMACODINMICA
Quando se tenta explicar os mecanismos pelos quais os frmacos exercem sua influncia sobre as
funes fisiolgicas e bioqumicas, pode-se considerar a sua ao sobre o organismo como um todo ou
em bases mais restritas, considerar a sua ao ao nvel celular ou mesmo em estruturas subcelulares.
Entretanto, sendo que os frmacos e os tecidos vivos so constitudos de molculas, a tendncia atual da
Farmacodinmica considerar ao de frmacos ao nvel molecular.
Quando se inicia a interao entre as molculas do frmaco e os stios especficos de tecidos,
ocorre uma srie de eventos que levam a uma resposta biolgica, os componentes celulares envolvidos
so chamados receptores farmacolgicos.
Ligao frmaco-receptor. A interao entre frmaco e receptor via-de-regra, reversvel.
Nesse caso, as ligaes so intermoleculares e geralmente fracas e podem ser de natureza inica, polar
(on-dipolo ou dipolo-dipolo), pontes de hidrognio, foras de van der Waals e outras foras hidrofbicas.
As ligaes covalentes so mais raras e, quando esto presentes, os frmacos promovem efeitos
prolongados ou mesmo irreversveis. Esses diversos tipos de ligao podem estar presentes em vrias

partes das molculas, levando formao de um complexo entre frmaco e receptor mais ou menos
estvel e, como j foi dito, na maioria das vezes reversvel.
A maior ou menor interao e consequentemente, o aparecimento do efeito, dependem de como
os dois componentes se adaptam, ou seja, de como se encaixam um com o outro. Essa adaptao mtua
deve ser tanto em relao carga quanto em relao distribuio de carga, isto , deve haver certa
complementaridade entre frmaco e receptor. Quanto maior a complementaridade, maior ser a afinidade
do frmaco pelo receptor.
A ligao frmaco-receptor medida diretamente com substncias radioativas marcadas ( 3H, 125I
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ou C) nos ensaios de unio frmaco-receptor (binding) ou nas tcnicas de imagem como PET (positron
emission tomography; tomografia por emisso de psitrons) e SPECT (single photon emission
computerized tomography; tomografia computadorizada por emisso de fton nico).
Natureza dos receptores. Com o isolamento do receptor colinrgico nicotnico em vrios
laboratrios, o receptor passou de entidade conceitual a uma realidade concreta. A sua natureza exata,
entretanto, ainda no est firmemente estabelecida, sabendo-se de maneira geral que esto localizados em
macromolculas proteicas, constituindo unidades tridimensionais
Efetor

Primeiros mensageiros
Protenas
transportadoras

Segundos mensageiros
2+
AMPc, GMPc, NO, Ca
Enzimas

Protenas quinases

Canais inicos

Fatores de
transcrio

Receptores

Fig. 1-1 Representao esquemtica de receptores de membrana e da sinalizao transmenbrana.

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Assim sendo, seus centros de atrao so constitudos pelos mesmos grupamentos qumicos que
existem nas protenas, e as foras que ligam as molculas dos frmacos aos seus receptores so as
mesmas foras intermoleculares que participam na ligao das enzimas aos seus substratos.
Em termos operacionais, o receptor o componente macromolecular funcional do organismo
com o qual o frmaco interage e modifica as funes fisiolgicas, bioqumicas e comportamentais, que
so denomidadas de efeitos ou repostas farmacolgicas.
A maioria dos frmacos interage com protenas efetoras, sendo que parcela bastante razovel do
efeito farmacolgico decorre dessa interao inicial que se estabelece entre o frmaco e seu receptor.
Dessa forma, a ao reguladora de um receptor funcionaria como unidade discriminadora capaz de
identificar estruturas qumicas responsveis (agonistas especficos) ou no (antagonistas especficos)
pela ao farmacolgica, isto , de frmacos considerados ou no primeiros mensageiros.
Uma vez captados os sinais extracelulares, estes so transmitidos ou transcritos sob forma de
sinais (mensagens) intracelulares, atravs de segundos mensageiros ou molculas de informao
(transdutores); tais sinais culminam ento na resposta final da clula.
Assim, existe um sistema de transferncia de informao, que o chamado sistema de
sinalizao transmembrana. (ver Captulo 2). A Figura 1-1 mostra as vrias etapas, bem como o fluxo de
informaes e a sequncia de eventos que concorrem para a resposta aps um ligante (primeiro
mensageiro) haver se acoplado ao receptor da membrana.
PRINCPIOS DA FARMACOCINTICA
Os fenmenos farmacocinticos como absoro, distribuio, excreo e biotransformao
compreendem diversas passagens do frmaco atravs das membranas celulares e barreiras biolgicas,
onde o transporte de frmaco se processa em diferentes modos.
TRANSPORTE DE FRMACOS
O transporte de frmacos compreende o deslocamento de um frmaco de um compartimento para
outro; ou de um ponto para outro, dentro de um mesmo compartimento; ou ainda o deslocamento de
frmaco para fora do organismo. Nesse sentido, os processos de entrada e sada so controlados por
transportadores que so protenas da membrana codificadas por 6% dos genes do genoma humano.
Os transportadores de frmacos tm papel importante na biodisponibilidade e efetividade de
frmacos (Esquema 1-1).
Assim, sob a denominao de transporte de frmacos no organismo, sero considerados:

A) Transporte atravs das membranas celulares;


B) Princpios que regem o movimento transmembrana de frmacos;
C) Fatores correlacionados que modificam as caractersticas do transporte.
Os tipos de transportadores ou carregadores pertencem principalmente a duas superfamlias:
1) ABC (ATP Binding Cassette) e
2) SLC (Solute carriers).
A superfamlia ABC possui 7 grupos de transportadores de acordo com a homologia (ABCA a
ABCG) enquanto que superfamlia SLC inclu 43 grupos (SLC1 a SLC43) com aproximadamente 300
transportadores. Os aspectos farmacocinticos e farmacodinmicos destes transportadores sero
discutidos no transcorrer dos captulos.

Frmaco
administrado
Plasma
frmaco ligado
protena

Frmaco livre

Biotransformao
/
Eliminao
Fora do organismo

Lquido intersticial
frmaco ligado
s protenas

Frmaco livre

Clulas alvo
frmaco ligado
stios inertes

Frmaco livre

Complexo
Frmaco-receptor
Intensidade do
efeito
farmacolgico

Esquema 1-1. Destino e a efetividade de um frmaco no organismo.

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Importncia da membrana celular


A organizao da membrana plasmtica celular, como atualmente conhecida, representa uma srie de
desenvolvimentos que sucessivamente foram incorporados at que se pudesse chegar concepo atual moderna
(Fig.1-2).
Modelo do mosaico fluido (Singe; Nicolson, 1972). Este modelo foi introduzido para explicar os
movimentos laterais dos componentes da membrana. Segundo esses autores, os lipdeos da membrana estariam
organizados em bicamada com as cabeas polares dos fosfolipdeos voltadas para a superfcie externa e interna da
membrana. Intercaladas dentro dos lipdeos, h molculas de colesterol e protenas, algumas destas frouxamente
adsorvidas superfcie, outras parcialmente imersas na matriz lipdica, e outras ainda estendendo-se pela espessura
total da membrana. Nessa estrutura de membrana no se observa umintervalo longo de ordenamento intrnseco dos
componentes. A membrana se encontra em estado de cristal lquido, da advindo a denominao de mosaico
fluido

Fig. 1-2. Representao esquemtica de membrana organizada


em bicamada de lipdeos, intercalada de molculas de protenas
e colesterol em posio diversa, formando um canal inico .

Movimento transmembrana de frmacos


A passagem de frmacos atravs das membranas celulares se processa de diferentes modos. Os
mecanismos envolvidos no transporte de frmacos so os seguintes: difuso passiva, facilitada e por
troca; transporte ativo; difuso atravs de poros; endocitose e exocitose.
Difuso passiva. A difuso passiva tambm chamada difuso simples e processo atravs da qual,
muitos frmacos atravessam a membrana celular.
A velocidade de transferncia das molculas segue os vetores fsico-qumicos, isto , ela se relaciona com a
magnitude dos gradientes de concentrao e de potencial eltrico atravs da membrana. A agitao trmica
molecular e a diferena de concentrao entre os dois lados da membrana formam a fora que move a substncia.

Difuso facilitada. um tipo de transporte mediado por carregador no qual o substrato se move a favor
do gradiente de concentrao.
A fora motriz a diferena de concentrao entre os dois lados da membrana. Nesse processo, a
velocidade de difuso consideravelmente maior que na difuso simples.
Transporte ativo. O transporte ativo o processo no qual a substncia movida atravs de carregadores
contra gradiente de concentrao, ou contra gradiente-eltrico, ou uma combinao de ambos (i.e., contra gradiente
eletroqumico), com gasto energtico.
Mais raro o transporte realizado na ausncia de gradiente de concentrao. Esse tipo de transporte
ocorre em diversos tecidos.
Difuso por troca. Conforme descrito por Ussing (1949), a difuso por troca processo no qual o
complexo carregador move o substrato de uma superfcie da membrana para a outra oposta. E ao liberar o
substrato, reage com outra molcula, a qual ento trazida superfcie original.
Difuso atravs de poros. Em algumas circunstncias, verifica-se que molculas hidrossolveis
atravessam a membrana lipoproteica, algumas de forma mais rpida que outras.
Nessa situao, a membrana parece funcionar como se fosse uma peneira de poros muito finos. Entre
tais molculas, cita-se a gua, o metanol, a ureia.

Endocitose e exocitose. A endocitose processo pelo qual partculas slidas ou lquidas entram em
contato com a membrana celular, a qual se invagina e se estrangula em seguida, para largar o material englobado
dentro de um vacolo de membrana no interior da clula, restituindo-se a frao de membrana celular utilizada.
Os processos endocticos podem ser dois:
1.

Fagocitose;

2.

Pinocitose.

Essencialmente, os processos diferem no sentido de que a fagocitose ocorre frente a partculas slidas e
por isso se chama comer celular, enquanto a pinocitose ocorre com partculas em soluo e por isso conhecida
como o beber celular.
A exocitose processo pelo qual a membrana que envolve um vacolo (ou grnulo de secreo) se funde
com a membrana plasmtica. Nesse ponto, ocorre a ciso das membranas, descarregando o contedo vacuolar (ou
granular) para o exterior, reconstituindo-se em seguida a membrana celular nesse ponto. Esse processo conhecido
tambm como emeiocitose, pinocitose inversa ou vmito celular.
O processo de exocitose importante na secreo de histamina pelos mastcitos, de acetilcolina ao nvel
de juno neuromuscular, de noradrenalina no axnio adrenrgico entre outros.

21

::..
::.

ATP

Endocitose

::.
::::::
::

Ca 2+

Exocitose

Fig. 1-3. Representao esquemtica da endocitose e exocitose.

Fatores modificadores do transporte


Importncia do pH. A concentrao hidrogeninica geralmente dada em unidades de pH
um ndice fundamental no estudo do transporte, da distribuio, da excreo, das interaes e reaes
adversas de frmacos.
Tambm a isoidria, isto , a constncia do pH para os lquidos orgnicos, passa a ser de mxima
importncia no estudo dos processos envolvidos na farmacocintica.
A concentrao de ons H+ varivel nos diversos compartimentos, determinando, portanto,
transformaes qumicas de natureza cida (p. ex., suco gstrico) ou alcalina (p. ex., osteoblasto).
preciso considerar ainda que certos lquidos apresentem ampla faixa de variao, como a urina,

enquanto em outras reas h estabilidade considervel, como no lquido extracelular (Quadro 1-1).

Quadro 1-1. Variao do pH normal no stio de absoro


Compartimento
pH
Sangue
7,36 a 7,45
Saliva
6,20 a 7,20
Suco gstrico
1,20 a 3,00
Suco pancretico
7,40 a 8,30
Suco duodenal
6,50 a 7,60*
Lquidos
Suco jejuno-leo
7,50 a 8,00
Suco intestinal
7,90 a 8,00
(clon)
Urina
4,50 a 8,00
Bile
6,20 a 8,50
Clulas

Secrees

Eritrcitos
Trombcitos
Clula muscular
esqueltica
Placa dentria
Clula prosttica
Osteoblasto
Vaginal
Uretral
Conjuntival

7,28
7,00
6,90
5,50
4,50
8,50
3,40 a 4,20
5,00 a 7,00
7,30 a 8,00

Importncia do pKa. Em alguns tipos de transporte importante considerar que os frmacos podem
comportar-se como eletrlitos fracos, ou seja, dissociam-se em soluo segundo o pH do meio.
Segundo Brnsted, os cidos so caracterizados como doadores de prtons e as bases como receptores de
prtons.
Assim, um cido fraco (AH) em soluo aquosa fornece apenas uma parcela de seu contingente de prtons

23

(H+), liberando a base (A). Essa dissociao, portanto incompleta e pode ser expressa da seguinte forma:
AH H+ + A
onde AH o cido e A, a base conjugada.
o que acontece com cidos orgnicos, que so eletrlitos fracos:

CH3-COOH CH3-COO- + H+
Os prtons liberados no permanecem livres, mas ligam-se gua, que a molcula receptora, formando
ons hidrnio:

H+ + H2O H3O+ (instvel)


Assim, se considerarmos determinado frmaco como cido fraco, em soluo aquosa parte dele estar na
forma ionizada (base conjugada) e parte em forma no-dissociada (forma molecular), que o cido.

* de interesse lembrar que o pH duodenal pode chegar a assumir valores francamente cidos
(5,50) junto bordadura em escova das clulas do duodeno (ver texto).
Analogamente, de acordo com Brnsted, para as bases, teremos:

B + H+ BH+
onde B a base e BH+, o cido conjugado. Os eletrlitos fracos representados pelas aminas fornecem um
exemplo:

H3C-NH2 + H+ H3CNH3+
sendo que o H+ provm da reao de dissociao da gua.
Assim, para os frmacos considerados bases fracas, em soluo aquosa, parte deles estar na forma
ionizada (cido conjugado) e parte em forma molecular, que a base.
Para qualquer eletrlito fraco considerado, de sumo interesse a observao de que a frao ionizada
constitui a frao hidrossolvel do frmaco, enquanto a no-ionizada a frao lipossolvel.
A primeira responsvel pela difuso atravs de meios aquosos (plasma, lquido intersticial, meio

intracelular etc) e a segunda, pela difuso atravs de meios lipdicos (gorduras, membrana celular etc.
Disso se depreende a importncia do grau de ionizao de uma substncia (isto , de quanto se apresenta
em forma molecular e ionizada em determinado pH) para o reconhecimento de seu perfil farmacocintico (absoro,
distribuio, eliminao etc).
A equao de Henderson-Hasselbach o meio mais conveniente de expressar a relao entre a
concentrao de formas ionizada e molecular para dada substncia em funo do pH.
Tomando a formula gereal de um cido fraco (HA), em meio aquoso haver dissociao de acordo com a
lei da ao das massas. A constante de dissociao deste cido ( Ka) pode ser representada da seguinte forma:

onde Ka [HA] = [H+] [A-]


e, rearranjando,
Resolvendo logaritmicamente,
Expressando o logaritmo negativo (log) pela letra p, assumir a forma.
Da mesma forma, para uma base fraca, partiramos da equao e chegaramos seguinte expresso:
As equaes 1 e 2 so as clssicas equaes que relacionam as quantidades de formas molecular e
ionizada de determinada substncia de acordo com o pH do meio.
Mais simplificadamente, pode-se escrev-las da seguinte maneira:

Para cidos fracos


(3) pH-pKa = log [ons] / [molculas]
e, para bases fracas,
(4) pH-pKa = log [molculas] / [ons]
O esquema 1.2 (A) mostra a influncia do pH sobre a distribuio de um cido fraco. esquerda vemos a
situao inicial (p. ex. imediatamente aps a ingesto do frmaco) em que a relao [ons]/[ molculas ] no meio I
de 103), isto , para um total de 1.001 partculas, 1.000 se apresentam no dissociadas e 1 na forma inica. Esta

25

ltima no consegue atravessar a barreira (apesar do gradiente favorvel), mas a forma molecular, mais
lipossolvel, comea a passar para o lado II de acordo com seu gradiente de concentrao.

Barreira
lipdica

(A)

II
pH = 7,4

pH = 1,4

[1.000]

AH

[1]

A+
H+

Total [1.001]

Total [0]

Esquema 1-2 (A) Influncia do pH na distribuo de cido fraco.


No esquema 1-2.(B), adiante, vemos a situao de equilbrio, em que o frmaco se distribuiu entre I e II de
acordo com os respectivos pH. Note-se que apenas a forma molecular (no ionizada, lipossolvel) que consegue

atravessar a barreira lipdica e est em concentrao igual em I e II. No meio II, porm, a relao [ons] / [
molculas ] de 103, e, portanto, o frmaco estar predominantemente ionizado (e, por isso, concentrado, visto que
a frao ionizada, mais hidrossolvel, no pode evoluir de acordo com o gradiente de concentrao de volta para o
meio I). Assim, o frmaco se difunde do meio I para o meio II graas sua forma molecular e se concentra no meio
II por sua forma ionizada.

Barreira
lipdica
I
pH = 1,4

[1]

[0,001]
H+

(B)

pH = 7,4

AH

A+
H+

Total [1, 001]

HA

A+
H+

[1]

[1.000]

Total [1.001]

Esquema 1-2. (B) Influncia do pH na distribuo de cido fraco.


Estaticamente considerando, o equilbrio atingido quando a forma molecular do frmaco atinge

27

concentraes iguais em ambos os meios, e, nesse momento, o processo de transferncia se interrompe e d lugar a
um estado de equilbrio. No organismo, tal situao praticamente nunca chega a ocorrer, pois o meio II
(representado pelo sangue) sofre contnua renovao, mantendo o gradiente de concentrao atravs da membrana
e o frmaco transferido continuamente at no restar nenhuma molcula do lado I.
oportuno ressaltar que errnea a ideia de que os cidos tero valor de pK a sempre inferior a 7,0 e as
bases sempre superior.
O Quadro 1-2 fornece uma srie de frmacos distribudos de acordo com seus pK. Como exemplo, note-se
que os anestsicos locais (que so bases fracas) tm pKa desde 3,5 (benzocana) at 9,3 (hexilcana). Igualmente, as
sulfas (que so cidos fracos) tm pKa desde 6,5 (sulfadiazina) at 10,5 (sulfanilamida).

Importncia da polaridade do frmaco. Muitos frmacos so administrados na forma de sais


ionizados, visto serem polares (hidrossolveis). So exemplos, o cloridrato de lidocana e a difenidramina
(bases) e o cido acetilsaliclico (cido).
O grau de polaridade de grande importncia tanto na distribuio do frmaco pelos diferentes
compartimentos do organismo quanto na atividade. Frmacos insolveis em gua so quase todos destitudos de
capacidade de modificar ndices fisiolgicos, porque no so absorvidos.
A polaridade, ou hidrofilia, de uma estrutura funo da presena de grupos chamados polares, tais como

OH , NH2, COOH, O2 , OOCH3, CONH2, OCH3, -SO2NH2, -SO2H etc, os quais possibilitam a formao de
pontes de hidrognio com a gua
Por outro lado, as formas apolares (neutras), ou menos polares, sero as formas no-ionizadas
(moleculares) dos frmacos e, portanto, mais lipossolveis. A diminuio da polaridade do frmaco pode ser dada
pela presena dos chamados grupos alquilas, tambm designados lipoflicos, apolares ou hidrofbicos. Assim, a
lipossolubilidade aumenta da seguinte maneira:

CH3 < CH2CH3 < CH2CH2CH3 <(CH2)nCH3


Verifica-se, tambm, certo grau de equivalncia entre determinados grupamentos qumicos, no tocante
propriedade de induzir lipossolubilidade.

Coeficiente de partio ou distribuio. um ndice que avalia a distribuio de uma substncia


(frmaco) entre dois meios no miscveis. A quantidade de substncia que estar presente em cada meio
pode ser prevista pela lei de Nernst, que se aplica tanto a compostos gasosos como no gasosos.
Quando uma substncia se distribui entre dois solventes no miscveis em condies de
temperatura constante e volumes iguais para ambos os solventes, a relao entre a concentrao nos dois
meios constante e se denomina coeficiente de partio para este sistema.
Em farmacocintica, no somente importante o coeficiente de partio leo/gua, mas,
dependendo da classe de frmacos considerada, tambm o so os coeficientes de partio tecido/sangue,

gua/gs, leo/gs e sangue/gs, este ltimo conhecido como coeficiente de Ostwald (ver Captulo 33).

Quadro 1-2. Valores para as constantes de ionizao (pKa) de


frmacos cidos (formadores de nions) e frmacos bsicos (formadores de
ctions)(*)
Valores de
Frmacos cidos
Frmacos bsicos
pKa
0,2
Ureia
0,7
TeofilinaB
1,8
PenicilinaminaA,1
c. aminossaliclicoB,
fisostigmina2
A,1
2,2
Metildopa
3,5
Aspirina
Benzocana
5,0
Varfarina,
PiridoxinaB
Clorpropamida
6,5
Sulfadiazina
9,3
Hexilcana
10,5
Sulfanilamida
Ciclopentamina
10,6
DopaminaA
Tolazolina
11,2
Pentazocina
11,8
Espartena1
*Os nmeros (1, 2) indicam que o frmaco possui mais que um grupo formador de nion (para
os cidos) ou de ction (para as bases). A letra (A) indica que o frmaco tambm possui grupo formador
de ction; a letra (B) indica tambm presena de grupo formador de nion.
NOMECLATURA DOS FRMACOS
Os frmacos apresentam os seguintes nomes: a) nome qumico; b) nome codificado c) nome
registrado; c) nome genrico, nome oficial ou nome comum; e) nome no patenteado; f) nome comercial
e g) outros nomes.
O nome qumico o que descreve a estrutura qumica do frmaco, e s vezes, por sua complexidade,
inadequado para fins prticos.
O nome codificado atribudo ao frmaco pelo fabricante durante as fases de estudo clnico, deixando de
ser utilizado quando for escolhido o nome definitivo do frmaco.

29

O nome registrado aquele dado a um frmaco pelo fabricante, quando o agente entra na fase de
comercializao.
Ao contrrio, o nome no patenteado de direito pblico, enquanto que o nome registrado recebe a
proteo do direito privado, sendo propriedade exclusiva do fabricante.
Entretanto, pode ocorrer muita confuso entre a nomenclatura de frmacos, uma vez que um frmaco pode
apresentar vrios nomes registrados por diferentes fabricantes.
O nome genrico refere-se ao nome comum pelo qual o frmaco reconhecido (p. ex., penicilinas), esta
nomenclatura adotada para maioria dos frmacos neste livro.

Medicamentos essenciais
Os medicamentos essenciais so catalogados de acordo com a nomenclatura genrica dos
respectivos frmacos recomendada pela OMS.
Isso ocorre no s como forma de simplificao do trabalho nas farmcias hospitalares e dos rgos de
sade pblica e de facilitao do receiturio mdico, desobrigando o profissional da sade do fardo de memorizar
as incontveis marcas registradas, mas como meio de reduzir a manipulao comercial envolvida com o nome de
fantasia dos produtos farmacuticos.

A relao nacional de medicamentos


(http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/).

essenciais (RENAME)

pode

ser

consultada

A INFORMAO EM FARMACOLOGIA1
A finalidade fornecer uma viso sucinta dos recursos informacionais disponveis para a rea da
Farmacologia na literatura cientfica especializada.
Assim, so arroladas publicaes seriadas e monogrficas, bem como fontes de informao que permitam
selecionar, a partir de um conjunto muito maior de registros bibliogrficos, aqueles de interesse para determinado
(a) trabalho/pesquisa em um determinado momento.
A busca em ndices e bases de dados recuperar as referncias bibliogrficas, com ou sem resumos.
O acesso aos documentos ou a cpias dos mesmos dever-se- atravs da localizao/solicitao de sua
reproduo a outras entidades, atravs do emprstimo entre bibliotecas e da comutao bibliogrfica (COMUT),
servios estes normalmente mantidos pelas bibliotecas/centros de documentao.
Antes de comear um levantamento bibliogrfico, procure orientao na Biblioteca de sua instituio ou

Em colaborao com Maria Socorro da Biblioteca do ICB-USP.

nas bibliotecas que integram a rede de bibliotecas biomdicas.


Entre os materiais de acervos para consulta livre, destacam-se:
A) Livros de texto de Farmacologia;
B) Peridicos especializados na rea de Farmacologia;
C) Bibliografias (BIOLOGICAL ABSTRACTS-B.A., CHEMICAL ABSTRACTS-C.A.);
D) Farmacopeias (FARMACOPEIA Brasileira, The UNITED STATES PHARMACOPEIA-USP,
MARTINDALE, W.H. The extra pharmacopeia);
E) Dicionrios e guias teraputicos (DICIONRIO das Especialidades Farmacuticas, GUIAMED, P.R.
Vade Mcum, The MERCK Index);
F) Filmes, vdeos, diapositivos etc.
Base de dados. Em geral, as universidades mantm o servio de acesso a bases de dados; como exemplo a
Universidade de So Paulo, atravs do seu Sistema Integrado de Bibliotecas (SIBI/Biblioteca Virtual,
http://www.usp.br/sibi/biblioteca/revistas/).

ProBE (Programa Biblioteca Eletrnica, (http://www.probe.br);

MEDline (http://www.ncbi.nlm.gov)- base de dados da literatura internacional da rea mdica e


biomdica, produzida pela nlm, National Library of Medicine, EUA. Iinclui o index Medicus, index Dental,
Literature e Nursing index. responsabilidade: Bireme;
Web of Science base de dados sobre citaes em, e de, artigos cientficos, produzida pelo Institute
for Scientific Information-ISI, EUA;
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coleo de selecionados peridicos cientficos brasileiros. Projeto FAPESP/BIREME;
(CAPES) peridicos (http://www.periodicos.capes.gov.br). O portal oferece acesso a revistas nacionais
e estrangeiras e s bases de dados.

BIBLIOGRAFIA

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VALLE, J.R. A farmacologia no Brasil. Antecedentes e perspectivas. (Acadmia de Cincias de So
Paulo (Publicao no.13). So Paulo: Dag Ltda, 1978.
WHO. The use of essential drugs. Tech. Rep. Ser.,895, p.1-61, 2000.

Captulo 2
Farmacodinmica Mecanismo de Ao
Roberto DeLucia, Cleopatra S. Planeta, Ricardo M. de Oliveira Filho

INTRODUO
Mecanismo de ao. O modo pelo qual os frmacos produzem, nos seus stios de ao,
alteraes que resultam nos seus efeitos teraputicos e txicos denominado mecanismo de ao, sendo
de fundamental importncia para o uso teraputico racional dos frmacos e para o desenvolvimento de
novos agentes teraputicos.
Levando-se em conta a especificidade dessas interaes, os frmacos podem ser classificados em
dois grandes grupos: frmacos estruturalmente especficos e frmacos estruturalmente inespecficos.
Frmacos estruturalmente especficos. A maioria dos frmacos apresenta alto grau de seletividade e
especificidade de ao, pois, para produzir os seus efeitos caractersticos, atuam apenas em stios definidos,
enquanto que sua presena em outros tecidos do organismo no leva a nenhum efeito mensurvel. Os frmacos desse
grupo exercem seus efeitos em concentraes de at 1 x 10 11 g/mL. Isso indica que o efeito farmacolgico produzido
por essas substncias deve-se sua interao com pequenssimas reas reativas de certas clulas do organismo.
Esses frmacos so ditos estruturalmente especficos, e sua ao pode ser devida a interaes com
enzimas, protenas carregadoras, cidos nucleicos ou receptores farmacolgicos. Grande nmero de frmacos
utilizados em teraputica exerce sua funo por interagir com os receptores farmacolgicos (ver adiante).
Frmacos estruturalmente inespecficos. Existem muitos frmacos cuja ao no devida a uma
interao com macromolculas especficas do organismo (receptores), mas resulta de interaes inespecficas entre
molculas de frmaco e tecidos vivos.
Sua atividade pode resultar de transformaes qumicas com pequenas molculas ou ons do organismo,
como o caso dos anticidos gstricos, que agem por neutralizarem o HCl do estmago.

RECEPTORES FARMACOLGICOS

33

A classificao dos receptores com base nas respostas farmacolgicas continua a ser uma
abordagem valiosa e largamente utilizada. Os ensaios de interao frmaco receptor e as tcnicas de
hibridizao in situ levaram ao estabelecimento de outros critrios nos quais se baseia a classificao de
receptores. Ademais, os estudos de Biologia molecular permitiram avanos no sentido de classificar os
receptores atravs de uma sequncia de aminocidos e a associao com a Bioqumica permite ainda uma
abordagem que leva em conta as vias de transduo sinptica.
Os mecanismos de sinalizao transmembrana de muitos ligantes extracelulares (p. ex.
linfocinas) no so ainda conhecidos. Contudo, os modelos estruturais de protenas receptoras podem ser
organizados em quatro classes individuais, de modo a fornecer importantes subsdios para entendimento
dos sinais transmitidos atravs da membrana celular.
Canais inicos dependentes de ligantes
Os canais inicos so constitudos de vrias subunidades que podem conter muitas sequncias
transmembrana, as quais delimitam um canal inico especfico no qual ocorre o fluxo de ons do meio extracelular
para o interior da clula. Os neurotransmissores rpidos, como a acetilcolina, o cido -aminobutrico (GABA), os
aminocidos excitatrios (glutamato, aspartato etc.), e vrios frmacos que mimetizam ou bloqueiam as aes destes
ligantes endgenos, atuam nesses receptores. O receptor colinrgico nicotnico exemplo tpico de canal inico
(Fig. 2-1).

extracelular

intracelular

Fig. 2-1. Representao esquemtica de canal inico.


Em geral, os canais inicos so seletivos para ctions ou nions. Os canais seletivos para ctions podem
exibir ainda uma espeificidade para um dado ction, por exemplo, Na+, Ca2+ ou K+, ou podem no ser seletivos e
permeveis a todos os ctions. Os canais de nions so em geral permeveis aos ons Cl -, embora existam outros

tipos de canais aninicos.


Receptores transmembrana ligados a enzimas intracelulares.

Esta classe constituda de vrios receptores de membrana com domnios de ligantes


extracelulares e uma atividade enzimtica intrnseca representada principalmente pelas protena-quinases,
que exercem seus efeitos reguladores fosforilando protenas efetoras na superficie interna da membrana
citoplasmtica (Fig. 2-2).
O alvo mais comum para a fosforilao o aminocido tirosina, seguido pela rina e treonina.
Geralmente, a transduo de sinais envolve dimerizao de receptores. Estas macro-molculas receptoras
mediam aes de diversas citocinas, fatores de crescimento e hormnios.

extracelular

intracelular

Y-P

Fig.2-2. Representao esquemtica do receptor de atividade protena-quinases.


Entre os receptores correlatos podem ser includos os receptores do tipo Toll e doTNF- que
esto associados a resposta inflamatria.
Os principais tipos de receptores so os seguintes:

35

Receptores da tirosina-quinase (RTKs). Neste grupo do RTKs esto includos receptores para os
hormnios como a insulina e vrios fatores de crescimento, tais como fator de crescimento epidrmico (EGF), fator
de crescimento neural (NGF), fator de crescimento do fibroplasto (FGF) e fator de crescimento do endotlio
vascular VEGF). Estruturalmente, apresentam um domnio extracelular de ligao ao ligante e um domnio
cataltico na superfcie citoplasmtica da membrana plasmtica, interligados atravs de uma sequncia hidrofbica
de polipeptdeos transmembrana.
Receptores ligados serina-treonina quinase. Os ligantes proteicos como fator transformador de
crescimento (TGG-), ativinas e inibinas ativam duas isoformas da proteina receptora monomrica tipo I (7 formas )
e tipo II (5 formas). Aps ativao do receptor fosforilada uma protena reguladora gnica denominada de Smad,
que se combina com fatores de transcrio gnica relacionados aos processos de regulao da morfognese e
transformao celular. Cabe mencionar a existncia de Smad inibitrias que competem com SMAD ativadas durante
a sinalizao.
Receptores JAK-STAT e via de sinalizao. Esses receptores medeiam tambm as aes de hormnio do
crescimento e prolactina e de diversas citocinas como -interferon. Os receptores so desprovidos de atividade
enzimtica intrnseca, porm no domnio intracelular, ligam-se a uma tirosina-quinase intracelular distinta, da
famlia Janus-quinase (JAK, Janus-cinase) que fosforilam outras protenas como o transdutor de sinal e ativador de
transcrio (STAT), formando a via completa, conhecida como JAK-STAT. Em clulas de mamferos existem quatros
JAKs e seis STATs. Considerando a prolactina como exemplo, JAK-2 e STAT5 esto envolvidos no desenvolvimento
de alvolos da glndula mamria (ver, Captulo 59).
Receptores Toll (TLR). Constituem uma famlia com mais de 10 receptores transmemnbranas que se
acham expressos em clulas hematopoiticas relacionadas ao sisteme imune. Os receptores TLR reconhecem
diversos ligantes originados de patgenos (bactrias e vrus) de natureza lipdica, lipopeptdica e peptidoglicana que
participam na reposta inflamatria do organismo s infeces causadas por micro-organismos. Esses receptores tem
muias caractersticas dos receptores JAK-STAT por apresentar na regio citoplasmtica o domnio, denominado
TIR, desprovido de atividade enzimtica intrnseca. A ligao do ligante ao TLR leva dimerizao que recruta
protenas adaptadoras ao domnio TIR intracelular, descandeiando a cascata de quinases associadas s
interleucinas (IRAKS). A autofosforilao das IRAKs forma complexo estvel com a participao tambm da
protena TRAF6. No final da cascata, o complexo interage com TAKI, protena-quinase da famlia MAP (do ingls,
mitogen-activated protein) que ativa as quinase NF-kB e a subsequente fosforilao do fato nuclear de transcrio
do NF-kB que tem importante papel nas respostas inflamatrias.
Receptores do TNF-. Estruturalmente, os receptores do fator de necrose tumoral (TNF-) possuem um
domnio extracelular acoplado ao ligante, domnio transmenbrana e domnio citoplasmtico denominado de
domnio de morte. Estes receptores do TNF- possuem domnio intracelular desprovido de atividade enzimtica
intrnseca. Em razo disso, o mecanismo de ao de sinalizao semelhante aos fatores de transcrio do NF-kB
quando utilizados pelos recptores Toll (TLR). Cabe ressaltar que os anticorpos monoclonais contra TNF- so

usados no tratamento de artrite reumatoide e doena Crohn.


Receptores Nucleares

Diversas substncias lipoflicas capazes de atravessar a membrana plasmtica podem atiar


receptores nucleares (RNs) (Fig. 2-3).

extracelular

intracelular

Fig. 2-3. Representao esquemtica de receptor nuclear.


Aps a ligao do ligante (agonista), esses receptores geralmente formam dmeros que se ligam a
sequncias especficas do DNA e regulam a transcrio de determinados genes.
Do ponto de vista estrutural, esses receptores apresentam quatro domnios independentes:
1) O domnio amino N-terminal possue uma regio de ativao (AF1), a qual essencial para atividade
reguladora do receptor sobre a transcrio gnica;
2) O domnio central do receptor muito conservado com dois dedos de zinco que se ligam a stios
especficos do DNA (DNA-binding domain), possibilitando o reconhecimento e a ligao do hormnio ou ligante;
3) O domnio de dobradia caracteriza-se por elevada flexibilidade molecular que permite maior

37

alterao conformacional na estrutura helicoidal e afeta a capacidade de ligao ao DNA; 4) Por ltimo, o domnio
C-terminal possue uma regio de ligao ao hormnio ou ligante e uma segunda regio de ativao (AF2) para
ligao de coativadores e correpressores.

Os receptores NR consituem uma superfamlia de 48 receptores que constituda de dois grupos:


I) O grupo I consiste de receptores para os hormnios esteroides como os receptores de glicocorticoides e
mineralocorticoide, esteroides sexuais, incluindo os receptores para estrgeno, progesterona e andrgeno, os
hormnios tireoidianos e a vitamina D.
II) Nos receptores nucleares do grupo II, os ligantes so geralmente de natureza lipdica como os cidos
graxos, cidos biliares e metablitos lipdicos. Como exemplo de RNs que atuam na funo de sensor do
metabolismo celular, incluem o receptor oxiesterol heptico (LXR) que atua como sensor de 22-OH colesterol, o
receptor de farnesoide (FXR, ligante acido biliar), o receptor ativador de profilerao do peroxissimo (PPAR) que
reconhece cido graxos e o receptor do cido retinoico(RXR).
Receptores acoplados a protenas G

extracelular

Protena G

intracelular

Efetor

Fig. 2-4. Representao esquemtica do receptor acoplado a protena G.


Esses receptores inserem-se na membrana citoplasmtica atravs de um feixe de 7 hlices transmembrana.

A ligao do ligante se d numa fenda da poro extracelular do feixe ou num domnio globular da poro Naminoterminal. A protena G liga-se face citoplasmtica do receptor (Fig. 2-4).
Geralmente, a protena G ativada tem capacidade de modificar a atividade de enzimas como a adenilil
ciclase ou de canais inicos de Ca2+ ou K+. Por conseguinte, a ativao de outras enzimas (p. ex. protena-quinase)
resulta num efeito cascata que amplifica o sinal (ver adiante).
Os receptores acoplados protena G constituem uma grande classe de receptores para transmissores
lentos e hormnios, podendo ser representados tipicamente pelos receptores -adrenrgicos.
A ligao da adrenalina ou noradrenalina (ligantes endgenos) ao receptor -adrenrgico ativa a protena
Gs, esta por sua vez ativa a enzima adenilil ciclase (AC) que catalisa, a partir do ATP, a sntese de 3,5-monofosfato
cclico de adenosina (AMPc), que atua como segundo mensageiro.

Protenas G e suas funes


A protena G uma famlia de protenas transdutoras dos sinais, com os seguintes tipos: Gs, Gi,
Gt, Gq, Go etc. Tais protenas so heterotrmeros, constitudas por subunidades (, e ). Conquanto a
subunidade de dupla . , seja muito similar nos diferentes componentes regulatrios da adenilil ciclase e
possa ser intercambiada, a subunidade , que apresenta diferentes pesos moleculares e sequncias
moleculares.
Quando ligada ao nucleotdeo difosfato (GDP), as subunidades (forma um heterotrmero inativo com
as subunidades) que permanece ligado ao receptor. A estimulao do receptor causa uma alterao conformacional
na subunidade diminuindo a sua afinidade pelo nucleotdeo GDP que , ento, substitudo pelo nucleotdeo
trifosfato (GTP).
Uma vez ligada ao GTP, a subunidade assume sua forma ativa, dissociando-se do receptor e do
complexo. Na sua forma ativa, a subunidade interage com os efetores. Desse modo, a subunidade s ativa,
enquanto a subunidade i inibe a enzima adenilil ciclase.
Protena Gs. Obtidas de diferentes tecidos e de diferentes espcies so muito semelhantes entre si, embora
no sejam idnticas.
Em toda escala animal, inclusive no homem, a protena Gs tem os seguintes atributos fundamentais:
permite a interao receptor-AC; regula a atividade do stio cataltico atravs de interaes com nucleotdeo
guanina ou via hormonal; regula o stio receptor atravs de nucleotdeos guannicos.
Protena Gi. Assim como certos hormnios (gonadotrofinas) e neurotransmissores (agonistas adrenrgicos) estimulam a AC, outros agentes determinam inibio ou atenuao da enzima da ordem de 50-60%.
Quando o efeito estimulante obtido pela ao agonista d-se atravs de receptor, diz-se que o receptor
estimulante da AC, e quando tal efeito inibio, diz-se que o receptor inibidor de AC. As protenas Gi esto
tambm envolvidas na degradao do fosfatidilinositol e na regulao de canais de K+ e Ca2+.

39

A obteno de efeitos inibitrios sobre a AC tanto como os estimulantes, depende da presena de Mg 2+ e


nucleotdeo guanina e, do mesmo modo que a estimulao, a inibio (ou atenuao) um evento intrnseco.
Particularmente, a atenuao resulta da potenciao negativa do efeito GTP. Para que ocorra inibio, h
necessidade de concentraes muito elevadas de GTP, bem maiores do que aquelas necessrias para ocorrer
estimulao.
Protenas Gt1, Gt2. Os bastonetes do segmento externo da retina tambm possuem um stio regulador G
ligante de nucleotdeo guanina. A funo dessa protena transduzir sinais mediando a ativao fotorreceptordependente da fosfodiesterase de GMPc especfica naquelas clulas.
A atividade deste componente denominado Gt ou transducina dependente do GTP e Mg2+ e, ao que
parece, possui atividade GTPsica, tal como ocorre com Gs e Gi.
Tal como para outras protenas G, a transducina compreende a estrutura heterotrimrica ( e ). Suas
subunidades (,) apresentam peso molecular menor que as subunidades e de Gs e Gi.
Protena Gq. protena ligante GPT envolvida na degradao fosfatidilinositol, distinta Gi. Gq medeia a
estimulao de receptores muscarnicos, serotonina (5-HT1c) e outros.
Outras protenas G. Estudos recentes em crebro mostraram a ocorrncia de outra protena da famlia
Go, com estrutura oligomrica similar das outras protenas G conhecidas. A toxina pertussis ribosila subunidade
de Go.
Embora os pormenores sobre a funo de Go ainda no sejam conhecidos, sabe-se que capaz de modular
a unio de agonistas a receptores muscarnicos, o que sugere que Go deve ter papel fisiolgico e deve estar
implicada na degradao do fosfatidilinositol. Uma protena Gg, gustiducina est associada a transduo do
paladar.

Regulao de receptores
Os receptores no esto s envolvidos no controle das funes fisiolgicas ou bioqumicas, mas
esto sujeitos aos controles homeostticos. Esses controles envolvem sntese ou degradao de receptores
por diferentes tipos de mecanismos que sero vistos adiante. As protenas transdutoras e efetoras so
reguladas de modo semelhante aos receptores.
As variaes na sensibilidade do receptor a agonistas podem ocorrem tanto no sentido de
diminuio (dessensibilizao) como de aumento (supersensibilidade).
A dessensibilizao se caracteriza pela perda de responsividade do receptor ao agonista,
consequente a continuada exposio ao frmaco. Isso pode ocorrer pela presena permanente do agonista
ou pela dissociao lenta do complexo frmaco-receptor.
Para a dessensibilizao so descritos dois tipos:
a) heterloga, a exposio prolongada ao agonista termina por acarretar reduo generalizada do
receptor a outras categorias de agonistas;

b) homloga, a perda, induzida por agonista, da resposta especfica para o agonista ao qual o
receptor foi exposto. Os agonistas -adrenrgicos geralmente induzem esse tipo de dessensibilizao
(Fig. 2-5).

Agonista

N
Gs
P

AC

P P
Receptor internalizado

AMPc

PKA

Mltiplos efeitos biolgicos

Fig. 2-5. Receptor -adrenrgico dessensibilizado.


Essas mudanas que ocorrem nos receptores podem ser divididas em: regulao para cima (up
regulation) e para baixo (down regulation). Esses termos referem-se a fenmenos farmacolgicos para
cuja compreenso importante conhecer a distribuio topogrfica dos receptores.
Os receptores para a maioria dos hormnios e outros agonistas esto ligados superfcie externa
da membrana celular. Entretanto, numa clula em condies de repouso, nem todos os receptores esto
nessa situao parecem estar distribudos entre a superfcie da membrana plasmtica e estruturas contendo

41

membranas lisas intracelulares, semelhantes s que constituem o aparelho de Golgi.


Dessa forma, quando um agonista como o LH colocado para estimular uma clula,
cineticamente observa-se um rpido e transitrio aumento dos receptores LH da superfcie. Isso
denominado regulao para cima, isto , recrutamento de novos receptores para superfcie celular. Nesse
processo esto envolvidos elementos do citoesqueleto celular, porm o mecanismo ntimo ainda no foi
totalmente esclarecido.
Na regulao para baixo (com ou sem dessensibilizao) h internalizao de receptores. Estes
seriam coletados ao nvel de depresses profundas (coated pits) da membrana, ou em suas proximidades,
admitindo-se que a via de internalizao seja similar quela seguida pelas lipoprotenas de baixa
densidade (LDL).
O destino final desses receptores parece ser os lisossomas, onde so submetidos a degradao
proteoltica. Pode-se considerar a possibilidade de que alguns receptores internalizados possam ser
lentamente reciclados a partir dos lisossomas em direo ao citoplasma, aguardando nova estimulao.
A supersensibilizao associada a receptores caracterizada pela supersensibilidade do efetor
ao -adrenrgica. O fenmeno tem caractersticas ps-juncionais e decorre, p. ex. de administrao
crnica de antagonistas -adrenrgicos, como propranolol. So vrios os mecanismos responsveis pela
supersensibilidade, sendo que na vigncia do fenmeno ocorre aumento do nmero de receptores adrenrgicos e sntese elevada de AMPc, indicando aumento da atividade AC.
Na regulao para baixo (com ou sem dessensibilizao) h internalizao de receptores. Estes
seriam coletados ao nvel de depresses profundas (coated pits) da membrana, ou em suas proximidades,
admitindo-se que a via de internalizao seja similar quela seguida pelas lipoprotenas de baixa
densidade (LDL). O destino final desses receptores parece ser os lisossomas, onde so submetidos a
degradao proteoltica. Pode-se considerar a possibilidade de que alguns receptores internalizados
possam ser lentamente reciclados a partir dos lisossomas em direo ao citoplasma, aguardando nova
estimulao.
A supersensibilizao associada a receptores caracterizada pela supersensibilidade do efetor
ao -adrenrgica.
O fenmeno tem caractersticas ps-juncionais e decorre, p. ex. de administrao crnica de
antagonistas -adrenrgicos, como propranolol. So vrios os mecanismos responsveis pela
supersensibilidade, sendo que na vigncia do fenmeno ocorre aumento do nmero de receptores adrenrgicos e sntese elevada de AMPc, indicando aumento da atividade AC.
Disfuno de receptores
O recente avano a nvel molecular da funo dos receptores tem possibilitado o entendimento
de agentes considerados patognicos em diversas doenas.

Os mecanismos responsveis pela disfuno de receptores podem ser caracterizados pela


presena de autoanticorpos para receptores celulares de superfcie ou atravs das mutaes em genes
relacionados codificao de protenas receptoras e de sinalizao transmembrana.
Um exemplo do primeiro mecanismo a doena de Graves, causa comum de hipertiroidismo,
caracterizando-se pela trade clnica: bcio difuso, exoftalmo e dermopatia infiltrativa.
Os anticorpos IgG detectados e com especificidade para receptores de TSH, bloqueiam a ligao deste
hormnio glndula e mimetizam a ao do prprio TSH.
A interao receptor-anticorpo estimula a produo AMPc, levando secreo de hormnios tireoidianos
e, portanto ao hipertiroidismo (ver Captulo 60). Ademais, outros autoanticorpos tambm podem estar implicados na
etiopatogenia do diabete insulino-resistente e miastenia gravis entre outras.
A ocorrncia de mutaes em receptores foi primariamente descrita no polimorfismo gentico do receptor
2-adrenrgico que pode desempenhar papel patognico no desenvolvimento da asma. Alm disso, mutaes ocorrem
em genes codificadores de receptores do fator de crescimento e protenas sinalizadoras da transduo, podendo
causar transformao neoplsica de clulas.

QUANTIFICAO
BIOLGICO

DA

INTERAO

FRMACO-RECEPTOR

EFEITO

Existem muitas teorias ou modelos que procuram explicar o efeito biolgico como consequncia
da interao frmaco-receptor. O modelo clssico, que foi primeiro desenvolvido por Clark (1933),
descreve a situao em que uma molcula de frmaco reage com uma de receptor.
Teoria da ocupao de Clark e Gaddum. Segundo a teoria, a intensidade do efeito farmacolgico
proporcional frao de receptores ocupados e ser mxima quando todos os receptores estiverem ocupados.
Clark aplicou a lei da ao das massas reao entre frmaco e receptor, comparando-a com a transformao
qumica de uma enzima com o seu substrato, havendo inicialmente formao de um complexo e depois dos
produtos da transformao qumica, regenerando-se a enzima.

Assim, S

E S - E Produtos + E

No caso da transformao qumica de um frmaco com o seu receptor, o complexo formado dar
origem a um efeito:
F

E [F - E] Produtos + E

Nas transformaes qumicas enzimticas, a velocidade de formao dos produtos proporcional

43

quantidade de complexo enzima-substrato formado. Da mesma maneira, na interao frmaco-receptor,


a intensidade do efeito produzido proporcional quantidade de complexo F-R formado. No equilbrio,
tem-se:

[ F ][ R ] k 1

KD
[ FR]
k2

(1)

onde KD a constante de dissociao do complexo.


A constante de associao do complexo (KA) igual a 1/KD e mede a afinidade do frmaco pelo
receptor, sendo chamada tambm de constante de afinidade.
Pode-se calcular a frao de frmaco ligado, ou seja, a concentrao do complexo F-R, tendo em
mente que o nmero total de receptores Rt igual ao nmero de receptores livres (R) mais o nmero de
receptores ligados (FR), isto :
Rt = [R] + [FR], donde [R] = Rt [FR]
Substituindo-se na equao (1),
[F] (Rt [FR]) = KD [FR]
[F]. Rt [F]. [FR] = K . [FR]
[F]. Rt = [FR] . (KD + [F]

[ FR]
[F ]

KD
[ Rt ] F KD
Onde

(2))

[ FR ]
= frao de receptores ocupados.
[ Rt ]

Supondo que o efeito (que uma porcentagem do efeito mximo) seja proporcional a essa
frao, pode-se escrever
E
[ FR ]

E max
[ Rt ]

Substituindo em (2), resulta em


A equao (3) semelhante clssica equao de Michaelis-Menten.
E

E max .[ F ]
[ F ] KD

(3)

Trata-se de funes hiperblicas onde E (ou V) = 0 quando [F] (ou [S]) = 0, e E tende para E max
quando [F] suficientemente grande. Como o nmero de receptores limitado, aumentando-se
adequadamente a concentrao do frmaco todos os receptores ficaro ocupados. O grfico que relaciona
efeito e concentrao do frmaco uma hiprbole retangular. Quando a resposta obtida for igual metade
da resposta mxima que pode ser conseguida (isto , quando a metade dos receptores estiverem
ocupados), a concentrao do frmaco tem o mesmo valor de K D, como se pode deduzir a partir de (3):

[ F 50%]

E max [ F 50%] KD 2
A equao acima igual 1/2
Donde [F50%] + KD = 2 [F50%]
e portanto KD = [F50%]
Onde [F50%] a concentrao do frmaco que produz 50% da resposta.
No fcil trabalhar com esse tipo de curva, usando-se em Farmacodinmica, de preferncia, curvas que
relacionam o efeito com o logaritmo da concentrao do frmaco. Essas curvas so sigmoides cujas partes centrais
do linhas aproximadamente retas. H outras maneiras de transformar a curva dose-resposta em linha reta. Uma
delas a equao de Lineweaver-Burk, mais usada em estudos bioqumicos. A equao relaciona o inverso do efeito
com o inverso da concentrao do frmaco. Ademais, a curva de Scatchard permite determinar KD e tambm o
nmero de stios ligantes de uma protena.

Teoria de Arins. Agonistas e Antagonistas. A teoria de ocupao de Clark no explica por


que certos frmacos jamais produzem a resposta mxima que pode ser obtida de um tecido, por mais que
suas concentraes sejam aumentadas, nem por que algumas substncias so capazes de se ligarem a
receptores sem, entretanto, ativ-los. Arins (1954) modificou a teoria de ocupao postulando

45

que, para a produo de um efeito biolgico, o frmaco deve possuir duas propriedades: afinidade pelo
receptor, isto , a capacidade de formar com ele um complexo, e atividade intrnseca, que a capacidade
de ativar o receptor depois de ligado.
Para Arins, o efeito seria proporcional frao de receptores ocupados, mas tambm dependeria
da atividade intrnseca do frmaco (), que pode variar de 0 a 1:
Efeito = . [FR]
Esta teoria permite distinguir entre agonistas fortes e agonistas parciais (Fig. 2-6).
Os agonistas fortes ou plenos so aqueles que podem evocar o efeito mximo com doses
adequadas. Alm de possuir afinidade pelo receptor, eles possuem atividade intrnseca igual a 1.
Os agonistas parciais, chamados por Arins de dualistas, so os que no conseguem produzir a
resposta mxima que pode ser obtida, por mais que se aumente a dose, e caracterizam-se por possuir
afinidade pelo receptor e atividade intrnseca menor que 1 e maior que 0.
Efeito

100-

Agonista forte

Agonista parcial

Antagonista frmacolgico
Concentrao do frmaco

Fig. 2-6. Representao esquemtica de agonistas e antagonistas.


O conceito de atividade intrnseca pode tambm explicar a ao de certas substncias que,
embora no produzam uma resposta direta, podem interferir com a resposta de outras, diminuindo-a ou
anulando-a. Tais frmacos so os antagonistas farmacolgicos. A explicao mais provvel a de que o
antagonista se combina com o receptor, formando tambm um complexo que, no entanto, inativo; parte
dos receptores estaria assim ocupada pela molcula da substncia antagonista, no podendo reagir com as
molculas do agonista. Teriam assim afinidade pelo receptor, mas a sua atividade intrnseca seria nula.
Os agonistas parciais funcionam tambm como antagonistas parciais, pois ocupando parte dos

receptores, impedem que se liguem mais proveitosamente com os agonistas fortes.


Curvas dose-resposta graduadas. Em Farmacologia, convencional mostrar a curva dose-resposta
graduada com a concentrao do frmaco em escala logartmica, onde h correlao linear entre os log das doses
(dentro de certos limites) e as intensidades dos efeitos correspondentes (ver Captulo 3). Quando se compara as
curvas log dose-resposta de diversos frmacos, que agem em um mesmo receptor verifica-se que frmacos de mesma
atividade intrnseca, mas com afinidades diferentes, do curvas paralelas. A posio da curva sobre o eixo dos x
dar a afinidade do frmaco pelo seu receptor.
Curvas dose-resposta quantais. As respostas farmacolgicas do tipo tudo ou nada so caracterizadas
pela presena ou ausncia de um efeito ou parmetro, como por exemplo, convulso, arritmias e morte. No
possvel estabelecer uma graduao de resposta como foi descrito anteriormente. O efeito quantal pode ser
mensurado em termos de expectativa de resposta em um grande nmero de pacientes ou animais, e representado
graficamente em curva de distribuio de frequncia de resposta ou resposta cumulativa (%) dos indivduos que
respondem versus log da dose. A curva dose-resposta quantal possibilita frequentemente o clculo da dose eficaz
50% (DE50), isto a dose de um frmaco que causa em 50% dos indivduos um determinado efeito quantal. Em caso
de um efeito txico, por ex. morte, calcula-se a dose letal 50% (DL50). A relao entre as doses letal e eficaz e define
o ndice teraputico (IT) que usado na avaliao da segurana de um frmaco (ver Captulo 3).
Em sntese, as curvas-dose-resposta quantais so importantes para tomadas de decises teraputicas e
refletem a variabilidade potencial de responsividade entre os indivduos.
Eficcia e receptores de reserva. Stephenson (1956) modificou a teoria de Clark introduzindo o conceito
de eficcia. Estipulou que a atividade de um agonista seria o produto de sua afinidade pela sua eficcia (e), isto ,
S = e [FR]
Ao contrrio da atividade intrnseca de Arins, a eficcia pode ter qualquer valor acima de zero. Agonistas
fortes diferentes podem possuir eficcias diferentes e, portanto, para produzirem o mesmo efeito, ocuparo nmero
diferente de receptores. Assim, se um frmaco tiver uma eficcia muito grande, pode evocar a resposta mxima
ocupando apenas parte dos receptores, podendo assim existir receptores de reserva desocupados.
Ao contrrio, frmacos de pequena eficcia no conseguem produzir a resposta mxima, mesmo quando
ocupam todos os receptores.
Outras teorias. A interao frmaco-receptor muito mais dinmica do que a sugerida por um modelo de
receptor rgido.
Atualmente, sabe-se que a ligao de pequenas molculas a biopolmeros pode levar a alterao
conformacional nas estruturas tercirias ou quaternrias destes ltimos. Acredita-se, pois, que, quando um frmaco
se liga, ele induz variaes na conformao do receptor, e esse rearranjo j pode constituir em si o estmulo que
desencadeia o efeito.
Muitos dos modelos propostos podem ser reduzidos, de maneira bastante simplificada, a um modelo de

47

ocupao-ativao (Arins, 1979).


Compreende-se que o frmaco ligue-se ao receptor R formando um complexo F-R que, em seguida,
ativado (F-R*) pela alterao na sua conformao. O estmulo gerado definido como sendo proporcional frao
de receptores no estado ativado. Quando o frmaco se desliga, deixa o receptor num estado no receptivo R que, em
seguida, volta ao seu estado inicial R.
Desse modo, postula-se que a protena receptora, mesmo na ausncia do frmaco, j existe em duas
formas, inativada (Ri) e outra em estado ativado (Ra), que permanecem em equilbrio dinmico. Um agonista pleno
possuir alta afinidade pelo receptor na conformao Ra e, quando ele se liga, deslocar o equilbrio, fazendo com
que a maioria dos receptores fique nessa conformao (Ra), produzindo o efeito. O antagonista competitivo tem
igual afinidade por Ra e Ri, no deslocando o equilbrio entre elas e consequentemente no tem efeito. Agonista
parcial possui maior afinidade por Ra do que Ri, o efeito ser menor em relao ao do agonista pleno, mesmo em
concentraes de saturao. Por ltimo, o agonista inverso possui afinidade por Ri e produzir um efeito oposto ao
agonista pleno.

A quantificao do sinergismo e antagonismo entre frmacos sero apresentados em Interaes


Medicamentosas (ver Captulo 14).
SEGUNDOS MENSAGEIROS E VIAS DE TRANSDUO
Segundo Baulim (1975), algumas substncias biologicamente ativas, como os hormnios, podem
ser extremamente potentes, de modo que a ligao de apenas algumas molculas ao receptor pode
provocar uma resposta macia atravs de um sistema de amplificao.
A unidade amplificadora mais simples consiste de uma protena receptora acoplada a uma
molcula de enzima, denominada stio efetor do receptor.
A interao da molcula de hormnio com o stio receptor vai causar uma perturbao
conformacional no centro ativo da enzima, tomando-a apta a converter centenas de molculas de substrato
em molculas de produto.
Se essas unidades estiverem acopladas, o produto formado, que chamado de segundo
mensageiro (em contraste com o hormnio, que o primeiro mensageiro), ir iniciar uma cascata de
eventos caracterstica da resposta hormonal.
Na lista dos segundos mensageiros mais estudados incluem-se o AMPc, GMPc, Ca2+,
fosfatidilinositol (FI), diacilglicerol (DG) e xido ntrico (NO) entre outros.
Sistema adenilil ciclase (AMPc)
O AMPc prottipo dos segundos mensageiros, sendo que a atividade da adenilil ciclase (AC)
tem papel fundamental na sua formao que passa a converter de ATP no segundo mensageiro AMP
cclico (Fig. 2-7).

O AMPc ativa protenas-quinases denominadas AMPc-dependentes que catalisam reaes de


fosforilao em algumas protenas da clula-alvo.
A inativao do AMPc rpida e ocorre custa de complexos enzimticos denominados
fosfodiasterases, os quais hidrolisam o AMPc para um nucleotdeo no cclico, a adenosina-5monofosfato (5-AMP). As metilxantinas (cafena, teofilina) so frmacos que inibem as fosfodiesterases,
resultando no aumento do contedo intracelular de AMPc.

+
Gs

AC

Gi

AMPc
AMPc

R
C

-S - S- R

AMPc

Protena quinase dependente de AMPc


(PKA)

AMPc

-S - S- R

AMPc

Substratos da PKA
Resposta biolgica

Fig. 2-7. Via de transduo-AMPcPKA (ver texto).


Clcio e adenilil ciclase. Entre vrios candidatos interao com o AMPc esto o Ca 2+ e sua
protena receptora, calmodulina (CaM).
O sistema Ca2+/CaM pode tambm influir sobre os nveis intracelulares de AMPc atravs de um
mecanismo dual: interferindo na sntese, ou na degradao do nucleotdeo.
O aumento da [Ca2+] intracelular ocorre via mobilizao de estoques intracelulares e aumento da

49

permeabilidade da membrana.
Aparentemente, o sistema Ca2+/CaM atuaria em respostas celulares mais prementes ou mais
rpidas do que aquelas envolvendo AMPc.
O sistema Ca2+/CaM pode potenciar o efeito do AMPc atravs de estimulao de certas quinases
de protenas, como a quinase de fosforilase.
Sistema fosfolipase C-fosfatoinositol
O efeito fosfoinositdeo um mecanismo multirregulador que envolve a liberao de vrias
partes de molculas semelhantes, os quais servem como segundos mensageiros para inmeras
alteraes celulares determinadas pela ativao de diferentes receptores. So segundos mensageiros
importantes do efeito fosfoinositdeo os seguintes compostos: inositol trifosfato (IF 3), diacilglicerol (DG),
araquidonato (Aq) e derivados eicosanoicos.
As hipteses da participao do Ca2+ como segundo mensageiro e de que a hidrlise prvia do
fosfoinositol (FI) favorecia a elevao de [Ca2+] intracelular foram propostas inicialmente por Mitchell
(1975, 1977) e depois revista por Berridge (1982).
A gerao intracelular de IF3 pela ao de uma fosfodiesterase (fosfolipase C) sobre o
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (FIF2) da membrana plasmtica constitui um dos principais eventos do
efeito fosfoinositdeo. O IF3 como segundo mensageiro necessrio para transduzir sinal do receptor at
o stio de liberao de Ca2+ no retculo endoplasmtico. Como o IF3, o DG outro produto primrio, com
atividade mensageira, gerado pela ao da fosfolipase C sobre fosfoinositdeos. O IF 3 rapidamente
inativado por desfosforilao enquanto que o DG por fosforilao (Fig. 2-8).
Em plaquetas humanas ativadas, a fosfolipase C e a diacilglicerol-lipase se mostram muito ativas
e podem liberar cido araquidnico (precursor de prostaglandinas). Tanto o cido graxo como seus
metablitos (no caso, prostaglandinas e endoperxidos) so capazes de ativar a guanililciclase e gerar
GMPc, o qual ativa sua protena-quinase (PK-G), que fosforilar diversos substratos necessrios para a
biorregulao.
Tambm pode originar-se fluxo de fosfolipdeos a partir de um sinal extracelular em receptores
-adrenrgicos de reticulcitos, astrocitoma, glioma, ou clulas HeLa. Nessa situao, a
fosfatidiletanolamina (FEA) se converte (aps algumas transformaes intermedirias) em fosfatidilcolina
(FQ, a qual estimula a adenilil ciclase; isso origina AMPc a partir do ATP e posterior ativao da
protena-quinase especfica para AMPc (aqui designada PKA). Ainda, decorrente de sinal em
receptores , muscarnico (para acetilcolina), 5-HT1 (para serotonina), V1 (para vasopressina) e H1 (para
histamina), tambm aparece a resposta fosfolipdica geradora de DG a partir do FI. Nessa circunstncia, o
DG formado ativa uma protena-quinase que determina aumento de fosforilaes e consequentemente
ativao de processos de contrao e secreo.

Clcio e efeito fosfoinositdeo. Em muitos rgos (fgado, glndula salivar, musculatura lisa) e
certos tipos celulares (linfcitos, macrfagos), est suficientemente demonstrado que a ao de
determinados agonistas leva hidrlise de fosfoinositdeo, liberao de clcio intracelular localizado nos
diferentes compartimentos (por IF3 e Aq) e aumento posterior do influxo transmembrana de Ca 2+.
A resposta fosfoinositdea resposta especfica, associada unidade discriminatria (receptor), e no
resposta inespecfica (ligada atividade celular geral).
A resposta independe do tipo de efeito, que vai surgir, isto , secreo, contrao, relaxamento etc.
tendncia, portanto, considerar o efeito fosfoinositdeo como evento que identificaria os receptores de membrana que
operam, em termos de transduo, via clcio.
Tambm importante considerar que o sinal Ca2+ gerado a partir do clcio intracelular, e a resposta
pode ser prolongada custa do influxo de Ca 2+ externo.
No fgado, a ativao de receptor por norepinefrina estimula a fosforilase-quinase em ausncia de [Ca2+]
e, portanto, usando Ca2+ intracelular.

DAG
PCL
PIP2

Gq

IP3

. .
: : ..:: .
..
Retculo endoplasmtico

2+
2+
Ca
Ca

fosforilao

CaMK

calmodulina

PKC

fosforilao

Fig. 2-8. Vias de transduo PLC, IP3 e clcio-calmodulina.


No pncreas, h liberao de Ca2+ interno em associao com a resposta fosfoinositdica. Outros exemplos
so, a angiotensina II, a vasopressina e a norepinefrina induzem aquela resposta com mobilizao do clcio interno

51

da clula hepatica. Assim, receptores de superfcie celular liberam Ca2+ dos reservatrios intracelulares (Fig. 2-8).
A gerao de sinal Ca2+ associada hidrlise de fosfoinositdeos de membrana particularmente
observada com frmacos que comprovadamente exercem efeito atravs de receptores, independentemente de
exercerem aes, em mais de uma populao de receptores.

Sistema guanilil ciclase GMPc


Na dcada de 60, vrios pesquisadores determinaram as concentraes de GMPc em diversos
tecidos de mamferos e relacionaram sua presena com atividade enzimtica da guanilil ciclase(GC), que
gerava GMPc (guanosina-3, 5-monofosfato cclico) a partir de guanosina trifosfato (GTP), que age
atravs da estimulao de protenas quinases dependentes (PK-G).
Os mecanismos de transduo de sinais na musculatura lisa vascular e na mucosa intestinal
baseados no GMPc apresentam um paralelismo ntimo com aqueles mecanismos mediados pelo AMPc.
Assim, p. ex., o aumento da concentrao de GMPc resulta no relaxamento vascular atravs de
quinases, o que acarreta a desfosforilao das cadeias leves miosnicas de clulas da musculatura lisa
vascular. A sntese de GMPc pode ser aumentada por mecanismos diferentes que podem envolver o fator
natriurtico atrial (FNA) e xido ntrico (NO), os quais estimulam GC distintas. O NO e muitos frmacos
lipoflicos com estrutura NO interagem com GC citoplasmtica estimulando-a (ver captulo 21). Por
ltimo, as aes do GMPc so inativadas por ao enzimtica e desfosforilao de substrato das quinases.
Interaes com GC/GMPc. Em vrios tecidos, onde agonistas especficos aceleram o metabolismo dos
fosfoinositdeos, os nveis de GMPc intracelulares se elevam, sem aumento concomitante de AMPc (Quadro 2-1).
Os receptores que operam atravs de sinal Ca2+ geralmente estimulam a formao de GMPc atravs da
ativao da GC por mecanismo pouco conhecido. Assim, a reduo de Ca 2+ no meio poderia, portanto, incapacitar
vrios agonistas (como a ACh) de ativarem a GC .
_
A ativao da GC por Aq e cidos graxos o mecanismo mais provvel pelo qual a enzima ativada, uma
vez iniciada a ativao do ciclo fosfoinositdeo.
O sistema GC/GMPc requer Ca2+ para ser ativado, e dessa forma, na sua ausncia, no h elevao da
[GMPc] intracelular. Comprova-se esse fato pela observao de que o ionforo de clcio A-23187 restaura a
ativao do sistema. vlido dizer-se que a necessidade de Ca2+ para a formao de GMPc , na realidade, uma
dependncia do sistema fosfoinositdeo para liberar Aq, uma vez que vrias enzimas envolvidas no processo so
Ca2+-dependentes.
A lipase de DG tambm enzima Ca2+dependente, responsvel pela liberao (estimulada por agonista) de

Aq no esterificado a partir do DG liberado de fosfoinositdeos.


A hidrlise de FI e PFI aumenta a [Ca2+] intracelular que, associada ou no CaM, ativaria a fosfolipase
A2 para liberar Aq a partir da posio 2 de fosfolipdeos. O Aq d origem a eicosanoides e a PGs, as quais
estimulam a GC. Bloqueadores da ciclooxigenase como cido acetilsaliclico e indometacina bloqueiam a elevao
da [GMPc] em plaquetas estimuladas por colgeno. A prpria GC poderia ser tambm ativada pelo Aq livre

liberado ou por fosfolipdeos como a lisofosfatidilcolina.


Em alguns modelos biolgicos (p. ex. pncreas), a hidrlise de fosfoinositdeo para gerar Aq sequencial,
envolvendo ativao de fosfolipase C e DG-lipase, ambas dependentes de Ca2+. Entretanto, em outros sistemas (p.
ex. receptores de neurotransmissores), que operam via fosfoinositdeos para mediar a formao de GMPc atravs de
Aq e lipoxigenase, fazem-no sem elevao da [Ca2+] intracelular.
A renovao, de fosfoinositdeos e a elevao da [GMPc] so eventos mediados por vrios agonistas
farmacolgicos, incluindo colinrgicos, adrenrgicos e polipeptdeos.
O papel exercido pelo GMPc nessas circunstncias no muito claro. O GMPc gerado via estmulo da GC
pelo Aq pode atuar como retrorregulador negativo. Em cinos pancreticos, o acoplamento da
colecistocinina/pancreozimina para estimular a renovao fosfoinositdica inibido pelo GMPc.

Quadro 2-1. Renovao do fosfatidilinositol (FI) e


variaes da concentrao intracelular de GMPc (Segundo Takai et
al., 1982)
Estmulo
Tecido
Renovao
GMPc
de FI
Diversos
-adrenrgicos

Colinrgicos
Diversos

muscarnicos
Vasopressina
Fgado

Trombina
Plaquetas

PheMet-Leu-fen
Granulcitos

Glicose
Ilhotas de
*

Langerhans
Lecitina de
Linfcitos

plantas
* = No altera.
Ciclo Fosforilao-Desfosforilao
A fosforilao e desfosforilao de protenas regulam a funo de diversos processos celulares. O estado
fosforilao de uma protena est na dependncia da atividade de quinases de protenas, denominadas fosfoprotena
fosfatases, dotadas de funo dual, isto de incorporar ou retirar grupos fosfato de substratos proteicos.
Um ciclo de fosforilao-desfosforilao intracelular atende continuamente s demandas fisiolgicas da
clula. As consequncias destes processos dependem da localizao e funo dos respectivos alvos:
1) nos constituintes da membrana plasmtica variaes de permeabilidade; 2) nas enzimas-chave
limitantes variaes de atividade; 3) protena ribossmica aumento ou diminuio da traduo; 4) protena
nuclear aumento ou diminuio da transduo; 5) protena microtubular efeito secretor ou motor.

53

Vale lembrar que a viso atual mais importante para os receptores envolve um complexo que possibilita
que um mesmo receptor se associe a mltiplas protenas intracelulares, levando a ativao de diversas cascatas, as
quais sempre foram consideradas isoladas. As mltiplas interaes que existem nessas vias de sinalizao podem
resultar em estratgias fantsticas para o desenvolvimento de novos frmacos bastante seletivos no tratamento de
inmeras doenas.

Neste sentido, os inibidores das protenas-quinases so bastante promissores no tratamento das


doenas neoplsicas, por ex., o trastuzumabe (anticorpo) que inibe a sinalizao dos receptores de fatores
de crescimento foi indicado na terapia do cncer de mama.
BIBLIOGRAFIA
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Captulo 3
Farmacocintica Clnica - Controle Teraputico
Silvia Regina C. J. Santos

INTRODUO
A farmacocintica clnica uma disciplina que foi inicialmente introduzida por Torsten Tiorell
na dcada dos anos 20. O termo farmacocintica foi primeiramente utilizado h cerca de 40 anos atrs e
definido como o estudo da absoro, distribuio, biotransformao e excreo do frmaco no decurso
do tempo. A farmacocintica clnica est envolvida com a aplicao dos princpios da farmacocintica
teraputica farmacolgica efetiva e segura num determinado paciente.
A principal aplicao da farmacocintica clnica aumentar a eficcia e reduzir a toxicidade do
frmaco no paciente em terapia medicamentosa. O estabelecimento de estreita correlao entre
concentraes do frmaco e a respectiva resposta farmacolgica torna possvel ao clnico aplicar os
princpios da farmacocintica ao paciente numa situao real.
Conceitos. O efeito do frmaco est relacionado a sua concentrao no stio de ao. Uma vez que os
receptores so de forma geral inacessvel a observao ou ento esto largamente distribudos no organismo, tornase difcil ou at mesmo impossvel se determinar a concentrao do frmaco no stio receptor. Como exemplo, temos
que o stio receptor da digoxina, conhecido digitlico de larga utilizao em pacientes portadores de insuficincia
cardaca, se encontra no miocrdio e no se pode obviamente determinar a concentrao do frmaco nesse tecido.
Entretanto, podem-se medir as concentraes da digoxina no sangue total, plasma ou soro, urina, saliva e outros
lquidos de mais fcil acesso para a coleta.
O termo homogeneidade cintica descreve com previsibilidade a correlao entre a concentrao do
frmaco no plasma e a concentrao do frmaco nos tecidos de forma geral e tambm no stio receptor. Desta forma
possvel se estabelecer uma correlao linear direta entre as concentraes do frmaco no plasma e nos tecidos
incluindo-se o stio receptor, isto , a medida que a concentrao plasmtica aumenta, deve aumentar

55

proporcionalmente a concentrao do frmaco nos tecidos, e a medida que as concentraes plasmticas diminuem,
se reduzem proporcionalmente as concentraes do frmaco nos tecidos.
Espera-se, portanto, que as alteraes que ocorrem nas concentraes plasmticas reflitam alteraes
proporcionais do frmaco nos tecidos (Fig.-3.1).

(%
)

C
(mg/L)
Frmaco no sangue (administrao iv)

Frmaco no tecido renal

Frmaco no sitio
do receptor
receptor

Tempo (unidade arbitrria)

Fig. 3-1. Curvas de decaimento das concentraes de frmaco o sangue, tecido renal e no stio do receptor
em funo do tempo. D (% dose injetada); C (concentrao plasmtica).
Entretanto as concentraes plasmticas de um frmaco no so iguais numericamente s concentraes
nos tecidos, mas indicam com boa aproximao como elas alteram em funo do tempo. De forma geral, aps
administrao de uma dose intravascular e com base no princpio da homogeneidade cintica, a concentrao do

frmaco no plasma decai exponencialmente em funo do tempo, bem como as concentraes desse mesmo frmaco
nos tecidos e no receptor farmacolgico tambm decaem exponencialmente, conforme ilustrado sumariamente na
Figura 3-1.
importante ressaltar que o princpio da homogeneidade cintica a base na qual est fundamentada a
teraputica e estabelecidas as faixas de doses bem como as faixas de concentraes teraputicas e txicas para
determinado frmaco. Quando se investigam as concentraes do frmaco no plasma, assume-se que estas
concentraes plasmticas esto diretamente relacionadas s concentraes nos tecidos, onde o processo patolgico
ocorre, e vai ser modificado pelo frmaco, por exemplo, o sistema nervoso central na doena de Parkinson ou o osso
na osteomielite. Assume-se, entretanto que isso pode no ocorrer para todos os frmacos.
A relevncia clinica desses achados permite afirmar ainda que o frmaco pode se concentrar em
determinados tecidos em funo de suas propriedades fsicas ou qumicas, como por exemplo, a digoxina se
concentra no miocrdio, enquanto frmacos lipossolveis como os benzodiazepnicos podem se acumular na gordura
perifrica.

(A)

(B)

Efeito mximo (Emax)


100

100

%
E

%
E

50

50
EC5
0

10

20

Concentrao plasmtica (mg/L)

10

100

Concentrao plasmtica (mg/L)


(escala Logartmica)

Fig. 3-2. Correlao da concentrao do no stio receptor e efeito expresso em (% E; do efeito) mximo (E
max): ( A ) escala linear de concentrao e (B) escala logartmica A de concentrao do frmaco no sitio receptor.
EC50 = concentrao efetiva para obteno de metade do efeito mximo.

57

A farmacocintica se correlaciona com a farmacodinmica que investiga a correlao da concentrao do


frmaco do stio de ao com o efeito resultante, incluindo o decurso do tempo e a intensidade dos efeitos
teraputicos e adversos. O efeito do frmaco presente no stio de ao determinado pela ligao do frmaco com o
receptor. Os receptores podem ocorrer nos neurnios, sistema nervoso central, por exemplo, na depresso da dor, no
msculo cardaco afetando a intensidade e/ou a fora da contrao, ou mesmo no interior da bactria
proporcionando o rompimento da sua parede celularA curva de correlao entre a concentrao do frmaco no stio
receptor e o efeito, expresso em percentagem do efeito mximo evidencia a concentrao efetiva para alcanar a
metade do efeito mximo (EC50) conforme ilustrado na Figura 3.2 (prancha A). J a correlao da transformao
logartmica da concentrao do frmaco no stio receptor e o respectivo efeito, expresso em percentagem do efeito
mximo (prancha B) evidencia uma curva sigmoidal conforme a Figura 3-2.
Para a maioria dos frmacos, a concentrao no stio de ao determina a intensidade do efeito.
Entretanto, outros fatores alteram a resposta ao frmaco. O efeito do frmaco pode ser ainda determinado pela
densidade dos receptores na superfcie celular, o mecanismo pelo qual um sinal transmitido para a clula por um
segundo mensageiro (substncias no interior da clula que transmitem sinais dos receptores) ou fatores regulatrios
que controlam a traduo do gene e a produo de protena. Esta regulao complexa do efeito do frmaco pode
resultar numa variao da sensibilidade do receptor ao efeito do frmaco de um para outro e tambm determinar o
aumento de tolerncia ao efeito do frmaco conforme ilustrado.
A tolerncia pode ocorrer com muitos frmacos comumente utilizados. Um exemplo de tolerncia
hemodinmica aquela que ocorre aps vrias administraes de nitratos orgnicos, tal como com a nitroglicerina.
Para esse frmaco, mesmo no uso crnico, a tolerncia pode ser revertida pelo espaamento dos intervalos de tempo
entre as doses para a administrao da medicao.
Outro exemplo interessante o caso de pacientes com diabetes melito, nos quais os nmeros de receptor de
insulina esto reduzidos na superfcie da clula utilizando a glicose. Esses pacientes se tornam relativamente
insensveis insulina requerendo aumento da dose. Consequentemente, a resposta farmacolgica para determinado
paciente pode ser bastante diferente daquela de outro paciente, mesmo com as mesmas concentraes de insulina no
stio receptor.
A relevncia clnica na forma de se comparar potncia de dois frmacos que pertencem a mesma classe
farmacolgica comparar os EC50. O frmaco que evidenciar menor EC50 ser considerado o de maior potncia,
uma vez que menores doses sero requeridas para fornecer menores concentraes no plasma e no stio receptor.

MODELAGEM FARMACOCINTICA
No tratamento farmacolgico devemos considerar ainda a melhor via de administrao do
medicamento para o paciente.
Apesar da grande diversidade de formulaes farmacuticas disponveis para serem
administradas aos pacientes nos tratamentos de preveno, controle ou cura da doena, as vias peroral,
oral, sublingual, intramuscular, intratecal, subaracnoidea e peridural.
Dentre outras, perdem seu significado especfico frente a finalidade de estudo farmacocintico e
ajuste teraputico sendo consideradas apenas como administrao extravascular, uma vez que o frmaco

necessita ser absorvido se transferindo do stio de administrao at a corrente circulatria para a


ocorrncia da distribuio e da eliminao.

log C

1
Modelo
11monocompartimental

Modelo
bicompartimental

log C

C1 = B
Dose

(1)

Kel

Dose

K1,0

(1)

C2 = B/2

K 2,1

Kel, t(1/2)

AUC
TT

AUC
T

t(1/2)
T1

T2

Modelo
log tricompartimental
C

(3)
K3,1

Dose

K 1,2

(2)

AUC

K1,3

K1,2

K1,0

(1)
K2,1

(2)

Fig. 3-3. Modelagem farmacocintica: 1, 2, 3 compartimentos. Curvas da transformao logartmica das


concentraes plasmtica do frmaco no decurso do tempo (T). Parmetros: rea sob a curva de concentrao versus
tempo (AUCT ), meia-vida biolgica (t (1/2), Kel a constante de velocidade associada ao processo de eliminao no
moledo (1) no compartimento aberto. K constante de velocidade do processo em questo e t e o momento
considerado. Microconstantes associadas aos processos de distribuio (K1,2 e K2,1) e eliminao lenta (K1,3 e K3,1).
Constantes hbridas relacionadas com a velocidade dos processos de distribuio (), eliminao rpida () e
eliminao lenta (). (ver Texto).
Da mesma forma, denominamos de intravascular administrao do medicamento efetuada
diretamente na corrente circulatria, seja ela intravenosa, intra-arterial ou intracardial.
O estudo da farmacocintica nos permite estimar a meia-vida, e a respectiva constante de

59

velocidade ou taxa de transferncia associada ao processo que estamos considerando, esteja ele
relacionado absoro, ou distribuio ou ainda eliminao de um frmaco. Esses parmetros modelo
dependentes esto intimamente relacionados. Alm desses, podem-se estimar ainda os parmetros no
compartimentais tais como a depurao plasmtica e o volume aparente de distribuio.
O termo compartimento obedece a um modelo matemtico que foi introduzido para explicar a
transferncia do frmaco dentro do organismo. A escolha do modelo cintico depende da finalidade do
estudo, ou seja, do problema que a se resolver, e sendo assim, consideram-se em farmacocintica os
modelos abertos de 1, 2 e 3 compartimentos ilustrados abaixo; as equaes das exponenciais so
referidas no APNDICE (3 edio deste livro)
No modelo monocompartimental, o organismo simplificado a um compartimento representado por bloco
nico, onde se avalia fundamentalmente a perda da dose anteriormente administrada. Neste modelo, considera-se
que a distribuio seja instantnea, uma vez que a taxa de sua transferncia e a respectiva meia-vida associada
ao processo de distribuio no podem ser medidas. Nestas condies, a curva de decaimento exponencial (C x T)
simplificada a uma reta, ao se plotar nos eixos Y:X, a transformao logartmica das concentraes em funo do
tempo, (log C versus T). Assim, possvel se estimar os parmetros da eliminao, isto , a meia-vida biolgica
t(1/2) (tempo requerido para a concentrao plasmtica se reduzir em 50%), e a taxa de transferncia, ou
constante de velocidade de eliminao (kel) ambos associados ao processo de perda do frmaco administrado
conforme termos nas equaes abaixo.
Eq. 1

kel= (lnC1 lnC2)/ (T2 T1)

(unidade: hora-1)

A relao entre esses dois parmetros indicada na equao 2:


Eq. 2

t(1/2) = 0,693/kel

(unidade: hora)

A depurao plasmtica (CLT) de um frmaco por definio o volume hipottico de plasma depurado do
frmaco na unidade de tempo. estimada, a partir da razo entre a dose administrada e a respectiva rea sob a
curva integrada, estimada a partir dos pares de concentrao e tempo (ASC T). O clculo do parmetro exige
previamente a integrao ponto a ponto para a estimativa de ASC 0-t (mtodo dos trapezoides) somada a ASCt-infinito
obtida pelo mtodo da extrapolao. Esse parmetro representa a disponibilidade sistmica do frmaco aps
administrao da dose.
Eq. 3

CLT= Dose/ASCT

(unidade: Litros/hora)

O volume aparente de distribuio por definio o volume hipottico de lquido extravascular requerido
para dissolver o frmaco de forma a igualar a sua concentrao no compartimento central. um parmetro que
mede a extenso da distribuio, sendo estimado a partir da razo entre a depurao plasmtica e a taxa de
eliminao.

Eq. 4

Vd =CLT/kel

(unidade: Litros)

EQUAES DAS EXPONENCIAIS DOS MODELOS CINTICOS


Processo

Yo

Eliminao

Absoro
Eliminao
Distribuio
Eliminao
Absoro,
Distribuio
Eliminao
Distribuio
Elim. Rpida
Elim. Lenta
Absoro
Distribuio
Elim. Rpida
Elim. Lenta

kel

Modelo/vi
a
1C, IV

Equao da exponencial (Y:X)


Y=Yo. e-k.X
C=B. e-k.T

Co
B
A
B
Co
A
B
A
B
Z

kel

1C, EV

C=B. e-k.T - Co. e-ka.T

ka

2C, IV

C=A. e-.T + B. e-.T

2C, EV

C=A. e-.T + B. e-.T - Co. e-ka.T

3C, IV

C=A. e-.T + B. e-.T + Z. e-.T

Co
A
B
Z

ka

3C, EV

C=A. e-T + B. e-T + Z. e-.T Co. e-ka.T

Y: concentrao, T: tempo.
Y0: intercepto (C0, A, B e Z)
k: constante de transferncia (ka, kel, , e)
Compartimento (C).
Administrao intravascular (IV) e extravascular (EV)
Eliminao (Elim.)

61

Os parmetros de relevncia na equao das exponenciais que caracterizam esses processos so o


intercepto, a meia vida e a constante de velocidade associada ao processo de transferncia.
No modelo bicompartimental, o organismo representado por dois compartimentos ou por dois blocos,
neles se avaliam fundamentalmente a distribuio do frmaco do sangue (compartimento central) para os tecidos
(compartimento perifrico) e seu retorno para o sangue. Atravs desse modelo podemos diferenciar os tecidos mais
perfundidos (figado rim corao) daqueles menos perfundidos (msculo, pele e osso). A curva de decaimento
exponencial (C x T) simplificada a 2 retas, uma representativa de cada processo. Na fase distributiva, ou alfa as
concentraes decaem rapidamente em funo do tempo, seguida pela eliminao, beta ou fase terminal onde as
concentraes plasmticas decaem mais lentamente em funo do tempo, consequncia da perda ou retirada
irreversvel do frmaco atravs da depurao plasmtica por biotransformao e/ou excreo urinria. Na fase alfa
estimam-se os parmetros relacionados a taxa de transferncia de distribuio ( e a respectiva meia-vida
associada ao processo, t(1/2).
Finalmente, no modelo de 3 compartimentos, aps a transformao logartmica das concentraes
plasmticas, funo do tempo, evidencia-se inicialmente um declnio rpido das concentraes, j caracterizado no
modelo anterior como distribuio ou fase alfa. Subsequentemente, registra-se a eliminao bifsica, uma vez que
duas retas de decaimento plasmtico so observadas para o frmaco aps o equilbrio de distribuio. Isto se deve a
eliminao rpida do frmaco devido a biotransformao e/ou excreo, que ocorre na fase beta, representada pela
taxa de eliminao , e a respectiva meia-vida, t(1/2). Subsequentemente, registra-se na curva de logC vs T, um
decaimento mais lento das concentraes plasmticas em funo do tempo, conhecido por eliminao lenta,
decorrente da transferncia do frmaco do sangue para o compartimento profundo ou stio de alta afinidade, onde
ele tende a se armazenar num tecido especfico. sada do frmaco do sangue (1) para o compartimento profundo
(3) e retorno para o compartimento central (1) denomina-se fase gama, caracterizada pela taxa de transferncia , e
a respectiva meia-vida associada ao processo de eliminao lenta: t(1/2).

REGIME POSOLGICO
A maneira pela qual um frmaco administrado na forma de medicamento denominada de
regime posolgico. Tanto, a durao do tratamento como o regime de dose previsto depende do alvo
teraputico, isto , a cura, o controle ou a preveno da doena. Dada a complexidade do gerenciamento
teraputico do paciente devem-se considerar os fatores relacionados administrao da medicao,
obedecendo determinado regime posolgico, dado pela dose e o respectivo intervalo entre doses, s
transferncias do frmaco no organismo, e ao efeito farmacolgico, ressaltando-se a necessidade de um
balano desses fatores para a manuteno da eficcia.
Se os pacientes em tratamento prolongado ou em farmacoterapia de dose mltipla, exigem um
monitoramento para a garantia da eficcia e a minimizao da toxicidade do frmaco, deve-se considerar
tambm aqueles pacientes que recebem, por exemplo, uma ou mais doses de determinado medicamento
analgsico, para o alvio de uma eventual dor de cabea ou mesmo aps uma interveno cirrgica
odontolgica. A durao dos tratamentos farmacolgicos, em sua maioria, est usualmente situada entre

estes dois extremos.


importante salientar que o intervalo entre duas doses consecutivas, denominado de intervalo entre doses
() fundamental na caracterizao da dose nica e da dose mltipla, bem como na diferenciao entre as duas. Isto
significa que se doses idnticas (D) so administradas ao paciente em intervalos de tempo regulares (: intervalo de
dose) dois eventos podem acontecer.
Se pela administrao de vrias doses, no se registrar resduo da 1 a sobre a 2a , da 2a sobre a 3a , nem da
a
3 sobre a 4a, ou da 4a sobre a 5a dose, e assim por diante, podemos considerar que nesse regime posolgico no
ocorreu acmulo do frmaco no paciente pela administrao de inmeras doses. Trata-se, portanto nesse caso de
terapia de dose nica, uma vez que as concentraes mximas e mnimas apresentam valores superponveis desde a
primeira at a ltima dose administrada ao paciente (Fig. 3- 4).

D (IV)

tempo

D (EV)

tempo

Fig. 3-4. Curva C versus T pela administrao de dose (D) nica intravascular (IV) e
extravascular (EV) quando so administradas em intervalos regulares sem gerar acmulo. O intervalo
entre dose () igual ou superior a 10 t ().

63

Por outro lado, aps a 1a dose (ataque) ao se administrar a dose subsequente (manuteno) havendo
resduo da dose anterior, pode-se esperar um acmulo do frmaco pela administrao de doses consecutivas
gerando a impregnao do paciente para aquele regime posolgico da terapia de dose mltipla. Evidencia-se ento
durante a impregnao, o aparecimento de uma curva para as concentraes mdias em funo do tempo de
tratamento que obedece a funo assinttica, conhecida como curva de acmulo ou impregnao da dose mltipla.
Observa-se um aumento das concentraes mnimas e mximas at chegar ao plat. A ocorrncia de um ou
outro evento, isto , dose nica ou dose mltipla, se deve ao perodo de tempo requerido para a eliminao total do
frmaco do organismo aps a administrao de uma ou inmeras doses. Este perodo de tempo requerido para a
eliminao total de uma dose equivale a 10 vezes a meia-vida biolgica sendo denominado ainda de perodo de
washout, devendo-se considerar a grandeza do (intervalo de dose) tomando por base esse parmetro.
Quando o intervalo entre doses consecutivas superior a 10 vezes a meia-vida biolgica, > 10 t(), no
ocorre acmulo e a curva das concentraes mdias uma reta paralela ao eixo do tempo de tratamento, uma vez
que os valores mximos e mnimos se sobrepem desde a 1 a at a ltima dose administrada. Entretanto, se o
intervalo entre doses consecutivas inferior a 10 vezes a meia-vida biolgica, < 10 t(), ocorre acmulo e a
curva das concentraes mdias cresce em funo do tempo de tratamento at atingir o plat (Fig. 3-5).
Nesta situao, o paciente se encontra impregnado ou no estado de equilbrio, isto , a dose administrada
subsequentemente apenas repe a dose anterior perdida pelo organismo em funo do processo de eliminao.
Ento, qual seria o tempo requerido para atingir as concentraes (CSS) do estado de equilbrio (plat)?
Sabe-se que se a durao do tratamento equivale ao valor da meia-vida biolgica, a concentrao
plasmtica mxima atingida 50% da CSS, 88% aps tratamento com durao equivalente a 3 vezes a meia-vida e
97% aps tratamento com durao equivalente a 5 vezes a meia-vida.
Portanto, como regra geral, o tempo requerido (TSS) para se atingir CSS da ordem de 5 vezes a meia-vida
biolgica, uma vez as concentraes plasmticas do frmaco atingidas se aproximam daquelas previstas no
equilbrio.
O acmulo do frmaco pela administrao de doses consecutivas em intervalos de tempo < 10 t(),
envolve alguns conceitos adicionais tais como a reteno ou a perda do frmaco em funo da frequncia de dose
relacionada ao , e a taxa de eliminao (kel).
Sendo assim a reteno, de uma dose administrada a um paciente, expressa atravs do fator de reteno
(Freteno) ser funo relacionada ao kel ou e equao 5, enquanto a perda da dose administrada pelo mesmo
paciente depender da diferena entre o valor absoluto da dose administrada e a dose retida, expressa atravs do
fator de perda (Fperda) equao 6.
Eq. 5

Freteno = e-kel.

Eq. 6

Fperda = 1- e-kel.

A medida do acmulo do frmaco na terapia de dose mltipla est relacionada a esses dois parmetros
anteriores, sendo estimado o fator de acmulo atravs do inverso da perda, conforme indicado na equao 7.
Eq. 7

Facmulo = 1 / (1- e-kel. )

D1

D2

D3

C
Estado de equilbrio

CSSmax
CSSmi
n

Ataque : 1a

doseDIV
1

Manuteno: 2a dose

D em diante
D
D

C
Estado de equilbrio
Ataque : 1a

dose EV
Css =

CSSma
SS
xC mi
n

Manuteno: 2a dose

em diante
D (mg/L)
ClT

DAtaque =

Dmanuteno
(mg)
1 - e-

Fig. 3-5. Curvas C versus T pela administrao dose (D) mltipla intravascular (IV) e
extravascular (EV) quando doses idnticas so administradas em intervalos regulares gerarando acmulo.
O intervalo entre dose () inferior a 10 t (). A curva de impregnao caracterizada pelas
concentraes mximas (CSSMax) mnimas (CSSmin ) no estado de equilbrio ou plat.
Outro conceito importante na dose mltipla o entendimento bem como o significado do parmetro
flutuao. Aps administraao de vrias doses da medicao gerando o acmulo previsto na dose mltipla (ataque e
manuteno), e atingido o equilbrio ou estado de impregnao, pode-se determinar a flutuao das concentraes
no intervalo de dose atravs da diferena entre a concentrao mxima e mnima atingidas naquele intervalo ();
portanto a flutuao (CSSmax - CSSmin) mede a variabilidade da concentrao no intervalo de dose para o paciente
impregnado, submetido a terapia de dose mltipla.

65

INFUSO RPIDA

INFUSO LENTA

Plat

tinfuso > Tss

tinfuso < Tss


tempo

tempo

INFUSO CONTNUA

Plat

tinfuso > Tss


tempo

Fig. 3-6. Racionalizao da farmacoterapia i.v. atravs da infuso.


Adicionalmente, quando se considera a administrao de dose mltipla intravascular (bolus) para aqueles
frmacos que apresentam curta meia-vida biolgica, e evidncia de alta flutuao das concentraes plasmticas no
intervalo de dose, a manuteno da eficcia e a segurana do tratamento exigem uma racionalizao da terapia
intravascular de forma a se reduzir a frequncia de injees (IV, bolus). No caso, a administrao intravascular
bolus substituda pela infuso que prev a administrao de mini doses em reduzidos intervalos de tempo,
atravs de um gotejamento ou bombeamento da soluo contendo a medicao (bomba de infuso), de forma a
garantir a eficcia e reduzir os efeitos txicos.
De acordo com o tempo requerido para infundir a medicao, a infuso ilustrada na Figura 3-6 pode ser
rpida, lenta ou contnua. O perodo de tempo requerido para infundir a medicao denomina-se de tempo de
infuso, ti.
A infuso ser rpida ou intermitente naqueles casos em que a situao de emergncia do paciente requer
a administrao de dose IV no perodo de tempo que seja o menor possvel para garantir que a efetividade seja
atingida sem o aparecimento dos efeitos indesejveis. Este o tipo de administrao realizada geralmente nos
Servios de Atendimento de Emergncia, como por exemplo, a digitalizao de um paciente com insuficincia

cardaca congestiva grave, ou mesmo a infuso requerida na hidantalizao ou gardenalizao do paciente


peditrico em crise convulsiva no Pronto Socorro Infantil.
A administrao intravascular de agentes antimicrobianos potentes aos pacientes infectados ou ainda de
medicamentos antineoplsicos aos pacientes em quimioterapia nos hospitais-dia, tambm requerem uma srie de
cuidados, sendo recomendada a infuso rpida em substituio ao bolus para garantir a eficcia, e minimizar os
efeitos txicos desses medicamentos.
No caso da infuso lenta, a medicao deve ser administrada tambm atravs de gotejamento ou bomba de
infuso durante um perodo de tempo suficiente para atingir o estado de equilbrio. Como exemplo, desse tipo de
infuso, a administrao de lidocana durante 48 horas efetuada nos pacientes aps o infarto agudo do miocrdio
na Unidade de Terapia Intensiva. Esses pacientes, nas primeiras 48 horas apresentam alto ndice de aparecimento
de disritmias, risco de reinfarto com complicaes evoluindo bito; desta forma eles devem receber uma infuso
lenta de lidocana, antiarrtmico indicado no caso, como terapia farmacolgica profiltica ou curativa,
respectivamente para a preveno ou na supresso das arritmias cardacas.
J no caso da infuso contnua, a administrao da medicao se faz atravs da bomba de infuso e est
prevista durante todo o perodo de tratamento, Como exemplo temos o paciente cirrgico aps troca de vlvula
mitral, e requer a penicilina G potssica durante o perodo de internao, isto , durante 20 a 30 dias de infuso
contnua.
Exceto para o caso da infuso rpida ou intermitente, o estado de equilbrio atingido tanto na infuso
lenta quanto na contnua durante o ataque, ou seja, na 1a dose. Observa-se que o tempo de infuso (ti >TSS) nesses
casos suficiente para atingir o estado de equilbrio j a partir da primeira infuso, isto porque foi atingido o
perodo de tempo requerido para atingir o plat (CSS) equivalente a 5 vezes a meia vida biolgica (TSS).
Na infuso rpida, ao contrrio, o estado de equilbrio nunca alcanado pela administrao de primeira
infuso (ti < TSS), uma vez que na situao emergencial em que se encontra paciente, o alvo teraputico atingido
antes do tempo requerido para atingir o plat. Ressalta-se que nesse caso apesar de se tratar de dose mltipla, o
objetivo no atingir o plat na primeira dose e sim atingir no menor perodo possvel o alvo teraputico. No caso
de administrao de antimicrobianos a pacientes de UTI, por exemplo, uma srie de infuses intermitentes so
requeridas no controle das infeces nosocomiais. Nestes casos, o plat atingido aps uma srie de infuses
intermitentes e, obviamente nessa situao observamos uma curva de impregnao do antimicrobiano no perodo de
tratamento da sepse que pode levar de 2 at 4 semanas.
Aps administrao do frmaco atravs de infuso, o estabelecimento de correlao entre (C x T) prev a
aplicao das equaes abaixo aps a infuso rpida para a estimativa do pico (eq. 8) e do vale (eq. 9), isto , das
concentraes mximas e mnimas aps cada administrao.

Cpico =

K0
V.kel

Cvale =

Cpico e-kel. (-t)

Eq. 8

Eq. 9

. (1-e-kel.t)
(1-e-kel. )

67

A equao 10 deve ser aplicada durante a infuso lenta ou contnua, antes de ser atingido o plat e a equao 11
deve ser aplicada durante a infuso aps ser atingido o plat.

Ct =
Eq. 10
CSS =
Eq. 11

k0
V.kel
k0
V.kel

. (1-e-kel.t)

k0
CLT

De forma geral, monitoramos a eficcia pela medida do efeito farmacolgico que se busca pelo tratamento,
aps administrao de dose mltipla, entretanto observamos outros efeitos muitas vezes no desejados. Se o objetivo
do tratamento o sucesso teraputico, porque os frmacos evidenciam um ou mais efeitos indesejveis? Podem-se
evidenciar pelo tratamento com alguns frmacos antidepressivos e sedativos, por ex., sinais como secura da boca,
irritao gastrintestinal, constipao, nusea ou hipotenso, conhecidos efeitos colaterais ou reaes adversas.

A terapia farmacolgica de sucesso alcanada com a otimizao do tratamento pelo balano


dos efeitos desejados sobre os indesejados. Para se alcanar este objetivo, o frmaco mais conveniente
precisa ser selecionado. Esta seleo implica num exato diagnstico da doena, conhecimento do estado
clnico do paciente e o gerenciamento farmacoteraputico do tratamento. Ento, torna-se fundamental
responder as questes: quanto? com que frequncia? e durante quanto tempo? deve-se tratar o
paciente. A questo QUANTO? reconhece que a magnitude das respostas teraputica e txica funo
da dose administrada. A questo COM QUE FREQUNCIA? reconhece a importncia do tempo, em
que a magnitude ou intensidade do efeito declina em funo do tempo. A questo POR QUANTO
TEMPO? encerra um custo real para o tratamento, considerando-se ainda os efeitos indesejveis do
frmaco decorrentes da administrao crnica da medicao. Na prtica, estas questes no podem ser
dissociadas umas das outras.
Em termos de aderncia (concordncia) e sucesso do tratamento, seria mais conveniente para o clnico
prescrever uma dose maior ao paciente menos frequentemente; por outro lado, tal medida poderia resultar num
aumento da incidncia dos efeitos txicos do frmaco decorrente de acmulo maior do que o previsto,
principalmente no caso de pacientes geritricos.
No passado, as respostas para muitas questes teraputicas importantes foram obtidas a partir do
empirismo por tentativa e erro. A dose, intervalo entre doses e a via de administrao eram selecionadas, sendo
ainda acompanhada a evoluo do paciente. O efeito desejado e quaisquer sinais de toxicidade eram
cuidadosamente observados e reportados, e se necessrio, o regime posolgico era ajustado empiricamente at ser
alcanado o balano aceitvel entre o efeito teraputico e a toxicidade do frmaco.
A partir da observao em grande nmero de pacientes, tentativa e erro, possibilitou a aquisio de
experincia clnica de valor inestimvel, estabelecendo-se regimes de dose mais convenientes que funcionaram para

a maioria dos pacientes. Entretanto, alguns desses regimes produziram toxicidade excessiva, como no caso da
digoxina buscando-se a manuteno dos nveis plasmticos na faixa teraputica estreita compreendida entre 1 e 2
ng/mL. O acmulo no paciente ser maior para aquele regime posolgico que utiliza maior dose fracionada e mesma
frequncia de dose, por exemplo, 0,25mg ao dia (A) e 0,375 ao dia (B) ou ento mesma dose de 0,25 mg , alterandose o intervalo entre doses. Por outro lado, na presena de um fator fisiopatolgico associado tal como a insuficincia
renal, o mesmo paciente acumular mais digoxina, aps utilizar com sucesso o mesmo regime posolgico anterior de
0,25 mg ao dia, na ausncia de falncia renal (Fig. 3-7).
Em outras situaes, como no caso da tetraciclina, optou-se pela administrao de 250 mg a cada 6 ou no
mximo 8 horas para garantia da manuteno da atividade bactericida nesse intervalo. Apesar disso, o acesso do
Clnico aos regimes posolgicos empricos deixou ainda muitas questes sem resposta, tais como por qu a
ocitocina necessita ser infundida na dose de 0,2 a 4 mU/min intravenosamente?, ou ainda, por qu a morfina
mais efetiva quando administrada 10 mg atravs da via intramuscular ao invs da via PO ? Para superar algumas
das limitaes da terapia farmacolgica emprica e responder algumas das questes levantadas necessrio
compreender e considerar os eventos que se seguem administrao do frmaco. Os estudos in situ e in vivo
mostram que a intensidade da resposta funo da concentrao do frmaco no lquido que banha os locais de
ao. A partir destas observaes sugere-se que o alvo possa ser alcanado na terapia farmacolgica atravs
manuteno de concentrao adequada do frmaco nos locais de ao.
Entretanto, raramente um frmaco pode ser administrado diretamente no seu local de ao e a maioria dos
frmacos independentemente de seu local de ao (crebro, corao, juno neuromuscular e outros tecidos)
administrada pela via extravascular por meio de formulaes enterais ou parenterais. Desta forma, o frmaco
precisa deslocar-se do stio de administrao para o stio de ao atravs de processos de transferncia incluindo
absoro, distribuio do frmaco do sangue para os tecidos e para o sitio de ao, bem como eliminao do
frmaco pela chegada aos rgos depuradores, geralmente fgado e rins.
FARMACOTERAPIA: CONSIDERAES FARMACODINMICAS
A correlao entre dose administrada, efeito farmacolgico obtido, concentraes do frmaco no plasma e
no lquido que banha o stio de ao, possibilita o gerenciamento do tratamento farmacolgico. A manuteno da
eficcia, pela utilizao de determinado regime posolgico, nas doses teraputicas usuais, pode ser garantida pelo
estabelecimento de correlao efeito e as concentraes plasmticas efetivas. Na prtica, oportuno, portanto
associar as concentraes plasmticas e eficcia no tratamento farmacolgico, ao invs de forma muito invasiva
estabelecermos correlao entre efeito e a concentrao do frmaco que banha o sitio receptor.
Desta forma, para a otimizao da terapia farmacolgica deve-se considerar basicamente a ocorrncia de
trs fases: biofarmacutica, farmacocintica e farmacodinmica (Fig.3-8).
A fase biofarmacutica envolve o monitoramento da liberao do frmaco da formulao farmacutica, e
nesta fase que o frmaco se torna disponvel para a absoro. Uma srie de fatores fsico-qumicos relacionados ao
frmaco, formulao farmacutica e fatores fisiolgicos, fisiopatolgicos relacionados ao paciente interferem
nesta fase. importante salientar que a fase biofarmacutica s ocorre aps a administrao extravascular da
medicao, isto , quando o frmaco liberado transferido do stio de absoro para a corrente circulatria
utilizando diversos mecanismos de transporte: ativo, passivo, facilitado, par inico e pinocitose, dentre outros

69

(ng/mL)
C

Toxicidade
Regime B

Falha
Teraputica

2
Sucesso
Teraputico

Falha
Teraputica

Eficcia

Ineficcia

Tempo de tratamento

Fig. 3-7. Regimes posolgicos para digoxina e registro de falha teraputica, representada por toxicidade
ou ineficcia. Concentrao plasmtica (C).
.Ao monitoramento dos processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo do frmaco no
organismo, denominam-se de farmacocintica, em que o frmaco se torna disponvel para a ao farmacolgica. Ela
est relacionada a curva de concentrao plasmtica do frmaco versus tempo, variando com a dose administrada,
a formulao farmacutica, a frequncia de dose e a via de administrao. A associao das fases biofarmacutica e
farmacocintica possibilita o monitoramento dos processos do sistema LADME.
O monitoramento do efeito farmacolgico aps a administrao da medicao ocorre na fase
farmacodinmica, pela variao das concentraes do frmaco no local de ao em funo do tempo, se
relacionando a instalao do efeito e magnitude do efeito mximo produzido, durao do efeito mximo e tempo
requerido ao desaparecimento do efeito.
A correlao entre as fases farmacocintica e farmacodinmica permite que o objetivo teraputico seja
alcanado a partir do estabelecimento de um regime de dose adequado. Esta abordagem apesar de complexa requer
maior nmero de informaes, mas tem inmeras vantagens sobre a abordagem emprica, uma vez que uma resposta
no esperada do paciente a determinado frmaco, pode ser convenientemente justificada atravs de alteraes
farmacocinticas com consequncias farmacodinmicas, devendo o regime posolgico ser ajustado

convenientemente.

FORMA FARMACUTICA E EFEITO FARMACOLGICO

FRMACO
forma farmacutica

FASE
Biofarmacutica

FASE
Farmacocintica

FASE
Farmacodinmica

Absoro
Distribuio
Metabolismo
Excreo

Liberao

Frmaco disponvel
sitio de absoro

Frmaco disponvel
para ao

Interao
com o receptor

Efeito do Frmaco
modelo temporal

Fig. 3-8. Transferncia do frmaco do stio de administrao para o stio de ao: fases biofarmacutica,
farmacocintica e farmacodinmica.
CONTROLE
TERAPUTICO,
FARMACOCINTICA CLINICA

FERRAMENTA

INDISPENSVEL

DA

A utilidade dos resultados de concentrao plasmtica de um frmaco est baseada no conceito


de que a resposta farmacolgica est estreitamente relacionada a concentrao desse frmaco no stio
receptor. Para alguns frmacos, os estudos em pacientes tm fornecido informao sobre a faixa de
concentrao que segura e efetiva no tratamento de doenas especficas. Esta faixa de concentrao do
frmaco no plasma denominada de faixa ou janela teraputica para o frmaco, conforme ilustrado na
Figura 3-9.

71

Dentro dessa faixa teraputica, os efeitos adversos do frmaco tambm so observados, mas podem ser
considerados desprazveis. Entretanto abaixo do limite inferior dessa faixa verifica-se que os efeitos benficos
teraputicos no se manifestam, estando o paciente em subterapia.

Faixa teraputica do frmaco

(E)
100
Eficcia

Toxicidade
50

%
0

10

20

30

Concentrao plasmtica (mg/L)


Fig. 3-9. Correlao entre a concentrao do frmaco no plasma e efeito farmacolgico (E), expresso em
probabilidade (%) de ocorrncia do evento.
Por outro lado, acima do limite superior dessa faixa h grande probabilidade de que os efeitos
teraputicos sejam superados pelos efeitos adversos. Nesta situao, os pacientes manifestam os efeitos indesejveis
do frmaco, e a toxicidade proporcional aos nveis plasmticos muito aumentados no paciente. No h uma linha
divisria definitiva e absoluta que divide as concentraes subteraputicas, das teraputicas e das txicas para o
frmaco. Desde que a resposta individual do paciente muitas vezes desempenha papel muito importante, h uma
rea onde essas concentraes se sobrepem. A variabilidade na resposta do paciente influenciada por fatores
farmacocinticos e por fatores farmacodinmicos.
Embora esse assunto diga mais respeito a farmacocintica, sempre importante ter em mente a correlao
entre a farmacocintica e a resposta farmacolgica do paciente a um frmaco. A farmacocintica determina a
concentrao plasmtica atingida para um determinado regime de dose. Aps administrao de vrias doses a

concentrao do frmaco no plasma refletir a concentrao do frmaco no stio receptor. Consequentemente, a


farmacocintica e as caractersticas da resposta farmacolgica de um frmaco e a correlao de ambos deve ser
compreendida antes da predio da resposta do paciente a determinado regime de dose.

Quadro 3-1. Faixa Teraputica para alguns frmacos comumente prescritos e que evidenciam baixo
ndice teraputico. Fonte: Brunton et al. (2006).

Frmaco
Digoxina
Fenitoina
Fenobarbital
Gentamicina
Lidocaina
Ltio
Quinidina
Procainamida
Teofilina
Vancomicina

Faixa teraputica
0,9-2ng/mL
10-20mg/L
15-40mg/L
<2mg/L (vale), 5-10mg/L (pico)
1,5-5mg/L
0,6-1,4mEq/L
2-5mg/L
4-8mg/L
10-20mg/L
5-10mg/L (vale), 18-26mg/L (pico)

A teofilina um excelente exemplo de frmaco cuja farmacocintica e farmacodinmica so bem


conhecidas. Quando ela administrada numa determinada dose a uma populao de pacientes, a concentrao
plasmtica varia muito em funo da variabilidade disposicional desse frmaco. As concentraes plasmticas
abaixo de 5-8mg/L so geralmente consideradas inadequadas e o paciente se encontra em subterapia, exigindo do
Clinico, com modificao do regimen posolgico no sentido de aumentar a dose total diria. Algumas faixas
teraputicas para frmacos de baixo ndice teraputico so exemplificadas no quadro 3-1.
Por outro lado, os efeitos adversos tais como nusea e vmitos, taquicardia e nervosismo esto
relacionados a concentraes plasmticas superiores a 20 mg/L.
Os frmacos como a teofilina possuem estreito ndice teraputico uma vez que concentraes requeridas
para produzir efeito teraputico so muito prximas daquelas necessrias para produzir os efeitos txicos.

Muitos fatores farmacocinticos causam variabilidade na concentrao de frmacos e


consequentemente a resposta farmacolgica no regimen de dose dentre desses fatores destacamos:

Diferenas na capacidade individual de metabolizar e eliminar o frmaco (fatores genticos);

73


Variaes na absoro, estados de doena estados patolgicos, tais como extremos de idade que
afetam em sobremaneira, absoro distribuio e eliminao de frmacos;

Interao de frmacos

Um grande grupo de pacientes pode ser estudado pela medida do pico de concentrao plasmtica
resultante da administrao de o mesmo esquema de dose para cada paciente.
Para muitos frmacos a variabilidade interindivduos, resulta em diferentes concentraes plasmticas.
Esta variabilidade e primeiramente atribuda a fatores que influenciam o sistema LADME (liberao, absoro,
distribuio, metabolizao e excreo).
Estados de doena tais como insuficincia renal ou heptica e outras condies como a obesidade e idade
avanada podem alterar esses processos e devem ser considerados para individualizao de regimes posolgicos.
A determinao das concentraes plasmticas do frmaco para otimizar a terapia farmacolgica do
paciente e conhecida como controle teraputico. Se realizado apropriadamente este controle permite a
manuteno de concentraes seguras e eficazes dentro da faixa ou janela teraputica. Os resultados laboratoriais
devem ser sempre interpretados em relao com o efeito clinico no paciente.
O controle teraputico compreende a realizao de ensaios laboratoriais para determinao da
concentrao do frmaco no plasma do paciente e a interpretao dos resultados frente faixa de referencia ou
janela teraputica para um regime teraputico efetivo.
A maior vantagem do controle teraputico e a maximizao dos efeitos teraputicos bem como a
minimizao dos efeitos txicos do frmaco. A formulao de regimes teraputicos pelo atravs de controle
teraputico envolve processos de tomada de deciso.
Alguns frmacos pelas suas caractersticas farmacocinticas mostram alta correlao entre as
concentraes plasmticas no intervalo de dose e a resposta farmacolgico, como por exemplo, as concentraes de
teofilina esto estreitamente relacionadas ao efeito farmacolgico. Entretanto para outros frmacos isto no ocorre
como o caso das concentraes plasmticas de um anti-hipertensivo que no se correlacionam bem com os efeitos
farmacolgicos; nesses casos muito mais vantajoso se medir a presso arterial do que monitorar a concentrao
plasmtica do anti-hipertensivo.
Alguns exemplos de frmacos frequentemente monitorados no plasma so citados a seguir:
aminoglicosdeos, antidepressivos, ciclosporina A, digoxina, fenitona, fenobarbital, lidocana, ltio, metrotexato,
procainamida, quinidina, teofilina, valproato e vancomicina.
Monitoramento teraputico indicado quando:

Existe boa correlao entre resposta farmacolgica e concentrao plasmtica, esta correlao
nos permite predizer os efeitos farmacolgicos com base na alterao das concentraes plasmticas.

Alta variabilidade interindividuo para as concentraes plasmticas do frmaco aps a mesma


dose. Ocorrncia de produtos de biotransformao de relevncia clinica devem ser monitorizados com o frmaco
inalterado.


O frmaco tem ndice teraputico estreito isto as concentraes teraputicas esto muito
prximas das concentraes txicas, e finalmente quando os efeitos farmacolgicos desejados no podem ser obtidos
rpida e facilmente como e o caso da medida da presso arterial para os anti-hipertensivos.
O valor do controle teraputico est limitado nas seguintes situaes:

A faixa de concentrao plasmtica teraputica no est vem definida.

Quando a formao de metablitos ativos dificulta o ajuste de dosagem pela determinao da


concentrao do frmaco inalterado.

Os efeitos txicos podem ocorrer tanto nas baixas quanto nas altas concentraes plasmticas do

frmaco.
Para grande nmero de frmacos, o controle teraputico de grande utilidade quando alteraes no pico e
no vale podem ser relacionadas a alteraes da farmacocintica e o ajuste de dose exige o conhecimento adicional
de alguns parmetros tais como meia-vida biolgica, depurao plasmtica e volume de distribuio.

BIBLIOGRAFIA
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BRUTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER, K.L. (Eds.). Goodman & Gilmans. The pharmacological basis
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SHARGEL, L.;YU, A.B.C. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 4a ed., Connecticut:
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WINTER, M.E. Basic clinical pharmacokinetics. 4aed., Philadelphia: Lippincott Williams, 2004.

75

Captulo 4
Farmacoteraputica. Desenvolvimento de Farmacos

Roberto DeLucia, Cleopatra S. Planeta, Lucilia Lepsch

INTRODUO
O extraordinrio progresso da Farmacoteraputica verificado nas ltimas dcadas est associado
descoberta e ao estudo clnico de novos frmacos. Este avano possibilitou o aparecimento de uma nova
diviso, a farmacologia clnica, cuja finalidade estudar a eficcia e a segurana dos medicamentos.
Destacam-se tambm os estudos da farmacocintica e biofarmacutica no organismo humano sadio ou
doente e da farmacodinmica na avaliao do espectro da ao teraputica dos medicamentos, visando o
uso racional dos medicamentos.
Na prescrio de novos frmacos, recomenda-se aos clnicos, atitude de cautela em relao s
informaes de toxicidade e segurana fornecidas pelos fabricantes, na ocasio do lanamento de
mercado de novos produtos. De modo geral, os novos frmacos representavam avanos teraputicos
mnimos em relao a outros medicamentos j existentes na prtica mdica. A aquisio crtica desses
conhecimentos por parte dos clnicos possibilitar o emprego generalizado do novo frmaco.
Em sntese, a Farmacoteraputica arte e cincia de curar as doenas
EFEITO PLACEBO
Somente a partir de 1950 que se iniciaram estudos sistematizados de que substncias inertes,
administradas da mesma forma que medicamentos conhecidos, exerciam influncias no organismo
semelhantes quelas que se pensava fossem provocadas por substncias consideradas ativas. O conjunto
de fatores no farmacolgicos que influenciam a ao dos medicamentos passou a ser codificado sob a

77

denominao de efeito placebo.


A palavra placebo foi introduzida pelos autores anglo-saxes para designar uma teraputica
fictcia ou em branco. A palavra placebo a primeira pessoa do futuro do indicativo do verbo latino
agradar , sendo equivalente orao eu agradarei. Com a evoluo dos conhecimentos, outros
fenmenos que no apenas agradveis passaram a ser includos no efeito placebo, que pode atualmente
ser definido como o efeito psicolgico, fisiolgico ou psicofisiolgico de qualquer medicao que no
devido sua atividade farmacolgica e cuja explicao pode ser dada como fenmeno induzido por
mecanismo de sugesto.
Segundo Coleman, o efeito placebo foi notado pela primeira vez em 1946 por Jellinek, o qual observou
que, em 199 pacientes portadores de cefaleia, 120 obtiveram alvio ingerindo comprimidos que no continham, em
sua formulao, ingredientes ativos. Contudo, o interesse atual pelo placebo devido, em grande parte, a Beecher
que, durante a Segunda Grande Guerra, observou que, dos feridos em combate, somente 25% necessitavam
realmente de morfina. O mesmo autor verificou posteriormente que, em pacientes ps-operados, 80% necessitavam
realmente de medicao analgsica. Neste contexto, foi observado que os mecanismos neurobiolgicos de placebo
analgesia envolvem regies de regulao da dor e afetividade associadas ao sistema opiodrgico e dopaminrgico.
Ademais, Beecher relata que entre 26 e 58% dos pacientes portadores de angina de peito, cefaleia, nuseas, tosse,
febre comum e ansiedade melhoraram com o uso de placebo.
Os placebos so divididos em inertes e ativos, sendo os primeiros representados pelos comprimidos de
acar ou amido, certas infuses de ch, gua com acar e injeo de pequenos volumes de soluo fisiolgica. Os
ativos so representados pelas vitaminas como a B12, p. ex., para o tratamento revigorante em pacientes
desprovidos de anemia perniciosa, os prprios analgsicos administrados em doses subteraputicas, antiinflamatrios enzimticos em baixa concentrao e que so indicados para secrees digestrias. Poderiam tambm
ser includas, no grupo de placebos ativos, as substncias farmacologicamente ativas presentes em doses adequadas,
porm administradas em indicaes diferentes da proposta. Ademais, frmacos administrados por vias inadequadas,
como a administrao oral de hormnios polipeptdicos que so destrudos pela bateria enzimtica ao longo do
aparelho digestrio so tambm considerados como placebos.
Assim, uma resposta favorvel administrao de dado princpio ativo no constitui, por si, garantia da
eficcia do produto; o paciente vido de cura e de alvio pode ser o nico fator condicionante de uma determinada
resposta teraputica.
Segundo alguns autores, os pacientes respondem melhor ao placebo quando so jovens portadores de
doena aguda; sem experincia medicamentosa prvia; possuidores de Q.I. baixo; reduzido nvel educacional e
socioeconmico e aqueles desprovidos de ansiedade severa ou moderada.
O efeito placebo, entretanto, tambm pode se manifestar sob a forma de reaes desagradveis,
consideradas geralmente como efeitos adversos da medicao. A deteco do efeito placebo negativo (nocebo)
depende, fundamentalmente, do modo como conduzido o ensaio clnico; pode-se considerar que, quando se
pergunta ao paciente o que ele sentiu, aproximadamente 5% relatam efeitos adversos; contudo, quando se pergunta
pelo sintoma, essa porcentagem eleva-se para cerca de 20%. Por outro lado, at a cor da forma farmacutica de
apresentao pode influenciar a resposta teraputica.
Estudos recentes realizados em voluntrios adultos normais demonstraram que cpsulas de cor vermelha e

branca induzem maior estimulao da atividade mental.

O uso do placebo pode ser justificado em ensaios clnicos em que se procura determinar o
verdadeiro efeito do frmaco, procurando-se excluir o fenmeno de sugesto. Contudo, o uso de placebo
bastante discutvel em terapia, pelo fato de retardar o uso de recursos teraputicos e prejudicar a relao
de confiana entre o paciente e o clnico.
ENSAIOS CLNICOS
Os ensaios clnicos podem ser classificados em controlado e no controlado. O ensaio clnico
no controlado o tipo mais simples, consistindo basicamente na administrao do frmaco a um
pequeno nmero de pacientes, sem grande rigor de seleo de diagnstico e sem grupo controle. Existem
poucos exemplos de ensaios clnicos no controlados cujos resultados sejam confiveis, excetuando-se os
antibiticos, nos quais as experincias anteriores per se definem padres de bons resultados.
Ensaios clnicos comparativos. O ideal metodolgico para avaliao de resultados obtidos em
distribuio randmica de pacientes ou voluntrios entre os grupos controle e experimental (novo
frmaco) o ensaio clnico controlado. Vale destacar que a metodologia de distribuio randmica
limitada por condutas normativas ou ticas, por exemplo, em crianas ou disfunes de evoluo
terminal. Nesses casos, se faz necessrio o emprego de registro de controle histrico das doenas.
Formao dos grupos e mascaramento. Os ensaios controlados que pode ser aberto e cego. No ensaio
aberto, tanto o pesquisador como o paciente ou voluntrio conhecem o medicamento que est sendo administrado
aos grupos componentes do ensaio clnico. Sua finalidade identificar as caractersticas do frmaco e os seus
resultados obtidos necessitam ser confirmados posteriormente atravs de ensaio controlado cego, conhecido como
mascaramento ou ocultao.
Os ensaios clnicos do tipo cego so subdivididos em simples cego e duplo-cego. No simples cego apenas
os pacientes no conhecem a medicao administrada, enquanto que no ensaio duplo-cego tanto o pesquisador como
o paciente desconhecem o frmaco (ou placebo) que est sendo administrado.
Em suma, mais importante que estas tcnicas de mascaramento so o planejamento racional de ensaios
clnicos controlados mais simples e objetivos para avaliao dos resultados obtidos.
Os ensaios clnicos controlados constituem a melhor forma de corrigir eventuais vieses tanto do
pesquisador como do paciente nos resultados obtidos. No caso do uso de placebo, a observao reflete a eficcia do
frmaco em estudo e avalia ainda, de forma correta, a incidncia real de efeitos adversos (ver adiante). Nesses
estudos, a comprovao do planejamento da pesquisa pode ser feita comparando os resultados observados com
placebo e aqueles obtidos com frmaco padro (frmaco de eficcia e segurana bem conhecidas). A no utilizao
de placebo pode ser justificada quando h comprovao de tratamento que melhore o prognstico da doena. Por
fim, as informaes sobre o valor do frmaco em estudo podem ser obtidas comparando com as do frmaco padro.

79

Dessa forma, as avaliaes clnicas so mais completas quando se utilizam, em estudos comparativos,
grupos que recebem o frmaco em estudo, frmaco padro e placebo. Na prtica, tais estudos exigem um grande
nmero de pacientes que tornam difcil a realizao dos mesmos. Alm disso, o pesquisador pode sentir certa
dificuldade em interpretar testes estatsticos quando se compara eficcia de novo frmaco com a de outro em ensaios
pequenos. Nesses casos, muito comum concluir sem rigor, que os dois tratamentos medicamentosos so iguais,
quando no foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre eles. Vale lembrar que a diferena
significativa entre os tratamentos considerada vlida quando no devida ao acaso e obtida geralmente em
experimentos maiores.
Avaliao dos resultados clnicos. Depois de observada a adequao das comparaes, analisa-se os
critrios adotados na avaliao dos resultados clnicos, que podem ser direto quando est relacionado com a doena
(aumento da sobrevida) ou sintomtico (alvio da dor) ou indireto quando as decises teraputicas so baseadas em
sinais clnicos (presso arterial, no caso de anti-hipertensivos) ou dados laboratoriais (glicemia, antidiabticos).

Conduta

Frmaco

Desfecho

Efeitos

R
Pacientes
Efeitos
Placebo

Randomizao

Esquema 4-1. Ensaios clnicos randomizados.

O importante que os critrios sejam bem definidos antes do comeo das observaes e que no sejam
modificados ao longo do ensaio clnico.
Amostragem. Antes de iniciar seleo dos sujeitos para o estudo clnico fundamental estabelecer o
diagnstico em bases slidas e verdadeiras. Sabe-se tambm que a seleo dos sujeitos da amostra no representa a
populao de pacientes acometidos pela doena.
Critrios de incluso e excluso. Depois de estabelecida a hiptese bem definida do estudo clnico,
processa-se a seleo das caractersticas dos pacientes, os quais sero includos ou excludos da avaliao para que
a amostragem permanea a mais homognea possvel.
Em relao aos critrios de incluso de pacientes, destacam-se:
a) diagnstico da doena;
b) peso, idade, sexo e etnia do paciente;
c) grau de severidade da doena;
d) tempo em que o paciente est acometido pela doena;
e) nmero de crises anteriores.
Entre os critrios de excluso, destacam-se:
a) pacientes grvidas ou que desejam engravidar;
b) lactantes; c) pacientes dependentes de substncias psicoativas;
d) pacientes acometidos de hepatopatias, nefropatias e cardiopatias;
e) pacientes acometidos de outras doenas que possam influenciar a resposta do frmaco em estudo.
Outro aspecto muito importante observar o nmero de pacientes selecionados que iniciaram o estudo
clnico e os pacientes que no terminaram. Nos casos de interrupo de tratamento fundamental saber as razes:
no concordncia ao tratamento, efeitos adversos e a deteriorao do quadro clnico.
Em sntese, a avaliao da eficcia e segurana um procedimento contnuo, baseado geralmente em
resultados clnicos obtidos em ensaios controlados duplo-cegos e randomizados.
Neste contexto, as metanlises de estudos podem ser utilizadas para avaliao mais precisa do potencial de
tratamento medicamentoso.

Estudos observacionais
Os efeitos adversos podem no ser detectados durante a realizao de estudos clnicos
controlados e randomizados (aleatrios) cuja finalidade a avaliao da eficcia de novo frmaco para
posterior aprovao, objetivando sua comercializao. Alm disso, alguns efeitos adversos apresentam
latncia prolongada ou no se manifestam em pacientes includos nos ensaios controlados.

81

Nos estudos observacionais, a informao colhida sistematicamente sem a interveno ativa do


pesquisador. Vale destacar que a otimizao dessas informaes varia com o tipo de desenho do estudo clnico e so
dependentes da utilizao do frmaco e da seleo dos controles.
Os estudos de coorte so do tipo prospectivo e os grupos de usurio ou no de um medicamento so
acompanhados e comparados por algum tempo.

Conduta

Exposto

Desfecho
Efeitos

Pacientes
(Coorte)
Efeitos
No exposto

Estudo prospectivo

Esquema 4-2. Ensaio clnico de coorte.


Os estudos de caso-controle identificam inicialmente, os pacientes expostos ao frmaco que apresentam
efeitos adversos (casos) e os sem efeitos adversos (controle). Depois, o desfecho de casos de pacientes (efeitos
adversos) vs controle.
Outros estudos secundrios so feitos com anlise farmacoeconmica (custo-efetividade, custo-benefcio,
custo-utilidade, qualidade de vida), estabelecendo uma interface com a farmacoepidemiologia.

Em razo disso, so utilizados os ensaios observacionais, no aleatrios, para investigar os

efeitos adversos que podem ocorrer ao longo do tempo e uso generalizado.

Conduta

Exposto

Desfecho

Efeitos

Pacientes

Efeitos
No exposto

Estudo retrospectivo

Esquema 4-3. Ensaio clnico caso-controle.


DESENVOLVIMENTO DE FRMACOS.
Os novos frmacos compreendem todas as substncias qumicas de origem sinttica, vegetal ou
animal, ainda no administradas no homem ou mesmo, quando j administradas, no tenham sua eficcia
e segurana ainda de todo conhecidas, para as seguintes indicaes teraputicas: a) associao de
frmacos conhecidos; b) novas indicaes teraputicas; c) alteraes na posologia, d) mudanas nas
formas farmacuticas; e) frmacos utilizados in vitro que podem influenciar diagnsticos ou tratamentos.
importante destacar que o desenvolvimento de um novo frmaco, desde sua descoberta at o lanamento
no mercado farmacutico, demora em mdia um tempo nunca inferior a 5 anos. O custo da pesquisa para

83

desenvolvimento de novos frmacos tem aumentado ao longo dos anos. Nos Estados Unidos (EUA), p. ex., a
indstria farmacutica gastou 1,2 milhes de dlares em 1940 na busca de novos frmacos. Em anos mais recentes
ocorreu elevao brusca nos custos, na ordem de 150 a 500 milhes de dlares para um novo frmaco, pelas
exigncias legais e sofisticao para realizao dos estudos clnicos.
O investimento global das empresas farmacuticas da ordem de 2 a 3 bilhes de dlares por ano. Em
contrapartida, o mercado mundial de produtos farmacuticos ticos movimentou cifras acima de 300 bilhes de
dlares em 2001. O Brasil ocupa o 10 lugar dentre os principais mercados do mundo.
Esses fatores de custo e de tempo para desenvolvimento de novos frmacos, entre outros, fazem com que
cada vez mais esse processo seja realizado nas empresas farmacuticas. Assim, nos EUA, 90% de novos frmacos
desenvolveram-se em laboratrios farmacuticos com ampla participao acadmica, 9% em Universidades e 1%
nos laboratrios de pesquisa governamental nos ltimos 30 anos.

Concluindo, a descoberta de novos frmacos pode ser vista como um funil, em que 100.000
molculas de compostos entram, mas apenas cinco delas realmente atingem as fases finais de
desenvolvimento ou seja o mercado farmacutico.
TESTES PR-CLNICOS
Aps a descoberta de um novo frmaco promissor obrigatria a realizao de uma bateria de
ensaios de triagem, antes de serem iniciados os estudos clnicos de Fase I em seres humanos. Esses testes
so denominados de pr-clnicos e compreendem as seguintes reas de estudos: 1) biofarmacotcnica
(formulao), 2) estudos farmacolgicos in vitro, 3) proviso e fabricao do novo frmaco e 4) estudos
in vivo em modelos animais para avaliao do potencial de eficcia clnica (ver 3. edio deste livro).
ESTUDOS CLNICOS
Os estudos clnicos so divididos em quatro fases:
Fase I. So os primeiros ensaios realizados geralmente em voluntrios sadios para avaliao
preliminar da segurana e toxicidade. Em doenas especficas, como AIDS, neoplasias ou certos
transtornos mentais, os pacientes so mais indicados que os voluntrios sadios. Nesta fase esto includos
estudos farmacocinticos, interaes medicamentosas e determinao de segurana da dose e respectivas
concentraes plasmticas do frmaco.
Na maioria dos casos, os ensaios de fase I so realizados em pequeno nmero de voluntrios
adultos normais (10-100 participantes), excluindo-se mulheres grvidas. Os voluntrios so avaliados
clinicamente antes e aps a administrao do frmaco em estudo. A dose inicial em humanos um
dcimo da dose em camundongo (ex. LD 10), podendo ser cautelosamente escalonada, segundo as
concentraes plasmticas do frmaco. Geralmente os voluntrios selecionados permanecem nos

hospitais, onde a pesquisa est sendo realizada, excetuando-se: a) teste de associao de frmacos
conhecidos; b) novas indicaes clnicas; c) novas formas farmacuticas; d) frmacos de uso local. Nos
casos (a) e (b), a fase I pode ser dispensvel, procedendo-se de imediato fase II. A durao da fase I de
meses at 1 ano e os custos so da ordem de 10 a 20 milhes de dlares.
Fase II. So os primeiros estudos clnicos realizados em nmero reduzido de pacientes
(usualmente ensaios de 24 a 300 sujeitos). Os objetivos dessa fase so determinar a variao da dose
teraputica e a formulao tima do frmaco experimental e a eficcia. Nesta fase, so realizados os
mesmos exames clnicos e laboratoriais da fase I. e os ensaios clnicos so controlados e randomizados. A
durao de 1 a 2 anos e os custos podem atingir 50 milhes de dlares.
Fase III. Semelhante fase II, porm o nmero de pacientes significativamente maior (2501000 pacientes). considerada a fase final da pesquisa clnica, onde avaliada a segurana e eficcia do
frmaco experimental. A amostra maior de pacientes possibilita a aprovao do uso generalizado do
medicamento. A durao de 3 a 5 anos e os gastos podem ser superiores a 100 milhes de dlares.
Quando os ensaios clnicos de fase III esto completos, a empresa farmacutica patrocinadora
geralmente requer da ANVISA aprovao para comercializao do frmaco, mediante apresentao de
relatrio tcnico contendo informaes sobre os pacientes que receberam o medicamento. O relatrio
revisado por comit de especialistas internos e externos da ANVISA.
Fase IV. caracterizada pela vigilncia ps-comercializao sem durao determinada.
Costuma-se incluir aos estudos clnicos de frmacos aprovados a participao de milhares de pacientes,
com a finalidade de obter informes adicionais que refletem a realidade do mdico ou cirurgio-dentista
frente doena e o seu tratamento em seu consultrio ou hospital. Dessa forma, visam-se atravs de
estudos clnicos sem protocolos rgidos obter do clnico, em curto prazo, suas impresses sobre o frmaco
aprovado. Quanto a segurana e tolerabilidade, a fase IV tem ainda outras finalidades como, adeso
(concordncia), estabelecer novas indicaes e esquemas posolgicos e dando-se maior nfase as
reaes adversas e as interaes medicamentosas (Farmacovigilncia, ver adiante).
tica na pesquisa clnica. Maiores dificuldades para realizao dos ensaios clnicos relacionam-se
com a tica em avaliaes de frmacos em seres humanos. Em 1964, a World Medical Association postulou uma
srie de normas ticas que foi denominada de Declarao de Helsinki, destacando-se os seguintes princpios: 1)
Existncia de dados prvios em animais de laboratrio; 2) protocolo a ser examinado por Comit; 3) qualificao
cientfica do pesquisador; 4 e 5) relao risco-benefcio; 6) respeito ao direito e privacidade do indivduo; 7)
segurana sobre riscos; 8) fidelidade aos resultados obtidos; 9, 10, 11) consentimento consciente, de preferncia por
escrito; 12) declarao de obedincia s normas ticas. dada nfase especial aos tipos de pesquisa, separando-os
em pesquisa clnica (ou pesquisa mdica combinada com cuidados profissionais) e pesquisa biomdica no clnica

85

(pesquisa no teraputica).
No Brasil, a regulamentao de ensaios clnicos do Conselho Nacional de Sade (resoluo CNS n
196/96; resoluo CNS n 251/97). Em 1999, ANVISA passou autorizar e projetos de pesquisa clnicas e emisso de
registro de medicamentos.
Os aspectos ticos so da Comisso Nacional de tica em pesquisa (CONEP)-Resoluo N 196, de 10 de
outubro de 1996.

FARMACOVIGILNCIA
A farmacovigilncia inicia quando o frmaco experimental administrado pela primeira vez a
um voluntrio sadio e persiste durante toda permanncia do medicamento no mercado farmacutico. Seu
principal objetivo descobrir, com maior brevidade possvel, as reaes adversas causadas pelos
frmacos e registrar suas caractersticas. Neste contexto, as reaes adversas idiossincrsicas raras e
imprevisveis constituem o maior desafio epidemiolgico.
Esses dados podem ser obtidos por informaes espontneas de mdicos, dentistas e de outros
profissionais sanitrios em hospitais e clnicas ou mesmo por tcnicas epidemiolgicas que facilitem a
compilao sistemtica dos informes por Centros de Farmacovigilncia, como emplos:
Organizao Mundial de Sade (OMS) ou da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(http:www.anvisa.gov.br/form/farmaco/index.htm).
REAES ADVERSAS
As reaes adversas aos medicamentos (RAMs) ou efeitos adversos representam importante
problema de sade pblica. Apesar dos esforos de reduzir a sua incidncia considerada alta, por ex.,
nos EUA, a incidncia de RAMs estimada de 3 a 15% em todas as admisses hospitalares. As RAMs
so responsveis por aumento da permanncia hospitalar dos pacientes de 2,2 dias e custo de 2.500
dlares por evento. Em relao ao custo-benefcio, estima-se que 30% a 60% de RAMs poderiam ser
evitadas, resultando numa economia de bilhes de dlares anuais.
Contudo, as RAMs geralmente no so bem estudadas e os mecanismos de algumas permanecem
pouco descritos. Infelizmente, o problema agrava-se pela falta de treinamento adequado em Farmacologia
e Teraputica para os profissionais sanitrios.
A Organizao Mundial da Sade (OMS) conceitua a RAM como sendo aquele que no
desejvel, prejudicial, e ocorre em doses teraputicas normalmente empregadas no homem. Essa
conceituao exclui os casos de intoxicao por superdosagem e de suicdios. Karch e Lasagna
complementam a definio da OMS considerando os insucessos teraputicos com um medicamento como
sendo reaes adversas.
Os conhecimentos desta conceituao e do modo de avaliar os efeitos adversos contribuiro para

o clnico decidir sobre a continuidade do tratamento medicamentoso. Essas consideraes so extensivas


aos frmacos empregados profilaticamente ou de uso diagnstico. Portanto, o conhecimento e estudo dos
efeitos desejveis e indesejveis dos frmacos so importantes na clnica para avaliao da relao
risco/custo/benefcio para os pacientes.
Classificao. As RAMs podem ser classificadas de acordo com a gravidade em:
Agudas: os eventos ocorrem dentro de 60 minutos aps administrao da medicao e incluem choque
anafiltico, bronconstrico grave e nusea ou vmito.
Subagudas: ocorrem dentro de 24 horas e incluem erupo maculopapular, vasculite alrgica, doena do
soro, diarreia ou colite associada a antibitico.
Latente: requer mais de ou mais dias para tornar aparente e incluem erupo eczematosa, toxicidade
orgnica, discinesia tardia.
As RAMs podem ser classificadas como leve, moderada ou grave. As reaes leves so incomodas, mas no
requer alterao na terapia. A sialosquese causada por anticolinrgicos um dos exemplos de RAM leve. As reaes
moderadas, tal como a hipocalemia induzida pela anfotericina, usualmente requer uma alterao na terapia,
tratamento adicional ou hospitalizao continuada. Reaes que incapacitam ou colocam a vida em risco ou
prolongam a hospitalizao so classificadas como grave. Algumas dessas reaes esto agrugadas no Quadro 4-1.
A classificao de Rawlins e Thompson divide as RAMs em duas categorias:
Tipo A: reaes diretamente relacionadas aos efeitos farmacolgicos de frmacos. Elas so previsveis e
dose-dependentes. Como exemplo, a hipotenso causada por -antagonistas adrenrgicos.
Tipo B: reaes frequentemente raras e imprevisveis. A anemia aplstica causada por cloranfenicol um
dos exemplos.
Uma extenso desta classificao foi desenvolvida por Gell e Coombs para as reaes de
hipersensibilidade Tipo I a IV). Costuma-se tambm listar as RAMs causadas por classes de medicamentos. Por
exemplo, muitos antibiticos podem causar diarreia, erupo e prurido. Outra possibilidade listar os sistemas
orgnicos comumente afetados por RAMs, por ex. hematolgico (discrasias sanguneas, anemias e trombocitopenia).
Para exemplificar alguns dos critrios de classificao de RAMs, foram notificadas ao Centro de
Farmacovigilncia do Estado de So Paulo (CVS-SP) no perodo de 2002 a 2003, as seguintes classes de
medicamentos: anti-infecciosos (33%), anestsicos (11,5%) analgsicos (9,2%), cardiovasculares (6,7%) entre
outros. Em relao aos sistemas orgnicos, destacam-se: pele e anexos (35,1%), digestrio (17,9%), SNC (11,3%),
cardiovascular (10,7%) entre outros. Maior informao sobre assunto, consultar [Figueras et al. (Eds).

87

Farmacovigilncia em Ao. CVS-SP, 2003].


Fatores de risco. Visto que muitas das RAMs so previsveis, o reconhecimento e entendimento do
potencial dos fatores de risco pode ser uma etapa crtica para preveno das RAMs. Entre os vrios fatores de risco
incluem-se:
Uso de medicao mltipla
Condies de comorbidade mltipla
Dose e durao de exposio
Idade (neonatos, criana e idosos)
Sexo feminino
Predisposio gentica
Histrico de RAMs e hipersensibilidade
Falta de educao do paciente

Quadro 4-1. Alguns exemplos de reaes adversas que podem ser


produzidas por frmacos
Reaes
Frmacos
Reaes
Frmacos
Adversas
adversas
Leso renal

Anfotericina B

Urticria

Penicilina

Anemia aplstica
Trombocitopenia
Agranulocitose
Anemia
Prpura

Cloranfenicol
Bussulfano
Pirazolonas
Clofibrato
Clorpromazina
Griseofulvina
Salicilatos

Sensibilizao
Alopecia
Acneforme
Lesoheptica
Anemia
hemoltica
Ototoxicidade

5-Fluoracil
Ciclofosfamida
Metiltesterona
Halotano
Fenelzina
Quinacrina
Gentamicina

Clortiazida

Asmatiformes

Aspirina

Codena
Penicilina

Ictercia
colesttica

Clorpromazina
Noretinodrel

Hemorragia
digestria
Hiperglicemia
Sndrome de
Stevens-Johnson

Mtodos de detectao. Algumas vezes, as RAMs no so reconhecidas e frequentemente no so


relatadas. De modo geral, so utilizadas notificaes espontneas para os rgos controladores, fabricantes, centro
de vigilncia sanitria (ps-comercializao) e dados obtidos de estudos observacionais e ensaios clnicos para as
RAMs no detectadas durante a fase de desenvolvimento.
Vale mencionar que a detectao das RAMs durante os ensaios clnicos requer cuidadosa e sistemtica
avaliao dos participantes antes, durante e aps a exposio aos medicamentos, visando incluso e excluso dos

sujeitos nos ensaios. Alm de testes de diagnstico e laboratorial padro so utilizados questionrios contendo uma
lista de sintomas dos diversos sistemas orgnicos (ver adiante).
Outro aspecto interessante a avaliao da causalidade das RAMs, ou seja, a relao causa e efeito entre
o medicamento e reao adversa especfica.
Vrios mtodos foram descritos e comparados, sendo que o mais comumente aceito dos algoritmos de
Naranjo como instrumento de avaliao da causalidade. A partir da aplicao de questionrio de 10 perguntas com
escores pertinentes, as RAMs so classificadas em: 9 alta probabilidade, 5-8 provvel, 1-4 possvel e 0 duvidoso.

Em sntese, importante mencionar que os efeitos de frmacos relacionados indicao


teraputica devem ser acompanhados de efeitos relacionados s RAMs e devem ser listadas as possveis
interaes medicamentosas.
ndice teraputico. Expressa a margem de segurana que um determinado frmaco apresenta
em relao aos seus efeitos txicos e teraputicos.
O ndice teraputico a relao entre a dose letal (DL50) e a dose efetiva (DE50) para produzir
um determinado efeito farmacodinmico. O novo frmaco ser mais seguro quanto maior for o ndice
teraputico. O valor ideal do ndice teraputico sempre superior unidade.
Apesar do uso em estudos animais, o ndice teraputico tem suas limitaes para avaliar o
potencial benfico de um frmaco em seres humanos. O ndice teraputico de um frmaco nos seres
humanos no apresenta preciso conhecida como tambm no leva em conta a variabilidade dos
indivduos e a gravidade da doena.
Em resumo, o ndice teraputico uma medida de pouca utilidade clnica na avaliao da
segurana de um frmaco.
LEGISLAO SOBRE O CONTROLE DO USO DE MEDICAMENTOS NO BRASIL
A Lei n 6.360/1976 dispe sobre a vigilncia sanitria a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas,
os insumos farmacuticos e correlatos, os cosmticos e saneantes e outros produtos.
A legislao sobre medidas de preveno e represso ao trfico ilcito e ao uso de substncias
entorpecentes ou que determinem dependncia fsica ou psquica foi includa no rigor da Lei n 6.368/1976.
Vale destacar que o controle de entorpecentes e psicotrpicos por aes nacionais e internacionais foi
definido pela Resoluo 36/168 da Assembleia Geral das Naes Unidas, de 16 de dezembro de 1981, intitulada
Estratgia Internacional do Controle do Abuso de Drogas. Mais tarde foi editada no livro Guidelines for Control
of Narcotic and Psychotropic Substances, OMS, 1984.
Mais recentemente, a Lei n 9.789/1999, que estabelece o medicamento genrico, dispe sobre a
utilizao de nomes genricos em produtos farmacuticos (Informaes adicionais: http://www.anvisa.gov.br).

89

BIBLIOGRAFIA
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SEO 2
FARMACOCINTICA

91

Captulo 5
Vias de Administrao de Frmacos
Roberto DeLucia

INTRODUO
A via de administrao bem como o padro de distribuio pode interferir de maneira direta
sobre a durao e extenso da ao de um frmaco. Ao se considerar a administrao de um frmaco,
fcil prever que a situao ideal seria administr-lo diretamente no local onde sua ao desejvel. Essa
estratgia no somente aumenta a eficcia farmacolgica, mas tambm diminui a dose do frmaco
necessria para a obteno do efeito desejado e tende a atenuar sua toxicidade.
Existem, no entanto, fatores que dificultam a aplicao direta de frmacos no local de ao. So
exemplos, a pequena cooperao do paciente (pelo eventual desconforto causado pela via de
administrao e/ou pela habituao prvia com outras vias) bem como a dificuldade de acesso ao local
especfico de ao etc.
Por outro lado, a administrao de um frmaco a distncia implica sua absoro e distribuio
pelo organismo ou em parte dele. O volume de distribuio desse frmaco ir ditar a concentrao inicial
a ser obtida. Na maioria das vezes, elege-se uma dose do frmaco que permita manter nveis sanguneos
teraputicos, em geral elevados, de maneira a fazer com que quantidade suficiente do frmaco atinja o seu
stio de ao.
A frequncia da administrao e a dose necessria iro depender fundamentalmente dos
processos de perda (metabolizao e excreo) que comeam a ocorrer simultaneamente absoro do
medicamento.
A concentrao do frmaco depende ainda do fluxo sanguneo regional e local, bem como de sua
capacidade de difuso. A ligao s protenas plasmticas mais um fator limitante ao do frmaco.
Quando esses processos deixam de ocorrer, ou passam a ocorrer de maneira inadequada, imprevista ou

93

anormal, manifestam-se os efeitos txicos ou a ausncia do efeito desejado.


Inicialmente abordado as principais de vias de administrao de frmacos, ou seja, os stios de
entrada de frmaco no organismo. Na segunda parte do captulo so apresentados os sistemas de liberao
de frmacos que foram desenvolvidos pela moderna Farmacotcnica e introduzidos recentemente em
Farmacologia no sentido de aumentar a efetividade e segurana dos frmacos.
PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAO DE FRMACOS
Modernamente, a administrao de frmacos encarada do ponto de vista do local onde ele ir
atuar. Dessa forma, a administrao de frmaco pode ser dividida em duas maneiras principais:
administrao de frmacos prximo e distante do local de ao (Fig. 5-1).
Oral

TGI

Pulmonar Intravenosa Intraperitoneal Subcutnea

Pulmes

Intramuscular
porta

Lquido
extracelular

Bile

Rins

Bexiga

Fezes

Dr mica

Sangue e linfa

Fgado

Urina

Pulmes

Estruturas
secretoras

Ar expirado

rgos

Tecidos
moles

Alvolos

Gordura

Ossos

Secrees

Fig. 5-1. Principais vias de administrao, absoro e destino dos frmacos no organismo.

No Quadro 5-1 esto as principais vias de administrao dos frmacos, como so classicamente
conhecidas.

Quadro 5-1. Principais vias de administrao de frmacos


Enteral: oral (per os, p.o.); retal
Parenteral: intramuscular; intravenosa; intra-arterial; subcutnea;
intradrmica; intracardaca; intrapleural; intra-articular; intra-esternal;
intraperitoneal; intratecal ou raquidiana; intrassinusal, intracanal
Parenteral transmucosa: conjuntival; rinofarngea; traqueobrnquica;
geniturinria; alveolar (pulmonar); orofarngea
Enteral transmucosa: sublingual ou perlingual
Transcutnea ou pele
Excepcionais: crie dental; leses cutneas; membrana timpnica
No Quadro 5-2 esto algumas caractersticas das vias mais comumente utilizadas.

Quadro 5-2. Algumas caractersticas das principais vias de


administrao de frmacos
Vias
Absoro Utilizao especial
Limitaes
Intravenosa No h
Emergncia,
grandes Administrar
volumes, solues de lentamente. Oleosos ou
ao
especfica
no insolveis
sistema cardiovascular
Subcutnea Lenta
Algumas
suspenses Pequenos
volumes;
insolveis
nunca usar substncias
irritantes; dor
Intramuscu Varivel
Volumes
moderados, Interferncia em certos
-lar
veculos
oleosos, testes diagnsticos; dor
substncias irritantes
Varivel
Mais
econmica
e Requer a cooperao
Oral
segura
do paciente

95

ADMINISTRAO DE FRMACOS PRXIMO AO LOCAL DE AO


As formas e apresentaes farmacuticas, desenvolvidas para os frmacos a serem administrados
diretamente no local de ao, variam na dependncia do respectivo stio de aplicao. Assim so
utilizados aerossis para inalao, gotas para olhos, ouvidos e nariz, cremes e loes para a pele.
Existem formulaes especializadas que permitem controlar o tempo de permanncia do frmaco
no local de ao. Desejam-se, neste caso, somente os efeitos tpicos do medicamento, no havendo
necessidade de absoro, o que implica urna reduo na concentrao do frmaco no local especfico de
aplicao. Encontram-se nessa situao, p. ex. os medicamentos utilizados para o tratamento dos
processos inflamatrios da conjuntiva. No entanto, outras preparaes, para exercerem sua ao,
dependem em parte da absoro como, por exemplo, os medicamentos miticos e midriticos e mesmo
frmacos; anti-inflamatrios com ao nos diferentes segmentos do globo ocular.
De forma geral, a biodisponibilidade (ver adiante) de um frmaco introduzido prximo ao local
de ao de difcil mensurao, ao contrrio dos medicamentos que agem a distncia (via circulao
sistmica), que podem ser facilmente monitorizados atravs do seu nvel plasmtico. Assim, para
frmacos introduzidos diretamente no local de ao, o nvel plasmtico do frmaco representa uma
distribuio para fora do ponto de atuao, e, em muitos casos, pode indicar sobredose do medicamento.
Em se tratando dos frmacos administrados junto ao local de ao, a eficcia clnica necessariamente
deve servir como avaliao da efetividade da forma e do regime medicamentoso.
A via oral passa a ser considerada como um stio de aplicao direta de frmacos no local de
ao, quando medicamentos inabsorvveis so utilizados com a finalidade de controlar distrbios
gastrintestinais. So exemplos desses medicamentos os anticidos e os catrticos. Outro exemplo, so os
aerossis so tambm formas de administrao bastante convenientes, no que diz respeiito introduo
de frmacos prximo ao seu local de ao.
Em virtude do desconforto e da falta de tolerncia dos pacientes a certas formas farmacuticas,
tais como cremes, leos e pomadas, surgiram novas formas teraputicas dirigidas no sentido de liberarem
o frmaco de maneira constante no local de ao. So exemplos destas novas formas os discos de plstico
similares s lentes de contacto, que liberam o medicamento lentamente quando colocadas nos olhos, e
anis de plstico que, quando colocados no tero, liberam quantidades determinadas de progesterona, por
tempo prolongado.
ADMINISTRAO DE FRMACOS A DISTNCIA
Via transcutnea ou pele
Em tempos idos, a administrao de medicamentos na pele era precedida de vesicatrios
(irritantes) como a pomada de cantrida ou tintura de iodo, com a finalidade de retirar a epiderme e expor

a derme (intensamente vascularizada), facilitando assim a absoro do frmaco.


O interesse em se utilizar a pele como local de aplicao de frmacos para agirem a distncia, portanto
alcanando a via sistmica, levou procura de substncias que promovessem a penetrao de frmacos por via
percutnea. Dentre eles encontram-se os solventes dimetilsulfxido (DMSO), dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona e enzimas que debridam os tecidos, tais como a hialuronidase.
A pele de neonatos muito mais permevel que a dos adultos a um grande nmero de frmacos. A
utilizao desta propriedade para a administrao de frmacos resultou em formulaes a serem aplicadas
topicamente com a finalidade de atingir nveis sistmicos do medicamento. A teofilina (embalada em pequenas
bolsas de papel celofane), por seu extensivo uso na terapia com prematuros, tem sido administrada por esta via,
resultando em nveis teraputicos satisfatrios.
Mais recentemente foram introduzidos sistemas de liberao de frmacos (patch adesivo) para a absoro
percutnea, contendo nitroglicerina para o tratamento da angina pectoris, nicotina para alvio dos sintomas de
abstinncia e estrgenos na terapia de reposio hormonal. Procura-se assim evitar a metabolizao heptica
(eliminao pr-sistmica), o que representa uma das inmeras vantagens dessas formulaes. Entretanto, vale
lembrar que a pele contem vrias enzimas metabolizadoras de frmacos, incluindo CYPs, epxido hidrolase,
transferases e sulfatases.

Via intravenosa
Das vias descritas na Figura 5-1, a administrao intravenosa (ou endovenosa) aquela que
fornece a mais rpida e completa disponibilidade do frmaco. Entretanto, quando se deseja atingir
especificamente um rgo, pode-se lanar mo da via intra-arterial. A via intravenosa utilizada com
frequncia bem maior que a intra-arterial, em funo principalmente do acesso e da pequena margem de
segurana apresentada pelo frmaco, quando administrado por esta ltima.
Quando da utilizao da via intravenosa, deve-se levar em conta que os fatores concernentes
absoro so evitados e que os frmacos introduzidos por essa via iro atingir obrigatria e diretamente o
corao e em seguida os pulmes.
Os pulmes, em virtude de sua localizao, recebem o total do dbito cardaco, tendo influncia direta
sobre a disponibilidade dos frmacos administrados por via intravenosa. Os medicamentos administrados
intravenosamente, ao chegarem aos pulmes, iro encontrar uma superfcie de 70 m 2 de clulas endoteliais da
circulao pulmonar passando por elas com uma baixa presso de perfuso. Os pulmes possuem funo
depuradora, pois participam da eliminao de substncias volteis. Possuem funo de reservatrio quando
recebem altas concentraes de frmacos aps injeo intravenosa, liberando-os, aps o acmulo inicial, lentamente
para a circulao geral. Tambm funcionam como filtros, retirando partculas resultantes da precipitao de
frmacos pouco hidrossolveis na corrente sangunea, retendo-as e assim possibilitando sua dissoluo posterior.
Alm disso, levando-se em conta o papel metablico dos pulmes, podemos antever que suas aes podem manter
diferenas arteriovenosas nos nveis dos frmacos administrados por via intravenosa. O conjunto das clulas

97

endoteliais pulmonares representa um importante sistema de captao (propranolol), metabolizao (serotonina,


noradrenalina e prostaglandinas) e mesmo de ativao (transformao de angiotensina I em angiotensina II)
farmacolgicas.
Apesar do efeito protetor dos pulmes, quando da administrao intravenosa de frmacos, necessrio
cuidado especial com a utilizao desta via, principalmente pela rapidez de ao do frmaco e da dificuldade de
contornar uma sobredose do medicamento.
Os perigos da utilizao da via intravenosa so: alteraes bruscas de pH; alterao da presso osmtica;
lise de hemcias; coagulaes extensas; liberao de substncias endgenas (histamina, serotonina,
prostaglandinas, bradicinina), com tendncia ao colapso ou choque circulatrio.
Por outro lado, as partculas que ultrapassam as dimenses coloidais, e as suspenses oleosas, so
contraindicadas por via intravenosa, pois obliteram mecanicamente os vasos de pequeno e mdio calibre, levando a
extensas aglutinaes dos elementos figurados do sangue, com a possibilidade de formao de trombos.
Recentemente, apesar dos riscos, substncias pouco solveis em gua esto sendo administradas intravenosamente
atravs novas formulaes. Os prprios substituintes do plasma como a dextrana e a polivinilpirrolidona podem
produzir acidentes anafilactoides (urticria, edema e choque) em razo da liberao de histamina.

Via intra-arterial
Esta via raramente utilizada, em virtude dos perigos que oferece. Sua utilizao est limitada a
experimentos, especialmente aqueles que procuram estabelecer a atividade do endotlio pulmonar.
Clinicamente esta via pode ser utilizada para perfundirem-se reas especficas com contraste para raios X
ou radiofrmacos ou com a finalidade de se alcanar concentrao elevada de frmacos em determinado local, antes
de ocorrer a diluio por toda a circulao.
Esta via tem sido ainda utilizada para a introduo de substncias quimioterpicas em determinadas
regies do corpo, visando ao tratamento local de neoplasias.

Via intramuscular e subcutnea


Deve-se levar em conta que os medicamentos administrados por essas vias tambm sofrem a
influncia de passagem pela circulao pulmonar, porm o nvel sanguneo dos frmacos neste caso est
intimamente relacionado ao grau de absoro e mais ainda ao fluxo sanguneo local. Dessa forma, o
msculo deltoide pode ser utilizado para proporcionar nveis teraputicos de uma forma rpida. Para
liberao prolongada e mantida de frmacos devem ser utilizados msculos com fluxo sanguneo menor,
e dentre eles o glteo um dos mais adequados. A administrao de medicamentos na forma de depsitos
leva a um nvel sanguneo que estar sujeito em maior grau aos processos de perda (metabolizao e
excreo) do que os medicamentos administrados por via venosa. As formas de depsito no so
absorvidas na sua totalidade, levando a crer que certo grau de decomposio qumica ou enzimtica pode
ocorrer no stio de aplicao. Alm disso, a prpria reao tecidual pode dificultar a passagem do frmaco
para a corrente circulatria.

O msculo mais vascularizado e menos sensvel que o tecido subcutneo, por isso as solues irritantes
so mais bem toleradas pela via intramuscular. Quando da utilizao dessas vias (particularmente a subcutnea),
certas formulaes farmacuticas podem ser escolhidas para promover um depsito, a partir do qual o frmaco
lentamente drenado. So exemplos os complexos formados pela insulina e protamina ou penicilina e procana. Mais
recentemente, as microesferas biodegradveis so um dos melhores sistemas de liberao parenteral de frmacos
para longa ao (Lupron Depot).
A absoro pode ainda ser retardada com a utilizao de vasoconstritores, como a adrenalina, com a
finalidade de alterar uma das principais variveis que limitam a absoro por essa via, ou seja, a irrigao
sangunea.
As enzimas proteolticas, como a hialuronidase, podem tambm ser administradas conjuntamente com
determinados medicamentos, para facilitar a absoro, a partir do subcutneo.

Via oral
Existem muitos frmacos, sob diversas formas farmacuticas, que so passveis de administrao
por via oral. Esta via utilizada como uma forma de acesso circulao sistmica atravs do trato
gastrintestinal. Uma das principais vantagens dessa via a comodidade para o paciente, que em geral a
prefere em detrimento de outras vias. No entanto, existem algumas desvantagens para esta forma
aparentemente simples de terapia. Inicialmente o medicamento s ser efetivo aps sofrer alguns
processos biofarmacuticos dos quais a dissoluo uma etapa fundamental. Em contato com a gua, um
comprimido sofre desintegrao e dissoluo, liberando o frmaco disponvel em soluo. Esse processo
que ocorre no trato gastrintestinal extremamente varivel, pois depende de inmeros fatores, tais como:
quantidade de alimento presente, motilidade das vsceras com a consequente alterao do tempo de
passagem atravs do sistema, pH local e pKa do frmaco, temperatura etc. Muitas dessas variveis podem
estar alteradas pela condio patolgica do paciente, por sua dieta e outras circunstncias.
Durante a dissoluo da forma farmacutica, a concentrao do frmaco no local de liberao
varia, levando por sua vez a uma variao do pH local, na dependncia da concentrao. Dessa forma,
cria-se uma relao de interdependncia, isto , a concentrao do frmaco depende do pH e o pH local
depende da concentrao do frmaco.
No sentido de diminuir o nmero de comprimidos a serem administrados e consequentemente prolongar o
efeito do medicamento, a substncia ativa pode ser formulada de tal maneira que a sua liberao seja retardada.
Para isso, so utilizados sistemas de liberao oral de frmacos constitudos por diversos tipos de
polmeros. Um dos mecanismos consiste em diminuir o processo de dissoluo mantendo as partculas ligadas a
polmeros solveis em gua.
Por outro lado, uma srie de frmacos so inativados quando administrados por via oral. So exemplos os
hormnios peptdicos (insulina, ACTH, ocitocina) e alguns antibiticos (bacitracina, polimixina, tirotricina). As
penicilinas cido-lbeis (penicilina G, carbenicilina etc.), quando administradas por via oral, devem ser dadas em

99

altas doses. Outros medicamentos, apesar de serem resistentes ao do suco gstrico, no so absorvidos por essa
via, como o caso da estreptomicina. Outras substncias, como adrenalina, acetilcolina, histamina e serotonina,
possuem baixa atividade quando administradas por via oral, em parte pela ao das secrees digestrias e em
parte pela ao de enzimas especficas, as quais se encontram em concentraes elevadas tanto na mucosa gstrica
como na intestinal. A P-glicoprotena responsvel pelo transporte e a CYP3A4 isoenzima metabolizadora, ambas
localizadas no intestino, podem reduzir a absoro oral de uma variedade de frmacos lipoflicos (ciclosporina).
Dentre as inmeras vantagens da utilizao da via oral, destacam-se ainda o preo do medicamento e a
possibilidade de assistncia no caso de doses excessivas.
A via oral contraindicada quando na presena de vmitos ou irritaes graves do trato digestrio, pela
inativao ou eliminao pr-sistmica do frmaco por enzimas digestrias ou intestinais, interaes com alimentos
ou nutrientes que podem formar complexos insolveis com o frmaco e as propriedades organolpticas (sabor e
odor) do frmaco dificultem a ingesto.

Via sublingual e bucal


Uma das maneiras de evitar certas desvantagens da administrao de medicamentos pelo trato
gastrintestinal, via oral, mas com as vantagens proporcionadas por essa via, a administrao pela via
sublingual ou bucal. Estas so vias de administrao de frmacos extremamente simples, que
proporcionam nveis sanguneos no depurados precocemente pela metabolizao heptica (Fig. 5-1), ou
pelo processo de degradao que ocorre nos contedos intestinais.
A via sublingual de preferncia para a introduo de nitratos orgnicos em pacientes portadores de
angina pectoris. O acesso direto e rpido rede vascular uma das vantagens no tratamento das crises de angina
pectoris. No entanto, o uso de nitratos supostamente de longa ao questionvel em funo de estudos com animais
de laboratrio, que demonstraram ser os mesmos totalmente metabolizados em uma nica passagem pelo fgado. Os
frmacos absorvidos atravs da via sublingual ou bucal devem possuir elevado coeficiente de partio leo/gua.
Muitos frmacos em diversas formulaes farmacuticas profilticas (bochechos, cremes dentais e
coluntrios) so administrados por via bucal e outros como a nicotina na forma de goma de mascar e o oxazepam
em comprimidos liofilizados.

Via Retal
Os supositrios, principal forma farmacutica utilizada para a administrao retal, e os enemas
so utilizados h muito tempo. Os supositrios so formas slidas temperatura ambiente, passando para
a fase lquida quando na temperatura corporal. Os enemas so formas lquidas e a ao teraputica de seus
constituintes pode ser obtida localmente ou a distncia.
Os supositrios, principal forma farmacutica utilizada para a administrao retal, e os enemas
so utilizados h muito tempo. Os supositrios so formas slidas temperatura ambiente, passando para
a fase lquida quando na temperatura corporal. Os enemas so formas lquidas e a ao teraputica de seus

constituintes pode ser obtida localmente ou a distncia.


A via retal uma alternativa de grande utilidade quando, por diversos motivos, a administrao
oral no possvel. Isso verificado em situaes de intolerncia gstrica (irritao estomacal ou
vmitos) ou estados de inconscincia do paciente.
As formas farmacuticas para administrao retal so utilizadas na pediatria, psiquiatria e geriatria.
No entanto, existem alguns fatores que interferem com a administrao de frmacos pela via retal. O
volume de lquido no local de aplicao e a motilidade intestinal possuem influncia direta sobre a viabilidade do
medicamento.
A administrao de frmacos pela via retal apresenta uma vantagem em relao a algumas das outras
vias. Na parte inferior e praticamente em toda a parte mediana do reto, as veias afluem diretamente para a
circulao sistmica atravs da veia cava inferior. Dessa maneira, os frmacos administrados por essa via podem
evitar a eliminao heptica (efeito de primeira passagem pelo fgado).
Entretanto, os supositrios tendem a mover-se para uma regio acima do reto, onde as veias, tal como a
hemorroidal superior, afluem diretamente circulao porta, e, alm disso, existem extensas anastomoses entre as
veias hemorroidais mdia e superior. Foi sugerido que apenas 50% de uma concentrao de frmaco no reto
conseguiriam contornar o fgado e, portanto, evitar a eliminao pr-sistmica heptica.

SISTEMAS DE LIBERAO DE FRMACOS


A eficcia limitada das formas farmacuticas tradicionais, caracterizada por uma cintica de
liberao de primeira ordem, os limites da durao da ao do frmaco e a intolerncia de certos pacientes
a determinadas formas farmacuticas como cremes, pomadas e linimentos, como j foi dito, levaram ao
estudo e ao desenvolvimento dos sistemas de liberao do frmaco.
Os sistemas de liberao de frmacos foram introduzidos recentemente em Farmacologia no
sentido de aumentar a margem de segurana de certos frmacos, bem como permitir a utilizao
teraputica daqueles que possuem alta toxicidade ou meia-vida curta.
H uma ampla variedade de sistemas, visando condicionar a velocidade e o local de liberao
dos frmacos, tem sido objeto de investigao principalmente na rea da indstria farmacutica.
Entre estes sistemas esto includos os lipossomas, microesferas biodegradveis, as bombas
osmticas, os revestimentos entricos, os sistemas transdrmicos, os pr-frmacos, os sistemas matriciais
polimricos, entre outros.
Os lipossomas so vesculas de fosfolpides (fosfatidilcolina) e gua produzidas por energia ultrassnica
(sonicao). Estas estruturas podem conter frmacos encapsulados de baixa lipossolubilidade para administrao
oral. A anfotericina um antimictico usado no tratamento de micoses sistmicas. Na forma de lipossomas, a
anfoctericina menos nefrotxica, consequentemente mais tolerada que na formulao tradicional.
As microesferas biodegradveis so constitudas por polmeros que encapsulam vrias molculas de

101

frmacos, incluindo substncias de alto peso molecular. Alm de facilitar a absoro oral, as microesferas so as
melhores alternativas, em relao aos lipossomas na liberao parenteral controlada de frmacos durante perodo
pr-determinado de dias, semanas ou meses.
Outros sistemas como os pr-frmacos como o caso da levodopa, que o precursor da dopamina no
tratamento da doena de Parkinson, e o conjugado de anticorpo-frmaco que est sendo usado experimentalmente
na quimioterapia de neoplasias para aumentar a seletividade de frmacos antineoplsicos em tumores.

BIBLIOGRAFIA
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Captulo 6
Absoro e Biodisponibilidade de Frmacos
Roberto DeLucia

INTRODUO
O fenmeno da absoro compreende as diversas passagens dos frmacos atravs das
membranas biolgicas (barreiras) desde o local de administrao at os lquidos de distribuio do
organismo, que so constitudos pelo plasma ou pela linfa. Em muitos casos, um determinado frmaco
passa atravs das membranas antes de atingir seus stios de ao .
Por exemplo, um frmaco administrado por via oral inicialmente atravessa as membranas gastrintestinais
(estmago e intestino delgado e grosso), difunde-se pelos lquidos extracelulares e cai na circulao geral, passa
para o rgo ou tecido onde o frmaco tem afinidade, entra no tecido e penetra em suas clulas individuais.

A importncia da absoro de frmaco, do ponto de vista prtico, reside em grande parte na


determinao do perodo entre o aparecimento do efeito farmacolgico e a administrao do frmaco e
tambm na determinao das doses dos medicamentos. Em muitas situaes, a absoro pode influenciar
a escolha da via de administrao de frmacos. Alm disso, o estudo da absoro de frmaco de
importncia crtica no desenvolvimento de novos frmacos e no estabelecimento da equivalncia
teraputica de novas formulaes ou de medicamentos genricos.
ABSORO E FATORES
Muitos fatores fsico-qumicos discutidos anteriormente e outras variveis podem influenciar na
absoro dos frmacos.

103

Solubilidade. Os frmacos, para serem bem absorvidos, necessitam ser hidrossolveis para difundirem-se
em lquidos do organismo, como o suco gstrico, p. ex. e tambm lipossolveis para atravessarem as membranas
biolgicas. Os frmacos em soluo so mais rapidamente absorvidos oralmente que na forma slida de
comprimidos ou cpsulas; a dissoluo dessas formulaes torna-se um fator limitante, em sua absoro.
Substncias pouco solveis, como sulfato de brio, no so absorvidas no trato gastrintestinal. Outro exemplo o
sulfato de magnsio, que hidrossolvel, porm apresenta baixa difusibilidade, ficando praticamente retido na luz
intestinal onde exerce o efeito laxativo
rea da superfcie de absoro. um dos fatores mais importantes na determinao da velocidade de
absoro dos frmacos. Evidentemente quanto maior a rea da superfcie de absoro, mais rapidamente os
frmacos so absorvidos. Em grande parte, rea de superfcie determinada pela via de administrao, sendo o
endotlio pulmonar, a mucosa intestinal e a cavidade peritoneal reas de maior superfcie absorvente.
Circulao local. A passagem dos frmacos para os lquidos de distribuio do organismo intensamente
afetada pela circulao local. A absoro de frmacos pode ser aumentada por recursos que provocam
vasodilatao, como massagens ou aplicaes locais quentes, ao passo que a diminuio da circulao local por
vasoconstritores retarda a absoro de frmacos, como os anestsicos locais, a fim de prolongar o efeito anestsico
e evitar efeitos sistmicos indesejveis do frmaco.
pH no stio de absoro. Trata-se de fator dos mais relevantes quando se consideram frmacos de carter
cido ou bsico, de pequena constante de ionizao. Nesses casos, pode-se dizer de maneira ampla que as bases
fracas sero mais bem absorvidas em ambiente de pH mais elevado e os cidos fracos, em ambientes de pH mais
baixo.(ver Captulo 1). O cido acetilsaliclico, p. ex., ser mais bem absorvido no estmago (pH 1 a 3) do que no
duodeno (pH 5 a 7), enquanto com a estricnina (base fraca) suceder o inverso. Vale lembrar que o estmago no
parece ser o maior stio de absoro para os cidos fracos. No caso especfico do cido acetilsaliclico, mesmo em
pH 3,5, a velocidade da absoro gstrica menor que a observada na absoro intestinal.
pKa do frmaco. Visto que o pH do meio (ver acima) influi, atravs do pKa, nas propores relativas de
formas ionizada e molecular de eletrlitos fracos (ver Captulo 1), decorre naturalmente que o valor do pKa pode
determinar alteraes importantes na velocidade de absoro de frmacos, conforme o pH do meio onde forem
administrados).
Concentrao do frmaco. O aumento da concentrao de um frmaco de um dos lados da membrana (p.
ex. do lado externo de um stio de absoro), o que ocorre aumento do gradiente respectivo e aumento do trnsito
transmembrana do frmaco. Em outras palavras, em termos de administrao de frmacos, quanto maior a
concentrao administrada da substncia, correspondentemente maior ser a absoro.
Interao com alimentos. A influncia de alimentos na absoro oral de frmacos envolve os seguintes
mecanismos: hidrossolubilidade e lipossolubilidade do frmaco, natureza e temperatura do alimento, formao de
complexo frmaco-alimento precipitvel e tambm o efeito do alimento no pH, motilidade e fluxo sanguneo
gastrintestinal (ver Captulo 15).

Eficcia
Segurana

Biodisponibilidade

Absoro

Permeao

Liberao

Dissoluo

Esquema 6-1. Eventos na absoro e biodisponibidade de frmacos.


ABSORO E DISSOLUO
condio essencial para um frmaco ser absorvido, ser previamente dissolvido no lquido situado no
local de absoro. Por exemplo, um frmaco que administrado na forma de cpsula ou comprimido no poder ser
absorvido, a menos que suas partculas se solubilizem nos lquidos presentes ao longo do trato gastrintestinal.
Dissoluo , portanto, o processo pelo qual uma partcula de frmaco se dissolve.
Se o processo de dissoluo rpido, a velocidade de absoro obviamente depender apenas da
capacidade absortiva no local de administrao. Por outro lado, se o processo for lento, outras implicaes de
ordem farmacocintica e farmacodinmica passaro a intercorrer (ver Captulos 1-3). O estudo da velocidade de
dissoluo dos frmacos includos em formas farmacuticas tem, portanto, repercusses importantes em teraputica.
A dissoluo de um frmaco pode ser intensificada aumentando-se a superfcie de contato soluto-solvente
(p. ex., diminuindo-se o tamanho das partculas de soluto), ou aumentando-se a solubilidade do frmaco na camada
de difuso, ou ainda por fatores englobados dentro da constante K (p. ex., aumentando a intensidade de agitao do
solvente ou interferindo no coeficiente de difuso do frmaco). Nem sempre, entretanto, desejvel aumentar a
velocidade de absoro de determinados frmacos. A manipulao biofarmacutica dos fatores fsicos envolvidos
nesse processo de competncia da indstria farmacutica ou de pesquisadores a ela associados.

105

BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALNCIA
A biodisponibilidade depende da absoro de um frmaco e da entrada na circulao geral na
forma inalterada e subsequentes medidas do frmaco absorvido ou seus metablitos biotransformados. O
termo biodisponibilidade usado para descrever a quantidade e a velocidade de absoro do frmaco a
partir de uma forma farmacutica. A biodisponibilidade avaliada in vitro atravs de testes
dissoluo/permeao e in vivo pela determinao de curvas de concentraco do frmaco versus tempo
em tecidos ou lquidos biolgicos (p.ex., sangue ou urina).
Os estudos de biodisponibilidade so usados para determinar: a) a quantidade ou proporo de frmaco
absorvido a partir da formulao farmacutica; b) velocidade na qual o frmaco foi absorvido; c) a durao da
presena do frmaco nos lquidos biolgicos (sangue e linfa) ou tecido, correlacionada com as respostas do
paciente; d) a relao entre nveis sanguneos do frmaco e eficcia clnica ou efeitos txicos.
Como os conceitos descritos implicam em comparao. Desta forma, se a comparao feita entre uma
formulao oral e uma intravenosa de um frmaco, que por definio tem 100% biodisponibilidade, a medida a
biosponibilidade absoluta. Se comparao feita entre duas formulaes diferentes, determinada a
biodisponibilidade relativa dessas formulaes.
A aplicao dos conhecimentos de biodisponibilidade em estudos comparativos de produtos, contendo o
mesmo princpio ativo, administrados pela mesma via, denominada de bioequivalncia. Dois produtos so
considerados bioequivalentes quando ao serem administrados nas mesmas condies experimentais e na mesma dose
molar, no apresentarem diferenas significativas em relao quantidade de frmaco absorvida e velocidade do
processo de absoro (Storpirtis, Consiglieri, 1995).
At o presente momento, a maioria dos estudos de biodisponibilidade foi realizada para frmacos contidos
em formas slidas administradas por via oral, pelo fato de apresentarem mais problemas de biodisponibilidade em
relao a outras formas de dosagem. Contudo, isso no exclui os estudos de biodisponibilidade para outras vias de
administrao ou outras formas farmacuticas.

Biodisponibilidade in vivo
Parmetros farmacocinticos para avaliao ou comparao da biodisponibilidade
Na curva de concentrao sangunea vs. tempo do frmaco podem ser considerados trs parmetros
farmacocinticos na avaliao comparativa de duas formulaes diferentes, que possuam o mesmo princpio ativo,
sendo os seguintes:
A) Concentrao sangunea (plasmtica ou srica) mxima (Cmx.);
B)Tempo de concentrao mxima (Tmx.);

C) rea sob a curva de concentrao sangunea em funo do tempo (ASC).

Concentraco sangunea (plasmtica ou srica) mxima. Representa a concentrao mais


elevada no compartimento intravascular aps administrao oral do frmaco. Para formas farmacuticas
convencionais como cpsulas e comprimidos, a C mx., geralmente ocorrer para somente um simples
tempo, relacionado ao T max.

Cmax
Concentrao (mg/mL)

4,00
3,50

3,00
2,50
2,00
1,50

ASC

1,00
0,50
0,00
0

Tmax

50

100

150

Tempo (h)

Fig. 6-1. Parmetros farmacocinticos para avaliao da


biodisponibilidade de um frmaco. Cmax (concentrao
sangunea mxima); Tmax (tempo de concentrao mxima)
e ASC (rea sob curva de concentrao sangunea) (V.
Porta, FCF-USP) (ver texto).

Tempo de concentrao mxima. O intervalo de tempo necessrio para que ocorra o pico da
concentrao mxima (Tmx.) representa o segundo parmetro de grande importncia a ser determinado.
Esse parmetro est intimamente relacionado com a velocidade de absoro do frmaco presente na
formulao.
rea sob a curva de concentrao sangunea em funo do tempo. Constitui-se,

107

provavelmente, no mais importante parmetro de avaliao, representando a quantidade de frmaco


absorvido aps administrao de dose nica, isto , a quantidade de frmaco potencialmente ativo
presente no organismo durante um determinado intervalo.
O clculo da rea sob a curva de concentrao sangunea matematicamente avaliado pela determinao
da rea trapezoidal e expresso em quantidade/volume tempo.
A quantidade do frmaco expressa em termos de concentrao com relao a um volume especfico de
sangue, soro ou plasma. Por exemplo, a concentrao pode ser expressa como g/100 mL, mg/ml ou mg % (mg/100
mL).

Biodisponibilidade in vitro
Antes dos ensaios in vivo, iniciam-se os estudos de biodisponibilidade in vitro atravs de testes
de equivalncia farmacutica entre um determinado produto farmacutico quando comparado a um
medicamento referncia (fixado pelo Ministrio da Sade). Os produtos so considerados equivalentes
quando atendam aos parmetros farmacopeicos e apresentam resultados dentro de um limite de variao
especfico em relao ao medicamento de referncia.
Importncia. Os estudos da biodisponibilidade so importantes para avaliar as diferenas
quanto absoro de um mesmo frmaco, presentes em diferentes formulaes, ou de mesmas
formulaes, industrializadas por diferentes laboratrios farmacuticos, podem deixar os pacientes sub ou
supermedicados, o que resulta, respectivamente, em insucesso teraputico ou maior probabilidade de
ocorrncia de efeitos adversos. Este ltimo fato torna-se mais dramtico com frmacos de pequeno ndice
teraputico, como ocorre com os antineoplsicos de modo geral e o carbonato de ltio (normalizador
psquico) em particular.
Bioequivalncia
A determinao da bioquivalncia entre duas formulaes com o mesmo frmaco consiste no
estudo comparativo entre suas biodisponibilidades. Esses estudos esto dirigidos mais recentemente para
problemas de avaliao da equivalncia, entre produtos farmacuticos de fabricantes competitivos ou
alteraes de uma formulao. J foram demonstradas diferenas na biodisponibilidade de numerosas
formulaes contendo vrios frmacos. Variaes na biodisponibilidade de determinados produtos
farmacuticos resultaram em algumas falhas teraputicas em pacientes que receberam produtos
inequivalentes ao longo de suas terapias.
O planejamento experimental mais comum para comparao da biodisponibilidade de dois produtos
farmacuticos o mtodo cruzado simples (crossover). Por esse mtodo, cada indivduo em um grupo de sujeitos

selecionados cuidadosamente recebe ambos os produtos farmacuticos na mesma dose molar (em diferentes
sequncias e em diferentes tempos).
De tal forma que h uma comparao da absoro de cada produto no mesmo indivduo, qual
determinada com base em valores da concentrao sanguinea mxima (Cmax) e rea sob a curva (ASC) traadas
pelas variaes de concentrao sangunea do frmaco versus tempo. Segundo a ANVISA, dois produtos (referncia
e teste) sero considerados bioequivalentes, quando o intervalo de confiana de 90% paras as razes entre os seus
parmetros farmacocinticos (Cmax e ASC) estiverem compreendidos entre 80 a 125%.

As diferenas na biodisponibilidade entre produtos farmacuticos de um mesmo princpio ativo


podem ser devidas s diferenas na formulao de ingredientes empregados, aos mtodos de manufatura
utilizados, ao rigor no procedimento de controle de qualidade do produto e mesmo aos mtodos de
manipulao, embalagem e estocagem do produto. As variveis que podem influenciar a
biodisponibilidade dos produtos so muitas (Quadro 6-1).
Quadro 6-1. Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade de
frmacos administrados por via oral
I. Propriedades fsico-qumicas do b) Velocidade de desintegrao
(comprimidos)
frmaco
a) Tamanho da partcula
c) Tempo de dissoluo do princpio ativo na
forma farmacutica
b) Forma cristalina ou amorfa
d) Condies de armazenamento e
estabilidade
c) Sais do frmaco
d) Hidratao
e) Solubilidade leo/gua
f) pH e pKa
II. Ingredientes farmacotcnicos e III. Fatores fisiolgicos e caractersticas do
caractersticas das formas
paciente
farmacuticas
a).Ingredientes farmacotcnicos
a) Tempo de esvaziamento gstrico
1) Aglutinantes
b) Trnsito intestinal
2) Lubrificantes
c) Condies patolgicas ou anormais
3) Diluentes
d) Contedo gstrico
4) Adsorventes
1) Outros frmacos
5) Desintegrantes
2) Alimentos
6) Estabilizantes
3) Lquidos gastrintestinais
7) Flavorizantes
e) pH gastrintestinal
8) Corantes
f) Metabolismo de primeira passagem

109

Importncia. Os estudos de bioequivalncia so importantes para identificar aqueles frmacos


ou produtos para os quais resultaram falhas teraputicas e quanto prudncia da seleo inicial do
produto e cuidado de alteraes do produto.
Nesses estudos, os produtos farmacuticos so considerados equivalentes se eles contiverem o
mesmo princpio ativo e for idntica em intensidade, dosagem e via de administrao.
Os produtos farmacuticos so considerados terapeuticamente equivalentes se eles forem
equivalentes farmaceuticamente e se puderem ser esperados os mesmos efeitos teraputicos quando
administrados em pacientes sob condies especificadas
Em nosso meio esses estudos so fundamentais para o uso racional de medicamentos genricos.
O crescente nmero de medicamentos genricos no mercado atual tem importante valor comercial na
diminuio de custo para os usurios. Outro aspecto importante a intercambialidade do produto genrico
e de referncia.
BIBLIOGRAFIA
ARMANDO, Y.P.; SCHRAMM, S.G.; SILVA, M.D.E.; F.; KANO, E.K.; KOONO, E.E.; PORTA, V.;
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Captulo 7
Distribuio de Frmacos
Ricardo M. de Oliveira-Filho, Douglas A Zago

INTRODUO
Aps administrao e absoro, o frmaco encontra condies de se distribuir por diversos
compartimentos do organismo. A variabilidade de distribuio e a extenso em que este fenmeno ocorre
dependem em grande parte da solubilidade em gua do frmaco, sendo essa condio fundamental para o
aparecimento do efeito farmacolgico. A solubilidade em gua relevante, pois:
A) A gua o solvente universal;
B) O volume de gua que banha as clulas extremamente grande;
C) A gua est distribuda de maneira no uniforme por vrios compartimentos anatmicos, os
quais podem variar sob diversas circunstncias.
COMPARTIMENTOS HDRICOS
De modo geral, o total de gua do organismo de um homem adulto hgido de 70 kg pode ser distribudo em
gua de fcil acesso (60%), representada pela gua do lquido extracelular (20%) e gua do lquido intravascular
(40%). A membrana plasmtica separa os compartimentos intra e extracelulares, enquanto o endotlio separa o
vascular (5%) do intersticial (15%). A gua pouco acessvel representada pela espcie contida em osso (7,5 %),
tecido conjuntivo denso (7,5%) representado por tendes, ligamentos e cartilagem, e pela gua transcelular (2,5%)
em dentina, esmalte e cimento. A porcentagem de gua total do organismo varia em funo da idade (Quadro 7-1).
Esse fator dos mais importantes quando se considera que o frmaco tem distribuio por este
compartimento. A relao mdia entre a gua do lquido intracelular (LIC) e a do lquido extracelular (LEC) de
55:45, variando geralmente em funo da idade.
Assim, maior nos primeiros anos de vida em relao fase adulta; em termos absolutos, o volume do

111

LEC menor na criana. Como se pode prever, esse fator de grande importncia na distribuio e concentrao
de frmacos, com consequncias para o nvel plasmtico, para a meia-vida de eliminao (ver Captulo 3) e, em
ltima instncia, para a toxicidade do frmaco.

Quadro 7-1. Variao da gua total do organismo (em


termos porcentuais do peso corpreo) em funo da idade
Idade
gua total
Ao nascimento
75%
1 ms
65%
Aps 1 ano
60%
Acima de 60 anos
Homem
50%
Mulher
45%
A importncia da quantidade de gua total e da idade se reflete pela concentrao atingida por frmacos
como o lcool.
Aps ingerir 8,2 g de lcool, um organismo jovem (42 litros de gua) ter uma concentrao de lcool da
ordem de 0,20 g/L e no plasma (93% de gua), de 0,198 g/L.
J em organismo de um idoso, supostamente de 50 kg, onde apenas 50% do peso gua, a mesma
quantidade de lcool ingerida atingiria a concentrao de 0,33 g/L (no plasma, 0,31 g/L).

O Quadro 7-2 mostra um exemplo de distribuio de um frmaco pelos diversos


compartimentos hdricos de um homem adulto.

Quadro 7-2. Relaes fracionais entre os diversos


compartimentos hdricos e concentrao de um dado frmaco administrado
em dose nica (200 mg) a indivduo adulto normal
Compartimento Frao do Volume
Concentrao (mg/100 mL)
organismo (litro)
Intracelular
2/3
28,0
0,71
Extracelular
1/3
Intersticial
10,5
1,90
Plasmtico
3,5
5,71
gua total do
3/3
42,0
0,48
organismo

FATORES QUE ALTERAM A DISTRIBUIO DOS FRMACOS


A variabilidade na distribuio dos frmacos e a extenso com que esse fenmeno ocorre
dependem de fatores ligados ao organismo (Quadro 7-3).
Os fatores ligados aos frmacos que influenciam a distribuio so os seguintes: solubilidade,
difusibilidade, grau de ionizao, estado fsico, tamanho molecular, forma farmacutica etc.
Quadro 7-3. Alguns fatores relacionados ao organismo
importantes na distribuio do frmaco
Via de administrao/absoro
Eliminao pr-sistmica
Variao de pH
Fatores genticos
Local de absoro
Idade
Processos biofarmacuticos
Estados fisiolgicos especiais
Ligao com protena
Estados patolgicos (acidose)
Barreiras biolgicas
Estresse (cirurgia)
gua total do organismo
Farmacopexia
Fluxo sanguneo dos rgos
Transporte
Capacidade de metabolizao
Protenas ligadoras de frmacos.
Os frmacos deslocam-se do stio de absoro (a menos que administrados diretamente na
corrente circulatria), dirigindo-se para os stios de ao e da para os de eliminao atravs do sangue.
Aqui, o frmaco pode estar dissolvido na gua plasmtica ou unido aos constituintes do sangue,
especialmente protenas (Quadro 7-4).
Quadro 7-4. Dados relativos a algumas protenas plasmticas
Protena
Peso molecular
Albumina
65.000
90.000
-globulina
156.000
-globulina
200.000
1-globulina
1.300.000
1-lipoprotena

113

Os frmacos circulam no sangue livres ou unidos principalmente a vrias protenas, como a albumina,
lipoprotenas e 1-glicoprotena cida, e a glbulos vermelhos. No Quadro 7-5 esto representados alguns exemplos
de frmacos que se unem a essas diversas protenas.
Albumina. A concentrao de albumina no plasma de 4,0 a 5,0 g/100 mL (6,2 a 7,7 x 10 4 M), sendo que
cerca de 10% por dia so degradados e repostos por sntese heptica (120 a 200 mg/kg por dia).
Frmacos ligam-se albumina plasmtica, que quantitativamente a protena mais importante: da
quantidade total existente no organismo, o plasma contm 40 % de albumina e o fluido intersticial, 60 %.
De modo geral tem-se que os frmacos fracamente cidos unem-se predominantemente, ou exclusivamente,
albumina, enquanto frmacos bsicos e frmacos lipoflicos no ionizveis ligam-se primariamente a
lipoprotenas, e frmacos fracamente bsicos podem tambm se unir 1-glicoprotena cida (-GA).

Quadro 7-5. Exemplos de frmacos que se unem de forma mais


intensa a certos tipos de protenas plasmticas e alguns fatores
determinantes de sua depurao
Frmaco
Protena
% de
Relao de extrao
ligante
ligao
heptica* ()
Naproxeno
Alb
100
Baixa
Salicilato
Alb
84
< 0,3
Propranolol
93
0,6-0,8
Alb; -GA,
Lip.
Quinidina
71
0,27
Alb; -GA,
Lip.
Fenobarbital
Alb
51
< 0,3
Primidona
Alb
19
Baixa
cido valproico
Alb
93
0,05
*Uma relao de extrao < 0,3 considerada baixa. Dados em parte de Wandell; WillcoxThole (1983). Abreviaturas:Alb = albumina; -GA = -glicoprotena cida; Lip. = lipoprotena.
BARREIRAS BIOLGICAS
As barreiras biolgicas que limitam a entrada de frmacos ou outras substncias no organismo
so sempre representadas por membranas epiteliais.
As membranas epiteliais esto presentes revestindo praticamente todas as cavidades do
organismo; assim, esto presentes ao longo de todo o trato gastrintestinal, na rvore respiratria, na pele e
no aparelho circulatrio, onde forma praticamente toda a parede do capilar. O tipo e o comportamento

funcional da clula epitelial presente nessas membranas variam muito, e esse fato responsvel pelas
diferenas observadas na velocidade, no volume e no tipo de substncia absorvida pelas diferentes
membranas epiteliais.
Barreira hematenceflica. A barreira hematenceflica reside na parede dos capilares, os quais so
estruturas contnuas e apresentam poucas vesculas de pinocitose e suas clulas endoteliais so unidas por extensas
junes ntimas. Alm disso, esses capilares exibem uma caracterstica distintiva em relao aos demais capilares
presentes em outros locais do organismo; alm das clulas endoteliais, pericitos e lmina basal (estruturas presentes
em todos os capilares), observa-se que os capilares do SNC so revestidos por pequenas expanses das clulas da
glia. Estas clulas so os astrcitos, presente na substncia branca e cinzenta. As expanses so chamadas ps
vasculares e, por sua peculiar localizao, foram consideradas como as responsveis pela barreira hematenceflica.
A parede endotelial do capilar , pois, a responsvel pela barreira hematenceflica, de modo que o
comportamento desta vai depender das propriedades da clula endotelial ou, mais precisamente, da membrana
plasmtica dessa clula. De modo geral, as molculas lipossolveis como lcool, nicotina e atropina, atravessam
facilmente a barreira, enquanto as molculas hidrossolveis no devem atravessar. Entretanto, um nmero muito
grande de compostos hidrossolveis, como protenas, aminocidos, sais e glicose, so necessrios para o
metabolismo dos neurnios. A entrada desses compostos vai se processar segundo diversos mecanismos que
aumentam a seletividade da barreira.
Barreira placentria. A placenta formada por tecidos fetais, derivados do zigoto, e por tecidos maternos
provenientes do endomtrio. A parte fetal compreende o crio, formado precocemente no desenvolvimento e
constitudo por uma lmina epitelial chamada trofoblasto, que repousa sobre tecido conjuntivo (mesnquima) muito
vascularizado.
A placenta basicamente um rgo de troca entre o organismo fetal e materno, criando condies que
suportam o desenvolvimento intrauterino. Esta troca de substncias d-se atravs dos tecidos interpostos entre o
sangue materno e o fetal; na placenta humana, que do tipo hemocorial, estes tecidos so todos de origem fetal e
constituem a barreira placentria: trofoblasto, tecido conjuntivo e parede do capilar.
Barreira hematotesticular. A formao de espermatozoides ocorre no epitlio seminfero presente nos
tbulos seminferos. Este apresenta duas populaes celulares distintas: clulas da linhagem germinativa e clulas
de Sertoli.
A linhagem germinativa compreende os espermatozoides e seus precursores, a saber, espermatognias,
espermatcitos e espermtides, todas elas de aspecto globoso. A clula de Sertoli, ao contrrio, alta, indo desde a
lmina basal at a luz do tbulo seminfero; sob esse aspecto, o epitlio seminfero pode ser considerado como sendo
um epitlio do tipo simples. A clula de Sertoli muito verstil, realizando vrias funes, tais como suporte e
nutrio da clula germinativa, liberao do espermatozoide para luz. Alm disso, as clulas de Sertoli so
responsveis pela barreira hematotesticular.
Barreira renal. Na cpsula de Bowman, as camadas de clulas interpostas entre o meio intramuscular e o
filtrado glomerular constituem a chamada barreira renal, cuja abordagem ser feita mais adiante (v. Captulo 8).

115

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIO DE FRMACOS


Uma vez que o frmaco tenha sido administrado, sua tendncia seguir em direo ao lquido
intersticial e meio intracelular. A velocidade e a extenso com que ocorre essa distribuio funo do
fluxo sanguneo para a regio, das caractersticas do leito capilar, de propriedades fsico-qumicas do
frmaco (lipossolubilidade, tamanho e forma da molcula, grau de ionizao, pKa etc.), do pH da regio,
e de outros fatores (fisiolgicos ou no) relacionados ao organismo.
Aps certo intervalo de tempo, o frmaco poder estar distribudo homogeneamente no volume
do lquido extracelular (14 litros), ou seja, lquido intersticial e plasma. No decorrer do tempo, o frmaco
poder vir a diluir-se tambm pelo volume do lquido intracelular (28 litros) ou, em outras palavras, por
todo o lquido do organismo. Dessa forma, teoricamente, um dado frmaco pode em princpio distribuirse pela gua total do organismo (LEC + LIC = 42 litros).
Volume real de distribuio. Chamamos volume real de distribuio do frmaco o volume
anatmico a ele acessvel. Frmacos ionizados (que, portanto, no podem penetrar na clula) tm volume
de distribuio restrito ao LEC; j aqueles que so lipossolveis tm a possibilidade de se distriburem
pelos 42 litros totais. Tais frmacos tendem a exibir queda mais rpida do nvel plasmtico. Em
concluso, o volume real de distribuio em indivduo adulto sadio de 70 kg no ultrapassa o valor
mximo de aproximadamente 40 litros.
Volume aparente de distribuio. Por outro lado, existe o volume aparente de distribuio, que
no corresponde ao espao anatmico lquido pelo qual o frmaco se distribui. Conceitualmente, segundo
Domnguez, seu idealizador, o volume no qual o frmaco teria de se dissolver para que sua
concentrao se igualasse do plasma.
Quadro 7-6. Exemplos de valores de Vd e t1/2 de frmacos
Frmaco
Vd L/kg)
t1/2
Penicilina G
0,3
30-50 min
Dicloxacilina
0,1
42 min
Fenilbutazona
0,1
3 dias
Indometacina
0,9
2,5 a 11 horas
Antipirina
0,6
10-15 min
Lidocana
0,6-1,9
75 min
Este volume estabelece uma relao entre a concentrao (ou a quantidade total) do frmaco no
organismo e sua concentrao plasmtica, ou seja, onde [Q] a concentrao do frmaco no organismo (p. ex.
mg/kg), Q a quantidade total (p. ex., mg) e [P] a concentrao plasmtica (p. ex., mg/ litro). Suas dimenses sero,

portanto, respectivamente, volume/peso (p. ex. litros/kg) ou apenas volume (litros). Neste ltimo caso, leva-se em
considerao o peso-padro de indivduo adulto normal, i.e., 70 kg. Por exemplo, o volume aparente de
distribuio do manitol em mdia 160 mL/kg, ou seja, 11,2 litros (Quadro 7-6.).

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117

Captulo 8
Excreo de Frmacos
Valquiria A. C. Dorce, Roberto DeLucia

INTRODUO
Entende-se por excreo de frmacos a sada dos mesmos do organismo. Em termos de espao
fsico, o trato digestrio e toda regio intraluminar renal e das glndulas excrinas so considerados o
meio externo em relao ao organismo. O termo eliminao, usado muitas vezes como sinnimo de
excreo, compreende, alm da excreo, o processo metablico de frmacos. A excreo ocorre tanto na
forma original do frmaco como na forma de seus metablitos. Entre as vias de excreo, destacam-se por
sua importncia a renal, a biliar, a pulmonar e a fecal, enquanto as outras, tais como a salivar, a mamria,
a sudorpara e a lacrimal, so consideradas secundrias. A hemodilise considerada uma via
excepcional.
EXCREO RENAL
O sistema renal responsvel por uma das principais vias de excreo de frmacos, e os rins
desempenham importante papel atravs do suprimento sanguneo adequado e mecanismos de filtrao e
secreo. A estes mecanismos se ope um terceiro, que a reabsoro tubular.
Filtrao glomerular. um processo fsico no influencivel por temperatura nem por inibidores
celulares como cianeto. A formao do filtrado glomerular dependente da presso de filtrao e de fatores que
intervm para sua determinao, que so:
a) fora motriz representada pela presso sangunea (Ps) no capilar do glomerular, a qual da ordem de
70 mm Hg, b) a presso no interior da cpsula glomerular (Pc), que est por volta de 15 mmHg, c) a presso

119

osmtica (Po) exercida pelas protenas plasmticas, que alcana 30 mmHg.

Como as foras b e c opem-se fora a, a equao que descreve a presso de filtrao (P F) pode
ser escrita.
PF = Ps. (Po + Pc)
e o valor da PF da ordem de 25 mmHg.
Considerando a restrio geomtrica e eletrosttica oferecida pela barreira representada pelo endotliocpsula membrana basal podcito, pode-se dizer que frmacos de baixo peso molecular so filtrados desde que
no estejam unidos s protenas. Assim, apenas a frao livre do frmaco dissolvido na gua do plasma encontra
condies de ser excretada por filtrao glomerular. Sua taxa de excreo depende diretamente da taxa de filtrao
glomerular.
Um frmaco para ser filtrado depende da sua concentrao livre na gua do plasma e por isso as
concentraes no filtrado e no plasma se equivalem, ao contrrio do que ocorre com a secreo tubular.
Secreo tubular. Secreo tubular de substncia consiste na passagem dessa substncia do capilar para
o lmen tubular. A secreo tubular de frmacos e metablitos um processo ativo, que envolve gasto de energia e
ocorre ao nvel do tbulo contorcido proximal. As clulas epiteliais dos tbulos proximais so ricas em mitocndrias
e dotadas de estrutura denominada bordadura em escova, o que lhes confere grande extenso de rea.
importante lembrar que os frmacos que sofrem secreo so tambm filtrados. Na realidade, parte do
frmaco removida do sangue por filtrao (frao de filtrao) antes de se apresentar ao tbulo para ser
secretado.
Reabsoro tubular. As clulas do tbulo distal apresentam, entre outras caractersticas, uma superfcie
luminal grande e bastantes mitocndrias. A acidificao urinria ocorre ao nvel dos tbulos proximal, distal e nos
ductos coletores. Especialmente as duas ltimas estruturas, em que pese a menor capacidade secretria de H+, so
capazes de gerar, com sua secreo, grande diferena de pH entre a luz tubular e o interior celular. Esse fato de
grande importncia na reabsoro e excreo de frmacos.
A reabsoro tubular de frmacos influenciada predominantemente pelas propriedades fsico-qumicas
do frmaco (pKa, coeficiente de partio leo/gua, afinidade s protenas) e pH urinrio.
Transporte de frmacos. No tbulo contorcido proximal existem dois mecanismos de transporte pouco
especficos que transportam separadamente ctions e nions orgnicos para o interior do tbulo.
A topologia da expresso de transportadores similar aos transportadores presentes em determinadas
clulas da barreira renal. Assim, a P-glicoprotena, da famlia MRD1 (mltipla resistncia a frmaco) est expressa
na superfcie apical de clulas do ducto tubular renal, sendo consistente com o papel na excreo de frmaco.
Transporte de nions. Aparentemente o sistema tubular secretor de nions visa, entre outras finalidades,
depurar o organismo de metablitos conjugados, glicuronatos, sulfatos e glicnicos. A secreo de nions um

processo saturvel frente a elevadas concentraes do substrato e, portanto, esses substratos apresentam a taxa de
secreo mxima tambm denominada mxima tubular (Tm).

EXCREO BILIAR
a passagem de frmacos do plasma para bile e posteriormente intestino, atravs das clulas
hepticas. Com base na relao de concentrao bile/plasma, a excreo biliar de frmacos pode ser
classificada em trs categorias:
A) Excreo elevada, quando a relao maior que a unidade, como ocorre com sais biliares,
glicuronatos, bromossulftalena e fluorescena.
B) Excreo moderada, quando a relao aproximada, ou seja, a concentrao do frmaco na
bile equivale quela do plasma, como observado para a glicose e os sais de Cl , K+ e Na+.
C) Excreo baixa, quando a relao nitidamente menor que a unidade, como ocorre com
inulina, protenas e fosfatos.
Fatores que interferem na excreo biliar
Barreiras. Na excreo heptica dos frmacos de importncia fundamental as barreiras representadas
pelo endotlio dos capilares sinusoides (espao de Disse) e pela membrana plasmtica das clulas parenquimais
hepticas. Nestas clulas, os transportadores como MDR1 tem importante papel na excreo de frmacos dos
hepatcitos para o canal bilfeno.
Os fatores relacionados aos frmacos que interferem na excreo biliar: peso molecular, polaridade,
estrutura molecular, induo enzimtica.
Patologias. A insuficincia excretora da bile determina reteno de seus constituintes e elevao nas
concentraes sanguneas de pigmentos biliares, colesterol, sais biliares e fosfatase alcalina e dos frmacos que
sofrem excreo biliar. A eliminao de frmacos pode estar tambm prejudicada (ver Captulo 11)

Ciclo de reteno enteroeptico


Este ciclo implica na passagem do frmaco do sangue para fgado, bile e intestino. A partir deste
o frmaco novamente absorvido. Esse ciclo se renova e uma das suas consequncias a reteno do
frmaco por perodos prolongados no organismo, alterando vrios parmetros farmacocinticos bem
como o esquema posolgico.

121

Estudo farmacocintico da ciclosporina, mostrou um pico na curva nvel plasmtico vs tempo em


torno de 3,1 h aps a administrao da dose e o segundo pico (5,6 h) foi observado em 36% dos pacientes.
EXCREO FECAL DE FRMACOS
Depois do rim e do pulmo, o clon constitui uma das principais vias de excreo de frmaco.
Uma das caractersticas dessa via a lentido do processo eliminatrio, porque, via de regra transcorre m
dia at que as fezes atinjam o reto.
Atravs do clon so eliminados:
Frmacos que no so absorvidos ao longo do tubo intestinal e so inativados no trato digestrio
(insulina, glucagon, bradicinina etc); sulfa (succinilsulfatiazol), antibitico (neomicina); adsorventes (carbonato de
clcio, carvo), sais (sulfato de magnsio e de brio insolvel), pectina, celulose etc.
A precipitao de substncias orgnicas tambm um mecanismo que impedindo a absoro incrementa a
eliminao fecal de frmacos.
O carvo adsorve e concorre para eliminao de outros frmacos, como atropina, antipirina, cocana,
paration, penicilina, antimnio, arsnico, fosfato, chumbo, iodo, prata etc.
A capacidade do carvo ativo em adsorver frmacos e impedir sua absoro grande, e, por isso,
considerado antdoto para muitos agentes txicos.
Patologias. Diversas patologias que envolvem o movimento do aparelho digestrio comprometem tambm
a excreo de frmacos junto s fezes; entre elas, a estase ileal; espasmo reflexo do esfncter ileoclico; doena de
Hirschsprung, tambm chamada megaclon, que afeta mais as crianas (decorrente das degeneraes das clulas do
plexo de Auerbach na regio pelvi-retal); constipaes (clica e disquesia).
A absoro est alterada tambm aps extirpaes extensas do intestino, leso medular espinhal
(destruio do cone terminal) e em vrias enfermidades, onde ocorre m absoro denominada sprue em adultos ou
enfermidade celaca em crianas.
Muito frequente a alterao pela diarreia, condio em que h grande alterao do trnsito de matria
fecal no intestino grosso.

EXCREO PULMONAR DE FRMACOS


A excreo pulmonar de frmacos envolve dois aspectos de interesse farmacolgico: a excreo
pelas glndulas de secreo brnquica e atravs dos alvolos.
Alm de anestsicos, outros frmacos administrados sistematicamente so excretados pelos pulmes.
Esses frmacos e seus metablitos alcanam presso de vapor suficientemente alta para que haja partio
com o ar expirado. Esta presso de vapor definida como a presso parcial em equilbrio com a fase lquida.

O benzeno uma das substncias em que, se administradas oralmente, cerca de 40% da quantidade
absorvida excretada pelos pulmes.
O etanol presente nas bebidas alcolicas, embora pouco, eliminado pelos pulmes.

EXCREO DE FRMACOS ATRAVS DO LEITE


A excreo de frmacos pelo leite depende de muitos fatores, tais como pH do plasma e do leite,
coeficiente de partio leo/gua e pKa do frmaco (ver Captulo 1).
O pH sanguneo est entre 7,35 e 7,45 e o do leite materno entre 6,5 e 7,4 com valor mdio de
6,8.
Em geral, frmacos bsicos so excretados em alta concentrao no leite enquanto frmacos
cidos em menor concentrao (Quadro 8-1).
Quadro 8-1. Frmacos excretados no leite materno
Frmaco
lcool
etlico

Diazepam

Efeitos
Sedao no lactente.
Doses acima de 1
g/kg inibem o reflexo
de ejeo do leite e
acima de 2 g/kg
bloqueiam a liberao
de ocitocina

Letargia,
sedao,
diminuio do peso,
possibilidade
de
ictercia neonatal por
inibio
do
metabolismo
da
bilirrubina

Frmaco
Ergot (alcaloides)

Fenindiona

Efeitos
90% dos lactentes
desenvolvem
ergotismo
Hemorragia

Fenobarbital

Sonolncia

Herona

Sndrome de
neuroplasticidade
Possibilidade
de
causar
trombocitopenia
Hemlise e ictercia
em recm-nascido
com deficincia de
G6PD

Quinina

Sulfametoxipirida
zina

Os frmacos utilizados pela me podem passar para o lactente atravs do leite. Dessa maneira, a
criana pode estar exposta a uma variedade de substncias medicamentosas. Entretanto, na maioria dos
casos, o teor de frmacos que atinge o lactente insuficiente para causar efeitos.

123

EXCREO DE FRMACOS ATRAVS DE GLANDULAS SUDORPARAS


Vrias substncias, incluindo cidos e bases, so excretadas pelas glndulas sudorparas.
Entre essas substncias esto: cloretos, iodetos, cido saliclico, lcool, sulfas, e metais (chumbo, ferro,
mercrio). A transferncia de frmacos para as glndulas sudorparas se faz atravs de difuso passiva.
O pH do suor varia entre 4 e 6,8. O grau de ionizao do frmaco no pH 7,4 de importncia na excreo
do frmaco, uma vez que a relao suor/plasma a maior para as substncias no ionizadas no plasma. Demonstrase que a presena de frmaco no suor no depende da concentrao plasmtica nem da taxa de sudorese, em
condies basais ou mesmo aps estimulao com metacolina.

EXCREO DE FRMACOS PELAS GLNDULAS LACRIMAIS


As glndulas lacrimais excretam pequenas quantidades de frmacos, e o mecanismo responsvel pela
passagem do frmaco do plasma para as glndulas lacrimais a difuso no inica. Os frmacos eliminados podem
exercer ao local de pequena monta, salvo nas condies em que aparecem efeitos txicos.

EXCREO DE FRMACOS POR DILISE


A dilise consiste na partio de solues difusveis e de gua atravs de membranas
semipermeveis, de acordo com gradiente osmtico e de concentrao.
So finalidades fundamentais da dilise: a) manter o equilbrio de gua e eletrlitos nos limites
compatveis com a normalidade; b) possibilitar a eliminao de produtos txicos do metabolismo, quando
a funo renal estiver insuficiente; c) acelerar a taxa de excreo de diversos frmacos e de seus
metablitos.
Dilise peritoneal. Na tcnica de dilise peritoneal, atravs de paracentese, introduzido um cateter na
cavidade abdominal, sob anestesia local e rigorosa assepsia, que permite um fluxo contnuo de lquidos. Difundemse na cavidade peritoneal de 1,5 a 2,0 litros de soluo para dilise que permanecem a de 15 a 30 minutos. Aps
esse perodo, o lquido drenado.
A dilise peritoneal mais lenta e menos eficiente na retirada de frmacos e txicos do organismo que a
hemodilise. Pode-se acrescentar albumina ao lquido de dilise para melhorar o processo.

Hemodilise. Na hemodilise, o sangue do indivduo circula atravs de um circuito


extracorpreo, sob heparinizao. No hemodialisador, o sangue separado de uma soluo, cuja
composio aproxima-se da do lquido extracelular por uma membrana sinttica, semipermevel.
Os dois tipos de dilise podem ser usados para a remoo de frmacos em pacientes anricos ou para o

tratamento de intoxicaes medicamentosas, como por antidepressivos tricclicos, barbitricos, salicilatos, etanol,
metanol, teofilina etc.

A composio de dialisador :
Sdio
Potssio
Magnsio
Clcio
Acetato
Cloreto
Glicose

132 mEq/L
0,1 mEq/L
1,5 mEq/L
3,5 mEq/L
33 mEq/L
103-104 mEq/L
0-200 mEq/L

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125

Captulo 9
Biotransformao de Frmacos

Roberto DeLucia, Cleopatra S. Planeta

INTRODUO
Biotransformao ou metabolismo de frmacos, segundo conceito moderno, toda alteraco na
estrutura qumica que os frmacos sofrem no organismo, geralmente por processos enzimticos. A
maioria das transformaes qumicas ocorre na intimidade dos tecidos e dos rgos; a neutralizao do
bicarbonato de sdio no estmago e a degradao do iodeto de potssio na pele constituem exemplos de
algumas transformaes observadas antes mesmo de sua absoro.
importante lembrar que nem sempre os frmacos administrados sofrem metabolizao total.
Dependendo do frmaco, pode ser excretado parcialmente ou quase na totalidade sem modificao na sua
estrutura qumica. No homem, a atropina excretada pelos rins em grande quantidade inalterada.
Locais de biotransformao e enzimticas atuantes. O principal local de biotransformao, sem dvida,
o fgado, um rgo que encerra numerosas enzimas. Outros locais, tais como pulmo, intestino, sangue, participam
tambm, em grau varivel, dessa funo.
Quanto s enzimas atuantes, existem em nmero elevado e distribudo em diversas pores das clulas de
diferentes tecidos. Fazendo-se a homogeneizao do tecido heptico e, em seguida, a separao fracionada do
homogeneizado, podem-se obter trs fraes de interesse farmacolgico:
a) frao mitocndrica, que contm a monoaminoxidase (MAO);
b) frao microssmica, as enzimas que constituem o sistema citocromo P-450;
c) frao solvel, as enzimas que so encontradas: glicose-6-fosfato desidrogenase, amidases,
desidrogenases e certas transferases.

127

No sangue, encontram-se numerosas enzimas que catalisam a transformaco qumica de frmacos, p. ex.,
as esterases que degradam os steres, como acetilcolina, procana etc.

Principais transformaes qumicas. Basicamente, todas as transformaes de frmacos


podem ser agrupadas em quatro tipos: oxidao, reduo, hidrlise e a conjugao ou de sntese. Um
frmaco pode sofrer uma simples transformao, porm, na maioria das vezes, sofre transformaes
sucessivas, at chegar a seu metablito final. Assim, a biotransformao costuma ser dividida em duas
fases:
A) Fase I: envolve as transformaes qumicas (oxidao, reduo e hidrlise) em que as
molculas dos frmacos sofrem primariamente alteraes qumicas covalentes;
B) Fase II: envolve vrias transformaes qumicas, onde ocorrem biossntese de molculas
polares endgenas, as quais so conjugadas tanto com o produto polar da fase I ou frmaco matriz.
Ainda, muitos frmacos sofrem, simultaneamente, numerosas transformaes qumicas, isto ,
degradao por via metablica mltipla, existindo sempre uma via predominante e outras chamadas
secundrias ou alternativas. Os produtos finais dessas transformaes so, em geral, farmacologicamente
inativos e de pronta eliminao por vias normais de excreo.
BIOTRANSFORMAES DE FASE I
Monooxigenases do citocromo P-450
Atualmente so conhecidas 1.000 enzimas pertencentes ao P450, dessas aproximadamente 50
so funcionais em seres humanos e so classificadas em 17 famlias e vrias subfamlias. Essa
classificao baseia-se nas semelhanas das sequncias de aminocidos das protenas. A abreviatura CYP
utilizada para a identificao das enzimas. As enzimas nas quais as sequncias so idnticas em mais de
40% pertencem mesma famlia e so identificadas por um algarismo arbico. Dentro da mesma famlia,
sequncias idnticas em mais de 55% so agrupadas na mesma subfamlia e identificadas com uma letra.
As diferentes isoformas dentro de uma subfamlia so identificadas com um algarismo arbico.
Mecanismo. Os frmacos que so metabolizados pelo sistema citocromo P-450 (CYP) dos retculos
endoplasmticos so invariavelmente lipossolveis (Fig. .9-1).
Tal sistema enzimtico, responsvel pela maioria das transformaes qumicas oxidativas e algumas
redutivas est situado no interior das clulas, associado ao retculo endoplasmtico, predominantemente na poro
lisa.

As enzimas acham-se envolvidas por membranas de natureza lipdica, razo por que somente os frmacos
lipossolveis conseguem entrar em contato com as enzimas e serem metabolizados aps atravessarem a barreira
lipdica. A funo oxidativa exercida pelo citocromo P-450, uma hemoprotena que, recebendo eltrons
provenientes de NADPH ou NADH, atravs de outras enzimas do sistema, NADPH-citocromo C redutase, citocromo
b5 redutase e citocromo b5, ativa a molcula de oxignio. Esse oxignio ativado introduzido na molcula do
frmaco (Fig. 9-1).

NADPH

NADP

NADH

NAD

NADPH Cit-450 redutase

NADH Cit-b5 redutase


e

Frmaco

Cit-b5
O2
e e

Cit-450 (Fe3+)
H2O

Cit. P-450 (Fe2+)

Frmaco oxidado

Fig. 9-1. Mecanismo oxidativo de frmacos pelo citocromo P450.


Quimicamente, o processo de oxidativo pode ser escrito como:

Frmaco + NADPH + H+ + O2 Frmaco oxidado + NADP+ + H2O


Tipos de transformao qumica. O sistema citocromo P-450 de microssomas catalisam vrias

129

tipos de transformaes qumicas como a hidroxilao, N-desalquilao, desalogenao, oxidao


desaminativa, N-oxidao, S-oxidao e tambm algumas reaes redutivas, como a nitro e azorreduco
(Quadro 9-1).
Outras biotransformaes de fase I. Vale lembrar que existem outras biotransformaes de
fase I que no so catalisadas pelo sistema P-450 como a hidrlise de steres ou amidas pelas aes das
esterases e amidases, reduo por ao de enzimas bacterianas anaerbicas no intestino, oxidaes pelas
aes de flavina monooxigenases (FMOs), monoxidases (MAO) e lcool e aldedo desidrogenases .
Quadro 9-1. Principais transformaes qumicas catalisadas pelo
sistema P-450
Tipos de
transformao
qumica
Hidroxilao

Alterao qumica

Frmaco

Metablito
formado

RCH2CH3 CH2CH3 OH

Pentobarbital

N-Desalquilao

RNHCH3 RNH2 + CH2O

Etilmorfina

Desalogenao

R1R2R3-C-X [R1R2R3+ X]

Halotano

Oxidao
desaminativa

RCHNH2CH3 RCOCH3 +
NH3

Anfetamina

P-hidroxipentobarbital
Desmetiletilmorfina
Radicais
livres reativos
Cetona
inativa

N-Oxidao

R-NH2 R-NH- OH

Dapsona

S-Oxidao

R1 R1

SSO

R2
R2

Clorpromazina

Dapsona
hidroxilamina
S-xido
clorpromazina

BIOTRANSFORMAES DE FASE II
(Conjugaes)
cnjugao mais frequente nos mamferos a glicurnica, ou seja, conjugao da molcula de frmaco
com cido glicurnico. O cido glicurnico encontra-se em forma de cido uridinodifosfato glicurnico
(AUDPG), que conhecido como doador do grupo glicuronila. A transferncia deste grupo glicuronila,
do doador ao frmaco, catalisada por uma transferase, a glicuronil transferase. , pois, essencial, numa

conjugao, a presena do doador e da transferase.


Entre outras transformaes qumicas de conjugao mais comuns no homem, tm-se: a sulfatao, a
acetilao, a alquilao e a conjugao com aminocidos, nas quais cada tipo de transformao qumica existe
doador e transferase correspondentes (Quadro 9-2).

Quadro 9-2. Principais biotransformaes de fase II (conjugaces)


Tipo de reaes
Doador
Molcula
conjugada
ao frmaco
Glicuronilao
cido uridinodifosfato glicurnico Glicuronato
(AUDPG)
Sulfatao
3-fosfoadenosina 5-fosfossulfato
Sulfato
(PAPS)
Acilao
Coenzima de acetilao (CoA)
Acetato
Metilao
S-adenosilmetionina
Grupo metil
Formao de cido
Glutation,
mercaptrico
ativado
INTERFERNCIA DE FRMACOS NAS ATIVIDADES ENZIMTICAS
Dois fenmenos bioqumicos de relevncia farmacolgica podem ser provocados por
interferncia de diversos compostos: a induo e a inibio enzimtica.
Induo enzimtica
As experincias laboratoriais tm mostrado que a atividade enzimtica do sistema oxidase de
funo mista pode ser aumentada significativamente, quando os animais so previamente tratados com
hormnios esteroides, inseticidas clorados, barbitricos, hidrocarbonetos policclicos carcinognicos e
muitos outros agentes qumicos.
A lipossolubilidade a propriedade comum de todos esses compostos. Esse fenmeno
denominado induo enzimtica no s acelera a biotransformao de outros frmacos lipossolveis, mas
tambm a sua prpria, estimulando a sntese de enzimas microssmicas.
A induo enzimtica no homem, ocasiona consequncias s vezes prejudiciais, reduzindo a eficcia de

131

alguns medicamentos por acelerar a sua inativao.


Um exemplo desse tipo de interao medicamentosa a administrao concomitante de griseofulvina e
varfarina, em que a griseofulvina age como indutor enzimtico e reduz o nvel plasmtico do varfarina (ver Captulo
14).

Inibio enzimtica
um fenmeno inverso da induo, em que certas substncias, por mecanismos diversos, inibem
as enzimas que metabolizam frmacos.
Indutores e inibidores seletivos do citocromo P-450. Os indutores e inibidores geralmente so
seletivos para certas subfamlias e isoformas do CYP (Quadro 9-3).
Quadro 9-3. Indutores e Inibidores do sistema P450
Isoenzimas Indutores
Inibidores
CYP1A2
Insulina, omeprazol, tabaco
Cimetedina, norfloxacina,
ticlopidina
CYP2B6
Dexametosona,
Amiodarona, cetoconazol,
fenobarbital, rifampina
troglitazona
CYP2C9
Rifampina, secobarbital
Amidarona, fluoxetina,
teniposida
CYP2C19
Prednisona, rimfampina
Cimetedina, fluoxetina,
topiramato
CYP2D6
Nenhum identificado
Amiodarona, cimetidina,
ritonavir
CYP2E1
Etanol, isoniazida
Dissulfiram
CYP3A4
Barbitricos,
Amiodarona,
carbamazepina, fenotona,
cetoconazol,cimetidina,
fenobarbital, modafinil
fluoxetina, norfloxacina,
saquinavir
Estudos recentes sobre a induo de isoformas por agentes especficos tm como finalidade a
elucidao de mecanismos genticos associados com a induo.
O mecanismo de induo da CYP3A4 por inmeros agentes endgenos e xenobiticos tem
recebido uma especial ateno. Neste particular, foi evidenciada a mediao da induo transcricional do
gene CYP3A4 por rifampicina atravs de um potente aumento do gene modulador distal 8kb.
Para avaliar a relevncia clnica dos inibidores seletivos so necessrias indagaes sobre estas

interaes como:
a) avaliao do potencial txico do substrato;
b) avaliar as vias metablicas do substrato;
c) o papel de metablitos ativos ou inertes;
d) perfil farmacogentico do paciente.
FATORES MODIFICADORES E IMPLICAES CLNICAS
Os diversos fatores que influem na biotransformao de frmacos podem ter implicaes
clnicas. Os fatores modificadores constitucionais como, idade, sexo, gentico, ritmos biolgicos, estado
nutricional, patologias so comentados nos Captulos 11-15. Ademais, diversos fatores ambientais como,
ritmicidade do ciclo de luz, temperatura e umidade contribuem tambm para variao individual
observada na biotransformao de frmacos. Sabe-se que, p.ex., os tabagistas metabolizam mais a cafena
e outros frmacos quando comparados aos no-fumantes. Todas essas diferenas implicam em ajuste
posolgico de medicamentos, especialmente os com janelas teraputicas estreitas.
BIBLIOGRAFIA
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133

Captulo 10
Eliminao Pr-Sistmica de Frmacos
Ricardo M. Oliveira-Filho

INTRODUO
Para administrar-se racionalmente um frmaco, necessrio no s o conhecimento antecipado
da sua eficcia e toxicidade, mas tambm do modo como o paciente absorver e eliminar esse frmaco.
Assim, toxicidade mnima e eficcia clnica mxima sero obtidas quando todos os conhecimentos
estiverem associados.
A eliminao pr-sistmica (EPS) , portanto, um processo que consiste na captao e
metabolizao de um frmaco por um ou mais rgos, antes de sua entrada na circulao geral. Essa
remoo do frmaco ocorre em propores variveis segundo as propriedades fsico-qumicas da
molcula e segundo os rgos envolvidos. Por exemplo, o conceito de eliminao pr-sistmica no se
aplica muito bem a frmacos que so altamente extrados (removidos) pelos rins porque eles alcanam o
rgo de eliminao aps haverem entrado previamente na circulao sistmica.
Importncia da eliminao pr-sistmica
A EPS de um frmaco pode variar desde valor nulo at remoo completa. Portanto, dependendo
da eficincia do processo, quando doses pequenas de um frmaco so administradas, praticamente no
haver nvel plasmtico relevante e, consequentemente, no haver efeito teraputico .
Neste caso, o problema pode ser resolvido ajustando-se a dose para cima ou optando-se por outra via de
administrao. Quando a EPS envolve o fgado e este apresenta distrbios funcionais, os frmacos que sofram EPS
elevada tornar-se-o disponveis em concentrao sistmica muito mais elevadas do que as aguardadas e, portanto,
a dose do frmaco dever ser diminuda a fim de se prevenirem efeitos txicos.

135

Outro aspecto importante da EPS est relacionado a toxicidade e metabolizao do frmaco. Quando o
metablito do frmaco o princpio ativo (e no o frmaco matriz), a administrao oral pode ser mais eficaz ou
mesmo mais txica do que a administrao por via intravenosa.

Finalmente, cinticas complexas e muitas vezes imprevisveis podem decorrer da influncia da


EPS, dependendo da contribuio relativa de cada rgo envolvido, da ligao dos frmacos s protenas,
da intensidade de biotransformao pelo rgo comprometido, e das mltiplas associaes de frmacos
(como ocorre com grande parcela dos medicamentos atualmente disponveis).
ELIMINAO PR-SISTMICA HEPTICA
A eliminao pr-sistmica heptica a que tem sido mais intensamente estudada. Vrios frmacos sofrem
esse processo no homem (Quadro 10-1).

Quadro 10-1. Frmacos que sofrem EPS heptica no homem


cido
acetilsaliclico
Alprenolol
Imipramina
Isoproterenol

Lidocana

Papaverina

Metoprolol
Nortriptilina
Oxiprenolol

Propoxifeno
Propranolol

Considerando que a diferena arterio-venosa funo da eficincia com que um rgo remove (extrai)
frmaco do sangue medida que este passa pelo tecido, em outros termos pode-se escrever:
DH = Q .EH
ou seja, a depurao heptica funo do fluxo sanguneo (Q) e da capacidade de extrao heptica (EH)
do frmaco quando este perfundido atravs dos capilares hepticos.
Os frmacos que penetram nas clulas hepticas atravs de difuso simples so frmacos de baixa
extrao intrnseca e sofrero os processos de biotransformao e eliminao na razo inversa da intensidade de
sua unio com protenas plasmticas. Encaixam-se nesta categoria a fenilbutazona, os sulfonamdicos e os
anticoagulantes cumarnicos.
O contrrio ocorre com frmacos ativamente captados e se concentram nos hepatcitos, consequentemente
denominados frmacos de elevada extrao intrnseca. Para estes, a unio a protenas no representa impedimento
para que ocorra biotransformao e eliminao heptica, pois estes frmacos so como que arrancados de seus
stios de unio proteica. Assim, a eficincia dos processos de eliminao que determina se a unio frmacoprotena tem a funo de reservatrio (estoque circulante) ou de transporte para descarga.
Por outro lado, o efeito do aumento do fluxo heptico sobre a depurao do frmaco funo da razo de
extrao desse frmaco.
Para frmacos com elevada razo de extrao (e, portanto, elevada depurao heptica intrnseca), a

depurao real pelo fgado fluxo-dependente e isto ocorrer, in vivo, no intervalo de variaes do fluxo sanguneo
para o rgo. Outrossim, quanto menor for a razo de extrao, a depurao real ser praticamente independente
do fluxo.
Estes fatos mostram que interaes hemodinmicas importantes ocorrero com frmacos que possuam
elevada razo de extrao e, portanto, que apresentem elevada depurao heptica.
Neste sentido, muitas vezes difcil determinar o mecanismo pelo quais determinados frmacos
influenciam a depurao pr-sistmica de outros. bastante conhecido, p. ex., o efeito indutor enzimtico do
fenobarbital. Entretanto, este barbitrico tambm aumenta o fluxo sanguneo heptico.
Devido a este duplo efeito, observa-se que a ao indutora enzimtica do fenobarbital passa a ter muito
mais relevncia na depurao de frmacos com baixa extrao intrnseca (p. ex., antipirina) do que daqueles de alta
extrao (p. ex., propranolol).

ELIMINAO PR-SISTMICA INTESTINAL


Na depurao pr-sistmica intestinal h que se considerar se o frmaco depurado ou
metabolizado pela parede intestinal durante o perodo de absoro, pela microbiota intestinal, ou se a
depurao ocorre aps administrao sistmica (e, nesse caso, a depurao sistmica).
Para frmacos administrados sistemicamente, a depurao intestinal pode ser expressa em termos
de fluxo mesentrico, razo de extrao, depurao intrnseca, etc., tal como explicitado para o fgado.
Quando ela ocorre ao nvel da parede intestinal aps administrao oral ou exposio luminal do frmaco,
o metabolismo pela mucosa passa a ser funo tambm de outros fatores, sendo importante a velocidade
de transferncia do frmaco (a qual funo da permeabilidade da mucosa, de seu fluxo sanguneo e da
rea de absoro).
Por outro lado, o metabolismo na luz intestinal menos provvel de ocorrer aps administrao
sistmica do frmaco, ou mesmo aps haver ocorrido absoro completa. No obstante, a secreo biliar
do frmaco j absorvido e distribudo pode tornar essa alternativa vivel. Por isso, a metabolizao
intraluminal responsvel pelo ataque a somente uma frao do frmaco absorvido.
Dois tipos de depurao pr-sistmica intestinal (DPSI) podem ser considerados (Routledge;
Shand, 1979): ps-absortiva e pr-absortiva.
A DPSI ps-absortiva quando a frao do frmaco que depurada pr-sistemicamente igual razo de
extrao obtida aps a administrao sistmica. Sob o ponto de vista da cintica, ela igual que ocorre no pulmo
e no fgado.
A DPSI pr-absortiva quando ocorre ao nvel da parede ou da luz intestinal. Como consequncia disso,
uma frao da dose, diferente da razo de extrao sistmica intestinal, eliminada pr-sistemicamente. A
depurao pr-absortiva pode ser maior ou menor que a sistmica, e isto depende das relaes anatmicas entre os

137

stios de absoro e biotransformao.

ELIMINAO PR-SISTMICA PULMONAR


O pulmo ocupa posio estratgica entre o sistema arterial e venoso, e, por possuir larga rea de
superfcie (rvore vsculo-alveolar), pode interferir significativamente na distribuio e
biodisponibilidade de frmacos.
Por isso, frmacos administrados por vias oral, intravenosa ou inalatria passam inicialmente
pelos pulmes antes de atingir a circulao arterial. Ento, se tais frmacos so sujeitos a
biotransformao, sua biodisponibilidade poder estar reduzida.
Os frmacos administrados oral ou intravenosamente sofrero transformaes ps-absortivas a
cada passagem pelos pulmes, enquanto que apenas os administrados por inalao sofrero uma nica vez
depurao pr-absortiva (sendo as demais ps-absortivas).
Quando o frmaco administrado por via oral ou intravenosa atinge o pulmo, ele dever
atravessar o leito capilar pulmonar e estar, assim, exposto a uma grande superfcie constituda pelas
clulas endoteliais.
Dessa forma, eles esto submetidos a processos metablicos de ativao ou inativao alm de
captura e armazenamento para eventual metabolizao posterior (Quadro 10-2).
Quadro 10-2. Frmacos que sofrem diferentes processos
farmacocinticos no pulmo
Frmacos/substn
cias ativados por
sistemas
enzimticos
pulmonares
Angiotensina I

Frmacos inativados
por sistemas
enzimticos
pulmonares

Frmacos que
sofrem
captao pelos
pulmes

Frmacos
que se
acumulam
no pulmo

Serotonina (65-80%)

Imipramina

Prostaglandinasintetase
Cardionatrina

Noradrenalina (17-23%)

Aminas bsicas
e lipoflicas
Clorpromazina
Propranolol
Imipramina
Mepacrina
Quinina
Emetina
Metadona
Serotonina

Difenidramina
Tripelenamina

Acetilcolina
Histamina
Bradicinina (80%)
Prostaglandinas
Esteroides
Vrios peptdeos

Mepacrina

BIBLIOGRAFIA
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139

SEO 3
FARMACOTERAPUTICA
FATORES MODIFICADORES

141

Captulo 11
Fatores Modificadores das Respostas Teraputicas
Roberto DeLucia, Cleopatra S. Planeta

INTRODUO
A resposta teraputica da grande maioria dos frmacos depende fundamentalmente de sua
adequada concentrao no stio de ao, em ltima anlise da interao entre suas molculas com
receptores farmacolgicos especficos.
Contudo, fato perfeitamente conhecido que a relao existente dose e efeito de frmacos so
muito variveis entre os indivduos (Esquema 11-1).
Tais variaes interindividuais dependem no s da dose, mas podem estar relacionadas ao
estado patolgico (distrbios renais, hepticos, cardiovasculares, endcrinos etc), gravidez, fatores
constitucionais tradicionais (idade, sexo, fator gentico e ritmos biolgicos) e ao modo de administrao
de frmacos (interao medicamentosa). Ademais, a otimizao da resposta teraputica dependem
tambm de fatores socioeconmicos e culturais e da qualidade de vida dos indivduos.
ESTADO PATOLGICO
Depurao renal. A insuficincia renal traz vrias consequncias nocivas, particularmente pelo
acmulo de frmacos e outras substncias que dependem dos rins para sua excreo. A dose de vrios
frmacos deve ser ajustada ou intervalo de dosagem aumentada para evitar o acmulo no organismo
Um exemplo bastante significativo a digoxina, cujas constantes de eliminao so 0,017 e 0,007 h1
respectivamente, em pacientes normais e anricos. Na deteriorao da funo renal, a via renal substituda por via
extrarrenal, como as fezes. Eventualmente pode suceder que a funo eliminatria renal e heptica sejam
prejudicadas. Para pacientes anricos relata-se para a digoxina um t1/2 de 4,4 dias, tendo-se relatado valores de at

143

oito dias para pacientes portadores de uremia e necrose centrolobular heptica. Para outros frmacos, aps a
administrao normal, a dose de manuteno deve ser substancialmente ou medianamente reduzida. Entretanto,
quando outras vias representam papel importante na excreo, a reduo da dose no necessria, como o caso
da digitoxina.

DOSAGEM PRESCRITA

adeso ao tratamento
erros na medicao

DOSAGEM ADMINISTRADA

absoro
distribuio em lquidos
unio frmaco-protena
barreiras
excreo
eliminao pr-sistmica
CONCENTRAO NO STIO DE AO

interao frmaco-receptor
estado funcional
INTENSIDADE DO EFEITO FARMACOLGICO

Esquema 11-1. Eventos relacionados a dose e efeito de frmaco.


Depurao heptica. A eliminao de frmacos est tambm prejudicada na obstruo portal e
especialmente na insuficincia parenquimatosa, a qual pode ou no estar associada insuficincia
excretora. Insuficincia hepatocelular no homem (insuficincia das clulas hepticas) pode ocorrer em
vrias formas de doenas hepticas, sendo comum na cirrose portal e na hepatite aguda por vrus. Em
ambas as condies, a metabolizao e a excreo biliar esto alteradas. Outras patologias podem
influenciar a depurao heptica.
Em cardiopatia (insuficincia cardaca) pode ocorrer limitao do fluxo sanguneo (insuficincia

circulatria secundria) para o fgado, podendo assim, afetar a rpida metabolizao heptica de alguns frmacos
como a imipramina, morfina e propranolol. Nas doenas pulmonares como a insuficincia respiratria pode ocorrer
diminuio na hidrlise da procana.

Alterao da unio de frmacos s protenas plasmticas. O fgado o principal local de


sntese de albumina e de outras protenas ligantes de frmacos; portanto, diversas patologias hepticas
podem influenciar em grau varivel essa sntese e subsequente a unio de frmacos s protenas.
Na cirrose heptica, a unio s protenas do diazepam, lorazepam, clordiazepxido, propranolol e
quinidina est diminuda. A unio da fenotona albumina menor em presena de hepatite aguda a vrus, cirrose e
insuficincia heptica e distrbios provocados pelo alcoolismo.

Os distrbios renais afetam de forma varivel a unio frmaco-protena plasmtica


De modo geral, na vigncia de distrbios renais os frmacos de natureza cida tm sua unio a protenas
diminuda, enquanto os frmacos bsicos apresentam grau de unio normal (propranolol, trimetoprima, dtubocurarina) ou diminudo (diazepam, morfina, triantereno). Na uremia, frmacos como diazepam e fenitona tm
menor grau de interao com as protenas do plasma.

Nas patologias endcrinas, como nos distrbios tireoidianos podem ocorrer alteraes da
interao frmacos-protenas plasmticas.
No hipertireoidismo, a frao livre do anticoagulante varfarina (frmaco cido de eliminao restritiva
intensamente ligado albumina) est aumentada em consequncia da baixa concentrao de albumina que ocorre
em pacientes hipertireoideos. Em casos de hipotireoidismo, ocorre aumento da unio do propranolol (frmaco de
eliminao no-restritiva) s protenas e nos de hipertireoidismo diminuio, o que condiciona flutuaes na sua
atividade farmacodinmica desse - bloqueador.

GESTAO E LACTAO
No uso racional de medicamentos, avaliao de risco/benefcio na gestao nica e complexa,
pelo fato dos efeitos de frmacos envolverem dois organismos - me e feto. A presena de patologias
crnicas pr-existentes e a ocorrncia de doenas durante a gestao, dentre elas a hipertenso, diabetes,
transtornos psiquitricos (depresso) e epilepsia. Justifica s vezes o uso de farmacoterapia nessas
patologias que pode comprometer a gestao e o desenvolvimento fetal.
No Brasil, estimativas mostraram que pelo menos, um frmaco usado durante 90 % das
gestaes, sendo de 4 medicamentos em mdia por gestao. Contudo, pouco se sabe sobre os efeitos de
frmacos sobre gestante e o feto. Por esta razo se faz necessrio uma avaliao criteriosa na escolha e

145

utilizao de medicamentos pelos clnicos. Os riscos do uso de frmacos durante a gestao, segundo
Food and Drug Administration (FDA) podem ser classificados em cinco categorias de risco:
A)

Estudos controlados mostram ausncia de risco Estudos bem controlados em gestantes que no
demonstraram risco ao feto, decorrente da exposio em qualquer trimestre da gestao;

B)

Estudos de no h evidncias de risco Estudos controlados em gestantes no demonstraram aumento de


riscos de malformaes fetais, apesar de evidncias obtidas em estudos animais. Ausncia de estudos
controlados em gestantes ou em animais que demonstraram algum risco e no foram confirmados em
estudos controlados em humanos;

C)

O risco no pode ser descartado - H evidncias de risco fetal em estudos animais ou ausncia de estudos,
apesar de faltar estudos controlados em humanos. O benefcio potencial pode se sobrepor ao risco
potencial de efeitos prejudicial ao feto;

D) Evidncia positiva de risco - Estudos em humanos mostram risco ao feto. Entretanto, o benefcio potencial
pode se sobrepor ao risco. Exemplos de casos de tratamento de doenas graves, sem frmaco seguro ou
risco de vida da gestante ) e
X)-Contraindicado na gestao - Estudos em animais e humanos tm demonstrado anormalidades fetais. O
risco do uso desses frmacos durante a gestao supera qualquer possvel benefcio gestante.

Quando se prescreve um medicamento para uma gestante importante considerar as alteraes


fisiolgicas que podem alterar a farmacocintica e a farmacodinmica.
Alteraes no trato gastrintestinal, por exemplo, aumento pH gstrico, reduo do esvaziamento gstrico,
podem modificar a absoro e a biodisponibilidade oral de frmacos. A distribuio pode ser afetada na 20 a.semana
gestacional, onde ocorre aumento no volume sanguneo em torno de 50 %.. Outra alterao importante diz respeito
quantidade de albumina plasmtica circulante. Hormnios, cidos graxos livres e protenas em geral tm seus
nveis sricos alterados durante a gravidez. A concentrao de albumina flutua no primeiro trimestre de gestao e a
de cidos graxos no essenciais se eleva a partir da 2 metade da gravidez; isso concorre para alterar a unio
frmaco-protena. Frmacos como cido valproico, fenitona e diazepam que possuem elevada afinidade pela
albumina, apresentam menor grau de unio com o evolver da gravidez porque a concentrao da protena tambm
decresce. Vrios so capazes de deslocar os pigmentos biliares de sua unio albumina, e sua administrao no
ltimo trimestre da gravidez, durante a lactao ou em recm-nascidos, deve levar em conta o alto risco envolvido
(ver adiante, idade).
Alteraes na biotransformao e excreo ocorrem pelo aumento da atividade metablica heptica e da
taxa de filtrao glomerular renal, podendo ocasionar diminuio na concentrao plasmtica do frmaco. Por
exemplo, as cefalosporinas apresentam concentraes plasmticas menores em gestantes, quando comparadas com
mulheres no grvidas com mesmo peso corpreo.

Durante a lactao, o uso de frmacos pode ser prejudicial lactante e ao desenvolvimento do


recm-nascido e da criana.
Os frmacos mais comumente usados pelas lactantes so analgsicos, diurticos, antimicrobianos,
laxativos, antiemticos, anticidos, ansiolticos e antidepressivos; outras possibilidades incluem o lcool e
barbitricos. Outros frmacos exercero efeitos na dependncia da dose absorvida pelo lactente.
Ganha importncia atual a excreo de pesticidas e antibiticos no leite bovino, os quais levam,
respectivamente, a intoxicao e a efeito sensibilizante. Atravs do leite so excretados antitireoidianos como o
propiltiouracil, o qual concorre para manter o lactente com atividade tireoidiana deprimida.
Corticosteroides e anticoncepcionais so excretados em quantidades que podem afetar a criana. Os
estrgenos, apesar de excretados, suprimem a lactao e podem determinar crise estrognica no recm-nascido.

IDADE
A grande maioria dos estudos de avaliao das respostas teraputicas aos frmacos realizada
em indivduos adultos jovens ou de meia-idade, sendo que as informaes so escassas em indivduos
idosos e recm-nascidos e crianas. O fator etrio nos dois extremos da vida muito importante na clnica
geritrica e peditrica. Alm disso, na prtica no existe nenhum princpio fidedigno ou frmula para
converter doses de frmacos utilizados em adultos em doses que sejam eficazes e seguras em idosos,
recm-nascidos e crianas.
Recm-nascidos e infantes. Em recm-nascidos, a atividade metabolizadora dos sistemas
enzimticos de microssomas hepticos est totalmente ausente ou aparece em nvel muito reduzido,
embora em algumas isoenzimas do sistema CYP (CYP3A4) surgem depois de uma semana.
Em razo disso, a biotransformao de frmacos incipiente e praticamente no ocorre em recmnascidos. Exemplo tpico o do cloranfenicol, que, quando administrado em recm-nascidos, provoca a chamada
sndrome cinzenta (ver Captulo 9).
O fator etrio concorre de forma marcante para diferenciar a intensidade de interao entre frmacos e
protenas do plasma. De modo geral, tanto a frao livre quanto o volume de distribuio para o frmaco total e no
ligado aumentam com a idade. No feto, a albumina detectada a partir da 4 semana de gestao e, a partir da, a
albuminemia eleva-se acompanhando a gestao para, em torno da 40 semana, alcanar nveis equivalentes aos do
adulto. Apesar disso, nessa idade as constantes de afinidade da albumina por diversos frmacos so baixas. Isso se
observa com relao a sulfas, cido acetilsaliclico, digoxina, fenilbutazona, fenitona, fenobarbital, ampicilina,
imipramina e outros. O inverso tambm verdadeiro: frmacos cidos so capazes de deslocar a bilirrubina unida
albumina, com o pigmento alcanando nveis txicos para o crebro e determinando o aparecimento de kernicterus.
Essa sndrome ocorre em recm-nascidos ou crianas com ictercia grave e est relacionada com a maior
permeabilidade da barreira hematenceflica nessas idades. Ademais, a eliminao renal reduzida em recm-

147

nascidos. Por esta razo, o ajuste posolgico de alguns frmacos (antibitico aminoglicosdicos) se faz necessrio
para evitar efeitos adversos e txicos resultantes da acumulao desses medicamentos.
Vale destacar as alteraes farmacodinmicas observadas com alguns medicamentos quando
administrados em crianas e adultos. Por exemplo, os anti-histamnicos H1 clssicos so sedativos para os adultos e
podem ser excittrios para os recm-nascidos.

Idosos. O processo de envelhecimento reflete uma progresso de alteraes nos processos


biolgicos que acarretam modificaes estruturais e funcionais dos rgos, as quais podem ser
acompanhadas de mudanas graduais nos efeitos dos frmacos.
Assim, a farmacocintica de determinado frmaco pode sofrer alteraes em decorrncia da diminuio da
concentrao plasmtica de albumina, da gua total do organismo e do aumento percentual da massa gorda.
Como se podem prever, esses fatores so de grande importncia para distribuio e concentrao do
frmaco, com consequncias para o nvel plasmtico, para sua meia-vida de eliminao e, em ltima instncia, para
a toxicidade do frmaco. Observa-se sensvel reduo do fluxo sanguneo heptico e da atividade dos sistemas
enzimticos dos microssomos hepticos que biotransformam grande parte dos frmacos lipossolveis, permitindo
maior permanncia dos frmacos nos seus stios de ao. Pela menor concentrao de albumina no plasma do idoso,
a frao livre de diazepam e fenitona sempre maior no idoso que no jovem. Alm disso, no idoso ocorre queda da
funo renal de cerca de 50% quando comparada ao jovem adulto. Em todos esses casos, o ajuste na posologia se
faz necessrio para evitar efeitos adversos e txicos dos medicamentos.

Sexo. De importncia particular so as interaes medicamentosas entre as mulheres.


Devido ao uso de contraceptivos orais que aumentam a atividade glicuroniltransferase. Por isso alteram a
depurao de vrios frmacos entre outros, acetominofeno, morfina e temazepam.
Ademais, o uso de produtos dietticos e fitoterpicos (erva de S. Joo) so mais frequentes entre as
mulheres de que nos homens. Esses produtos contem princpios ativos naturais com propriedade indutora enzimtica
que so responsveis por interaes medicamentosas.

Consideraes finais para o uso racional de medicamentos


Na prtica clnica, importante levar em conta apenas a hiptese do que vai acontecer num paciente
em particular e as possibilidades da resposta teraputica pode no ocorrer num determinado paciente,
efeitos adversos no previstos e de muitas respostas no serem relatadas na rotina clnica. Para isso, a
prescrio mdica deve contemplar os seguintes aspectos: a) diagnstico (s); b) escolha das alternativas
de tratamento medicamentoso; c) relao entre conhecimento sobre os medicamentos, diagnstico e
condies do paciente; d) possibilidade de interaes entre os medicamentos; e) hbitos e alimentao
que possam interferir na eficcia do medicamento ou no aparecimento de efeitos adversos; f) escolha dos
medicamentos a serem prescritos e g) orientao ao paciente e redao da prescrio.

No caso de paciente no apresentar resposta teraputica, as seguintes hipteses podem ser


admitidas: a) diagnstico errado; b) escolha inadequada da dose ou dos intervalos de administrao e c)
ausncia de adeso. No tocante adeso, na sua grafia original significa, a obedincia participativa,
ativa, do paciente prescrio a ele dirigida. Alguns autores preferem usar a grafia concordncia, pois
a deciso de ser medicado prerrogativa exclusiva do paciente.
O fato de o paciente receber uma prescrio mdica correta no garante a adeso, devidos aos
seguintes obstculos: a) tratamento longo; b) patologia pouco sentida/entendida pelo paciente; c)
posologia complicada por vrias doses dirias ou vrios medicamentos; d) semelhana na aparncia de
diferentes medicamentos ou de suas embalagens e f) pacientes tm dificuldades em compreender
instrues consideradas perfeitamente claras pelo profissional que as escreveu ou transmitiu oralmente.
Em resumo, todo o conhecimento sobre os fatores modificadores da resposta teraputica so
fundamentais para individualizao da terapia aos pacientes.
BIBLIOGRAFIA
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PLANETA, C.S. Uso racional de medicamentos na gestao e amamentao. In: Aizenstein,
M.L (Ed). Fundamentos para o uso racional de medicamentos. So Paulo: Artes Mdicas, 2010,
p.116-134.

149

Captulo12
Farmacogentica e Farmacogenmica
Roberto DeLucia

INTRODUO
A existncia de variaes interindividuais na resposta aos frmacos constituiu, durante muito
tempo, um fato frequentemente considerado como um acidente, idiossincrasia rara. No entanto, a
observao mais sistemtica dessas variaes, trouxe evidncias de que elas poderiam ocorrer muito mais
frequentemente em determinadas famlias ou grupos populacionais. Essas observaes, aliadas aos fatos
conhecidos de que os efeitos farmacolgicos de muitos frmacos no organismo dependem da ao em
enzimas, as quais so codificadas por genes, e s evidncias que sugeriam a existncia de considervel
polimorfismo enzimtico nas populaes humanas, fortaleceram a hiptese segundo a qual as variaes
na resposta aos frmacos teriam, muitas vezes, um importante componente gentico.
O acmulo gradual de pesquisas realizadas nesse sentido levou definio de uma nova rea de
estudo para a qual Vogel, em 1959, props a denominao de Farmacogentica. A Farmacogentica,
uma rea de pesquisa interdisciplinar da Gentica, Farmacologia e Bioqumica tem como objetivo
investigar as bases genticas na resposta aos frmacos (dando nfase especial aos efeitos adversos).
Na dcada de 1980, as bases moleculares das diferenas individuais na resposta aos frmacos
comearam a ser elucidadas. Desde ento, a nfase dos estudos farmacogenticos foram a identificao de
polimorfismos em um nico gene principal ou nmero pequeno de gene.
Apesar da contribuio de genes individuais serem importante na determinao da ao de um
frmaco, muitas das respostas aos frmacos provavelmente determinado por perfis muito mais
complexos que so o resultado de uma combinao de mltiplos fatores genticos e tambm de fatores
no genticos ou ambientais. Interaes polignicas e ambientais que influenciam na resposta aos
frmacos so mais difceis de serem detectadas e quantificadas do que efeitos monognicos. Contudo,
com os recentes avanos em pesquisa molecular e com os dados gerados pelo Projeto Genoma Humanos,

151

anlises mais globais das variaes genticas que influenciam na resposta aos frmacos tm se tornado
possvel.
O termo Farmacogenmica foi introduzido mais recentemente e se aplica justamente a esse
espectro mais amplo da farmacogentica, que tem o objetivo de analisar o genoma e seus produtos e
como eles se relacionam com a resposta a frmacos.
Atualmente as pesquisas em Farmacogentica e a Farmacogenmica tm sido conduzidas em
duas direes principais: a) a identificao de genes que afetam a resposta dos pacientes aos
medicamentos existentes no mercado; b) a identificao de genes envolvidos na fisiopatologia de doenas
e que podem ser alvos para novos frmacos.
A Farmacogentica e a Farmacogenmica visam contribuir para a individualizao da
teraputica, ou seja, a prescrio do medicamento correto e na dose adequada para cada indivduo, com
base no conhecimento dos fatores genticos que influenciam a farmacocintica e a farmacodimmica de
frmacos.
VARIAO GENTICA, MUTAO E POLIFORMISMOS FARMACOGENTICOS
A variabilidade fenotpica entre os seres humanos amplamente determinada por variaes
genticas. Includos no espectro das variaes fenotpicas geneticamente determinadas esto os estados de
doena e a resposta aos frmacos.
Toda a variao gentica se origina de um processo conhecido como mutao, definido como qualquer
alterao na sequncia de nucleotdeos ou rearranjo do DNA no genoma. Em termos genricos, as mutaes podem
ser classificadas em trs categorias: mutaes genmicas (que alteram o nmero total de cromossomos na clula),
mutaes cromossmicas (que alteram o nmero ou a estrutura de cromossomos individuais) e mutaes gnicas
(que alteram genes individuais).
Nesse captulo focalizaremos as mutaes gnicas, principalmente aquelas que ocorrem na regio
codificadora ou em sequncias regulatrias de genes envolvidos na resposta aos medicamentos. As mutaes gnicas
incluem duplicaes, inseres, delees ou substituies de nucleotdeos. Dentre essas ltimas, as mais frequentes
so as substituies de uma nica base (SNPs, single nucleotide polimorfisms).
Os dados gerados pelo Projeto Genoma Humano fornecem uma estimativa de 1 SNP a cada 300-500 pares
de bases do genoma. Somente uma frao dessa variao gentica tem alguma influncia sobre a suscetibilidade a
doenas e a resposta aos frmacos

As diferentes sequncias de um gene ou de um determinado trecho de DNA so ditas alelos.


Defini-se polimorfismo gentico como a ocorrncia de pelo menos dois alelos em um locus, os quais
aparecem com frequncias superiores a 1% na populao. Alelos com frequncias inferiores a 1% so
denominados variantes raras.

Denomina-se de polimorfismos farmacogenticos aqueles que ocorrem nos genes que codificam protenas
que atuam na absoro, distribuio, biotransformao e eliminao de frmacos (farmacocintica), e nos que
codificam protenas alvo dos frmacos (isto , nos genes que influenciam a farmacodinmica dos frmacos). Os
exemplos mais bem explorados de polimorfismos farmacogenticos so em genes que codificam enzimas que
metabolizam frmacos. Menos extensivamente estudados so os papeis dos polimorfismos em genes que codificam
transportadores e alvos dos frmacos (Quadro 12-1). Somente uma frao da variao gentica tem alguma
influncia sobre a suscetibilidade a doenas (modificadores) e a resposta aos frmacos.
Os inmeros polimorfismos so abordados primeiramente atravs de construo de mapa genmico de
SNPs (genome-wide scan), onde so identificados polimorfismos de genes envolvidos na resposta a frmaco e
polimorfismos em desequilbrio de ligao com esses genes. Essa abordagem utilizada pelas indstrias
farmacuticas no desenvolvimento de novos frmacos. Outra abordagem envolve a seleo e identificao de
polimorfismo em genes candidatos, os quais esto envolvidos tanto na resposta de frmacos e como na fisiopatologia
da doena em tratamento.

Polimorfismos em genes que influenciam a resposta aos frmacos


Muitas protenas, em particular enzimas e transportadores esto envolvidas na absoro,
distribuio e eliminao de um frmaco. Atualmente, sabe-se que diversos frmacos so substratos de
transportadores ativos, os quais so protenas de membrana que mantm a homeostase celular por
transportar compostos endgenos. Devido sua localizao em clulas epiteliais do intestino, fgado e
rim, esses transportadores so importante para a absoro, biodisponibilidade, distribuio e eliminao
de muitos frmacos. Polimorfismos genticos que alteram a expresso desses transportadores ou mudam
suas afinidades pelos substratos podem alterar a absoro, distribuio e eliminao dos frmacos e a
concentrao do frmaco no stio de ao.
ABSORO. A glicoprotena P (ou P-gp), produto do gene MDR1(multidrug resistance gene)
a mais pesquisada dentre os transportadores da famlia ABC (ATP-binding cassete) devido ao fato de seus
substratos inclurem muitos frmacos importantes (como digoxina, ciclosporina A, terfenadina, vrios
agentes retrovirais, e outros) (Quadro 12-1).
Atualmente mais de 50 variantes allicas (principalmente do tipo SNP) foram identificadas no gene
MDR1. Entre elas, 3435C>T no xon 26 (a qual no altera aminocido na protena) e 2677G>T no xon 21 (a qual
altera aminocido na protena: Ala893Ser) so de particular interesse por alterarem a expresso ou funo da P-gp.
Indivduos homozigotos 3435TT apresentam expresso reduzida da protena P-gp.
Essa expresso reduzida no intestino pode levar diminuio da quantidade de frmaco eliminada nas
fezes e, consequentemente, maior a quantidade disponvel para absoro oral (biodisponibilidade).
De fato, estudos relatam que indivduos homozigotos 3435TT apresentaram concentraes plasmticas
maiores de digoxina (usada no controle de taquicardias supraventriculares e no tratamento da insuficincia

153

cardaca congestiva) quando comparados com indivduos homozigotos 3435CC.

DISTRIBUIO. Estudos em camundongos deficientes nocautes para o gene MDR1 que


codifica P-pg tm demonstrado importante papel desse transportador na distribuio de frmacos, em
especial na barreira sangue-crebro.
Por exemplo, o aumento da concentrao plasmtica de digoxina em camundongos nocautes MDR1
acompanhado por alterao proporcionalmente maior de sua concentrao no crebro.

BIOTRANSFORMAO/ELIMINAO. A maioria dos frmacos possui caractersticas


lipoflicas que permitem sua passagem atravs de membranas celulares para o stio de ao. Essas
caractersticas lipoflicas, entretanto, dificultam sua eliminao, e por isso esses frmacos so
metabolizados para formas mais hidrossolveis que permitam sua eliminao na urina ou bile (ver
Captulos 8 e 9).
A biotransformao geralmente ocorre em duas etapas. A primeira (biotransformao de fase I)
envolve a introduo de pequenos grupos polares na molcula do frmaco que aumenta a sua
hidrossolubilidade. A biotransformao de fase II consiste na biossntese de molculas polares que so
conjugadas com o produto polar da primeira fase.
Enzimas CYP450. As enzimas da superfamla das monooxigenases citocromo P450 (CYP450)
representam 70-80% das enzimas que atuam na biotransformao de fase I.
Essas enzimas, envolvidas nas reaes de oxidao, so agrupadas de acordo com a homologia nas
sequncias de aminocidos em famlias (homologia > 40%) e subfamlias (homologia 55%).
A variabilidade na atividade das enzimas CYP450 entre os indivduos pode ser causada por diversos
fatores, incluindo fatores fisiolgicos, fisiopatolgicos, ambientais (como alimentao, tabagismo, comedicao), e
genticos.
A maioria das enzimas CYP450 polimrfica e particularmente importante so as isoenzimas CYP2D6,
CYP2C9 e CYP2C19, as quais afetam o metabolismo de cerca de 20-30% de todos os produtos farmacuticos
atualmente usados clinicamente e so as mais bem caracterizadas quanto a seus polimorfismos.

Classicamente quatro fentipos podem ser identificados com base na atividade cataltica dessas
enzimas: metabolizadores lentos, intermedirios, extensivos (ou normais) e ultrarrpidos .
Os metabolizadores lentos apresentam dois alelos nulos do gene (isto , alelos associados ausncia de
funo proteica), e tem maior risco de apresentarem reaes adversas aos frmacos.
Os metabolizadores intermedirios so heterozigotos para um alelo nulo e um alelo normal ou que so
portadores de dois alelos que codificam enzimas funcionalmente comprometidas.

Os metabolizadores extensivos apresentam dois alelos que codificam enzimas com atividade normal e os
ultra-rpidos apresentam mltiplas cpias ativas do gene.
Os alelos dos genes CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 mais frequentes entre Caucasoides, Africanos e
Orientais e os fentipos associados.

Quadro 12-1. Exemplos de polimorfismos genticos que


influenciam a resposta aos frmacos
Gene
Frmacos
Respostas
alteradas
Enzimas metabolizadoras
CYPD2D6
-bloqueadores,
Discinesia tardia
antidepressivos,
(antipsicticos),
antipsicticos,
ajuste dose
opioides
(antidepressivos),
(codena),
efeitos adversos
debrisoquina,
(opioides),
fenacetina
diminuio da
eficcia (codena)
CYP2C19
Omeprazol,
lcera pptica:
mefenitona
melhor resposta de
hexobarbital,
cura ao omeprazol
diazepam,
em portadores de
propranolol
deficincia
enzimtica
CYP2C9
Varfarina,
do efeito
tolbutamida,
anticoagulante do
fenotona, antivarfarina em
inflamatrios no- indivduos com
esteroidais
baixa atividade
enzimtica
Aldedo desidrogenase
Etanol
Reao
(ALDH2)
acetaldeidica e
rubor em
indivduos com
deficincia
enzimtica

155

Diidropirimida deidrogenase
(DPD)
N-acetiltransferase (NAT)

Tiopurina metiltransferase
(TPMT)

UDP-glicuronosil-transferase
(UGT1A1)
COMT

5-Fluorouracil

Neurotoxicidade

Isoniazida,
hidralizina,
cafena, dapsona
Mercaptopurina,
tioguanina,
azatioprina

Neurotoxicidade

Irinotecano,
bilirrubina
Levodopa

Toxicidade e
eficcia para
tioguanina, risco de
neoplasia
secundria
Toxicidade
do efeito do
frmaco

Transportador
MDR1 (P-glicoprotena)

Gene Alvo
2-receptor adrenrgico

5-Lipoxigenase
Enzima conversora de
angiotensina (ECA)
Estrgenos (receptor )

Digoxina,
ciclosporina,
terfenadina,
verapamil,
inibidores da
protease HIV

biodisponibilidade
da digoxina,

2-antagonistas
(albuterol)

Broncodilatao,
induo de
dessensibilizao a
agonistas,
taquicardia
Resposta asmtica

Antagonistas de
leucotrieno
Inibidores da ECA Efeitos
(enalpril)
renoprotetores
hipotenso, tosse
Estrgenos
Lipoprotena de
(substituio)
alta densidadeColesterol

Estatinas (HMG-Co A
redutase)
Receptores DA (D2, D3 e D444)

Pravastatina

Serotonina (receptor 5HT 2A)

Antipsicticos
(clozapina)

Serotonina (5-HTT,
transportador)

Antidepressivos
(fluoxetina,
paroxetina)

Antipsicticos
(haloperidol,
clozapina)

Modificadores de doenas
Aducina

Diurticos

Apoliprotena E

Estatinas

Parkinson

Levodopa

Antgeno leuccito humano

Abacavir

Reduo da
colesteremia
Resposta
antipsictica (D2,
D3 e D444), efeitos
adversos
(discinesia tardia)
Resposta
antipsictica a
clozapina,
discinesia tardia
Resposta
antidepressiva,

Infarto do
miocrdio e
derrame
Hipolipidemia,
melhora clnica na
doena de
Alzheimer
Resposta da doena
de Parkinson
Hipersensibilidade

A isoenzima CYP2D6 participa do metabolismo oxidativo de diversos frmacos, incluindo (agentes


antidepressivos, antipsicticos, antiarritmicos, -bloqueadores e opioides). O gene CYP2D6 altamente polimrfico
e mais de 80 variantes allicas tm sido descritas; entre as variantes mais importantes esto: CYP2D6 *2 -*5, *9,
*10, *17, *41 e x2. A CYP2D6 metaboliza a maioria dos antidepressivos tricclicos (como p.ex., imipramina) e dados
farmacocinticos tm sugerido que pacientes com fentipo metabolizador lento necessitam apenas de cerca de 10%60% da dosagem normalmente administrada desses medicamentos para alcanar as concentraes plasmticas
suficientes para se obter resposta teraputica desejada, enquanto que os metabolizadores ultrarrpidos necessitam
de cerca 140-350% da dosagem normal para alcanar concentraes plasmticas efetivas. Assim sendo, sem o
conhecimento prvio do gentipo ou fentipo do paciente, certamente metabolizadores lentos sero superdosados e

157

tm altos riscos de sofrer efeitos adversos, enquanto que metabolizadores ultrarrpidos sero subdosados e no se
beneficiaro do tratamento. Ainda, alguns agentes teraputicos necessitam da isoenzima CYP2D6 para ativar um
precursor a se tornar o agente teraputico ativo. Se esta transformao qumica no estiver funcionando
corretamente, como no caso dos metabolizadores lentos e intermedirios, o efeito do medicamento, como uma
analgesia por codena ou supresso da arritmia cardaca por encanida, no mais observado e o frmaco no tem
eficcia na dosagem padro.
A isoenzima CYP2C9 tambm est envolvida na metabolizao de vrios medicamentos. Mais de 50
polimorfismos j foram descritos no gene que codifica essa isoenzima, mais apenas duas variantes funcionais,
CYP2C9 *2 e *3, so mais comuns. Um dos exemplos mais bem explorados o da associao dos alelos CYP2C9 *2
e *3, os quais codificam enzimas com atividade bastante reduzida, com risco aumentado de hemorragia aps
tratamento com as doses recomendadas do anticoagulante oral varfarina. Indivduos homozigotos para os alelos
CYP2C9 *2 e *3 apresentam reduo da atividade enzimtica em cerca de 40% e 90% respectivamente quando
comparada aos indivduos homozigotos para o alelo selvagem. Indivduos portadores dos alelos mutantes tambm
apresentam metabolismo alterado de outros substratos da CYP2C9, tais como fenitona (antiepiltico), tolbutamida
(antidiabtico) e losartana (antagonista do receptor da angiotensina II).
A isoenzima CYP2C19 catalisa o metabolismo de vrios grupos importantes de frmacos, incluindo os
inibidores de bomba de prtons (como omeprazol, lanzoprazol e pantoprazol). Esses medicamentos so usados no
tratamento de lceras ppticas e doena do refluxo gastroesofgico por inibirem a secreo gstrica cida e
aumentarem o pH intragstrico. Ainda, quando combinados com antibiticos, so administrados para a erradicao
do Helicobacter pylori. Diversos polimorfismos j foram descritos no gene CYP2C19, sendo que alguns so alelos
nulos (CYP2C19 *2 -*8). Entre eles, CYP2C19 *2 a principal variante responsvel pelo fentipo metabolizador
lento, com frequncias de aproximadamente 13% nos Caucasoides, 19% nos Africanos e 28% nos Orientais (ver
bibliografia).
Indivduos deficientes para CYP2C19 (metabolizadores lentos) apresentam supresso cida mais eficaz e
prolongada quando tratados com doses convencionais de inibidores de bomba de prtons. Ainda, o fentipo
metabolizador lento foi associado a uma erradicao mais eficiente do Helicobacter pylori com tratamento em curto
prazo com omeprazol. Entretanto, este mesmo grupo est mais suscetvel a apresentar deficincia de vitamina B 12 (e
ter como resultado anormalidades hematopoiticas e neuropsiquitricas) se o tratamento for realizado por longos
perodos (superior a 1 ano). Isso ocorre porque, em circunstncias normais, a vitamina B 12 presente nos alimentos
liberada na presena de acidez gstrica, e como os metabolizadores lentos exibem maior supresso cida, podem
tambm apresentar menor absoro da vitamina B12. Outros exemplos de polimorfismos de enzimas metabolizadoras
consultar as referncias do captulo.

GENES ALVOS DE FRMACOS. Um nmero crescente de polimorfismo que influenciam a


resposta dos pacientes aos frmacos tem sido investigado em genes que codificam protenas alvos de
frmacos (receptores, transportadores e enzimas) e de outras protenas intracelulares envolvidas na
resposta do segundo mensageiro (protenas de transduo do sinal) e nos stios de ao intranuclear de
hormnios e substncias exgenas. Em razo disso, o conjunto desses genes so denominados de alvos de
frmacos ou simplesmente genes alvos.

Desde a primeira descrio do polimorfismo de gene receptores 2-adrenrgicos (ADBR2) que podem ter
um papel patognico no desenvolvimento da asma, um nmero grande de pesquisadores mostrou uma associao
entre essas mutaes e a resposta de pacientes asmticos ao tratamento farmacolgico. Em humanos, numerosas
mutaes foram identificadas no gene receptor 2-adrenrgico do cromossomo 5q31. Dentre eles, esto os
polimorfismos no gene ADBR2, o qual codifica o receptor 2--adrenrgico uma protena de membrana celular que
interage com catecolaminas endgenas e vrios frmacos (incluindo agonistas utilizados em diferentes situaes
clnicas, como broncodilatadores). Dois polimorfismos so mais frequentes, e resultam na troca de aminocidos na
regio extracelular aminoterminal da protena: Arg16Gly e Gln27Glu (frequencias allicas em caucasoides 0.40.65). Alguns estudos mostraram que indivduos homozigotos para Arg16 quando tratados com frmacos agonistas
do receptor adrenrgico 2, como o albuterol, apresentam dessensibilizao (isto , reduo da resposta em presena
do agonista), com diminuio da vasodilatao; por outro lado, pacientes homozigotos para Glu27 apresentam
vasodilatao mxima em resposta ao frmaco.

Outros exemplos de polimorfismos em alvos de frmacos e relacionados ao risco de


desenvolvimento de doenas cardiovasculares, neuropsiquitricas e neoplsicas esto descritos
sucintamente no Quadro 12-1.
PERSPECTIVAS
Investigao farmacogenmica
A farmacogenmica utiliza-se das informaes geradas pelo Projeto Genoma Humano e das
novas metodologias de anlise genmica para estudar a resposta aos frmacos.
Desenvolvimentos de novos frmacos. Uma das abordagens utilizadas o estudo da expresso
diferencial de genes para a identificao de alvos plausveis para o desenvolvimento de novas classes de
frmacos. Por exemplo, muitos tipos de cnceres podem parecer idnticos, mas responder diferentemente
a um mesmo medicamento (como um agente quimioterpico, por exemplo), levando as diferentes
consequncias para os pacientes. Utilizando metodologias genmicas de anlise global da expresso
gnica (como microarrays de expresso), os pesquisadores tm comparado os perfis de expresso de
tumores fenotipicamente parecidos. Tem sido observado com certa frequncia, que muitos desses tumores
expressam genes diferentes. Esses genes diferencialmente expressos, alm de poderem ser usados para
classificar esses tipos de cnceres e fornecer informaes para um prognstico mais preciso, podem servir
como alvos teraputicos para o desenvolvimento de novas classes de frmacos que tero novos
mecanismos de ao e, possivelmente, menos efeitos adversos e maior segurana.

159

Aplicao clnica. Outra abordagem promissora, ainda muito pouco utilizada na prtica clnica,
o estudo de como marcadores polimrficos espalhados pelo genoma (em especial SNPs) que podem ser
usados para construir perfis genticos associados a tipos de resposta ao tratamento farmacolgico. Ou
seja, ao se tratar pacientes com um determinado frmaco em estudos bem conduzidos, as respostas
clnicas favorveis ou desfavorveis so descritas de maneira estruturada e relacionada aos gentipos dos
pacientes para a identificao de gentipos que respondam de maneira especfica ao tratamento. Isto
facilitar muito a escolha de frmacos para determinado paciente e certamente revolucionar a prtica
mdica.
Em concluso, Farmacogentica e Farmacogenmica tm o potencial de descobrir novos alvos
teraputicos para o desenvolvimento de novas classes de frmacos e de individualizar o tratamento
farmacolgico. Sem dvida, tais avanos repercutiro imensamente na prtica e no ensino de cincias
biomdicas, farmacuticas e mdicas, mas existem ainda grandes obstculos a serem superados tanto
metodolgicos, como ticos, econmicos e legais.
BIBLIOGRAFIA
BEIGUELMAN, B. Gentica mdica. So Paulo: EDART-EDUSP, 1977.
DALY, A.K. Pharmacogenetics and human genetic polymorphisms. Biochem. J., v.429, p.435-449, 2010
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pharmacogenomics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.; v.50, p.423-437, 2010.
HUTZ, M.H.; FEIGENBAUM, M. Farmacogenmica. In: MIR, L. (Ed.) Genmica. So Paulo: Atheneu,
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MANCINELLI, L.; CRONIN, M.; SADEE, W. Pharmacogenomics: the promise of personalized medicine.
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RELLING, M.V.; GIACOMINI, K.M. Pharmacocogenetic. In: BRUTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER,
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WHO Pharmacogenetics. Tech. Rep. (524), 1973.

Captulo 13
Cronofarmacologia e Cronoteraputica
Cleopatra S. Planeta, Roberto DeLucia

INTRODUO
Os seres vivos, desde seu surgimento e durante o processo de evoluo, estiveram submetidos a
fenmenos ambientais peridicos e recorrentes, representados pelos ciclos geofsicos: as estaes do ano,
os ciclos lunares, as mars e o ciclo dia e noite.
Em 1814, Virey sugeriu que quer os efeitos teraputicos, quer os indesejveis de um
determinado frmaco, podem variar de acordo com o seu perodo de administrao, ou seja, hora, dia ou
ms.
Estudos cronobiolgicos posteriores mostraram que, dependendo da hora do dia, o mesmo
organismo pode apresentar parmetros fisiolgicos, bioqumicos e comportamentais diferentes. Na
dcada de 60, a designao adotada para esses estudos foi de Cronofarmacologia, termo introduzido por
Halberg (1971).
Nesse contexto, a cronofarmacologia considera a ritmicidade circadiana (do latim: circa = cerca
de; dies = dia) como sendo um fator importante na avaliao dos efeitos dos frmacos. Ademais, vrios
congressos internacionais realizados sobre a elucidao dos mecanismos cronofarmacolgicos e a
aplicao de princpios cronobiolgicos no tratamento de diversas patologias constituem boa prova do
progresso nesse campo, em especial da Cronoteraputica.
RITMOS BIOLGICOS
Os fenmenos fisiolgicos e comportamentais constituem uma srie de eventos que se sucedem no tempo.
Alguns se repetem em intervalos de tempo mais ou menos regulares, mantendo, em geral, uma relao de fase
constante com eventos peridicos do meio exterior, constituindo os chamados ritmos biolgicos.
Classificao dos ritmos biolgicos. Dentre os vrios critrios utilizados para se classificar um ritmo

161

biolgico, o mais comumente usado o da frequncia. Consideram-se, assim, os ritmos circadianos que apresentam
um perodo de aproximadamente 24 horas, os ritmos infradianos com perodos maiores do que 24 horas e os ritmos
ultradianos com perodos menores que 24 horas.
Os ritmos circadianos constituem caracterstica de quase todos os organismos vivos. Os ritmos biolgicos
podem ser encontrados em todos os organismos: desde uma alga unicelular at a espcie humana.
De carter comprovadamente endgeno, expressam-se atravs da ao coordenada entre as diversas
atividades fisiolgicas e comportamentais de manuteno do meio interior e o evento ambiental exterior,
propiciando, assim, uma adaptao individual e populacional efetiva.
Vrios parmetros fisiolgicos e psicolgicos humanos apresentam ritmo circadiano. Deve-se ter em mente
que as caractersticas desses ritmos podem mudar em funo de uma composio com ritmos de outras frequncias.
Por exemplo, algumas das variveis apresentadas alm do ritmo circadiano apresentam, tambm, um ritmo
circanual (sazonal); isto , neste caso, a acrofase circadiana varia circanualmente.

CRONOFARMACOLOGIA
Toda vez que se estuda as variaes temporais dos efeitos de frmacos, torna-se absolutamente
necessrio avali-las ao longo do tempo e no num nico instante ou baseados numa nica medida.
Impe-se assim o chamado estudo cronofarmacolgico.
Atualmente, a cronofarmacologia compreende estudos de:
A) Efeitos de frmacos como funo do ritmo biolgico;
B) Efeitos de frmacos sobre os parmetros da bioperiodicidade endgena (perodo, amplitude,
acrofase etc.);
C) Perfis rtmicos na administrao programada de frmaco com finalidade de otimizar sua
eficcia clnica.
Para melhor compreenso das alteraes dos efeitos de frmacos como funo do ritmo
biolgico so aconselhveis trs conceitos complementares:
A) cronofarmacocintica de um frmaco,
B)

cronestesia dos biossistemas alvos para ao do frmaco e

C)

cronergismo ou seus efeitos totais integrados.

Cronofarmacocintica
A cronofarmacocintica refere-se s alteraes rtmicas na biodisponibilidade, no metabolismo
e/ou na excreo de um dado frmaco.
So demonstrveis ritmos circadianos em parmetros farmacocinticos como, p. ex., no pico de
concentrao plasmtica (Cmx.), tempo do pico, meia-vida, velocidade de desaparecimento etc. (Quadro
13-1).
Quadro 13-1. Cronofarmacocintica de alguns frmacos obtidos
em voluntrios sincronizados com atividade diurna e repouso noturno
(Adaptado de Reinberg e Smolensky, 1982)
Frmacos em
Horrio de
Parmetros
Alteraes
dose oral/24
administrao
circadianas em
horas
(horas)
parmetros
farmacocinticos
cido
6h
Concentrao
Cmx., aps
acetilsaliclico
10 h
plasmtica
administrao a 6
(1,5 g)
18 h
h
22 h
Etanol (0,67
7h
Concentrao
Cmx., aps
g/kg)
23 h
plasmtica
ingesto a 7 h
Velocidade de
desaparecimento
aps ingesto a 7
h
Corticosteroide
8h
Meia-vida
Meia-vida mais
(hidrocortisona)
16 h
plasmtica
curta p/16 h
Ampicilina (500
6 vezes/dia
Concentrao
Cmx., p/ 11 h
mg)
plasmtica
Considerando a curva de concentrao plasmtica de um determinado frmaco, pode-se inferir
que ela resulta da interao de vrios fatores farmacocinticos.
Tomando-se como exemplo a curva da concentrao plasmtica da indometacina, verifica-se que
os parmetros obtidos a partir da curva de concentrao apresentam variaes circadianas (Fig. 13-1).

163

Fig. 13-1. Curvas de concentrao plasmtica de indometacina em 9 voluntrios sincronizados


com atividade de 7: a 24 h que receberam simples dose oral (100 mg) de indometacina, nos intervalos
fixados de 7, 11, 15, 19 e 23 h. (Adaptado de Reinberg; Smolensky, 1982.).
Mecanismos cronofarmacocinticos. Todas as vias afetadas pela administrao de um frmaco
podem exibir ritmicidade circadiana. Isso significa para um dado frmaco, dependendo do ritmo
biolgico, que um dado canal metablico pode estar aberto, fechado e/ou a capacidade metablica pode
alterar de canal para canal.
Os principais mecanismos envolvidos nas alteraes farmacocinticas foram estudados em
animais de experimentao, e existem poucos dados em humanos.
Cronofarmacocintica clnica
A interpretao da concentrao plasmtica e do frmaco valiosa, somente quando o clnico

dispe de informaes complementares, como, p. ex., esquema de sincronizao dos pacientes,


ritmicidade posolgica, ritmicidade da coleta de sangue relativa ao ltimo tempo de administrao e do
frmaco e outras informaes tradicionais, como dose, via, sexo, idade e peso.
Com relao ao sexo, por ex., na administrao matinal de lorazepam (dose oral; 7 h), as mulheres
exibiram maior velocidade de absoro e meia-vida que os homens.
Nas mulheres, importante considerar a influncia do ciclo menstrual sobre a farmacocintica. Durante a
ovulao, a absoro de etanol e salicilatos esto diminudas, enquanto que na fase ltea, por ex., ocorre reduo da
depurao de cafena e teofilina.
Outro perodo importante na vida das mulheres a menopausa, onde ocorre reduo dos nveis de
estrgenos e progesterona. Durante a menopausa, a eliminao de alfentanil, substrato da CYP3 A4 reduzido em
mulheres idosas, mas no est alterada em homens da mesma idade.

Cronestesia
definida como alteraes na sensibilidade de um biossistema, incluindo tanto fenmenos de
membranas como processos metablicos relacionados.
Um biossistema pode ser completamente irresponsvel a um dado frmaco em certos tempos,
enquanto que, para outros tempos, para mesma dose, pode ser altamente efetivo. A cronestesia pode ser
quantificada em termos de alteraes bioperidicas do nmero de receptores de um dado biossistema para
um dado frmaco.
A cronestesia pode ser empregada em humanos, quando, p. ex., um frmaco administrado mais
ou menos diretamente ao nvel do sistema alvo, como no caso de substncias inalantes na forma de
aerossol para reatividade brnquica, injeo de alrgenos intradrmica para reatividade cutnea local e na
administrao de anestsicos locais na alterao da sensibilidade nervosa local. Neste ltimo caso, ocorre
variao circadiana na durao da anestesia local e do limiar para reao dolorosa. Esses dados podem
sugerir que prefervel ir ao dentista aps o almoo do que pela manh
Cronergismo
Diante das definies expostas anteriormente, parece lgico supor que os efeitos de um frmaco
resultam tanto da cronestesia dos biossistemas alvos quanto da cronofarmacocintica do frmaco a cada
instante.
O cronergismo definido como alteraes no (s) efeito (s) de um agente qumico (ou fsico).
Compreende tanto um efeito desejvel (cronoeficcia) quanto indesejvel (cronotoxicidade).
Considerando o cronergismo do etanol no homem, enfatiza-se inicialmente a demonstrao das alteraes

165

circadianas nos efeitos do frmaco. Desse modo o mximo da embriaguez, autoavaliada por voluntrios
sincronizados coincide com a ingesto de etanol s 23 h.
Em contrapartida, a diminuio mxima da temperatura oral induzida pelo etanol est associada
ingesto s 7:00 h.
Portanto,o cronergismo no coincide necessariamente com a cronofarmacocintica de etanol e de outros
frmacos.

CRONOTERAPUTICA
Os vrios estudos cronofarmacolgicos apresentados sugerem a necessidade de uma reavaliao
dos conceitos adotados na teraputica tradicional. Segundo Halberg (1980) a cronoteraputica tem como
objetivo o desenvolvimento de padres rtmicos para a administrao de medicamentos de forma a
melhorar a eficcia clnica (cronoeficcia) ou reduzir os efeitos indesejveis (cronotoxicidade).
fundamental acrescentar a esse conceito aplicao de princpios cronobiolgicos no tratamento das
doenas (Fig. 13-2).

Epilepsia

Crises de gota
Crises de clculo biliar
GERD e ataques de lcera

Dor intratvel
Aumento da sntese
de colesterol

Meia-noite

Enxaqueca
Crises de asma

6h

18 h
Cefaleia tensional

Dor de artrite reumatoide


Meio-dia

Perfurao de lcera

Mortes em geral

Acidente vascular cerebral


Morte cardaca sbita
Infarto do miocrdio

Fig. 13-2. Horrios de maior ocorrncia de algumas patalogias. (Adaptado de Smolensky; Haus,
2001).
Atualmente, a utilizao da cronoteraputica nos tratamentos prolongados com corticosteroides,
na quimioterapia das neoplasias e no tratamento de doenas cardiovasculares tem proporcionado uma
reduo de efeitos adversos associada a um aumento da eficcia desses medicamentos.

Na administrao crnica de corticosteroides, a diminuio dos glicocorticoides endgenos decorrente


da inibio de secreo de ACTH induzida pelo corticosteroide exgeno. Quando o tratamento interrompido, o
paciente pode apresentar um quadro de insuficincia adrenal aguda.
O cortisol apresenta um ritmo de secreo marcante nas 24 horas do dia e o tratamento do ponto de vista
cronoteraputico consiste na administrao em horrios fixos de forma a no inibir a secreo endgena. (Fig. 13-

3).
Recomenda-se na prescrio de corticosteroides a avaliao da ritmicidade da atividade adrenal de cada
paciente em tratamento

Fig. 13-3. Ritmo circadiano de secreo de cortisol plasmtico nas 24 horas do dia. A
cronoteraputica recomenda a administrao do cortisol exgeno no incio da manh, quando coincide
com a acrofase do ritmo de cortisol plasmtico (ver texto).
No tratamento de tumores com agentes quimioterpicos muitos estudos vm sendo realizados com a

167

finalidade de melhorar a eficcia e reduzir a toxicidade destes agentes antineoplsicos. Mais uma vez, a abordagem
cronoteraputica tem contribudo para alcanar esses objetivos. Por exemplo, a reduo da cronotoxicidade de
pacientes tratados com cisplatina (ver cronofarmacocintica).
A ritmicidade circadiana na proliferao celular pode ser explorada de duas formas na cronoterapia das
neoplasias: a) previso dos momentos de mxima e mnima sensibilidade dos tumores; b) proteo dos tecidos
sadios aos efeitos deletrios da radio ou quimioterapia.
Sabe-se que a maior incidncia de enfarte do miocrdio ocorre no perodo matutino compreendido entre
6:h e 10 h. Esse perodo coincide com o incio do aumento da presso arterial e da coagulao sangunea,
considerados como fatores de risco. A terapia tradicional recomenda aos pacientes a administrao de
vasodilatadores na noite anterior por volta das 23 h. Pela depurao sofrida pelo frmaco durante o perodo do
sono, o paciente fica desprovido da ao vasodilatadora, sendo assim, exposto a maior risco no perodo de
despertar. A nova formulao farmacutica de um antigo antagonista de clcio (COER-24 verapamil) foi
desenvolvida para iniciar a liberao no meio da noite e produzir o seu pico de concentrao plasmtica durante
perodo de despertar. Recentemente, outros tipos de formulaes para antiasmticos e antihistamnicos H 2 foram
discutidas por Lemmar (2005).

Estes avanos representam algumas das aplicaes da Cronoteraputica que possibilitam a


escolha do melhor horrio para a administrao dos medicamentos.
BIBLIOGRAFIA
ASCHOFF, J. Handbook of behavioral neurobiology, v.4. Biological rhythms. New York: Plenum
Press, 1981.
DELUCIA, R.; PLANETA, C.S. Cronofarmacologia. Psicol. Teor. Invest. Prat., v.2, p.285-289, 2000.
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SKENE, D.; ARENDT, J. Human circadian rhythms: physiological and therapeutic relevance of light and
melatonin. Ann. Clin. Biochem., v.43, p.344-353, 2006.

Captulo 14
Interaes Medicamentosas
Roberto DeLucia, Cleopatra S. Planeta
INTRODUO
Muitas vezes o uso de dois ou mais frmacos necessrio para que se obtenha uma resposta
clnica desejada. A terapia mltipla de medicamentos empregada correntemente no tratamento de
doenas como a hipertenso arterial, a insuficincia cardaca e a quimioterapia do cncer. A
administrao de dois ou mais frmacos pode ocorrer tambm quando da presena de vrias patologias.
Entretanto, isso pode tambm resultar em terapia ineficaz, ou mesmo em reaes adversas com diferentes
graus de gravidade. Essas ltimas observaes acarretam ao termo interao medicamentosa uma
conotao negativa, apesar de que elas podem ser benficas aos pacientes.
A interao definida como a resposta farmacolgica ou clnica para uma combinao de
frmacos, sendo diferente dos efeitos conhecidos de dois agentes quando administrados isoladamente.
Pode ser equacionada como:
Frmaco A + Frmaco B Efeito final
(1)
(1)
( 1)
Sob o ponto de vista pragmtico, interessa ao clnico saber se o uso de vrios frmacos
simultaneamente em um determinado paciente tem potencial de interao, ou seja, a possibilidade de um
frmaco poder alterar a intensidade do efeito farmacolgico de outro frmaco dado concomitantemente.
Nesse sentido, o conhecimento dos mecanismos no processo interativo de suma importncia para o
preparo do clnico em analisar os novos achados sistematicamente.
Epidemiologia. A primeira catalogao das interaes medicamentosas foi registrada no Index Medicus
em 1879. Atualmente, milhares de interaes medicamentosas so estudados a cada ano, contribuindo enormemente

169

para a base de conhecimento sobre o uso de frmacos em combinaes.


A incidncia de interaes medicamentosas em relao aos efeitos benficos e adversos pouco conhecida.
Estima-se que a incidncia clnica de interaes medicamentosas varie entre 3 a 70% em pacientes tomando mais de
um medicamento. A incidncia est aumentada em pacientes geritricos quando confinados nas enfermarias.
Situaes similares ocorrem em pacientes com falncia mltipla de rgos ou recebendo polifarmcia. Dados
recentes mostram que em pacientes infectados com HIV, a incidncia est acima 70% em pacientes tratados com
inibidores de proteases. A incidncia de sintomas devido as interaes de 0 e 1% em pacientes hospitalizados.

Classificao. As interaes medicamentosas podem ser classificadas, segundo a gravidade em:


Leve: usualmente tem consequncia clnicas limitadas e no requer alterao na terapia. Por
exemplo, o acetaminofeno pode reduzir os efeitos da furosemida.
Moderada: pode causar deteriorao no estado clnico do paciente (depende da dose). Um
exemplo o aumento da toxicidade na terapia combinada de rifampina e isoniazida, resultando em
aumento na incidncia de hepatite.
Grave: pode causar dano permanente ou morte e requerer alteraes na dose, frmaco ou
esquema posolgico. O clssico exemplo a ocorrncia de arritmia cardaca quando a terfenadina
combinada com o cetoconazol.
Nesta primeira parte so comentados os mecanismos das interaes medicamentosas e suas
implicaes clnicas.
MECANISMOS GERAIS DAS INTERAES MEDICAMENTOSAS
Os mecanismos nem sempre so totalmente conhecidos, o que torna difcil a sua classificao
precisa. Alm disso, a interao muitas vezes resultante de mais de um mecanismo.
A associao ou combinao de frmacos pode acarretar aumento ou diminuio do efeito
farmacolgico, teraputico ou txico de frmacos concorrentes. O termo antagonismo refere-se
diminuio do efeito decorrente da interao entre dois ou mais frmacos.
Os frmacos antagonistas podem ser classificados em trs categorias:
Antagonista farmacolgico: quando o frmaco diminui o efeito do agonista, pelo bloqueio
do stio receptor.
Antagonista fisiolgico: frmacos que se ligam a receptores diferentes produzindo efeitos
opostos.
Antagonista qumico: frmaco que interage quimicamente com outro, diminuindo a sua
concentrao e consequentemente o efeito.

A combinao entre dois frmacos pode provocar tambm aumento do efeito desejado ou txico.
Assim, diz-se que os efeitos so aditivos quando o efeito resultante corresponde soma dos efeitos
individuais dos frmacos. O termo sinergismo utilizado quando o efeito resultante da interao maior
do que a soma dos efeitos individuais.
Conforme o mecanismo predominante, as interaes podem ser denominadas: farmacocinticas
e farmacodinmicas.
As interaes farmacodinmicas ocorrem nos receptores ou em estruturas intimamente
associadas a eles e se enquadram dentro do conceito de antagonismo farmacolgico. Os antagonistas
farmacolgicos podem ser divididos ainda em antagonistas competitivos ou no competitivos. O
antagonista competitivo liga-se reversivelmente ao receptor e pode ser deslocado com o aumento da
concentrao do agonista. Por outro lado, os antagonistas no competitivos ligam-se irreversivelmente
aos receptores e seus efeitos no podem ser revertidos pelo aumento da concentrao do agonista. Neste
livro sero comentados exemplos de antagonistas, como o caso dos bloqueadores de receptores e adrenrgicos, antagonistas muscarnicos e anti-histamnicos H1, dentre outros.
As interaes farmacocinticas envolvem modificaes de parmetros farmacocinticos de um
frmaco pela presena de outro frmaco. Essas modificaes so decorrentes das alteraes da absoro,
distribuio ou eliminao dos frmacos.
ABSORO
As interaes medicamentosas que afetam absoro de frmaco podem ser dramticas. Os
frmacos so absorvidos a partir do trato gastrintestinal atravs de processos complexos, os quais so
frequentemente modificados por fatores fsico-qumicos e biolgicos.
Esvaziamento gstrico e motilidade gastrintestinal. Um frmaco administrado por via oral
deve encontrar condies para ser absorvido ao longo do trato gastrintestinal em velocidade e extenso
tais que permitam atingir concentrao plasmtica efetiva.
O estmago no o principal stio de absoro da maioria dos frmacos quanto o intestino. Frmacos de
natureza bsica e substncias que so absorvidas atravs de transporte ativo so pouco absorveis a partir da
mucosa gstrica. Por outro lado, compostos caracteristicamente cidos fracos como barbitricos, aspirina e
molculas pequenas e neutras como o etanol so absorvidas, embora vagarosamente, no estmago.
A velocidade de esvaziamento gstrico um fator limitante de grande importncia na absoro de
frmacos no intestino e consiste num processo no qual podem ocorrer interaes medicamentosas.
De modo geral, as alteraes na absoro incluem tanto a velocidade quanto a quantidade total absorvida,
sendo que a magnitude das variaes depende dos frmacos e do indivduo. Alm da velocidade de esvaziamento
gstrico, a motilidade intestinal constitui fator de importncia primria na absoro de frmacos.

171

Alterao do pH. As variaes do pH exercem influncia sobre o grau de ionizao e consequentemente


sobre a absoro e a compartimentalizao dos frmacos. Alterao do pH pode alterar tambm a estabilidade de
frmacos do tipo penicilina.
O cido acetilsaliclico, p. ex., mais rapidamente absorvido a partir de soluo alcalina tamponada do
que de soluo no tamponada, isso porque a velocidade de dissoluo da aspirina maior e o esvaziamento
gstrico mais rpido frente elevao do pH.
Alterao na circulao local. A circulao local exerce grande influncia no efeito de frmacos atravs
de modificao no grau de absoro e de distribuio. Com exceo feita via intravenosa, as demais esto sujeitas
a limitaes diversas, tais como formulaes farmacuticas, pH local, fluxo sanguneo, que determinam alteraes
na biodisponibilidade que so clinicamente importantes.
Os vasoconstritores como epinefrina, norepinefrina, octapressina, entre outros, quando associados aos
anestsicos locais, exercem notvel aumento do tempo de durao do efeito anestsico; este fato est relacionado
diminuio da circulao local.
Essa uma interao altamente promissora porque prolonga o efeito do anestsico local, alm de evitar a
sua absoro rpida com consequente aparecimento de efeitos indesejveis.
Formao de quelatos. O termo quelao se origina do grego chel e significa garra, aprisionamento.
A denominao bastante sugestiva para indicar o aprisionamento de um on metlico por anis de cadeias
carbnicas de molculas orgnicas, formando, ao final, compostos anelares (quelatos) contendo 5 a 7 membros.
As tetraciclinas so agentes quelantes que formam complexos insolveis com os ctions Al3+, Ca2+, Fe2+,
Mg2+ resultando na diminuio da sua absoro.

DISTRIBUIO
Diversos mecanismos concorrem para que determinados frmacos localizados num
compartimento do organismo se desloquem para outro. Alterao na compartimentalizao em nvel de
partculas subcelulares bastante frequente no sistema nervoso simptico (SNA).
As variaes de pH causadas por alcalose ou acidose na urina (ver adiante) e nos lquidos de distribuio
(plasma) so outros tipos de mecanismos envolvidos na alterao da compartimentalizao de frmacos.
A natureza e a via de administrao e o fluxo sanguneo heptico so fatores importantes na
compartimentalizao de frmacos, como o caso da antipirina e da lidocana.
Ligao com protenas. O grau de ionizao das protenas plasmticas aumenta com a elevao do pH
sanguneo e, nesta situao, elas podem fornecer mais nions para se associar a ctions.
Situaes como acidose e alcalose de diversas origens so, portanto, capazes de modificar
substancialmente a intensidade da ao dos frmacos.
As protenas plasmticas, especialmente a albumina, so stios ligantes de vrios frmacos, e o grau de
ligao funo de diversos fatores, entre os quais o pH do plasma, a estrutura e concentrao do frmaco, a

concentrao de protena no plasma e a afinidade do frmaco pelos stios de ligao da protena.


Especialmente, os frmacos de natureza cida se ligam reversivelmente s protenas plasmticas e,
portanto, podem sofrer competio por outros. A consequncia imediata do processo de competio o aumento da
frao livre do frmaco, especialmente aqueles que se ligam a uma porcentagem de 80% s protenas plasmticas
(Quadro 15-1).

Quadro 15-1. Deslocamento de frmacos de seus


stios de ligao proteica
Frmaco
Frmaco deslocado
deslocador
cido
cido rico
acetilsaliclico
Naproxeno
Penicilinas
Varfarina
Clofibrato
Fenitona
Tolbutamida
Cumarnicos
Furosemida
Clofibrato
Hormnios tireoidianos
Fenilbutazona
Anticoagulantes orais
Antidepressivostricclicos
Antidiabticos
Tetraciclinas
Metotrexato
Varfarina
Barbitricos
Interferncia no transporte. Podem-se citar como exemplos de interferncia no transporte de frmacos:

Alopurinol x ferro: o alopurinol interfere com a mobilizao do ferro e, nesta situao, deve-se evitar
a administrao de ferro durante o tratamento com o mesmo.
cido acetilsaliclico x penicilina: a aspirina bloqueia o transporte da penicilina do lquido crebroespinhal para o sangue.
Probenicida x penicilina G : a probenecida inibe o transporte da penicilina G e metablitos cidos da
serotonina (HIAA) do espao subaracnoideo para o plasma.

Recentemente, tornou-se evidente que alguns frmacos podem ser substratos para vrios tipos de sistemas
de transporte que se encontram em muitas clulas. Um exemplo a P-glicoprotena (Pgp) integrante do sistema de
transporte de nions orgnicos. A Pgp est presente em clulas da barreira hematenceflica e tem a funo de

173

eliminar frmacos do SNC, alterando assim a distribuio.

BIOTRANSFORMAO
Muitos frmacos sofrem biotransformao, via Fase I ou Fase II ( ver captulo 8).
Indutores enzimticos. As interaes que ocorrem no processo enzimtico, quando dois
frmacos so administrados simultaneamente, acarretam aumento ou diminuio da velocidade de
biotransformao de um ou de ambos os frmacos. Sabe-se atualmente que a induo enzimtica
desencadeada por muitos frmacos (Quadro 15-2).
Quadro 15-2. Exemplos de indutores enzimticos e suas
interaes
Indutor
Frmaco com a biotransformao
induzida
Barbitricos
Barbitricos
(principalmente
Varfarina
fenobarbital)
Cloranfenicol
Hormnios esteroides
Doxorrubicina
Fenitona
Clorpromazina
Clorciclizina
Hormnios esteroides
Griseofulvina
Varfarina
Fenilbutazona
Cortisol
Digoxina
Fenitona
Cortisol
Dexametasona
Digitoxina
Teofilina
Rifampina
Varfarina
Digitoxina
Hormnios esteroides
Metadona
Metoprolol
Propranolol
Quinidina

Um dos aspectos relacionados induo enzimtica a autoinduo, fenmeno pelo qual o


frmaco que est sendo administrado tem a propriedade de acelerar o prprio metabolismo. Estima-se em
mais de duas centenas os frmacos que podem ser enquadrados nessa categoria; seu efeito de autoinduo
tem sido comprovado em vrias espcies.
A induo enzimtica por frmacos ocorre no somente para xenobiticos, mas tambm para constituintes
do prprio organismo; citam-se como exemplos o cortisol e os hormnios sexuais.
As implicaes da induo enzimtica na espcie humana so de ordem variada e entre outras incluem: a)
diminuio da atividade farmacolgica (teraputica e txica) devida diminuio da concentrao plasmtica; b)
tolerncia cruzada entre frmacos; c) eventual aumento da atividade farmacolgica ou txica (quando o metablito
formado farmacologicamente ativo).

Inibidores enzimticos. Alguns frmacos administrados isoladamente e que produzem inibio


enzimtica so utilizados na teraputica como, p. ex., os inibidores da MAO, da acetilcolinesterase e da
anidrase carbnica.
Por outro lado, frmacos que inibem enzimas responsveis pelo processo de biotransformao,
quando administrados conjuntamente com outros frmacos, podem acarretar importantes manifestaes
no homem, entre as quais citam-se: exacerbao de efeitos adversos devidos ao aumento das
concentraes plasmticas e aumento do t1/2 plasmtico (Quadro 15-3).
Indutores e Inibidores seletivos do CYP-450. As enzimas do sistema CYP450 so constitudas
de 14 famlias. Entretanto, somente trs dessas famlias (CYP1, CYP2 e CYP3) parecem ser importantes
no metabolismo de frmacos (ver Captulo 08). Exemplos de substratos seletivos para certas subfamlias e
isoformas do CYP so agrupados em:
CYP1A2: cafena, propranolol e verapamil
CYP2B6: diazepam, lidocanae tamoxifeno
CYP2C9A3/4: fluoxetina, piroxicam e varfarina
CYP2C19: imipramina,omeprazol e fenitona
CYP2D6: codena, haloperidol, e tramadol
CYP2E1: etanol, halotano e teofilina
CYP3A4 : buspirona, cafena, estradiol, e ritonavir
A induo resulta no aumento da sntese das enzimas CYP450 e transcrio do DNA. Todas as isoenzimas
do CYP-450 so induzveis, exceo da CYP2D6. Alguns exemplos de indutores enzimticos seletivos da CYP450 so
agupados: fenobarbital (CYP3A4), nicotina (CYP1A2), etanol (CYP2E1), rifampicina (CYP2C19), dexametasona
(CYP2B6) e prednisona (CYP2C19).

175

Entre os vrios inibidores enzimticos seletivos da CYP450 esto listados: dissulfiram (CYP2E1),
fenilbutazona (CYP2C9), cetoconazol (CYP2B6) e cimetidina (CYP1A2).

Quadro 15-3. Exemplos de inibidores enzimticos e suas


interaes
Frmaco inibidor
Frmaco (biotransformao inibida)
Cloranfenicol
Fenitona
Clorpropamida
Varfarina
Isoniazida
Probenecida
Anticoagulantes orais
Cetoconazol e outros
Antidiabticos
antifngicos imidazlicos e
Fenitona
triazlicos
Ciclosporina
Cimetidina
Benzodiazepnicos
Varfarina
Dissulfiram
Etanol
Fenitona
Em razo do grande nmero de indutores e inibidores de CYPs so exigidos estudos farmacocinticos
clnicos com interpretaes consistentes na esperada variabilidade de atividade enzimtica do CYP dos pacientes
expostos.

EXCREO
A interao ao nvel da excreo envolve de um lado, especialmente, o rim, o fgado, o intestino
e o pulmo na assim chamada eliminao interior de frmacos.
Com relao ao rim, as interaes esto de modo geral relacionadas ao:
A) Efeito de um frmaco sobre a secreo tubular e subsequente excreo de outro;
B) Efeito no pH urinrio exercido por um frmaco modificando a excreo de outro;
C) Aumento do volume urinrio com consequente aumento na eliminao dos frmacos
filtrveis.
Com relao s interaes decorrentes de variaes do pH urinrio, bem conhecido o efeito exercido por

frmacos que, modificando o pH da urina, alteram a eliminao de frmacos que so filtrados no glomrulo (ou
secretados pelos tbulos) e reabsorvidos por difuso no inica para a corrente circulatria. Muitas dessas
variaes no pH urinrio decorrem de condies fisiolgicas (mar alcalina ps-prandial), interferncia por
outros frmacos (bicarbonato de sdio e cloreto de amnio) ou de situaes patolgicas, como acidoses ou alcaloses
(Quadro 15-4).

Quadro 15-4. Interferncia do pH urinrio na


excreo renal de frmacos
do pH da excreo
do pH da excreo
Alopurinol
Anfetaminas
Sulfametoxazol
Efedrina
Salicilatos
Metadona
Barbitricos
Quinidina
Fenilbutazona
Morfina
IMPLICAES CLNICAS
impossvel estudar a previsibilidade de interaes medicamentosas em cada possvel
associao de frmacos que pode ser usada na clnica. Embora, sejam usados testes de triagem in vivo em
espcies no-humanas para as interaes medicamentosas, diferenas na expresso e regulao das
enzimas entre essas espcies e humanos dificultam a extrapolao desses resultados. Em razes disso,
vrios sistemas in vitro so usados para selecionar e avaliar as interaes medicamentosas, tais como,
microssomas, enzimas P450 purificadas e enzimas P450 recombinante humana.
Os mtodos in vitro tm mostrado previsibilidade para interaes in vivo para alguns frmacos
(paclixatel) e no desenvolvimento de novos frmacos. Apesar de serem vantajosos, os sistemas in vitro
apresentam numerosas limitaes dentre elas incluem: a) alguns sistemas avaliam somente a inibio
enzimtica e no so teis para avaliar a induo; b) os resultados in vitro no podem ser necessariamente
extrapolados para estudos clnicos de frmacos com mltiplas vias metablicas e c) as concentraes do
inibidor testadas in vitro no devem ser muitas vezes maior que as concentraes esperadas in vivo.
O conhecimento dos mecanismos bsicos interativos fundamental para a identificao e
monotorizao clnica das interaes medicamentosas. Neste sentido, o conhecimento das principais
classes de fmacos que afetam principalmente o metabolismo do sistema CYP450 combinado com uma
reviso do perfil da medicao de grande significncia clnica na preveno da ocorrncia de interaes
indesejveis. Entretanto, vrios fatores adicionais podem ser responsveis pela ocorrncia e gravidade de
uma interao em pacientes individualizados, tais como, genticos, dietticos, idade, estado patolgico e
fatores ambientais (fumantes). Esses fatores dificultam a previsibilidade da magnitude ou significncia

177

clnica de uma interao medicamentosa em paciente individualizado.


Na prtica, as estimativas da previsibilidade das interaes medicamentosas podem ser
consultadas pelos clnicos em diversas fontes (tabelas), conforme as seguintes informaes: altamente
previsvel (ocorre em todos pacientes), previsvel (ocorre na maioria dos pacientes), no previsvel (ocorre
em alguns pacientes) e no estabelecida (dados insuficientes para estimar a previsibilidade).
Concluses. A anlise em conjunto das informaes permitem observar que o uso de
associaes medicamentosas na teraputica pode causar alteraes significativas dos efeitos desejveis e
indesejveis. Entretanto, deve ser levada em conta, tambm, a variao individual dos pacientes frente s
interaes. As tabelas indicam interaes potenciais, as quais so importantes em determinados casos e
devem ser sancionadas pela experincia clnica.
BIBLIOGRAFIA
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DU SOUICH, P. In human therapy, is the drug-drug interactions on the adverse drug reaction the issue.
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GREENGERICH, F.P. Role of cytochrome P450 enzymes in drug-drug interactions. Adv. Pharmacol.,
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HANSTEN, P.D.; HORN, J.R. Drug interactions analysis and management. St.Louis: MO; Facts and
Comparisons, 1999.

Captulo 15
Interaes Frmacos-Nutrientes
Roberto DeLucia

INTRODUO
Os primeiros conhecimentos das interaes frmacos e nutrientes surgiram nos meios
farmacuticos e mdicos bem antes do uso racional dos medicamentos na teraputica. Mais recentemente,
ficou claro que a interao de nutrientes e a biodisponibilidade de frmacos so complexas e de difcil
previso. Frequentemente, os mdicos incluem consideraes clnicas sobre a influncia de alimentos na
absoro de medicamentos por via oral. No entanto, as alteraes na biotransformao e excreo desses
medicamentos ocorrem com grande frequncia, e sem dvida so muitas vezes desconhecidas. Ademais,
aspecto que merece ateno dos clnicos a influncia da administrao de medicamentos em pacientes,
em especial os geritricos, submetidos a tratamento de longa durao. Portanto, os efeitos teraputicos e
adversos podem afetar a ingesto, o metabolismo e as necessidades de nutrientes de um indivduo e, em
ltima anlise, seu estado nutricional.
MECANISMOS
NUTRIENTES

FARMACOCINTICOS

DAS

INTERAES

FRMACOS-

ABSORO e DESTINO. As interaes frmacosnutrientes ou vice-versa no trato


gastrintestinal so complexas e podem ocorrer atravs vrios mecanismos (Quadro 15-1).
Por exemplo, os componentes alimentares podem interferir na passagem dos frmacos atravs das
membranas da mucosa gastrintestinal, os alimentos podem alterar o pH, retardar o esvaziamento do contedo
gstrico e reduzir a velocidade de passagem intestinal etc.
Assim, quando o medicamento ingerido concomitantemente com alimentos ou nas refeies, sua absoro
pode ser afetada por essas alteraes. De modo geral, observa-se diminuio na velocidade de absoro do frmaco

179

sem que a quantidade absorvida seja afetada. Entretanto, dependendo de qual seja ele, a absoro lenta na presena
de alimentos pode resultar na diminuio dos nveis efetivos plasmticos ou atuar como fator de liberao constante,
prolongando os efeitos do frmaco.
fato bastante conhecido a influncia de clcio, magnsio, ferro e alumnio na absoro de diferentes
formas de tetraciclina. Esses ons complexam-se com o antibitico, dando origem a precipitados insolveis,
reduzindo consequentemente a absoro do frmaco. A administrao de doses de 40 mg de ferro resulta em
decrscimo dos nveis sanguneos de 50% no caso da tetraciclina e de 90% no da doxiciclina.
A ingesto de leite ou derivados com doses teraputicas de tetraciclina reduz a absoro desse frmaco,
como tambm a sua eficcia clnica, em virtude da quelao das tetraciclinas com o clcio presente no leite e
derivados.

Quadro 15-1. Influncia


frmacos
Frmacos
Nutrientes
(alimentos)
Tetraciclinas
Sais de clcio,
ferro e magnsio
Griseofulvina
Gorduras
Haloperidol
Caf, ch
Levodopa
Dieta proteica
(aminocidos)
lcool
Protenas,
carboidratos e
lipdeos

de alimentos na absoro oral de


Mecanismos
Complexo qumico precipitvel
lipossolubilidade
Complexo qumico precipitvel
Inibio competitiva na absoro e na
barreira hematenceflica
Retardo do esvaziamento gstrico

Certos nutrientes, como as protenas, carboidratos e lipdeos, influem na biodisponibilidade de


determinados frmacos. A absoro de teofilina (broncodilatador) mais rpida quando ela administrada aps
uma refeio rica em protenas do que aps outra rica em carboidratos e gorduras. A griseofulvina (antimictico)
absorvida intensamente na presena de dieta hiperlipdica, pelo aumento da sua lipossolubilidade.
O lcool etlico bem tolerado quando administrado com alimentos. Em geral, isso devido ao atraso no
esvaziamento gstrico ou difuso do frmaco nos componentes dos sucos gastrintestinais.
Certos nutrientes, como as protenas, glicdeos e lipdeos, quando administrados isoladamente, apresentam
efeito de retardamento da intoxicao aguda de etanol, embora, quando presentes numa refeio, o efeito seja
consideravelmente mais eficaz (Quadro 15-2).
Vale a pena acrescentar que os frmacos podem prejudicar a absoro de nutrientes quando
administrados com alimentos ou logo aps a ingesto destes.
Os mecanismos de seus efeitos envolvem: adsoro de nutrientes por resinas (colestiramina), alteraes
na motilidade gstrica e m digesto induzida por frmacos, tais como os catrticos, a neomicina, as biguanidas e o

metotrexato

Quadro 15-2. Redues mdias na absoro de etanol (0,2


mg/mL) logo aps refeies ricas em carboidratos, gorduras e protenas
Dieta
% reduo
rea sob curva
concentrao plasmtica- tempo
Jejum
1.090 257
Protena
77
249 162
Gordura
90
105 109
Carboidrato
96
47 37
As interaes frmacos e alimentos podem ser influenciadas nas seguintes circunstncias especiais:
Formulao farmacutica. A formulao farmacutica exerce efeito sensvel sobre o grau de absoro de
frmacos. O tipo de formulao tambm responsvel pelo maior ou menor grau de interao com os alimentos. As
suspenses e as solues so menos vulnerveis interao com alimentos do que outros tipos de formulaes
Volume de lquido ingerido. Tanto ons quanto frmacos cidos ou bsicos orgnicos apresentam maior
toxicidade e efeitos quando administrados em solues diludas do que em solues concentradas. Os efeitos do
pentobarbital e salicilato so sensivelmente maiores quando administrados em grandes volumes.
Volume e composio das secrees digestrias. O aumento das secrees de enzimas, bile e cido
clordrico ocasionado pela ingesto de alimentos altera substancialmente a absoro de frmacos.

DISTRIBUIO. Aps administrao e absoro, o frmaco pode estar dissolvido na gua


plasmtica ou unido aos constituintes do sangue, especialmente protenas (albumina).
Em determinadas condies, pode ocorrer diminuio de protenas plasmticas, que denominada de
hipoproteinemias, e entre outras causas relacionadas ao estado nutricional contam-se inanio prolongada,
sndrome de m absoro (espru) e Kwashiorkor. Nessas situaes est aumentada a incidncia de efeitos
adversos de frmacos como diazepam, furosemida, morfina, quinidina, antibiticos, clofibrato, entre outros.

BIOTRANSFORMAO. A influncia da dieta humana na biotransformao parece ser a


mais variada e complexa, como fator na verificao de seu papel no aumento da toxicidade ou na reduo
de efeitos adversos da terapia medicamentosa (Quadro 15-3).
Os alimentos produzem substncias protetoras, como glutationa, que so capazes de se conjugar com

181

substncias txicas, inativando-as. Entretanto, quando os estoques orgnicos dessas substncias so esgotados, a
toxicidade aumentada.
Um exemplo clssico de interao entre frmaco e alimento a ingesto de alimentos contendo tiramina,
tais como queijos, vinhos do tipo Chianti, pasta de fgado de galinha e arenque, que produzem crises hipertensivas
em pacientes tratados com antidepressivos do tipo inibidor da MAO, como a tranilcipromina. A tiramina contida nos
alimentos estimula a liberao de norepinefrina, que provavelmente resulta na elevao da presso arterial. A
liberao tambm acelerada pelo prprio frmaco inibidor da MAO. A severidade dessas reaes frmacos
nutrientes evocadas pelo IMAO tem limitado grandemente o uso clnico desses medicamentos.

Quadro 15-3. Influncia de nutrientes na biotransformao de


frmacos
Frmacos
Nutrientes
Mecanismos
Inibidores da
Queijos, leveduras, vinho,
Crises hipertensivas
MAO
arenque, pasta de fgado
causadas pela tiramina
Dissulfuram
Bebidas alcolicas
Reaes acetaldedicas
(antabuse)
Antiepilpticos
Folatos, vit. D
de enzimas
metabolizadoras
Agentes
Indutores enzimticos
o alcance com clulascarcinognicos
naturais
alvo
Outros aspectos mais recentemente estudados so os dos indutores de enzimas metabolizadoras hepticas e
gastrintestinais. Essas substncias esto presentes em alimentos de origem vegetal ou so aditivos alimentares do
tipo antioxidante. Os indutores naturais pertencem ao grupo das flavonas, indis e rutina, os quais inibem ao
carcinognica de hidrocarbonetos policclicos em animais. Uma explicao sugerida para essa ao inibitria seria
que esses compostos exerceriam um efeito tipo barreira em relao ao alcance e a reao dos agentes
carcinognicos com as clulas-alvo. Mais recentemente, foi observado que fatores dietticos podem modular a
expresso de isoenzimas do CYP e como isso apresentam importante papel na patognese de doenas como cncer,
diabete e obesidade.
Por outro lado, vrios tipos de frmacos podem atuar como antimetablitos e antivitaminas. As
antivitaminas mais comuns so as antagonistas de folato, metotrexato e pirimetamina.

EXCREO. Os cidos fracos so rapidamente excretados aps a ingesto de dietas alcalinas


(leite).
Assim, p. ex., os barbitricos (fenobarbital) tornam-se mais ionizveis e menos reabsorveis com o aumento
do pH urinrio ocasionado pela ingesto de alimentos. O raciocnio ao contrrio pode ser aplicado para as bases
fracas, como anfetaminas, imipramina e morfina aps a ingesto de dietas cidas. Aps a ingesto de dieta sem sal,
pode ocorrer diminuio da reabsoro tubular renal de ltio pela falta de competio pelo transporte tubular com

on sdio (Quadro 15-4).

Quadro 15-4. Influncia de nutrientes na excreo de frmacos


Frmacos
Nutrientes
Mecanismos
Bases fracas
Anfetamina
Imipramina
Dietas cidas
excreo renal
Morfina
cidos fracos
Barbitricos
Dietas alcalinas
ionizao
reabsoro tubular renal
Ltio
Dieta hipossdica
reabsoro tubular renal
Os frmacos podem alterar a excreo de um nutriente por diversos mecanismos. Por exemplo, frmacos
como a hidralazina, os purgativos e a isoniazida, aumentam a excreo de vitaminas.

IMPLICAES CLNICAS
A eficcia clnica e a toxicidade de medicamentos podem ser influenciadas pelas interaes
frmacos-alimentos (Quadro 15-5).
Quadro 15-5. Exemplos de manifestaes clnicas que podem ser
decorrentes das interaes frmacos-nutrientes
Frmaco
Nutrientes
Manifestao clnica
Colestiramina
Folato
Anemia
Vitamina B12
Diurticos
Potssio
Fraqueza muscular
(tiazdicos)
Sdio
Hipotenso
Hidrxido
de Fosfato
Hipofosfatemia
alumnio
Tetraciclinas
Clcio
Pigmentao castanha dos
dentes
Neomicina,
Lipdeos
Esteatorreia
metotrexato,
etanol

183

Normalmente, as informaes sobre o assunto no so obtidas pelos clnicos, durante o


tratamento dos pacientes, sendo que so necessrios estudos clnicos acurados para entender essas
relaes.
Numerosas pesquisas enfatizam a variabilidade individual nas alteraes provocadas pelas dietas
humanas; algumas pessoas tm dramticas alteraes, outras tm poucas ou no apresentam resposta.
Aspectos igualmente importantes so as modificaes dietticas com finalidade de reduo do
peso corpreo, as dietas vegetarianas, o uso de nutracuticos, a hospitalizao ou o regime ps-operatrio.
Caso essas dietas sejam utilizadas por perodo prolongado, podem resultar em alteraes nos parmetros
farmacolgicos de medicamentos e agentes txicos.
Portanto, necessrio o desenvolvimento de mtodos de avaliao clnica para mensurar as
diferenas individuais e populacionais a fim de estabelecer as influncias das dietas sobre a
biodisponibilidade de frmacos ou vice-versa.
A seguir, tpicos especiais das implicaes clnicas so comentados.
Geriatria. As interaes frmacosnutrientes adquirem importncia particular em pacientes
geritricos submetidos a tratamento medicamentoso por tempo prolongado, pela maior incidncia de
doenas crnicas.
Esse fato contribuiu para o elevado consumo de cerca de 30% dos medicamentos
comercializados no mercado farmacutico. O idoso em seu domiclio consome diariamente de 3a 7
diferentes medicamentos e, hospitalizado, 10 ou mais tipos.
Alm disso, a maioria dos tradicionais e novos medicamentos no foi desenvolvida ou
especificamente avaliada em idosos. Na prtica, no existe nenhum princpio fidedigno ou frmula para
converter doses de frmacos utilizados em adultos em doses que sejam eficazes e seguras em idosos.
As interaes frmacosnutrientes no idoso apresentam algumas peculiaridades que esto
listadas abaixo:

O uso por tempo prolongado de medicamentos pode acarretar dficits nutricionais.


As doenas crnicas podem interferir no uso de frmacos e nutrientes.
Alteraes no estado nutricional de pacientes geritricos podem alterar a biodisponibilidade
dos frmacos.
O uso associado de vrios medicamentos (polifarmcia) pode acarretar vrias interaes e efeitos
adversos, os quais causam alteraes no estado nutricional. Em ltima anlise, essas peculiaridades
podem determinar a magnitude das interaes frmacos nutrientes nos idosos.

Portanto, uma avaliao criteriosa dos pacientes geritricos se faz necessria na prescrio de
associao mltipla de medicamentos, no tocante aos seus efeitos adversos e s suas interaes
medicamentosas e com os nutrientes (Quadro 15-6).
Quadro 15-6. Exemplos de interaes frmacosnutrientes e suas
manifestaes clnicas em pacientes geritricos
Frmacos
Nutrientes
Manifestao
clnica
Analgsicos
cido acetilsaliclico
Glicdeos
Acidose
Vitamina C
excreo renal
Anti-hipertensivos
Captopril
Sdio
Hiponatremia
Propranolol
Potssio
(confuso e
irritabilidade)
Hipercalemia
(fraqueza, arritmia)
Cumarina
Vitamina K
Hemorragia
Diurticos
Tiazdicos + amilorida
Sdio
Hiponatremia
Triantereno
Potssio
Hipercalemia
Furosemida
Clcio
Hipocalcemia
(raramente tetania)
Purgativos
Sene, cscara sagrada
Potssio
Hipocalemia
leo mineral
Vitaminas A, D, K
(fraqueza,
parestesias, nuseas
etc.)
Raquitismo
Repositores
hidroeletrolticos
Cloreto de potssio
Vitamina B12
Anemia
megaloblstica
Esses critrios se aplicam principalmente aos medicamentos usados rotineiramente nos hospitais e

185

ambulatrios, como purgativos, diurticos, repositores de potssio, anti-hipertensivos, antiepilpticos,


quimioterpicos, analgsicos e anti-inflamatrios
Nutrico parenteral. Uma soluo tpica para nutrio parenteral inclui carboidratos,
aminocidos, eletrlitos, vitaminas e oligoelementos. A adio de frmacos pode ocasionar significantes
alteraes nutricionais e farmacocinticas.
Concluindo, os riscos de efeitos nutricionais adversos devem ser evitados nos enfoques
teraputicos de cada indivduo pelos responsveis da nutrio de pacientes sob tratamento
medicamentoso. Nesse contexto, mais uma vez oportuno lembrar a necessidade de pesquisa
especificamente dirigida para o estudo das interaes nutrientes e medicamentos mais prescritos em nosso
meio. E, neste processo, os farmacologistas e os nutricionistas tm papel fundamental no sentido de
conjugar os esforos de pesquisa e de divulgar amplamente os seus resultados.
BIBLIOGRAFIA
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Nutr. Metab. Care, v.10, p.304-310, 2007
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Med., v.121, p.207-211, 2008.

SEO 4
SISTEMA NERVOSO AUTONMO
JUNO NEUROMUSCULAR
OUTROS MEDIADORES

187

Captulo 16
Introduo ao Sistema Nervoso Autonmo - Neurotramisso
Marcia Gallacci, Sandra Cordellini

INTRODUO
Neste captulo sero revistos inicialmente aspectos anatmicos, bioqumicos e fisiolgicos do
Sistema Nervoso Autnomo (SNA), fundamentais para a compreenso da farmacologia autonmica.
Anatomia e fisiologia do SNA. Tradicionalmente o sistema nervoso dividido em sistema
nervoso central (SNC), que compreende o crebro e a medula espinhal, e o sistema nervoso perifrico
(SNP), que consiste de todos os neurnios aferentes (sensoriais) e eferentes (motores) A figura 16-1
mostra o arco do reflexo autonmico (ver legenda).
De modo geral, as fibras pr-ganglionares do SNA so mielinizadas, enquanto que as ps-ganglionares
so destitudas de bainha de mielina.
Anatomicamente, o SNA formado por duas divises: simptica e parassimptica. Uma das diferenas
entre essas duas divises a localizao dos corpos celulares pr-ganglionares no sistema nervoso central.
Para atingir os gnglios autonmicos, as fibras pr-ganglionares do sistema simptico deixam a medula a
partir das regies torcica e lombar, enquanto que as fibras pr-ganglionares do parassimptico o fazem a partir
dos nervos cranianos (III, VII, IX, X e XI) e da regio sacral. As fibras pr-ganglionares simpticas saem da medula
espinhal com as razes ventrais; ramificam-se nos nervos espinhais como troncos mielinizados e formam os gnglios
da cadeia paravertebral simptica, que esto situadas em ambos os lados da medula espinhal.
As fibras pr-ganglionares podem fazer sinapse em outro gnglio adjacente ou ramificar-se e podem
dirigir-se para cima ou para baixo da medula, a fim de fazer sinapse com gnglios pr-vertebrais a certa distncia
de seu stio de emergncia da medula. Algumas fibras simpticas pr-ganglionares inervam diretamente as clulas
cromafins da medula adrenal.
Esta glndula considerada como um gnglio simptico modificado, visto que, embriologicamente, tem a

189

mesma origem das clulas ganglionares e tem como funo reforar a ao do sistema simptico. As fibras prganglionares simpticas fazem sinapse com vrias fibras ps-ganglionares, permitindo assim uma distribuio
difusa do simptico.

Medula

Neurnio aferente (1)

Raiz Dorsal
Fibra
pr-ganglionar

Raiz Ventral

Gnglio
autonmico

(2) Fibra
ps-ganglionar

Neurnios eferentes

Fig. 16-1. Cada arco reflexo no sistema somtico e no sistema autonmico consiste dos mesmos trs
componentes neuronais bsicos:

(1) os neurnios sensoriais (aferentes), cujo corpo celular se situa nos gnglios ps-radiculares
(gnglios das razes posteriores dos nervos raquidianos), estabelecem sinapses com os neurnios
conectores nos cornos laterais da substncia cinzenta da medula. No sistema autonmico, as fibras da
clula conectora emergem da medula como fibras pr-ganglionares, as quais fazem sinapse nos gnglios
autonmicos com os neurnios terminais (ps-ganglionares)
(2). As fibras ps-ganglionares que emergem dos gnglios autonmicos inervam finalmente os
efetuadores (p. ex.: musculatura lisa).
As fibras ps-ganglionares, provenientes dos gnglios simpticos paravertebrais e pr-vertebrais,
finalmente alcanam os tecidos efetores.
As fibras pr-ganglionares do sistema parassimptico, ao contrrio, no fazem sinapses em gnglios
prximos medula espinhal. Os gnglios do parassimptico encontram-se prximos ou mesmo na intimidade do
rgo dos rgos inervados, as fibras pr-ganglionares influenciam apenas rgos especficos, conferindo ao
sistema parassimptico uma resposta mais localizada.
O sistema nervoso autnomo sofre influncia de vrias regies do crebro: crtex cerebral, hipocampo,
tlamo, gnglios da base, cerebelo e formao reticular.
Cannon (1932) sugeriu que o sistema simptico e parassimptico desempenhava papel primordial na
regulao do meio interno. Esse autor relacionou o sistema simptico com as reaes de luta e fuga, e o sistema
parassimptico com a digesto e o repouso sob condies normais, visando a conservao de energia. Dessa
maneira, o sistema nervoso simptico caracterizado como catablico e o parassimptico como anablico.

NEUROTRANSMISSO
O processo qumico que possibilita a comunicao entre neurnios e entre estes e as clulas
efetoras denominado neurotransmisso (Fig-16-2).

Fibra prganglionar

Gnglio

Fibra psganglionar

rgo
efetor

SIMPTICO
(A) Noradrenrgico
Vasos;
msculo liso;
etc.

ACh
(nicotnico)

NAd (alfa e
beta)

(B) Simpato-colinrgico
Glndulas
sudorparas

ACh
(nicotnico)

ACh
(muscarnico)

(C) Medula suprarrenal

Ad e NAd
(circulao)
ACh
(nicotnico)
(D) PARASSIMPTICO

ACh
(nicotnico)

ACh
(muscarnico)

Glndulas
salivares;
musculo liso
etc.

Fig. 16-2. Neurotransmissores do sistema nervoso autnomo. (A) Um nervo simptico pr-ganglionar

191

libera acetilcolina (ACh), a qual atua nos receptores nicotnicos dos gnglios. A maior parte dos nervos simpticos
ps-ganglionares libera noradrenalina (NAd) na juno neuroefetora (nervos noradrenrgicos). (B) Certo nmero de
nervos simpticos liberam ACh, que atua nos receptores muscarnicos na unio neuroefetora (nervos simpticos
colinrgicos). (C) As clulas cromafins da medular suprarrenal so inervadas por fibras simpticas pr-ganglionares
que liberam ACh, atuando sobre receptores nicotnicos. As clulas cromafins liberam uma mistura de adrenalina (Ad)
e (Nad) para a corrente circulatria. (D) No sistema parassimptico, a ACh o neurotransmissor tanto na sinapse
ganglionar (efeito nicotnico) como na unio neuroefetora (ao muscarnica)._______ ---------------= fibras prganglionares; = fibras ps-ganglionares.

As substncias qumicas envolvidas nesse processo so os neurotransmissores. Os princpios


gerais da neurotransmisso qumica aplicam-se tanto ao SNC quanto ao SNP, contudo a relativa
simplicidade anatmica e fisiolgica deste ltimo o transformou na base da maioria das importantes
descobertas sobre a transmisso qumica.
A ao muscarnica e nicotnica da ACh e adrenrgica da Nad e Ad.
Subsensibilidade e supersensibilidade. As terminaes nervosas exercem influncia sobre a atividade da
clula efetora, modulando funes fisiolgicas, bioqumicas e respostas a agentes farmacolgicos. A destruio de
neurnios eferentes e o bloqueio crnico de receptores ps-juncionais impem maior sensibilidade a agentes
qumicos no rgo efetor, sendo este processo denominado supersensibilidade. Por outro lado, um maior ndice
funcional das terminaes nervosas determina uma diminuio na sensibilidade da clula efetora, o que
denominado subsensibilidade. Ambos os processos representam expresses opostas de um mesmo fenmeno bsico.
Os fenmenos de super e subsensibilidade ganham relevncia principalmente aps a interrupo abrupta
de tratamentos crnicos, determinando respostas anmalas a frmacos, como, p. ex., a sndrome de abstinncia e o
efeito rebote a frmacos.

TRANSMISSO ADRENRGICA
Sntese. As etapas mais importantes da sntese de catecolaminas foram estabelecidas por Blaschko em
1939 e encontram-se ilustradas na Figura 16-3. A sntese iniciada com os aminocidos fenilalanina ou tirosina,
provenientes da dieta. A fenilalanina pode sofrer a ao de uma hidroxilase plasmtica dando origem tirosina, que
adentra a terminao nervosa simptica atravs de carregador especfico. No citoplasma da clula nervosa ocorre a
converso da tirosina em diidroxifenilalanina (DOPA), atravs da ao da enzima tirosina hidroxilase que, ao
contrrio de outras enzimas envolvidas na sntese das catecolaminas, bastante seletiva.
Esta etapa da sntese limitante na formao do mediador qumico, pois sua velocidade a menor nessa
cadeia de transformaes. A DOPA rapidamente convertida a dopamina pela DOPA-descarboxilase, que se
localiza no citoplasma, e requer fosfato de piridoxal como coenzima. Atuando sobre a -metildopa, a DOPAdescarboxilase origina -metil-dopamina, que, na sequncia de reaes, gera o falso mediador -metilnoradrenalina.

Fenilalanina

Neurnio ps-ganglionar simptico

Hidroxilas
e

Tirosina

Tirosina

Tirosina hidroxilase

hidroxilase

DOPA

Descarboxilase

Dopamina

Dopamina
DopaminaNA hidroxilase
Mg+2
ATP

Cromogranina
+ NA + ATP
NA

Fgado

AMPc

Sistema
vascular

Adr

MAO

NA
+

Na
AT
P

P
A

2
Ca+2

NA

Difuso

COMT
Clula efetora

Fig. 16-3. Biossntese, armazenamento, liberao de catecolaminas. A () tirosina captada da circulao


193

pelos neurnos noradrenrgicos e pelas clulas cromafins da medular suprarrenal. Nas fibras noradrenrgicas a
converso de tirosina a L-DOPA e de L-DOPA a dopamina ocorre no axoplasma. A dopamina captada pelas
vesculas de armazenamento de NAd, onde finalmente ocorre a converso a NAd. A converso de NAd a adrenalina
no se efetua nos axnios adrenrgicos, mas apenas nas clulas cromafins da medular suprarrenal que armazenam
Ad.
O transporte ativo da dopamina para o interior dos grnulos uma etapa essencial na sntese de
noradrenalina. A dopamina se encontra armazenada em grnulos nas terminaes nervosas dopaminrgicas do SNC
e nas clulas cromafins do intestino
A converso de dopamina em noradrenalina catalisada pela enzima dopamina--hidroxilase (DBH), que
contm Cu2+ como grupo prosttico e requer cido ascrbico como cofator. Ao contrrio da noradrenalina, a DBH
liberada no est sujeita rpida degradao ou captao, de modo que sua concentrao no plasma ou nos
lquidos corpreos pode ser utilizada como ndice de atividade global do nervo simptico.
Uma vez formada, a noradrenalina vai para o citoplasma, e, nos tecidos que contm a enzima
feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT), transformada em adrenalina, a qual armazenada no interior de
outras vesculas. Essa enzima requer como doador de radical metila a S-adenosilmetionina e encontrada
principalmente na medula da suprarrenal e em certas partes do crebro, onde a adrenalina parece atuar como
neurotransmissor.
Armazenamento. O armazenamento das catecolaminas em vesculas assegura a regulao da liberao,
diminui o metabolismo intraneuronal desses transmissores, bem como o extravasamento para fora da clula.
Na terminao nervosa simptica ps-ganglionar, a noradrenalina encontra-se sob trs formas em
equilbrio dinmico: noradrenalina citoplasmtica, que corresponde a uma pequena frao livre protegida da
degradao pela monoaminoxidase (MAO). A pequena concentrao de noradrenalina livre no citoplasma regula,
por produto final, a sntese de noradrenalina; noradrenalina vesicular lbil, que corresponde maior parte da
noradrenalina liberada pelo potencial de ao, e a noradrenalina vesicular estvel, que se constitui num complexo
de cerca de quatro molculas de ATP por molcula de noradrenalina em presena de magnsio. Este complexo est
ligado a uma protena granular solvel, a cromogranina, constituindo uma reserva estvel.
O equilbrio, normalmente, est predominantemente deslocado para a noradrenalina vesicular estvel.
Liberao do neurotransmissor. A liberao de noradrenalina das terminaes nervosas, evocada pelo
potencial de ao, faz-se atravs de processo exocittico. Nesse processo a membrana granular funde-se com a face
interna da membrana do axnio, promovendo a abertura de um poro e subsequente liberao do contedo granular
para o espao sinptico. Para o acoplamento grnulo-membrana, essencial a presena do on clcio e de outros
processos, como a fosforilao proteica. Simultaneamente noradrenalina, so liberados ATP e cromogranina, na
mesma relao em que esses componentes se encontram no grnulo, alm da dopamina -hidroxilase.
Em atividade orgnica normal, pequena quantidade de noradrenalina citoplasmtica liberada
continuamente na circulao para manter a atividade tnica simptica.
A noradrenalina pode inibir sua prpria liberao atravs da estimulao de receptores 2-adrenrgicos.
Coerentemente, o bloqueio de receptores 2 com antagonistas especficos acarreta incremento da liberao de A

liberao de noradrenalina tambm pode ser facilitada pela ativao de receptores 2-adrenrgicos. Esse
mecanismo tem lugar particularmente quando h aumento de adrenalina circulante.
Captao neuronal e extraneuronal. As catecolaminas, liberadas ou exgenas, sofrem processo de
captao pela prpria terminao nervosa (captao neuronal) ou pelo tecido efetor (captao extraneuronal).
Esses processos apresentam diferentes propriedades cinticas, bem como especificidades distintas de substrato e
inibidor. De modo geral, em tecidos densamente inervados, a captao neuronal prevalece sobre a extraneuronal.
Esses processos representam os stios de perda mais importantes para o neurotransmissor liberado e regulam, na
biofase, a concentrao eficaz de neurotransmssor no stio receptor.
A captao neuronal se d contra gradiente de concentrao de 40, dependente de Na + e ATP e
apresenta estereoespecificidade para o ismero levgiro. Embora a noradrenalina captada possa ser acumulada nos
stios de depsito, a maior parte desta preferencialmente metabolizada pela MAO. A cocana, a guanetidina e os
outros frmacos so inibidores do processo de captao neuronal (Quadro 16-1).
RGO EFETOR

TERMINAO NERVOSA
ADRENRGICA

MAO

MA

NA
dd
COMT
dd

NA

COMT
NMN

DOPEG

DOMA

NMN

DOPEG: 3,4 dihidroxifeniletilglicol


DOMA: cido 3,4 dihidroximandlico
NMN: normetanefrina

Fig. 16-4. Representao esquemtica dos caminhos metablicos da noradrenalina (NA) ao nvel neuronal
e extraneuronal.
A captao por estruturas extraneuronais como o msculo liso, msculo cardaco, elastina e colgeno
tambm um processo saturvel, porm exige concentraes de noradrenalina exgena 100 vezes maiores que
aquelas suficientes para saturar a captao neuronal. Uma vez dentro da clula, a noradrenalina sofre,
preferencialmente, a ao da enzima catecol-O-metil transferase (COMT).

195

Metabolismo. As duas principais enzimas envolvidas na biotransformao das catecolaminas so a


monoaminoxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT).
A MAO catalisa a desaminao das catecolaminas e de um amplo nmero de aminas, formando aldedos
correspondentes e usando o FAD (flavina adenina-dinucleotdeo) como grupo prosttico. Os aldedos formados so
rapidamente metabolizados na periferia pela aldedo desidrogenase em cidos carboxlicos correspondentes. No
caso da noradrenalina esse metabolismo leva formao de cido diidroximandlico (DOMA). A MAO ocorre sob
duas formas, a MAO-A e a MAO-B.

Quadro 16-1. Aminas simpatomimticas: relao de


frmacos segundo sua afinidade por captao neuronal, em
comparao com noradrenalina (Nad = 1,0)*
Frmacos
Potncia relativa
Metaraminol
3,54
Dopamina
1,60
1,50
()-Metildopamina,
dexanfetamina,
()- Metilnoradrenalina
Tiramina
0,60
Adrenalina
0,30
Feniletilamina
0,20
Efedrina
0,10
(- - Anfetamina
0,07
Isoprenalina
0,01
*A Nad produz 50% de inibio da captao na concentrao de 0,07 mM.
Inibidores da MAO. Diferentes grupos de substncias demonstram capacidade de inibir a MAO; tais
substncias tm sido utilizadas com propsitos teraputicos (ver Captulos, 25 e 28). A inibio da MAO resulta em
aumento do contedo de catecolaminas e serotonina no crebro e nos tecidos perifricos.
Os efeitos anti-hipertensivos, aparentemente contraditrios, relacionados aos inibidores da MAO so
devidos ao acmulo de compostos secundrios, gerados durante a sntese de catecolaminas (p. ex., sinefrina e
octopamina), que apresentam menor atividade adrenrgica em relao noradrenalina. Esses compostos so
liberados como falsos neurotransmissores, promovendo menor ativao do sistema cardiovascular.
Crises hipertensivas podem ser desencadeadas em pacientes tratados com inibidores da MAO, aps a
ingesto de determinados alimentos ricos em tiramina (certos queijos e vinhos) (ver Captulo 15).
A COMT catalisa a transfernca de um grupo metila da S-adenosil-metionina hidroxila de posio meta
(3) das catecolaminas ou catecis, e requer Mg2+ ou outro ction bivalente para sua atividade. Produto desaminado,
como o DOMA, produzidos pela ao da MAO, tambm so substratos para a COMT. A O-metilao da

noradrenalina d origem normetanefrina (NMN).


A COMT uma enzima citoplasmtica, que se encontra amplamente distribuda nos rgos inervados pelo
sistema simptico. Sua atividade muito alta no fgado e nos rins, onde encontrada a maior atividade de Ometilao de frmacos em nvel sistmico. Os metablitos metilados da noradrenalina e adrenalina (normetanefrina
e metanefrina) tm efeito adrenrgico no rgo efetor e so inibidores da captao de noradrenalina.
Inibidores da COMT. Os inibidores da COMT mais conhecidos so catecis, pirogalol, quercetina, rutina
e tropolonas. Um novo grupo de compostos inibidores no competitivos da COMT so o cido 3-hidroxi 4, 5dimetoxibenzoico e o cido 3, 5-diidroxi, 4-metoxibenzoico (U-0521). Esses compostos so muito efetivos in vivo e in
vitro e no apresentam efeitos txicos.
Os produtos metablicos das catecolaminas so o resultado da ao conjunta de ambas as enzimas, MAO e
COMT. A natureza do metablito depende da origem neuronal ou extraneuronal dessas enzimas.
Quando a MAO atua sobre a NMN, ou quando o DOMA sofre ao da COMT, o produto formado consiste
em cido 3-metoxi-4-hidroximandlico (cido vanilmandlico, VMA), que o principal metablito final da
adrenalina e noradrenalina.
Pequena parcela de noradrenalina e adrenalina aparece inalterada na urina, entretanto a maior poro
metabolizada e os produtos do metabolismo excretados. As catecolaminas e seus metablitos tambm aparecem na
urina como conjugados.
Dosagens de adrenalina, noradrenalina e seus metablitos na urina constituem valiosos auxlios
diagnsticos, particularmente na deteco de tumores que sintetizam e secretam essas catecolaminas (p. ex.
feocromocitoma).

Classificao dos receptores adrenrgicos


Os -adrenoceptores tm alta sensibilidade adrenalina e noradrenalina e so praticamente
insensveis ao isoproterenol, enquanto que os -adrenoceptores tm alta sensibilidade ao isoproterenol e
so mais sensveis adrenalina que noradrenalina.
Os antagonistas que bloqueiam os efeitos das catecolaminas permitiram diferenciar no somente
os receptores e , mas tambm definir os subtipos desses receptores. Por exemplo, Lands e
colaboradores (1967) demonstraram que os receptores -adrenrgicos no so homogneos, podendo ser
subclassificados em 1 (p. ex. miocrdio) e 2 (msculo liso e outros tecidos). A adrenalina e a
noradrenalina so equipotentes em receptores 1, enquanto que a adrenalina 10 a 50 vezes mais potente
do que a noradrenalina nos receptores 2. Atualmente reconhecido um terceiro subtipo de receptor adrenrgico (3). Esses receptores so dez vezes mais sensveis noradrenalina do que adrenalina, e so
relativamente resistentes ao bloqueio por antagonistas clssicos de receptores 1 e 2 (p. ex. propranolol).
Assim sendo, os receptores 3 poderiam mediar respostas a catecolaminas em stios com caractersticas
farmacolgicas atpicas (p. ex. tecido adiposo e sistema cardiovascular). Os receptores 3 foram

197

caracterizados no tecido adiposo de roedores e humanos. Exercem papel importante no controle da


liplise, do gasto energtico e da termognese em resposta estimulao simptica, podendo ser teis no
tratamento da obesidade.
Os receptores 3 esto tambm presentes no miocrdio, onde podem antagonizar os efeitos da
estimulao sobre receptores 1 e 2. Todavia, diferentemente dos receptores 1, os 3 no sofrem
dessensibilizao (down-regulation) aps estimulao em longo prazo. Os receptores 3 so tambm
encontrados no endotlio e na musculatura lisa vascular, onde medeiam a vasodilatao, atravs de
mecanismos distintos: produo de xido ntrico e aumento dos nveis de AMP cclico, respectivamente..
A existncia de um quarto subtipo de adrenoceptor- foi recentemente revelada no tecido
adiposo e cardaco, com base nas respostas atpicas de agonistas 3 especficos. Tais receptores tm sido
denominados de adrenoceptores 4. A significncia biolgica de tais receptores permanecem sob
investigao.
Agonista

Protena G

Fig. 16-5. Receptor adrenrgico de membrana (estrutura proteica 7 -hlices transmembrana).


Os -adrenoceptores tambm foram subclassificados em 1 e 2. Essa distino inicial foi
baseada em consideraes anatmicas e funcionais. Observou-se que a noradrenalina era capaz de inibir
sua prpria liberao atuando sobre a terminao nervosa. Ainda, na presena de certos antagonistas-, a
quantidade de noradrenalina liberada aumentava consideravelmente, indicando que este efeito de
retroalimentao negativa mediado por receptor farmacologicamente distinto do receptor pssinptico clssico. Os receptores pr-sinpticos foram designados 2 e os ps-sinpticos 1 (Langer,

1997).
Atualmente se reconhece a existncia de receptores 2 ps-sinpticos em vrios tecidos, p. ex.,
no crebro, a estimulao de receptores 2 ps-sinpticos est associada reduo do fluxo simptico e
parece ser responsvel pelos efeitos anti-hipertensivos de frmacos como a clonidina. Desta forma, o
conceito anatmico de receptores 2 pr-sinpticos e 1 ps-sinpticos foi abandonado em favor de uma
classificao farmacolgica e funcional.
Tcnicas de clonagem revelaram a existncia de trs adrenoceptores 1 farmacologicamente definidos
(1A, 1B e 1Ds) com diferentes distribuies teciduais (Bylund et al., 1994). Contudo, as propriedades funcionais
dos diferentes subtipos de receptores 1 no foram ainda elucidadas. Existem tambm trs subtipos de
adrenoceptores 2 clonados (2A, 2B e 2C). Esses receptores parecem estar distribudos em diferentes regies do
crebro, e provvel que pelo menos o subtipo 2A atue como autorreceptor pr-sinptico. Todos os trs tipos de
receptores 2 tambm so encontrados em neurnios ps-ganglionares simpticos, onde atuam como
autorreceptores.
Os receptores adrenrgicos pertencem categoria de receptores de membrana, so estruturas proteicas
com 7 -hlices transmembranas (Fig. 16-5). O mecanismo de transduo de todos os receptores adrenrgicos
parece resultar de efeitos mediados por protenas G (excitatrias ou inibitrias) na gerao de segundos
mensageiros ou ativao de canais inicos (Quadro 16-2) (ver Captulo 1).

Quadro 16-2. Receptores adrenrgicos e seus sistemas de


transduo
Receptor
Protena G
Mecanismos moleculares
adrenrgico
GS
adenilil ciclase
1
canais de Ca+2 tipo L
GS
adenilil ciclase
2
GS
adenilil ciclase
3
Gq
fosfolipase C
1
GqGq, Gi /Go
fosfolipase D
Gq
fosfolipase A2
? canais de Ca+2
Gi 1, 2, ou 3
adenilil ciclase
2
Gi
K+
+2
(subunidades ) canais de Ca (tipos L e N)
fosfolipase C e fosfolipase
Go
A
?

199

TRANSMISSO COLINRGICA
Sntese. A acetilcolina sintetizada no citoplasma do neurnio a partir da colina e da acetil-coenzima A,
sob a ao cataltica da colina-acetil-transferase. A colina- acetiltransferase uma enzima de localizao
fundamentalmente citoplasmtica. A concentrao plasmtica de colina cerca de 1 mg/mL e, portanto, sua
disponibilidade no fator limitante para sntese de acetilcolina. A fonte primordial de colina a sntese heptica,
embora uma pequena quantidade possa ser obtida a partir da dieta. H ainda um sistema de transporte de colina, de
baixa afinidade, que se encontra presente na membrana da maioria das clulas e est envolvido no processo da
sntese de fosfolipdeos. Alm disso, a colina derivada da hidrlise da acetilcolina liberada tambm recaptada pela
terminao nervosa para ser reutilizada no processo de sntese.
O transporte de colina para o interior da terminao nervosa colinrgica a etapa limitante do processo
de sntese de acetilcolina, e os nicos frmacos importantes que inibem a sntese de acetilcolina o fazem atravs do
bloqueio desta etapa.
Inibidores do transporte de colina. Os hemicolnios so inibidores competitivos do transporte de colina,
tanto in vivo quanto in vitro. Ao promoverem o bloqueio do transporte de colina, esses compostos promovem a
inibio da sntese de acetilcolina. Consequentemente ocorre reduo da transmisso colinrgica e os depsitos de
acetilcolina so depletados to mais rapidamente quanto maior a frequncia de estimulao do nervo. Outros
inibidores do transporte de colina, como a mono e trietilcolina podem ser transportados para o interior da
terminao nervosa, serem incorporados na via de sntese, dando origem a falsos mediadores menos ativos que a
acetilcolina.
Inibidores da colina acetiltransferase. Alguns compostos, como p. ex., a cloracetilcolina, o brometo de
bromoacetoniltrimetil-amnio, as esterilpiridinas e a 4-(1-naftilvinil)-piridina (4-NVP), inibem a enzima colina
acetiltransferase in vitro. Entretanto, at o momento, no se tem conhecimento de substncias que exeram esta
inibio de forma eficiente in vivo.
Armazenamento. A acetilcolina sintetizada no axoplasma se acumula em vesculas atravs de um
mecanismo de transporte ativo, que pode ser inibido pelo vesamicol. Alm de molculas de acetilcolina, as vesculas
contm ATP e uma protena cida, solvel, com peso molecular de 10.000, denominada vesiculina. Uma frao livre
de acetilcolina se situa no axoplasma e pode ser degradada por esterases solveis ou associada face externa das
vesculas.
Liberao de acetilcolina. Na ausncia de estmulo nervoso, pequenas quantidades de acetilcolina
(quanta) so continuamente liberadas. Cada quantum de acetilcolina liberado provoca uma despolarizao da
membrana ps-sinptica denominada potencial ps-sinptico em miniatura, que demasiadamente pequeno para
desencadear um potencial de ao ps-sinptico propagvel na membrana da clula ps-juncional.
Um quantum de acetilcolina liberado corresponde ao contedo de uma vescula. Quando um impulso
nervoso se propaga pelo axnio, a despolarizao da membrana promove a abertura de canais de Ca 2+-voltagemdependente, com consequente aumento dos nveis intracelulares deste on, e ativao da liberao de acetilcolina,

atravs de um mecanismo de exocitose.


Entretanto, as evidncias de que a quantidade de acetilcolina liberada em repouso exceda em vrias vezes
(50 a 100 vezes) a esperada da liberao quntica, sugere a existncia de um mecanismo de liberao no quntico
citoplasmtico. A importncia fisiolgica desta liberao ainda no conhecida.

Neurnio ps-ganglionar parassimptico

Colina
Na+
ATP

Acetil CoA

Acetil CoA

+
O2 Na
ATP

Colina
Colina acetiltransferase

ACh
AChE

ATP
+
vesiculina
+
ACh
Pa

ACh
AChE
ACh
M

_
A
C
H
E
M

ACh

Colina
Na+
ATP

Colina + cido Actico


AChE
M

RGO EFETOR

Fig. 16-6. Sntese, armazenamento, liberao e metabolismo da ACh ( ver texto).


Frmacos que afetam a liberao de acetilcolina. A -bungarotoxina, veneno da cobra Bungarus
multicinctus, produz acentuado efeito txico sobre o axnio colinrgico e outros axnios de natureza diversa.
A -latrotoxina, extrada do veneno das aranhas do gnero Latrodectus, das quais faz parte a viva-negra,

201

interfere primordialmente com a estocagem de mediador. Essas toxinas se ligam a protenas da membrana da
terminao nervosa, promovendo uma exocitose macia.
Agentes que inibem a entrada de clcio, como p. ex. alguns antibiticos aminoglicosdeos e o magnsio,
promovem a inibio da liberao exocittica de acetilcolina.
A toxina botulnica (do micro-organismo Clostridium botulinum) liga-se a um receptor, ainda no
identificado, da membrana da terminao nervosa colinrgica e, atravs de endocitose, transportada para o
citosol. Neste local ativada e hidrolisa protenas presentes tanto na membrana da terminao nervosa quanto nas
vesculas, inibindo o processo de exocitose.
A intoxicao botulnica provoca bloqueio progressivo da transmisso parassimptica, ganglionar e
neuromuscular. O tratamento com antitoxina s eficaz quando administrado antes do aparecimento dos sintomas,
visto que quando a toxina est ligada sua ao no pode ser revertida.
A toxina tetnica apresenta mecanismo de ao semelhante toxina botulnica, embora atue
primordialmente no sistema nervoso central.
Modulao pr-sinptica da liberao. Nas terminaes nervosas ps-sinpticas do parassimptico a
liberao de acetilcolina sofre autoinibio, mediada por receptores muscarnicos do subtipo M2.
Mediadores adrenrgicos, como a noradrenalina, tambm inibem a liberao de acetilcolina. Este efeito
mediado por receptores pr-sinpticos 2-adrenrgicos semelhantes queles que promovem a autoinibio da
liberao de noradenalina no sistema nervoso simptico. A morfina e outros opioides relacionados reduzem a
liberao de acetilcolina das terminaes nervosas do plexo intestinal de Auerbach.
Metabolismo. As colinesterases so um grupo de enzimas que possuem em comum a propriedade de
hidrolisar ligaes do tipo ster, diferenando-se entre si quanto especificidade por substratos. Essas enzimas so
classificadas em acetilcolinesterase (AChE, ou colinesterase verdadeira) e pseudocolinesterases (ou colinesterases
inespecficas). Ambas as enzimas catalisam a hidrlise de acetilcolina.
A AChE a principal responsvel pelo trmino da ao da acetilcolina nas sinapses colinrgicas, uma vez
que no existe um sistema de captao especfico para este neurotransmissor, como os que ocorrem nos nervos
simpticos para a noradrenalina.
As pseudocolinesterases so encontradas no plasma, no intestino e, em menor quantidade, em vrios outros
tecidos. A funo dessas enzimas no conhecida, porm h a sugesto de que, no intestino, participem da
regulao da atividade da acetilcolina no controle dos movimentos rtmicos e da tonicidade.
Numerosos frmacos de diversas estruturas qumicas denominados de anticolinestersicos (Anti-ChE)
inibem primariamente as colinesterases, resultando em acmulo da acetilcolina endgena (ver Captulo 18).

Classificao dos receptores colinrgicos


Historicamente, os receptores para a acetilcolina foram definidos por Dale (1914) como
muscarnicos aqueles estimulados pela muscarina e bloqueados pela atropina e nicotnicos aqueles
estimulados pela nicotina e bloqueados pela d-tubocurarina.
Os receptores muscarnicos pertencem classe dos receptores acoplados protena G. As

respostas aos agonistas muscarnicos so lentas, podendo ser excitatrias ou inbitrias, e no esto
necessariamente associadas a alteraes da permeabilidade inica. Contrariamente, os receptores
nicotnicos so receptores associados a canais inicos, e suas ativaes causam um rpido aumento na
permeabilidade ao Na+ K+ e ao Ca2+, despolarizao e excitao (Quadro 16-3).
Quadro 16-3. Receptores colinrgicos e seus sistemas de transduo
Receptor

Nicotnico
Msculo
esqueltico
Neuronal
perifrico
Neuronal central

Muscarnico
M1
Gnglios

Central
M2

M3
Msculo liso
Endotlio
Glndulas
secretrias
M4
M5

Respostas

Mecanismo molecular

Despolarizao/contrao

Abertura de canais
catinicos
Abertura de canais
catinicos

Despolarizao
Controle pr-juncional da
liberao de
neurotransmissor

Despolarizao

Fosfolipase C;
formao de IP3 e DAG e
2+
citoslico

Resposta indefinida
Hiperpolarizao e
reduo da
despolarizao
espontnea

Ativao de canais de K+;


adenilil ciclase,
a canais de Ca2+ (tipo L)

Contrao
Vasodilatao
secreo

Semelhante ao M1
Adenilil ciclase; NO
Semelhante ao M1

SNC

Semelhante ao M2
Semelhante ao M1

IP3=Trifosfato de inositol. DAG = Diacilglicerol, NO = xido ntrico, SNC = Sistema nervoso


central.

203

Subtipos de receptores muscarnicos. Cinco subtipos de receptores muscarnicos foram


identificados por clonagem molecular. Estas variantes apresentam diferentes localizaes e
especificidades qumicas e foram designadas de M1 a M5. Os receptores M1 so encontrados nos gnglios,
clulas parietais e em algumas glndulas excrinas; os receptores M2 predominam no miocrdio e
tambm so encontrados no msculo liso; e os receptores M 3 e M4 esto localizados no msculo liso e nas
glndulas excrinas. Todos os cinco subtipos de receptores muscarnicos so encontrados no sistema
nervoso central.
Os subtipos de receptores muscarnicos M1, M3 e M5 ativam a protena Gq, que responsvel por
estimular a atividade da fosfolipase C, determinando a hidrlise dos polifosfatos de fosfatidilinositol da
membrana plasmtica para formar polifosfatos de inositol. Outra via para a mediao das respostas aos
agonistas muscarnicos evocada pela ativao de receptores M 2 e M4. Esses receptores interagem com
grupos de protenas G distintos (em particular Gi e Go), promovendo inibio da adenilil ciclase e ativao
de canais de K+ operados por receptores, p. ex. no corao, e supresso da atividade de canais de Ca 2+
voltagem-dependentes em certos tipos de clulas.
Subtipos de receptores nicotnicos. Com base na ao distinta de certos agonistas e
antagonistas, tornou-se evidente que os receptores nicotnicos do msculo esqueltico e dos gnglios no
so idnticos. Posteriormente, tcnicas de clonagem molecular revelaram uma heterogeneidade ainda
maior dos receptores nicotnico. Por exemplo, o receptor nicotnico do msculo esqueltico um
complexo pentamrico constitudo de 4 subunidades distintas. Nos gnglios, sistema nervoso central e
adrenal, os receptores nicotnicos existem como pentmeros constitudos de duas das subunidades e
(ver Captulo, 19, 20).
COTRANSMISSO
A liberao de mais de um transmissor ou modulador pelos neurnios, cada um interagindo com
receptores especficos, provavelmente a regra e no exceo. A noradrenalina e o ATP, quando liberados
conjuntamente de certas terminaes nervosas adrenrgicas (vasos e canal deferente), provocam excitao. No
entanto a resposta ao ATP rpida e aquela da noradrenalina mais lenta. A simpatectomia e a depleo de
neurnios adrenrgicos, induzida pela reserpina, eliminam ambas as fases da resposta, o que consistente com a
estocagem de ambas as substncias na mesma terminao nervosa.
A famlia de neuropeptdeos Y (p. ex., NPY) est amplamente distribuda no sistema nervoso central e
perifrico. O NPY encontrado na terminao nervosa simptica e est envolvido na manuteno do tono vascular.
A noradrenalina e o NPY so coliberados, embora a estimulao em baixa frequncia favorea a liberao de
noradrenalina. O NPY apresenta uma ao vasoconstritora potente e prolongada, principalmente nos vasos de
pequeno calibre. Assim como a noradrenalina, a famlia de neuropeptdeos Y tem sua ao mediada pela protena G.
A existncia da cotransmisso no sistema nervoso autnomo tambm evidenciada pela frequente
associao de acetilcolina e peptdeo vasoativo intestinal (VIP) em fibras do parassimptico que inervam o msculo

liso e as glndulas excrinas e em neurnios simpato-colinrgicos das glndulas sudorparas.

Transmisso adrenrgica no colinrgica


Na dcada de 60, Burnstock e colaboradores sugeriram a existncia de nervos que liberam nucleotdeos de
purina (ATP) denominados de purinrgicos.
A adenosina produzida a partir do ATP liberado e sua ao , primariamente, inibitria sobre a
liberao do transmissor. Tais nervos purinrgicos foram demonstrados principalmente no trato gastrintestinal
onde desempenham papel de grande significado fisiolgico.
Existem evidncias histolgicas de que outros rgos recebam inervao purinrgica, como o pulmo
(relaxamento do msculo liso bronquial), bexiga (contrao), leitos vasculares (vasodilatao). Ainda, no msculo
liso vascular, a estimulao sensorial produz vasodilatao mediada pela liberao de ATP.

Modulao da resposta vascular por fatores derivados do endotlio


Em 1980, Furchgott e Zawadski demonstraram que o relaxamento induzido pela acetilcolina dependia da
integridade funcional da clula endotelial, que liberava um fator de relaxamento diferente da prostaciclina.
Posteriormente, a literatura mostrou que outros agentes qumicos ou fsicos (tenso de cisalhamento) poderiam
estimular a liberao de fatores humorais da clula endotelial que seriam responsveis pelo relaxamento do msculo
liso vascular.
Hoje consenso que as clulas endoteliais contribuem na modulao local do tono do msculo liso
vascular, respondendo a numerosos estmulos atravs da produo e liberao de fatores de contrao (EDCFs) e
fatores de relaxamento (EDRFs):

EDCFs: endotelina-1 (ET-1), tromboxano A2 (TXA2), prostaglandina H2 (PGH2) e nions superxido.

EDRFs: prostaciclina (PGI2), fator hiperpolarizante derivado do endotlio (EDHF) e xido ntrico

(NO).
Em condies normais, ocorre um predomnio na liberao de EDRFs pelo estmulo de
neurotransmissores, hormnios, substncias derivadas de plaquetas e do sistema de coagulao, EDCFs e pela
tenso de cisalhamento oferecida pelo fluxo sanguneo, sendo o NO o mediador primrio da vasodilatao
endotlio-dependente.
O NO gerado pela NOS constitutiva responsvel por uma variedade de aes biolgicas, que incluem o
relaxamento endotlio-dependente e inibio da agregao plaquetria. O NO produzido em grandes quantidades
pela isoforma induzvel tem um papel importante na defesa imunolgica, na patogenia do choque endotoxmico e
resposta inflamatria.
A membrana da clula endotelial possui uma srie de receptores para substncias endgenas. Esses
receptores so capazes de estimular a sntese de NO por diferentes mecanismos de transduo. Essas substncias
podem ser hormnios circulantes (catecolaminas, arginina-vasopressina), autacoides (histamina, bradicinina,
substncia P), substncias liberadas por plaquetas (serotonina, adenosina difosfato ADP) ou formadas durante

205

coagulao sangunea (trombina). Agonistas exgenos tambm podem estimular os receptores de membrana e
induzir sntese e liberao de NO. Alm disso, a liberao de NO pode no ser um evento isolado, mas associado
liberao simultnea de EDHF e/ou prostaciclina (ver Captulo 22).
Evidncias da literatura mostram, cada vez mais, que uma disfuno no sistema-NO pode contribuir para
um grande nmero de patologias, tais como a hipertenso, a aterosclerose, o diabetes, e desordens de
vasoespasticidade (ver, Cordellini, 2001).

Respostas dos rgos efetores estimulao autonmica


De modo geral, a resposta aos estmulos simpticos e parassimpticos so antagnicas na
maioria dos rgos, e o nvel de atividade em um dado momento o reflexo da integrao da influncia
dos dois componentes.
Por exemplo, um antagonismo fisiolgico entre os dois sistemas observado no controle da
frequncia cardaca, onde o estmulo do simptico aumenta e do parassimptico diminui. J, nos rgos
sexuais masculinos, as aes desses sistemas so complementares (ereo, estmulo parassimptico e
ejaculao, estmulo simptico).
Os efeitos dos estmulos simpticos e parassimpticos em vrias estruturas so apresentados no
Quadro 16-4.
Quadro 16-4. Respostas autonmicas
rgo efetor

Receptor

Resposta simptica

Contrao (midrase) ++

Resposta
parassimptica
*

Olhos
Musculatura

radial, ris
Musculatura

circular
Corao
Ndulo AS

1, 2

trio

1, 2

Contrao
(miose) +++

frequncia cardaca
++
contratilidade,
velocidade de
conduo ++

frequncia
cardaca +++

contratilidade
++
velocidade
de conduo,
bloqueio

Ventrculos

Arterolas
Pele e
mucosas
Msculo
esqueltico
Cerebrais
Renais
Veias
(sistmicas)
Pulmes
Msculos
bronquiolar
e traqueal
Intestino
Motilidade
e tono
Rins
(secreo
de renina)
Bexiga
urinria
Esfncter e
trgono
tero

AV+++

contratilidade
(discreta)

1, 2

contratilidade,
velocidade de
conduo, automatismo
+++

1, 2

Contrao +++

Dilatao

; 2

Dilatao +

1
1, 2;
1, 2
1, 2;
2

Contrao ++; dilatao


++ (autorregulao
metablica)
Contrao (discreta)
Contrao +++;
dilatao +
Contrao ++; dilatao
++

Relaxamento +

Contrao ++

1, ;
1, 2
1; 1

Diminuio +

Aumento +++

Diminuio +; aumento
++

Contrao ++

1; 2

Gravdico: contrao
(1); relaxamento (2)
No gravdico:
relaxamento (2)

Relaxamento
++
Varivel
(dependente
do ciclo
menstrual)

Dilatao

207

rgos
sexuais
masculinos
Pele
Msculo
piloeretor
Medula da
adrenal
Msculo
esqueltico
Fgado

Ejaculao ++

Ereo +++

Contrao ++

Pncreas
(clulas )
Tecido
adiposo

2; 2

Glndulas
salivares

1;

Secreo de adrenalina
++ e noradrenalina
contrao;
glicogenlise
Glicogenlise e
gliconeognese +++
secreo +++;
secreo +
Liplise +++
(termognese);
liplise
Secreo de gua e K+
+; secreo amilcea +

Hipfise
posterior

2
1; 2

2; 1,
2, 3

Secreo de hormnio
antidiurtico

Secreo de
gua e K+
+++

*As respostas ao estmulo do sistema nervoso parassimptico junto aos rgos efetores so mediadas por
diferentes subtipos de receptores muscarnicos.
O sistema nervoso simptico e a medula adrenal no so essenciais para a vida em um ambiente
controlado.
Em situaes de estresse, entretanto, a falta das funes simpato-adrenal torna-se evidente. a
temperatura corprea no pode ser regulada frente a variaes da temperatura ambiente; a concentrao
de glicose sangunea no se eleva em resposta a uma necessidade urgente; respostas vasculares
compensatrias hemorragia, falta de oxignio, excitao e exerccio esto ausentes.
A resistncia fadiga diminuda; os componentes simpticos de reaes instintivas ao meio
externo so perdidas; e outras srias deficincias nos mecanismos de proteo do organismo podem ser
observadas.

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209

Captulo 17
Frmacos Adrenrgicos e Antiadrenrgicos

Sandra Cordellini, Marcia Gallacci

INTRODUO
O sistema nervoso autnomo simptico (SNA) participa de forma vital da regulao
homeosttica de muitas funes fisiolgicas, atravs da liberao de noradrenalina das terminaes
nervosas e de adrenalina da medula da suprarrenal.
Os frmacos que imitam total ou parcialmente os efeitos da estimulao nervosa simptica sobre
os rgos efetores so denominados adrenrgicos ou simpatomimticos. Em contrapartida, aquelas que
reduzem ou abolem os efeitos da estimulao simptica, bem como de frmacos adrenrgicos, so
designadas antiadrenrgicos ou simpatolticos.
I- FRMACOS ADRENRGICOS
Embora noradrenalina, adrenalina e dopamina endgenas sejam muitas vezes utilizadas como
frmacos, maioria dos agonistas disponveis de anlogos estruturais dessas catecolaminas. Tais
compostos apresentam como vantagens teraputicas biodisponibilidade oral, aumento do tempo de ao e
especificidade por subtipos de receptores adrenrgicos, o que determina o aumento de suas atividades
teraputicas e a diminuio de seus efeitos adversos potenciais.
Relao estrutura qumica-atividade. A estrutura qumica bsica da grande maioria dos frmacos
adrenrgicos a feniletilamina, que constituda por um anel benznico ligado atravs de uma cadeia aliftica de
dois carbonos a um grupo amina. A relao estrutura qumica atividade comentada na apresentao dos frmacos.

211

Modo de ao dos frmacos adrenrgicos. Os frmacos adrenrgicos podem atuar diretamente


nos receptores (p. ex. noradrenalina, adrenalina e isoproterenol), indiretamente, promovendo a liberao
de noradrenalina da terminao nervosa (p. ex., tiramina), ou atravs de ambas as aes (p. ex., efedrina).
2
3

C
H

C
H

5
Feniletilamina
Frmacos adrenrgicos de ao direta
Neste grupo est inserida a maioria dos frmacos utilizados na teraputica, incluindo as
catecolaminas endgenas (noradrenalina, adrenalina e dopamina) e os agonistas com diferentes
especificidades por receptores adrenrgicos.
Agonistas de receptores -adrenrgicos
Noradrenalina. O ismero levgiro da noradrenalina ou norepinefrina possui maior atividade
biolgica.

HO

CH2 CH

HO

OH

NH2

Noradrenalina
Sua principal indicao advm do efeito vasoconstritor pela ativao de receptores adrenrgicos.
A noradrenalina no , usualmente, administrada por via oral, pois rapidamente inativada no trato

digestrio. Por administrao intravenosa, aumenta as presses sistlica e diastlica e pode evocar
bradicardia por ao reflexa. Esse efeito pode ser intenso, a ponto de reduzir o dbito cardaco (Fig.17-1).
A noradrenalina diminui o fluxo sanguneo nos rins, no crebro, no fgado e na musculatura
esqueltica, ao passo que produz dilatao nos vasos coronarianos. O incremento do fluxo sanguneo
coronariano, consequente vasodilatao, resulta principalmente do aumento da presso arterial e da
produo de metablitos vasodilatadores locais (adenosina).
O uso de noradrenalina est restrito administrao intravenosa para aumentar a presso arterial;
a introduo deve ser feita por infuso lenta para manter a concentrao eficaz, uma vez que o frmaco
biotransformado rapidamente pela MAO e pela COMT. A atividade da noradrenalina pode ser aumentada
inibindo-se a captura neuronal de aminas com o uso de cocana ou antidepressivos tricclicos. Sua
presena em solues anestsicas para uso local til para limitar a difuso e absoro do anestsico.
Adrenalina. Tambm denominada epinefrina, utilizada na forma de levoismero. A presena
de um grupamento metila na amina terminal confere adrenalina grande potncia como estimulante de
receptores -adrenrgicos; entretanto, esta se equipara noradrenalina como estimulante de receptores adrenrgicos.
A administrao intravenosa de adrenalina aumenta a presso sistlica, atravs do estmulo de
receptores 1-adrenrgicos cardacos, e reduz a presso diastlica por ativao de receptores 2-vasculares
(Fig. 17-1). Uma vez que a adrenalina possui ao e -adrenrgica, seu efeito final depender das
propores relativas de receptores presentes no rgo efetor. O aumento da presso sistlica,
acompanhado de queda da presso diastlica, determina bradicardia reflexa de menor intensidade quando
comparada quela induzida por dose equivalente de noradrenalina. Pequenas doses de adrenalina (0,1
mg/kg) promovem queda de presso arterial por sua maior sensibilidade por receptores 2 que por
receptores . Doses elevadas de adrenalina podem precipitar arritmias cardacas.

HO
HO

CH2

CH

OH

H
CH3

Adrenalina
Em virtude do efeito estimulante de receptores 2-adrenrgicos, que acarreta relaxamento da
musculatura brnquica, a adrenalina alivia o quadro de broncoespasmo, alm de produzir diminuio da
congesto brnquica por ativao de receptores -adrenrgicos.

213

A ao da adrenalina sobre os receptores 2-adrenrgicos, no fgado e no msculo esqueltico,


aumenta os nveis de glicose circulante atravs da ativao da adenilil ciclase, com subsequente
estimulao da fosforilase, que catalisa a glicogenlise. A adrenalina pode apresentar tambm efeito
hiperglicemiante ao diminuir a secreo de insulina por estmulo de receptores 2-adrenrgicos.
A adrenalina eleva os nveis plasmticos de cidos graxos livres ao ativar uma lipase que acelera
a hidrlise de triglicrides atravs da estimulao de receptores . O envolvimento de receptores 3adrenrgicos nesta resposta tem sido demonstrado em algumas espcies, no entanto permanece incerto no
homem.
O uso teraputico mais frequente da adrenalina no espasmo brnquico, em administrao
subcutnea ou inalatria. especialmente til para evitar o sangramento capilar em cirurgias de olho,
nariz ou garganta, e em Odontologia.
Agonistas de receptores -adrenrgicos
A isoprenalina (isoproterenol) o agonista clssico, ativando tantos receptores 1 como 2.
derivada da noradrenalina por substituio de um grupamento isopropila no tomo de nitrognio. A
isoprenalina no metabolizada pela MAO e no sofre captao neuronal, no entanto captada por
estruturas extraneuronais e rapidamente convertida ao derivado 3-metoxi pela ao da COMT tecidual.
O principal efeito da isoprenalina se estabelece sobre o corao, aumentando o inotropismo e o
cronotropismo e, consequentemente, o dbito cardaco e o consumo de oxignio. Perifericamente, diminui
a resistncia, especialmente ao dilatar o leito vascular da musculatura esqueltica (Fig.17-1). A
isoprenalina aumenta o fluxo sanguneo coronariano, porm reduz o fluxo sanguneo renal em indivduos
normotensos.

NH

CH3
CH
CH3

C
H
H
OH
HO
C
H
H
Isoprenalina
Hh
Alm disso, exerce efeito metablico intenso sobrehH
o tecido adiposo, os msculos esquelticos e,
HO

CH2

em muitas espcies, sobre o fgado. A isoprenalina promove o relaxamento dos msculos lisos, quando
estes apresentam tono aumentado; tal ao mais pronunciada nos msculos lisos brnquicos e
gastrintestinais.
Pode ser indicada no tratamento da asma em humanos, embora o seu uso continuado possa

induzir tolerncia. Seu efeito na asma deve-se, em parte, a uma ao adicional inibindo a liberao de
histamina; esta ao compartilhada pelos estimulantes especficos de receptores 2.

Frequncia
cardaca
Resistncia
perifrica
Presso
arterial

Fig. 17-1. Representao esquemtica dos efeitos cardiovasculares de infuses intravenosas de


noradrenalina, adrenalina e isoproterenol no homem. A noradrenalina (parte superior) provoca vasoconstrio e
elevao da presso sistlica e diastlica, com bradicardia reflexa. O isoprenalina (parte inferior) provoca
vasodilatao, mas aumenta acentuadamente a fora e a frequncia cardacas. Ocorre queda de presso arterial mdia.
A (parte intermediria) adrenalina combina ambas as aes.
Dopamina. Como outros frmacos simpatomimticos, a dopamina pode ser usada em casos de
hipotenso por induzir vasoconstrio, decorrente do estmulo de receptores -adrenrgicos, e estmulo
cardaco, atravs de ativao dos receptores 1. Entretanto, em razo da vasodilatao que induz no leito
mesentrico e renal, mediante estimulao de receptores especficos para dopamina, determina aumento
da produo de urina e da excreo de sdio. Por essas caractersticas, o uso de dopamina vantajoso em
condies de baixo dbito cardaco, como no choque traumtico e na insuficincia cardaca congestiva
Agonistas de receptores 1-adrenrgicos
A dobutamina apresenta certa analogia com a dopamina, visto que possui maior potncia para
incrementar a fora de contrao do que a frequncia cardaca. Em comparao com as outras
catecolaminas, a demanda de oxignio para o miocrdio no aumenta tanto. Os efeitos da dobutamina so
complexos e decorrem, em parte, de sua ao discreta sobre a resistncia perifrica e da ativao de
receptores 1-cardacos, que contribui para o efeito inotrpico.

215

A dobutamina no eficaz quando administrada por via oral e, como sua vida mdia no plasma de
aproximadamente 2 minutos, deve ser administrada atravs de infuso intravenosa contnua. indicada na
insuficincia cardaca, sendo particularmente til em pacientes que foram submetidos a procedimentos de ponte
cardiopulmonar. Sua principal contraindicao na obstruo da ejeo cardaca, como ocorre na estenose
subartica.

O prenalterol um agonista 1-adrenrgico especfico. A administrao intravenosa ou oral


deste frmaco est associada a efeitos mais inotrpicos do que cronotrpicos. O prenalterol indicado
para o tratamento ambulatorial da insuficincia cardaca congestiva crnica.
Agonistas de receptores 2-adrenrgicos
Em vista da considervel incidncia e intensidade de efeitos indesejveis da isoprenalina no
tratamento de doenas broncoconstritoras, foram sintetizados agonistas especficos para receptores 2adrenrgicos. Buscava-se ainda nesses frmacos caractersticas como: maior biodisponibilidade oral,
menor taxa de metabolismo e possibilidade de administrao inalatria. Dentre os compostos sintetizados,
merecem destaque: orciprenalina, terbutalina, fenoterol e salbutamol.
A orciprenalina (metaproterenol), a terbutalina e o fenoterol no so catecolaminas, sendo, portanto,
resistentes metilao pela COMT. A orciprenalina, a terbutalina e o salbutamol e o enantimero-R,
levossalbutamol e de estrutura similar o pirbuterol que podem ser administrados por via oral ou inalatria. A
especificidade da orciprenalina para os receptores 2-adrenrgicos menor que a da terbutalina e do salbutamol. A
orciprenalina e a terbutalina so indicadas no tratamento de doenas pulmonares obstrutivas crnicas (DPOC) e
broncoespasmo agudo.
O salbutamol e o fenoterol so tradicionais agonistas 2-adrenrgicos de ao prolongada e os mais
recentes arfomoterol, carmoterol e indacaterol que so utilizados como broncodilatadores no tratamento da asma
ou DPOC (ver, Captulo 39).
A ritodrina um agonista 2-adrenrgico, desenvolvido especialmente para uso como relaxante uterino.
rapidamente absorvida por via oral, porm de forma incompleta. Apresenta propriedades farmacolgicas similares
s de outros membros do grupo. Sua principal indicao no tratamento do parto prematuro.
Os principais efeitos adversos dos agonistas 2-adrenrgicos so tremor, taquicardia, tolerncia durante o
uso continuado e necrose do miocrdio, em doses elevadas.

Agonistas de receptores 3-adrenrgicos


Recentemente, foram desenvolvidos agonistas de receptores 3-adrenrgicos especficos, como por
exemplo, o BRL 37344 (estruturalmente relacionado s feniletanolaminas) e o L 755.507 (estruturalmente
relacionado s ariloxipropanolaminas) que podero ser teis no tratamento da obesidade, embora ainda no tenham

sido aprovados para uso clnico.

Agonistas seletivos de receptores 1-adrenrgicos


A fenilefrina um agonista especfico de receptores 1-adrenrgicos, ativando receptores
somente em concentraes muito elevadas. Possui aes similares s da noradrenalina, porm mais
prolongadas, visto que no metabolizada pela COMT. Seus efeitos so semelhantes aos da metoxamina.
usada como descongestionante nasal e como midritico em preparaes oftlmicas.
O metaraminol sintetizado a partir da -metil-m-tirosina. usado no tratamento de episdio hipotensivo
e no alvio de taquicardias atriais paroxsticas, particularmente aquelas associadas hipotenso. Seu efeito neste
sentido mais sustentado que o da noradrenalina, visto que no metabolizado pela MAO ou pela COMT.
destitudo de ao no SNC. Embora seu mecanismo de ao seja preponderantemente direto, possui tambm ao
indireta, liberando noradrenalina. O metaraminol causa vasoconstrio perifrica, elevando tanto a presso
sistlica quanto a diastlica, com efeitos hipertensivos mais estveis que os observados com a maioria dos agentes
adrenrgicos. A frequncia cardaca pode ser reduzida pela resposta reflexa originada nos barorreceptores. Pode
ser usado no tratamento de estados hipotensivos ou em casos de taquicardia atrial paroxstica. O metaraminol
encontra algum uso tambm como descongestionante nasal.
A metoxamina um agonista relativamente especfico de receptores 1-adrenrgicos. Os efeitos pressores
desse composto so devidos essencialmente vasoconstrio, pois a ao estimulante cardaca praticamente nula.
Caracteriza-se pela acentuada bradicardia reflexa, que produz em resposta hipertenso. desprovida de ao no
SNC, sendo indicada no tratamento de estados hipotensivos e como vasoconstritor nasal.
A midodrina um pr-farmaco efetivo por via oral pela converso em desglimidodrina, metabolito ativo
em receptores 1-adrenrgicos. As elevaes da presso arterial causadas pela midodrina podem ser uteis no
tratamento de pacientes com hipotenso postural e insuficincia autnoma.

Agonistas seletivos de receptores 2-adrenrgicos


A clonidina uma imidazolina que produz vasoconstrio mediada por receptores 2-adrenrgicos. Os
principais efeitos farmacolgicos desse frmaco incluem alteraes na presso sangunea e frequncia cardaca,
embora apresente vrias outras aes importantes. A vasoconstrio seguida por uma hipotenso prolongada, que
resulta da diminuio do fluxo simptico central. O exato mecanismo da resposta hipotensora no est esclarecido.
Todavia, este efeito parece resultar, pelo menos em parte, da ativao dos receptores 2 no ncleo do trato solitrio.
A clonidina apresenta como efeitos adversos, impotncia sexual, sedao e boca seca.
A clonidina tambm estimula o fluxo parassimptico central, o que pode contribuir para a diminuio da
frequncia cardaca. Ainda, alguns dos efeitos anti-hipertensivos desse composto podem ser mediados pela ativao
de receptores 2-pr-sinpticos, que reduzem a liberao de noradrenalina das terminaes nervosas perifricas.
Alm disso, a ativao de receptores 2 na clula endotelial libera o fator de relaxamento (xido ntrico), que

217

tambm participa da resposta hipotensora.


O principal uso teraputico da clonidina como anti-hipertensivo e os seus derivados apraclonidina e
bromonidina so utilizados na reduo da presso intraocular.
A guanfacina e o guanabenzo so qumica e farmacologicamente relacionados, sendo agonistas 2adrenrgicos mais especficos que a clonidina. Os efeitos adversos e farmacolgicos desses frmacos so similares
aos da clonidina. Recentemente, o uso de guanfacina de ao prolongada foi aprovada pelo FDA no tratamento do
transtorno de ateno e hiperatividade.
A -metildopa um agente anti-hipertensivo de ao central. No crebro, metabolizada a -metilnoradrenalina, que estimula os receptores 2-adrenrgicos, diminuindo a presso arterial de forma semelhante
clonidina.

Frmacos adrenrgicos de ao indireta


Neste grupo se posicionam compostos derivados de fenoletilaminas, feniletanolaminas,
feniletilaminas e aminas alifticas.
Fenoletilaminas. A tiramina e os -metilderivados so prottipos deste grupo. A ao indireta da
tiramina mediada pela liberao de noradrenalina de seus depsitos nas terminaes adrenrgicas.
A tiramina tem sido usada no diagnstico diferencial do feocromocitoma ou hipertenso (no primeiro
caso, a resposta pressora muito mais exuberante). Este resultado advm da maior incorporao das aminas
circulantes pelas terminaes adrenrgicas, que so exageradamente liberadas pela tiramina. Normalmente a
tiramina proveniente da dieta inativada no trato gastrintestinal pela ao da MAO, mas pode trazer risco de crise
hipertensiva grave em pacientes que estejam sob tratamento com frmacos inibidores da MAO, como a pargilina.
Os -metilderivados se formam nos neurnios adrenrgicos por administrao dos aminocidos
precursores (-metiltirosina e -metil-m-tirosina), o processo envolve -hidroxilao, dando origem -metiloctopamina e ao metaraminol. Suas aes so similares s da tiramina, porm, devido ao grupamento metila, no
so substratos para a MAO.
Feniletanolaminas. Neste grupo h um derivado -metilado, a efedrina, que apresenta certa
analogia com a anfetamina.
A efedrina um alcaloide que ocorre em plantas do gnero Ephedra empregada, ao longo da histria da
humanidade (desde cerca de 3000 a.C.), em distrbios respiratrios por sua ao direta em receptores 2adrenrgicos. Desse modo, a efedrina pode ser classificada como frmaco de ao mista. Seu uso atual como
descongestionante nasal nas rinites alrgicas, em funo da vasoconstrio local que provoca; o estmulo cardaco e
a hipertenso episdica so efeitos adversos eventuais nessas circunstncias.
Feniletilaminas. A feniletilamina um constituinte natural de menor ocorrncia nos tecidos adrenrgicos.
rapidamente inativada pela MAO, no apresentando atividade estimulante do sistema nervoso central (SNC).

Os derivados -metilados da feniletilamina, anfetamina, metanfetamina e fentermina no so substratos


para a MAO. A anfetamina e metanfetamina esto includas entre as substncias de uso abusivo, pelo potencial de
desenvolver dependncia (ver Captulo 29).
O metilfenidato apresenta estrutura semelhante anfetamina usado no tratamento do dficit de ateno
e hiperatividade e narcolepsia.
Aminas alifticas. Entre esses compostos merece destaque a ciclopentamina, que utilizada como agente
pressor em casos de hipotenso.
Este grupo constitudo pelos frmacos que inibem os neurnios adrenrgicos e por aqueles que
bloqueiam os receptores adrenrgicos ps-juncionais.

II-FRMACOS ANTIADRENRGICOS
Antagonistas de receptores -adrenrgicos
Em analogia aos agonistas adrenrgicos, os antagonistas podem atuar de forma especfica, ou
no, sobre os diferentes subtipos de receptores adrenrgicos. A grande maioria dos antagonistas e adrenrgicos interage de forma reversvel com os receptores; uma exceo a fenoxibenzamina, um
antagonista irreversvel, que se liga covalentemente aos receptores -adrenrgicos.
Fazem parte deste grupo os antagonistas inespecficos dos receptores (p. ex. fenoxibenzamina,
fentolamina e derivados do ergot); antagonistas especficos 1 (p. ex. prazozina e doxazosina) e
antagonistas especficos 2 (p. ex. ioimbina).
Antagonistas de receptores 1-adrenrgicos
A prazosina e a doxazosina so antagonistas dos receptores -adrenrgicos com ao
preponderante sobre receptores 1-adrenrgicos ps-sinpticos, sendo que a prazosina possui potncias
similares para os subtipos de receptores 1A, 1B 1C e 1D.
Esses frmacos causam vasodilatao e queda da presso arterial, porm com menos taquicardia do que a
observada com os antagonistas no seletivos dos receptores , presumivelmente por no afetarem a liberao de
noradrenalina das terminaes nervosas simpticas.
Ambos os frmacos so indicados terapeuticamente como anti-hipertensivos; determinam menor grau de
hipotenso postural que a fenoxibenzamina e a fentolamina.
A doxazosina possui meia-vida biolgica maior que a prazosina, podendo ser administrada em dose nica
diria. A funo sexual masculina no to afetada por esses frmacos como pela fenoxibenzamina e fentolamina.
A terazozina um anlogo da prazosina com propriedades farmacocinticas distintas.

219

Antagonistas especficos de receptor 1A. A tansolusina exibe alguma seletividade para a bexiga,
promovendo o relaxamento do msculo liso do colo vesical e da cpsula prosttica. Dessa maneira pode
ser indicada em casos de reteno urinria associada hipertrofia prosttica benigna (HPB).
A tansolusina provoca menos hipotenso do que certos frmacos, como a prazosina. A
silodosina tambm possui seletividade pelos receptores 1A e aprovada para o tratamento da HPB.

Antagonistas de receptores 2-adrenrgicos


A ioimbina um alcaloide de ocorrncia natural que apresenta atividade antagonista predominante sobre
receptores 2-adrenrgicos. Sua popularidade como afrodisaco decorre particularmente da vasodilatao que induz
no tecido ertil da genitlia masculina e da ao central, que aumenta os reflexos envolvidos na ejaculao.
Em baixas doses, podem inibir receptores 2-pr-sinpticos, aumentando a liberao de noradrenalina e
desencadeando efeitos simpatomimticos.

Antagonistas no seletivos de receptores -adrenrgicos


Fenoxibenzamina. A par da sua ao bloqueadora de receptores -adrenrgicos, a fenoxibenzamina pode
antagonizar a ao da histamina, da serotonina, da acetilcolina e inibir as colinesterases. Na dependncia da dose
utilizada, esse frmaco pode tambm inibir a captao neuronal e extraneuronal de aminas biognicas. Possui ao
prolongada, uma vez que se liga de forma covalente ao receptor. Com a inibio de receptores -adrenrgicos prsinpticos advm aumento da liberao de noradrenalina, determinando aumento de frequncia cardaca. Por todos
esses motivos a fenoxibenzamina, alm de bloquear a resposta -adrenrgica, facilita a resposta simptica, fato que
pode ser observado somente em tecidos desprovidos de receptores -ps-sinpticos.
A fenoxibenzamina utilizada em vasoespasmos, para reduzir a presso arterial em casos de
feocromocitoma, e em arritmias produzidas por anestsicos gerais halogenados. Esse uso se baseia no fato de que as
arritmias so devidas a efeitos reflexos da estimulao de receptores pelas catecolaminas circulantes liberadas da
medula da suprarrenal.

Fentolamina. Esse frmaco estruturalmente relacionado aos agonistas imidazlicos; trata-se de


antagonista reversvel dos receptores -adrenrgicos e no afeta os receptores -adrenrgicos. Sua ao de curta
durao. Bloqueia com maior potncia as respostas a agonistas exgenos que aquelas evocadas por estimulao dos
neurnios adrenrgicos. A explicao mais plausvel para esta observao que aumenta a liberao de
noradrenalina durante o estmulo nervoso, em consequncia do bloqueio de receptores pr-sinpticos 2adrenrgicos.
A fentolamina promove queda da presso arterial, em razo do bloqueio da vasoconstrio mediada pelos
receptores -adrenrgicos, e hipotenso postural. Ocorre aumento da frequncia e do dbito cardacos. Trata-se de
uma resposta reflexa queda da presso arterial, mediada atravs dos receptores 1-adrenrgicos. semelhana do
que ocorre com a fenoxibenzamina, o bloqueio concomitante dos receptores 2-adrenrgicos tende a aumentar a

liberao de noradrenalina, que potencializa a taquicardia reflexa.


Derivados do ergot. As amidas do cido lisrgico so componentes do ergot e, dentre elas, a ergotamina
um agonista parcial, que aumenta a presso arterial por ativar receptores -adrenrgios. O efeito agonista
seguido por bloqueio dos receptores . A ergotamina tambm antagonista da serotonina e seu uso mais
reconhecido na enxaqueca. Em tratamentos prolongados, h o desenvolvimento de efeitos adversos (sintomas de
intoxicao pelo ergot, ergotismo) e, portanto, seu uso recomendado apenas por perodos limitados.
O derivado sinttico da ergotamina, a diidroergotamina, possui efeito vasoconstritor mais brando e
menos ocitcica que o frmaco-me; paralelamente, tem maior ao antagonista -adrenrgica.
A ergotoxina alcaloide formado por trs derivados (ergocornina, ergocristina e ergocriptina) e que tem
efeito ocitcico, causa espasmo vascular e detm atividade antagonista -adrenrgica. Encontra uso em obstetrcia e
no tratamento da enxaqueca. Os trs alcaloides da ergotoxina, quando hidrogenados, do origem diidroergotoxina
(Hidergine), amplamente empregada para favorecer a circulao sangunea cerebral, sem comprometer
significativamente a presso arterial.
Outros derivados do cido lisrgico so a metisergida e a bromoergocriptina. A metisergida usada no
tratamento da enxaqueca; agonista de receptores serotoninrgicos no SNC e antagonista desses receptores nos
tecidos perifricos. A bromocriptina inibe a secreo hipofisria de prolactina atravs da estimulao de receptores
dopaminrgicos centrais.

Antagonistas de receptores -adrenrgicos


Os frmacos que bloqueiam receptores -adrenrgicos foram desenvolvidos e colocados em uso
clnico desde a dcada de 60. Os primeiros antagonistas -adrenrgicos eram anlogos estruturais da
isoprenalina (p. ex. diidro e dicloro-isoproterenol). Muitos deles so agonistas parciais de receptores adrenrgicos. Os antagonistas bloqueiam competitivamente o receptor, e certos compostos demonstram
especificidade maior por um dos subtipos (1 ou 2).
Antagonistas de receptores de primeira gerao
O propranolol um antagonista inespecfico, no apresenta efeito agonista e destitudo de
atividade sobre receptores .
altamente lipoflico, sendo bem absorvido aps administrao oral. Entretanto, apenas 25 % da dose
administrada atinge a circulao sistmica pela intensa biotransformao durante sua primeira passagem pelo
fgado.
O propranolol o antagonista mais largamente empregado em clnica para o controle de arritmias,
angina do peito e hipertenso essencial. O mecanismo envolvido no efeito anti-hipertensivo complexo e consiste em
reduo do dbito cardaco, da liberao de renina e do fluxo simptico central. Contribui ainda para esse efeito a

221

diminuio da liberao de noradrenalina pelo bloqueio dos receptores 2-pr-sinpticos.

CH2 C

OH

C
H
H

NH

CH3
CH
CH3

Propranolol
Em concentraes 100 vezes maiores que aquelas necessrias para o efeito antagonista -adrenrgico, o
propranolol apresenta efeito depressor sobre tecidos excitveis,comparvel quele obtido com anestsicos locais. A
forma (-) do propranolol de 50 a 100 vezes mais potente como antagonista que o ismero (+), ao passo que
ambas as formas so igualmente potentes como depressores de tecidos excitveis.
Mais recentemente observou-se que a insuficincia cardaca um estado hiper-adrenrgico. A introduo
cuidadosa de -bloqueador em pacientes com insuficincia cardaca parece paradoxal, mas provavelmente tem
benefcios. O carvedilol tem se destacado nesta finalidade.

As caractersticas de outros antagonistas sintticos -adrenrgicos, no seletivos para receptores


l ou 2, so indicadas no Quadro 17-1, comparativamente ao propranolol.
Quadro 17-1. Caractersticas de antagonistas -adrenrgicos em
comparao com o propranolol
Frmaco
Potncia
Atividade
Atividade
antagonista
agonista
depressora
Alprenolol
0,3-0,5
++
++
Bunolol
20
0
?
Nadolol
2-4
0
0
Pindolol
5
+
0
1
0
+++
Propranolol
Sotalol
0,1
0
+
Timolol
6
0
+
Antagonistas de receptores 1 de segunda gerao
Os antagonistas 1 so tambm denominados, antagonistas adrenrgicos cardiosseletivos, tm

utilidade teraputica como antiarrtmicos, antianginosos e anti-hipertensivos. Essas aes relacionam-se


diminuio do trabalho cardaco e da demanda de oxignio, bem como regularizao da frequncia
cardaca e inibio da liberao de renina. A interrupo abrupta do tratamento a longo prazo com
antagonistas -adrenrgicos pode exacerbar a angina e aumentar o risco de morte sbita.
O metoprolol um antagonista 1 desprovido de atividade simpatomimtica tratamento da hipertenso
associada ao feocromocitoma. Induz pouca alterao da frequncia e do dbito cardacos e pode inibir a liberao
de renina. Seu efeito anti-hipertensivo resulta primordialmente da reduo da resistncia perifrica total.
O bloqueio -adrenrgico predomina durante administrao intravenosa. Este efeito previne o aumento
reflexo da frequncia cardaca, do dbito cardaco e do consumo de oxignio. Reduz rapidamente a presso arterial
na pr-eclmpsia, sem diminuir o fluxo sanguneo tero/placenta. Atravessa a barreira placentria, mas
hipoglicemia e bradicardia neonatais so raramente vistas.
bem absorvido por via oral, embora sua biodisponibilidade seja relativamente baixa (cerca de 40%), em
virtude do efeito de primeira passagem. A meia-vida plasmtica do metoprolol cerca de 3 horas. Sua ao
estabilizadora de membrana desprezvel. Os efeitos colaterais mais comuns do metoprolol so fadiga, cefaleia,
vertigem e insnia. O metoprolol no deve ser usado se houver risco de insuficincia cardaca congestiva. H
evidncias de que, em doses elevadas, o metoprolol pode exacerbar os sintomas respiratrios em pacientes
asmticos.
O esmolol um antagonista 1 de ao ultracurta; sua meia-vida plasmtica cerca de 8 minutos.
praticamente destitudo de atividade simpatomimtica. O esmolol administrado intravenosamente, quando um
bloqueio de curta durao desejado. Outros frmacos fazem parte desse grupo como acebutol, atenolol e
bisoprolol.

Antagonistas de receptores 1 de 3a.gerao.


O betaxolol um antagonista 1-especfico de terceira gerao disponvel em preparaes oftlmicas,
para o tratamento do glaucoma, e em formulao oral, para o tratamento da hipertenso sistmica. Outros
bloqueadores seletivos (3a gerao) so celiprolol e nebivolol.

Antagonistas no seletivos e de 3a.gerao.


O labetalol exibe atividades bloqueadoras, especfica 1-adrenrgica e inespecfica . Inibe
tambm a captao neuronal de noradrenalina. Apresenta atividade estabilizadora de membrana,
antagonizando arritmias cardacas.
O labetalol um anti-hipertensivo eficaz por via oral, sendo indicado para oO labetalol est sendo
investigado como modalidade teraputica para a cardiopatia isqumica, mesmo na ausncia de hipertenso. O
benefcio provm de sua aitvidade -bloqueadora, que diminui o dbito cardaco, e de sua capacidade de reduzir a

223

ps-carga em virtude de sua atividade -bloqueadora. Vale acrescentar outros bloqueadores de 3a. gerao como
carvedilol, carteolol,e buncindolol.

Antagonistas de receptores 2-adrenrgicos


A butoxamina um antagonista com relativa especificidade por receptor 2. Esse frmaco inibe o
relaxamento induzido pelo isoproterenol sobre a musculatura lisa vascular e uterina sem, contudo, apresentar efeitos
cardacos. Ademais, a butoxamina apresenta discreta atividade adrenrgica em receptores . Em doses 50 vezes
maiores do que aquelas que induzem efeitos vasculares, a butoxamina promove inibio da glicogenlise e da
liberao de cidos graxos.Em virtude de no apresentarem indicaes clnicas bvias, os antagonistas 2adrenrgicos especficos no tm sido alvo de maiores investigaes.

Bloqueadores de neurnios adrenrgicos


Os bloqueadores de neurnios adrenrgicos interferem na liberao de noradrenalina decorrente da
estimulao nervosa. Podem produzir este efeito atravs da inibio da sntese, do armazenamento ou da liberao
do neurotransmissor. Independente do mecanismo envolvido, a consequncia de tais aes uma reduo na
quantidade de noradrenalina liberada por impulso nervoso. Tais agentes no interferem de maneira significativa nas
aes das catecolaminas circulantes ou exgenas, bem como de outras aminas simpatomimticas que agem
diretamente sobre os receptores adrenrgicos ps-juncionais. Fazem parte deste grupo os inibidores da MAO
(desipramina e pargilina), a -metil-dopa, a reserpina, a guanetidina e a 6-OH-dopamina.

BIBLIOGRAFIA
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treatment of obesity and diabetes an update. Diabetes Metab., v.25, p.11-21, 1999.

Captulo 18
Frmacos Colinrgicos e Anticolinrgicos
Marcia Gallacci, Sandra Cordellini

INTRODUO
Os agentes colinrgicos compreendem um grande nmero de compostos que mimetizam os
efeitos da acetilcolina. Quando agem sobre clulas efetoras inervadas pelo sistema nervoso autnomo
parassimptico (SNAP), recebem a denominao de agentes parassimpatomimticos. Ainda neste
captulo sero descritos os frmacos anticolinrgicos muscarnicos ou parassimpatolticos, aqueles que
reduzem ou abolem os efeitos da estimulao parassimptica, bem como de agentes colinrgicos
muscarnicos.
AGENTES COLINRGICOS MUSCARNICOS
Os agentes colinrgicos muscarnicos de ao direta incluem a aceticolina e os steres sintticos
da colina (metacolina, carbacol e betanecol), alm dos alcaloides naturais (pilocarpina, muscarina e
arecolina).
Acetilcolina e steres sintticos da colina. A acetilcolina praticamente no tem aplicabilidade
teraputica por sua baixa difusibilidade e rpida hidrlise pelas colinesterases. Em consequncia disso,
foram sintetizados derivados da colina com objetivo de ampliar a seletividade e prolongar o tempo de
ao.
steres da colina. A molcula de acetilcolina constituda por um grupamento acetil ligado atravs de
uma cadeia alquilamina a um grupamento amnio quaternrio catinico. A Figura 18-1 ilustra a interao da
acetilcolina com o receptor muscarnico. A relao estrutura-atividade ser comentada na apresentao dos

225

frmacos.
A colina exerce todas as aes farmacolgicas da acetilcolina, porm sua potncia muito menor. No
organismo, a colina encontrada sob forma livre no plasma (mg/ml), e constituindo as molculas de acetilcolina e de
lecitina. A colina componente essencial da dieta, integrando o complexo vitamnico B, e tambm sintetizada no
fgado, de onde lanada para a circulao.
A metacolina exerce ao predominantemente muscarnica, apresentando alta seletividade para o sistema
cardiovascular. Sua ao mais duradoura que a da acetilcolina, visto que lentamente hidrolisada pela
acetilcolinesterase, e praticamente resistente hidrlise pela colinesterase inespecfica (butirilcolinesterase). Por
sua baixa absoro por via oral e toxicidade potencial, quando administrada por via subcutnea, a metacolina vem
sendo substituda por outros agentes, como, p. ex., os -bloqueadores. Da mesma forma, a indicao da metacolina
no tratamento da taquicardia atrial paroxstica foi suplantada por frmacos mais efetivos e com menos efeitos
colaterais. Todavia, a metacolina ainda usada como instrumento de diagnstico nos casos em que h suspeita de
envenenamento por alcaloides da belladona.
O carbacol apresenta efeitos nicotnicos mais intensos que os da acetilcolina, podendo estimular gnglios,
medula adrenal e msculos esquelticos. Seus efeitos muscarnicos se estabelecem principalmente sobre o trato
gastrintestinal, bexiga urinria e ris.

Cabea
catinica

Cadeia de
alquilamina

Grupo
ster

CH3
N+
H3C

CH2

CH3

C H2
O

CH3

C
O

(-)
Stio
aninico

Receptor
muscarnico

(+)
Stio
estersico

Fig. 18-1. Modelo proposto para os mecanismos que ocorrem durante a unio da molcula de
ACh com o receptor muscarnico.
Os efeitos muscarnicos do carbacol so mais resistentes ao bloqueio pela atropina quando comparados
aos da acetilcolina, sendo necessrias altas doses de atropina para conter sua ao. A nica indicao teraputica
para o carbacol em doenas oculares, para diminuir a presso intraocular no tratamento do glaucoma, e para
produzir miose em cirurgias oculares.

O betanecol apresenta apenas ao muscarnica, com efeitos no trato digestrio e urinrio e, como o
carbacol, tambm resistente ao das colinesterases. A principal indicao teraputica do betanecol no
tratamento da reteno urinria ps-operatria ou de origem neurognica. O betanecol contraindicado para
pacientes asmticos e com insuficincia coronariana por seu potencial de agravamento dessas condies.
Alcaloides naturais. A muscarina o composto que historicamente forneceu as bases para a classificao
dos receptores muscarnicos. Esse frmaco essencialmente desprovido de atividade nicotnica. Apresenta
importncia toxicolgica, uma vez que responsvel pelo envenenamento aps ingesto de vrias espcies de
cogumelos.
A ao direta dos frmacos parassimpatomimticos foi demonstrada pela primeira vez com a pilocarpina,
principal alcaloide obtido das folhas de arbustos sulamericanos pertencentes ao genero Pilocarpus. Sua ao
vasodilatadora perifrica foi descrita por Langley, em 1875. O princpio ativo cerca de 300 vezes menos potente
que o da acetilcolina como hipotensor e 100 vezes menos ativa como estimulante da musculatura lisa intestinal.
Em geral, a pilocarpina se comporta como agonista parcial. Suas aes mais evidentes so copiosa
salivao e sudorese. Por suas propriedades miticas, o frmaco ocasionalmente empregado no tratamento do
glaucoma e para se contrapor midrase causada pela atropina. Seu emprego clnico muito restrito e, em doses
elevadas, produz estimulao seguida de depresso do sistema nervoso central (SNC).
A arecolina (alcaloide das sementes da Areca catechu) carece de emprego teraputico no homem, porm
encontra algum uso veterinrio como vermfugo.
Alguns agonistas muscarnicos apresentam seletividade por subtipos de receptores muscarnicos, como por
exemplo, a oxotremorina e o McNA343 que so seletivos para receptores M1, porm tais agentes apresentam
limitada significncia clnica.

ANTICOLINESTERSICOS
Os anticolinestersicos (anti-ChE) inibem as colinesterases responsveis pela hidrlise da
acetilcolina, prolongando tanto suas aes muscarnicas quanto nicotnicas. Por essa razo, so
denominados de agentes colinrgicos de ao indireta. Em vista da ampla distribuio dos neunios
colinrgicos, os frmacos anticolinestersicos podem apresentar efeitos perifricos e centrais. Alm da
aplicabilidade teraputica, como, p. ex., no tratamento do glaucoma, da atonia intestinal, da miastenia
grave e da doena de Alzheimer, os agentes anticolinestersicos apresentam grande importncia
toxicolgica, por seu uso como inseticidas na agricultura e como gases de guerra. Os anticolinestersicos
podem tambm exercer alguma atividade direta sobre receptores nicotnicos.
Como descrito anteriormente, existem dois tipos distintos de colinesterases: a acetilcolinesterase (AChE) e
a butirilcolinesterase (BChE), que so estreitamente relacionadas na sua estrutura molecular, mas que diferem na
distribuio, especificidade de substrato e funes. Ambas pertencem classe das serinas hidrolases e consistem em
subunidades catalticas globulares, que constituem as formas solveis encontradas no plasma (BChE) e lquido
cefalorraquidiano (AChE). As subunidades catalticas dessas enzimas so tambm encontradas ligadas a estruturas

227

filamentosas semelhantes ao colgeno ou a glicolipdeos, atravs dos quais so fixadas a membrana celular ou
membrana basal em vrios locais.
O centro ativo da AChE possui duas reas que interagem com a acetilcolina, o stio aninico e o stio
estersico. O stio aninico possui um resduo de glutamato, que atrai o grupamento quaternrio da colina, por meio
de foras coulmbicas e hidrofbicas. No stio estersico, existe uma molcula de serina que se torna reativa atravs
da interao com uma histidina prxima. O oxignio nucleoflico da serina se combina com o carbono da carbonila
da acetilcolina, desfazendo-se a ligao estersica. Dessa forma, a colina liberada e a acetilcolinesterase torna-se
temporariamente acetilada. A hidrlise espontnea do grupo acetil da serina ocorre rapidamente com a liberao da
AChE e produo de cido actico. O tempo de reativao da enzima extremamente curto, cerca de 150
microssegundos.

Classicamente os anticolinestersicos so subdivididos segundo a estabilidade do complexo


enzima-frmaco em agentes reversveis e irreversveis.
Anticolinestersicos reversveis
Fazem parte deste grupo as aminas mono e bis-quaternrias e os derivados do cido carbmico.
As aminas monoquaternrias so representadas pelo edrofnio e as biquartenrias pelo ambemnio e
demecrio.
O edrofnio inibe a AChE ligando-se apenas ao stio aninico da enzima. Apresenta ao fugaz (2 a 10
minutos) em virtude da reversibilidade de sua ligao AChE e rpida excreo renal. (Fig. 18-2). Essas
caractersticas limitam o uso do edrofnio ao diagnstico da miastenia grave.

Stio estersico

Stio aninico

HN

CH3

H5C2
N
H3C

glu-ser-ala

his

HO

Fig. 18-2. Edrofnio - inibidor reversvel do stio ativo da colinesterase.

Os compostos biquartenrios so anticolinestersicos mais potentes que os monoquaternrios,


possivelmente porque cada molcula se liga a ambos os stios, aninico e estersico, do centro ativo da enzima.
O ambemnio possui ao seletiva e prolongada sobre a AChE, e ao discreta ou mesmo nula sobre a
BChE. Apresenta efeitos adicionais em locais pr e ps-juncionais da placa motora dos msculos esquelticos; essas
caractersticas permitem o uso do ambemnio na miastenia grave.
O demecrio consiste de duas molculas de neostigmina ligadas por uma cadeia decametilnica; txico
por via sistmica, sendo utilizado exclusivamente como agente mitico.
Deve-se ressaltar que embora o edrofnio e o ambemnio apresentem afinidade pelas colinesterases, no
se constituem em substratos para as mesmas; tais compostos se dissociam lentamente da enzima, sob forma intacta,
sendo, portanto, realmente anticolinestersicos competitivos reversveis.

Os steres do cido carbmico ligam-se ao centro ativo da AChE de modo essencialmente


semelhante acetilcolina. No entanto, durante o ataque enzimtico ao ster, forma-se um intermedirio
carbamilado, em vez do acetilado, como no caso da acetilcolina.
A enzima carbamilada lentamente hidrolisada, o que resulta na inibio de sua atividade (Fig.
18-3).
A fisostigmina, a neostigmina e a piridostigmina so exemplos de anticolinestersicos do
grupo dos carbamatos.
A fisostigmina alcaloide obtido de uma planta nativa da frica Ocidental, a Physostigma venenosum; sua
semente, conhecida como noz de Esre ou fava de Etu Esre, originou a denominao eserina para o alcaloide.
Depois que sua estrutura qumica foi esclarecida, muitos steres carbmicos substitudos foram sintetizados.
Os compostos que contm em sua estrutura o grupamento uretano, como a fisostigmina, possuem atividade
anticolinestersica. A uretana, portanto, quando usada como anestsico geral, exibe certo grau de atividade
anticolinestersica.
A neostigmina (ou prostigmina) foi o primeiro composto sinttico a conter amnio quaternrio; seu efeito
inibitrio sobre as colinesterases semelhante ao produzido pela fisostigmina, diferindo desta ltima por ser pouco
absorvida por via oral e ter efeitos algo mais pronunciados sobre os receptores nicotnicos.
A neostigmina se ioniza completamente em soluo aquosa tendo, portanto, padro bastante diferente dos
compostos tercirios (como a fisostigmina) quanto a absoro e distribuio.
Assim, a fisostigmina bem absorvida em nvel intestinal e atravessa a barreira hematenceflica,
produzindo efeitos no SNC; j a neostigmina deve ser administrada por via intravenosa (ou por via oral em altas
doses) e desprovida de efeitos sobre o SNC.
A piridostigmina um anlogo da neostigmina empregado no tratamento da miastenia grave. Outros
derivados carbamatos de uso clnico so o benzopirnio
Outros frmacos. A donepezil, galantamina e rivastigmina foram recentemente introduzidas no
tratamento sintomtico da doena de Alzheimer.

229

Alguns derivados do cido carbmico, como, p. ex., o carbaril, so inseticidas empregados em jardinagem

Stio estersico

Stio aninico

glu-ser-

his

H ala
O

HN N

CH3

H5C2

N
H3C

N(CH3)2

glu-serala
O

his
HN N

C
CH3

H5C2

N(CH3)2

Enzima
carbamilada

OH

N
H3C

Neostigmina

3-hidroxifeniltrimetilamnio

his
-

+
HN N

HO
cido
dimetilcarbmico

+H2O

glu-ser+H2ala
O
HO

N(CH3)2
O

Fig. 18-3. Neostigmina - agente carbamilante.

Anticolinestersicos irreversveis
Os anticolinestersicos irreversveis so constitudos pelos derivados organofosforados,
compostos altamente txicos, inicialmente empregados como pesticidas agrcolas e posteriormente como
arma qumica durante a II Grande Guerra Mundial.
Os inseticidas so representados principalmente pelo paration e malation e pelos gases de guerra, soman,
sarin e tabun. Entre os compostos organofosforados, o ecotiofato (ecotiopato) e o diisopropilfluorfosfato (DFP) so
considerados exceo quanto ao uso, uma vez que apresentam aplicabilidade teraputica em Oftalmologia.
Os organofosforados, exceto o ecotiofato, so altamente lipossolveis, sendo bem absorvidos atravs das
mucosas e da pele, e atingindo elevadas concentraes no SNC. Esses compostos sofrem a ao de enzimas
hidrolticas presentes no plasma, nos rins, no fgado e nos pulmes, gerando metablitos que so excretados atravs
da urina.
O inseticida paration requer biotransformao para dar origem ao composto ativo paraoxon. O malation
destaca-se por ser menos txico para organismos superiores, em relao aos insetos. Tal fato decorre da menor
velocidade de sua biotransformao pela carboxilesterase plasmtica nos insetos.

Os compostos organofosforados, em sua maioria, interagem e a neostigmina apenas com o stio


estersico da enzima, visto que no apresenta, em suas estruturas, grupamento catinico. O ecotiofato
uma exceo, uma vez que possui um grupo de nitrognio quaternrio que se liga ao stio aninico
da enzima, produzindo um complexo estvel; isso contribui para a alta potncia desse agente .
A hidrlise dos organofosforados pela colinesterase resulta na fosforilao do stio estersico da enzima. A
dissociao do grupo fosforil, que tem por efeito regenerar a enzima ativa, muito lenta, podendo chegar a centenas
de horas. A reao ilustrada na Figura 18-4.
Agentes nucleoflicos, tais como hidroxilaminas, cidos hidroxmicos e oximas (pralidoxima), podem
aumentar a taxa de regenerao enzimtica, na dependncia do tempo de contato entre o inibidor e a enzima. Essas
substncias reagem com o fsforo do inibidor, formando com ele um complexo e regenerando a enzima (Fig. 18-4B).
Todavia, as oximas no so capazes de desfazer a ligao dos derivados do cido carbmico com as colinesterases.
O efeito dos regeneradores da colinesterase particularmente intenso na juno neuromuscular, menos
pronunciado em zonas autonmicas e mnimo no SNC, pois os regeneradores tm restrita capacidade de atravessar a
barreira hematenceflica. Faz exceo a diacetilmonoxima, que no quaternria e, portanto, penetra no SNC.
A ligao do organofosforado com a enzima pode se tornar resistente ao dos regeneradores aps
algum tempo, processo denominado envelhecimento enzimtico. Esse processo decorre da quebra de uma das
ligaes entre oxignio e fsforo do inibidor, que resulta na estabilizao da forma fosforilada da enzima.
Deve-se ressaltar que o termo reversvel e irreversvel como aplicado aos agentes anticolinestersicos
carbamatos e organofosforados, respectivamente, refletem apenas diferenas quantitativas na taxa de regenerao
da enzima. Ambas as classes qumicas reagem covalentemente com as colinesterases, de modo semelhante
acetilcolina. Os organofosforados apresentam acentuada afinidade pela pseudocolinesterase, enquanto que os
derivados do cido carbmico ligam-se, com a mesma intensidade, com os dois tipos de colinesterase.

231

HN

Enzima
fosforilada

glu-ser-ala

his

H7C3O

OC3H7

+H2O

+
+H2O
H

O+

OH
H7C3O

CH3

Enzima
regenerada

OC3H7
O

HO

Pralidoxima
glu-ser-ala

his
HN

H7C3O

Enzima
envelhecida

H3C

HN

+N

H7C3O
C
H

OC3H7
O-

glu-ser-ala

his

glu-ser-ala

his

O-

HN

H O
Enzima
regenerada

H3C
+N

H7C3O
C

Complexo
H

OC3H7
O

Oxima-fosfonada

Fig. 18-4. (A) Reao do composto organofosforado com o stio estersico da AChE. (B)
Reativao da enzima fosforilada pela hidroxilamina. Abreviaes: his = histidina; ser = serina.

Efeitos farmacolgicos dos anticolinestersicos. Os anticolinestersicos atuam sobre as


sinapses colinrgicas autonmicas, a juno neuromuscular e o SNC. Os efeitos autonmicos incluem
bradicardia, hipotenso, secrees excessivas, bronconstrio, hipermotilidade gastrintestinal e reduo
da presso intraocular.
A ao neuromuscular provoca fasciculao e contratura muscular, podendo induzir bloqueio por
despolarizao. A ao no SNC determina excitao inicial que pode resultar em convulses, seguidas de
depresso, podendo causar perda da conscincia e insuficincia respiratria.
Usos teraputicos. As principais indicaes teraputicas dos agentes anticolinestersicos so
relativas ao aparelho visual, intestinos e juno neuromuscular; a maioria das outras aes tem apenas
interesse toxicolgico.
Os inibidores da colinesterase produzem miose pelo aumento da transmisso colinrgica no
msculo da ris, facilitando o escoamento do humor aquoso e reduzindo a presso intraocular. Por essa
razo podem ser indicados no tratamento do glaucoma, como, p. ex., o demecrio, o ecotiofato e o DFP.
Os anticolinestersicos so tambm teis para induzir aumento da motilidade dos tratos intestinal e
urinrio aps manipulaes cirrgicas.
Os agentes anticolinestersicos desempenham um papel-chave no diagnstico e na terapia da
miastenia grave, visto que aumentam a fora de contrao dos msculos esquelticos. A miastenia grave
uma doena autoimune caracterizada pela reduo dos receptores nicotnicos da placa motora terminal,
que determina falncia da neurotransmisso nos msculos esquelticos.
O diagnstico da miastenia grave confirmado com base no aumento da fora de contrao
muscular induzido por anticolinestersicos. O edrofnio utilizado com este propsito, por sua curta
durao de ao e seus efeitos colaterais mnimos. A piridostigmina e a neostigmina so os
anticolinestersicos mais utilizados na terapia da miastenia grave. Nesta eventualidade, deve-se associar
um agente antimuscarnico, como a atropina, para se evitar os efeitos da estimulao parassimptica. Os
anticolinestersicos vm sendo preconizados no tratamento dos sintomas iniciais da doena de Alzheimer.
Toxicidade dos anticolinestersicos. A intoxicao decorrente do uso e da manufatura dos
anticolinestersicos organofosforados, como inseticidas agrcolas, ocorre principalmente por via drmica ou
pulmonar. A ingesto oral mais comum em casos de envenenamento no ocupacional.
Os sintomas da intoxicao aguda so broncoconstrio, acmulo de secreo brnquica e paralisia dos
msculos respiratrios, de origem perifrica e central. A exposio crnica pode produzir tardiamente uma
neuropatia caracterizada por desmielinizao e degenerao axnica.
O tratamento da intoxicao por anticolinestersicos constiui-se na administrao de agentes
antimuscarnicos, como a atropina, para reduo da estimulao parassimptica.
No caso de organofosforados, so tambm indicados os regeneradores enzimticos, como a pralidoxima.
Medidas de suporte incluem respirao artificial, alvio das convulses com o uso de benzodiazepnicos e o

233

tratamento da hipotenso.

AGENTES ANTICOLINRGICOS MUSCARNICOS


Os antagonistas muscarnicos so classificados em: a) alcaloides naturais (atropina e
escopolamina) e derivados semissintticos; b) compostos sintticos (aminas tercirias e aminas
quaternrias).
Alcaloides naturais e derivados semissintticos. A Atropa belladonna contm como alcaloides principais
a hiosciamina e a hioscina. A dl-hiosciamina a atropina e a l-hioscina a escopolamina. A homatropina
derivado semissintico resultante da combinao da tropina ( base) com cido mandlico.

Atropina. O principal efeito da atropina no homem e nos animais superiores o aumento da


frequncia cardaca, devido ao bloqueio das aes do parassimptico sobre o corao. O grau de
taquicardia varia de indivduo para indivduo, dependendo do tono parassimptico basal; a atropina
produz taquicardia de pequena intensidade tanto em crianas como em idosos, pois nesses casos o tono
vagal baixo. Em adultos jovens, cerca de 2 mg de atropina podem at fazer duplicar a frequncia
cardaca. Tais alteraes, entretanto, no so acompanhadas de mudanas significativas na presso
arterial.
No homem, a atropina tem efeito discreto sobre a vasodilatao decorrente do exerccio, pois
essa alterao est mais relacionada com metablitos vasodilatadores, produzidos durante o esforo, do
que com a estimulao parassimptica da rea. Em doses elevadas, a atropina causa dilatao de vasos
sanguneos cutneos, notadamente na face e no pescoo, resultando no aparecimento do rubor
atropnico (liberao histamina), que sinal tpico de intoxicao atropnica.
No trato gastrintestinal, a atropina provoca diminuio prolongada do tono e da motricidade,
desde o estmago at o reto. A atropina produz diminuio do fluxo salivar e da secreo de muco pelas
glndulas das vias respiratrias, provocando secura das mucosas (boca, narinas, faringe e brnquios). A
secreo lacrimal tambm inibida pela atropina.
A sudorese estimulada por fibras nervosas simpticas colinrgicas fica suprimida, e a pele
torna-se quente e seca; doses elevadas de atropina promovem aumento da temperatura corprea.
A aplicao tpica de atropina no globo ocular provoca bloqueio sustentado das contraes do
msculo circular da ris e do msculo ciliar do cristalino; h, portanto, midrase (dilatao pupilar) e
cicloplegia (paralisia de acomodao).
A musculatura lisa de brnquios e bronquolos relaxa e as vias areas se dilatam pela ao
atropnica. O tono e as contraes da uretra diminuem, e o msculo detrusor da bexiga relaxa. A
musculatura das vias biliares relaxa parcialmente, porm no se justifica o uso de atropina no espasmo
biliar.

A atropina estimula a medula espinhal e os centros cerebrais superiores. Em doses clnicas (0,5 a
1,0 mg), seu efeito restringe-se ligeira excitao vagal. Com doses elevadas, os efeitos passam a ser
intensos, ocorrendo inquietao, irritabilidade, desorientao, alucinaes e delrio. A estimulao
seguida por depresso; pode sobrevir morte por parada respiratria.
Escopolamina. Assemelha-se atropina em seus efeitos anticolinrgicos, diferindo apenas na
intensidade dos mesmos. Seus efeitos so menos duradouros em relao aos da atropina. A principal diferena entre
esses dois alcaloides reside nos efeitos centrais. A escopolamina em doses teraputicas, normalmente, causa
sonolncia, euforia, amnsia, fadiga e sono sem sonho. Em alguns indivduos, mesmo durante o sono, fenmenos de
excitao podem ocorrer como agitao, alucinaes e delrios. Esses efeitos excitatrios ocorrem regularmente
aps altas doses de escopolamina.
Usos clnicos da atropina e escopolamina. A atropina e a escopolamina tm emprego como
pr-anestsicos, para diminuir a secreo brnquica, e na preveno da inibio vagal sobre o corao. A
ao sedativa da escopolamina til em intervenes cirrgicas. Em Oftalmologia ambos os frmacos
tm uso como midriticos. So tambm utilizados como antiespasmdicos nos tratos gastrintestinal e
urinrio. Certos pacientes asmticos podem experimentar alvio pela ao broncodilatadora desses
compostos, embora no sejam indicados pelos efeitos secundrios indesejveis sobre as secrees
brnquicas. So usados como antdotos em casos de intoxicao com anticolinestersicos e a
escopolamina tem emprego ocasional na preveno da cinetose.
Toxicidade. A intoxicao com atropina deve ser tratada com urgncia; a primeira providncia lavagem
gstrica, quando da ingesto. Outra manobra a administrao parenteral de fisostigmina, anticolinestersico de
ao central e perifrica, que permite antagonizar os efeitos da atropina em nvel de SNC, que representa o maior
risco.

Antagonistas muscarnicos sintticos. A sntese de frmacos anlogos atropina e


escopolamina propiciou a obteno de substncias mais especficas, particularmente em nvel intestinal, e
com menos efeitos adversos. Esto includas neste grupo as aminas tercirias e quaternrias.
Aminas tercirias. A homatropina, o ciclopentolato e a tropicamida tm emprego
oftalmolgico como midriticos e cicloplgicos. A diciclomina, a adifenina e o piperidolato so
amplamente usados como antiespasmdicos; possuem ao relaxante inespecfica, alm de ao
anestsica local. No trato geniturinrio, a oxibutinina, a tolderodina, a darifenacina, a solifenacina e a
fosoterodina so indicadas no tratamento da hiperatividade vesical (bexiga superativa) com discretas
diferenas na eficcia entre elas.Todos esses frmacos so capazes de atravessar a barreira
hematenceflica e alcanar o SNC. A benztropina indicada no tratamento do mal de Parkinson.

235

A pirenzepina e seu anlogo telenzepina so antagonistas especficos de receptores M1; inibem a secreo
de cido gstrico, sendo indicados no tratamento da lcera pptica. Apesar de apresentarem estrutura de amina
terciria, so molculas polares e, portanto, no atravessam a barreira hematenceflica.
Aminas quaternrias. Neste grupo esto includos os agentes antimuscarnicos seletivos para o
trato gastrintestinal, como propantelina, mepenzolato e glicopirrolato e aqueles usados no tratamento
da asma, como ipratrpio, tiotrpio e oxitrpio. Incluem-se tambm compostos semissintticos,
derivados N-substitudos, como, p. ex., N-metilhomatropina, N-metilatropina, N-metilescopolamina e
N-butil-escopolamina que so desprovidos da ao central dos frmacos originais. Como exemplo de
uso atual dos derivados N-substitudos, o brometo de metilhomotropina associado hidrocodona em
formulao antitussgena.
Vrios agentes antimuscarnicos quaternrios atuam tambm sobre receptores nicotnicos promovendo
bloqueio ganglionar. A ao ganglioplgica refora a atividade antimuscarnica desses frmacos, particularmente
sobre o trato gastrintestinal.

BIBLIOGRAFIA
ALWARD, W.L.M. Medical management of glaucoma. N. Engl. J. Med., v.339, p.1298-1307, 1998.
BRODDE, O.E.; MICHEL, M.C. Adrenergic and muscuranic receptor in human heart. Pharmacol. Rev.,
v.51, p.651-690, 1999.
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E.; GILMAN, A.G. Goodman and Gilmans. The pharmacological
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KATZUNG, B.G. Basic and clinical pharmacology. New York: Lange Medical Books/Mc Graw-Hill,
2001.
MARRS, W.R. Organophosphate poisoning. Pharmacol. Ther., v.58, p.51-66, 1993.
SCHMITT, F.A.; WICHEMS, C.H. A systematic review of assessment and treatment of moderate to severe
ALZHEIMERs disease. Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry, v.8, p.158-159, 2006.
SILMAN, I.; SUSSMAN, J.L. Structural studies of acetylcholinesterase. In: GIACOBINI, E. (Ed.).
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WESS, J. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptor. Crit. Rev. Neurobiol., v.10, p.269-281,
1996.

Captulo 19
Farmacologia dos Gnglios Autonmicos

Wilma P.B. Ramos, Roberto DeLucia

INTRODUO
Os gnglios autonmicos, constituindo-se de sinapses, so importantes stios de ao de
frmacos. Em virtude do papel modulador, a atividade ganglionar varia conforme a solicitao dos rgos
e sistemas efetuadores, podendo variar de um momento para outro no mesmo gnglio. A estimulao ou
bloqueio (ganglioplegia) por frmacos produz correspondente estimulao ou bloqueio em todo sistema
nervoso simptico e parassimptico, considerando-se que os frmacos atuam indiscriminadamente sobre
os gnglios de uma e outra diviso.
As respostas dos rgos ao bloqueio dependem do tono neles predominante, se simptico ou
parassimptico. Assim, p. ex., ganglioplegia produz hipotenso arterial, por diminuio do tono simptico
vascular, midrase e cicloplegia, diminuio da motilidade intestinal, das secrees salivares e digestrias,
decorrentes da inibio do tono parassimptico.
TRANSMISSO SINPTICA GANGLIONAR
A acetilcolina (ACh) o neurotransmissor nas sinapses ganglionares, preenchendo todos os requisitos de
um transmissor sinptico no gnglio (ver Grundfest, 1964).
Outros agentes, como catecolaminas, so tambm liberados pelo estmulo nervoso, porm seu papel na
transmisso no est bem definido. A liberao de ACh gera potenciais em miniatura semelhante do que ocorre na
juno neuromuscular (ver adiante.). A inativaco da ACH ocorre pela ao de colinesterase. Entretanto, os agentes
anticolinestersicos como a neostigmina, a fisostigmina, tm marcantes efeitos ganglionares, estimulando os
receptores muscarnicos dos gnglios e da medular das glndulas suprarrenais, efeito que no est correlacionado,
aparentemente, com a inibio da colinesterase.

237

Transmisso colinrgica nicotnica


Receptores nicotnicos. A acetilcolina liberada pelo estmulo da fibra pr-ganglionar ativa receptores
nicotnicos (assim chamados por serem estimulados pela nicotina) da membrana subsinptica, gerando um potencial
excitatrio ps-sinptico (PEPS) rpido, chamado potencial N (negativo), com durao de 10 a 20 milissegundos,
desencadeado por corrente excitatria ps-sinptica (CEPS). Essa corrente gerada pelo aumento de
permeabilidade inica da membrana aos ons sdio e potssio, a qual modulada por ons clcio. Cada receptor
nicotnico combina-se com, no mnimo, duas molculas de acetilcolina. As mltiplas subunidades do receptor
nicotnico (3, 5, 7, 2, 4) foram identificadas, sendo 3 e2 as mais abundantes nos gnglios (Fig. 19-1).

Ca2+
Na+
Ca2+

Na+

Na+

Na+
Ca2+

Ca2+

Fig.19-1. Receptor colinrgico nicotnico e a permeabilidade inica


A nicotina e outros agentes nicotnicos, em pequenas doses, causam despolarizao inicial, gerando o
PEPS rpido e, se administrados em doses elevadas, segue-se bloqueio da transmisso, por hiperpolarizao. A
nicotina, em administraes continuadas, causa dessensibilizao dos receptores nicotnicos, prolongando-se o
bloqueio. uma caracterstica da transmisso nicotnica que os agonistas tenham, em pequenas doses, efeito
excitatrio e, em grandes doses, efeitos inibitrios da transmisso ganglionar. Os receptores nicotnicos
ganglionares so bloqueados especificamente pelo hexametnio e tambm pela d-tubocurarina.

Os receptores nicotnicos so aqueles funcionantes em condies fisiolgicas, constituindo-se na principal


via de transmisso ganglionar.
Outros receptores existentes nas clulas ganglionares, quando ativados, exerceriam funo moduladora da
transmisso, sendo mais importantes os chamados receptores muscarnicos.

Em condies experimentais, a acetilcolina estimula no somente os receptores nicotnicos, mas


tambm os receptores muscarnicos (assim chamados por serem bloqueados pela atropina), responsveis
pelo potencial excitatrio ps-sinaptico (PEPS) lento, bem como receptores de interneurnios
adrenrgicos, os quais respondem ao estmulo liberando dopamina ou noradrenalina para receptores da
clula ganglionar, gerando o potencial inibitrio ps-sinptico (PIPS.).
Outros quimiorreceptores ganglionares. A serotonina, o cido - aminobutrico, a angiotensina, a
histamina, a substncia P, causam despolarizao das clulas ganglionares, no sendo conhecido seu envolvimento
em mecanismos fisiolgicos.

FRMACOS GANGLIOESTIMULANTES
Diversos frmacos podem causar estimulao dos gnglios autonmicos, seja atuando
diretamente nos receptores ganglionares, seja liberando acetilcolina de terminao nervosa pr-sinptica.
Sero vistos os estimulantes nicotnicos e muscarnicos bem como frmacos que facilitam a transmisso
ou que tm a capacidade de causar reverso do bloqueio ganglionar.
Estimulantes ganglionares nicotnicos
Constituem-se de frmacos cujo prottipo a nicotina e que tm uma ao dual, isto ,
estimulam o gnglio em pequenas doses e bloqueiam-no em doses elevadas e repetidas, por
despolarizao prolongada.
O efeito estimulante inibido e especificamente pelo hexametnio, mas no pela atropina. Essas
caractersticas definem a chamada ao nicotnica, observada com a acetilcolina, nicotina e outros
frmacos.
A nicotina e outros estimulantes do grupo estimulam diversas outras estruturas que possuem receptores
nicotnicos, alm da medular das glndulas suprarrenais e quimiorreceptores carotdeos e articos, como neurnios
simpticos ps-ganglionares, terminaes nervosas sensitivas, terminaes nervosas pr-ganglionares, terminaes
nervosas adrenrgicas e terminaes dos nervos motores.

Os estimulantes ganglionares no tm aplicao teraputica, porm a nicotina, como prottipo do


grupo e por seu interesse toxicolgico, ser estudada em particular.

239

Outros estimulantes nicotnicos: o DMPP (1,1-dimetil-4-fenilpiperaznio) e o TMA


(tetrametilamnio) so frmacos de interesse apenas experimental; a lobelina, extrada da Lobelia inflata,
foi tentada, sem sucesso, no tratamento do tabagismo.
NICOTINA. um alcaloide lquido, hidrossolvel, extrado das folhas do tabaco, Nicotiana
tabacum. No tem interesse teraputico, porm de importncia em estudo laboratorial como estimulante
especfico dos receptores nicotnicos. O estudo de sua toxicologia reveste-se de especial interesse, em
vista de encontrar-se na fumaa de preparaes de tabaco, como cigarro, charuto, cachimbo, utilizados
por extensa faixa da populao com riscos considerveis para a sade sendo portanto, de interesse mdico
social (ver Captulo 31).
Aes farmacolgicas. Atua estimulando e deprimindo, por sua ao dual, todas as estruturas em que
ocorram receptores nicotnicos, como o sistema nervoso autnomo, sistema nervoso central, aparelhos
cardiovascular, respiratrio, gastrintestinal, urinrio e musculatura estriada.
A nicotina bem absorvida pelas vias resiratrias, pela mucosa bucal e pele e pouco absorvida pelo
estmago, haja vista tratar-se de substncia bsica, com pKa = 8,5. A nicotina pode ser administrada na forma de
goma, adesivo transdrmico e spray nasal.
Administrada em ces com registro de presso arterial, causa elevao da presso e taquicardia, em
decorrncia da estimulao dos gnglios simpticos e da liberao de catecolaminas pela medular das glndulas
suprarrenais e de tecidos cromafins de diversos rgos.
A administraro sucessiva de novas doses levam rapidamente ao bloqueio dos receptores, invertendo-se os
efeitos iniciais. A ao pressora de nicotina contraindica o uso do tabaco por pacientes hipertensos, em portadores
de molstias vasculares perifricas ou com problemas de circulao coronariana ou cerebral.
A nicotina causa estimulao respiratria por atuar nos quimiorreceptores carotdeos e articos, porm,
em doses txicas, acarreta parada respiratria por bloqueio da juno neuromuscular frnico-diafragma e bloqueio
do centro respiratrio. No aparelho gastrintestinal, causa aumento da motilidade, por estimulao parassimptica,
tendo, porm pequeno efeito sobre as secrees. O aumento de salivao observado em fumantes pode ser de origem
reflexa, em virtude da ao irritante de componentes da fumaa. Causa nusea e vmito, por ao central, por
ativao da zona de gatilho do bulbo, alm de ao perifrica.
No sistema nervoso central, observam-se tranquilizao e estimulao discreta, porm em doses txicas
sobrevm estimulao intensa, com tremores e convulses. Esses efeitos centrais so devido a interao da nicotina
com receptores colinrgicos nicotnicos provocando alteraes conformacionais e consequente abertura do canal,
facilitando o influxo de ctions (Na+ e Ca 2+), resultando geralmente, em despolarizao do neurnio. Causa
diminuio do apetite e liberao de hormnio antidiurtico.

Intoxicao aguda. A nicotina considerada txica para o homem em dose acima de 60 mg.
A intoxicao pode decorrer da ingesto acidental do alcaloide, porm no observada mesmo nos
fumantes mais inveterados.
O quadro de intoxicao consta de nuseas, vmitos, confuso mental, salivao abundante, elevao do

pulso e da presso arterial que caem a seguir, respirao irregular, coma e morte por parada respiratria. O
tratamento pode ser feito pela induo do vmito com ipeca ou lavagem gstrica. Assistncia respiratria e
tratamento do choque podem ser necessrios.
A nicotina se distribui bem por todo o organismo, atravessando as barreiras hematenceflica e
placentria. Neste ltimo caso atinge o feto, atribuindo-se nicotina maior incidncia de mortalidade neonatal,
diminuio do tamanho fetal e irritabilidade do recm-nascido.

Estimulantes ganglionares muscarnicos


Os frmacos deste grupo so representados pela acetilcolina, muscarina, pilocarpina, metacolina,
anticolinestersicos;
McN-A-343
(4-[m-clorfenilcarbamoiloxi]-2-butinil
trimetilamnio),
oxitremorina,
carbamoilcolina e aceclidina.
A estimulao dos receptores muscarnicos ganglionares causa, nos rgos efetuadores, respostas
idnticas quelas obtidas por. estimulao de receptores nicotnicos, como: liberao de catecolaminas pelas
adrenais e vasoconstrio, aumento da motilidade da musculatura lisa intestinal, contrao da membrana nictitante
etc.
Vrios desses frmacos, como a muscarina pilocarpina, os anticolinestersicos, tm potente efeito
colinrgico que pode mascarar o efeito estimulante ganglionar. O McN-A-343 e o AHR-602 tm efeito
ganglioestimulante bem especfico, com um mnimo de efeito colinrgico.
Os receptores muscarnicos ganglionares so bloqueados por doses mnimas de atropina, insuficientes
para causar bloqueio dos receptores colinrgicos dos efetuadores do parassimptico.

FRMACOS BLOQUEADORES GANGLIONARES


A partir de 1948, Paton e Zaimis, em trabalho clssico, estudaram as propriedades
farmacolgicas de uma srie de compostos de amnio biquaternrios, de frmula geral (CH 3)3-N+ (CH2)n
N+ (CH3)3, encontrando que o pentametnio (n = 5) e o hexametnio (n = 6) inibem a transmisso
ganglionar por se ligarem aos receptores nicotnicos, por tempo prolongado, impedindo a atuao da
acetilcolina liberada pela terminao nervosa pr-sinptica ou de origem exgena. Ademais, foram
sintetizados compostos de amnio tercirio, como a mecamilamina e a pempidina, que so bem
absorvidos por via oral, porm podem atravessar a barreira hematenceflica causando convulses.
Mais recentemente apareceram ganglioplgicos de curta durao de efeitos, como o trimetafano
(canfossulfonato), de utilidade em cirurgias com hipotenso controlada.
O hexametnio permanece como prottipo dos ganglioplgicos competitivos, de importncia
experimental.
Aes farmacolgicas dos ganglioplgicos. Os ganglioplgicos, atuando igualmente sobre gnglios
simpticos e parassimpticos, causam efeitos em rgos e sistemas de acordo com o tono autonmico neles

241

predominante.
Assim, o bloqueio simptico tem repercusses importantes no aparelho cardiovascular e o bloqueio
parassimptico repercute sobre o aparelho gastrintestinal, diminuindo o tono, a motilidade e as secrees. Causam
sialosquese, reteno urinria por dilatao vesical, midrase e cicloplegia, relaxamento da musculatura circular da
ris e do msculo ciliar. Os ganglioplgicos causam impotncia por bloqueio combinado do parassimptico e
simptico, o primeiro inibindo a ereo e o segundo, a ejaculao.
Aes cardiovasculares. At cerca de 30 anos atrs, os bloqueadores ganglionares eram os frmacos
mais utilizados no tratamento de molstias cardiovasculares, como hipertenso essencial, insuficincia arterial
perifrica, hipertenso pulmonar e edema pulmonar.
Presentemente, esses frmacos foram substitudos por outros agentes, como os bloqueadores dos neurnios
adrenrgicos, betabloqueadores e inibidores dos canais de clcio. Contudo, tem sido preconizada a tentativa de
voltar-se ao uso de ganglioplgicos, que, apesar dos efeitos colaterais indesejveis, no causam alterao da funo
cardaca na proporo em que causam os bloqueadores dos neurnios adrenrgicos.
Com a diminuio do tono simptico e consequente queda de presso arterial, os reflexos cardiovasculares
ficam muito diminudos, ocorrendo hipotenso postural, que pode acarretar sncope. Observa-se, contudo, a
manuteno parcial dos reflexos, que pode ser atribuda a certa atividade ganglionar mantida atravs dos receptores
muscarnicos. O fluxo sanguneo da musculatura estriada pouco se altera, porm consideravelmente diminudo na
rea esplncnica.
Os ganglioplgicos causam taquicardia quando administrados por via venosa, em decorrncia do bloqueio
vagal. Pode ocorrer diminuio do dbito cardaco, possivelmente em consequncia da diminuio do retorno
venoso. Nos pacientes com insuficincia cardaca pode ocorrer aumento do dbito cardaco, devido reduo da
resistncia vascular perifrica. Doses hipotensoras causam reduo da resistncia vascular cerebral.
A vasodilatao dos vasos cutneos acarreta perda de calor e diminuio da temperatura corprea, com
rubor e secura da pele. O trimetafan possue ao hipotensora rpida e parece atuar tambm diretamente nos vasos.

Aes digestrias. No aparelho gastrintestinal, os ganglioplgicos diminuem o volume e a acidez das


secrees gstricas, diminuem o tono e a motilidade do trato gastrintestinal, ocasionando leo paraltico.
Esses frmacos aliviam a dor em pacientes ulcerosos, embora no tenham despertado maior interesse com
essa finalidade. A secreo salivar diminuda, tanto aquela lquida, de origem parassimptica, como aquela mais
viscosa, de origem simptica.
Outras aes. Das aes farmacolgicas descritas, Paton, em 1954, descreveu um hipottico homem do
hexametnio: ... Ele no gosta de falar muito, a no ser com a ajuda de algo que lhe molhe a boca e a garganta
secas... Mas se comporta sempre como um cavalheiro porque nunca arrota ou solua, e est livre de lcera pptica.
Ele magro, porque seu apetite modesto; ele nunca sente as dores da fome e seu estmago no faz rudo. Ele um
pouco constipado e ingere muita parafina lquida....

Usos clnicos. Atualmente, os ganglioplgicos tm uso clnico restrito, devido a bloqueadores


autonmicos mais seletivos.

O trimetafano tem efeito hipotensor de curta durao, de oito a 30 minutos, o que indica seu uso,
por via venosa, para produzir hipotenso controlada. Tem sido empregado em neurocirurgia, em cirurgia
cardiovascular e outras condies onde seja desejado campo limpo de sangue, bem como no controle de
crises hipertensivas.
A mecamilamina est sendo estudada para abolir o desejo de fumar cigarros.
BIBLIOGRAFIA
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BLACKMAN, J.G. Function of autonomic ganglia. In: HUBARD, J.I. (Ed.). The peripheral nervous
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YOUNG, J.M. et al. Mecamylamine: new therapeutic uses and toxicity/risk profile. Clin Ther., v.23,
p.532- 2001.

243

Captulo 20
Farmacologia da Juno Neuromuscular
Marcia Gallacci

INTRODUO
A interface entre a extremidade do nervo motor e a fibra muscular esqueltica denominada
juno neuromuscular (JNM) ou placa motora terminal (Fig. 20-1). Sua funo transmitir o impulso
nervoso para a fibra muscular, iniciando o processo de contrao da musculatura esqueltica.
A JNM constitui um importante stio de ao de frmacos que podem facilitar ou, mais
frequentemente, inibir o processo de transmisso neuromuscular. Neste ltimo grupo, merecem destaque
os chamados bloqueadores neuromusculares, amplamente utilizados para promover relaxamento muscular
controlvel durante processo cirrgico. A farmacologia da JNM tambm apresenta um aspecto terico
importante, visto que por sua relativa acessibilidade constitui um modelo para o estudo da ao de
frmacos na transmisso sinptica.
Receptor nicotnico da placa motora
Os receptores nicotnicos so glicoproteinas pentamricas constitudas por 4 tipos distintos de
subunidades denominadas , ( ou ) e , cujos pesos moleculares variam de 40 a 58 kDa. A relao
estequiomtrica das subunidades do receptor nicotnico em mamferos varia, sendo 2 em msculos
desnervados, ou em estgio embrionrio, e 2 em msculos adultos. Essas subunidades apresentam
40% de homologia na sequncia de aminocidos, por isso, semelhana de outras protenas complexas, o
receptor nicotnico considerado um oligmero pseudo-simtrico.
A microscopia eletrnica revela que as cinco subunidades do receptor nicotnico esto dispostas
em forma de rosceas, de modo a circunscrever um canal inico localizado centralmente (Changeux;

245

Edelstein, 1998).
JNM
R
ACh

ACh

Na
++

K
=+

Despolarizao

++

ACh
Contrao muscular

Fig. 20-1. Representao esquemtica da transmisso colinrgica na juno neuromuscular (JNM) ou


placa motora terminal.

FRMACOS QUE ATUAM NA JNM


Inibidores da transmisso neuromuscular
Os frmacos podem interromper a transmisso neuromuscular atravs de ao pr-sinptica
interferindo com processos que ocorrem na terminao nervosa, ou atravs de ao ps-sinptica
atuando sobre os receptores nicotnicos da placa motora.
Frmacos de ao pr-sinptica. Este grupo constitudo por frmacos que atuam sobre a terminao
nervosa motora inibindo a sntese ou a liberao de ACh. Estes frmacos j tiveram seus mecanismos de ao
descritos anteriormente (ver Captulo 16). Exemplos de os frmacos que inibem a sntese de ACh so os
hemicolnios e trietilcolina. Os frmacos que inibem a liberao de ACh destacam-se os antibiticos
aminoglicosdicos (estreptomicina e neomicina), que podem ocasionar paralisia muscular como efeito colateral
indesejado, e a toxina botulnica, que apresenta aplicabilidade teraputica. Essa toxina vem sendo utilizada, atravs
de aplicao local, para o tratamento do blefarospasmo (espasmo palpebral persistente e incapacitante), estrabismo,
bem como para facilitar o relaxamento muscular facial.

Frmacos de ao ps-sinptica. Este grupo agrega a grande maioria dos frmacos de


importncia teraputica. Esses frmacos so classificados em dois subgrupos principais, os bloqueadores
competitivos (ou no despolarizantes) e os bloqueadores despolarizantes. A farmacologia de cada um
deles ser discutida a seguir.
Bloqueadores ps-sinpticos competitivos
A d-tubocurarina foi o primeiro bloqueador neuromuscular utilizado em anestesiologia clnica em 1942.
Trata-se de um alcaloide natural obtido dos curares, extratos de vegetais dos gneros Chondrodendron e Strychnos,
utilizados como venenos pelos ndios da Amrica do Sul. A metocurina (dimetil condrocurina) um composto
semissinttico, cerca de 10 vezes mais potente que a d-tubocurarina. Atualmente, esses dois compostos so
raramente utilizados em clnica, por seus efeitos adversos. A galamina, introduzida por Bovet et al (1947) tornou-se
o primeiro bloqueador neuromuscular sinttico a ser utilizado em larga escala. A seguir foram desenvolvidos outros
bloqueadores competitivos de longa ao como dexacrio, pancurnio e pipercurnio, de ao intermediria como
atracrio, cisatracrio, vecurnio e rocurnio e de curta ao, mivacrio e ultracurta como gentacrio.
Mecanismo de ao. Os bloqueadores competitivos antagonizam a ao despolarizante da
acetilcolina sobre a placa motora. Entretanto, no afetam a despolarizao da fibra muscular induzida
pelo on K+, nem a contrao evocada pela estimulao eltrica direta da fibra muscular. Do ponto de
vista eletrofisiolgico, a amplitude do potencial de placa terminal progressivamente reduzida na
presena de doses sucessivamente maiores desses frmacos, at que este se torne subliminar, de maneira
que no mais seja capaz de levar deflagrao do potencial de ao propagado.
Paton e Waud (1967) conseguiram comparar a frao de receptores . bloqueada por antagonistas
competitivos com o grau de bloqueio da contrao muscular evocada pela estimulao do nervo motor. Assim, cerca
de 75% dos receptores devem ser bloqueados, antes que as junes mais sensveis entrem em bloqueio. Enquanto
que, para que aquelas junes mais resistentes ao bloqueador entrem em bloqueio, necessrio que o bloqueador
competitivo oclua de 90 a 95% dos receptores ps-juncionais. Assim, esse excesso de receptores que pode ser
inativado ou ocludo, sem que a transmisso neuromuscular seja afetada, uma das maneiras de se quantificar
a margem de segurana da transmisso neuromuscular. Essa margem ou fator de segurana pode ser entendido
como o quanto se pode interferir com os mecanismos sinpticos da juno neuromuscular sem que haja falha da
transmisso neuromuscular (Wood; Slater, 2001).

Do ponto de vista clnico, muito interessante tentar visualisar a margem de segurana da


transmisso neuromuscular- que lembra um iceberg. Clinicamente, quando se monitora a intensidade de
contrao muscular indireta, deve-se ter em mente que esta s vai estar afetada pelo bloqueador
neuromuscular competitivo quando uma porcentagem muito grande dos receptores tiver sido ocupada.
Ademais, a contrao muscular retorna ao normal, ainda na vigncia de bloqueio de considervel

247

porcentagem de receptores (poro submersa de iceberg). Tais fatos devem ser levados em considerao
quando da utilizao dos antagonistas competitivos.
Bloqueio do canal inico associado ao receptor nicotnico. Alguns frmacos promovem a diminuio do
tempo mdio de abertura do canal inico nicotnico, desta forma no parecem atuar bloqueando o receptor
colinrgico (sensu strictu), mas o prprio canal inico.
De maneira simplista, esse bloqueio parece se dar da seguinte maneira: aps a abertura do canal inico
nicotnico pela acetilcolina, este pode ser obstrudo pelo bloqueador, de maneira semelhante a uma rolha ao
vedar uma garrafa. Entretanto, essa maneira simplista de ver talvez no corresponda totalmente realidade. Porque
alguns frmacos parecem bloquear o canal j no estado de repouso, ou fechado.
interessante que um bloqueio do canal inico nicotnico, adicional ao bloqueio competitivo clssico,
exibido por frmacos como a d-tubocurarina e galamina. Dentre os bloqueadores despolarizantes, o decametnio
tambm parece poder bloquear o canal inico nicotnico.

Bloqueadores neuromusculares despolarizantes


O decametnio no mais utilizado clinicamente devido sua ao prolongada.
A succinilcolina (suxametnio), descrita por Bovet et al. (1949), constitui o nico agente despolarizante
atualmente em uso).
Por sua estrutura estreitamente relacionada com a ACh (consistindo em duas molculas de ACh ligadas
atravs de seus grupos acetil), a succinilcolina hidrolisada pela colinesterase plasmtica, apresentando ao mais
curta que o decametnio.

Mecanismo de ao. Os agentes despolarizantes promovem a ativao dos receptores


nicotnicos da mesma forma que a ACh.
Todavia, esses frmacos so resistentes ao da acetilcolinesterase, causando uma
despolarizao mais duradoura da placa motora. Isso resulta em breve perodo de excitao repetitiva, que
se manifesta por fasciculaes musculares.
Posteriormente, a membrana eletroexcitvel periplaca entra em estado de acomodao,
apresentando um aumento do limiar da excitabilidade. Com isso, a placa motora torna-se circundada por
tecido inexcitvel, de maneira que o potencial de placa terminal no capaz de gerar um potencial de
ao.
Bloqueio por despolarizao fase II. A exposio prolongada a bloqueadores despolarizantes
pode determinar, em algumas espcies animais e, ocasionalmente no homem, a chamada fase II do
bloqueio, na qual a despolarizao no se faz mais presente, mas o bloqueio persiste.
O mecanismo envolvido nessa fase do bloqueio no claro, todavia, sugeres-se o
estabelecimento da dessensibilizao dos receptores nicotnicos.

Caractersticas dos bloqueios competitivos e despolarizantes


Em virtude dos bloqueadores competitivos e despolarizantes possurem diferentes mecanismos de ao, o
bloqueio induzido por cada uma dessas classes de frmacos apresenta uma srie de caractersticas prprias.
1.
Seriao, isto uma ordem sequencial do estabelecimento do bloqueio, de modo a atingir
primeiro os msculos pequenos e de contrao rpida, como os dos dedos e dos olhos, e posteriormente, os do
pescoo, tronco e por ltimo o diafragma. Este fenmeno observado apenas com os bloqueadores competitivos.
2.
Fasciculaes - espasmo transitrio das fibras musculares observados apenas com os
bloqueadores despolarizantes. Ocorre em virtude da despolarizao inicialmente causar potenciais de ao na fibra
muscular, que desaparecem aps alguns segundos, devido inativao dos canais de sdio.
3.
Paralisia espstica - observada a contratura sustentada de msculos de aves, na vigncia de
bloqueio induzido por droga despolarizante. A razo para este espasmo que estas fibras apresentam mltiplas
placas motoras, ocorrendo a despolarizao generalizada desses msculos, que resulta em contratura persistente.
Em mamferos, que apresentam a maioria dos msculos com inervao focal, a despolarizao da placa terminal
demasiadamente localizada para provocar contratura, de modo a se estabelecer a paralisia flcida.
4.
Frmacos com mesmo mecanismo de ao apresentam efeitos sinrgicos, por exemplo, dtubocurarina e pancurnio. Em tese, um bloqueio competitivo pode ser antagonizado por um agente despolarizante,
e vice-versa. Entretanto, esse antagonismo apresenta apenas interesse experimental, visto que a dose para produzirlo crtica para ser explorada em clnica.
5.
Reverso do bloqueio competitivo os inibidores da colinesterase antagonizam efetivamente a
paralisia causada por bloqueadores competitivos por aumentarem a disponibilidade de ACh na placa motora. Para
evitar que o excesso de ACh circulante estimule o sistema nervoso parassimptico, recomendado a administrao
prvia de atropina para proteger os receptores muscarnicos. Em contrapartida o bloqueio despolarizante
acentuado pelo uso de anticolinestersicos. Alm de suas aes na JNM, esses frmacos podem exercer atividade
em outros territrios, o que explica alguns de seus efeitos adversos.
Liberao de histamina. A d-tubocurarina , dentre os bloqueadores neuromusculares, o que possui
atividade liberadora de histamina mais intensa, e isso provavelmente explica alguns de seus efeitos colaterais, como
broncoespasmo, hipotenso arterial e aumento das secrees brnquicas e salivares. Por isso, seu uso pode ser
contraindicado em pacientes com histria de asma brnquica ou outras condies alrgicas. A metocurina e a
succinilcolina podem tambm causar liberao de histamina, porm eles so muito menos potentes que a dtubocurarina, nesse particular. Ainda menos potentes em liberar histamina so o decametnio, pancurnio,
vecurnio, rocurnio e a galamina.
Transmisso ganglionar autonmica. A d-tubocurarina produz bloqueio ganglionar de magnitude

249

significativa e geralmente produz hipotenso durante o perodo de bloqueio neuromuscular. O pancurnio, a


metocurina e o alcurnio tm atividade bloqueadora ganglionar bem menos intensa que a d-tubocurarina, nas doses
comumente utilizadas clinicamente. O atracrio, o vecurnio, o mivacrio e o rocurnio so ainda mais seletivos,
no promovendo bloqueio ganglionar significativo. A succinilcolina em doses teraputicas raramente causa efeitos
atribuveis ao bloqueio ganglionar. Todavia, algumas vezes so observados, na presena desse agente, efeitos
cardiovasculares devidos provavelmente estimulao vagal sucessiva (manifestada por bradicardia) e ao
estimulante ganglionar simptica (resultando em hipertenso e taquicardia ).
Bloqueio de receptores muscarnicos cardacos. A galamina e, em menor intensidade, o pancurnio
causam taquicardia por bloquearem os receptores muscarnicos cardacos. interessante que a galamina e o
pancurnio no atuam sobre receptores muscarnicos localizados em outros territrios. O aumento da frequncia
cardaca devido ao bloqueio dos receptores muscarnicos cardacos, pela galamina e pelo pancurnio, deve ser
levado em considerao quando de seu uso em pacientes com doenas cardiovasculares ou hipertireoidismo.
Nveis plasmticos de potssio. Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes liberam potssio da
musculatura esqueltica. Assim, a succinilcolina e o decametnio usualmente produzem uma elevao de potssio
plasmtico de cerca de 0,5 mEq/litro. Pacientes com queimaduras extensas, traumatismos macios ou doena
neuromuscular aguda podem responder com aumentos ainda maiores dos nveis plasmticos de potssio (at 6
mEq/litro), o que pode resultar em colapso cardiovascular.
Aparelho visual. Os agentes despolarizantes podem causar um aumento da presso intraocular.
Geralmente isso atribudo contrao sustentada da musculatura extraocular, por aqueles frmacos. Entretanto,
j se demonstrou que o aumento da presso intraocular pode ser obtido em gatos cuja musculatura extraocular
tenha sido seccionada. Por isso, tem-se sugerido uma contribuio da contrao da musculatura lisa ocular, que
talvez pudesse ser ativada pela ao dos agentes despolarizantes sobre o territrio ganglionar simptico que inerva
aquela musculatura.

Farmacocintica
Os bloqueadores neuromusculares so molculas polares, por isso no so bem absorvidos pelo
trato digestrio, aps ingesto oral.
Quando aplicados pela via subcutnea ou intramuscular, eles se mostram de duas a cinco vezes
menos potentes do que quando injetados intravenosamente.
Os frmacos no penetram a barreira hematocerebral, de modo que no exercem aes centrais.
Ainda em virtude de sua polaridade, os bloqueadores neuromusculares se distribuem exclusivamente pelo
espao extracelular, aps a administrao sistmica.
Pela mesma razo, esses frmacos no so reabsorvidos ao longo do nfron e so, portanto,
totalmente excretados.
O decametnio e a galamina so excretados praticamente inalterados por via renal.

A d-tubocurarina sofre considervel ligao s protenas plasmticas (cerca de 40 a 45% de sua


concentrao plasmtica total); apenas uma pequena proporo deste frmaco metabolizada. Alm da excreo
renal, a d-tubocurarina tambm pode ser excretada, em menor proporo, pela bile.
O pancurnio parcialmente hidroxilado no fgado; tanto o pancurnio quanto a d-tubocurarina sofrem o
processo de redistribuio, podendo apresentar efeitos cumulativos com a administrao de doses sucessivas.
O vecurnio e o rocurnio so hidrolisados no fgado, mais rapidamente que o pancurnio. O vecurnio
no produz efeitos acumulativos, quando injetado em doses sucessivas; porm pode ter sua ao prolongada em
pacientes com doena heptica severa.
O atracrio sofre rearranjo espontneo no-enzimtico (degradao de Hoffmann), que destroi sua
estrutura biquaternria, essencial para a atividade bloqueadora neuromuscular.
Alm disso, o atracrio sofre a ao de esterases plasmticas. A velocidade de degradao do atracrio
varia com o pH e a temperatura.
Assim, a hipotermia e/ou acidose diminuem essa velocidade, efeito contrrio observando-se com o aumento
da temperatura e/ou alcalose. O cisatracrio sofre tambm rearranjo espontnea.
O quadro 20-1, apresenta o tempo de latncia e a durao de ao dos principais bloqueadores
neuromusculares.

Quadro 20-1. Caractristicas da ao farmacolgica dos


principais bloqueadores neuromusculares
Frmaco
Tempo de
Durao de ao (minutos)
latncia
(minutos)
d-Tubocurarina
4-6
80-120
Dexacrio
4-6
90-120
Pancurnio
4-6
120-180
Pipercrio
2-4
80-100
Vecurnio
2-4
60-90
Atracrio
2-4
30-60
Rocurnio
1-2
30-60
Mivacrio
2-4
12-18
Succinilcolina
1-1,5
5-8
Gentacrio
1-2
5-10
O mivacrio e a succinilcolina so intensamente hidrolisados pela pseudocolinesterase plasmtica,
embora no sofram a ao da acetilcolinesterase.
A succinilcolina inicialmente d origem succinilmonocolina e, depois, ao cido succnico e colina. Esta
segunda etapa se faz de maneira seis a sete vezes mais lentas que a primeira.

251

A succinilmonocolina, o primeiro produto de degradao, tambm tem atividade bloqueadora


neuromuscular, mas muito menos potente que a succinilcolina.
O gantacrio sofre processos qumicos de hidrlise lenta e aduo rpida de cistena que pode ser
responsvel pela ao ultracurta do frmaco.

Usos teraputicos
O principal uso clnico dos bloqueadores da JNM como adjuvante na anestesia cirrgica, para
obter relaxamento da musculatura esqueltica, particularmente da parede abdominal, de maneira a
facilitar a manipulao cirrgica. Com isso, o relaxamento muscular no mais depende da profundidade
da anestesia, o que possibilita o emprego da quantidade de anestsico necessria apenas para induzir o
nvel cirrgico de anestesia. Isso torna a anestesia mais segura, pelo menor risco de depresso
cardiovascular e/ou respiratria e menor perodo de recuperao anestsica.
O relaxamento muscular tambm muito til em procedimentos ortopdicos, tais como correo
de deslocamentos e alinhamento de fraturas. Os bloqueadores neuromusculares, principalmente os de
curta durao de ao, so frequentemente empregados em procedimentos endoscpicos para facilitar a
intubao endotraqueal.
Pode-se apontar, ainda, como eventualidade na qual os bloqueadores tm utilidade, a
eletroconvulsoterapia. Esse procedimento, ocasionalmente utilizado em Psiquiatria, pode levar a
deslocamentos e fraturas sseas. Para evitar tais traumas, os agentes bloqueadores neuromusculares
podem ser empregados juntamente com um anestsico geral de curta durao.
Em Odontologia, as situaes nas quais se podem recorrer aos bloqueadores da JNM so, p. ex.,
a de fratura de mandbula, quando se torna necessrio o relaxamento muscular para permitir a
manipulao dos fragmentos sseos, ou a do trismo, na eventualidade de no se conseguir a abertura da
boca por medidas menos drsticas.
Deve-se enfatizar que os bloqueadores da JNM s devem ser administrados por pessoal mdico
treinado e em ambiente clnico dotado de recursos para a realizao de respirao artificial e ressuscitao
cardiovascular.
Efeitos adversos e complicaes
Miastenia grave. Esta uma afeco da JNM caracterizada por fraqueza e fadiga da musculatura
esqueltica, que pode chegar paralisia na chamada crise miastnica. A miastenia grave causada por
mecanismo autoimune dirigido aos receptores nicotnicos ps-sinpticos da placa motora terminal. Assim, o
miastnico apresenta diminuio do nmero de receptores nicotnicos disponveis ao da acetilcolina e,
consequentemente, uma juno neuromuscular com margem de segurana reduzida. Os indivduos miastnicos so
mais sensveis aos bloqueadores competitivos e mais resistentes aos despolarizantes, que os indivduos saudveis.

Hipertermia maligna. Observa-se, s vezes, em pacientes recebendo succinilcolina em combinao com o


halotano (ou, mais raramente, outras combinaes de anestsicos gerais com bloqueadores neuromusculares), um
aumento explosivo da temperatura corprea, acompanhado de contratura muscular generalizada. Este quadro,
denominado de hipertermia maligna, tem uma tendncia familiar e uma incidncia estimada entre 1:15.000 e
1:50.000. Esses pacientes parecem apresentar defeito na regulao da concentrao intracelular de clcio, pelo
retculo sarcoplasmtico da fibra muscular esqueltica. Com o aumento do clcio intracelular se ativaria o processo
contrtil e o metabolismo muscular, o que levaria contratura e produo aumentada de calor e,
consequentemente, hipertermia. Este quadro muito grave e frequentemente evolui para a morte. Por isso,
medidas devem ser tomadas para dissipar o calor o mais rapidamente possvel. Alm disso, deve-se administrar
oxignio e controlar a acidose que geralmente est presente. Pode-se tambm administrar o dantroleno,
intravenosamente, j que esse frmaco bloqueia a liberao de clcio pelo retculo sarcoplasmtico, e com isso,
reduz o tono muscular e a produo de calor.
Deficincia na metabolizao da succinilcolina. Como j comentado, a succinilcolina apresenta meiavida plasmtica bastante curta (cerca de dois minutos), em virtude de sua rpida metabolizao pela
pseudocolinesterase plasmtica. No entanto, certos pacientes, portadores de defeito gentico, produzem uma
pseudocolinesterase atpica, que tem muito menor afinidade pela succinilcolina. Por essa razo, nesses pacientes,
o relaxamento muscular induzido pela succinilcolina pode ser extremamente prolongado, perdurando por horas.
Pode ocorrer ainda metabolizao deficiente da succinilcolina em indivduos desnutridos ou com doenas hepticas.

Facilitadores da transmisso neuromuscular


Basicamente, os frmacos podem facilitar o processo de transmisso neuromuscular evitando a
degradao da ACh, como os anticolinestersicos, ou aumentando a sua liberao.
Anticolinestersicos. Os anticolinestersicos exercem vrias aes caractersticas na
transmisso neuromuscular: potenciam a contrao muscular isolada (evocadas por estmulos de baixa
frequncia); deprimem a contrao tetnica (evocadas por estmulos de alta frequncia); levam
fasciculao muscular e, em grandes doses, causam fraqueza e mesmo bloqueio neuromuscular completo.
Usos teraputicos. Os anticolinestersicos revertem o bloqueio neuromuscular produzido pelos
bloqueadores competitivos, mas no aquele induzido pelos bloqueadores despolarizantes. O frmaco mais
utilizado na descurarizao a neostigmina, cuja administrao deve ser precedida da injeo de atropina,
para evitar os efeitos muscarnicos da acetilcolina, que, obviamente, vai estar em excesso aps a
administrao da neostigmina.
Os anticolinestersicos tambm facilitam a transmisso neuromuscular em indivduos
miastnicos. A neostigmina o agente anticolinestersico mais utilizado para o controle da doena,
embora a fisostigmina tambm seja frequentemente utilizada.

253

Complicaes. No tratamento da miastenia grave, a dose de anticolinestersico pode tornar-se excessiva,


determinando a chamada sindrome colinrgica, caracterizada por aumento da fraqueza muscular, devido ao
bloqueio por despolarizao, consequente ao acmulo de Ach na placa motora. Sendo assim, importante que se
faa a distino entre a sndrome colinrgica e a crise miastncia, j que uma requer a suspenso da
medicao anticolinestersica, enquanto a outra exige o aumento da dose.
Outros frmacos. As aminopiridinas causam um aumento acentuado (10 vezes ou mais) do contedo
quntico do potencial de placa terminal. A guanidina e tetraetilamnio tambm aumentam a liberao de
acetilcolina pelas terminaes nervosas, por mecanismo semelhante quele das aminopiridinas.

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Captulo 21
5-Hidroxiptamina (Serotonina)
Roberto DeLucia

INTRODUO
Nos ltimos 50 anos foram atribudos diversos papeis fisiolgicos a 5-hidroxitriptamina
(serotonina, 5-HT) como de neurotransmissor do sistema nervoso central (SNC), modulador da funo
plaquetria e efetor da musculatura lisa nos sistemas cardiovascular e gastrintestinal. Entretanto, os papeis
da 5-HT no esto ainda suficientemente esclarecidos nos processos fisiopatolgicos. Estas divergncias
funcionais da 5-HT so devidas em grande parte aos inmeros subtipos de receptores. Ademais, o
desenvolvimento de novos agentes seletivos e a elucidao das funes da 5-HT esto contribuindo para
uso teraputico.
Qumica e distribuio da 5-HT. A 5-HT o 3-(beta-aminoetil)-5-hidroxi-indol e apresenta vasta
distribuio nos reinos animal e vegetal.
Numerosos congneres naturais ou sintticos da 5-HT podem ser includos no grupo das N- e Oalquilaminas indlicas, como N, N-dimetiltriptamina e 5-hidroxi N, N-dimetiltriptamina (bufotenina) entre outros. A
melatonina (5-metoxi-N-acetil-triptamina) a principal indolamina da glndula pineal, sendo sintetizada a partir da
5-HT, numa sequncia que envolve N-acetilao e O-metilao.
Acredita-se, que a melatonina seja responsvel pela regulao dos ritmos biolgicos (ver Captulo 13) e
eficaz no tratamento de distrbios do sono.
Erspamer e Vialli encontraram substncia que induzia contrao intensa nas clulas cromafins do trato
gastrintestinal. Os mastcitos de algumas espcies animais, principalmente ratos e camundongos, contm 5-HT.
Alm disso, a 5-HT endgena pode ser encontrada tambm nas plaquetas e no tecido nervoso.
Sua distribuio no reino vegetal tambm grande; encontrada em bananas, abacaxis, pacovena e nozes.
Biossntese. A 5-HT obtida no organismo a partir do triptofano da dieta que hidroxilado sob ao de
triptofano hidroxilase, dando origem ao L-5-hidroxitriptofano.

255

A triptofano hidroxilase a etapa limitante da sntese da 5-HT no crebro, sendo necessrio para sua
atividade oxignio molecular e pteridina reduzida como cofator. Sua regulao no ocorre atravs de produto final
de inibio, mas por fosforilao.
O L-5-hidroxitriptofano, por sua vez, descarboxilado sob ao de L-5-hidroxitriptofano descarboxilase,
dando origem a 5-hidroxitriptamina (serotonina).
Armazenamento e recaptao. Os principais stios de armazenamento de 5-HT so as clulas
enterocromafins, as plaquetas e o crebro, mais especificamente as reas que controlam as funes autonmicas.
A recaptao da 5-HT e reteno prolongada em tecidos especficos, podendo ser este um dos mecanismos
mais importantes para o trmino da ao da 5-HT circulante. Bao e pulmo so particularmente ativos nessa
recaptao e ambos contm grandes quantidades de amina endgena. No intestino, apesar de haver grande
quantidade de 5-HT, o mecanismo de recaptao pouco intenso.
No SNC, o plexo coroide tem capacidade de recaptar a 5-HT mediada por transportador especfico, sendo
ainda encontrada na frao vesicular de sinapses nervosas. O transportador de 5-HT foi clonado e est localizado
na membrana do axnio serotonrgico terminal, onde cessa a ao da 5-HT na sinapse.
A 5-HT presente no sangue se encontra nas plaquetas, quantidades insignificantes so extradas dos
eritrcitos e leuccitos.
Metabolismo e excreo. Aps a absoro, a 5-HT sofre a desaminao oxidativa atravs da ao da
monoaminoxidase (MAO), que o principal mecanismo de degradao da 5-HT.
A serotonina primeiramente transformada em 5-hidroxiindolacetaldedo; em seguida passa ao cido 5hidroxiindolactico (5-HIAA), pela ao da enzima aldedo desidrogenase. Uma via alternativa a reduo do
acetaldedo para lcool, dando origem ao 5-hidroxitriptofol.
Os principais metablitos da 5-HT que aparecem na urina so aqueles provenientes da ao da MAO, o 5HIAA e pequenas quantidades de 5-hidroxitriptofol conjugado com cido glicurnico ou sulfato.

RECEPTORES PARA 5-HT


Os estudos iniciais em muitos tipos de tecidos perifricos indicavam que as mltiplas aes da 5HT podem ser explicadas pelas interaes com subtipos de receptores da 5-HT.
Esta proposio foi comprovada por vrios estudos de caracterizao farmacolgica e mais
recentemente por clonao dos subtipos de receptores de 5-HT, os quais so agrupados em grandes
famlias com funes definidas.
Receptores 5-HT1. Os cincos membros da subfamlia dos receptores 5-HT1 so acoplados
protena G e inibem a adenilil ciclase (ver Captulo 2).
O receptor 5-HT1A encontrado principalmente no crebro e tem relao com o humor e o
comportamento. Nos ncleos da rafe, o receptor 5-HT1A um autorreceptor somatodendrtico dos corpos
celulares de neurnios serotonrgicos.

O receptor 5-HT1D um autorreceptor em terminais axnicos, que inibe a liberao de 5-HT.


O subtipo de receptor 5-HT1D tem papel importante na enxaqueca e corresponde ao alvo de
novos gonistas como o sumatriptano. Na substncia negra e nos gnglios da base, os receptores HT1D
podem regular a taxa de disparo do neurnio dopaminrgico.
Receptores 5-HT2. Os trs membros da subfamlia de receptores 5-HT2 so ligados fosfolipase
C com a gerao de segundos mensageiros (diacilglicerol e trifosfato de inositol).
O receptor 5-HT2A acoplado protena G (Gq e G11). Os receptores 5-HT2A so amplamente
distribudos em reas terminais serotoninrgicas do SNC.
Altas densidades de receptor 5-HT2A so encontradas no crtex pr-frontal, no claustro e nas
plaquetas. No trato gastrintestinal, o receptor 5-HT2A corresponde ao subtipo de receptor D da
classificao de Gaddum e Picarelli. Inicialmente, o receptor 5-HT2B foi descrito no fundus do estmago
e sua expresso muito restrita no SNC. Os receptores 5-HT2C so encontrados no plexo coroide e sua
funo desconhecida
Receptores 5-HT3. O receptor 5-HT3 um canal inico dependente de ligante, sendo o nico
entre os receptores de neurotransmissores das monaminas (ver Captulo 1).
Os receeptores 5-HT3 so encontrados nos terminais parassimpatomimticos do trato
gastrintestinal. No SNC, altas densidades dos receptores 5-HT3 so encontradas no ncleo do trato
solitrio e rea postrema.
A funo no ainda conhecida, postula-se que seus efeitos excitatrios em terminaes
nervosas sensitivas vasculares possam estar envolvidos na patogenia da enxaqueca.
Receptores 5-HT4. Os receptores 5-HT4 so ligados ativao da adenilil ciclase.
Esses receptores so amplamente distribudos no organismo, sendo encontrados no SNC em
neurnios hipocampais. No trato gastrintestinal, os receptores 5-HT4 so localizados em neurnios, bem
como na musculatura lisa e clulas secretoras, podendo eliciar a secreo e facilitar o reflexo peristltico
no trato digestrio.
Outros receptores clonados. Dois subtipos de receptores 5-HT5 foram clonados, sendo que o 5HT5A est ligado inibio da adenilil ciclase.
Os receptores clonados 5-HT6 e 5-HT7 so acoplados ativao da adenilil ciclase. A ausncia
de agonistas e antagonistas seletivos tm dificultada a elucidao do papel desses receptores.
H evidncias que o receptor 5-HT7 desempenhe papel no relaxamento da musculatura lisa
intestinal.

257

Quadro 21-1. Subtipos de receptores 5-HT: agonistas e antagonistas


Receptor
5-HT1A

Inibio da
AC

5-HT1B

Inibio da
AC

5-HT1D

Inibio da
AC

5-HT1E

Inibio da
AC
Inibio da
AC,
Go, PEPS
lento
Ativao da
fosfolipase C

5-HT1F
5-HT1p
5-HT2A

Localizao
Ncleos da
rafe, Crtex
hipocampo
Substncia
negra,
subiculum
Vasos
sanguneos
cranial
Crtex
Estriado
Central e
perifrica
Trato

Funo
Autorreceptor

Agonistas
8-OH-PAT
Buspirona

Autorreceptor

Antagonistas
WAY
100135
Ergotamina

Vasoconstrio

Sumatriptano

5hidroxiindalpina
-metil-5-HT,
DOI
MCPP

Renzaprida

gastrintestinal

Plaquetas
Msculo liso
Crtex
cerebral

Agregao
plaquetria
Contrao
Excitao
neuronal

Cetanserina
LY53857
MDL, 100,
907

Ativao da
fosfolipase C
Ativao da
fosfolipase C

Estmago
(fundus)
Plexo
coroide

Contrao

-metil-5-HT

LY 53857

-metil-5-HT,
DOI

5-HT3

Ligantecanal inico

Excitao
neuronal

2-metil-5-HT

5-HT4

Ativao da
AC

Nervos
perifricos
rea
postrema
Hipocampo
Trato

LY 53857
Mesulergina
LSD
Ondansetron

Excitao
neuronal

Renzaprida

GR 113808

5-HT5A

Inibio da
AC
?
Ativao da
AC
Ativao da
AC

Hipocampo

Estriado

Hipotlamo
Intestino

5-HT2B
5-HT2C

gastrintestinal

5-HT5B
5-HT6
5-HT7

PARTICIPAO EM PROCESSOS FISIOPATOLGICOS

Clulas Enterocromafins-Trato Gastrintestinal. Aproximadamente 90% da quantidade total de 5-HT do


organismo encontram-se nas clulas enterocromafins, onde exerce a funo de propulso da musculatura lisa
intestinal. As clulas enterocromafins esto localizadas junto s clulas da mucosa, principalmente no instestino
delgado e estmago. O reflexo peristltico induzido por aumento de presso na luz intestinal mediado parcialmente
pela liberao de 5-HT das clulas enterocromafins como resposta ao estmulo mecnico. Sem dvida, esta atividade
aumentada ocorre na sndrome carcinoide e tambm na sndrome do dumping.
A 5-HT aumenta a velocidade de progresso do peristaltismo e a presso intraluminal do intestino. A
espcie humana particularmente sensvel a essa ao e frequentemente responde a doses insuficientes para afetar o
sistema cardiovascular.
A complexidade observada na resposta muscular em grande parte devida variedade de subtipos de
receptores da 5-HT, sejam neurais ou musculares, que respondem 5-HT. Assim, a resposta estimulatria ocorre
nas terminaes nervosas da musculatura entrica longitudinal e circular (5-HT4) e por efeitos diretos da 5-HT em
clulas da musculatura lisa intestinal (5-HT2A) e no fundus do estmago (5-HT2B).
Plaquetas. As plaquetas no parecem sintetizar 5-HT, porm expressam mecanismos de recaptao,
armazenamento e liberao de 5-HT semelhantes queles da noradrenalina nos terminais de nervos simpticos.
Quando as plaquetas entram contato com o endotlio injuriado, elas liberam substncias que promovem adeso e
tambm 5-HT, trombina e tromboxano A2
A 5-HT liga-se em receptores 5-HT2A da plaqueta, promovendo uma fraca agregao que pode ser
amplificada pela presena de colgeno. Quando a injria mais profunda e expondo a musculatura lisa de um vaso
sanguneo, a liberao de 5-HT provoca contrao do vaso ao redor do trombo de forma a impedir o sangramento,
ou seja, promovendo a hemostase.
Sistema Nervoso Central. A 5-HT exerce influncia em vrias funes do SNC, incluindo sono, humor,
apetite, comportamento sexual, percepo sensitiva, regulao da temperatura, atividade motora e secreo
hormonal.
Ansiedade e depresso. O papel da 5-HT na mediao neuroqumica da ansiedade e depresso foi
postulado a partir dos efeitos de frmacos seletivos que inibem a recaptao de 5-HT, como a fluoxetina
(antidepressivo) e da buspirona (ansioltico) que atua como agonista parcial do receptor 5-HT1A, os quais so
usados clinicamente no tratamento desses distrbios (ver Captulos 24 e 25).
Apetite. A fenfluramina e a dexfluramina foram usadas como anorexgenos. Esses frmacos so capazes
tanto de inibir a captao neuronal quanto de liberar 5-HT de estoques intraneuronais. Outros compostos foram
posteriormente sintetizados e se revelaram especficos no bloqueio da captao neuronal de 5-HT. A sibutramina
inibe a recaptao de 5-HT, dopamina e norarenalina, sendo usada como anorexgeno no tratamento da obesidade
(ver Captulo 66).
Comportamento. Modelos animais para estudo de comportamento e estudos em humanos sugerem que a

259

5-HT pode participar na agressividade e impulsividade. Em humanos, foi identificado um ponto de mutao no gene
que expressa a MAOA que estar associado extrema agressividade e retardo mental. A 5-HT pode exercer influncia
em outros tipos de comportamentos operantes, na atividade sexual e no comportamento alimentar.
Percepo da dor. Os neurnios triptaminrgicos no SNC parecem estar envolvidos nos mecanismos de
percepo da dor e no efeito analgsico de alguns frmacos (acetaminofeno) e da acupuntura. Esses efeitos so
mediados principalmente pelos receptores 5-HT3.

Enxaqueca. H muitas evidncias que implicam a 5-HT como mediador-chave na patognese da


enxaqueca. Essas evidncias foram obtidas em experimentos laboratoriais e as observadas em humanos so as
seguintes: a) h aumento na concentrao urinria de 5-HT e do metablito HIAA durante o ataque enxaquecoso; b)
as concentraes plasmticas e plaquetrias de 5-HT variam em diferentes fases da enxaqueca; c) a enxaqueca pode
ser precipitada por agentes que liberam 5-HT de stios de armazenamento com a reserpina e a fenfluramina (ver
adiante); d) muitos frmacos que so eficazes no tratamento da enxaqueca so agonistas e antagonistas dos
receptores de 5-HT (ver adiante).
Sistema Cardiovascular. A 5-HT tem aes bastante variadas sobre os vasos sanguneos de animais
intactos sugerindo, como consequncia, importantes efeitos sobre o msculo liso vascular pulmonar, renal e
cerebral, principalmente atravs dos receptores 5-HT2. A 5-HT potente vasoconstritor em humanos, exceto no
msculo esqueltico e corao, onde age como vasodilatador. Alm disso, a 5-HT induz uma variedade de efeitos no
corao que so resultantes da ativao de subtipos de receptores de 5-HT, estimulao ou inibio da atividade
autonmica, ou prevalncia de efeitos reflexos 5-HT. Assim, a 5-HT capaz de aumentar a fora de contrao
(inotropismo) do miocrdio ventricular, havendo incremento tanto na velocidade de desenvolvimento da tenso
quanto da tenso isomtrica mxima. O volume diastlico final e o fluxo artico tambm aumentam em resposta 5HT.

AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT


Agonistas de ao direta. Os agonistas de ao direta dos receptores 5-HT tm diversas
estruturas qumicas com diferentes propriedades farmacolgicas (Quadro 21-1). Nos receptores 5-HT1A
destaca-se uma nova classe de ansiolticos, como a buspirona (ver Captulo 24). A cisaprida, agonista de
receptores 5-HT4, e o tegaserod, agonista parcial so usados clinicamente nas disfunes gastrintestinais
(ver Captulo 48).
AGONISTAS USADOS NO TRATAMENTO DA ENXAQUECA.
A enxaqueca uma sndrome neurolgica especfica que se manifesta em diversos tipos: a) enxaqueca sem
aura; b) enxaqueca com aura prolongada; c) enxaqueca sem cefaleia; d) enxaqueca com ataque de aura agudo; e)
outros tipos raros. O premonitrio da aura inicia-se ao longo de 24 horas antes do ataque da dor e frequentemente

acompanhado de fotofobia, hiperacusia, poliria, diarreia e distrbios do humor e apetite. O ataque enxaquecoso
pode durar horas ou dias e ser seguido de prolongados intervalos de dor livre.

Triptanos. A terapia da enxaqueca teve significativo progresso com a introduo dos triptanos,
derivados de indlicos, como sumatriptano, almotriptano, elepriptano, fravotriptano, naratriptano,
rizaptriptano e zolmitriptano.
Esses frmacos atuam seletivamente nos receptores 5-HT1D e 5-HT1B e tm baixa afinidade para
os outros subtipos de receptores 5-HT. Os triptanos so desprovidos de atividade para os receptores 1 e
2-adrenrgicos, dopaminrgicos, muscarnicos entre outros.
Administrao oral de triptanos pode causar como efeitos adversos, parestesia, tontura, fadiga,
nuseas e sudorose. Aps injeo subcutnea, pode causar dor local ou sensao de queimao. Os
triptanos so contraindicados em pacientes com histria de doenas cardiovasculares, como isquemia ou
vasoespasmo coronariano, entre outras. Os triptanos so eficazes no alvio agudo da crise enxaquecosa
(com ou sem aura), porm no so utilizados na profilaxia da enxaqueca.
Alcaloides do ergot. Foram os primeiros agentes efetivos no tratamento da enxaqueca. Entretanto, no
so seletivos para os receptores 5-HT1, interagem tambm com os receptores adrenrgicos e dopaminrgicos. A
farmacologia dos alcaloides do ergot e seus usos clnicos como ocitcitos foram estudados no Captulo 36 (1
edio).
m-Clorofenilpiperazina (mCPP). A mCPP metablito ativo da trazadona (antidepressivo) que atua
primariariamente em receptores em 5-HT 1B e 5-HT-2A/2C.. A substncia produz alteraes comportamentais como
sintomas de ansiedade e neuroendcrinas. Em humanos usada no estudo funcional do SNC.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DA 5-HT
Existem numerosos frmacos capazes de bloquear a ao de 5-HT ao nvel de seus receptores.
Entre os considerados antagonistas clssicos incluem-se metergolina, metisergida, ciproeptadina,
dietilamida do cido lisrgico (LSD e seu derivado bromado, o Br-LSD).
A cetanserina um farmaco mais moderno, sendo o prottipo de antagonista de receptor 5-HT2A
(ver adiante). Um grande nmero de antagonistas de receptor 5-HT3 como ondansetron, dolasetron e
granisetron so utilizados no tratamento de vrios distrbios gastrintestinais. Esses frmacos tm-se
mostrado eficazes no alvio de nuseas e vmitos que ocorrem em diversas formas de quimioterapia do
cncer.
A nova classe de antipsictico atpico reduz os sintomas negativos da esquizofrenia com baixa
incidncia de efeitos extrapiramidais, quando comparados aos antipsicticos clssicos (clorpromazina).

261

Nesta classe, incluem-se a clozapina, antagonista de receptores 5-HT2A/2C e a risperidona, antagonista de


receptores 5-HT2A e dopaminrgico D2, entre outros (ver Captulo 26). A agomelatina um novo
antidepressivo, agonista de receptores da melatoina e antagonista seletivo de receptores 5-HT2c.
Cetansenrina. A cetanserina potente bloqueador do receptor 5-HT2A e com menor potncia bloqueia o
receptor 5-HT2C. Vale destacar que a cetanserina tem alta afinidade para receptores -adrenrgicos e
histaminrgicos H1.
A cetanserina inibe a agregao plaquetria induzida pela 5-HT. Em pacientes hipertensos, a cetanserina
diminui a presso arterial atravs de reduo do tono da capacitncia e resistncia vascular. Esses efeitos esto
mais relacionados doaos receptores 1-adrenrgicos do que aos receptores 5-HT2A.
Compostos relacionados cetanserina, como a ritanserina, so antagonistas mais seletivos do receptor 5HT2A e com baixa afinidade para o receptor 1-adrenrgico.
Metisergida. A metisergida bloqueia o efeito vasoconstritor e pressor da 5-HT bem como a ao
da referida amina em vrios tipos de msculo liso extravascular. tambm capaz de antagonizar o efeito
dilatador de 5-HT nas artrias craniais de forma no competitiva sem, contudo, interferir com a
vasodilatao induzida por histamina, bradicinina ou prostaglandina E. A ao de metisergida sobre o
SNC de pequena intensidade; apesar de suas fracas atividades vasoconstritora e ocitcica, deve ser
contraindicada durante a gravidez.
A metisergida no seletiva, mas seus efeitos teraputicos parece ser decorrentes do bloqueio
dos receptores 5-HT2. O uso da metisergida foi proposto para o tratamento profiltico de enxaqueca e de
outras cefaleias vasculares, na poca em que se especulou sobre a participao da 5-HT nessas afeces.
Sabe-se, porm que ela ineficaz durante o perodo de ataques agudos de enxaqueca, quando at
contraindicada. A metisergida til no tratamento de diarreia e m absoro em pacientes portadores da
sndrome carcinoide e pode ser benfica na sndrome de dumping ps-gastrectomia.
Os efeitos indesejveis mais comuns so de origem gastrintestinal e incluem queimao,
diarreia, clicas, nuseas e vmitos. Efeitos de origem central incluem instabilidade, tontura, fraqueza,
nervosismo, insnia, confuso, excitao, euforia, entre outros.
Ciproeptadina. Apesar de vrios compostos serem capazes de bloquear receptores histaminrgicos e
triptaminrgicos (5-HT2), a ciproeptadina capaz de bloquear ambos os receptores citados e tem interesse no como
um bloqueador de receptor H1 que , mas por bloquear as respostas induzidas por 5-HT nos msculos lisos
intestinal, vascular e outros. Alm disso, tem fraca ao anticolinrgica e fraca ao depressora central. A atividade
sobre vasos fraca, podendo sua propriedade antiagregante plaquetria ser de utilidade no tratamento de
enxaqueca. A ciproeptadina possui as mesmas aes e os usos dos bloqueadores H 1. Em molstias alrgicas no tem
muito uso, pois a 5-HT no parece estar envolvida nos processos alrgicos humanos.
As propriedades antagonistas serotoninrgicas da ciproeptadina so de utilidade na sndrome psgastrectomia, na hipermotilidade intestinal da sndrome carcinoide e em muitas outras situaes em que a 5-HT est

envolvida.
Entre os efeitos adversos da ciproeptadina incluem-se tontura, boca seca e muitos outros efeitos comuns
aos bloqueadores H1. Pode ser utilizada para aumentar o peso e o crescimento em crianas. O mecanismo dessa
ao ainda desconhecido.

Frmacos que interferem com as concentraes de 5-HT teciduais


Os frmacos que interferem com as concentraes de 5-HT teciduais so de uso experimental, tm
natureza diversa e atuam em locais de ao distintos como na sntese, no armazenamento ou na liberao de 5-HT.
Dentre eles, destacam os precursores de 5-HT (L-5-triptofano e 5-hidroxitriptofano), inibidores da captao
neuronal (fluoxetina, reserpina), inibidores da MAO e inibidores de sntese e depletores (p-clorofenilalanin, pcloranfetamina, fenfluramina e a reserpina) e as neurotoxinas (5,6 e 5,7-diidroxitriptamina).

BIBLIOGRAFIA
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circadian rhytms and sleep. J. Neuroendocrinol., v.15, p.432-437, 2003.
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Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw Hill, 2006, p.297-315.

263

Captulo 22
xido Ntrico
Marcelo N. Muscar, Roberto DeLucia

INTRODUO
Os nitratos e nitritos orgnicos vm sendo utilizados h mais de cem anos como vasodilatadores
para o tratamento da angina pectoris (ver o Captulo 41). Outras implicaes teraputicas do NO, como
substncia endgena, que surgiram a partir da dcada de 80 sero comentadas neste captulo.
Biossntese, degradao e destino
O xido ntrico (NO) formado numa transformao qumica catalisada por enzimas, a partir do oxignio
molecular e a L-arginina, em clulas e tecidos de mamferos e organismos unicelulares.
HN

OH N
NH2

NH

NADPH

O2
H2 N

NH

L-arginina

1/2

O2

H2 O

NH

NADPH

+ NO.

H2 O
H2 N

H2 N
COOH

NH2

NH2

COOH

COOH
NG- hidroxi L-arginina

L-citrulina

Fig 22-1. Biossntese do xido ntrico (NO) a partir da L-argina.

265

Na formao da mlecula de NO, o tomo de nitrognio deriva de amino terminal da guanidina da Larginina e o tomo de oxignio do O2 molecular. Esta transformao qumica ocorre em duas etapas, com formao
do produto intermedirio NG-hidroxi L-arginina, e do aminocido L-citrulina como subproduto (Fig. 22-1).
Esta transformao qumica assemelha-se s clssicas oxidaes mediadas pelas redutases do sistema de
citocromo P450 dependentes de NADPH (forma reduzida do dinucleotdeo de nicotinamida e fosfato de adenina) nas
quais ocorre a transferncia sequencial de eltrons do NADPH para outras flavoprotenas que so cofatores da
reao (FAD - dinucleotdeo de flavina e adenina, FMN - mononucleotdeo de flavina), promovendo a reduo do
Fe3+ do grupo heme presente na NOS (protoporfirina IX) para Fe2+, o qual liga O2 permitindo a hidroxilao do
nitrognio guanidnico. A transformao qumica envolve ainda outros cofatores, tais como a tetrahidro biopterina e
a calmodulina.

Fig. 22-2. Representao esquemtica das isoformas da xido ntrico sintase (NOS), ilustrando
os stios catalticos de redutase (reduo do O2) e oxidase (oxidao da L-arginina) e de ligao dos
diversos cofatores envolvidos na biossntese do NO.

As enzimas NO sintase (NOS) e suas isoformas so flavoproteinas que possuem homologia ao citocromo
P450 redutase. Elas so fundamentais na biossntese do NO e se apresentam de duas formas distintas:
constitucionais (presentes em condies fisiolgicas) e induzveis (em reposta a estmulos provocados por microorganismos invasivos). As duas formas apresentam as seguintes propriedades em comum: so citoslicas,
dependentes de NADPH e so inibidas por anlogos da L-arginina. Contudo, as isoformas das enzimas
constitucionais diferem das induzidas pela sua ativao por Ca 2+/ calmodulina e no so afetadas por glicorticoides.
As isoformas de NOS constitucionais so encontradas em vasos sanguneos, especialmente no endotlio,
nas plaquetas e clulas mesangiais renais. A NOS neuronal est presente em neurnios especficos localizados no
crtex, hipocampo, cerebelo e nos lobos olfativos e tambm em nervos perifricos. A ativao destas isoformas
resultante do aumento da concentrao intracelular de Ca+2, que ocorre tanto em resposta ativao de receptores
muscarnicos M3 nas clulas endoteliais como de receptores NMDA em neurnios que produzem NO (terminais
nitrrgicos) (Fig 22-2).
Mais recentemente, foi relatada a presena de NOS na face interna da membrana mitocndrica. Atravs de
mtodos bioqumicos, esta enzima foi caracterizada como uma nova isoforma (denominada NOS mitocndrica NOSmt) a qual parece exercer papel modulador sobre o consumo de O2, produo de ATP e gerao de radicais
livres durante o processo de respirao celular mediado pela mitocndria.
O NO formado altamente instvel e pode reagir formando compostos mais estveis como os nitrosotiis
(ver adiante). Nos pulmes, o NO formado pode ser detectado em pequenas quantidades no ar expirado. Em outras
partes do organismo, o NO reage com ons ou molculas, como a hemoglobina, que resulta na sua inativao. Sua
reao com macromollulas (nitrosilao) pode causar danos celulares e, segundo alguns autores, admite-se que ela
seja responsvel pelas reaes de defesa do hospedeiro em determinadas situaes patolgicas. Nos lquidos
teciduais, o NO oxida-se a on nitrito (NO2), sendo este convertido em nitrato (NO3) no sangue e depois excretado
na urina. A meia-vida do NO de cerca de 30 s.
Em razo de sua natureza lipoflica, o NO difunde-se facilmente atravs das membranas celulares, onde se
explicaria a maioria de suas aes locais. Uma possvel ao a distncia do local de biossntese pode ocorrer
atravs de mecanismos de transporte de protenas contendo grupos SH como a cistena.
Propriedades fsico-qumicas e reatividade. Em seu estado puro, sob condies normais de temperatura e
presso, o NO um gs. Sua solubilidade moderada em gua (1,9 mM a 25 o C), sendo muito mais solvel em
solventes apolares, tais como hexano (0,13 M a 25 o C). Desta forma, quando presente em sistemas biolgicos, o NO
tende a se concentrar em ambientes lipoflicos, tais como membranas e domnios hidrofbicos de protenas.
Tanto na fase gasosa como na aquosa, o NO reage com O2 para formar dixido de nitrognio (NO2), o
qual aps dimerizao e posterior reao com gua resulta na rpida formao de ons nitrito e nitrato.
Diferentemente de outros mensageiros qumicos, o NO no depende de sua estrutura tridimensional para
se ligar a um receptor ou enzima, mas sim de sua reatividade redox (reduo - oxidao). Isto , segundo o potencial
oxidante do ambiente no qual o NO produzido em sistemas biolgicos, espcies derivadas deste podem ocorrer
como resultado destas reaes redox. Assim, se o NO oxidado para on nitrosnio (NO +), pode ocorrer a sua
transferncia para uma enorme variedade de grupos nucleoflicos presentes em biomolculas (tais como hidroxila,
amino ou tiol), levando consequente formao de on nitrito, N-nitrosaminas ou S-nitrosotiis, respectivamente.
Por exemplo, a formao destes ltimos (estruturas muito estveis) permitiria efeitos do NO distantes do local da sua

267

gerao atravs de sucessivas reaes de trans-(S) nitrosao.


O xido ntrico pode tambm reagir com o nion superxido (O2.-) e formar o nion peroxinitrito (ONOO-).
Mesmo em pH neutro, este on facilmente protonado resultando em cido peroxinitroso (HONO 2) instvel, o qual
se decompe rapidamente podendo produzir ons nitrato, alm das espcies altamente oxidantes dixido de
nitrognio (NO2) e radical hidroxila (OH).
Estas duas ltimas podem modificar uma ampla gama de biomolculas, haja vista a capacidade de oxidar
tiis e bases nitrogenadas do DNA, ou de nitrosilar resduos proteicos de aminocidos aromticos tais como
tirosina, fenilalanina ou triptofano.
O NO forma complexos com metais de transio, tais como o ferro, deslocalizando o eltron
desemparelhado para os orbitais d vazios do metal. Muitas protenas contm metais de transio em sua estrutura
(metalo-protenas), podendo assim reagir com NO, formando complexos nitrosil-metlicos.
Protenas tais como hemoglobina e mioglobina, ou as enzimas guanilil ciclase solvel e citocromooxidases, contm ferro no seu grupo heme, o que explica a reao destas frente ao NO (como por exemplo, a
ativao da GC solvel ou a inibio da citocromo c-redutase) ou as situaes fisiopatolgicas resultantes
(metahemoglobinemia secundria a excesso de NO).
Conclui-se, assim, que apesar da sua evidente toxicidade em altas concentraes, o NO produzido
endogenamente de forma controlada exerce papel fundamental em inmeros processos fisiolgicos (ver adiante).

MECANISMO DE AO
O NO pode ser tambm gerado diretamente a partir do nitroprussiato de sdio, nitrito de sdio,
nitrilo de amila, nitroglicerina, nitroguanidinas e frmacos relacionados. , portanto, um intermedirio
desses compostos nitrosos que, entre outras caractersticas, apresenta elevada lipofilia, instabilidade
qumica e causa estimulao efmera da guanilil ciclase (GC), que resulta na elevao do GMPc.
A inativao do GMPc se d atravs de hidrlise para GMP, sendo catalisada por enzimas da
famlia das fosfodiesterases
Ao nvel molecular, ativao da GC pelo NO ocorre atravs do complexo nitrosil heme, o qual se
uniria prximo ou no prprio stio cataltico da enzima. Isso ocorre porque o complexo, estando o metal2 +
fora do plano do anel porfirnico, teria uma estrutura semelhante ao da protoporfirina IX.
A unio do NO ao ferro-heme enfraquece intensamente as ligaes coordenadas que sustentam o
ferro no plano do anel da porfirina. Em que pese toda essa complexidade, o mecanismo envolve
essencialmente oxidao, tendo como requisito a presena de heme.
A estimulao intracelular da GC e o consequente aumento de GMPc podem ocorrer em locais
onde o NO gerado ou mais provavelmente em clulas vizinhas, por sua alta capacidade de penetrar
membranas celulares.

O GMPc por sua vez ativa diversas proteina-quinases, responsveis por reaes de fosforilao
de resduos proteicos de tirosina a partir do ATP. Essas aes iniciam eventos de grande importncia
fisiolgica, como relaxamento da musculatura lisa vascular e a antiagregao plaquetria (ver adiante).
PARTICIPAO EM PROCESSOS FISIOLGICOS E PATOLGICOS
Sistema cardiovascular. O NO exerce papel no controle do fluxo sanguneo regional atravs de um
mecanismo vasodilatador (via endontelial L-arginina/NO) resultando em alterao na resistncia perifrica e
consequentemente na presso arterial. Esses efeitos ocorrem principalmente nos leitos vasculares da circulao
coronariana, pulmonar e cerebral. A vasodilatao generalizada que ocorre durante a gravidez pode ser devida ao
aumento da produo endotelial de NO.
Em condies patolgicas, o NO pode exercer papel preventivo contra ateromas pela inibio da
profilerao celular via GMPc; dessa forma, o NO pode influir na angiognese. No choque septicmico, a produo
excessiva de NO causada pela induo da NOS pode causar hipotenso prejudicial, embora no incio do processo o
NO seja eficaz para defesa do hospedeiro.
Sangue. A agregao de plaquetas e de outras clulas sanguneas como os leuccitos, neutrflos e
moncitos inibida fortemente pelo NO.
Em condies normais, a presena de hemoglobina pode evitar que a antiagregao plaquetria do NO
endotelial altere a funo normal das plaquetas. Por outro lado, a biossntese de NO nas plaquetas pode
proporcionar um determinado controle funcional na presena de agentes agregantes plaquetrios.
Esses efeitos so demonstrados in vitro, entretanto o nitroprussiato de sdio e o trinitrato de glicerila
(doadores de NO) devem ser empregados em elevadas concentraes para alterar agregao plaquetria.
Sistema nervoso central e perifrico. As aes centrais do NO podem estar implicadas no
desenvolvimento neuronal, na plasticidade sinptica, potenciao de longo prazo, viso e nocicepo.
A biossntese do NO ocorre quando os receptores glutamatrgicos do subtipo NMDA so estimulados,
induzindo o aumento do influxo de clcio extracelular, que se liga a calmodulina e consequentemente ativa a NOS
neuronal, que converte a arginina em citrulina e NO. Atravs de tcnicas imunoistoqumicas foi identificada a
isoforma de NOS cerebral em apenas 1% dos neurnios, destacando-se os corticais e hipocampais e tambm os
interneurnios estriatais.
Por sua vez, o NO formado comporta-se como neurotransmissor atpico, atravessa a membrana plasmtica
por difuso, interage com as molculas de segundos mensageiros nas clulas alvos e desencadeia uma cascata de
processos intracelulares, como tambm a estimulao de fatores de transcrio como NF-B, AP-1, SP1 e outros. As
clulas alvos podem ser tanto os neurnios pr-sinpticos, como os neurnios vizinhos ou mesmo as clulas da glia.
A produo excessiva de NO resultante da hiperestimulao dos receptores NMDA e consequente aumento
do fluxo de ons Ca2+ extracelular pode estar relacionada ocorrncia de danos neurolgicos como nos acidentes
vasculares isqumicos, epilepsia e tambm a processos neurodegenerativos que ocorrem na doena de Huntington e
doena de Parkinson (ver Captulo 28). Recentemente, a participao de NO est sendo discutida no

269

desenvolvimento de dependncia a substncias de abuso.


No sistema nervoso perifrico, o NO atua na mediao do esvaziamento gstrico e ereo peniana. A sua
participao na estenose hipertrfica pilrica e na impotncia decorrente do diabetes melito tem sido objeto de
muitos estudos.
Sistema imunolgico. A defesa do hospedeiro em relao a inmeros patgenos dependente dos efeitos
citotxicos do NO. Os leuccitos produzem NO aps a induo de NOS e tambm do nion superxido (O 2). O NO
como radical livre reage com O2 produzindo o radical peroxinitrito (ONOO), um potente oxidante que pode
destruir os micro-organismos invasores. O efeito antiviral do interferon pode ser explicado pela induo de NOS.

EFEITOS FARMACOLGICOS E TERAPUTICOS


A inalao de NO em baixas concentraes provoca vasodilatao pulmonar e secundariamente
broncoconstrio. Pelo fato desses efeitos serem limitados circulao pulmonar e aos alvolos
ventilados, abre-se uma perspectiva no tratamento da sndrome de desconforto respiratrio em adultos.
Contudo, a inalao de NO em concentraes elevadas, que pode ocorrer pela contaminao acidental no
armazenamento de N2O (gs anestsico) em cilindros, pode causar efeitos txicos como edema pulmonar
agudo e metemoglobinemia.
Doadores de NO. Os doadores so representados pelos compostos que geram NO como
nitroprussiato de sdio, nitrito e nitratos orgnicos que possuem efeito farmacolgico vasadilatador mais
duradouro que o NO (ver mecanismo de ao). Isso provavelmente devido alta capacidade de difuso
atravs de membranas celulares que os steres lipoflicos tm, gerando NO, no interior das clulas.
Inicialmente, os inibidores de NO so representados pelas hemoproteinas (hemoglobina) de peso
molecular elevado que possuem grande afinidade pelo NO, reagindo com ele para formar complexos
nitrosil protena estveis, os quais so incapazes de passar atravs de membranas celulares. Dessa forma,
os doadores de NO no sofrem, in vivo, a ao inibidora das hemoproteinas. Por outro lado, o azul de
metileno (inibidor de GC) bloqueia tanto in vivo como in vitro os efeitos estimulantes da GC dos
doadores de NO
A potenciao dos efeitos de doadores de NO atravs da interferncia em vias de sinalizao
uma possibilidade notvel do sildenafil (Viagra) e frmacos relacionados para o tratamento de
disfunes erteis. O mecanismo de ao desses frmacos baseia-se na inibio seletiva da fosfodiesterase
(tipo V) responsvel pela degradao de GMPc, o que resulta em aumento das concentraes
intracelulares deste nucleotdeo cclico. O relaxamento do corpo cavernoso parte importante do
processo de ereo peniana, e altamente dependente do aumento de GMPc promovido pelo NO liberado
tanto pelo endotlio da microvasculatura muscular (via eNOS) como das terminaes nitrrgicas que o
inervam (via nNOS).

Perspectivas. O crescimento do interesse pela fisiologia do NO desde meados da dcada de 1980


conduziu ao desenvolvimento de uma variedade de novos compostos doadores de NO que oferecem
vantagens sobre os doadores clssicos, tais como aqueles capazes de liberar NO de forma espontnea
(sem a interveno de enzimas catalisadoras, como no caso dos nitratos e nitritos orgnicos), tal como, a
S-nitroso penicilamina, ou ainda compostos que liberam NO de forma controlada durante longos perodos
de tempo ou que o fazem seletivamente em determinados tecidos.
Uma das potenciais aplicaes de doadores de NO como protetores da integridade da mucosa
gstrica quando esta exposta a substncias nocivas (por exemplo, o etanol) ou quando os seus
mecanismos de defesa naturais esto comprometidos (por exemplo, na isquemia e reperfuso). Estes
efeitos parecem estar relacionados com os efeitos do NO sobre alvos diversos, tais como a preveno da
adeso de leuccitos ativados nas clulas endoteliais, a manuteno do fluxo sanguneo na mucosa ou
ainda a estimulao da produo e secreo de muco gastroprotetor. Possivelmente, a perspectiva clnica
mais significativa seja a capacidade observada dos doadores de NO de acelerar o processo de cicatrizao
de lceras pr-existentes no trato gastrintestinal.
Uma situao de extrema importncia clnica o desconforto gstrico, lcera e sangramento que
frequentemente ocorrem durante o tratamento com anti-inflamatrios no esteroidais (ver Captulo 39). A
inibio da sntese de prostaglandinas por estes compostos resulta no aparecimento de eventos tais como
aumento do nmero de leuccitos aderidos na microvasculatura da mucosa gstrica e diminuio do fluxo
sanguneo, os quais, e como mencionado acima, podem ser prevenido pelo NO. Desta forma, surgiu a
proposta de adicionar s estruturas dos anti-inflamatrios no esteroidais tradicionais, um grupo funcional
capaz de liberar NO; interessantemente estes compostos apresentavam capacidades ulcerognicas
marcadamente reduzidas em comparao aos compostos originais, e as atividades anti-inflamatrias e
analgsicas mostraram-se comparaveis (ou em muitos casos superiores) s dos compostos originais. Estes
frmacos no esto ainda no mercado, sendo que a maior parte j foi aprovada em testes pr-clnicos, e
outros tantos em fase de avaliao em testes clnicos.
Inibidores de NO. Outra possibilidade de inibio da produo do NO so os frmacos anlogos
de L-a da descoberta de arginina (L-MMA, L-NIO e L-NAME) que competem com ela pela NOS e
inibem a formao de NO. Esses frmacos so usados experimentalmente e possuem potencial
teraputico. Assim, o L-NMMA administrado intravenosamente produz aumento da presso arterial em
vrias espcies e no homem. Esse efeito foi acompanhado de vasoconstrico em diversos leitos
vasculares de ratos no anestesiados e inclusive no homem. Esses achados sugerem que o NO pode ser
liberado nestes leitos vasculares em condies fisiolgicas, garantindo um tono vasodilator permanente.
A L-NMNA pode ser utilizada com cautela no tratamento de algumas condies clnicas, como a
septicemia e disfuno endotelial de pacientes diabticos.

271

O interesse atual o desenvolvimento de novos frmacos que agem por inibio seletiva das isoformas de
NOS, como p. ex., o 7-nitroindazol, que seletivo para isoforma de NOS neuronal, inibe a nocicepo, sem alterar a
presso arterial ou a NOS induzvel como a L-NI (L-N6-(1-iminoetil)lisina), derivados S-alqulicos da isotioureia,
1400W etc. Esta ltima classe de inibidores de iNOS apresenta grande interesse farmacutico, devido principalmente
ao papel central que o NO derivado desta isoforma tem nos distrbios cardiovasculares observados no choque
sptico, e em outras patologias de etiologia inflamatria tais como doena de Crohn, doena inflamatria intestinal
e artrite reumatoide, dentre outras.

Sequestradores de NO e espcies relacionadas. J foi mencionada alta reatividade do NO


frente a grupos tiol reduzidos, aminas primrias e metais de transio a base racional para o desenho de
frmacos usados como sequestradoras (scavengers) de NO. Por exemplo, o composto PTIO (4,4,5,5tetrametil imidazolin-1-oxil-3-xido) ou compostos organo-metlicos a base de rutnio, tem mostrado
bons resultados na recuperao das funes hemodinmicas em ratos com choque sptico.
Na maioria das situaes patolgicas nas que h aumento da produo de NO devido induo da sntese
de iNOS, h tambm ocorrncia de nion peroxinitrito (dentre outras espcies altamente oxidantes). Atravs de
mtodos indiretos (tais como a nitrao de resduos proteicos de tirosina), o nion peroxinitrito tem sido apontado
nestas patologias como o principal mediador da leso tecidual observada. Algumas substncias endgenas, como a
bilirrubina, porfirinas e cido rico tm sido descritas como capazes de reagir com o nion peroxinitrito, atuando
como verdadeiros extintores (quenchers) dos efeitos deletrios desta espcie reativa. Esta atividade farmacolgica
tem sido tambm descrita em alguns compostos sintticos. Contam-se como exemplos, a mercaptoetilguanidina (a
qual tambm inibidor seletivo da iNOS), e o cido 5-aminosaliclico (ou mesalamina). Neste ltimo caso, trata-se
de frmaco amplamente empregado no tratamento da doena inflamatria intestinal, e especula-se que a sua
atividade quencher frente ao nion peroxinitrito poderia, pelo menos em parte, explicar os seus efeitos
teraputicos.

Alm disso, diversos processos patolgicos onde o NO tem uma provvel participao
continuam sendo investigados, como o caso da hipercolesteremia, diabetes melito, hipertenso e
demncia da AIDS e outras doenas neurodegenerativas.
BIBLIOGRAFIA
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273

SEO 5
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

275

Captulo 23
Farmacologia do Sistema Nervoso Central
Roberto DeLucia, Cleopatra S. Planeta

INTRODUO
Os frmacos que atuam sobre o sistema nervoso central (SNC) apresentam um valor teraputico
inestimvel no cotidiano das pessoas ao produzirem efeitos como o alvio da dor ou febre e a reduo das
crises epilpticas.
Atualmente os procedimentos cirrgicos so mais suportveis aos pacientes pela ausncia de
todas as sensaes induzidas atravs dos anestsicos gerais. Podem produzir o sono ou estimular a viglia,
evitar as sensaes de nusea ou vmito e reduzir a ingesto de alimentos. No domnio do humor e do
comportamento, os frmacos aliviam o estresse e a ansiedade exacerbada e reduzem os sintomas de
distrbios mentais como a esquizofrenia, depresso endgena e mania.
Em contrapartida, o uso de substncias de abuso pode representar um risco para a sade dos
indivduos pelo potencial de desenvolvimento de dependncia. Alm disso, a escalada no consumo dessas
substncias tem gerado vrios problemas sociais e econmicos em todo o mundo.
Os avanos no conhecimento dos mecanismos de ao dos frmacos forneceram meios para o
desenvolvimento de novos frmacos, mais potentes, e agentes teraputicos mais seletivos com poucos
efeitos adversos, como tambm uma maior compreenso dos mecanismos moleculares da prpria funo
neuronal.
Neste captulo feita uma reviso das caractersticas gerais dos frmacos que atuam no SNC e
da neurotransmisso central.
AES DE FRMACOS NO SNC
Ao especfica e inespecfica. De acordo com o modo de ao dos frmacos, as aes podem

277

ser especficas ou inespecficas.


A ao de um frmaco considerada especfica quando resulta diretamente do seu mecanismo
molecular, pois se presume que a ao primria na clula alvo se deva interao com receptores.
Por outro lado, a ao inespecfica aquela que resulta primordialmente de propriedades fsicoqumicas do frmaco e apresenta diversos mecanismos moleculares em vrias clulas alvos.
Essa distino geralmente funo da relao dose-efeito do frmaco e da clula alvo ou do mecanismo
molecular em apreo. Assim, os frmacos considerados altamente seletivos podem exibir aes inespecficas quando
utilizados em altas doses.
Entretanto, a seletividade da sua ao no SNC um conceito relativo e se refere a efeitos mais restritos ou
mais generalizados na funo neuronal.
Os frmacos que apresentam aes gerais ou inespecficas so classificados de acordo com efeitos
comportamentais que produzem em depressores ou estimulantes gerais do SNC, enquanto que os frmacos de ao
especfica so classificados de acordo com o uso teraputico ou local da ao.
Depressores gerais do SNC. So frmacos capazes de deprimir reversivelmente as atividades de todos os
tecidos excitveis, sendo o SNC intensamente sensvel. Nesta categoria incluem-se os anestsicos gerais inalatrios.
Estimulantes gerais do SNC. So frmacos capazes de estimular o SNC em todos os nveis. Os frmacos
pertencentes a esta categoria so os psicoestimulantes como as metilxantinas.
Frmacos que atuam seletivamente no SNC. So capazes de deprimir ou estimular as funes do SNC.
Em doses teraputicas, apresentam pouco efeito sobre o nvel da excitabilidade.
Os exemplos desta categoria so os seguintes tipos de frmacos: psicofrmacos (antipsicticos,
antidepressivos, ansiolticos, hipnticos), anticonvulsivantes, antiparkinsonianos, analgsicos opioides etc.
Na prtica, so adotadas classificaes baseadas no uso teraputico dos medicamentos que atuam no SNC.
Para os psicofrmacos, a classificao orientadora das demais de Delay e Deniker (ver os Captulos 24 a
26).

Princpios gerais dos frmacos que atuam no SNC


O conhecimento de princpios gerais da farmacocintica e farmacodinmica contribuiu para
emprego mais racional e efetivo dos tratamentos medicamentosos em Neuropsiquiatria.
Atualmente existe uma acentuada tendncia a prescrever diversos medicamentos ao mesmo tempo com o
intuito de obter efeitos mais intensos, ou mais rpidos, ou de cobrir uma gama maior de sintomas. Raramente isso se
justifica em teraputica, pois existem frmacos com mltiplas aes.
O uso de dois e trs medicamentos , em geral, suficiente para a maioria dos casos, diminuindo o risco de
interaes indesejveis.

As interaes de frmacos que atuam no SNC so basicamente de dois tipos:


A)

Adio ocorre quando o efeito de um frmaco aditivo ao efeito de outros frmacos estimulantes ou
depressores.
A associao de frmacos depressores geralmente aditiva (p. ex. associao de benzodiazepnicos ou
barbitricos com lcool).
O estado emocional dos pacientes pode ser aditivo com os efeitos de frmacos estimulantes e depressores.
B) Antagonismo ocorre entre frmacos estimulantes e depressores de modo varivel. O antagonismo
fisiolgico geralmente predominante entre os frmacos que atuam no SNC.
Assim, os pacientes intoxicados com frmacos depressores do SNC recuperam-se com menores
complicaes por meio de medidas de apoio do que quando so usados estimulantes do SNC.
Em contrapartida, o antagonismo farmacolgico menos frequente entre os frmacos que atuam no SNC e,
em alguns casos, podem ser efetivos como, p. ex., no tratamento da intoxicao aguda de opiceos por naloxona
(antagonista).

PERSPECTIVAS FUTURAS
Mecanismos intracelulares
Atualmente, reconhece-se que essencial entender as alteraes moleculares (plasticidade)
produzidas pelos frmacos, que resultam em alteraes prolongadas em determinados circuitos neuronais.
A partir dos avanos obtidos na Biologia celular e molecular, estudam-se, atualmente, as
alteraes intracelulares (ps-receptor) agudas e crnicas promovidas pelos frmacos que atuam no SNC.
A prxima etapa da pesquisa com frmacos de ao central passa pelo grande desafio do
entendimento mais profundo sobre anatomia e fisiologia do SNC, bem como sobre os processos
psicopatolgicos.
Espera-se que a incorporao dessas tcnicas sofisticadas, como as moleculares, o uso de
marcadores genticos e as tcnicas de imagem tragam avanos significativos que permitam o
desenvolvimento de novas molculas teraputicas especficas para regular as alteraes subjacentes aos
transtornos neuropsiquitricos.
Em resumo, o planejamento estritamente racional de novos frmacos pode levar ao real
desenvolvimento de compostos com alta capacidade de prevenir e tratar eficazmente os transtornos
neuropsiquitricos.

279

Alvos das aes de frmacos no SNC


As aes dos frmacos podem ser relacionadas com eventos sinpticos do processo de
neurotransmisso em circuitos especficos esto organizados didaticamente no Quadro 23-1.
Quadro 23-1. Principais aes de frmacos nos processos da
neurotransmisso central
Eventos
Transmissor
Frmacos
Mecanismo de ao
sinpticos
seletivos
1. Sntese
Acetilcolina
Hemicolnio
Bloqueio da recaptao de
colina e depleo de
acetilcolina
Dopamina
Inibio da sntese
-metil-ptirosina
Noradrenalina
L-DOPA
Precursor da sntese do
transmissor; aumenta a
sntese
Serotonina
p-cloroBloqueio da sntese
fenilalanina
2.
Armazename
nto e
liberao

Dopamina
Noradrenalina

Reserpina,
tetrabenzina

Anfetamina

Serotonina
3. Captao

Glicina

Reserpina,
tetrabenzina
Cocana,
nomifensina
Desipramina,
mazindol
Clomipramina,
fluoxetina
cido
nipectico
Sarcosina?

Acetilcolina

Anticolinester

Dopamina
Noradrenalina
Serotonina
GABA

4..Metabolismo

Inibio do
armazenamento vesicular
com resultante depleo
catecolaminrgica
Deslocamento do
transmissor das
terminaes axnicas
Inibio do
armazenamento vesicular
Bloqueio do transportador
de DA
Bloqueio do transportador
de NA
Bloqueio do transportador
de 5-HT
Bloqueio do transportador
de GABA
Bloqueio do transportador
de glicina
Inibio das colinesterases

Noradrenalina
Serotonina
GABA
5. Aes em
receptores
Nicotnico

Muscarnicos
M1
M2
M3
M4
D1 e D5

Acetilcolina

Dopamina

D2
D3
Adrenrgicos
1A
2A
2 B
2C
1
2
3

sicos
IMAO
(tranilcipromina)

cido
aminoxiactico

Inibio da
monoaminoxidase
Inibio da GABAtransferase

-bungarotoxina
Me-Licaconitina

Antagonista clssico
Antagonista (2-4 e 2-4;
7 isoformas)

Pirenzepina
Metoctramina
Darifenacina
4-DAMP
SKF 82958,
SKF 38393
SCH 23390
Bromocriptina
Sulpirida
Quimpirol,
7-OH-DPAT

Antagonista
Antagonista
Antagonista
Antagonista
Agonista

Fenilefrina
Prazosina

Agonista
Antagonista

Oximetazolina
Ioimbina
Clonidina
Rauwoloscina
Clonidina
Lisurida
Fenoterol
Alprenololl
Salmeterol
Propranol

Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista

Carazolol
Carvedilol

Agonista
Antagonista

Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista

Noradrenalina

281

5-HT1A

Serotonina

5-HT1B
5-HT1D

5-HT1E
5-HT2A

5-HT2C

5-HT3
5-HT4
5-HT5A eB
5-HT6
5-HT7
H1

Histamina

H2
H3

H4
GABA-A
GABA-B

GABA

8-OH-DPAT,
Buspirona
WAY 100135
Sumatriptano
Cetanserina
Diidroergotami
na
Metisergida
Eletriptano
Ergotamina,
DOB, LSD
Amoxepina
Cetanserina
Lisurida, DOI
Fluoxetina,
Mesulergina
Ondansetron,
Granissetron
Cisaprida
GR113808
Metiopina
Bromocriptina
Clozapina

Agonistas

Pergolida
Metiopina
2-metilhistamina
Mepiramina
Impromadina
Cimetidina
R--Metilhistamina
Tioperamida
Imetita
JNJ777120
Muscimol
Bicuculina
Baclofeno

Agonista
Antagonista
Agonista

Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Agonistas
Antagonistas
Agonistas
Antagonistas
Antagonistas
Agonista
Antagonista
Antagonista
Agonista
Antagonista

Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Agonista
Agonista
Antagonista
Agonista

GABA-C
GLICINA
Subunidades
e
AMPA

Glicina

Glutamato
aspartato

Glu R1e R5
Glu R2 e R3,
Cainato,
Glu R 5,6,7
Cainato
KAII, 2
NMDA

NK1

Taquicininas

NK2

Saclofeno
?
Taurina

Antagonista
?
Agonista

Estricnina
AMPA
Cainato
CNQX,
NBQX
Quiscalato
AIDA
APDC
EGLY
Cainato
CNPX
ATPA
LY294486
Asparto
NMDA
D-AP5,
MK-801

Antagonista
Agonista

Substncia P
SR140333
-[Ala 8]NKA4-

Agonista
Antagonista
Agonista

Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonistas
Antagonistas

10

NK3
CCK1

Colecistocinina

CCK2
NTS1
NTS2

Neurotensina

GR94800
GR138676
SR142802
ARL-15849
Lintitript
BC-264
Triglumida
JMV431
SR142948A
Levocabastina

Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista

283

NEUROTRANSMISSO CENTRAL
Ao analisar os efeitos dos frmacos no SNC em relao neurotransmisso, importante chamar
ateno para os princpios gerais de organizao e funcionamento dos eventos sinpticos em circuitos
neuronais especficos. Para tanto, os critrios mais importantes que devem ser satisfeitos para que uma
substncia qumica seja considerada um transmissor central que essa substncia possa ser encontrada no
espao sinptico e que apresente ao ps-sinptica. Outros requisitos incluem sntese no local de
liberao, armazenagem e presena de enzimas inativadoras. No caso de neurnios que liberam
neuropeptdeos ou simples aminocidos como transmissores, os requisitos metablicos no esto ainda
bem definidos.
oportuno acrescentar que os neurotransmissores centrais formam um sistema mltiplo, onde eles
interagem entre si modulando as funes nervosas de uma maneira balanceada. Consequentemente, qualquer
manipulao (p. ex farrmacolgica) que afete um ou mais componentes desse sistema, modifica o balano que se
manifesta atravs de alteraes na funo do SNC.

Neurotransmissores. Os neurnios apresentam caractersticas bioqumicas semelhantes s de


outras clulas vivas, alm de atividades especficas, como a de transmitir impulsos nervosos. Para tanto,
eles necessitam manter um gradiente inico como tambm sintetizar e liberar substncias qumicas
conhecidas como neurotransmissores, o que envolve alto consumo de energia.
Nas sinapses, regies microscpicas entre o terminal de um neurnio e a superfcie receptora de outro, a
chegada de um impulso causa rpida liberao de molculas de neurotransmissores do terminal nervoso. As
molculas se difundem atravs da fenda sinptica e agem em receptores especficos na membrana ps-sinptica,
alterando a atividade eltrica do neurnio receptor.
Quando um neurotransmissor tem papel excitatrio, sua interao com o receptor provoca uma
despolarizao localizada (PEPS) atravs de um aumento na permeabilidade ao on sdio (Na+) e sada do on
potssio (K+). Essa despolarizao da membrana se propaga pelo neurnio, resultando na transmisso do impulso
nervoso do neurnio pr-sinptico para o neurnio ps-sinptico.
Para um neurotransmissor inibitrio, a interao com o receptor provoca uma hiperpolarizao localizada
(PIPS) atravs de um aumento na permeabilidade ao on cloreto (Cl ). Isso impede a propagao do impulso
nervoso da regio pr para a ps-sinptica. Aproximadamente 30 substncias diferentes so conhecidas ou suspeitas
de ser neurotransmissor, cada qual possuindo caractersticas excitatrias ou inibitrias. Os neurotransmissores no
esto distribudos aleatoriamente no crebro, mas, ao contrrio, esto localizados em estruturas especficas. A
superposio desses diferentes sistemas neuronais em um circuito neuronal mais amplo d ao SNC uma incrvel
dimenso de modulao e especificidade (ver adiante).
Neuromodulador. Por outro lado, o termo neuromodulador tem sido utilizado para caracterizar

substncias liberadas simultaneamente aos neurotransmissores com a provvel funo de modular os efeitos dessas
substncias. Como essas substncias podem desempenhar, dependendo do seu local de ao, uma ou outra destas
vrias funes, alguns autores propuseram o termo neuromodulador para englobar todas elas.
Atualmente existem evidncias de que dois ou mais neuromoduladores diferentes podem coexistir num
mesmo neurnio.
Neuro-hormnios. imensa a dificuldade em definir os princpios neuroativos com base na sua estrutura
qumica ou funo que desempenham. Assim, o termo neuro-hormnio foi introduzido na dcada de 50 para definir
substncias qumicas (hormnios) secretadas por clulas nervosas para a corrente circulatria em resposta a sinais
recebidos (p. ex. neurnios da hipfise secretam hormnios para corrente circulatria somente em resposta a
estmulos nervosos apropriados).
Fatores neurotrficos. So substncias endgenas produzidas no SNC por diferentes tipos de clulas
nervosas (p.ex. neurnios) ou transitoriamente invadem perifericamente clulas inflamatrias ou imunes que
auxiliam os neurnios na tentativa de reparar danos.

Identificao de neurotransmissores
Considervel progresso vem se obtendo nas ltimas dcadas na identificao dos
neurotransmissores, sua localizao e elucidao dos eventos moleculares envolvidos na transmisso
sinptica.
Na dcada de 1960, De Robertis e Wittaker, na Argentina e na Inglaterra, respectivamente, demonstraram
que, quando o tecido cerebral homogeneizado numa soluo de sacarose, os terminais neurais separam-se dos seus
axnios e formam partculas intactas chamadas sinaptossomas. Nesse local ocorrem os fenmenos de sntese,
armazenagem, liberao e catabolismo dos neurotransmissores. Esta tcnica, associada s de imunocitoqumica,
histofluorescncia e de microscopia eletrnica, permite estabelecer in vitro os mecanismos relacionados com a
transmisso sinptica.
Sntese. Cada neurnio, em condies fisiolgicas, sintetiza um determinado neurotransmissor que ser
liberado em seus terminais. No caso das catecol e indolaminas, p. ex., o transmissor sintetizado a partir de
aminocidos encontrados na dieta que foram transportados para o tecido nervoso. As enzimas responsveis pela
sntese do neurotransmissor encontram-se no corpo celular e, principalmente, no terminal nervoso (dendrtico ou
axnico). Isso foi tambm constatado, p. ex., para a enzima triptofano hidroxilase (TPH), responsvel pela sntese de
serotonina (5-HT). No terminal nervoso elas so principalmente de localizao citoplasmtica, demonstrando que as
etapas iniciais da sntese de catecolaminas e da serotonina no ocorrem dentro das vesculas sinpticas, local de
onde elas so liberadas para a fenda sinptica.
Existem pelo menos trs stios tericos responsveis pelo controle da sntese de um neurotransmissor. O
primeiro encontra-se dentro do prprio neurnio e envolve ao direta do mediador qumico formado sobre a

285

enzima que o sintetiza. O segundo, extracelular, resultado da interao do neurotransmissor com receptores prsinpticos, os chamados autorreceptores. O terceiro envolve um mecanismo reflexo multissinptico que altera a
velocidade de disparos do neurnio responsvel pela liberao do mediador qumico.
Armazenagem e liberao. Via de regra, os neurotransmissores so sintetizados e depois armazenados
em reservatrios diferentes, com exceo da noradrenalina (Nad) e da adrenalina (Ad) cujas etapas finais da sntese
e de armazenamento ocorrem em um mesmo compartimento. Eles so liberados na fenda sinptica aps
despolarizao do terminal pr-sinptico por um mecanismo clcio-dependente.
Captao e inativao. Os neurotransmissores, aps serem liberados pelo terminal e atuarem nos
receptores, devem ser removidos do seu local de ao, pois a estimulao prolongada dos receptores sinpticos
ocasionaria uma dessensibilizao, ou seja, uma diminuio dos nmeros de receptores e consequente mau
funcionamento sinptico. Por outro lado, uma deficincia do transmissor pode acarretar o aumento do nmero de
receptores e causar supersensibilidade do sistema. O mais importante processo de inativao do neurotransmissor
consiste em sua remoo da fenda sinptica por processos localizados nas membranas pr e ps-sinptica assim
como nas membranas das clulas da glia que circundam a sinapse.

PRINCIPAIS NEUROTRANSMISSORES E SUA LOCALIZAO


Sero focalizados os neurotransmissores, cuja distribuio e funo em algumas reas do SNC
esto bem definidas, entre eles: acetilcolina, monaminas (dopamina, norepinefrina, serotonina e
histamina), aminocidos inibitrios (cido gama-aminobutrico [GABA] e glicina), aminocidos
excitatrios (glutamato e aspartato) e neuropeptdeos.
Acetilcolina. Os neurnios colinrgicos so aqueles que sintetizam, armazenam e liberam acetilcolina
(ACh). Estes neurnios s diferem dos outros neurnios, pois no so capazes de captar o prprio transmissor, mas
somente o produto do seu metabolismo.
Todavia, atravs de mtodos de leso de reas especficas do SNC, imunocitoqumica e radioligantes
identificaram-se alguns tratos colinrgicos nas regies subcortical, hipocampo, ncleo supra-tico e caudadoputmen. Nessas reas do SNC, foram identificados subtipos de receptores muscarnicos (M 1, M2, M3, M4) e
nicotnicos e as isoformas ( 2-4 e 2-4; 7).
Sugere-se a participao da ACh em fenmenos de percepo da dor, estados convulsivos e nos processos
de aprendizagem e memria.

Monaminas
Dopamina. A dopamina (DA) originada no crebro a partir de precursores encontrados nas dietas, os
aminocidos fenilalanina e tirosina.
Tradicionalmente, as aes da DA no SNC so mediadas em subtipos de receptores D1 (estimula adenilil
ciclase) e D2 (inibe a adenilil ciclase). Outros subtipos de receptores como D3, D4 e D5 foram identificados.

A utilizao de tcnicas histolgica, farmacolgica, bioqumicas e eletrofisiolgica permitiu determinar a


localizao de diferentes sistemas dopaminrgicos: negroestriatal, mesolmbico e tbero-infundibular.
Noradrenalina. Da mesma forma que para a dopamina, os aminocidos encontrados na dieta, tirosina e
fenilalanina, so os precursores iniciais para a sntese da Nad.
Trs tipos de receptores adrenrgicos e seus subtipos (1, 2 e ) foram descritos no SNC.
Vrios estudos tm demonstrado que a atividade dos neurnios Nad est associada a modulao de estados
emocionais, reaes de alerta, aprendizagem, reao ao estresse e percepo da dor.
A maioria dos corpos celulares dos neurnios noradrenrgicos est localizada na regio do locus
coeruleus, e suas projees alcanam crtex, hipocampo, amgdala, tlamo, cerebelo e tubrculo olfatrio, alm de
enviar tambm projees at a medula espinhal. Essas vias so chamadas de vias dorsais e a regio do coeruleus foi
denominada convencionalmente, por Dahlstrom e Fuxe, de regio A6. A via ventral, constituda pelas regies
circundantes ao locus coeruleus conhecidas como A1, A2, A3, A4, A5 e A7, envia projees at o hipotlamo, rea
septal, rea pr-ptica, rea periventricular, substncia negra e tambm at a medula espinhal.
As concentraes da epinefrina (E) no SNC so baixas e so encontradas nos corpos celulares da forma
reticular. A funo da E no SNC ainda pouca conhecida.
Serotonina. O primeiro passo na sntese da serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) consiste na passagem
do aminocido triptofano, encontrado na dieta, para o tecido cerebral (ver Captulo 21).
Atravs de tcnicas histoqumicas, Dahlstrom e Fuxe, em 1964, mapearam o sistema serotoninrgico
cerebral. Os corpos celulares desses neurnios ocorrem em locais que foram denominados de B1 a B9, onde esto
localizados os ncleos da rafe. Os corpos celulares em B1, B2 e B3 lanam projees que atingem a medula
espinhal, sendo chamados neurnios bulbo-espinhais. Os de B4 a B8 projetam seus axnios at o crtex, estriado,
hipocampo e rea septal, enquanto que os que se originam em B9 inervam uma pequena poro do tlamo.
Dentre as vrias possveis implicaes funcionais da 5-HT no SNC, destacam-se seu papel nos estados
depressivos do humor, na modulao do apetite e na regulao da temperatura corprea e sono.
Histamina. A comprovao da histamina como neurotransmissor central se deu em anos recentes, graas
deteco neuroqumica da sntese de histamina em neurnios e tambm pela sua localizao atravs de tcnicas
citoqumicas diretas nesses neurnios.
A localizao inicial dos neurnios histaminrgicos o hipotlamo ventral posterior e, a partir da, do
origem a tratos ascendentes e descendentes que se propagam por todo SNC.
As provveis funes do sistema histaminrgico central, como as modulaes da microcirculao vascular,
da temperatura corprea e da atividade motora, esto baseadas nos efeitos dos anti-histamnicos e na administrao
intracerebral de histamina.
As aes da histamina no SNC parecem ser mediadas por trs subtipos de receptores H1, H2 e H3
(autorreceptor).
O receptor H4 est localizado em clulas hematopoticas. Parece no existir evidncias de processo de
captao e de liberao de histamina in vivo semelhante ao das monaminas.

287

Aminocidos
GABA. O cido -aminobutrico (GABA) sintetizado a partir do glutamato pela ao da enzima
glutamato descarboxilase (GAD) e degradado pela enzima GABA-transaminase (GABA-T), processos estes que
ocorrem em diferentes compartimentos. A enzima GABA-T ocorre em neurnios ps-sinpticos e em clulas da glia,
onde participa da inativao de GABA aps sua liberao sendo, portanto, responsvel pelo controle da manuteno
de concentraes apropriadas de GABA pr-sinptico. Ao mesmo tempo em que GABA degradado, forma-se cido
glutmico, que pode ser convertido glutamina que se concentra no terminal nervoso.
O contedo de GABA cerebral de 200 a 1.000 vezes maior do que o de outros neurotransmissores e ele se
distribui por todo o SNC, o que nos faz consider-lo o transmissor inibitrio de interneurnios em quase todas reas
cerebrais. As clulas de Purkinje representam o exemplo clssico de clulas que exercem ao inibitria pela
liberao de GABA. Outros sistemas neuronais como os localizados nos gnglios basais, em especial a substncia
negra e o globo plido, apresentam altas concentraes de GABA, o que sugere a importncia desse
neurotransmissor nesta rea. No tecido estriatal o GABA o principal transmissor e est localizado nos
interneurnios e em neurnios que se projetam para a substncia negra e o globo plido. Alguns autores sugerem a
ocorrncia de receptores gabargicos pr-sinpticos que, semelhana dos autorreceptores dopaminrgicos, teriam
um importante papel na regulao da sntese do neurotransmissor.
Trs subtipos de receptores gabargicos foram propostos: GABAA que possui stio de ligao para o GABA
e seus agonistas seletivos (muscimol) e stio alostrico para os benzodiazepnicos, que podem potencializar as aes
do transmissor (ver Captulo 24); GABAB, onde o baclofen um agonista de GABA e os benzodiazepnicos no
interferem com a ligao de GABA; e GABAC farmacologicamente distinto dos subtipos A e B e so encontrados na
retina, medula espinhal e pituitria.
Glicina. A glicina o aminocido inibitrio que se encontra em maior concentrao na poro ventral da
substncia negra da medula espinhal. Seus efeitos inibitrios foram demonstrados inicialmente atrves de tcnicas
iontoforticas na medula espinhal. Evidncias neuroqumicas e eletrofisiolgicas indicaram a glicina como
transmissor inibitrio entre os interneurnios modulares e os motoneurnios e, atravs de autorradiografia pela
microscopia eletrnica, foi comprovada sua localizao em inter-neurnios medulares. A estricnina antagoniza
seletivamente a inibio ps-sinptica induzida pela glicina, que resultante da hiperpolarizao nos
motoneurnios.
Glutamato. O glutamato e o aspartato so aminocidos excitatrios potentes e encontrados em altas
concentraes no crebro. Suas provveis aes no SNC esto relacionadas a aprendizagem, dor e neurotoxicidade
(excitoxicidade).
Na ltima dcada, o progresso sobre a definio de subtipos receptores e a disponibilidade de agonistas e
antagonistas seletivos possibilitou um avano no conhecimento dos aminocidos excitatrios no SNC. Nesse
contexto, os receptores do glutamato no SNC podem ser classificados em receptores ionotrpicos e metabotrpicos
quando ligados a canais inicos ou protena G, respectivamente. A ativao dos receptores ionotrpicos pelo Nmetil aspartato pode resultar em dois tipos de receptores: NMDA e no NMDA. Os antagonistas seletivos para o
receptor NMDA incluem os antagonistas competitivos que se ligam ao stio de glutamato como 2-amino-7-fosfono-

heptanoato (AP-7), 2-amino-5-fosfono-valerato (AP-5) e o cido 3-(2-carboxipiperazina-4-il) (CPP) e os


antagonistas no competitivos que se ligam no stio interno do canal inico, como a fenciclidina (PCP) e o MK-801
(dizolcipina).
Os receptores no NMDA podem ser ativados pelo cido 3-hidroxi-5-metil-isoxazole-4-propionato
(receptores AMPA) ou pelo cainato (receptores do cainato, KA), alm de outros agonistas como, p. ex., quisqualato e
domoato, respectivamente. Os antagonistas dos receptores AMPA e cianato so o CNQX (6-ciano-7nitroquinoxalina-2,3-diona) e a DNQX (6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona).
A ativao dos receptores NMDA dependente da presena de glicina como coagonista e da remoo do
bloqueio de Mg2+nos canais inicos acoplados a este receptor, resultando em aprecivel influxo de Ca2+para o
interior da clula. Existem evidncias de que os receptores no NMDA participam dos mesmos processos fisiolgicos
dos receptores NMDA.
Os receptores metabotrpicos de glutamato (mGluR) foram clonados e numerados de um a oito. Os oito
mGluR foram divididos em trs grupos ( I, II e III) de acordo com a sequncia de aminocidos.
Os receptores do grupo I (mGluR1 e mGluR5) pela ao do agonista 3,5 DHPG estimulam a fosfolipase C,
resultando o aumento da reciclagem de fosfoinositol e liberao de Ca2+ dos estoques celulares. Os receptores dos
grupos II (mGluR2 e mGluR3) e III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8) produzem a inibio da adenilil ciclase.
Os receptores dos grupos II e III apresentam afinidades diferentes por agonistas, respectivamente APDC e AP4,
entretanto faltam antagonistas seletivos para cada receptor desses trs grupos.
Existem evidncias de que os vrios tipos de receptores glutamatrgicos como NMDA, AMPA e subtipos de
receptores do cainato podem regular o sistema dopaminrgico mesolmbico e podem estar envolvidos no mecanismo
de recompensa de psicoestimulantes.

Neuropeptdeos
Atualmente os neuropeptdeos so alvos de pesquisas especulativas sobre as possibilidades de suas funes
no SNC e de suas manipulaes atravs de frmacos. Os avanos da Biologia Molecular possibilitaram o
conhecimento dos neuropeptdeos quanto a sua estrutura gnica, regulao da expresso gnica e a determinao
da sequncia de peptdeos a partir dos cidos nucleicos.
Para facilitar o entendimento dos neuropeptdeos, eles podem ser agrupados em grandes famlias:
A) Vasopressina e Oxicitocina;
B) Taquicininas (Substncia P, Neurocinina A, Eledoisina);
C) Peptdeos relacionados ao Glucagon (VIP, PHI 27, PHM 27, Glucagon, Secretina, HPP);
D) Peptdeos Opioides (ver Captulo 32 Opioides);
E) Outros que se encontram em fase de investigao como a somatostatina, colecistocinina, neurotensina,
angiotensina II e a corticotrofina fator de liberao (ver Cooper et al,1996).

Outras substncias moduladoras


Alm das famlias de neurotransmissores, existem outras substncias endgenas que participam no fluxo de

289

sinais entre os neurnios. Entre elas, destacam-se as substncias purnicas (adenosina, ADP e ATP) que funcionam
como molculas sinalizadoras extracelulares. A adenosina e os nucleotdeos extracelulares interagem com duas
classes de receptores purinrgicos P1 e P2. Os receptores P1 interagem com adenosina; dois desses receptores A 1 e
A3 so antagonizados pelas metilxantinas (ver Captulo 29). A classe P2 consiste de uma gama numerosa de
receptores P2X que podem ser detectados no SNC, muitos dos quais so de grande interesse farmacolgico.
Outras substncias denominadas de mediadores difusveis que exercem certas funes reguladoras em
sistemas do organismo; recentemente tm sido estudadas os seus papeis no SNC. Dentre elas incluem a xido ntrico
(ver Captulo 22), cido araquidnico (ver Captulo 37) e citocinas (ver Captulo 38).
Canabinoides. O principal canabinoide da maconha (delta 9- tetraidrocanabinol) produz seus efeitos
psicoativos atravs da interao com receptores de canabinoides (CB1). Os CB1 so expressos em vrias regies do
SNC e diversas substncias endgenas foram identificadas, incluindo anandamida e 2-araquidonilglicerol como
ligantes de CB1. As substncias canabinoides endgenas liberadas em neurnios ps-sinpticos, ativando receptores
CB1 em neurnios pr-sinpticos podem inibir a liberao de neurotransmissores. Os canabinoides participam na
modulao de processos da memria, cognitivos e da percepo da dor.

BIBLIOGRAFIA
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Captulo 24
Ansiolticos e Hipnticos
Ricardo L. N. Sousa, Azair L. M.. Canto, Roberto DeLucia,

INTRODUO
Os transtornos da ansiedade e do sono so os mais comuns nos dias atuais. No tratamento
sintomtico desses transtornos psiquitricos so usados os ansiolticos que so psicofrmacos que aliviam
seletivamente a ansiedade e os estados de tenso. Os hipnticos so medicamentos empregados
primariamente na induo do sono e/ou sua manuteno. Quanto aos sedativos, compreendem-se os
medicamentos que so capazes de diminuir a excitabilidade do SNC aos diferentes tipos de estmulos
externos e internos do organismo.
ANSIOLTICOS E HIPNTICOS
Existem vrios compostos com propriedades qumicas e farmacolgicas diferentes, os quais
possuem a capacidade de produzir uma diminuio reversvel da atividade do SNC. Entre eles destacamse os benzodiazepnicos, os agonistas de receptores 5-HT1A (exemplo: buspirona), os barbitricos. Outros
medicamentos como meprobamato, hidrato de cloral e paraldedo so poucos usados como hipnticosedativos. Alguns anti-histamnicos (definidramina) so ocasionalmente usados como sedativos.
BENZODIAZEPNICOS
Os benzodiazepnicos representam um ponto de viragem no tratamento da ansiedade e insnia e
so provavelmente os medicamentos mais prescritos no mundo. Vale destacar que o aumento de consumo
tem levado ao abuso e mau uso dos benzodiazepnicos. Por essa razo, deve-se tomar cuidado para evitar
as ms aplicaes, por parte de clnicos e de pacientes que se automedicam.

291

Qumica. A partir da sntese do clordiazepxido, em 1955, grande quantidade de compostos da 1,4-BZD


foi introduzida no arsenal teraputico. Atualmente, existem cerca de 23 representantes desta classe de compostos.
Relaes estrutura qumica e atividade. As principais relaes de estruturas e atividade quanto aos
efeitos dos grupos substitudos foram revistas por Sternbach (1973) e Atack (2003).

Propriedades farmacolgicas.
Os benzodiazepnicos so depressores seletivos do SNC. Suas propriedades farmacolgicas
variam desde um efeito ansioltico e at a induo do sono, sem interferir excessivamente com outras
funes cerebrais. Esses frmacos apresentam dificuldade quanto diferenciao das suas propriedades
ansiolticas e hipnticas, pois possuem o mesmo espectro de ao farmacolgica e atuam pelos mesmos
mecanismos de ao. O emprego como hipntico deve-se mais s suas propriedades farmacocinticas (ver
adiante).
Mecanismo de ao. Os benzodiazepnicos foram usados na teraputica nos ltimos 50 anos
como agente ansioltico, hipntico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Mais recentemente, foi
proposto que os benzodiazepnicos exercem suas aes farmacolgicas por interagir com receptores
especficos para esses frmacos, localizados em membranas de clulas nervosas no SNC.
Receptores benzodiazepnicos. As primeiras investigaes com tcnica de radioligante (3H-diazepam)
possibilitaram a caracterizao de receptores benzodiazepnicos em vrias reas do SNC, destacando-se as
seguintes reas de maior densidade: crtex cerebral, cerebelo e estruturas do sistema lmbico, como amgdala e
hipocampo. Parece existir dois tipos diferentes de receptores de BZD, chamados de BZD1 (ou mega1) e BZD2 (ou
mega2), embora se admita tambm a existncia um terceiro subtipo BZD3 (ou omega3) localizado na membrana
externa de mitocndrias de tecidos perifricos (fgado) e de clulas da glia. Os receptores de benzodiazepnicos
esto associados aos receptores gabargicos.

Complexo receptor GABAA e benzodiazepnico (BZD). Estudos de interao frmaco-receptor


sugerem a existncia de pelo menos dois subtipos de receptor gabargico (denominados GABA A e
GABAB).
O complexo receptor GABA A um pentmero de subunidades homlogas. Existem 16 subunidades que
foram identificadas e classificadas em subfamlias, tais como, ,, , e . Os receptores GABAA possuem, alm do
stio de ligao para o GABA, dois stios alostricos, um deles o stio de ligao dos BDZ e o outro stio onde se
ligam os barbitricos. O stio de ligao dos BDZ parece estar situado na interface das subunidades e, sendo que
ambas as subunidades so responsveis pela farmacologia do receptor de BZD.
Os barbitricos interagem com outro stio stio da picrotoxina , assim denominado por ter sido

inicialmente caracterizado para este agente convulsivante, e facilitam a transmisso gabargica por um mecanismo
diferente benzodiazepnico, uma vez que na presena da GABA eles aumentam o tempo de abertura dos canais de Cl
.
Os receptores metabotrpicos do subtipo GABAB regulam a atividade de canais inicos de Ca2+ ou K+ via
segundo mensageiro (transduo: protena G). Os benzodiazepnicos e os barbitricos no interferem com a ligao
do GABA nesse subtipo de receptor.

GABA
BDZ

Barbitricos

GABA A

Cl-

1-6
1-3
1-3

Picrotoxina

Fig. 24-1. Complexo GABAA receptor e BZD receptor (ver texto).


Ligantes de receptores de BZD. Nos ltimos anos foram identificados vrios agonistas,
agonistas inversos (as betacarbolinas) e antagonistas (flumazenil).
Os antagonistas so teis na reverso dos efeitos sedativos de BZDs usados em anestesiologia. Na
superdosagem por BZDs a recuperao poderia ser mais segura e mais rpida com o uso de antagonistas na clnica.
Potencialmente, eles so teis como instrumento diagnstico de dependncia fsica a BZDs, pois precipitam
sndrome de abstinncia em animais e humanos.

Ligantes endgenos. A existncia de receptores para frmacos benzodiazepnicos no SNC


sugere a presena de substncias endgenas que servem como substrato natural para este receptor. Em

293

analogia com as encefalinas para os receptores opioides, os ligantes endgenos podem representar
neurotransmissores ou neuromoduladores nos sistemas ansiognicos ou ansiolticos.

Efeito ansioltico. Os ansiolticos so estudados em modelos humanos e animais. Nos modelos


humanos foram incorporadas caractersticas de avaliao objetivas, uma vez que ansiedade um estado
emocional.
Assim, a ansiedade avaliada atravs de padres de sintomas que so descritos em dois grupos:
psicolgicos, que correspondem s sensaes subjetivas, e somticas, que so as sensaes corpreas.
Os BZDs aliviam os sintomas psicolgicos e somticos, enquanto que os antagonistas de receptores adrenrgicos, como o propranolol, so teis para aliviar os sintomas somticos manifestados na ansiedade. Os
modelos animais, como o teste de conflito de Geller e Seiftee e o labirinto em cruz elevada so correntemente
empregados no estudo de ansiolticos (ver Graeff e Guimares).

Efeito hipntico e sedativo. Os efeitos hipnticos e sedativos dos benzodiazepnicos, isto ,


uma menor reao aos estmulos fisiolgicos e aos estmulos externos, pode ser observado por tcnicas
eletrofisiolgicas como EEG (eletroencefalograma).
Os efeitos dos benzodiazepnicos sobre o EEG so semelhantes maioria dos frmacos hipnticos.
Determina aumento principalmente da atividade beta, enquanto a atividade alfa est diminuda. Observa-se
tolerncia aos efeitos sobre EEG de modo semelhante ao que ocorre com os barbitricos.
Em relao aos estgios do sono, existe um grande interesse nos ltimos anos. Em geral, os
benzodiazepnicos diminuem a latncia para conciliar o sono e reduzem o nmero de despertar do paciente.
O estgio 2 aumentado pela maioria dos benzodiazepnicos, ao passo que ocorre um encurtamento das
fases 3-4, ou perodo de ondas lentas. A reduo da fase 4 acompanhada da diminuio de pesadelos e do terror
noturno.
Quanto aos efeitos sobre o sono MOR, os benzodiazepnicos diminuem o perodo de sono MOR, porm
aumentam o nmero de ciclos MOR durante o sono tardio.
O uso de benzodiazepnicos aumenta o nmero total de horas de sono e promove um sono considerado
restaurador.
Efeito anticonvulsivante. De acordo com a atividade anticonvulsivante detectada em vrios modelos
animais, as BZDs so empregadas clinicamente no tratamento de vrios tipos de epilepsia e na sndrome de
abstinncia de alcoolistas (ver Captulos 30).
Efeito miorrelaxante. A ao relaxante muscular devida depresso sobre os reflexos supraespinhais e
espinhais, envolvidos no controle do tono muscular.
Dos compostos benzodiazepnicos, destaca-se o diazepam como agente relaxante muscular, que usado

amplamente em casos de espasmos musculares de origem somtica e psicognica e no tratamento do ttano.


Efeito amnstico. Outra propriedade farmacolgica dos benzodiazepnicos a sua capacidade de
provocar o esquecimento de informaes apresentadas ao indivduo durante a ao do medicamento. Embora, pouco
se sabe sobre os mecanismos envolvidos no fenmeno de amnsia antergrada, alguns estudos apontam para a ao
dos benzodiazepnicos nas amgdalas telenceflicas. Assim, cabe aqui alertar ao estudante que os problemas de
memria acarretados pelo uso de benzodiazepnicos para atenuar o aumento da ansiedade diante da aproximao de
uma prova.
Efeitos fisiolgicos. Os efeitos cardiovasculares e respiratros dos benzodiazepnicos so mnimos
quando administrados em doses orais usuais em humanos. O diazepam por via intravenosa em doses consideradas
anestsicas pode diminuir a presso arterial, a fora de contrao cardaca e causar aumento na amplitude e
diminuio da taxa respiratria. Em casos de vasodilatao, pode ocorrer aumento da frequncia cardaca por
mecanismo reflexo.
Parece pouco provvel que os benzodiazepnicos sejam providos de ao direta sobre as funes
gastrintestinais. Entretanto, esses compostos associados aos frmacos antiespasmdicos so, supostamente,
indicados no tratamento de disfunes psicossomticas, como a colite e a lcera pptica.

Farmacocintica
Absoro. Os compostos da 1,4-BZD so, em geral, rapidamente absorvidos por via oral. Os nveis
plasmticos de diazepam e seu metablito ativo, o nordiazepam, so virtualmente os mesmos aps administrao
oral e intravenosa, refletindo assim uma completa absoro por via oral. Contrariando as expectativas, o
clordiazepxido e o diazepam, quando administrados por via intramuscular, apresentam nveis plasmticos menores
que por via oral, possivelmente pela cristalizao do frmaco no local da injeo. Mais recentemente, o lorazepam
foi administrado por preparao sublingual.
Os BZDs empregados como hipnticos so administrados por via oral. O tempo de absoro varia entre
meia e uma hora, sendo que a variabilidade est mais relacionada s formas farmacuticas do que s diferenas nas
propriedades farmacocinticas dos compostos. Para o uso como hipnticos, necessrio que os BZDs atinjam a
concentrao mxima rapidamente, com declnio tambm rpido. Por outro lado, uma preparao de liberao
retardada de um frmaco muito rapidamente absorvido pode ser til quando se deseja evitar picos de concentrao
precoces em pacientes que no devem ser muito sedados.
Distribuio. Os BZDs so compostos que se ligam altamente s protenas e so tambm distribudos aos
demais lquidos e tecidos do organismo. Assim, o diazepam no plasma est ligado 95-97,5% em protenas. A
velocidade de distribuio depende da perfuso tecidual, da ligao s protenas, bem como das caractersticas
fsico-qumicas de cada frmaco.
Para alguns BZDs, a fase de distribuio o principal fator para o rpido declnio inicial da concentrao
plasmtica, enquanto para outros a biotransformao e excreo so os processos responsveis por esse declnio.

295

Biotransformao e eliminao. A maioria dos BZDs metabolizado no fgado por enzimas do sistema
citocromo P450 (CYP3A4; CYP2C19), e seus metablitos conjugados com cido glicurnico (ou sulfatos) so
rapidamente excretados na urina.
As BZDs, como o clordiazepxido, diazepam, clorazepato e prazepam formam por diferentes vias
metablicas, o nordiazepam como metablito comum. O nordiazepam hidroxilado por enzimas hepticas na
posio (3) para oxazepam, que conjugado e excretado na urina.
O flurazepam possui trs metablitos ativos principais: o hidroxietil, o flurazepam aldedo, que
provavelmente contribuem para a induo do sono, e o desalquil, que se acumula e pode ser o responsvel pelos
efeitos menos imediatos. Temazepam e triazolam so compostos que, em termos prticos, so biotransformados em
metablitos inativos.
Quando se avalia a farmacocintica de um benzodiazepnico, essencial que se considere no apenas o
composto original, mas tambm seus metablitos ativos. O efeito clnico mais bem descrito como somatria dos
efeitos do frmaco original e dos metablitos ativos, os quais assumem maior importncia na administrao crnica,
quando ocasionalmente os nveis dos metablitos podem ser maiores que os frmacos originais.
Os compostos como oxazepam, lorazepam, temazepam e clordiazepxido so rapidamente eliminados na
urina.

Efeitos adversos e toxicidade


Os BZDs parecem ser mais seguros que os barbitricos e sedativos relacionados, visto que doses
elevadas desses compostos so incapazes de causar depresso respiratria profunda. Parece que a
atividade motora mais afetada que a cognitiva. Durante a instalao do efeito ansioltico e hipntico,
podem ocorrer os seguintes sinais e sintomas: tonturas, incoordenao motora, ataxia, diminuio do
tempo de reao a estmulos, xerostomia, sensao de boca amarga e amnsia.
Em determinadas circunstncias, o efeito amnstico pode ser at mesmo considerado desejvel. Por
exemplo, nos casos em que o paciente necessita passar por procedimentos como uma cirurgia ou endoscopia, nos
quais a recordao de estmulos do ambiente pode ser traumatizante, o efeito amnstico dos BZDs pode ser uma
vantagem. Outros efeitos adversos foram relatados, como aumento do peso corpreo consequente estimulao do
apetite, cefaleia, prejuzo das funes sexuais e desagregao do pensamento.
Efeitos adversos psicolgicos. Os efeitos residuais como sonolncia (ressaca) e prejuzo do desempenho
(performance), na manh seguinte, decorrentes da administrao de dose nica hipntica, so mais intensos com
flunitrazepam e flurazepam do que com triazolam. Esses efeitos prejudicam desempenho dos indivduos em dirigir
automveis e operar mquinas perigosas. Todos esses efeitos parecem estar associados a meias-vidas de eliminao
desses compostos ou a de seus metablitos ativos (Quadro 24-1).
Efeitos paradoxais ocorrem esporadicamente com o flurazepam, os quais aumentam a incidncia de
pesadelos. So relatados casos de idiossincrasia com o flurazepam, caracterizados por ansiedade, irritabilidade,
taquicardia e sudorese.

Toxicidade. Em geral, o grau da toxicidade relativamente baixo quando os BZDs so administrados


isoladamente. Em combinao com outros frmacos, como lcool e barbitricos, tornam-se perigosos. Casos de
intoxicao fatais foram registrados em doses superiores a 700 mg para o clordiazepxido e o diazepam.
Os efeitos teratognicos desses compostos so contraditrios. Contudo, esses frmacos atravessam a
barreira placentria e podem deprimir funes do SNC em neonatos e recm-nascidos prematuros.

Ciclo da Dependncia. Os BZDs, quando administrados por perodos prolongados, podem levar
ao desenvolvimento de dependncia e aparecimento de tolerncia. Parece existir uma correlao entre a
durao do efeito ansioltico e hipntico obtido e o risco de tolerncia: quanto menor a durao do efeito,
tanto maior o risco. Em alguns pacientes que aumentam suas doses de BZDs, a tolerncia se desenvolve
para os efeitos sedativos. Entretanto, muitos pacientes relatam que se beneficiam do efeito ansioltico,
mesmo quando ocorre tolerncia aos efeitos sedativos. O grau de tolerncia que se desenvolve aos efeitos
ansiolticos de BZDs ainda um assunto controverso. H relatos de tolerncia cruzada com outros
hipnticos, como os barbitricos e lcool etlico (ver Captulo 30).
Os sintomas de abstinncia de BZDs foram observados em vrios estudos de descontinuao de
uso da medicao, contudo, no foram determinadas claramente a frequncia e a gravidade da
abstinncia. Ademais, estudos mais bem controlados sobre descontinuao de uso de BZDs mostram
sintomas de abstinncia relevantes clinicamente.
Os sintomas mais frequentemente relacionados suspenso de BZDs podem ser agrupados em:
a) autonmicos (taquicardia, sudorese); b) espasmos musculares; c) distrbios do sono (insnia); d)
parestesias e hipersensibilidade ao som e luz; e) ansiedade e agitao; f) convulses; e g) sintomas
psicticos (delrio).
Usos teraputicos
Transtornos da ansiedade. Ansiedade um estado emocional de desconforto desencadeado por situaes
potencialmente ameaadoras. Portanto, ela est ligada percepo de contextos que sinalizam a possibilidade de
ocorrncia de situaes negativamente reforadas. A ansiedade est presente em indivduos normais em resposta ao
estresse, em pacientes psiquitricos ou em doenas somticas. Em pacientes ansiosos, o desconforto emocional e
fsico est associado ao aumento da atividade nervosa central e autonmica. H uma distino entre ansiedade
normal e patolgica. Nesta ltima, o grau de estimulao central e autonmico no proporcional s necessidades
objetivas da situao externa.
A ansiedade constitui uma das principais caractersticas humanas na sociedade moderna. Do ponto de
vista do Manual de Diagnstico e Estatstica das Doenas Mentais (Diagnostic and Statistic Manual DSM-IV), a
ansiedade classificada como a principal manisfestao psicopatolgica nas seguintes categorias:
A) Transtorno de pnico;
B) Fobias;

297

C) Transtorno obsessivo-compulsivo;
D) Transtorno de estresse ps-traumtico; e) transtorno de estresse agudo;
F) Transtorno de ansiedade generalizada etc.

Comumente, os medicamentos utilizados so o clordiazepxido e o diazepam, sendo o oxazepam


mais indicado em pacientes com distrbios hepticos (Quadro 24-1). Geralmente, os medicamentos so
mais eficazes na fase aguda dos distrbios da ansiedade. Por outro lado, o tratamento da ansiedade pode
ser realizado em associao com psicoterapia ou outras tcnicas comportamentais.
oportuno acrescentar que os transtornos psiquitricos de ansiedade grave, tais como transtorno
de pnico com agarofobia, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada e fobia
social so tratados preferencialmente com antidepressivos (ver Captulo 25). Por exemplo, no transtorno
do pnico, os antidepressivos tricclicos e os IMAO, como tambm os BZDs potentes (alprozolam) so
eficazes no bloqueio das expresses autonmicas do pnico
Quadro 24-1. Principais benzodiazepnicos empregados como
ansiolticos e hipnticos
Nomenclatura
Vias de
Meia-vida
(Doses)
administrao
(t, h)
(mg)*

Clordiazepxido Oral, IV
Diazepam
Oral, IV Retal
Estazolam
Oral
Flurazepam
Oral
Lorazepam
Oral, IM, IV
Oxazepam
Oral
Quazepam
Oral
Temazepam
Oral
Triazolam
Oral
* = Dose usual para adulto.

6-14
30-56
10-24
50-74
11-19
6-10
39
5-11
1-3

75
5-10
1-2
15-30
2-4
15-30
7,5-15
7,5-30
0,125-0,25

Tratamento da insnia. A caracterizao da insnia se faz pela reduo das horas de sono e do
conjunto de outros sintomas aliados, como ansiedade, irritao, impacincia e mal-estar geral das pessoas no dia
seguinte, reduo da concentrao e da memria, os quais revelam a falta de um sono reparador do ponto de vista
fsico e psquico.
As causas das insnias podem ser primrias, quando aparecem na forma de um sintoma isolado, e
secundrias, quando fazem parte de um quadro sintomatolgico de doenas psiquitricas (exemplos: esquizofrenia,

transtornos afetivos) ou de outras (exemplo: insuficincia cardaca congestiva). Portanto, as causas da insnia so
vrias. Vale destacar as j referidas como condies do meio ambiente e aquelas ligadas ao trabalho, onde o ritmo
de atividade (viglia/sono) alterado (nos casos de motoristas, policiais, bombeiros, aviadores, plantonistas etc.).
As insnias, quanto modalidade, podem ser de trs tipos: inicial, intermediria e terminal.
1. Inicial aquela que consiste na dificuldade de instalao do sono, que a mais frequente (80% dos
casos);
2. Intermedirias so aquelas em que as pessoas se queixam de vrios despertares durante o sono;
3. Terminal o de despertar precoce. O indivduo desperta muito antes da hora que normalmente costuma
acordar.
Quanto durao, a insnia pode apresentar trs categorias: transitria (menos de 3 dias), curta durao
(3 dias a 3 meses) e longa durao (mais de 3 meses).
Para o tratamento das insnias deve-se levar em conta primeiramente as causas da perturbao do sono
(situaes ambientais e estressantes) e depois utilizar os medicamentos que normalizaro a durao, a intensidade e
qualidade do sono.

Os BZDs apresentam maior segurana relativa em comparao aos barbitricos e demais


hipnticos. Neste sentido, constitui uma considerao importante quando esses frmacos so prescritos
para indivduos que os utilizam em tentativa de suicdio. Alm disso, como discutido anteriormente, os
BZDs exercem pouco efeito sobre a fase MOR do sono e so mais efetivos na induo do sono quando
administrados cronicamente em relao a outros hipnticos, que, na maioria, desenvolvem tolerncia.
Outros usos. Alm do amplo emprego no tratamento da ansiedade e da insnia, os BZDs tm
outras indicaes teraputicas importantes. No tratamento da sndrome de abstinncia de alcoolistas, o
clordiazepxido a medicao de primeira escolha pelo maior grau de segurana em relao aos
antipsicticos (ver Captulo 30).
O diazepam, quando administrado intravenosamente e em doses elevadas, usado como
miorrelaxante no tratamento do ttano e alvio de espasticidade muscular, decorrentes de disfunes dos
interneurnios medulares. Como antiepilptico, usado para abolir crises convulsivas de pequeno mal,
sendo o diazepam administrado intravenosamente (ver Captulo 27). O midazolam (ao curta) e o
diazepam (ao prolongada) so empregados na pr-medicaco e em anestesias (ver Captulo 33). Em
obstetrcia, o diazepam pode ser usado criteriosamente durante o trabalho de parto.
NOVOS AGONISTAS DOS RECEPTORES BENZODIAZEPNICOS
O zaleplon e zolpidem so hipnticos dessa classe que no apresentam semelhana estrutural
qumica com os BZD, contudo sua eficcia clnica decorre de sua ao como agonistas de receptores

299

BZDs.
Zaleplon. O zaleplon um composto derivado da pirazolopirimidina, que atua nos receptores
GABAA (subunidade 1). O frmaco rapidamente absorvido e atinge o pico da concentrao plasmtica
em 30 min. Sua meia-vida cerca de 1 hora. biotransformado pelas enzimas aldedo oxidase e
CYP3A4, sendo que os metablitos oxidados so conjugados com cido glicurnico e eliminados na
urina. Cerca de 1% eliminado na forma inalterada e seus metablitos so inativos. O zaleplon usado
clinicamente em pacientes com insnia crnica ou transitria. Parece que o zaleplon no desenvolve
tolerncia nem insnia rebote ou sintomas de abstinncia na sua retirada.
Zolpidem. O zolpidem um hipntico sedativo derivado imidazopiridnico que atua com alta
afinidade pelos receptores BZDs do tipo 1 (1), porm baixa afinidade pelo tipo 2 (2). Embora seu
espectro de ao se parea com o dos BZDs, existem evidncias sugestivas de que o zolpidem apresenta
efeito sedativo e hipntico sem relaxamento muscular. rapidamente absorvido por via oral, porm sofre
eliminao pr-sistmica heptica em 70% de sua biodisponibilidade oral. O zolpidem biotransformado
em metablitos inativos atravs de oxidao. Sua meia-vida cerca de 2 horas. A eliminao do zolpidem
na urina se d pouco ou no alterado. usado clinicamente em pacientes com insnia de curta durao. O
desenvolvimento de tolerncia e os sintomas de abstinncia se manifestam raramente e em circunstncias
no usuais. Os efeitos adversos mais comuns so amnsia, sedao residual durante o dia e efeitos
gastrintestinais.
Zopiclona (Eszopiclona). A zoplicona (racmico) e a eszopiclona {enantimero S (+)}so parte
dos chamados compostos Z, embora no apresentam semelhana qumica estrutural, inclusive aos BZDs.
Como hipnticos so utilizados no tratamento da insnia e na manuteno da qualidade do sono. A
ezcopiclona administrada por via oral apresenta boa biodisponibilidade e ampla distribuio com meiavida de aproximadamente 6 horas. A ocorrncia de tolerncia e sndrome de abstinncia branda mais
relatada com a zopiclona. O efeito sobre a promoo do sono destes compostos resultante da atuao no
stio de BZD do receptor GABAA.
AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT
A buspirona, representante da classe das azapironas, usada no tratamento de distrbios de
ansiedade. O composto foi originalmente desenvolvido como antipsictico por sua fraca atividade
antidopaminrgica, contudo a buspirona apresenta propriedades farmacolgicas distintas dos
antipsicticos tradicionais, sedativos e BZDs.
A buspirona capaz de acalmar macacos bravios e a agresso intraespecfica e, embora
possua a propriedade de desinibir o comportamento punido em pombos, produziu resultados

inconsistentes em testes de conflito em macacos e ratos.


Clinicamente, a buspirona no induz efeitos extrapiramidais. Ela no interage com stios de
BZDs ou facilita a ao de GABA, no apresentando ao antiepilptica e tambm no provoca amnsia
antergrada e ataxia. No h indcios de que a buspirona provoque dependncia, e tambm no causa
tolerncia cruzada com os BZDs. A buspirona e os congneres (gepirona, ipsapirona e tiospirona) agem
como agonistas parciais do receptor 5-HT1A.
A buspirona mostrou ser eficaz em pacientes com ansiedade fraca ou moderada. Contudo, no se
mostrou benfica na sndrome do pnico, e seus efeitos ansiolticos so observados somente aps uma a
duas semanas de uso continuado.
Nos distrbios obsessivo-compulsivos til apenas em associao com antidepressivos seletivos
para o bloqueio da recaptao de serotonina.
Derivados da melatonina
Admite-se que a melatonina tem papel na regulao de ritmos circadianos em especial o sono e o
humor. Neste contexto, um novo frmaco, agomelatina, agonista de receptores da melatonina (MT1 e
MT2) e antagonista seletivo do subtpo de receptor serotonrgico 5-HT 2C tem efeito ansioltico,
antidepressivo e cronobitico. Os pacientes depressivos relatam melhora na qualidade do sono e reduo
de despertar durante o sono. A agomelatina tem baixo potencial de efeitos adversos gastrintestinais,
sexuais e metablicos.
A rameltona um congnere sinttico da melatonina que foi aprovado para o tratamento de
insnia. Admite-se que efeito hipmtico da rameltona se deve a ligao em receptores MT 1 e MT2. O
frmaco administrado por via oral, sofrendo marcante eliminao pr-sistmica (metabolismo de
primeira passagem) e biotransformao pelas enzimas CYP 1A2, 2C e 3A4, dando origem a um
metablito ativo. A rameltona se mostrou efetiva no tratamento de insnia transitria e crnica. Nos
ensaios clnicos no foi observados efeitos de insnia rebote ou de abstinncia na retirada do frmaco.
Entretanto, foi relatado avano de fase do ritmo biolgico circadiano.
BARBITRICOS
Os barbitricos so depressores gerais do SNC. Eles deprimem inespecfica e reversivelmente as
atividades de todos os tecidos excitveis. Particularmente o SNC bastante sensvel, enquanto que nos
demais tecidos o grau de depresso funo da dose ou da concentrao tecidual do frmaco.
Os efeitos depressores no SNC variam desde sedao anestesia geral, ocorrendo a morte em
casos de intoxicao.

301

Os barbitricos so empregados como hipnticos, sedativos, anticonvulsivantes (Captulo 27) e


anestsicos gerais (Captulo 33).
Os barbitricos so classicamente classificados em barbitricos de ao prolongada,
intermediria e ultracurta (Quadro 24-2).

Quadro 24-2. Principais barbitricos de uso clnico


Nome
Vias
de MeiaUsos clnicos
genrico
administrao vida (h)
Ao
prolongada
Butabarbital
Oral
35-50
Hipntico
Fenobarbital
Oral, IM
80-120
Antiepilptico
Mefobarbital
Oral
10-70
Antiepilptico
Ao
intermediria
Amobarbital
Oral, IM, IV
10-40
Hipntico
Pentobarbital
Oral, IM, IV, 15-50
Hipntico
retal
Secobarbital
Oral, IM, IV, 15-40
Hipntico
retal
Ao
ultracurta
Tiopental
IV, retal
8-10
Anestsico
geral
Dose para adultos

Doses*
(mg)

50-100
15-40
30-100

60-200
100
100

Relaes estrutura e atividade. Os barbitricos so derivados substitudos do cido barbitrico (malonilureia), que originado de condensao da molcula de ureia com uma molcula do cido malnico. O cido
barbitrico no apresenta efeitos depressores sobre o SNC, entretanto a substituio por grupos alquilas ou arilas
nos dois tomos de carbono do anel na posio C5 pode resultar em compostos com a atividade hipntica e
ocasionalmente outras propriedades farmacolgicas.

Propriedades farmacolgicas
Efeito hipntico. Os barbitricos alteram os estgios do sono em funo das doses administradas. Assim,
ocorre diminuio do perodo de latncia para o incio do sono e aumento do complexo de ondas e dos movimentos

corpreos. As fases 3 e 4 do sono (N-MOR) so bastante reduzidas.


O tempo total de sono MOR e o nmero de ciclos MOR so diminudos. Esses efeitos ocorrem no incio do
sono e so compensados no perodo final.
Aps administrao repetida, ocorre tolerncia a alguns efeitos sobre o sono. Com a retirada do frmaco,
instala-se a sndrome de abstinncia. Nesta situao, os parmetros que haviam diminudo pela administrao de
barbitricos podem sofrer um aumento reativo (efeito rebote). s vezes, pode ocorrer aumento reativo, mesmo no
havendo retirada dos barbitricos, fato esse que contribui para a pouca eficcia desses frmacos como hipnticos.
Mecanismos de ao. Os barbitricos tm efeitos do tipo GABA, o que sugere algumas semelhanas com
os BZDs. Foi proposto que os barbitricos competem com a picrotoxina, antagonista de GABAA, em um stio
localizado no ionforo (canal de cloreto), o qual est acoplado aos receptores gabargicos.
Esses efeitos no excluem ao de barbitricos sobre outros neurotransmissores como no caso da inibio
da excitao produzida pela noradrenalina.
A diferena entre os barbitricos e BZDs a menor seletividade dos barbitricos em relao aos BZDs,
pois basta um aumento na dose para ocorrer depresso geral do SNC.
Efeitos adversos
Efeito residual. No dia seguinte, aps administrao de uma dose hipntica de barbitrico, podem ocorrer
eventual ressaca e sonolncia. A depresso residual do SNC (ressaca) pode se manifestar sob a forma de
tonturas, nuseas e vmitos. Ocasionalmente, pode ocorrer agitao nos pacientes submetidos ao tratamento com
barbitricos. Na medida em que estes pacientes exercem suas atividades dirias, a agitao pode se manifestar
atravs de maior irritabilidade e mau humor.
Os pacientes sob ao desses frmacos devem ser alertados sobre os prejuzos no exerccio de tarefas que
exigem coordenao motora, como operaes de mquinas perigosas e dirigir automveis e tambm sobre atividade
que exige desempenho intelectual.
Efeito paradoxal. Em determinados indivduos, os barbitricos podem causar agitao em vez de
depresso. Os pacientes geritricos e debilitados so propensos a apresentar efeitos paradoxais, como confuso e
agitao.
Interaes medicamentosas. Os barbitricos so indutores de enzimas do microssoma heptico. O maior
nmero de interaes medicamentosas ocorre com os seguintes frmacos: anticoagulantes orais, corticosterona,
digitoxina, sulfadimetoxina e zoxazolamina. Esse fenmeno contribui para tolerncia disposicional que se
desenvolve aps o uso repetido do barbitrico.
Em pacientes portadores de porfiria, contraindicado o uso de barbitricos em virtude do aumento da
sntese de porfirinas, o que consequentemente pode precipitar crise de porfiria.
Os barbitricos associados a outros depressores do SNC produzem grave depresso do SNC. A associao
mais comum com lcool etlico, podendo ocorrer tambm com anti-histamnicos, IMAO, neurolpticos e BZDs.

303

Ciclo da Dependncia. O declnio de uso de barbitricos como hipntico-sedativo observado nas ltimas
dcadas, causou queda significativa na prevalncia de abuso e dependncia no tratamento da insnia. Os
barbitricos, quando administrados cronicamente, desenvolvem acentuado grau de tolerncia e dependncia. Na
retirada desses frmacos de ao curta, ocorre sndrome de abstinncia caracterizada por fraqueza, tremor,
inquietao, ansiedade e insnia nas primeiras horas. Depois de 2 a 3 dias pode ocorrer o ataque convulsivo.

Farmacocintica
Vias de absoro. Os barbitricos empregados como hipnticos so administrados principalmente por via
oral. Os barbitricos so cidos fracos, sendo favoravelmente absorvidos em pH cido do estmago, contudo a
absoro ocorre principalmente nas partes superiores do intestino.
Distribuio. Os barbitricos ligam-se s protenas plasmticas em grau varivel e a lipossolubilidade
um fator determinante.
Os tiobarbitricos, pela elevada lipossolubilidade, atravessam a barreira hematenceflica e penetram nas
reas mais vascularizadas do SNC. Aps certo tempo, ocorre o fenmeno da redistribuio para outras reas e
tecidos menos vascularizados.
A biotransformao dos oxibarbitricos ocorre principalmente no fgado. Os tiobarbitricos so
metabolizados no fgado e, em pequena poro, nos rins, pulmes e no crebro. A desmetilao uma das principais
reaes de biotransformao que d origem a metablitos ativos N-metil. Assim, o fenobarbital d origem ao
barbital.
A transformao qumica de oxidao na posio C5 pode resultar em lcoois, cetonas, cidos
carboxlicos, os quais so eliminados, inalterados, na urina ou conjugados ao cido glucurnico.
Outras transformaes qumicas so a N-hidroxilao, N-desalquilao e a dessulfurao dos
tiobarbitricos dando origem ao oxibarbitrico.
Os barbitricos lipossolveis que apresentam elevado coeficiente de participao leo/gua so muito
pouco filtrados pelos glomrulos renais e consequentemente so reabsorvidos rapidamente a partir da luz tubular. O
barbital, que apresenta baixo coeficiente de participao leo/gua, eliminado pela urina na forma inalterada, em
cerca de 20% durante 24 horas.

Usos teraputicos
As indicaes teraputicas de um barbitrico especfico esto relacionadas sua durao de ao (Quadro
24-2).
Os barbitricos de ao prolongada so preferencialmente empregados como sedativos diurnos.
Os barbitricos mais frequentemente utilizados como hipnticos so os de ao intermediria, como
amobarbital, secobarbital e pentobarbital.
Entretanto, o uso clnico dos barbitricos bastante limitado, por sua baixa segurana, tendncia de
induzir tolerncia e dependncia e suas numerosas contraindicaes e interaes medicamentosas indesejveis.

OUTROS HIPNTICOS-SEDATIVOS
H um elenco grande de outros frmacos no barbitricos que exerce tambm efeito hipntico e
sedativo em grau varivel, por diversas razes, as quais incluem: dificuldade de controle do efeito
farmacolgico; elevado grau de toxicidade; grande margem de interao farmacolgica com outros
frmacos e efeitos adversos drsticos (Quadro 24-3).
Quadro 24-3. Hipnticos sedativos
Nome genrico Vias
Meia-vida
(horas)
Hidrato de
Oral, retal
4-10
cloral

Paraldedo

Oral, retal

5-10

Meprobamato

Oral

6-17

Usos clnicos

Doses

Hipntico-sedativo
em desuso

250 mg

Tratamento de
delirium tremens
Sedativo

2-5 mL
400 mg

BIBLIOGRAFIA
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Curr Drug Targets Neurol. Disord., v.2, p.213-232, 2003.
BERNIK, M.A. (Ed.) Benzodiazepnicos: quatro dcadas de experincia. So Paulo: Edusp, 1999.
DELUCIA, R.; SIGLER, W.; PLANETA, C.S. Do paraso ao inferno das substncias psicoativas. So
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DOOLEY, M.; PLOSKER, G.L. Zalepom: a review of its use in the treatment of insomnia. Drugs, v.60,
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GORENSTEIN, C.; GARCIA, T.G.; GENTIL-FILHO, V. Consideraes farmacolgicas sobre hipnticos
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GRAEFF, F.G.; GUIMARES, F.S. Fundamentos de Psicofarmacologia. So Paulo: Atheneu, 1999.
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SIEGHART, W. GABAA receptors: ligand gated Cl- ion channels modulated by multiple drug-binding sites.
Trends Pharmacol., v. 13, p.446-450, 1999.

305

Captulo 25
Antidepressivos
Clarice Gorenstein, Cristoforo Scavone

INTRODUO
Os antidepressivos so os frmacos largamente prescritos para tratamento dos transtornos
afetivos e da ansiedade.
Transtornos afetivos. Os transtornos de humor, ou transtornos afetivos, so classificados em transtorno
afetivo unipolar e transtorno bipolar. O transtorno afetivo unipolar caracterizado pela ocorrncia de episdios
depressivos, enquanto que, no bipolar, alm dos depressivos, ocorrem tambm episdios de mania (ver Captulo 26).
O episdio depressivo caracteriza-se pela presena de sintomas, tais como: incapacidade de sentir prazer
(anedonia), sentimento de desvalia ou culpa, fadiga ou perda de energia, diminuio da concentrao ou indeciso,
pensamentos recorrentes de morte (ideao suicida ou teiva de suicdio), alteraes de sono (insnia ou hipersonia),
de apetite (aumento ou diminuio) ou psicomotoras (agitao ou retardo).
De acordo com os critrios estabelecidos na 4 a Edio do Manual Estatstico de Diagnstico de
Transtornos Mentais (DSM-IV) da Associao Psiquitrica Americana, atribui-se o diagnstico de episdio
depressivo quando cinco ou mais desses sintomas esto presentes durante no mnimo duas semanas.
Os transtornos do humor so muitos frequentes na populao geral (prevalncia de 15% ao longo da vida)
e, embora suas causas ainda no tenham sido estabelecidas, suas consequncias so reconhecidamente bastante
prejudiciais. Tais transtornos so, na maioria das vezes, crnicos, com tendncia a recorrncia, especialmente
quando no tratados. Acredita-se que apenas um tero dos casos receba diagnstico e tratamento adequados.

ANTIDEPRESSIVOS
Os frmacos antidepressivos tm um efeito comprovado de elevao do humor depressivo,
porm sem interferir significativamente com o humor normal, o que os distingue dos psicoestimulantes,

307

tais como a anfetamina.


Antidepressivos tricclicos (ADT)
Os antidepressivos tricclicos podem ser classificados de acordo com a substituio na cadeia
lateral. Os tricclicos tercirios e os secundrios recebem essas denominaes pelo fato de serem aminas
tercirias ou secundrias.
Mecanismos de ao. Os antidepressivos tricclicos inibem a recaptao de neurotransmissores,
principalmente noradrenalina (Nad) e serotonina (5-HT) e, em menor proporo, dopamina (DA). As
aminas tercirias so inibidores mais potentes da recaptao de serotonina (p. ex. clomipramina),
enquanto que as secundrias atuam principalmente sobre a recaptao de noradrenalina (p. ex.
desipramina, nortriptilina).
Apesar de esses efeitos bioqumicos ocorrerem aps a primeira administrao, os efeitos clnicos tm uma
latncia de duas a trs semanas aps o incio do tratamento. A alterao na sensibilidade de receptores pode estar
relacionada com essa latncia. O tratamento crnico com os tricclicos produz subsensibilidade nos receptores adrenrgicos e serotoninrgicos 5-HT2 e 5-HT1A, nos 2-adrenrgicos e dopaminrgicos (D2). Outras alteraes de
neuroplasticidade em resposta o uso crnico dos antidepressivos tricclicos incluem alteraes na sensibilidade de
receptores muscarnicos, diminuio de receptores GABAB e possivelmente N-metil-D-aspartato (NMDA).
Outras alteraes ocorrem ao nvel intracelular (ps-receptores) e incluem aumento na produo de
AMPc, alteraes nas atividades de protenas-quinases em algumas clulas etc. Os fatores de transcrio que
regulam a expresso gnica neuronal (p. ex. CREB cAMP response element binding protein) so tambm afetados,
assim como os fatores neurotrficos (p. ex. BDNF, brain-derived neurotrophic factor). Atualmente acredita-se que os
diferentes antidepressivos exeram seus efeitos teraputicos atravs de aes intracelulares comuns.
Os antidepressivos tricclicos bloqueiam receptores -adrenrgicos, histaminrgicos, colinrgicos
muscarnicos, serotoninrgicos e dopaminrgicos, o que, na maioria dos casos est associado aos efeitos adversos
desses frmacos. O bloqueio do receptor 5-HT1 parece contribuir para o efeito teraputico.
Alteraes adicionais incluem a normalizao da liberao de glicocorticoides e a sensibilidade de
receptores de glicocorticoides, como tambm mudanas na produo de prostaglandinas e citocinas.
Em resumo, o complexo molecular e as alteraes celulares induzidas pela administrao crnica de ADT
no so ainda suficientemente conhecidas.
Farmacocintica. Os antidepressivos tricclicos so bem absorvidos por via oral, exceo dos ADT
propriedades anticolinrgicas devido ao retardo no esvaziamento gstrico. Uma vez absorvidos, os ADT distribuemse amplamente em funo do seu alto teor de ligao a protenas plasmticas e da sua elevada lipossolubilidade.
A biotransformao de muitos antidepressivos dependente da atividade de isoenzimas do sistema
citocromo P450 de microssoma heptico (CYP). Em sua maioria, os tricclicos so metabolizados pelas isoenzimas
CYP2D6 e alguns pelas CYP3A3/4.

Esses compostos so inicialmente oxidados e, em seguida, conjugados ao cido glicurnico. A oxidao


pode envolver a hidroxilao no ncleo tricclico ou a desmetilao da cadeia aliftica. A N-desmetilao da
imipramina, amitriptilina e doxepina leva formao dos produtos ativos desipramina, nortriptilina e nordoxepina,
respectivamente. A amoxapina oxidada ao metablito ativo 8-hidroxi-amoxapina, que parecer ter ao como
antagonista no receptor D2.
Os tricclicos passam pela circulao enteroeptica e podem ser eliminados atravs da urina e das fezes.
Sua inativao e eliminao total ocorrem aproximadamente sete dias aps a suspenso do tratamento.

Efeitos adversos e toxicidade. Os frmacos antidepressivos tricclicos diferem com relao


frequncia e capacidade de causar efeitos adversos. Muitas vezes a escolha clnica baseia-se na tentativa
de minimizar esses efeitos. Assim, p. ex., d-se preferncia aos tricclicos mais sedativos para pacientes
deprimidos ansiosos, enquanto que nos portadores de glaucoma e reteno urinria devem-se evitar
compostos que possuam elevada incidncia de efeitos anticolinrgicos (Quadro 25-1).
A maioria dos efeitos indesejveis dos antidepressivos tricclicos relaciona-se com suas aes
autonmicas. De suas propriedades anticolinrgicas podem resultar efeitos como boca seca, viso turva,
exacerbao de glaucoma, alteraes cardiovasculares, constipao, reteno urinria e disfuno sexual (reduo
da libido, inibio ejaculatria e inibio do orgasmo). O bloqueio dos receptores adrenrgicos est relacionado
com hipotenso postural, taquicardia reflexa, tontura, vertigens, disfuno ertil e ejaculatria.
Podem ocorrer ainda alteraes eletrocardiogrficas e cardiovasculares, tais como aumento da frequncia
cardaca, achatamento da onda T e mais raramente prolongamento do intervalo PR e aumento do complexo QRS,
relacionados ao cardaca direta desses frmacos.
Outros sintomas que podem advir incluem fraqueza, fadiga, alteraes do sono (pesadelos, alucinaes
hipnaggicas), confuso e agitao, tremores e algumas reaes alrgicas.
A intoxicao acidental e a ingesto deliberada de altas doses so frequentes e graves. Os principais
sintomas incluem anria, midrase, agitao, confuso, alteraes de concentrao, alucinaes, hiperpirexia, hiperreflexia, alterao da frequncia cardaca e vmitos. Num quadro mais grave podem ocorrer depresso respiratria,
convulses, grande variedade de manifestaes cardacas e coma.
Por seus efeitos adversos, os ADT esto contraindicados em pacientes com glaucoma de ngulo fechado e
cardiopatas com bloqueios de ramo esquerdo, bloqueio AV total, alteraes na conduo intracardaca e infarto
agudo do miocrdio.
Interaes medicamentosas. Antidepressivos ISRS (fluoxetina), antipsicticos, psicoestimulantes, certos
esteroides, incluindo os contraceptivos orais e anti-histamnicos reduzem o metabolismo dos tricclicos e
consequentemente potencializam seu efeito, quando administrados em conjunto.
Os antidepressivos tricclicos potencializam os efeitos de frmacos anticolinrgicos, depressores centrais
(hipnticos, lcool, anestsicos gerais), frmacos simpatomimticos vasopressores e anticoagulantes orais. Alm
disso, eles revertem os efeitos anti-hipertensivos da guanetidina, -metildopa e clonidina, podendo at mesmo elevar
a presso a nvel perigoso.

309

Quadro 25-1. Antidepressivos: efeitos adversos e seletivos


Nome genrico

Sedativo

Anticolinergico

Efeito
cardaco

Efeito seletivo
Nad,
5-HT,
DA

Tricclicos
aminotercirios
Amitriptilina
Clomipramina
Imipramina

+++
++
++

+++
+++
++

+++
+++
+++

5-HT
5-HT
5-HT

+
++
+

+
++
+

++
++
+

Nad, DA
Nad
Nad

0/+
0/+
0/+
0/+

0
0
0
0

0
0/+
0
0

5-HT
5-HT
5-HT
5-HT

0
0
0
++++
+++
+++
+/0

0
0
0
0
0
0
+++

0
0
0
0
0
0
0

Nad
Nad, 5HT
DA, Nad
Nad
5-HT
5-HT
5-HT, Nad

Tranilcipromina

Selegilina

Nad,
DA
Nad,
DA
DA

Tricclicos
aminossecundrios
Amoxapina
Maprotilina
Nortriptilina
Inibidores seletivos
da recaptao de
5-HT
Citalopram
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Miscelnea
Atomoxetina
Duloxetina
Bupropiona
Mirtazipina
Nefazodona
Trazodona
Venlafaxina
IMAOs
Fenelzina

5-HT,
5-HT,

A terapia combinada de tricclicos e inibidores da MAO, embora possa ser til em alguns casos, pode estar

associada ocorrncia de reaes severas que se caracterizam por hiperpirexia, encefalopatia hipertensiva,
podendo evoluir para coma e bito. Na combinao de tricclicos com inibidores da recaptao de 5-HT, as
concentraes plasmticas de tricclicos podem aumentar at niveis txicos, pela competio pelo metabolismo dos
frmacos.
Ciclo da dependncia. A administrao contnua dos tricclicos produz tolerncia aos efeitos
anticolinrgicos. Entretanto, para os efeitos antidepressivos, ela parece no ocorrer, mesmo aps a utilizao desses
frmacos por um longo perodo de tempo.
Aps tratamento prolongado, alguns pacientes podem apresentar sintomas nas primeiras 48 horas, aps
interrupo abrupta de ADT, que podem estar relacionados a um efeito rebote de hiperatividade colinrgica.
Ocorrem sintomas de mal-estar geral, nuseas, vmitos, diarreia, ansiedade, irritabilidade, insnia etc. Recomendase a diminuio gradativa da medicao ao longo de algumas semanas para evitar a ocorrncia de tais sintomas.

Inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS)


Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina, que inibem seletivamente a
recaptao de 5-HT, so: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Esse
grupo surgiu da pesquisa racional para encontrar frmacos to eficazes quanto os ADT, porm com
menos efeitos adversos e melhor perfil de segurana.
Mecanismo de ao. Os ISRS inibem seletivamente a recaptao de serotonina, potencializando
a neurotransmisso serotonrgica. A potncia da inibio de recaptao da serotonina varia entre os
compostos, bem como a seletividade por noradrenalina e dopamina. Por exemplo, a potncia relativa da
sertralina em inibir a recaptao de dopamina a diferencia farmacologicamente dos outros ISRS.
No tratamento agudo com ISRS, os autorreceptores inibitrios 5-HT1A, localizados nos corpos celulares
dos neurnios serotonrgicos nos ncleos da rafe, esto expostos a uma concentrao mais alta de 5-HT em funo
do bloqueio de recaptao. Em consequncia, h diminuio no disparo neuronal e na liberao de 5-HT. J no
tratamento prolongado, ocorre dessensibilizao desses receptores, levando a um aumento na liberao de 5-HT,
que se correlaciona temporalmente com a melhora clnica. Tem sido proposto que a neuroplasticidade seja crucial
para a eficcia clnica, o que levou a pesquisas, inconclusivas, envolvendo a combinao de ISRS com antagonistas
do receptor 5-HT1A, como o pindolol, na tentativa de reduzir a latncia de ao. Alm disso, a diminuio da
sensibilidade de receptores ps-sinpticos 5-HT2A tambm pode contribuir para o efeito antidepressivo.
As neuroplasticidades celulares resultantes da administrao prolongada de ISRS, como aumento
intracelular de AMPc e fatores de transcrio (CREB), ocorrem de modo similar aos tricclicos.
Farmacocintica. Os inibidores seletivos da recaptao de 5-HT so rapidamente absorvidos por via oral.
Os frmacos, como a fluoxetina e a sertralina, so biotransformados dando origem a metablitos N-desmetilados,
que so eliminados lentamente, sendo alguns deles farmacologicamente ativos e de ao prolongada (p. ex., a

311

norfluoxetina, que tem meia-vida de eliminao de aproximadamente 10 dias).


Os ISRS so biotransformados por isoenzimas do sistema citocromo P450 de microssoma heptico (CYP).
Os ISRS inibem tambm a eliminao metablica de outros frmacos produzindo interaes medicamentosas
clinicamente significantes (ver adiante).
Efeitos adversos. Os ISRS apresentam perfil mais tolervel de efeitos adversos, provavelmente em razo
de sua ao mais seletiva. Os efeitos adversos mais comuns dos ISRS so ganho de peso corpreo, nuseas, vmitos,
cefaleia, agitao, ansiedade, alteraes do sono, tremores, reaes dermatolgicas, efeitos extrapiramidais e
disfunes sexuais (retardo de ejaculao em homens e anorgasmia em mulheres).
A prevalncia desses efeitos no a mesma com os diferentes frmacos. Por exemplo, os efeitos
anticolinrgicos da paroxetina podem levar a maior incidncia de obstipao intestinal e de disfunes sexuais; a
fluoxetina parece estar mais associada a agitao, insnia, ansiedade e ciclagem para a mania; a paroxetina e o
citalopram foram associados a ganho de peso corpreo, enquanto a fluoxetina e a sertralina com inibio do apetite
e perda de peso (Quadro 25-1).
Ciclo da dependncia. Os sintomas que aparecem na retirada abrupta do ISRS ocorrem com menor
frequncia do que com os tricclicos, sendo os mais frequente: tontura, vertigens, ataxia, sintomas gastrintestinais
(nuseas e vmitos), distrbios sensoriais (parestesias), alteraes de sono (insnia, sonhos vvidos) e sintomas
psquicos (irritabilidade, agitao, ansiedade). O aparecimento dos sintomas relacionado ao perfil
farmacocintico, sendo mais precoce com os de meia-vida mais curta, como a paroxetina e fluvoxamina e mais
tardio com a fluoxetina.
Interaes medicamentosas. O principal mecanismo das interaes medicamentosas dos ISRS envolve a
inibio de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6, CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C19. Essas
interaes incluem potenciao de frmacos metabolizados pelas isoenzimas CYP1A2 (p. ex. cafena, bloqueadores, tricclicos); CYP2C19 (barbitricos, fenitona e imipramina) e CYP3A3/4 (benzodiazepnicos,
carbamazepina e muitos antidepressivos) entre outros.
A seletividade de ao dos ISRS aumenta o risco de interao com outras substncias que afetem a
transmisso serotonrgica, levando ao aparecimento de sintomas descritos como sndrome serotonrgica, alteraes
cognitivas e comportamentais (confuso, hipomania, agitao), do sistema nervoso autnomo (diarreia, febre,
diaforese, efeitos na presso arterial, nuseas e vmitos) e neuromusculares (mioclonias, hiper-reflexia,
incoordenao e tremores).

Outros antidepressivos
Os problemas de latncia de ao, efeitos adversos e segurana relativa apresentados pelos
tricclicos e IMAO, no foram plenamente solucionados com a introduo das demais classes de
antidepressivos. Embora, no geral, sejam mais bem tolerados e mais seguros, ainda h dvidas quanto a
sua eficcia teraputica nas depresses graves. Os novos antidepressivos pretendem aliar o amplo

espectro de ao dos antidepressivos clssicos a tolerabilidade e segurana dos ISRS.


Entre eles destacam-se a venlafaxina, a reboxetina, a atomoxetina, a duloxetina, a mianserina, a
mirtazapina, a bupropiona, a nefazodona.
A agomelatina novo antidepressivo, antagonista de receptor 5-HT2c com ao similar `a
venlafaxina, fluoxetina e sertralina (ver Captulo 24).
Inibidores seletivos de recaptao de serotonina e noradrenalina (ISRSN). A venlafaxina,
seu metablito ativo O-desmetilvenlafaxina e a duloxetina so inibidores seletivos da recaptao de
serotonina e noradrenalina. Apresentam fraca atividade como inibidores da recaptao de dopamina
(clinicamente significativo apenas com doses elevadas) e potncia da inibio de recaptao de serotonina
um pouco superior de recaptao de noradrenalina.
A venlafaxina no possui afinidade por receptores -adrenrgicos, muscarnicos ou histamnicos, o que
contribui para a menor incidncia de efeitos adversos relacionados a esses receptores. Os efeitos adversos mais
frequentes com o uso da venlafaxina so nuseas, tonturas, sonolncia; podem aparecer sintomas como hipertenso,
sudorese abundante, tremores, disfuno sexual, dependendo da dose utilizada.

Inibidores seletivos da recaptao de noradrenalina (ISRN). A reboxetina apresenta atividade


seletiva sobre a recaptao de noradrenalina e possui tambm atividade antagonista 2-adrenrgica. No
possui efeitos significativos sobre receptores muscarnicos, histamnicos e 1-adrenrgicos.
Os efeitos adversos mais significativos da reboxetina so: taquicardia, impotncia, hesitao ou reteno
urinria, insnia, sudorese excessiva, obstipao intestinal, boca seca. Mais recentemente, a atomoxetina foi
indicada no tratamento de dficit de ateno com hiperatividade.
Antidepressivos com outros mecanismos de ao. Antagonistas de adrenorreceptores 2 (mianserina e
mirtazepina). O mecanismo de ao da mianserina parece estar relacionado ao efeito bloqueador dos receptores 2adrenrgicos pr-sinpticos, o que resulta em aumento da liberao de noradrenalina. Alm disso, ela exibe
propriedades antagonistas serotoninrgicas (5-HT2A) e antagonistas histaminrgicas (H1). A mirtazepina tambm
antagonista de adrenorreceptores 2; tem estrutura qumica e propriedades similares s da mianserina. H
sugestes de que a mirtazepina teria incio de ao mais rpida do que os ISRS.
Inibidores seletivos de recaptao de dopamina (nomifensina e bupropiona). A nomifensina tem suas
aes principalmente associadas ao sistema dopaminrgico. Ela inibe a recaptao da dopamina e noradrenalina e
pode ainda liberar dopamina de seus estoques neuronais. Esse frmaco no apresenta efeitos anticolinrgicos e no
interfere com a recaptao da serotonina. A bupropiona uma cetona aromtica e seu mecanismo de ao envolve a
inibio da recaptao de DA e, fracamente, tambm a de Nad e 5-HT. A bupropiona tem sido utilizada como
auxiliar na retirada de nicotina.

313

Inibidores de recaptao de serotonina e antagonistas de adrenorreceptores 2 (nefazodona,


trazodona). A nefazadona um derivado fenilpiperaznico que tem efeito antagonista sobre os receptores 5-HT2A e
2-adrenrgico. A trazodona estruturalmente semelhante e tem aes similares s da nefazodona. Ambos podem
inibir os receptores pr-sinpticos 5-HT1 aumentando a liberao de 5-HT, como tambm exercer ao agonista
parcial ps-sinptica em receptor 5-HT1.
Existe ainda o interesse popular no uso de produtos naturais, tais como St. Johns Wort (erva de So Joo),
muito embora a eficcia e toxicidade dessas preparaes no tenham sido comprovadas at o momento. A erva de
So Joo um indutor enzimtico que pode produzir interaes indesejveis com os contraceptivos orais, certos
imunossupressores e alguns frmacos utilizados no tratamento da infeco por HIV.

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)


Os inibidores da MAO, quanto a sua estrutura qumica, podem ser classificados em hidraznicos
(iproniazida, isocarboxazida, nialamida, fenelzina, feniprazina) e no hidraznicos (pargilina e
tranilcipromina).
Uma segunda forma de classificao em funo do tipo de ligao desses inibidores enzima:
irreversveis (tranilcipromina, fenelzina) e reversveis (moclobemida).
Mecanismo de ao. A MAO uma enzima mitocndrica amplamente distribuda no crebro e
em outros rgos. Ela catalisa a desaminao oxidativa de aminas biognicas, tais como a dopamina,
noradrenalina e serotonina, a derivados farmacologicamente inativos. H duas formas da MAO: a tipo A,
sensvel clorgilina e que metaboliza serotonina, adrenalina, noradrenalina, tiramina e dopamina; e a tipo
B, que inibida por selegilina e pargilina e que oxida feniletilamina, benzilamina, triptamina e dopamina.
Em consequncia da inibio da MAO, os estoques neuronais de serotonina, dopamina e noradrenalina
so bastante elevados. Acredita-se que o aumento das quantidades de catecolaminas e/ou serotonina disponiveis nos
stios receptores estaria relacionado com os efeitos antidepressivos desses frmacos. Aps administrao crnica de
IMAO ocorre subsensibilizao de receptores 2- ou -adrenrgicos e de serotonina, o que poderia estar implicado
na sua atividade antidepressiva. A subsensibilizao poderia explicar a latncia para incio dos efeitos teraputicos,
que de, em mdia, duas semanas.
Mais recentemente foram introduzidos IMAO reversveis e seletivos da MAO-A, como a moclobemida e a
brofaromina, ou da MAO-B, como a selegilina, que no possui atividade antidepressiva e muita utilizada no
tratamento da doena de Parkinson. O antidepressivo moclobemida tem a vantagem de no apresentar interao
com tiramina e, portanto, no estar envolvida com o desencadeamento de crises hipertensivas (ver abaixo).
Farmacocintica. Todos os IMAO so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal. O pico de concentrao
plasmtica para a isocarboxazida de 3 a 5 horas, para a fenelzina 2 a 4 horas e de 1 a 3,5 horas para
tranilcipromina.
Os derivados hidraznicos so provavelmente convertidos, por clivagem, a compostos ativos que se

combinam com a enzima. J os compostos no hidraznicos ligam-se diretamente enzima.


A principal via de inativao dos derivados hidraznicos a acetilao. As velocidades de acetilao so
geneticamente determinadas e tem considervel variao interindividual. Os pacientes acetiladores lentos, a
maior intensidade de efeitos adversos que os que tm acetilao rpida.
A atividade biolgica desses frmacos prolongada pela inibio irreversvel da MAO. Em mdia so
necessrios 10 dias para que a atividade da MAO se recupere aps a administrao de IMAO irreversveis. Durante
esse perodo, o paciente continua vulnervel s crises hipertensivas decorrentes de interaes com aminas de ao
indireta (ver abaixo) e todos os medicamentos proibidos e restries dietticas devem ser mantidos. J a
moclobemida, que inibe a enzima de forma reversvel, tem seu efeito biolgico por apenas aproximadamente 24
horas. Em vista disso, a determinao da atividade da MAO um ndice mais apropriado que a curva de
concentrao plasmtica para monitorizao do efeito antidepressivo. Para a fenelzina necessria a inibio de
60-80% da atividade da enzima em plaquetas para ocorrer o efeito teraputico.
Efeitos adversos e toxicidade. O tratamento crnico com os IMAOs induz efeitos adversos autonmicos,
que podem ser caracterizados por hipotenso ortosttica, boca seca, turvao da viso, constipao intestinal e
distrbios geniturinrios, incluindo dificuldade de mico e disfuno sexual (anorgasmia em homens e mulheres,
alteraes ejaculatrias, raramente impotncia masculina). Esses sintomas retrocedem com a suspenso ou reduo
da dose do medicamento.
Em alguns casos podem ocorrer ainda tontura, fraqueza, diarreia, edema, cefaleia e hiperestimulao
central, que pode se manifestar por insnia, tremores, agitao e, algumas vezes, confuso mental e crises
convulsivas (Quadro 25-1).
A intoxicao com as IMAO no frequente, mas, quando ocorre, h intensificao dos efeitos adversos,
podendo ainda se observar alucinaes, delirium, hiper-reflexia, convulses e estados de hipotenso ou hipertenso
arterial.

Interaes medicamentosas. A crise hipertensiva, um dos efeitos adversos mais conhecidos e


clinicamente importantes atribudos aos IMAO, pode ser observada com o uso concomitante desses
frmacos e de medicamentos com aminas simpatomimticas ou alimentos contendo alto teor de tiramina
(ver Captulos 14 e 15).
Usos teraputicos dos antidepressivos
Transtornos depressivos. Os antidepressivos (Quadro 25-2) tm eficcia comprovada no
tratamento dos transtornos depressivos em aproximadamente 70% dos casos. Os pacientes que no
respondem aos tratamentos convencionais podem beneficiar-se da associao de antidepressivos, ou
mesmo da eletroconvulsoterapia. Os frmacos devem ser administrados por vrios meses aps a remisso
clnica, para evitar recidivas imediatas.
Os inibidores seletivos da recaptao de 5-HT tm sido os frmacos de primeira escolha no

315

tratamento do transtorno depressivo. Quando no se obtm a resposta desejada ou na impossibilidade de


utilizar estes frmacos, d-se preferncia aos tricclicos em vez dos IMAO pelo menor risco de crises
hipertensivas. Os IMAO tm sido preconizados no tratamento de algumas formas de depresses. A
selegilina um inibidor seletivo da MAOB usado no tratamento da doena de Parkinson (ver Captulo 28).
Como todos os frmacos tm uma latncia para o aparecimento dos efeitos teraputicos, muitas
vezes torna-se importante o uso de eletroconvulsoterapia para a obteno do alvio imediato da depresso
(p. ex., em pacientes com impulsos suicidas).
Quadro 25-2. Exemplos de antidepressivos utilizados em clnica*
Grupo
Nome
Dose usual* (mg/dia)
Tricclicos aminotercirios Amitriptilina
150-300
Clomipramina
150-300
Imipramina
150-300
Tricclicos
Amoxapina
200-300
aminossecundrios
Maprotilina
75-225
Nortriptilina
25-150
Inibidores seletivos de
Citalopram
20-60
recaptao de 5-HT
Fluoxetina
20-60
Fluvoxamina
50-300
Escitalopram
20-40
Paroxetina
20-60
Sertralina
50-200
Miscelnea
Atomoxetina
40-80
Duloxetina
80-100
Bupropiona
150-300
Mianserina
30-90
Mirtazipina
15-45
Nefazodona
200-500
Reboxetina
8-10
Trazodona
150-300
Venlafaxina
75-375
IMAO
Moclobemida
100-600
Tranilcipromina
40-60
* Dose para adultos.
Transtornos de ansiedade. Os antidepressivos so tambm muito utilizados em outros

transtornos psiquitricos, tais como, transtorno de pnico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de


ansiedade generalizada, fobia social e estresse ps-traumtico (ver Captulo 24).
Outros transtornos. O transtorno de dficit de ateno e hiperatividade pode ser tratado com
imipramina, desipramina, nortriplina e atomoxetina em crianas e adultos que no respondem bem ao
tratamento com metilfenidato.
Os antidepressivos triciclicos (imipramina e nortripilina) so tambm indicados na incontinncia
urinria infantil. Vrios distrbios psicossomticos podem responder parcialmente ao tratamento com
ADT, ISRS e IMAO, tais como dor crnica, nevralgias, enxaqueca, neuropatia perifrica, fadiga crnica e
fibromialgia. Os antidepressivos ISRS tm ainda uso menos estabelecido na bulimia e outros transtornos
alimentares. No tratamento auxiliar de comorbidades em dependentes de substncias psicoativas (ex.
tabagismo) (ver Captulo 31).
BIBLIOGRAFIA
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L.E. (Eds.). Goodman & Gilmans. The Pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw Hill,
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FLECK, M.P.; BERLIM ,M.T.; LAFER, B.; SOUGEY, E.B.; DEL PORTO, J.A.; BRASIL, M.A.;
JURUENA, M.F.; HETEM, L.A. Review of the guidelines of the Brazilian Medical Association for the treatment of
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HANSTEN, P.D.; HORN, J.R. Drug interactions analysis and management quarterly. Vancouver: WA
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MORENO, R.A., MORENO, D.H., SOARES, M.B M. Psicofarmacologia dos antidepressivos. Rev. Bras.
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RACAGNI, G.; POPOLI, M. The pharmacological properties of antidepressants. Int. Clin.
Psychopharmacol., v.25, p.117-131, 2010.

317

Captulo 26
Antipsicticos
Roberto DeLucia, Cilene R. R. Ramos, Maria Tereza A. Silva

Estabilizadores do Humor
Clarice Gorenstein, Cristoforo Scavone
INTRODUO
Os antipsicticos so grupos de frmacos com propriedades farmacolgicas e teraputicas
comuns, usados primariamente na terapia da esquizofrenia, na fase manaca do transtorno afetivo bipolar
(manaco-depressivo) e outras psicoses idiopticas agudas marcadas por grave agitao.
Equizofrenia. O transtorno esquizofrnico caracteriza-se por apresentar distores funcionais em vrios
graus e de forma simultnea. A motivao, os estados afetivos, processosm cognitivos e outras funes dos pacientes
com essa sndrome se encontram alterados. Tambm so observados distrbios motores, tais como catatonia
(alteraes intensas da motricidade caracterizadas por imobilidade e comportamento indiferente ao ambiente),
movimentos estereotipados (repetitivos e sem propsito), atividades motoras incontrolveis e agitao, sendo as duas
ltimas as mais frequentes. Em consequncia dessas alteraes, o indivduo perde o senso de identidade pessoal e
tem extrema dificuldade de estabelecer contato social, ficando isolado em seus pensamentos e fantasias, ou ouvindo
alucinaes.
Os sintomas da esquizofrenia so classificados em sintomas positivos (caracterizados por distoro do
funcionamento normal de funes psquicas: delrios, alucinaes, pensamento incoerente, agitao psicomotora e
afeto incongruente) e sintomas negativos (caracterizados por perda de funes psquicas: deficincias intelectuais e
de memria, pobreza de discurso, embotamento afetivo, incapacidade de sentir prazer [anedonia], isolamento social
e falta de motivao).
Crow, na dcada de 80, aprofundou essa anlise e props uma classificao da esquizofrenia levando em

319

conta que os antipsicticos clssicos (clorpromazina) atuam sobre os sintomas positivos, enquanto que os sintomas
negativos no respondem significativamente a eles. Esses sintomas tendem a se agravar ao longo da doena,
caracterizando a esquizofrenia residual.
Etiologia da esquizofrenia. As causas da esquizofrenia no foram ainda descobertas at hoje. Fatores
genticos, fatores ambientais, alteraes cerebrais e bioqumicas parecem influenciar o aparecimento e a evoluo
da doena.
Teorias. Embora tenha gerado muitas pesquisas, a hiptese dopaminrgica da esquizofrenia possui
limitaes. Na verdade, ela uma simplificao da participao da neurotransmisso na gnese dos sintomas dessa
sndrome.
O sistema nervoso central (SNC) no funciona isoladamente, e outros sistemas de neurotransmisso podem
estar envolvidos na origem dos sintomas psicticos. Alm da dopamina, as concentraes de GABA, serotonina e
noradrenalina tambm parecem estar elevadas em esquizofrnicos.
J os nveis de glutamato parecem estar diminudos, como mostram estudos que utilizam antagonistas de
receptor glutamatrgicos (glicina e milacemida) para produo de alguns sintomas esquizofrnicos.

ANTIPSICTICOS
Terminologia. O termo neurolptico tem sido utilizado para enfatizar os efeitos neurolgicos
desses agentes, o que tem levado diversos autores a optar pelo termo antipsictico, visto que se considera
atualmente desnecessrio que, para a obteno dos efeitos teraputicos, deva ocorrer os efeitos
neurolgicos.
Os antipsicticos so tambm chamados de atpicos por no possurem algumas propriedades
farmacolgicas comuns s dos neurolpticos tradicionais (clorpromazina), principalmente efeitos
extrapiramidais.
Como exemplos representativos, incluem-se clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidona
(Quadro 26-1).
Qumica e relao estrutura-atividade. Alm da reserpina, que hoje tem seu uso restrito como frmaco
anti-hipertensivo, os primeiros antipsicticos utilizados foram os fenotiaznicos (clorpromazina), logo seguidos pelos
tioxantenos (tiotixeno) e as butirofenonas (haloperidol).
Todavia, em geral, quanto mais potente o antipsictico, maior a possibilidade de produzir efeitos adversos
neurolgicos agudos. Mais recentemente foi introduzida na clnica mdica uma srie de novos compostos, na
tentativa de se obter efeitos teraputicos isentos de efeitos adversos.
Dentre eles destacam-se os indlicos (malindona) e os dibenzodiazepnicos (clozapina), assim como outros
heterocclicos (butaclamol e sulpirida). Atualmente, so disponveis como antipsicticos atpicos, os medicamentos
de estruturas similares clozapina, olanzapina, quetiapina; respiderona e metablitos (iloperidona e
paliperidona); zaprasidona; aripiprazolol e a azenaprina.

As principais relaes estrutura-atividade das classes de antipsicticos foram revistas em detalhes (ver
Neumeeyer e Booth, 2001).

Quadro 26-1. Antipsicticos: doses orais usuais e efeitos adversos


Dose oral
Sedativos
Extrapira Hipotenso
(mg)
midal
Clorpromazina
200-800
+++
++
++
Tioridazina
150-600
+++
+
+++
Flufenazina
2-20
+
+++
+
Perfenazina
8-32
++
++
+
Trifluorperazina 5-20
+
+++
+
Tiotixeno
5-30
+/++
+++
++
Haloperidol
2-20
+
++++
+
Loxapina
6-10
+
++
+
Malindona
50-225
++
++
+
Pimozida
2-6
+
+++
+
Aripiprazola
10-15
+
+
Clozapina
150-450
+++
+++
Olanzapina
5-10
+
+
++
Quetiapina
300-500
+++
++
Risperidona
2-8
++
++
+++
Ziprasidona
2-8
+/+ +
+
+
baixa; ++ moderada; +++ moderada alta; ++++ alta.
Nome

Mecanismo de ao
A dopamina interage com subclasses de receptores dopaminrgicos, tais como D 1, D2, D3 D4 e
D5. Os receptores D1 e D5 esto acoplados protena G estimulatria e os receptores D 2, D3 e D4 esto
ligados protena G inibitria. Os estudos realizados em animais e seres humanos constataram que a
afinidade pelo receptor D2 o mecanismo que melhor se correlaciona com os efeitos comportamentais
dos antipsicticos. A anlise farmacolgica dos antipsicticos clssicos permitiu concluir que esses
frmacos se caracterizam por antagonizar os receptores D2 (e provavelmente D4), embora possam atuar
em vrios outros tipos de receptores, como mostra o Quadro 26-2.
Com isso, estabeleceu-se uma correlao entre a afinidade pelos diferentes receptores e os
efeitos teraputicos e adversos dos antipsicticos. Por exemplo, os antipsicticos tradicionais como os

321

fenotiaznicos, butirofenonas e tioxantenos agem preferencialmente em receptores D 2 do que D1,


enquanto que a sulpirida seletiva para os receptores D2. A clozapina no seletiva para os receptores D1
e D2, porm possui afinidade por D3 e D4.
Quadro

26-2.

neurotransmissores
Receptores
D1
Clorpromazina +
Haloperidol
+
Tiotixeno
+

Antipsicticos:

D2
D4
++
++
++
++
++
++
+
Sulpirida
++
++
+
Clozapina
++
+
+++
Aripiprazola
+
++
++
+
Loxapina
+
++
Quetiapina
+
+
+
Risperidona
+
++
++
+
Ziprasidona
+
++
++
+
Afinidade = + baixa; ++ = moderada , +++ = alta

afinidades
5-HT2
+++
++
+

M1
+
+
+

+++
+++

em

receptores

1
+++
++
++

H1
++
+
+++

++
+

++
+

+++
+

+++
+
+++

+
+
+

++
++
+++

+++
++
+

+++

de

Ativao da adenilil ciclase pela dopamina. Vrias reas cerebrais como o estriado, o tubrculo
olfatrio e o ncleo acumbete contm adenilil ciclase especificamente ativada pela dopamina ou agonistas. Muitos
antipsicticos tpicos (exceo s butirofenonas e benzamidas), ao bloquearem os receptores D1, impedem a ativao
desta enzima, que responsvel pela converso do trifosfato de adenosina (ATP) em monofosfato cclico de
adenosina (AMPc). Todavia, os antipsicticos atpicos (clozapina, quetiapina) so caracterizados por fracas aes
neste teste.
Alterao dos processos de sntese e liberao de dopamina. Os antipsicticos, ao bloquearem os
receptores D2 ps-sinpticos (p. ex. no estriado), aumentam inicialmente a produo dos metablitos da dopamina
(HVA e DOPAC), a converso do aminocido precursor (tirosina) em L-DOPA e seus metablitos e a velocidade de
disparo dos neurnios dopaminrgicos. Essas alteraes so interpretadas como adaptaes neuronais reduo da
transmisso dopaminrgica.
Processos de plasticidade. Os antipsicticos, quando administrados cronicamente, produzem aumento
marcante dos receptores dopaminrgicos identificados atravs do aumento das ligaes (Bmax) do radioligante

especfico (p ex.,3H-espiroperidol) ou pela supersensibilidade dos efeitos comportamentais a dopamina ou agonistas


dopaminrgicos (p. ex. apomorfina). Esses efeitos podem estar relacionados a latncia (10 dias) para o surgimento
de algumas respostas clnicas durante o tratamento crnico com os antipsicticos.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
Efeitos comportamentais
Os antipsicticos produzem diferentes efeitos comportamentais, tanto em animais de
experimentao como no homem. Em animais de laboratrio, a clorpromazina em baixas doses produz
diminuio da atividade exploratria e, com o incremento das doses, pode ocorrer catalepsia. No
procedimento da inibio latente - modelo da distoro de ateno seletiva presente na esquizofreniamuitos antipsicticos revertem a reduo do efeito induzido pela anfetamina sobre a inibio latente. Os
efeitos comportamentais induzidos pela apomorfina, tais como emese, hiperatividade e agressividade so
bloqueados por vrios antipsicticos.
No homem, os efeitos dos antipsicticos consistem em apatia, indiferena e inrcia do paciente,
os quais podem ser diagnosticados equivocadamente como decorrentes de efeito sedativo, uma vez que o
indivduo tende a adormecer. Quanto intensidade do efeito sedativo, existem antipsicticos que so mais
sedativos e outros que exercem a sua ao antipsictica sem grande sedao. Contudo, esses efeitos so
distintos daqueles produzidos pelos hipnticos ou ansiolticos, que so caracterizados por sonolncia e
confuso.
Propriedades farmacolgicas dependentes da dopamina
O perfil farmacolgico dos antipsicticos abrange trs aes principais: antipsictica,
extrapiramidal e endcrina, relacionadas, ao que parece, aos efeitos desses frmacos sobre os sistemas
mesolmbico, mesocortical, negroestriatal e tbero-infundibular. Embora as aes subjacentes ao efeito
antipsictico no estejam ainda suficientemente esclarecidas, admite-se que elas sejam decorrentes da
capacidade de antagonizar as aes da dopamina nas reas lmbicas. Por outro lado, as aes
antipsicticas e extrapiramidais podem ser claramente dissociadas entre si, p. ex., atravs do uso de
anticolinrgicos que so capazes de antagonizar os efeitos adversos extrapiramidais sem alterar os efeitos
antipsicticos desses frmacos.
Crtex cerebral. Estudos recentes tm mostrado que as anormalidades anatmicas e funcionais no lobo
frontal e temporal parecem estar implicadas, respectivamente, no aparecimento dos sintomas positivos e negativos
apresentados na esquizofrenia.

323

Sistema lmbico. Como a hiptese dopaminrgica foi revista, vrios autores tm sugerido que os sistemas
mesolmbico e mesocortical so os possveis locais de mediao de alguns dos efeitos antipsicticos desses agentes.
Gnglios da base. Como quase todos os antipsicticos usados clinicamente exibiam efeitos
extrapiramidais, o interesse para as aes desses agentes foi dirigido para os gnglios da base (ncleo caudado,
putmen e globo plido) e ncleos aliados, os quais desempenham papel crucial no controle da postura e dos
aspectos extrapiramidais do movimento. A deficincia de dopamina nessa regio desempenha papel crtico na
patognese da doena de Parkinson, cujos distrbios motores (rigidez muscular, bradicinesia e tremor) so
semelhantes queles produzidos por antipsicticos como antagonistas de receptores da dopamina. Os antipsicticos
atpicos com baixo risco de efeitos adversos extrapiramidais, como a clozapina e outros benzepnicos, tm baixa
afinidade por receptor D2 e pouca propenso para produzir efeitos adversos extrapiramidais.

Hipotlamo e sistema endcrino. As alteraes hormonais produzidas pelos antipsicticos


convencionais so tambm decorrentes da ao antidopaminrgica no hipotlamo ou na hipfise. A principal
alterao hormonal dos antipsicticos a capacidade de aumentar a secreo de prolactina. Esse efeito devido
provavelmente ao bloqueio do sistema tbero-infundibular da hipfise que se projeta do ncleo arqueado da hipfise
para eminncia mdia. Os receptores D2 localizados na hipfise anterior medeiam a ao inibitria da secreo de
prolactina atravs da liberao de dopamina da eminncia mdia para o sistema porta-hipofisrio.
Outros efeitos endcrinos que podem ocorrer com o uso de antipsicticos so as redues da secreo do
hormnio do crescimento e da corticotropina em resposta ao estresse.
Efeito antiemtico. Vrios antipsicticos previnem as nuseas ou os vmitos induzidos pela apomorfina
pela sua interao com receptores dopaminrgicos localizados na zona quimiorreceptora do gatilho da medula. O
efeito antiemtico produzido em baixas doses de antipsicticos piperaznicos ou butirofennicos, os quais podem
ser eficazes tambm na nusea causada pela estimulao vestibular.

Propriedades farmacolgicas no dependentes da dopamina


SNA. Os efeitos autonmicos causados por vrios antipsicticos so complexos e geralmente
imprevisveis em virtude do fato desses agentes interagirem com vrios tipos de receptores, tais como
serotonina (5-HT2A) e histamina (H1). Por exemplo, a clorpromazina e a clozapina tm significante
atividade antagonista 1-adrenrgica, enquanto que o haloperidol, flufenazina e risperidona tm pouca
atividade antiadrenrgica. No homem, o bloqueio dos receptores 1-adrenrgicos resulta em importante
efeito adverso, a hipotenso ortosttica.
Os efeitos antimuscarnicos dos antipsicticos so geralmente fracos. A clorpromazina pode
causar viso turva pelo efeito anticolinrgico e miose pelo efeito antiadrenrgico. J os agentes
antimuscarnicos potentes como a clozapina e a tioridazina produzem miose, porm menor risco de
efeitos adversos extrapiramidais, em virtude do antagonismo entre a acetilcolina e a dopamina nos
gnglios da base.

Outros efeitos. Os fenotiaznicos, incluindo a tioridazina e a clozapina, tm ao anti-histamnica (H1) que


pode contribuir para os seus efeitos sedativos e antiemticos. A clorpromazina e outros fenotiaznicos podem ter
aes diretas inotrpicas negativas sobre o corao, causando reduo da contratilidade e efeitos antiarrtmicos
similares aos da quinidina. Casos raros de arritmias ventriculares so produzidos pela tioridazina, como tambm
so raros os casos de cardiomiopatias associados ao uso de clozapina.

Farmacocintica: absoro, biotransformao e destino


Alguns antipsicticos podem apresentar padres de absoro errticos e no previsveis, especificamente
quando administrados por via oral. Administrao parenteral (intramuscular) aumenta a biodisponibilidade do
frmaco ativo em 4 a 10 vezes. A escolha da via de administrao ser feita em funo da necessidade clnica de
cada caso. Em mdia, a absoro dos antipsicticos tpicos clorpromazina e haloperidol se d entre 10 e 15 minutos
aps administrao intramuscular e entre 30 e 60 minutos aps administrao oral. Os antipsicticos so altamente
lipoflicos e ligam as protenas e se acumulam no crebro, nos pulmes e em outros tecidos altamente
vascularizados. As suas meias-vidas de eliminao variam de 20 a 40 horas. Os efeitos biolgicos de doses nicas
dos antipsicticos persistem mais de 24 horas, sugerindo a prtica de dose diria total uma vez ao dia, uma vez que
o paciente tenha se acomodado aos efeitos adversos iniciais do frmaco. A eliminao do frmaco do plasma pode
ocorrer mais rapidamente do que em outros stios de elevado contedo lipdico e de ligaes, como o SNC.
As principais vias de metabolizao dos antipsicticos so transformaes qumicas oxidativas catalisadas
por isoenzimas do sistema citocromo P450 heptico (CYP) e de conjugao. Os metablitos hidroflicos desses
frmacos so excretados na urina e, em menor quantidade, na bile.

Efeitos adversos
Entre os efeitos adversos gerais dos antipsicticos, alguns ocorrem com grande incidncia (p. ex.,
hipotenso postural e hiperprolactinemia) enquanto outros com baixa incidncia (discrasias sanguneas). Em geral,
esses efeitos so decorrentes de suas aes sobre o sistema nervoso autnomo, especialmente para a clorpromazina
e a tioridazina.
As discrasias sanguneas (leucocitose branda, leucopenia e eosinofilia) ocorrem ocasionalmente com a
medicao antipsictica, em particular com a clozapina e com menor frequncia com os fenotiaznicos de baixa
potncia. Casos de agranulocitose (1%) tm sido associados particularmente ao uso crnico de clozapina, exigindo
monitorizao regular dos pacientes atravs de contagem sangunea para o seu uso seguro. Casos raros de
miocardites e cardiomiopatia so associados ao uso de clozapina. Algumas observaes clnicas sugerem aumento
do risco de infarto entre pacientes geritricos tratados com risperidona.
Outros efeitos, como ganho de peso, em que proeminente com a clozapina e olanzapina, parecem ser em
decorrncia de efeito antisserotoninrgico ao nivel do hipotlamo.
As reaes dermatolgicas, tais como urticria ou dermatites, ocorrem em 5% dos pacientes tratados com
clorpromazina.

325

Efeitos adversos neurolgicos. Entre os efeitos adversos relacionados com o SNC temos os que
desaparecem com a suspenso do medicamento e os que se agravam com a suspenso do mesmo.
Dentre os primeiros, destacam-se:
Distonia aguda. As reaes ocorrem nas primeiras horas (1 a 5 dias) do tratamento com agentes de alta
potncia, com uma incidncia de mais de 15%. Caracteriza-se pela ocorrncia de movimentos musculares
involuntrios abruptos (torcicolos, caretas faciais, respirao alterada) ou crises oculogricas (rotao dos olhos em
direo superior lateral, fixando-se nessa posio). Pode estar acompanhada de movimentos bizarros, o que leva a
serem ocasionalmente confundidos com convulses ou reaes histricas que so abolidas pela administrao
parenteral de antiparkinsonianos anticolinrgicos. A administrao oral de antiparkinsonianos pode prevenir a
distonia em jovens pacientes do sexo masculino.
Acatisia. Consiste em um estado particular de inquietao mental e motora caracterizado por um intenso
desejo de se movimentar na tentativa de conseguir alvio para uma irresistvel sensao de sofrimento. Ocorre logo
no incio do tratamento em 35% dos pacientes e significa literalmente inabilidade de levantar ou sentar calmamente.
Confunde-se facilmente com um estado de ansiedade, o que leva os clnicos pouco familiarizados com o problema a
aumentarem a dose do prprio antipsictico. O correto reduzir a dosagem e administrar simultaneamente um
antiparkinsoniano. Podem-se tratar os sintomas com benzodiazepnicos ou propranolol. A acatisia ocorre com os
novos antipsicticos incluindo a risperidona, olanzepina e raramente a clozapina.
Parkinsonismo farmacolgico. Pode ocorrer aps alguns dias (5 a 30 dias) do incio do tratamento e
caracteriza-se por uma diminuio da atividade motora (acinesia), tremores nas extremidades superiores, rigidez
dos braos, rigidez facial e na rea perifrica, suor, oligria, salivao intensa, seborreia e edema na face. A
administrao de antiparkinsonianos com atividade colinrgica ou amantadina mais indicada. Sua incidncia
ocorre em aproximadamente 15% dos casos e geralmente em pacientes idosos, com frequncia maior nas mulheres.
Sndrome neurolptica maligna. uma reao rara que se caracteriza por catatonia, estupor, febre,
instabilidade na presso arterial e mioglobinemia. Pode ser fatal em 10% dos casos e o tratamento consiste na
cessao do uso de antipsictico. O tratamento especfico insatisfatrio; administrao de dantroleno ou
bromocriptina pode ser vantajosa.
Discinesia tardia. Entre os efeitos adversos que se agravam com a suspenso do medicamento, a discinesia
tardia uma sndrome complexa, caracterizada por movimentos anormais de boca, face, lngua, assim como
movimentos coreicos e atetoides do pescoo, que se desenvolvem com maior risco aps tratamento prolongado com
antipsicticos tpicos, podendo se tornar permanentes. A discinesia tardia ocorre mais frequentemente em pacientes
idosos. A sua prevalncia de 15 a 20% em pacientes jovens tratados com tradicionais antipsicticos por mais de
um ano. Apesar de alguns sucessos teraputicos no tratamento da discinesia tardia, a grande maioria frustrante, o
que indica medidas preventivas, como limitao de uso, de dose, de durao, como as mais acertadas no momento.

Ciclo da dependncia. Os antipsicticos no so frmacos com potencial de dependncia (ver Captulo


29).
Contudo, ocorre plasticidade neuronal aps seu uso prolongado (ver mecanismo de ao), havendo
tambm relatos da ocorrncia de alteraes do padro de sono aps sua retirada abrupta. Para os fenotiaznicos
ocorre frequentemente tolerncia aos efeitos sedativos.

Interaes medicamentosas
Os antipsicticos, em especial os fenotiaznicos e tioxantenos de baixa potncia, tm interaes com outros
frmacos, que em algumas vezes so importantes do ponto de vista clnico. Os antipsicticos podem aumentar os
efeitos de analgsicos e sedativos quando prescritos para finalidades mdicas como tambm para lcool, hipnticos
anti-histamnicos e outros sedativos no prescritos.
Os indutores enzimticos (carbamazepina, fenobarbital e fenitona) podem aumentar a biotransformao
de antipsicticos, algumas vezes com significado clnico. Por outro lado, a fluoxetina compete com oxidases
hepticas e pode aumentar os nveis circulantes de antipsicticos. Outros efeitos interativos dos antipsicticos podem
ocorrer com os anti-hipertensivos (hipotenso postural), cardiotnicos (diminuio do inotropismo positivo) e
antidepressivos tricclicos e antiparkinsonianos (taquicardia, confuso e delrio).

Usos teraputicos
Os antipsicticos so eficazes no tratamento das psicoses de etiologia desconhecida, incluindo
mania, esquizofrenias, psicoses idiopticas agudas, e nos casos de exacerbao da esquizofrenia.
Os sintomas alvos para os quais os antipsicticos parecem ser especialmente eficazes incluem
agitao, hostilidade, alucinaes, delrio, insnia, anorexia, pobre autoestima e negativismo.
Nos sintomas motivacionais e cognitivos, incluindo julgamento, memria e orientao, podem
ocorrer melhora varivel ou retardada.
Apesar da eficcia clnica comprovada dos antipsicticos, o uso isolado no constitui cuidado
otimizado dos pacientes psicticos. Os cuidados agudos, tais como proteo, apoio de pacientes
psicticos agudos, so de importncia crtica, como tambm os cuidados de longo prazo e a reabilitao.
Os antipsicticos administrados isoladamente ou em combinao no tm efeitos seletivos sobre
um particular sintoma complexo em grupos de pacientes psicticos, embora possam existir diferenas
individuais para determinados agentes antipsicticos.
Nesse sentido, os sintomas negativos em disfunes psicticas (abulia, isolamento social e falta
de motivao) parecem ser mais eficazes quando tratados com antipsicticos atpicos. Contudo no
existem suportes para esta proposio, e os efeitos benficos so limitados.
Em geral, os sintomas positivos (pensamento irracional, delrio e alucinaes) tendem a
responder ou no responder juntos. Essa tendncia comprovada tanto para os antipsicticos tpicos

327

quanto atpicos.
Na escolha de um antipsictico importante levar em considerao os efeitos adversos ou uma
prvia resposta favorvel ao frmaco.
Por exemplo, se importante minimizar o risco de sintomas agudos extrapiramidais,
aripiprazola, quetiapina, ziprasidona ou clozapina podem ser consideradas.
O mesmo raciocnio aplicado se o paciente tem srio risco cardiovascular ou outra toxicidade
autonmica; nesses casos uma dose baixa de antipsictico potente a preferida.
A combinao de antipsicticos no oferece vantagens clnicas consistentes. Em alguns casos,
recomenda-se associao de antipsictico e antidepressivo, especialmente em pacientes com depresso
psictica.
Outro aspecto importante que a dosagem tima dos antipsicticos requer individualizao para
determinar as doses que so eficazes, bem toleradas e aceitas pelos pacientes.
As relaes dose-efeito para os efeitos antipsicticos e efeitos adversos e o ponto final para
obteno da resposta teraputica desejvel podem ser difceis de determinar. No tratamento de psicoses
agudas, a dose do antipsictico aumentada durante os primeiros dias para encontrar o controle dos
sintomas. A dose ento ajustada nas prximas semanas como condio de garantia dos pacientes.
O tratamento da demncia ou do delrio outro uso comprovado dos antipsicticos. No existem
frmacos de escolha e dosagens estabelecidas, porm os antipsicticos de alta potncia so os preferidos.
Muitos antipsicticos so eficazes no tratamento da mania e frequentemente so usados
concomitantemente com ltio ou terapia antiepilptica (ver adiante).
Os antipsicticos tm um papel limitado no tratamento de depresso severa. Associao de
antipsictico a um antidepressivo na depresso psictica produz resultados semelhantes aos da
eletroconvulsoterapia. Os antipsicticos no so usados ordinariamente nos tratamentos de transtornos de
ansiedade.
Outros usos clnicos. Os antipsicticos tm uma variedade de usos alm do tratamento de
pacientes psiquitricos.
Muitos antipsicticos em doses baixas no sedativas so usados para prevenir nusea e vmito
de etiologias especficas (ver Captulo 48).
Os antipsicticos so vantajosos no controle de certas sndromes neuropsiquitricas
caracterizadas por disfunes de movimento, como a sndrome de La Tourette (que marcada por tiques,
movimentos involuntrios, exploso agressiva e vocalizaes obscenas) e a sndrome de Huntington (ver
Captulo 28).
Nessas condies, o haloperidol o frmaco de escolha, sendo que a pimozida pode tambm ser
usada. A clonidina e certos antidepressivos tambm so eficazes na sndrome de La Tourette.
A clozapina e quetiapina so razoalmente toleradas em psicose induzida por agonista de receptor

dopaminrgico no tratamento da doena de Parkinson.


Os antipsicticos so eficazes e seguros no tratamento de psicoses associadas ao alcoolismo
crnico, especialmente a alucinose alcolica.
Ocasionamente so usados em prurido, sendo recomendada a trimeprazina, e tambm no alvio
de soluo.
ESTABILIZADORES do HUMOR
O tratamento profiltico da mania inclue os frmacos estabilizadores do humor, como o
carbonato de ltio e os antiepilpticos (carbamazepina, lamotrigina e cido valproico).
Transtorno afetivo bipolar. Segundo, os critrios de Diagnstico de Transtornos Mentais (DSM-IV), o
transtorno afetivo bipolar apresenta, alm dos epsdios de depresso, episdios de mania, nos quais ocorrem os
seguintes sintomas: autoestima inflada ou grandiosidade, diminuio da necessidade de sono, loquacidade, fuga de
ideias, disperso, aumento da atividade fsica ou agitao psicomotora, envolvimento excessivo em atividades
prazerosas, comportamento de risco.
LTIO
O ltio um elemento qumico natural que s ocorre em diminutas quantidades nos alimentos e
na gua, de modo que quase no encontrado no corpo humano, onde no desempenha nenhuma funo
conhecida.
Mecanismo de ao. O mecanismo de ao do ltio com relao ao seu efeito estabilizador do
humor ainda desconhecido. Sabe-se que esse on substitui o sdio no compartimento intracelular,
tornando a bomba de sdio pouco eficaz para efetuar sua troca com potssio. Deste efeito ocorre uma
despolarizao prolongada, que produz uma diminuio da passagem de impulsos nas sinapses do sistema
nervoso central.
Outra ao importante sobre as monoaminas biognicas que parecem estar envolvidas com
distrbios afetivos. O ltio inibe a liberao, induzida por despolarizao, que clcio-dependente, da
noradrenalina e da dopamina, e aumenta a reciclagem (turnover) da serotonina e dopamina.
O ltio exerce ainda diversas aes: interfere com outros ons (p. ex., clcio e magnsio), inibe a atividade
de adenilil ciclase e das protenas-quinases em muitos tecidos, incluindo a PKC, interfere com vrios hormnios
como insulina, glucagon, tiroxina e altera as concentraes de GABA e glutamato. O ltio pode ainda inibir os
efeitos de bloqueadores dopaminrgicos, impedindo o desenvolvimento de supersensibilidade aps a administrao
crnica desses bloqueadores.

329

Uma ao seletiva do ltio a exercida sobre segundos mensageiros intracelulares, que pode acarretar em
diminuio dos nveis cerebrais de fosfoinositdeos (p. ex. bloqueia a formao de trifosfato de inositol). Com
tratamento crnico, h depleo de fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato (PIP2), fonte de segundo mensageiro, trifosfato
de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). Esses efeitos ocorrem em aproximadamente 10 a 15 dias, tempo consistente
com a latncia para a melhora clnica. Contudo permanece incerta a consequncia fisiolgica desta ao do ltio
(ver Captulo 2). O ltio interfere com fatores reguladores nucleares da expresso gnica, tais como os fatores de
transcrio AP-1, AMI-1 ou PEBP-2.
Na terapia com ltio, a exemplo do que acontece com os frmacos antidepressivos, a melhora dos sintomas
pode ocorrer no intervalo de uma a vrias semanas aps o incio do tratamento.
Farmacocintica. Os sais de ltio so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, apresentando absoro
rpida e completa em cerca de oito horas, sendo o pico de concentrao plasmtica atingido entre duas e trs horas.
O on no se liga s protenas plasmticas; distribui-se inicialmente no lquido extracelular e depois se acumula em
vrios tecidos.
O ltio eliminado quase na sua totalidade pelos rins e segue uma curva bifsica que se caracteriza por
uma fase inicial rpida (6 a 12 horas) e outra lenta (10 a 14 dias). A excreo do ltio est ligada ao balano de
sdio no organismo. Assim, em situaes de dieta hipossdica, a excreo de ltio encontra-se reduzida, podendo
levar a um quadro de intoxicao.
Embora o citrato e o cloreto de ltio sejam eficazes, o carbonato de ltio o sal mais utilizado, por sua
facilidade de manipulao e por ser um produto mais estvel e menos irritante ao intestino. Administram-se esses
compostos em cpsulas e comprimidos, sendo que a via parenteral nunca utilizada.
Nvel plasmtico de ltio. Existe uma boa correlao entre o nivel plasmtico de ltio e sua eficcia
teraputica e toxicidade. Uma vez que as reaes adversas podem aparecer com doses muito prximas s
teraputicas, a constante vigilncia dos nveis plasmticos til para garantir que a dose seja efetiva e segura.
O nvel teraputico varia individualmente, mas geralmente est entre 0,5 e 1,5 mEq/Lpara as fases agudas
e entre 1,0 e 1,5 mEq/L na preveno dos episdios de mania.
Os nveis acima dos teraputicos no so mais efetivos e podem causar efeitos adversos.
Efeitos adversos. A poliria um dos efeitos adversos mais comuns e acredita-se que seja consequncia
da inibio da ao do hormnio antidiurtico. Esse efeito pode levar a perdas desproporcionais de ltio e
necessidade de administrar altas doses para manter nveis sricos teraputicos. Ocasionalmente, a poliria intensa
pode conduzir a um distrbio eletroltico, levando o paciente a adquirir um diabete inspido nefrognico. Nesses
casos indicada a utilizao conjunta de diurticos tiazdicos que aumentam a reabsoro proximal de ons,
inclusive do ltio. A poliria desaparece com a suspenso da teraputica.
O ltio interfere com a ao do hormnio estimulante da tireoide (TSH), diminui a liberao de T3 e T4,
podendo em alguns casos produzir hipotireoidismo e bcio. Essas aes parecem estar associadas ao bloqueio na
formao de AMP cclico.
O ltio tem, tambm, uma ao sobre o metabolismo de carboidratos, que pode levar a aumento de peso
corpreo durante seu uso crnico.

Efeitos neurolgicos so comuns no incio do tratamento e incluem fadiga, letargia e tremor das
extremidades. Sndromes extrapiramidais ocorrem ocasionalmente durante o tratamento prolongado.
Outros efeitos incluem alteraes no EEG, no ECG, aumento dos leuccitos circulantes e eventuais
reaes alrgicas. O uso do ltio contraindicado na gravidez em virtude dos relatos de que esse on produziria um
aumento na incidncia de anomalias cardiovasculares no recm-nascido.
Uma vez que o ltio excretado no leite, as mes em litioterapia devem ser desaconselhadas quanto
amamentao natural.
Intoxicao e tratamento. A intoxicao, em geral, estabelece-se gradualmente e deve ser diagnosticada o
mais rpido possvel. Pode ocorrer pelo acmulo de ltio em decorrncia de alguma alterao no estado do paciente,
com a dieta hipossdica, introduo inadvertida de diurticos tiazdicos ou ainda flutuao da funo renal.
Considerando-se o nivel plasmtico, so estabelecidos trs graus de intoxicao. O primeiro (1,5-2 mEq/L
caracteriza-se por sonolncia, vmito, debilidade muscular, secura da boca, dor abdominal, letargia, vertigens,
disartria e nistagmo. A intoxicao moderada (2-2,5 mEq/L caracteriza-se por anorexia, nuseas persistentes e
vmitos, viso turva, fasciculaes musculares, movimentos clnicos, crises convulsivas, psicose, sncope, alteraes
do EEG, estupor e coma. Acima de 2,5 mEq/L, os sintomas progridem rapidamente, atingindo a fase mais grave
caracterizada por convulses generalizadas e morte.
O tratamento da intoxicao concentra-se na restaurao do balano hidroeletroltico, em medidas que
visem remoo do on do organismo e manuteno das funes vitais.
Pode-se acelerar sua excreo com infuso de soluo salina, administrao de diurticos e dilise
peritoneal. A hemodilise um dos meios mais eficazes para remover o on do organismo e restabelecer o equilbrio
eletroltico. indicada quando a intoxicao de moderada a grave.

Interaes medicamentosas. O ltio frequentemente utilizado em associao com antipsicticos e


antidepressivos, no existindo para esses casos praticamente nenhuma contraindicao absoluta.
No recomendvel a administrao simultnea do ltio com anti-inflamatrios no esteroidais, incluindo
indometacina e fenilbutazona, frmacos estimulantes e diurticos.
Entretanto, a administrao de diurticos algumas vezes importante, como no caso da ocorrncia de
diabete inspido nefrognico, o que determina um controle mais frequente dos nveis plasmticos de ltio.
Quantidades exageradas de caf, ch ou bebidas e frmacos com muita cafena devem ser evitadas, uma vez que
podem agravar a poliria e o tremor persistente das mos.
Usos teraputicos. O ltio eficaz para prevenir as extremas flutuaes de humor encontradas
no transtorno bipolar. Ele tambm til no controle da fase de mania e pode ser empregado para
potencializar os efeitos de antidepressivos em pacientes com transtorno unipolar que no respondem bem
a antidepressivos.
O tratamento com ltio contraindicao absoluta na insuficincia renal aguda e relativa na
hipertenso arterial, hiponatremia, distrbios cardacos e tireoidianos.

331

ANTIEPILPTICOS E ANTIPSICTICOS
A procura de alternativas para o ltio como estabilizador de humor advm das desvantagens do
seu uso, isto , efeitos adversos e toxicidade, bem como da constatao que 20 a 40% dos pacientes
bipolares no respondem satisfatoriamente ao ltio. Nos casos em que o ltio sozinho insuficiente para
manter o paciente eutmico, a associao com antiepilpticos tem-se mostrado eficaz. Mais recentemente
os antiepilpticos tm sido cada vez mais empregados como tratamento nico do transtorno afetivo
bipolar, tanto na fase aguda (episdios de mania ou depresso) como na profilaxia. Os mais utilizados at
o momento so o cido valproico, a carbamazepina e a lamogotrina. O cido valproico tem-se mostrado
eficaz na mania aguda, sendo aparentemente melhor na profilaxia dos episdios de mania que nos de
depresso. A carbamazepina superior ao placebo e parece comparvel ao ltio no tratamento da mania
aguda. Sua ao profiltica foi comparvel ao ltio em alguns estudos, reduzindo os episdios afetivos e
prolongando os perodos de eutimia. As doses, os efeitos adversos e a toxicidade so os mesmos
observados quando esses frmacos so utilizados como antiepilpticos (ver captulo 27). Esto em estudo
novos antiepilpticos, tais como a gabapentina, a oxcarbamazepina e o topiramato e a zonisamida.
Praticamente todos os antipsicticos atpicos (olanzapina, risperidona e quetiapina) se mostraram
eficazes no tratamento da mania aguda. Os antipsicticos tradicionais no so rotineiramente usados na
profilaxia a longo prazo, devido o risco de discinesia tardia.
BIBLIOGRAFIA
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Captulo 27
Antiepilpticos
Roberto DeLucia

INTRODUO
Epilepsia. A epilepsia um distrbio no funcionamento cerebral caracterizado por ocorrncia de
convulses peridicas e no previsveis. Aproximadamente 1% da populao mundial acometida do
distrbio e, sendo que mais de 40 formas distintas de epilepsia j foram identificadas. As convulses so
alteraes comportamentais devidas a uma disritmia em determinado grupo de neurnios cerebrais. As
convulses podem ser no epilpticas, sendo eliciadas por agentes qumicos ou eletrochoque
Como critrio diagnstico das epilepsias, o de maior aceitao internacional aquele proposto
pela Liga Internacional Contra a Epilepsia.
No Quadro 27-1 est representada esta classificao em: convulses parciais, aquelas cujos
focos iniciam na rea cortical, e generalizadas, aquelas que envolvem os dois hemisfrios cerebrais.
Os frmacos denominados antiepilpticos tm como principal caracterstica farmacolgica a
inibio das convulses, sendo que incerta ao profiltica desses agentes no desenvolvimento das
epilepsias.
Mecanismos gerais das convulses. A funo anormal dos neurnios ou de grupos de neurnios
subjacentes na epilepsia ainda pouco compreendida. Pelas dificuldades de estudos minuciosos dos
mltiplos fatores causais (leses) envolvidos na gnese da epilepsia em pacientes epilpticos foram
desenvolvidos vrios modelos animais que tm fornecido evidncias de diferentes tipos de mecanismos
epileptognicos.
Mais recentemente, foram desenvolvidos modelos adicionais pela administrao de pilocarpina ou cido
canico, resultando em convulses lmbicas e status epilptico tnico-clnico com durao de horas.

333

Quadro 27-1. Classificao dos quadros epilpticos adaptada da


classificao proposta pelo International League Against Epilepsy (1981)
Convulses bilaterais sem local de incio
1. Convulses generalizadas
a) Ausncias (de convulses): abrupta perda da conscincia associada a olhar fixo e
cessao da atividade durante menos de 30 s
b) Convulses mioclnicas: breve contrao muscular de carter rtmico, a qual
pode ser restrita a uma extremidade ou pode ser generalizada
c) Convulses tnico-clnicas: vigorosa contrao inicial de toda musculatura,
seguida de espasmo. A perda imediata da conscincia a principal caracterstica

Convulses com incio em local determinado


2. Convu lses parciais
a) Parcial simples: diversas manifestaes relativamente simples, sem a perda da
conscincia, tais como motora, sensorial e autonmica
b) Parcial complexa: prejuzo da conscincia durante 30 a
120 s, associado a alucinaes complexas, sintomas afetivos e automatismos
c) Convulses parciais progredindo a convulses generalizadas tipo tnicoclnicas: convulses parciais ou complexas envolvendo convulses tnicaclnicas com perda de conscincia. Durao de 1 a 2 minutos

3. Convulses sem classificao


* Modificado de Sutherland e Eadie (1980).
Mecanismo da ao de frmacos antiepilpticos
Apesar do avano cientfico no que se refere ao conhecimento dos mecanismos moleculares da
transmisso nervosa, no se elucidou ainda satisfatoriamente como atuam os frmacos antiepilpticos.
Contudo, conhecida vrias aes que poderiam de certa forma explicar os possveis mecanismos de
ao desses frmacos.
Papel do GABA. Atualmente, considera-se que o neurotransmissor inibitrio, o cido -aminobutrico
desempenha um papel fundamental no controle dos eventos epilpticos. Ao se alterarem experimentalmente os nveis
desse neurotransmissor, observam-se, pela diminuio do mesmo, manifestaes do tipo convulsivas, e, pelo
aumento, ao antiepilptica em geral. Agentes como os barbitricos, benzodiazepnicos, atuam aumentando a
transmisso do cido -aminobutrico por ao direta nos receptores. O cido valproico age em parte aumentando
os nveis endgenos desse neurotransmissor. Nesse sentido, a vigabatrina age inibindo a enzima GABA transaminase
que degrada GABA e a tiagabina reduz a recaptao neuronal de GABA.

Inibio das funes dos canais de Na+ e Ca2+. .A anlise eletrofisiolgica de neurnios individuais
durante convulses parciais exibe um padro de disparo neuronal caracterizado por despolarizao e disparo de
potenciais de ao de alta frequncia.
Farmacos antiepilpticos como carbamazepina, lamotrignina, cido valproico e fenitona inibem os
potenciais de ao de alta frequncia (Fig. 27-1).
A inibio dos disparos de alta frequncia mediada pela reduo da capacidade dos canais de Na+ em
recuperar seu estado de inativao (perodo refratrio). Dessa forma, reduz o nmero de canais disponveis para
gerar potenciais de ao.
A comparao do EEG e de registros intracelulares (neurnios talmicos) durante crise generalizada de
ausncia mostra que a gerao de 3 por segundo de pontas e ondas uma forma especfica de canais de Ca ++
controlados pela voltagem, o baixo limiar de corrente (T).
O principal mecanismo de ao antiepilptica de frmacos (etossuximida, trimetadiona e cido valproico)
nas crises de ausncia a inibio da corrente T.
Portanto, o mecanismo comum de ao de antiepilpticos a inibio dos canais de Na + controlados pela
voltagem nas crises parciais e a inibio dos canais de Ca++ controlados pela voltagem nas crises de ausncia.

ABERTO

INATIVO

Na+

Na+

A
P

Na

I
Na

Na+

Na+

CARBAMAZEPINA
FENITONA
LAMOTRIGINA
VALPROATO

bloqueando as descargasINATIVAO DO CANAL DE SDIO


DEPENDNCIA DO USO
de alta frequncia
Fig. 27-1. Mecanismo de ao de antiepilpticos em canais de sdio.

335

ANTIEPILPTICOS
HIDANTOINATOS. A fenitona (difenilidantona ou 5,5-difenilidantona) no apresenta ao
hipntica e em doses elevadas induz sintomas de excitabilidade do sistema nervoso central. Ao contrrio
de outros frmacos como o fenobarbital, a fenitona no eleva o limiar para convulses induzidas pelo
choque eletroconvulsivo, ou por frmacos convulsivantes como estricnina, picrotoxina ou
pentilenotetrazol.
Farmacocintica. As propriedades de baixa solubilidade em gua e carter cido afetam a velocidade e o
teor de absoro da fenitona, administrada por via oral ou intramuscular. A meia-vida de absoro pode variar de
1 a 2,8 horas. A metabolizao processada principalmente no fgado, pelo sistema enzimtico citocromo P450
(isoformas CYP2C9/10 e CYP2C19). A principal forma de cessao de atividade decorrente dessa metabolizao,
sendo que menos que 5% de uma dose so eliminados em forma de frmaco inalterado.
Efeitos adversos. Apesar de serem frmacos relativamente seguros e bem tolerados, os hidantoinatos
podem induzir uma grande variedade de efeitos adversos. Esses efeitos podem ser locais, decorrentes da ingesto do
frmaco, como, p. ex., a irritao gstrica. Podem ainda ocorrer aps certo perodo da administrao, como o
caso da reao de hipersensibilidade ao medicamento. Dentre os efeitos adversos que podem ser observados aps
administrao de um hidantoinato, destacam-se disfuno cerebelar (ataxia, nistagmo e vertigem), deficincia no
metabolismo do cido flico e vitamina B12, distrbios psiquitricos (depresso, demncia, sintomas esquizides.

Usos teraputicos. um frmaco de primeira escolha em casos de epilepsias parciais (focal) e


em casos de epilepsias generalizadas do tipo tnico-clnicas. Frequentemente utilizado associado a
outros frmacos anticonvulsivantes em epilepsia do tipo pequeno mal (ausncias), pois os frmacos
utilizados nesses casos podem ocasionalmente precipitar quadros do tipo grande mal epilptico (tnicoclnicas). Disponveis no mercado nacional so utilizados como antiepilpticos a mefenitona e a
etotona.
BARBITRICOS E DESOXIBARBITRICOS. O fenobarbital (feniletilmalonil ureia) foi
introduzido no arsenal teraputico em 1912 e, juntamente com o desoxibarbitrico primidona
(feniletilmalonil desoxiureia), constituem os dois mais importantes barbitricos utilizados para o
tratamento das epilepsias.
Farmacocintica. A absoro dos barbitricos aps administrao oral completa, apesar de lenta. Parte
do frmaco absorvido eliminada por excreo renal (10 a 25%); grande parte do frmaco metabolizada no
fgado, pelo sistema de enzimas microssmicas. A principal isoforma do citocromo P450 CYP2C9 e as secundrias
so CYP2C19 e 2E1. A primidona convertida no fgado a dois metablitos ativos: o fenobarbital e a

feniletilmalonamida. O efeito anticonvulsivante da primidona decorre de ao do frmaco e tambm dos dois


metablitos ativos.
Efeitos adversos. Os barbitricos podem induzir sedao, ataxia ou distrbios dermatolgicos. Podem
tambm induzir alteraes psquicas, agravando, algumas vezes, as crises do lobo temporal. Em crianas, podem
induzir hiperatividade e irritabilidade. Efeitos cognitivos, se observados em humanos, teriam implicaes clnicas
relevantes, principalmente em crianas em idade escolar

Usos teraputicos. Os barbitricos so frmacos empregados para tratamento de quase todos os


tipos de epilepsia. Tanto as epilepsias generalizadas do tipo tnico-clnicas e mioclnicas como as
epilepsias parciais podem ser controladas com o emprego dos barbitricos. O fenobarbital ainda
empregado para o controle de convulses febris da infncia. Possui um efeito antiepilptico marcante, em
doses que no induzem excessiva sedao.
CARBAMAZEPINA. A carbamazepina foi introduzida como antiepilptico na Europa, depois
foi aprovada nos EUA.
Farmacocintica. O frmaco praticamente insolvel em gua, e sua absoro por via oral lenta. O
pico de concentrao plasmtica se observa aps 4 ou 8 horas da administrao oral. A via predominante de
metabolismo em humanos envolve a converso ao metablito ativo 10,11-epxido, o qual excretado principalmente
na urina na forma de glicurondeos. A isoforma do citocromo heptico P450, que responsvel pela
biotransformao da carbamazepina, CYP3A. Carbamazepina tambm inativada por conjugao e hidroxilao .
Efeitos adversos. A carbamazepina um frmaco muito bem tolerado. Entretanto, pode eventualmente
produzir efeitos adversos, como reaes dermatolgicas, sonolncia e distrbios gastrintestinais. Pode provocar
reteno de gua, efeito este raramente txico. Dentre os efeitos mais comumente observados, mencionam-se
borramento de viso, diplopia, ataxia, atordoamento e sonolncia.

Usos teraputicos. Pela baixa toxicidade e relativa ausncia de efeitos adversos, a


carbamazepina considerada um dos mais importantes frmacos antiepilpticos de primeira escolha, para
uso a partir do terceiro ano de vida. de utilidade no tratamento de epilepsias generalizadas do tipo
grande mal epilptico e tambm das epilepsias parciais com sintomatologia complexa (psicomotora ou
focal de lobo temporal). Alm da ao antiepilptica, apresenta ao sedativa e tambm vem sendo usada
no tratamento de distrbios afetivos bipolares. utilizada na clnica para o alvio da neuralgia do
trigmeo. Pode ser administrada em combinao com a fenitona ou o fenobarbital.
SUCCINIMIDAS. As succinimidas foram sintetizadas e testadas por volta de 1950 e trs
compostos mostraram-se efetivos anticonvulsivantes: a etossuximida, a metossuximida e a fensuximida.

337

Posteriormente foram introduzidos na clnica para tratamento de epilepsias do tipo pequeno mal. So
frmacos to efetivos quanto as oxazolidinadionas para tratamento desse tipo de epilepsia, no
apresentando, contudo, seus efeitos adversos.
Farmacocintica. A absoro do frmaco no trato gastrintestinal completa. O pico de concentrao
plasmtica aps administrao oral ocorre num intervalo de 1 a 7 horas da administrao. No homem, cerca de
20% do frmaco ingerido excretado na urina, em forma inalterada. O restante metabolizado no fgado, pelo
sistema enzimtico microssmico, porm, se o sistema citocromo P450 o responsvel ou no, ainda
desconhecido.
Efeitos adversos. Alm de poder desencadear convulses do tipo grande mal, os efeitos adversos mais
comumente observados aps a administrao da etossuximida so os distrbios gastrintestinais (anorexia, nusea e
vmito). Podem ser observados efeitos centrais como euforia, sonolncia e dificuldade de concentrao. J foram
relatados casos de ansiedade, agitao e agressividade em pacientes submetidos etossuximida e com antecedentes
psiquitricos. Reaes de hipersensibilidade como urticria e discrasias sanguneas como eosinofilia, leucopenia e
anemia aplstica foram atribudas ao frmaco.

Usos teraputicos. So frmacos de primeira escolha para o tratamento de crises de ausncia.


Podem ser efetivas em crises mioclnicas ou em epilepsias parciais.
BENZODIAZEPNICOS. inegvel, a utilidade dos benzodiazepnicos no tratamento das
epilepsias ou no controle do estado de mal epilptico.
Farmacocintica. Os benzodiazepnicos so rapidamente absorvidos aps a administrao por via oral.
Pela via parenteral, a distribuio no organismo se efetua de forma semelhante observada com frmacos muito
lipossolveis. A penetrao no tecido cerebral muito rpida. A administrao intramuscular no sugerida para a
maioria dos benzodiazepnicos, excetuando os hidrossolveis, uma vez que a absoro por essa via muito irregular.
O clonazepam metabolizado por reduo do grupo nitro produzindo 7-amino derivados inativos que so
eliminados na urina. A meia-vida do clonazepam de aproximadamente 24 horas.
Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comuns do clonazepam so tontura e letargia; eventualmente
pode induzir irritabilidade e agressividade especialmente em crianas. Alguns pacientes podem apresentar sedao,
fadiga, hipotonia muscular e ataxia. A administrao parenteral de diazepam, clonazepam, ou lorazepam, pode
induzir depresso respiratria quando outros antiepilpticos foram administrados previamente.

Usos teraputicos. O clonazepam constitui, na prtica, frmaco de primeira escolha nos casos de
epilepsias generalizadas do tipo ausncia ou mioclnicas. Nesses casos, o nitrazepam poderia ser indicado
como frmaco de segunda escolha. O clonazepam pode ainda ser utilizado em epilepsias parciais. O
agente de escolha para tratamento do estado de mal epilptico o diazepam, administrado por via

intravenosa. Para tratamento de crises febris, tambm indicado o diazepam, somado a outras medidas
como correo de desidratao e medidas antitrmicas.
OXAZOLIDINADIONA. Apesar de outros frmacos terem sido introduzidos para o controle
das epilepsias generalizadas tipo ausncia com ndices teraputicos mais elevados, a trimetadiona ainda
hoje utilizada nesses quadros de epilepsia. No Brasil se dispe da trimetadiona como representante das
oxazolidinadionas, em outros pases comercializa-se tambm a parametadiona.
Farmacocintica. metabolizada no fgado a um metablito ativo, a 5,5-dimetil-2,4-oxazolidinadiona. A
meia-vida plasmtica de aproximadamente 16 horas no homem.
Efeitos adversos. A sedao parece ser o efeito adverso mais frequentemente descrito para as
oxazolidinadionas. Mencionam-se, ainda, viso borrada em presena de forte luminosidade, bem como efeitos
centrais tipo vertigem, diplopia e manifestaes convulsivas do tipo grande mal. Foram descritas alteraes
comportamentais com a administrao desse grupo de frmacos. Distrbios na crase sangunea podem tambm
ocorrer.

Usos teraputicos. Seu emprego clnico se restringe a casos de epilepsia generalizada tipo
pequeno mal. No apresentam valor algum no controle de crises tipo grande mal, podendo, em geral,
exacerbar o quadro. Podem ser utilizadas em substituio s succinimidas, quando estas se mostram
ineficazes. A combinao dos dois grupos de frmacos algumas vezes indicada. Em pacientes com
crises de pequeno mal, torna-se adequado associar a trimetadiona e a difenilidantona para diminuir o
risco de ocorrncia de crises do tipo grande mal.
CIDO VALPROICO. O cido valproico quando administrado em animais de laboratrio,
eleva os nveis cerebrais de neurotransmissor inibitrio, o cido -aminobutrico. Assim, sua ao
anticonvulsiva parece se correlacionar com a elevao dos nveis desse neurotransmissor. Esse efeito se
deve, ao menos em parte, a uma inibio da enzima metabolizadora do GABA, a gaba-transaminase.
Farmacocintica. Estudando-se a farmacocintica do cido valproico, observou-se, em voluntrios, aps a
administrao de 400 mg por via oral, uma completa e rpida absoro, sendo que a alimentao pode ocasionar
retardamento dessa absoro. O pico de nvel plasmtico atingido entre meia e duas horas aps a administrao
oral. A meia-vida de eliminao varia de aproximadamente 8 a 15 horas. Algumas evidncias apontam para o fato
de que o cido valproico pode inibir a atividade de enzimas do sistema microssmico heptico (CYP2C9, CYP2C19).
Assim, a associao desse frmaco com outros que sejam metabolizados no fgado deve ser feita com critrio,
considerando as possveis interaes. A principal via de inativao do frmaco a via de conjugao com o cido
glicurnico. A eliminao do frmaco inalterado por via renal insignificante.
Efeitos adversos. Distrbios gastrintestinais so os mais comuns efeitos adversos ocasionados pelo cido

339

valproico. Segundo alguns autores, esses distrbios so passageiros. O cido valproico inibe as enzimas do sistema
microssmico heptico (CYP2C9, UGT) podendo, portanto, elevar o nvel plasmtico de frmacos que so
metabolizados no fgado. A administrao crnica desse frmaco pode produzir discreta queda de cabelos em alguns
pacientes. Caso raro de hepatopatia aguda letal aps a administrao desse frmaco tem sido descrito.

Usos teraputicos. Na prtica clnica, o cido valproico tem mostrado ser efetivo nas convulses
generalizadas de todos os tipos. A melhor resposta teraputica, entretanto, parece ser nas crises
mioclnicas e nas crises de ausncia. Sua eficcia nas crises parciais menos evidente e sua utilizao
nesses casos feita associando-se outros antiepilpticos.
GABAPENTINA. A gabapentina frmaco antiepilptico que apresenta como estrutura qumica a
mlecula de GABA ligada por fora covalente ao anel hexano como a finalidade de aumentar a lipossolubilidade e
facilitar a passagem pela barreira hematenceflica. Seu mecanismo anticonvulsivante desconhecido. No afeta os
canais de Ca2++ e nem atividade de GABA. Aps absoro oral, o frmaco no metabolizado, sendo excretado
inalterado na urina. Sua meia-vida de 5 a 9 horas. Os efeitos adversos da gabapentina mais comuns so
sonolncia, ataxia e fadiga. indicada no tratamento de convulses parciais. Estudo clnico duplo-cego com
gabapentina mostrou similar eficcia carbamazepina. A gabapentina est tambm sendo usada no tratamento da
enxaqueca, dor crnica e transtorno afetivo bipolar.
LAMOTRIGNINA. A lamotrignina um agente antiflico, cujos estudos de estrutura-atividade
indicam que suas propriedades antiepilpticas no esto relacionadas as suas propriedades antiflica. A
lamotrignina bloqueia disparos repetitivos em neurnios da medula espinhal e atrasa a recuperao da inativao
de canais de Na+. Esse mecanismo semelhante ao da fenitona e carbamazepina. Entretanto, o mecanismo do
amplo espectro de aes antiepilpticas da lamotrignina ainda incompleto.
absorvida completamente por via oral e biotransformada por conjugao com cido glucurnico. Sua
meia-vida de 24 a 35 horas. Os efeitos adversos mais comuns so: tontura, ataxia, nuseas e vmitos. A
lamotrignina usada na monoterapia de convulses parciais e secundariamente em convulses generalizadas
tnico-clnicas.
LEVETIRACETAM. O levetiracetam um derivado pirrolidnico que apresenta estrutura anloga ao
piracetam. O mecanismo de ao anticonvulsivante do levetiracetam desconhecido. No afeta os canais de Na ++e
nem atividade de GABA, mas foi identificado stio-alvo de ligao no SNC. Aps rpida absoro oral, o frmaco
no se liga protenas plasmticas. O levetiracetam metabolizado por hidrlise, sendo excretado inalterado (65%)
na urina. Os efeitos adversos mais comuns so: sonolncia, astenia e tontura. Estudos clnicos duplo-cegos mostram
que o levetiracetam superior a placebo quando associado com outros antiepilpticos nas convulses parciais
refratrias. No h comprovao suficiente na monoterapia de convulses generalizadas tnico-clnicas.
TIABAGINA. A tiabagina antiepilptico derivado do cido nipectico que inibe o transporte de GABA
(GAT-1) e reduz a sua recaptao em neurnios e glia. Aps rpida absoro oral, o frmaco liga-se as protenas
plasmticas e, metabolizada pelo sistema de P450, predominantemente pela isoenzima CYP3A. Sua meia-vida

curta de 2 a 3 horas quando coadministrada com indutores enzimticos (carbamazepina, fenotoina e fenobarbital). A
eliminao da tiabagina ocorre nas fezes e urina. Os principais efeitos adversos so relacionados dose e incluem
sonolncia, tremor e tontura. indicada no tratamento adjuvante de convulses parciais refratrias. Na
monoterapia em convulses parciais refratrias e generalizadas tnico-clnicas, a eficcia da tiabagina no est
suficientemente comprovada.
TOPIRAMATO. O topiramato um sulfamato monossacardeo. Foi introduzido na teraputica em 1996
no tratamento de convulses parciais em adultos. Seu mecanismo de ao semelhante fenitona, podendo atuar
em estado inativado do canal de Na+. Alm disso, o topiramato aumenta atividade pos-sinptica do receptor GABA e
tambm limita ativao de subtipos de receptor AMPA-cainato do glutamato. Estudos em modelos animais indicam
para o topiramato amplo espectro de aes antiepilpticas na clnica.
rapidamente absorvido aps a administrao por via oral e excretado em grande parte inalterado na
urina. Apenas 5% da dose oral sofrem metabolizao por hidroxilao, hidrlise e conjugao com cido
glicurnico.
O topiramato bem tolerado. Seus efeitos adversos mais comuns so sonolncia, fadiga e perda de peso.
Estudos clnicos duplo-cegos mostraram que o topiramato eficaz no tratamento de convulses parciais refratrias
com ou sem convulses secundrias generalizadas tnico-clnicas. Alm disso, o topiramato se mostrou eficaz
contra convulses tnica-clnica e mioclnica em adultos e crianas. O reforo positivo para o consumo de bebidas
alcolicas parece ser reduzido pelo topiramato, evidenciado assim potencial de uso no tratamento do alcoolismo.
ZONISAMIDA. A zonisamida um derivado sulfonamdico que inibe corrente Ca 2+ tipo T e
provavelmente prolonga o estado de inativao do canal de Na + de modo similar carbamazepina e fenotona. A
zonisamida completamente absorvida aps administrao oral, e une-se em cerca de 40% em protenas
plasmticas e a meia-vida de 63 horas. Aproximadamente 85% da dose oral so excretadas inalteradas na urina. O
metablito principal um fenol resultante da conjugao com cido glicurnico, sendo produto de metabolismo da
CYP3A4. Vrios indutores enzimticos tais como, fenobarbital, fenotona e carbamazepina dimiuem a concentrao
plasmtica da zonisamida, enquanto a lamotrigina aumenta. Os efeitos adversos mais comuns so sonolncia,
ataxia, anorexia, fadiga e nervossismo. Estudos clnicos duplo-cego mostram que a zonisamida superior a placebo
quando associado com outros antiepilpticos nas convulses parciais refratrias. Entretanto, so insuficientes as
evidncias de eficcia na monoterapia de convulses generalizadas tnico-clnicas.
OUTROS FRMACOS. O vigabatrina (vinil GABA) foi o primeiro novo frmaco antiepilptico
(Reynolds, 1990). Atua atravs de inibio da gaba-transaminase, enzima responsvel pela metabolizao do GABA.
Seus principais efeitos adversos so sedao, vertigens e alteraes comportamentais. A vigabatrina eficaz em
pacientes resistentes medicao convencional e se encontra em alguns pases sob farmacovigilncia pelo
surgimento de efeitos adversos durante a fase de comercializao.
A locosamida um aminoacido aprovado como coadjuvante no tratamento de crises epilpticas parciais.
Atua por inativao dos canais de Na+ regulados por voltagem. administrada por via oral ou preparao
parenteral para uso em curto prazo.
A rufinamida frmaco de estrutura triazlica usado no tratamento de convules associadas Sindrome

341

de LennoxGastaut. Atualmente, no discutvel, o mecanismo anticovulsivante do frmaco por meio da inativao


lenta de canais de Na+regulados por voltagem.
O felbamato anlogo do meprobamato (ansioltico em desuso) foi introduzido na teraputica em 1993 no
tratamento de convulses parciais. A associao entre felbamato e anemia aplstica foi determinante para sua
retirada do mercado farmacutico.
A acetazolamida, inibidor da anidrase carbnica foi discutida no Captulo 40. Apesar de ser eficaz contra
as convulses (ausncias), seu uso limitado pelo rpido desenvolvimento de tolerncia.

CONSIDERAES GERAIS SOBRE USO TERAPUTICO DE ANTIEPILPTICOS


O tratamento eficiente dos quadros epilpticos no somente uma questo de administrao de
qualquer medicamento antiepilptico (Quadro 27-2). Depende, antes de tudo, de um perfeito diagnstico
do quadro com o qual nos defrontamos.
Quadro 27-2. Antiepilpticos e quadros epilpticos nos quais
so utilizados*
Tipo de
1 escolha
2 escolha
Novos
epilepsia
frmacos
Convulses generalizadas
1. Ausncias
Etossuximida
Trimetadiona
Lamotrigina
Clonazepam
Valproato
2. Mioclnica ACTH
Valproato
Lamotrigina
a) espasmos
Corticoides
Topiramato
infantis
b) Adolescncia Valproato
Carbamazepina
Lamotrigina
Clonazepam
Topiramato
Barbitricos
3. TnicoBarbitricos
Carbamazepina
Lamotrigina
clnicas
Valproato
Hidantoinatos
Topiramato
Clonazepam

Convulses
parciais

Hidantoinatos
Carbamazepina

Barbitricos

Clonazepam
Valproato

A orientao teraputica vai, em ltima instncia, depender do tipo do quadro que o paciente
apresenta. Alguns medicamentos podem atuar eficientemente em casos de epilepsias parciais, outros em
epilepsias generalizadas e outros, ainda, podem atuar na maioria dos casos. Uma conduta adequada para
se abordar um paciente deveria considerar as seguintes proposies:
1. Diagnstico correto;
2. Avaliao das possveis implicaes gerais e sociais do quadro em questo;
3. Escolha adequada do tratamento medicamentoso;
4. Avaliao das implicaes dos eventuais efeitos adversos bem como da possibilidade de
tratamento desses efeitos.
Pela utilizao de frmacos adequados para cada caso especfico, pode-se atingir um controle
efetivo do quadro epilptico em cerca de 70 a 80% dos pacientes. Entretanto, deve-se considerar a
particularidade de cada indivduo ao se estabelecer a terapia, uma vez que praticamente todos os frmacos
antiepilpticos produzem efeitos adversos, que dependem na maioria das vezes da sensibilidade
individual.
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343

Captulo 28
Frmacos
Usados
Neurodegenerativas

no

Tratamento

de

Doenas

Roberto DeLucia, Carolina M. Munhoz, Elisa M. Kawamoto, Cristoforo


Scavone

INTRODUO
As doenas neurodegenerativas so relativamente comuns em populao de idade avanada e
representam um problema mdico e social. Por exemplo, a doena de Parkinson observada em cerca de
1% em indivduos acima de 65 anos, enquanto que a doena de Alzheimer em 10% dessa populao.
Neste captulo, ser abordada a terapia farmacolgica das doenas neurodegenerativas e suas limitaes,
que resultam em tratamentos sintomticos com numerosos agentes disponveis.
As doenas neurodegenerativas so caracterizadas pela perda neuronal de forma progressiva e
irreversvel. Entre as doenas neurodegenerativas mais comuns esto: a) doena de Alzheimer (DA), na qual a perda
de neurnios hipocampais e corticais leva perda de memria e das habilidades cognitivas; b) doena de Parkinson
(DP) e doena de Huntington (DH), onde a perda de neurnio de estruturas dos gnglios da base leva ao
descontrole dos movimentos; e c) esclerose lateral amiotrfica (ELA), onde a fraqueza muscular resulta da
degenerao espinhal, bulbar e de neurnios corticais motores.

Processos de injria neuronal


Os vrios padres de degenerao neuronal tm levado proposio de que os processos de
injria neuronal podem ser vistos como interaes de influncias genticas e ambientais com as
caractersticas fisiolgicas intrnsecas de uma populao afetada de neurnios.

345

Nesses fatores intrnsecos podem ser includos a excitotoxicidade, o estresse oxidativo e a


produo txica de radicais livres.
Excitotoxicidade. Vrios aspectos do metabolismo neural esto relacionados aos eventos que conduzem
morte celular, incluindo a apoptose e a necrose
. Um dos aspectos mais bem estabelecidos o aumento de clcio intraneuronal, que pode contribuir de
uma forma significante para o processo de excitotoxicidade.
A falha da atividade da Na+, K+-ATPase conduz despolarizao celular e eventualmente pode disparar
potenciais de ao. A liberao de neurotransmissores excitatrios, tais como o glutamato, despolariza os neurnios
vizinhos, aumentando a injria celular.
O dano neuronal durante os processos isqumicos pode tambm estar associado a uma falha no
mecanismo de transporte do glutamato. Em consequncia, os nveis elevados de glutamato concentram-se na
sinapse, agravando o processo de excitotoxicidade.
Estresse oxidativo. O termo estresse oxidativo geralmente se refere a um desequilbrio entre as espcies
reativas de oxignio (ROS) e nitrognio (RNS), geradas em processos fisiolgicos (respirao mitocndrica,
metabolismo) ou patolgicos. Vrios mecanismos limitam o estresse oxidativo, tais como enzimas como a superxido
dismutase, catalase e peroxidase e compostos redutores como a glutationa, vitamina C ou E. Uma vez geradas, essas
espcies reativas so capazes de interagir com lipdeos, causando o processo conhecido como peroxidao lipdica,
protenas e DNA, causando srios danos funcionais, podendo culminar com processos de morte celular por necrose
ou apoptose.
Evidncias recentes apontam para uma participao das ROS e RNS no desencadeamento de doenas
neurodegenerativas. Por exemplo, na esclerose lateral amiotrfica foi associada a deficincia da enzima superxido
dismutase (SOD) que prejudica o metabolismo dos nions superxidos.
Fatores ambientais. Muitos fatores ambientais, tais como agentes infecciosos e toxinas ambientais, foram
propostos como tendo um papel na etiologia das doenas neurodegenerativas. O papel da infeco (encefalite
letrgica) bem documentado em numerosos casos de DP, enquanto que, na DA, DH e ELA, no h provas
convincentes da contribuio da infeco. A partir de relatos de jovens dependentes de herona, foi possvel
relacionar a substncia 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) como contaminante em uma preparao
que pretendia ser um anlogo da meperidina.. A MPTP causa leso total da substncia negra, com destruio
irreversvel dos neurnios dopaminrgicos negroestriatais, produzindo um estado semelhante DP.
Genticos. |H muito tempo, admite-se que a predisposio gentica desempenha papel muito importante
na etiologia dos distrbios neurodegenerativos. Neste sentido, alguns mecanismos moleculares responsveis foram
elucidados, como por exemplo, a HD transmitida por herana autossmica dominante.
Apesar de muitos casos serem espordicos nas DA, DP e ELA, a elevada incidncia de casos nas famlias
so provveis pistas na patognese de cada uma dessas doenas.
Na DA, as mutaes nos genes que codificam a protena precursora amiloide (APP) e as protenas
conhecidas como presenilinas podem ser responsveis por formas herdadas da doena.

As mutaes do gene que codifica a enzima superxido-dismutase (SOD) em alguns de casos de ELA.
Finalmente, na DP foram identificados diferentes tipos de protenas que podem acarretar geneticamente
formas da doena.

DOENA DE PARKINSON
Aspectos clnicos. A doena de Parkinson (DP) uma sndrome clnica, caracterizada por: 1) rigidez
muscular: com acetuao constante e uniforme movimentao passiva, mesmo que o paciente tente relaxar a
musculatura (rigidez muscular); 2) tremor de repouso caracterstico (tremor parkinsoniano): corresponde a um tipo
de movimento regular, rtmico e contnuo, que pode afetar os membros superiores; 3) bradicinesia ou hipocinesia:
a diminuio global dos movimentos. Estes se tornam lentos, e h dificuldades de se passar de um padro motor
para outro. Acinesia corresponde ao grau extremo de alterao e 4) alteraes de postura.

GLU
(+)

Crtex Cerebral

GABA
(-)
STR
DA

ACh

SNpc

LGP

STN

VA/VL

SNpr / MGP
Fig. 28-1. Representao esquemtica das alteraes neurodegenerativas na doena de Parkinson (ver
texto).

347

Aspectos fisiopatolgicos. A doena de Parkinson uma doena neurodegenerativa relacionada idade


com um iniciar prximo de 60 anos. Em termos patolgicos, a doena caracterizada por uma degenerao
preferencial dos neurnios mielinizados da substncia negra pars compacta (SNpc) ligados com um agregado de
protenas intracelulares conhecidas como corpo de Lewy
As alteraes na SNpc so mais pronunciadas na regio ventrolateral. Alteraes neurodegenerativas
podem tambm ser encontradas no locus coeruleus, no ncleo basalis de Meynert, ncleo pedunculopontino (PPN),
crtex cerebral e medula espinhal.
Em termos bioqumicos, o marcador mais importante dessa doena a reduo da dopamina estriatal,
sendo que as alteraes mais pronunciadas ocorrem no putmen pstero-lateral, que a regio que recebe
inervao da poro ventrolateral da SNpc.
Outros sistemas tambm so afetados, como, p. ex., o serotoninrgico, noradrenrgico e o colinrgico. Os
fatores clnicos aparecem quando existe de 40-60% de reduo dos neurnios estriatais, o que est associado a uma
reduo acentuada (80%) da concentrao da dopamina.
Aspectos etiolgicos. As principais causas de parkinsonismo: a) primrias como entidade nica DP ou
paralisia agitante; associada a outras patologias neurolgicas doenas de Huntington, Wilson, Alzheimer,
degenerao olivopontocerebelar, sndrome de Shy-Drager, paralisia supranuclear progressiva, degenerao
negroestriatal; b) secundrias a processos infecciosos; virais (parkinsonismo ps-encefaltico; complexo
parkinsonismo-demncia); c) outros, p. ex. sfilis meningovascular; leso aterosclertica ou anoxia cerebral; efeito
de certos frmacos (fenotiaznicos, reserpina, alfametildopa); intoxicaes (mangans, monxido de carbono, sulfeto
de carbono), traumatismos continuados do crnio (na demncia dos pugilistas).

Frmacos utilizados na teraputica do parkinsonismo


Um dos tratamentos mais importantes a reposio de dopamina, atravs da administrao do
precursor L-DOPA. Os demais tratamentos envolvem o uso de anticolinrgicos (triexifenidila), inibidores
da monoaminoxidase tipo B (selegilina) e COMT (tolcapona), agonistas dopaminrgicos (bromocriptina,
lisurida, pergolida) e a amantadina.
Levodopa. A levodopa (L-DOPA, 3,4 dihidroxifenilalanina) um derivado de aminocido, a
tirosina, que se transforma por ao da L-DOPA-descarboxilase em dopamina. Esse fenmeno
evidenciado pelo aumento na concentrao de dopamina e de seus metablitos no sistema negroestriatal e
no lquor.
Aps administrao por via oral, ocorre absoro rapidamente. As concentraes mximas do frmaco no
sangue se alcanam entre 0,5 a 2 horas, aps administrao, e em trs horas no lquido cefalorraquidiano. Distribuise amplamente por todo organismo. Aps metabolizao pela COMT e MAO, cerca de 20% da quantidade de
levodopa administrada eliminada pela urina na forma de cido homovanlico (HVA) e 10% como metoxitirosina e
parte ainda excretada em forma de dopamina e 3-O-metildopa.

Seus efeitos adversos podem ser agrupados em: a) sistema nervoso central confuso mental, agitao,
dificuldade de raciocnio e memria; b) aparelho cardiocirculatrio hipotenso ortosttica e arritmias cardacas;
c) outros efeitos crises de rinorreia, sialorreia, sudorese, alteraes na gustao e no olfato.
Constituem contraindicaes para seu uso a existncia de lcera gastroduodenal, cardiopatias
descompensadas e quadros semelhantes.

As indicaes para uso de levodopa so a DP e os quadros de parkinsonismos, com exceo da


sndrome parkinsoniana de origem medicamentosa (parkinsonismo farmacolgico).
Inibidores da L-descarboxilase e levodopa. A administrao conjunta de levodopa e de um inibidor
perifrico da descarboxilase tem as seguintes vantagens: a) h aumento da absoro intestinal da levodopa; b)
diminuio da dose necessria de levodopa; c) diminuio dos efeitos colaterais perifricos da levodopa; d) aumento
da seletividade da levodopa no SNC.
Os inibidores de descarboxilase mais utilizados so a carbidopa e a benzerazida. A proporo carbidopa/
levodopa de 1:4, sendo que as doses dirias totais variam entre 200-1.200 mg.
Variaes do quadro clnico em pacientes submetidos levodopaterapia. A resposta teraputica de
pacientes parkinsonianos submetidos levodopaterapia diminui acentuadamente aps vrios anos de tratamento,
podendo haver agravamento do quadro clnico. Uma das formas de agravamento do quadro clnico aps tempo
prolongado de levodopaterapia traduz-se por variaes desse quadro no correr do dia. Essas variaes clnicas so
de vrios tipos: uma delas se manifesta pelo fenmeno de on-off, que consiste em uma ao intensa da levodopa,
com melhora da sintomatologia parkinsoniana, seguida de rpida instalao de distonia, e, logo aps o trmino do
efeito do frmaco, h uma nova instalao do quadro parkinsoniano muito acentuada.
Existem relatos de complicaes motoras e de movimentos involuntrios ou discinesias. Complicaes
neuropsiquitricas ocorrem tambm em cerca de 40% dos pacientes e podem incluir confuso noturna, sonhos
vvidos, alucinaes e delrio. Uma grande proporo desses pacientes desenvolve tambm demncia. Alm de todos
esses problemas, a progresso da doena est associada ao desenvolvimento de novos fatores que no so
controlados pela L-DOPA e que refletem degenerao de outros sistemas de neurotransmisso.

Agonistas de receptores dopaminrgicos. Os agonistas de receptores dopaminrgicos so uma


alternativa levodopa que oferecem vrias vantagens ao tratamento da DP. Os agonistas de receptores
dopaminrgicos tradicionais so a bromocriptina e a pergolida enquanto que a ropinirola e pramipexola
so consideradas agonistas seletivos.
Bromocriptina. Atua seletivamente nos receptores dopaminrgicos D2 e tambm age como antagonista
parcial de D1. A bromocriptina inibe a secreo de prolactina da hipfise, atravs de interao com receptores
dopaminrgicos do hipotlamo.
No parkinsonismo, seu efeito deve-se ao dopaminomimtica. Como todos os derivados do ergot atuam
tambm em outros sistemas monoaminrgicos centrais; antagonista fraco de serotonina e desprovida de ao -

349

adrenrgica.
Aps administrao oral, absorvida rpida e totalmente ao nivel de intestino grosso. Os efeitos adversos
descritos so a apario de discinesias, nuseas e vmitos, hipertenso, alucinaes e confuso mental. As doses
dirias totais de bromocriptina usadas no tratamento da DP variam entre 3,75-40 mg.
Pergolida. O mesilato de pergolida um alcaloide semissinttico derivado do ergot. um agonista de
receptores dopaminrgicos D1 e D2. A pergolida tem evidenciado ao mais potente e prolongada que os outros
alcaloides derivados do ergot, em modelos animais de parkinsonismo. A dose diria total mxima utilizada de 5
mg/dia. Mostrou-se efetiva em parkinsonianos que no respondiam satisfatoriamente levodopa.
Ropinirola e pramipexola. A ropinirola e pramipexola so agonistas seletivos que atuam em receptores
dopaminrgicos D2 e tm pouca ou nenhuma atividade em D1. Os frmacos so bem absorvidos oralmente e tm
aes teraputicas similares aos derivados do ergot. Os efeitos adversos gastrintestinais so menos intensos do que
os de derivados do ergot, porm eles causam nuseas e fadiga. Um efeito adverso curioso o ataque de sono durante
o perodo de atividade dos pacientes. A ropinirola e pramipexola representam um avano no uso de agonistas
dopaminrgicos no tratamento da DP. Os agonistas seletivos so bem tolerados quando usados no incio do
tratamento da DP. Suas provveis vantagens sobre a levodopa so: a) menor incidncia de efeitos on-off e
discinesias por sua ao prolongada; e b) menor contribuio para o estresse oxidativo acelerar as perdas de
neurnios dopaminrgicos. As doses totais dirias de ropinirola e pramipexola so de 1,5-24 mg e 1,5-4,5 mg,
respectivamente.
Inibidores da COMT. A tolcapona e a ectopona so inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT)
usados para reduo dos sintomas clnicos de pacientes tratados com carbidopa/levodopa. Apesar de efeitos clnicos
e mecanismos de aes similares, os frmacos tm propriedades farmacocinticas e efeitos adversos distintos. A
tolcopona tem ao mais prolongada e parece agir sobre a COMT central e perifrica. A ectopona de ao curta,
sendo esta devida inibio da COMT perifrica. Os efeitos adversos desses agentes so nuseas, hipotenso
ortosttica, sonhos vividos, confuso e alucinaes. Um importante efeito adverso da tolcopona a
hepatotoxicidade, que exige monitorizao dos pacientes. O uso de entacopona no est associado
hepatotoxicidade e no necessita de cuidados especiais. As doses totais dirias de tolcopona so de 1,5-24 mg e de
entacopona so de 600-2.000 mg.
Selegilina (deprenil). A enzima monoaminoxidase participa na etapa final de degradao da dopamina e
existe sob duas formas: A e B, cada uma com particularidades prprias em relao ao substrato (ver Captulo 25). A
isoenzima MAOB a forma predominante no estriado, e responsvel pela oxidao da dopamina. A selegilina (10
mg/dia) um inibidor seletivo da MAOB, acarretando inibio irreversvel da enzima.
Seus efeitos adversos incluem agitao psicomotora, insnia, hipotenso ortosttica e aparecimento de
hipercinesias. Os metablitos da selegilina incluem anfetamina e metanfetamina, os quais podem causar ansiedade e
insnia. Seu uso o recomendado nos estados pouco acentuados de on-off. Administrada em combinao com a
levodopa, nas doses de 5-10 mg dirias, prolonga o efeito teraputico.

Amantadina. A amantadina pode atuar na liberao ou recaptao de dopamina ou por ao


anticolinrgica. Pode determinar o aparecimento de estado confusional, particularmente nos pacientes que,
associadamente, so medicados com anticolinrgicos. Os efeitos adversos mais comuns so tontura, letargia e
distrbios no sono e ocasionalmente ocorrem nuseas e vmitos. A amantadina tem efeitos modestos na DP. As doses
dirias totais por via oral so de 100-200 mg.

Anticolinrgicos. O uso de frmacos anticolinrgicos est relacionado presena dos


interneurnios colinrgicos negroestriatais. A acetilcolina possui aes opostas (excitatria) da
dopamina (inibitria) junto a essa rea cerebral e, portanto, na DP existiria uma hiperatividade colinrgica
em decorrncia da diminuio da atividade dopaminrgica. O desequilbrio entre a ao da dopamina e a
da acetilcolina produz a sintomatologia do parkinsonismo. Portanto, os anticolinrgicos podem ser
utilizados para equilibrar o sistema colinrgico.
Anticolinrgicos de sntese. O anticolinrgico mais usado a triexafenidila, cuja ao no parkinsonismo
obtida com doses muito variveis, dependendo do indivduo. Geralmente estas doses dirias totais vo de 2-15 mg,
devendo ser administrado em doses crescentes e em forma fracionada em 3 a 4 tomadas por dia. Outros
anticolinrgicos usados no tramento da DP so a benztropina e a difenidramina. Os efeitos adversos que
compartilham com os demais anticolinrgicos so principalmente na esfera psquica, com quadros de agitao
psicomotora, confuso mental e demncia; os outros so perifricos (nuseas e vmitos, secura das mucosas,
sensao de obstruo nasal, reteno urinria, constipao e glaucoma).
Alcaloides derivados da beladona (atropina e escopolamina). Possuem um significado histrico, pois
foram os primeiros frmacos utilizados no parkinsonismo para inibir a atividade parassimptica exacerbada, tendose verificado tambm sua ao sobre a rigidez muscular e na hipocinesia.
Novos frmacos. Os esforos atuais para descoberta de novos frmacos esto direcionados no sentido de
entender a etiologia do processo neurodegenerativo que ocorre na DP e no desenvolvimento de terapias
neuroprotetoras que previnam o desenvolvimento desse processo. Dentro desse aspecto, assume relevncia o estudo
das aes de vrios estmulos (p. ex., glutamato, interleucina, neurotrofinas) na ativao do fator de transcrio NFB no SNC. Uma segunda rea de interesse tem sido o desenvolvimento de terapias que possam reverter disfunes
em pacientes com estgios avanados da doena e que no podem ser controlados satisfatoriamente pela terapia
mdica vigente. Essas terapias envolvem estimulao de reas cerebrais profundas e transplante.

DOENA DE ALZHEIMER
Aspectos clnicos. A doena de Alzheimer (DA) a demncia mais comum em idosos nos pases ocidentais,
reponsvel por mais da metade dos casos de demncia em indivduos com idade superior a 65 anos. Do ponto de
vista clnico, a DA se caracteriza pela deficincia das capacidades cognitivas, sendo o primeiro sintoma o dficit
progressivo de memria, principalmente a recente, enquanto as lembranas antigas so preservadas relativamente

351

bem no decorrer da doena. medida que a doena evolui, outras capacidades cognitivas deterioram, como, p. ex.,
a capacidade de fazer clculos, linguagem, habilidades visoespaciais, capacidade de usar objetos comuns e
ferramentas. A lucidez ou o grau de viglia do paciente a fraqueza muscular no so afetadas at a doena estar
muito avanada, embora as contraturas musculares e os transtornos comportamentais sejam uma caracterstica
quase universal nos estgios avanados da doena. A morte costuma ocorrer de 6 a 12 anos aps o incio da doena,
normalmente por uma complicao da imobilidade ou por embolia pulmonar e pneumonia. O diagnstico definitivo
da DA realizado a partir de exames clnicos e neuropatolgicos, aps a morte do paciente, restando assim o
diagnstico clnico de provvel DA. A preciso deste diagnstico normalmente maior que 80%, sendo a
principal fonte de erro a demncia vascular que frequentemente ocorre nos idosos, e em pacientes com DA.
Aspectos fisiopatlogicos. A DA se caracteriza pela perda de neurnios corticais e subcorticais e por uma
atrofia acentuada do crtex cerebral. As principais caractersticas histopatolgicas da DA so a presena de placas
neurticas, constitudas principalmente de protena -amiloide na sua forma fibrilar que se agrega, formando
verdadeiras placas extracelulares, acompanhados de processos neuronais degenerativos; uma outra caracterstica
histopatolgica a formao de emaranhados neurofibrilares compostos de pares de filamentos helicoidais da
protena tau anormalmente fosforilada. Embora se possa encontrar pequeno nmero de placa neurtica e
emaranhado neurofibrilar em indivduos sadios, eles so muito mais abundantes na DA. As placas neurticas e os
emaranhados neurofibrilares se concentram mais no hipocampo e em regies associadas do crtex; isso corresponde
aos aspectos clnicos de acentuada deficincia da memria.
Neuroqumica. A anlise do contedo neurotransmissor demonstrou deficincia colinrgica na DA. As
perdas neuronais so particularmente expressivas nas vias colinrgicas, principalmente na parte basal do
prosencfalo (ncleo basal de Meynert), que confere invervao colinrgica a todo o crtex cerebral, havendo
relativa preservao dos neurnios colinrgicos ps-sinpticos. A deficincia seletiva da acetilcolina na DA bem
como a observao de que antagonistas colinrgicos centrais, como a atropina, ocasionam confuso mental que
lembra a demncia da DA deram origem hiptese colinrgica, que prope que a deficincia desse
neurotransmissor , em parte, responsvel pelos sintomas clnicos da DA. Isso muito mais complexo do que se
imagina, pois envolve outros neurotransmissores como serotonina, glutamato, neuropeptdeos. Vale a pena
mencionar ainda que a destruio no apenas de neurnios colinrgicos, mas tambm de alvos corticais e
hipocampais que recebem inervao colinrgica.
-amiloide. O peptdeo -amiloide, constitudo de 42 a 43 aminocidos, derivado do processamento
proteoltico de uma grande glicoprotena ancorada na membrana, conhecida como protena precursora amiloide
(APP), que encontrada amplamente em neurnios de todo o crebro de indivduos normais. A APP clivada por
secretases, sendo que existem trs isoformas: , e secretase. A clivagem da APP ocorre por dois mecanismos: o
processamento proteoltico normal da APP envolve uma clivagem na regio central do domnio -amiloide pela
-secretase, que, seguida pela clivagem por -secretase, gera um pequeno peptdeo de funo desconhecida, ao
passo que o mecanismo proteoltico pela -secretase, seguida pela -secretase, produz peptdeo -amiloide que tem a
propenso de agregar-se formando fibrilas insolveis. Entretanto, pouco se sabe sobre as alteraes celulares que
do origem ao A solvel e/ou insolvel e o stio de processamento anormal de seu precursor, que pode levar

formao de agregados insolveis de A.


MEMBRANA
C

APP (solvel)
Processamento
Normal (extracel)

APPsolvel
A
solvel

APP

Processamento Anormal
? mutao APP
?superexpreso. APP
?Proteases anormais
-Protena

-Protena
Fosforilada

Placas -Amiloide
?Neurotox

Morte
Neuronal
Filamentos ?Neurotox
Helicais
Pariados

Depsitos
Neurofibrilares

Fosforilao excessiva

Fig. 28-2. Representao esquemtica das alteraes neurodegenerativas na doena de Alzhemeir (ver
texto).

Frmacos usados no tratamento da DA


Diante do fato de que a DA se caracteriza por deficincia colinrgica, a principal abordagem ao
tratamento da DA envolveu tentativas de reforar a transmisso colinrgica. As primeiras tentativas
envolviam a utilizao de precursores da sntese de acetilcolina, como o cloreto de colina e a
fosfatidilcolina (lecitina), mas nenhum estudo foi capaz de demonstrar a eficcia clnica desses
compostos. A injeo intracerebral ventricular direta de agonistas colinrgicos, p. ex., betanecol, parece
ter efeitos benficos, mas considerada agressiva para uso na prtica mdica.

353

O uso de inibidores da acetilcolinesterase a estratgia que se revelou bem-sucedida at agora e a nica


disponivel comercialmente.
Os primeiros testes foram realizados com fisostigmina, em que estudos feitos em pacientes com DA
mostraram uma melhora transitria leve na memria ao se usar a fisostigmina, mas seu uso tem sido limitado por
sua meia-vida curta e por ser relativamente inespecfica, produzindo elevado percentual de efeitos sobre o trato
gastrintestinal, como nuseas e vmitos.

O derivado acridnico, tacrina, foi aprovado recentemente para o tratamento da DA pelo FDA.
um potente inibidor da acetilcolinesterase central, sendo os efeitos adversos mais frequentes: nuseas,
vmitos, diarreia e, em alguns casos, hepatotoxicidade. Outros inibidores de aceticolinesterase
disponiveis no mercado so donepezil, rivastigmina, galantamina. Todos so contraindicados na
presena de lcera hemorrgica, glaucoma e hipertrofia prosttica.
Atualmente, alguns pesquisadores tm dado maior ateno probabilidade de se utilizar
agonistas muscarnicos na tentativa de repor a deficincia colinrgica, uma vez que estudos laboratoriais
tm demonstrado a eficcia desses agentes na progresso da doena.
DOENA DE HUNTINGTON
Aspectos clnicos. A doena de Huntington (DH) uma disfuno de carter hereditrio, onde movimentos
coreicos (irregulares, no repetitivos e desordenados) associam-se a um quadro demencial. A DH caracterizada
por uma piora gradual da incoordenao motora e declnio cognitivo aps a meia idade (35-45 anos). As primeiras
caractersticas so incoordenao motora fina e prejuzos em movimentos oculares rpidos. Antes dos 20 anos de
idade, quando os movimentos coreicos so menos predominantes, prevalecem bradicinesia e distonia. Com o
progresso da doena, os movimentos involuntrios tornam-se mais graves, desenvolvem disartria e disfagia e o
equilbrio prejudicado. A disfuno cognitiva manifesta-se primeiramente por lento processo mental com
dificuldade de se organizar tarefas complexas. A memria afetada, porm raramente as pessoas perdem suas
memrias familiares, de amigos e de situaes imediatas. Tais indivduos tornam-se irritveis, ansiosos e
deprimidos. A paranoia e o delrio manifestam-se em menor frequncia. A consequncia da DH invariavelmente
fatal; durante 15 a 30 anos, a DH afeta os indivduos tornando-os inbeis e incapazes de se comunicar e alimentar,
necessitando de cuidados em tempo integral; a morte pode resultar de complicaes de imobilidade.
Aspectos fisiopatolgicos. A DH caracterizada principalmente por perda neuronal no caudado-putmen
e de outras regies cerebrais, tais como crtex cerebral, hipotlamo e tlamo. As projees neuronais estriatais so
muito afetadas, acarretando diminuio das concentraes de GABA, enquanto que as concentraes de dopamina
so preservadas. Admite-se que haja uma hipersensibilidade dos receptores dopaminrgicos, pois a L-DOPA e
bromocriptina agravam a condio. Alm disso, pensa-se que haveria um predomnio de sistemas
neurotransmissores excitadores (glutamato) que estariam envolvidos na excitotoxicidade de neurnios corticais e
estriatais.

Tratamento sintomtico da DH. Na prtica do tratamento sintomtico da DH, uma seleo de

medicamentos utilizada, principalmente quando os pacientes esto deprimidos, irritveis, paranoicos,


ansiosos ou psicticos. A depresso pode ser tratada com antidepressivos padres, contudo os efeitos
adversos anticolinrgicos desses frmacos podem agravar os movimentos coreicos. A fluoxetina til em
pacientes deprimidos e irritveis. Os sintomas psicticos, tais como delrios e paranoia, so tratados
geralmente com antipsicticos em subdoses antipsicticas e descontnuas para evitar prejuzos cognitivos
e motores. A carbamazepina eficaz no tratamento de pacientes com quadro de rigidez e paranoia.
Os movimentos coreicos, quando exacerbados, podem ser tratados com agentes depletores de
catecolaminas, tais como a tetrabenazina ou reserpina. Em situaes de piora dos movimentos
involuntrios em razo de estresse ou ansiedade, os benzodiazepnicos so recomendados. Os casos de
convulses ou mioclonias so tratados com clonazepam e valproato de sdio (inibidor da degradao do
GABA) em doses altas.
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRFICA
Aspectos clnicos. A esclerose lateral amiotrfica (ELA) uma disfuno de neurnios motores espinhais e
corticais. A ELA se caracteriza por progressiva fraqueza, atrofia muscular e fasciculaes, espasticidade, disartria,
disfagia e comprometimentos respiratrios. A ELA normalmente progressiva e fatal, sendo que muitos pacientes
afetados morrem por comprometimentos respiratrios ou pneumonia aps 2 a 3 anos.
Aspectos patolgicos. A patologia da ELA corresponde s suas caractersticas clnicas. H perda de
neurnios motores espinhais e bulbares que se projetam para os msculos estriados como perda tambm de
neurnios motores piramidais na camada V do crtex motor. A etiologia da ELA familial em 10% dos casos pode
estar associada a mutaes da SOD, que reduzem a capacidade da enzima de catabolizar os radicais superxidos
txicos. As outras causas so desconhecidas em 90% de casos espordicos de ELA. A esse respeito existem vrias
teorias, a mais aceita a existncia de recaptao anormal de glutamato na ELA, que pode acarretar acmulo de
glutamato e causar excitotoxicidade neuronal.
Espasticidade e reflexo medular. A espasticidade um componente das caractersticas clnicas da ELA e
tambm est presente em diferentes distrbios que acometem o SNC em diversos nveis do neuroeixo. Em termos
estritamente fisiolgicos, espasticidade um distrbio motor caracterizado por aumento nos reflexos miotticos
tnicos velocidade-dependentes, com exagero dos reflexos tendinosos.
Clinicamente a espasticidade caracteriza-se por aumento na resistncia movimentao passiva, hiperreflexia, espasmos involuntrios e contrao muscular muitas vezes dolorosa.
Na criana, o distrbio mais frequente que leva espasticidade a anoxia perinatal, causando paralisia
cerebral. No adulto, as doenas vasculares cerebrais so, sem dvida, causa frequente de espasticidade. Leses
muito comuns de medula espinhal causada por traumas, tumores ou desmielinizaes levam a espasticidade intensa,
ocasionando grande desconforto.

355

Tratamento da ELA. Riluzola. A riluzola um derivado benzotiazlico que tem aes complexas no
SNC. Estudo in vitro mostrou que a riluzola inibe a liberao de glutamato e tambm inibe os subtipos de receptores
glutamatrgicos NMDA e cainato. O frmaco absorvido oralmente e liga-se altamente a protenas plasmticas. A
riluzola biotransformada pelo sistema citocromo P450 heptico atravs de hidroxilao e glicuronidao. Sua
meia-vida de cerca de 12 horas. A riluzola produz nuseas e diarreia e raramenteproduz efeitos hepatotxicos.
Estudos clnicos mostraram modesta eficcia da riluzola, sendo capaz de promover a sobrevivncia de
pacientes de ELA por um perodo mdio de 60 dias. Esses resultados, embora pequenos, representam um avano no
tratamento da ELA em vista da refratariedade de vrios tipos de tratamento.
Tratamento sintomtico da espasticidade
Baclofeno. O baclofeno um agonista GABAB usado no tratamento da espasticidade,
principalmente nos casos de ELA.
O frmaco rapidamente absorvido por via oral, tem meia-vida de 3 a 4 horas e excretado por via
urinria em grande parte in natura. Os efeitos adversos que podem limitar o uso do baclofeno so fraqueza,
tonturas, insnia e confuso mental. Aps a retirada sbita do frmaco em pacientes que dele faziam uso h muito
tempo, foram descritos sinais de ansiedade, alucinaes visuais e taquicardia. Nos pacientes epilticos, o frmaco
pode baixar o limiar convulsgeno. Em pacientes com funo renal comprometida, o baclofeno deve ser administrado
cautelosamente em doses menores.
O tratamento pode ser iniciado com dose oral de 5 mg administrados trs vezes por dia, sendo que, aps 3
a 6 dias, a dose pode ser elevada para 10 mg 3 vezes ao dia. Essa elevao dever ser feita num perodo de tempo
mais prolongado, para que se evite sedao ou mesmo fraqueza muscular que venha interferir com as atividades do
paciente. A partir de 30 mg dirios, poder-se-, lenta e gradualmente, elevar a dose diria do frmaco de acordo
com o aproveitamento que dela o paciente fizer, at cerca de 75 a 80 mg dirios totais. Dever ser evitada a retirada
abrupta do frmaco.
Tizanidina. A tinazadina um agonista 2-adrenrgico no SNC. O frmaco reduz a espasticidade
muscular e admite-se que aumente a inibio pr-sinptica em neurnios motores. Os efeitos adversos mais comuns
so tontura, astenia e confuso. A tinazidina usada no tratamento da esclerose mltipla ou aps derrame, porm
pode ser eficaz no tratamento da ELA.
Os benzodiazepnicos como clonazepam so usados como relaxantes musculares (ver Captulo 24).
Entretanto, podem contribuir para depresso respiratria de pacientes em estgios avanados de ELA.

Dantroleno. um frmaco derivado hidantonico que, apesar de produzi certo grau de depresso
no SNC, no afeta reflexos polissinpticos, como o faz a maioria dos miorrelaxantes de ao central.
Frmaco de ao primariamente muscular atua bloqueando o fluxo de clcio do retculo sarcoplasmtico,
o que essencial ao mecanismo da contrao muscular. Dessa forma, reduz-se a despolarizao induzida pelo
efluxo de clcio para o sarcoplasma causado pelo potencial de ao muscular. Atuando sobre a contratilidade
muscular, tambm afeta a fora de contrao muscular e, dessa forma, alguns pacientes beneficiar-se-o mais ou

menos conforme a reduo da espasticidade e a diminuio da fora, porque est favorecido o desempenho na
marcha, na postura, e em outros movimentos. Seu efeito o maior sobre as contraes reflexas voluntrias.
Usado mais comumente por via oral, apenas 1/3 da dose absorvida pelo trato gastrintestinal. A meia-vida
de mais ou menos oito horas aps uma dose de 100 miligramas. Os nveis teraputicos variam de 100 a 600
mg/mL.
Entre os efeitos adversos, podem observar-se fraqueza muscular e alteraes no SNC como tontura, fadiga
e confuso mental. Toxicidade heptica tem sido observada como anormalidades transitrias da funo (aumento da
fosfatase alcalina, desidrogenase lctica e bilirrubinas). Hepatite (algumas vezes fatal) pode raramente ocorrer.
Anorexia, nuseas, vmitos e diarreia precedem com frequncia a disfuno heptica.
O dantroleno no usado no tratameno da ELA, porm eficaz no tratamento de espasticidade associada
injria espinhal ou derrame, vigiando-se para que a diminuio de fora que acompanha a reduo da
espasticidade no resulte em maior incapacidade funcional. O uso intravenoso do dantroleno em casos de
hipertermia maligna de grande importncia. Nesta doena incomum e altamente fatal, o uso intravenoso (aps
desencadeada a liberao de clcio) ou oral (com finalidade profiltica) previne a grande produo de calor e a
acidose metablica resultantes.
A dose inicial de 25 mg/dia, aumentando-se gradualmente um comprimido cada 4-5 dias. Caso apaream
alguns dos efeitos colaterais, tenta-se elevar a dose mais lentamente. Doses mximas de 100 mg quatro vezes ao dia
so raramente necessrias. Se efeitos teraputicos considerveis no so notados aps seis semanas (ou aps duas
semanas de dose mxima), a terapia deve ser descontinuada pelos riscos de toxicidade heptica e nenhum benefcio.

OUTROS DISTRBIOS DA MOTRICIDADE


Tremor. Corresponde a um tipo de movimento regular, rtmico, contnuo, que pode afetar diferentes partes
do corpo. Existem vrias formas de tremores, sendo os mais frequentes, o tremor essencial e o tremor parkinsoniano
comentado anteriormente.
O tremor essencial de tipo postural, geralmente de carter familiar, aparece durante a manuteno de
certa posio da extremidade. A disfuno de receptores 1-adrenrgicos foi apontada na patognese desse tipo de
tremor, embora sua causa permanece desconhecida. No tratamento do tremor essencial utilizado o propranolol em
dose diria de 60-240 miligramas. Outro bloqueador 1-adrenrgico utilizado o metoprolol. Em alguns casos, a
primidona e o topiramato so usados no controle dos sintomas. Outros tipos de tremores como ortosttico fisiolgico
e o rbrico presente na esclerose mltipla so sensveis ao tratamento com propranolol.
Coreia de Sydenham. uma forma de coreia branda e temporria que no exige tratamento
medicamentoso para discinesias. Entretanto, os antipsicticos (fenotiaznicos e butirofenonas) em doses habituais
so eficazes para suprimir as discinesias.
Balismo. Consiste de movimento involuntrio apendicular proximal, de carter violento de tipo arremesso,
geralmente unilateral (hemibalismo). O tratamento com o uso de fenotiaznicos (perfanazina) e outros antipsicticos
apresentam bons resultados.
Atetose. Corresponde a movimentos lentos irregulares repetentes, que afeta especialmente os dedos das

357

mos. Sua associao com a coreia frequente. O tratamento praticamente nulo. Em alguns casos, a levodopa
mostrou-se eficaz.
Tiques. So movimentos de apario sbita, repetitiva, coordenados rpidos e, que no cumprem nenhuma
finalidade. Existem vrias modalidades de tiques, desde formas benignas at aos mltiplos crnicos ( sndrome de
Giles de la Tourette) que podem exigir tratamento com haloperidol e outros antipsicticos. Alm dos antipsicticos,
clonazepam, clonidina e carbamazepina melhoram a sintomatologia.
Distonia e Discinesia tardia induzidas por antipsicticos. As caractersticas e os tratamentos so
comentados no captulo 26.
Doena de Wilson. um distrbio hereditrio, de carter autossmico recessivo, em que h alterao do
metabolismo do cobre, decorrente de baixa ou nula concentrao de ceruloplasmina plasmtica. A diminuio de
ceruloplasmina resulta na fixao de cobre circulante nos tecidos do crebro, fgado, rins, bao e corao. O
tratamento farmacolgico visa provocar a eliminao de cobre por via renal. Isto obtido com a utilizao de
frmaco quelante que se combina com o cobre inico formando um complexo, que eliminado por via renal. A dpenicilinamina utilizada em doses progressivas, a partir de 300 mg por via oral, diariamente at 800 mg/dia.
No tratamento prolongado aconselhvel verificar a funo renal e o quadro hematolgico. Quando este
frmaco no tolerado, pode ser utilizado a trientina como frmaco quelante. A diminuio de absoro de cobre no
intestino obtida com o uso de regime diettico, pobre desse metal (supresso de nozes, amndoas e chocolate),
associadamente ao sulfato ou acetato de zinco. Como coadjuvante do tratamento usa-se o dissulfeto de potssio.

BIBLIOGRAFIA
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Captulo 29
Ciclo da Dependncia de Substncias Psicoativas. Cocana,
Anfetamina e Cafena
Roberto DeLucia, Fabio C. Cruz, Marcelo T. Marin, Cleopatra S. Planeta

INTRODUO
O uso de substncias psicoativas um hbito secular que existe desde as eras primordiais da
humanidade. Embora seja comum a procura de substncias psicotrpicas consideradas desejveis em
diversas sociedades para o uso recreativo ou ritual com a finalidade de prazer, satisfao, diminuio da
ansiedade, sentimento de liberdade e religiosidade. Em contraposio, o uso abusivo e a dependncia de
substncias psicoativas so considerados pela Organizao Mundial da Sade (OMS) srios problemas
mundiais, tanto na esfera da sade pblica como no nvel scio-econmico.
Epidemiologia. Estudos epidemiolgicos mostram que muitos indivduos experimentam vrios
tipos de substncias de abuso por perodos variveis de tempo, mas somente alguns desenvolvem a
dependncia. No mundo, 0,6% da populao entre 15 e 64 anos de idade (25 milhes de indivduos) so
considerados dependentes, sendo que cerca de 5,0% (200 milhes) j fizeram uso destas substncias
consideradas ilcitas, segundo a UNODC (2007).
No Brasil, estimativas realizadas pelo CEBRID atravs de levantamento domiciliar mostraram
que o uso de substncias lcitas como lcool e o tabaco foram consumidos por respectivamente, 68,7% e
41,1% da populao (entre 12 e 65 anos).
Estudo anterior mostrou que 11,2% da populao tornaram-se dependentes de lcool e 9%
dependentes de tabaco. Entre as substncias qualificadas como ilcitas mais consumidas a ordem foi a
seguinte: canabinoides (6,9%), solventes (5,8%), cocana (2,3%), crack (0,4%) e herona (0,1%)
(CEBRID, 2007).

359

Definies. Como a fronteira entre o uso recreativo e abusivo no ntida, cabe fazer uma diferenciao
sobre essas categorias.
A dependncia definida como fenmeno biopsicossocial caracterizado por um conjunto de sintomas
indicativos de que o indivduo perdeu o controle de uso da substncia e o mantm a despeito das suas consequncias
emocionais adversas (p.ex., disforia, ansiedade, irritabilidade). Na sua forma extrema a dependncia caracteriza-se
pelo uso compulsivo da substncia.
A ideia de abuso fica mais clara e mais vantajosa quando inserida no contexto social.
Segundo, a Associao Psiquitrica Americana (1994), entre os problemas decorrentes direta ou
indiretamente do uso prejudicial dessas substncias incluem-se os, danos mentais, doenas infecciosas, acidentes de
trnsito, violncia e criminalidade. O uso abusivo difere da dependncia, pelas ausncias de um padro de uso
compulsivo, tolerncia e sndrome abstinncia (ver adiante).

CICLO DA DEPENDNCIA
Os primeiros estudos para entendimento do ciclo da dependncia foram realizados com opioides
e etanol, os quais produzem tolerncia e sndrome de abstinncia marcante.
Tolerncia. A tolerncia de grande interesse porque representa uma das principais alteraes
que acompanham a administrao repetida de frmacos. Portanto, a tolerncia um estado de
responsividade diminuda ao efeito de um frmaco e pode ser dividida em duas categorias: inata ou
adquirida.
A tolerncia inata refere-se a fatores genticos que determinam o grau de sensibilidade s
substncias de abuso e observada na primeira administrao. Tolerncia inata ao etanol parece ser um
fator importante no desenvolvimento de dependncia a essa substncia.
A tolerncia adquirida resulta de alteraes do organismo decorrentes do uso repetido das
substncias de abuso. Nesse caso, necessria administrao de doses crescentes para que o efeito
produzido pela substncia seja de igual intensidade ao produzido por doses anteriores.
Quando o organismo exposto a um frmaco A desenvolve tolerncia tambm ao frmaco B,
podemos dizer que existe tolerncia cruzada entre os frmacos A e B.
A tolerncia adquirida pode ser farmacocintica e/ou farmacodinmica.
A tolerncia farmacocintica (tambm chamada de disposicional) decorre de modificaes nos
processos farmacocinticos, de tal forma que concentraes menores do frmaco atingiro o stio de ao.
A tolerncia farmacodinmica refere-se s adaptaes nos locais onde os frmacos atuam de tal
forma que os efeitos diminuem na presena de uma concentrao fixa do frmaco.
Os mecanismos da tolerncia farmacodinmica esto relacionados capacidade de os frmacos induzirem
alteraes na liberao de neurotransmissores, na densidade de receptores ou nos processos de acoplamento e
transduo das vias neurais afetadas pelos frmacos.

Sndrome de abstinncia. A sndrome de abstinncia um conjunto de sinais e sintomas,


caractersticos para cada classe de agente psicoativo, que geralmente so opostos aos efeitos agudos dos
agentes psicoativos observados antes das adaptaes do organismo.
A sndrome de abstinncia representa um componente de reforo negativo no desenvolvimento
da dependncia, uma vez que indivduos dependentes fisicamente mantero o uso da substncia de abuso
para evitar o desconforto da retirada (ver adiante).
A tolerncia e sndrome de abstinncia so fenmenos biolgicos que podem ocorrer tambm
com o uso teraputico de frmacos.
Por exemplo, pacientes utilizando morfina para a supresso da dor apresentaro tolerncia e
dependncia fsica aps o uso prolongado; entretanto, isso no significa que o paciente est fazendo uso
abusivo do frmaco ou que ele a utilize compulsivamente.
Sensibilizao Comportamental. A sensibilizao ou tolerncia reversa caracteriza-se pelo
aumento da resposta substncia de abuso aps a administrao repetida. Experimentalmente a
sensibilizao da atividade motora foi descrita para cocana, anfetamina, nicotina, morfina e etanol e 9tetraidrocanabinol.
O desenvolvimento de sintomas psicticos por usurios crnicos de altas doses de
psicoestimulantes parece ser decorrente da sensibilizao comportamental.
Recentemente, o fenmeno da sensibilizao tem sido apontado como o mecanismo responsvel
pela perda do controle do uso do agente psicoativo e, portanto, como o mecanismo neural responsvel
pelo surgimento da dependncia.
A sensibilizao no resultaria no aumento do efeito reforador dos agentes psicoativos, mas da
salincia motivacional do estmulo.
A sensibilizao comportamental parece resultar principalmente da neuroplasticidade que ocorre em
neurnios da via mesocorticolimbca. Observou-se, aps injees repetidas de cocana, que o aumento de dopamina
no ncleo accumbens induzido pela substncia de abuso significativamente maior quando comparado primeira
injeo.

Recada. Outro aspecto do ciclo da farmacodependncia que tem recebido especial ateno nos
ltimos anos o fenmeno da recada.
A recada frequentemente desencadeada por uma nica exposio substncia ou a estmulos
ambientais e objetos a ela associados. Outro fator importante que pode precipitar a recada a exposio a
situaes aversivas ou estresse.
A compulso (fissura), e consequente recada, um dos aspectos que mais dificultam o
tratamento da dependncia cocana e de outras substncias psicoativas. A fissura pode ser duradoura e
dessa forma a recada ao uso da substncia pode ocorrer aps vrios anos de abstinncia.

361

VULNERABILIDADE A DEPENDNCIA
Muitas variveis interagem para influenciar a probabilidade de que qualquer pessoa inicie o uso
abusivo de substncias psicoativas ou se torne dependente. Essas variveis podem ser agrupadas em trs
categorias: a) substncia psicoativa; b) indivduo; c) ambiente (Esquema 29-1).
Substncia Psicoativa

Ambiente

Abuso e Dependncia

Fatores

Indivduo

Esquema 29-1. Variveis relacionadas vulnerabilidade.


Substncia psicoativa. Em relao substncia, o potencial de dependncia de um agente
psicoativo depende de variveis farmacocinticas e farmacodinmicas.
Quanto mais rpido o incio do efeito, maior a probabilidade de associao entre a sensao de
bem-estar e o comportamento de uso. Por exemplo, a cocana utilizada por via oral, nasal, inalatria e
intravenosa.
Aps a inalao de cocana na forma de base livre (crack) observam-se concentraes
plasmticas semelhantes s fornecidas pela injeo intravenosa. O efeito muito rpido e intenso. Dessa
forma, os indivduos que experimentam cocana pela via inalatria (crack) ou intravenosa tm maior
probabilidade de se tornarem dependentes da substncia.
A via inalatria tambm a preferida pelos usurios de maconha e nicotina. Recentemente, essa
via tem sido utilizada tambm pelos dependentes de herona para evitar a exposio a seringas
contaminadas.
Estudos epidemiolgicos mostram que muitos indivduos experimentam vrios tipos de
substncias de abuso por perodos variveis de tempo, mas somente alguns desenvolvem a dependncia.

Indivduo. A variao interindividual nos efeitos das substncias de abuso um fato bastante
comum. Diferenas genticas nas enzimas relacionadas aos processos de biotransformao e na resposta
dos receptores podem contribuir para os graus diferentes de euforia e reforo obtidos por indivduos
diferentes utilizando a mesma substncia.
A presena de distrbios psiquitricos como, p. ex., a depresso, os transtornos de ansiedade e o
obsessivo-compulsivo, frequentemente, encontrada nos dependentes. A busca das substncias de abuso
nesses casos pode ter como objetivo o alvio da sensao de mal-estar.
Contudo, o alvio dos sintomas temporrio e o uso repetido das substncias tambm pode
induzir o aparecimento de sintomas psiquitricos.
Ambiente. Fatores ambientais e sociais tm um papel muito importante no desenvolvimento da
dependncia s substncias de abuso.
Por exemplo, em algumas comunidades os usurios e traficantes so considerados modelos e
ocupam um papel de liderana. Para alguns indivduos, jovens principalmente, o uso de substncia de
abuso pode significar uma forma de protesto contra a autoridade.
O incio do uso das substncias de abuso pode ainda estar relacionado ausncia de outras fontes
de obteno de prazer.
A exposio a estresse outro fator importante que pode influenciar o desenvolvimento da
dependncia a agentes psicoativos.
Muitos indivduos dependentes citam a exposio a estmulos aversivos e estados negativos de
humor como justificativa para o incio, a manuteno e a recada do uso dos agentes psicoativos.
DIAGNSTICO
Do ponto vista de diagnstico, OMS define a sndrome de dependncia como um conjunto de fenmenos
cognitivos, comportamentais e fisiolgicos, na qual a substncia ou classe de substncias so usadas a despeito de
consequncias emocionais adversas.
O diagnstico da dependncia obedece a critrios estabelecidos pelos sistemas diagnsticos:
DSM-IV (Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais, 4 edio) da Associao Psiquitrica
Americana, (1994) e
CID-10 (Classificao Internacional de Doenas, 10a edio) e (Classificao de transtornos mentais de
comportamento) da Organizao Mundial de Sade, (1992), esto sumarizados no quadro 29.1.
Cabe assinalar que no h uma ntida passagem do uso abusivo para a dependncia nestes sistemas de

363

diagnsticos. Na prtica clnica, os limites ficam reservados avaliao clnica pessoal.

Quadro 29-1. DMS-IV


Padro mal adaptativo de uso
de substncia psicoativa, levando para
prejuzo significante clinicamente, pelo
menos trs critrios durante os ltimos
12 meses.

CID-10
Trs ou mais critrios
experimentados ou exibidos
durante o perodo de ano.

1. Tolerncia

1. Tolerncia

2. Sndrome de Abstinncia

2. Sndrome de Abstinncia

3. Desejo persistente ou esforos


mal-sucedidos para controlar o uso
4. Uso frequente de quantidades
maiores ou por perodos mais
prolongados do que o pretendido

3. Dificuldades no controle de
uso da substncia em termos de
incio, termino ou nveis de uso

5. Muito tempo consumido em


conseguir, usar ou recuperar-se do uso

4. Progressivo abandono de
alternativo prazer ou interesse em
favor do uso da substncia ou muito
tempo despendido em atividades
para obter, usar ou recuperar dos
efeitos da substncia
5. Uso contnuo da substncia
apesar de clara evidncia de
consequncias prejudiciais fsicas ou
psicolgicas
6. Um forte desejo ou
sensao de compulso para o uso da
substncia

6. Abandono ou reduo de
atividades sociais, ocupacionais ou
recreativas devido ao uso
7. Uso mantido apesar do
reconhecimento de problemas fsicos ou
psicolgicos persistentes ou recorrentes,
causados ou agravados pelo uso

Neuroimagem. Os avanos nas imagens anatmicas e funcionais tm contribudo para entendimento do


abuso e dependncia de substncias psicoativas. De fato, a investigao da ocupao de tecidos-alvo por

substncias psicoativas no homem s foi possvel aps advento das tcnicas de radiotraadores:
a) tomografia por emisso de psitrons (PET, sigla em ingls) e tomografia computadorizada por emisso
de fton nico (SPECT) e
b) a ressonncia magntica nuclear. Essas tcnicas de neuroimagem, embora dispendiosa, esto cada vez
mais disposio como instrumentos de pesquisa. Neste contexto, a pesquisa de neuroimagem sobre dependncia de
substncias psicoativas passa pelo grande desafio do entendimento mais profundo sobre anatomia e fisiologia do
SNC, bem como sobre os processos psicopatolgicos. Espera-se que a incorporao dessas tcnicas sofisticadas,
como as moleculares, o uso de marcadores genticos e as tcnicas de imagem tragam avanos significativos que
permitam o desenvolvimento de novas molculas teraputicas especficas para regular as alteraes subjacentes ao
fenmeno da dependncia. Dessa forma, uso racional dessas tcnicas pode levar ao real desenvolvimento da
preveno e tratamento da dependncia.

TRATAMENTOS DA DEPENDNCIA E PREVENO


Atualmente, existem vrias opes de tratamento para dependentes de agentes psicoativos. De
maneira geral, o tratamento deve seguir quatro etapas: a) diagnstico; b) desintoxicao c) farmacoterapia
(tratamento da sndrome de abstinncia) e d) psicoterapia.
O tratamento clnico da sndrome de abstinncia tem como finalidade diminuir o desconforto e
evitar danos sade do dependente. Esta fase muitas vezes requer interveno farmacolgica e a conduta
especfica para cada substncia de abuso e ser comentada a seguir.
A psicoterapia envolve vrios tipos modalidades que sero situadas como opes preveno e
tratamento. Dentre elas, destaca-se a psicoterapia individual, de grupo, familiar, terapia comportamental,
cognitiva e ocupacional. Por exemplo, a psicoterapia individual empregada na abordagem psicolgica
de casos mais complexos ou situaes de inadequao de trabalho de grupo. A formao profissional
psicodinmica requerida para eventual reestruturao da personalidade do usurio.
De modo geral, o tratamento do dependente centralizado na dependncia substncia de abuso.
Entretanto, deve-se ressaltar a importncia do tratamento de outros transtornos mentais, como a
depresso, p. ex., que esto frequentemente associados ao uso abusivo das substncias de abuso.
As diferentes abordagens teraputicas no so excludentes e muitas vezes, necessria a
associao de vrias delas.
Preveno. A preveno ao uso indevido de substncias psicoativas ocorre em trs nveis, sendo
considerados fatores determinantes a comunidade alvo e as caractersticas das intervenes. A preveno
primria tem como objetivo a diminuio do uso espordico das substncias psicoativas e de evitar novos
casos de uso (OMS, 1992). Na preveno secundria, a identificao dos fatores de risco muito

365

importante para sensibilizar os indivduos que fazem uso ocasional de substncia psicoativa na eventual
mudana de comportamento, atravs novas escolhas, evitando assim, a ocorrncia de complicaes
decorrentes do uso da substncia As aes preventivas tercirias procuram estabelecer estratgias mais
efetivas na comunidade em geral, visando reintegrao social e melhoria da qualidade de vida dos
usurios na famlia e trabalho (OMS, 1992).
MECANISMOS NEUROBIOLGICOS DA DEPENDNCIA
Todos os agentes psicoativos que causam dependncia produzem sensao de bem-estar e prazer (euforia).
Dessa forma, substncias de abuso atuam como reforadores positivos, ou seja, aumentam a probabilidade de
ocorrncia de comportamentos que resultem na administrao da substncia. Ademais, os reforadores positivos
ativam um mecanismo biolgico comum que tem como substrato neural o sistema dopaminrgico
mesocorticolmbico. A ativao desse sistema promove o aumento na liberao de dopamina do ncleo acumbens
aps a administrao aguda. Esse efeito pode resultar da ao direta sobre os terminais dopaminrgicos da via
mesolmbica, como no caso da cocana, ou de aes indiretas sobre os neurnios dopamingicos. Algumas
substncias podem agir em outras regies enceflicas como crtex ou rea tegmental ventral, ativando neurnios
que se projetam para via mesolmbica e promovendo a liberao de dopamina no ncleo acumbens. Como descrito
para nicotina, canabinoides (delta 9-THC), etanol e morfina.
Alm de mediar a sensao subjetiva de prazer, a dopamina regularia tambm o impulso motivacional e a
ateno a estmulos relevantes, incluindo os estmulos reforadores.
O impulso motivacional pode ser descrito em termos de querer enquanto a avaliao hednica em
termos de gostar, assim, parece que o gostar pode ser dissociado do querer e que a dopamina pode
influenciar esses parmetros de formas diferentes.
Assim, as substncias psicoativas produziriam sensibilizao do sistema dopaminrgico e isto tornaria os
estmulos (uso da substncia psicoativa e comportamentos relacionados) altamente relevantes, atrativos e desejados.

CLASSIFICAO DAS SUBSTNCIAS PSICOATIVAS


As substncias psicoativas com potencial de abuso e dependncia podem ser classificadas nos seguintes
grupos:
A) Psicoestimulantes: Cocana, anfetamnicos e cafena (ver adiante)
B) Depressores do SNC: lcool (Captulo 30) e inalantes (ver Captulo 31)
C) Nicotina (Tabagismo, ver Captulo 31)
D) Canabinoides (maconha, ver Captulo 31)
E) Alucingenos (LSD, ecstasy e outros, Captulos 31)

COCANA

A cocana alcaloide obtido das folhas da coca (Erythroxilon coca) encontrada na Bolvia, Peru
e Equador. O sal cloridrato de cocana um p cristalino, branco, de sabor amargo, que pode ser utilizado
pelas vias via nasal, oral, subcutnea e intravenosa. A cocana na forma de base livre denominada
(crack) devido ao som de estourar durante o processo de cristalizao. Nas ruas, o crack comercializado
ilicitamente a custo relativamente baixo em condies de refino grosseiro (basuco) ou misturado a
cnabis (pitilho ou pti), o que constitui fator de ampla disseminao da substncia. O xi forma mais
barata e de ampla disseminao. Atualmente, consumo de crack e oxi se alastram em proporo
epidmica nas classes, C, D e E da populao brasileira
Efeitos comportamentais. Ao nvel do SNC, a ao da cocana ocorre principalmente no crtex,
provocando euforia acentuada, agitao, aumento da capacidade fsica, sexual e mental, diminuindo a fadiga. A
cocana um de anestsico local, alm disso, um vasoconstritor potente nos casos de hemorragia e na retrao de
membranas mucosas congestionadas. Outra ao proeminente a de sensibilizar vrios rgos aos efeitos das
catecolaminas de ao direta, especialmente a epinefrina.

Mecanismo de ao. A cocana um agente dopaminrgico de ao indireta. Esse frmaco ligase protena transportadora de dopamina bloqueando, assim, a recaptao desse neurotransmissor e
aumentando sua concentrao na fenda sinptica. O bloqueio desse transportador altamente
correlacionado com os efeitos subjetivos da cocana em humanos.
Farmacocintica. A farmacocintica da cocana dependente da vias de administrao. A
cocana absorvida por via oral com dificuldade, porque produz vasoconstrio, metabolizada em grande
parte pelo fgado e excretada pela urina. O crack utilizado por via inalatria e no fumado devido
destruio trmica (pirlise) da cocana. Por via pulmonar atinge concentrao plasmtica no tempo de 5
minutos e se difunde rapidamente no SNC com uma eficcia superior administrao intravenosa de
cocana.
A eliminao de cocana pela urina se d lentamente, sendo que a quantidade de substncias inalteradas
dependente do pH urinrio. A cocana no encontrada nas fezes. Em 24 horas, ocorre eliminao, no mximo, de
12% de uma determinada dose injetada, sendo que o pico de maior eliminao ocorre de cinco a seis horas.
Efeitos adversos e txicos. A cocana usada pelos dependentes em forma de rap, que pode causar
ulcerao e destruir o septo nasal, quando em uso prolongado. O cloridrato usado por via intravenosa na forma
pura ou associado a morfina, que serve para controlar os efeitos excitatrios da cocana. Como efeitos da cocana,
alm da dependncia, podem-se citar deteriorao mental, perturbaes cardacas e digestrias (nusea, vmitos,
anorexia, perda de peso), parestesia e alucinaes. A teraputica indicada no caso a suspenso imediata do

367

frmaco e o tratamento sintomtico.


Crianas (baby crack) que foram expostas a administrao pr-natal de cocana mostraram-se
prejudicadas na reatividade e nas respostas comportamentais a condies estressantes.
Usos teraputicos. Apesar de ter sido usada como anestsico local, seu uso hoje muito restrito cirurgia
oftalmolgica. Aplicada na superfcie da mucosa, a anestesia instala de 5 a 10 minutos, persistindo por 20 minutos.

Potencial de abuso e dependncia


A cocana tem alto potencial de abuso e a sua dependncia muito bem documentada. Segundo,
relatrio mundial de substncia de abuso apresentado em 2006 pelo Escritrio das Naes Unidas Sobre
Drogas e Crime (UNODC) estima-se que 13,4 milhes de indivduos (0,3% da populao mundial entre
15 e 64 anos) fizeram uso de cocana no ano pesquisado. No Brasil, 2,3% da populao j fizeram uso na
vida de cloridrato de cocana e 0,4% j fizeram uso de crack. O consumo de cocana tem sofrido
concorrncia de outras substncias de abuso sintticas como ecstasy em alguns pases. Entretanto, esse
fato no foi ainda observado no Brasil.
Os diversos padres de uso e de vias de administraes da cocana produzem euforia, aumento
da resistncia fadiga, sensao de bem-estar, anorexia, formigamento da pele, aumento da atividade
mental, sentimento de superioridade e estimulao da libido.
A sensibilizao comportamental resulta do uso intermitente de cocana e pode ser evidenciada
pela ocorrncia de hiperatividade comportamental. Ao contrrio, a tolerncia parece ocorrer para o efeito
euforizante; assim, usurios de cocana frequentemente relatam que necessrio o aumento da dose ao
longo do tempo para manter a intensidade do efeito euforizante. A sensibilizao aos efeitos
psicoestimulantes da cocana parece ser responsvel pelo desenvolvimento de sintomas paranoides
quando administrada cronicamente. Por isso, os usurios de crack so chamados de noias, manifestando
ideias persecutrias em relao aos policiais em servio ou pelo roubo de suas pedras por algum. Esses
pensamentos esto geralmente associados a violncia e conflitos sociais.
Sndrome de Abstinncia. A interrupo abrupta do uso de cocana geralmente causa sintomas
de abstinncia, tais como disforia, depresso, fadiga, sonolncia, bradicardia e desejo intenso pela cocana
(fissura). No caso de usurios de crack a fissura quase sempre se confunde ao mesmo tempo com a
euforia.
A durao da sndrome de abstinncia de 1 a 10 semanas. Em pacientes ambulatoriais de uso
compulsivo foram identificadas vrias fases com variao na durao e intensidade de sintomas. A
primeira fase (ruptura) com durao de 4 a 6 ou mais dias caracteriza-se por intensa disforia e completa
anedonia; a intermediria com durao de 1 a 10 semanas predominando diminuio de energia, disforia,
falta de motivao e aumento do desejo pela cocana e por ltimo a fase de extino, onde desejo pela

substncia pode continuar por meses ou anos aps a remisso de outros sintomas da abstinncia.
Tratamento. A sndrome de abstinncia da cocana geralmente suave, sendo assim a
desintoxicao no problemtica. O maior cuidado reside em auxiliar o usurio no controle da
compulso cocana. Isso pode ser feito de modo semelhante aos programas de reabilitao dos
Alcolicos Annimos ou atravs de terapia comportamental de reforo, onde os testes de ausncia de
cocana na urina dos usurios indicam significante progresso no tratamento. Alm disso, a medicao
com antidepressivos indicada para os sintomas depressivos e risco de suicdio. Cabe assinalar a
ineficcia dos tratamentos oferecidos pelos servios pblicos de sade aos usurios de crack em nosso
meio.
Frmacos que inibem os transportadores de cocana e vacina para produo de anticorpos contra
cocana so promissores, porm esto em fase de teste.
ANFETAMINA E DERIVADOS
A anfetamina uma amina simpatomimtica de ao indireta, encontrada sob trs formas: dextrgira
(dexanfetamina), levgira (levanfetamina) e racmica (dl-anfetamina). Possui ao central e perifrica e adrenrgica. A ao perifrica mais notada para levanfetamina e dl-anfetamina e fraca para a dexanfetamina.
Quanto ao central, ocorre uma situao inversa.
Efeitos comportamentais. Os efeitos centrais da anfetamina so devidos estimulao cortical e
possivelmente estimulao do sistema reticular ativador. Entre os principais efeitos psquicos inclui-se aumento do
estado de alerta, anorexia, diminuio da fadiga, elevao do humor, euforia e aumento da atividade motora. Alm
da ao estimulante central, a anfetamina tem ao sobre o sistema cardiovascular, propriedades anorticas e
hipertemizantes.
Mecanismo de ao. Existe um consenso de que a anfetamina produz muito dos seus efeitos
comportamentais atravs da interao com os sistemas catecolaminrgicos, especialmente o dopaminrgico. Estudos
realizados com anfetamina sugerem que esta aumenta a atividade dos sistemas catecolaminrgicos atravs de uma
ao indireta, ou seja, aumentando a liberao do neurotransmissor para a fenda sinptica, bloqueando o processo
de recaptao e aumentando a disponibilidade dos neurotransmissores em virtude da inibio da monoaminoxidase
(MAO), enzima principal da metabolizao das catecolaminas.
Farmacocintica. A absoro da anfetamina por via oral se faz rapidamente, distribuindo-se
principalmente no crebro, nos rins e pulmes. Atravessa facilmente a barreira hematenceflica, ao contrrio das
catecolaminas, aparecendo, portanto em altas concentraes no crebro e lquor, o que explica, portanto sua grande
atividade sobre o SNC. A biotransformao da anfetamina ocorre predominantemente nos microssomas hepticos.
Parte substancial eliminada, no homem, pela urina, sob forma inalterada, estimando-se que 30 a 40% de uma dose

369

de anfetamina sejam excretadas na urina em 48 horas sob condies normais de pH (pH urinrio flutuante).
Efeitos adversos e txicos. Os efeitos adversos e txicos se relacionam principalmente s aes centrais e
sobre o sistema cardiovascular da anfetamina. Existem relatos de reaes idiossincrticas graves como: hipertenso
arterial, perda da conscincia e convulses, alm da possibilidade de o frmaco desenvolver dependncia com uso
repetitivo.
A psicose anfetamnica uma das reaes mais importantes da anfetamina, que descrita em indivduos
que utilizam cronicamente o frmaco. Est demonstrado que sujeitos sadios podem desenvolver um quadro psictico
semelhante ao da esquizofrenia paranoide, aps o uso repetido de anfetamina.
O quadro clnico da psicose anfetamnica inclui sintomas de grandiosidade, depresso grave, altos nveis
de ansiedade e ocorrncia de iluses e alucinaes. Os sintomas da psicose anfetamnica normalmente desaparecem
aps a retirada do frmaco, contudo indivduos dependentes de anfetamina podem permanecer hipersensveis aos
efeitos do frmaco, mesmo depois de longos perodos de abstinncia
Usos teraputicos. A anfetamina e seus derivados so usados restritamente na clnica. Suas principais
indicaes so decorrentes das aes centrais dos frmacos. Age melhorando o comportamento hiperativo de
crianas acometidas de distrbio de hiperatividade com dficit de ateno (DHDA). O derivado mais utilizado o
metilfenidato e seu d-enantimero, dexmetilfenidato. A sndrome da hiperatividade controlada pelo aumento da
capacidade de concentrao, pela reduo dos impulsos agressivos e melhoria da percepo auditiva e visual dessas
crianas.
No tratamento da narcolepsia, o metilfenidato tem capacidade de reduzir as crises de narcolepsia pelas
suas aes estimulantes. Mais recentemente, o modafinil representa a primeira linha de novos frmacos no
tratamento da narcolepsia.
A anfetamina foi o primeiro frmaco a ser utilizado na reduo da ingesto de alimentos de pacientes
obesos. Entretanto, essa substncia possui efeitos adversos e txicos como estimulao central e alteraes
cardiovasculares que limitam o seu uso teraputico. Assim, vrios compostos (dietilpropiona, femproporex) com
propriedades anorticas foram introduzidos no tratamento auxiliar da obesidade apresentando a estrutura da
anfetamina (fenetilamina), com exceo do mazindol, que um derivado imidazoisoindlico. Contudo, a eficcia
clnica contestada em vrios pases e o uso abusivo rotineiro em nosso meio.

Potencial de abuso e dependncia


Os principais derivados da anfetamina so substncias consideradas ilcitas: (metanfetamina) e
lcitas (metilfenidato, dietilpropiona e femproporex). A metanfetamina, a mais potente, de mais fcil
aquisio no mercado ilcito e, por essa razo, a mais usada por via intravenosa ou inalatria.
Recentemente, foi observado aumento significativo no consumo de metilfenidato devido exacerbao de
casos diagnosticados como sndrome da hiperatividade e pelo uso abusivo em usurios que desejam
melhorar o desempenho em atividade profissional e recreativa (rave).
Os anorexgenos anfetamnicos (dietilpropiona e femproporex) so conhecidos popularmente

como rebites entre os motoristas que os utilizam para permanecer em alerta durante o trabalho noturno
nas estradas. H relatos de esportistas que utilizam abusivamente o femproporex para aumentar a
perfomance (doping).
A prevalncia anual de uso no mundo de anfetamnicos atingiu 0,5 % da populao (25 milhes
de pessoas) no perodo compreendido entre 2004 a 2005. No Brasil, o uso na vida dessas substncias
atinge 1,5% da populao (CEBRID, 2008), sendo o terceiro pas no consumo mundial de anfetamnicos
(UNODC, 2008).
A tolerncia instala-se lenta e progressivamente. As doses elevam-se, de acordo com o tempo de
uso, de 50 para at 400 mg/dia, via intravenosa. A anorexia aumenta a produo de corpos cetnicos,
induzindo acentuado teor cido na urina e aumentando a excreo dos anfetamnicos, o que em parte
explica a tolerncia.
Com o uso prolongado, a sensibilizao pode ser responsvel pela instalao da psicose
anfetamnica. Ela se caracteriza por ideias vivas de perseguio, alucinaes visuais, auditivas e tteis,
comportamento compulsivo, midrase, hipertenso arterial e delrios semelhantes esquizofrenia
paranoica.
Sndrome de Abstinncia. Os sinais e sintomas da abstinncia pela interrupo abrupta
incluem: letargia, depresso, insnia, inquietao e fome exagerada.
comum o dependente reinstalar o uso dos anfetamnicos a fim de obter novamente os efeitos
iniciais desejveis ou ento recorrer aos opioides e sedativos para amenizar a abstinncia anfetamnica.
Tratamento. O tratamento da abstinncia dos anfetamnicos no intensivo. Inicialmente,
podem-se suspender totalmente os anfetamnicos e, no perodo de desintoxicao, administram-se
ansiolticos ou sedativos, diminuindo assim estados de ansiedade. Nos casos de depresso intensa,
utilizam-se antidepressivos tricclicos em doses controladas e gradualmente menores. Paralelamente,
trata-se da hipertenso arterial, corrige-se o equilbrio hidroeletroltico, mantm-se dietas hipercalricas e
hiperprotecas e desenvolve-se a psicoterapia. A semelhana da dependncia cocana, tudo indica que a
dependncia anfetamnica persiste, mesmo aps o desaparecimento de sinais e sintomas da abstinncia,
uma vez que a recada ao uso abusivo frequente.
CAFENA

A cafena existe em estado natural numa srie de plantas que do origem ao caf, ch, cacau, mate,
cola e guaran. O caf a semente derivada da Coffea arabica ou cafete que se cultiva em alguns pases
da Amrica (Brasil, Colmbia), Arbia e Indonsia.

371

O ch derivado da Camellia (Thea sinensis), que se cultiva na China, Japo, Ceilo e na


Argentina. O cacau a semente descascada e fermentada da Theobroma cacao, que se cultiva na Amrica
Central e no Brasil. O mate originado do Ilex paraguayensis cultivado nas zonas centrais da Amrica do
Sul. A coca a semente descascada da Cola nitida que cresce na frica tropical. O guaran uma pasta
preparada com as sementes de Paullinia cupana, que se cultiva na Venezuela e no Brasil.
A cafena tambm amplamente utilizada em alguns medicamentos em associao com
analgsicos e anti-inflamatrios. Devido a esta diversidade de produtos que contm cafena,
seguramente, a substncia psicoativa mais popular no mundo .
Dados da Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) estimam que o
consumo de cafena na Brasil esteja em torno de 40 mg/pessoa/dia. A quantidade de cafena em uma
xcara (150 mL) de caf varia de 40 a 180 mg de cafena, enquanto a quantidade dessa substncia numa
lata de refrigerante do tipo cola est em torno de 26-58 mg.
Efeitos comportamentais. A cafena age primariamente sobre o crtex, a seguir sobre o bulbo e finalmente
sobre a medula espinhal. No crtex, a ao se manifesta especialmente sobre as funes psquicas, no sentido de
aclarar as ideias, melhorar a fadiga e o estado de viglia. Estimulam os centros bulbares, principalmente quando
esto depremidos (centros respiratrios, vasomotores e vagal). Na medula provocam excitabilidade reflexa em doses
altas, capazes de ocasionar o aparecimento de convulses clnicas.
A cafena em dosagens teraputicas de 150 a 200 mg estimula as funes psquicas, no ocorrendo
depresso aps esta atuao.
O esforo intelectual se faz mais fcil, o mesmo ocorrendo com a associao de ideias e ateno. As provas
psicolgicas demonstram que os tempos de reao se reduzem, a escrita e as operaes matemticas se tornam mais
velozes.
Efeitos Fisiolgicos. A cafena exerce estimulao direta sobre o miocrdio, provocando aumento no
rendimento cardaco, na forade contrao e frequncia. No entanto, por sua ao sobre o nervo vagal, tende a
produzir diminuio da frequncia cardaca.
Na circulao cerebral, desde h muito tempo, acreditava-se que as xantinas aumentavam a circulao
cerebral por vasodilatao nesse territrio, mas estudos mais recentes demonstram que a cafena provoca
diminuio do caudal sanguneo cerebral pelo aumento da resistncia cerebrovascular (vasoconstrio), tanto em
pessoas normais como em hipertensos. Nesse caso, o efeito das xantinas traz como consequncia o alvio da cefaleia
pela diminuio da distenso da artria cerebral. Possuem ligeira ao diurtica, principalmente por diminurem a
reabsoro tubular do cloreto e do sdio.
A contrao muscular estriada fortalecida pela ao das xantinas, traduzida pelo aumento da capacidade
para o trabalho muscular. Esta ao est intimamente relacionada com o aumento do metabolismo celular
provocado pelas xantinas que intensificam a glicogenlise.
As xantinas aumentam a secreo gstrica tanto do cido clordrico como a da pepsina. Todas as xantinas
so irritantes para a mucosa gstrica, podendo produzir nusea e vmito, o que limita as doses quando
administradas por via oral.

Potencial de abuso e dependncia


admitido o rpido desenvolvimento de tolerncia cafena manifestada pela ausncia de efeitos
da excitao no indivduo que ingere caf habitualmente. Enquanto que a fraca sndrome de abstinncia
representada principalmente por sonolncia transitria, cefaleia, ansiedade e fadiga so manifestadas pela
retirada brusca do composto, como observado por mudanas de hbito nos fins de semana, quando o caf
pouco consumido. Apesar da sndrome de abstinncia, poucos usurios de cafena perdem o controle de
ingesto ou tem dificuldades em reduzir ou parar o uso de cafena quando desejada.
Razo disso, a cafena no listada na categoria de estimulantes que desenvolvem dependncia,
segundo (DSM-IV).
Embora existam controvrsias quanto ao potencial de dependncia da cafena existem evidncias
de que a sua utilizao pode aumentar o uso de outras substncias de abuso. Por exemplo, foi
demonstrada associao positiva entre a utilizao de cafena, tabaco e lcool. O uso de cafena parece
influenciar tambm o padro de consumo de cocana e anfetamina, podendo aumentar a vulnerabilidade
ao abuso destes psicoestimulantes.
BIBLIOGRAFIA
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CREESE, L. Stimulants: neurochemical, behavioural and clinical perspective. New York: Raven Press,
1983.
DELUCIA, R.; SIGLER, W.; PLANETA, C.S. (Eds.) Do paraso ao inferno das substncias psicoativas.
So Paulo: Clube de Autores, 2010.
GIROS, B.; JABER, M.; JONES, S.R.; WIGTHTMAN, R.M.; CARON, M.G. Hyperlocomotion and
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HIGGINS, S.T.; KATZ, J.L. Cocaine abuse: behavior, pharmacology and clinical applications. San
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HYMAN, S. E. Addiction to cocaine and amphetamine. Neuron, v.16, p 901-904, 1996.
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WISE, R.A. Addiction becames a brain disease. Neuron, v.26, p.27-33, 2000.

373

Captulo 30
Etanol. Dependncia e Abuso
Roberto DeLucia, Fabio C. Cruz, Marcelo T. Marin, Cleopatra S. Planeta

INTRODUO
O uso de bebidas alcolicas pelo homem se perde no tempo. A disponibilidade do lcool sempre
foi muito grande, na medida em que, sendo o produto da fermentao de acares, pode ser facilmente
obtido em qualquer regio. Este fato provavelmente parte da explicao da difuso praticamente
universal das bebidas alcolicas.
Congneres. Alm do lcool, as bebidas alcolicas contm uma grande variedade de outras substncias,
entre as quais cidos, cetonas, fenois, aldedos, steres e outros lcoois, como o isoamlico, metlico e proplico;
outras substncias, como vitaminas e sais minerais, tambm podem estar presentes. A presena de congneres varia
com o tipo de bebida. Por exemplo, estimado que a vodca contenha 33 mg/L de congneres, enquanto que, no
usque, este nmero se eleva para 500-2.600 mg/L. Os congneres contribuem para o gosto, o cheiro e a cor das
bebidas.

Embora o alcoolismo e o uso abusivo do lcool sejam problemas de sade pblica em vrios
pases, os seus impactos econmico, mdico e social ainda no foram devidamente apreciados. Assim,
nos EUA, a perda econmica da ordem de 170 bilhes de dlares anuais. Em nosso meio, estima-se que
10% da populao ativa consumem bebidas alcolicas em quantidades abusivas. O seu uso indevido est
associado a acidentes de trabalho e de trnsito, como tambm constitui a principal causa de internao
hospitalar nos tratamentos da dependncia.
PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
Ao sobre o SNC. O lcool um frmaco depressor do sistema nervoso central (SNC), porque

375

ele produz sedao e sono. No entanto, conhecido o efeito excitatrio do lcool em doses baixas,
manifesto atravs de aumento da loquacidade, hilaridade, expresses afetivas aumentadas e diminuio da
autocrtica. Uma das hipteses para explicar este aparente paradoxo a baseia-se na possibilidade de o
lcool atuar por supresso da formao reticular ativante, sendo o grau dessa inibio dose-dependente. O
crtex ficaria desta forma liberado, em parte, do controle integrativo, funo da formao reticular
ativante. Sem esse controle, os processos corticais relacionados ao pensamento ocorreriam de forma
desorganizada, o que se traduziria atravs de uma desinibio comportamental. Com a ingesto de doses
moderadas, predomina o efeito depressor primrio e contnuo sobre SNC, de modo semelhante a outros
frmacos como barbitricos e benzodiazepnicos. Em casos de intoxicao (ver adiante), os indivduos
podem exibir humor incontrolado e exploses emocionais com incio abrupto de agresses. Com o
incremento das doses, instala-se estado de anestesia geral, que pode caminhar para o coma, ocorrendo a
morte por depresso respiratria.
Sono. A administrao aguda de etanol reduz a latncia do sono MOR (movimentos oculares rpidos) e
aumenta o sono no-MOR. Essas alteraes podem ser modificadas com ingestes sucessivas de lcool na hora de
deitar, resultando em aumento do perodo de sono e do efeito rebote na hora de despertar ou na sua retirada. A
qualidade de sono reduzida pela ingesto noturna de etanol em grande parte dos indivduos. Em alcoolistas, o uso
crnico de etanol pode causar fragmentao do sono e despertares frequentes. Em razo desses fatos,
contraindicado o uso do lcool como hipntico-sedativo, embora seja usado popularmente com essa finalidade.
Mecanismo de ao central. O etanol promove alteraes no balano que existe entre
neurotransmissores excitatrio e inibitrio do SNC. No passado, foi aventada a possibilidade de que o
mecanismo bsico de ao do lcool seria inespecfico, ou seja, atravs de modificao da composio
lipdica das membranas celulares. Atualmente, vrios stios putativos de ao do etanol foram
identificados, e provavelmente o etanol produz seus efeitos alterando o funcionamento de protenas que
afetam a excitabilidade neuronal, a funo de enzimas ligadas s membranas, enzimas e protenas
envolvidas em transduo de sinal, canais inicos e expresso gnica.
A simplicidade de sua estrutura qumica permite a interao com vrios substratos biolgicos.
O receptor GABA representa a mediao primria da neurotransmisso inibitria. O etanol
potencializa a transmisso sinptica gabargica em vrias reas do SNC. Antagonistas de GABA A
bloqueiam tanto os efeitos estimulantes como os depressores do etanol. A fosforilao exercida
particularmente pela protena-quinase C (PKC) parece desempenhar papel principal na sensibilidade dos
receptores GABAA ao etanol.
Os efeitos excitatrios do glutamato, que so mediados por subtipos de receptores NMDA e
cainato, so inibidos pelo etanol, enquanto que os receptores AMPA so bastante resistentes.
O etanol inibe o desenvolvimento da potenciao a longo prazo, uma forma de plasticidade
neuronal que pode servir de substrato para a memria.

Outros efeitos do etanol podem ser mediados pelos receptores nicotnicos e 5-HT como tambm os canais
de clcio controlados por voltagem. Dados de literatura mostram que o aumento do consumo e preferncia pelo
etanol, assim como a estimulao do sistema dopaminrgico mesolmbico induzida pelo lcool, envolve a ativao de
receptores nicotnicos colinrgicos da rea ventral do tegmento mesenceflico. Alguns subtipos de receptores
serotoninrgicos, como 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2 e 5-HT3, participam da regulao de consumo de etanol. Os canais de
clcio tipo-L esto envolvidos nos efeitos estimulantes de etanol sobre a liberao de dopamina.
Efeitos Fisiolgicos. Sistema cardiovascular. O etanol em doses moderadas produz vasodilatao
cutnea, que torna a pele avermelhada e quente, ocasionando com isso perda de calor. A presso arterial, o dbito
cardaco e a fora de contrao do miocrdio no se alteram muito aps ingesto moderada de etanol. Contudo, o
uso crnico de lcool em doses excessivas (acima de 30 g/dia) pode acarretar aumento da incidncia de distrbios
cardiovasculares no coronarianos, tais como cardiomiopatias, arritmias cardacas e derrames hemorrgicos.
Paradoxalmente aos efeitos deletrios potenciais do lcool sobre o sistema cardiovascular, vrios estudos
epidemiolgicos tm mostrado uma correlao negativa entre a ingesto diria de etanol em quantidades pequenas e
a incidncia de coronariopatia. Esse efeito cardioprotetor do etanol foi sugerido pelo amplo consumo de vinho (20 a
30 g de etanol/dia) entre os franceses, paradoxalmente ao elevado consumo de dietas ricas em colesterol e gorduras
insaturadas (queijos e pasta de carne). O mecanismo deste efeito protetor do etanol pode ocorrer em virtude do
aumento dos nveis plasmticos de lipoprotenas de alta densidade (HDL), (as quais esto associadas reduo do
risco de infarto do miocrdio), diminuio da agregao plaquetria, aumento da atividade fibrinoltica mediada
por clulas endoteliais (reduzindo o risco de trombose) e reduo do dano cardaco por isquemia-reperfuso.
Trato gastrintestinal. O lcool aumenta as secrees salivar e gstrica, por uma ao reflexa produzida
pela apreciao do seu paladar ou atravs de ao irritante sobre as mucosas. A presena de etanol em
concentraes de 10% no estmago produz secreo gstrica rica em cido, mas pobre em pepsina. Em
concentraes superiores a 20%, inibe tanto a secreo gstrica cida como a atividade peptdica. As bebidas
alcolicas fortes de alto teor (> 40%) causam hiperemia congestiva e inflamao da mucosa gstrica.
Fgado. O consumo excessivo de lcool pode causar vrios efeitos deletrios no fgado, sendo os mais
comuns o acmulo de gorduras (fgado gorduroso ou esteatose), hepatite (inflamao) e cirrose. Essas disfunes
so resultantes dos efeitos txicos do lcool e de dietas deficientes.
Estado nutricional. A falta de protena, vitaminas e de outros nutrientes nas bebidas alcolicas predispe
os consumidores de grandes quantidades de etanol a deficincias nutricionais. A neuropatia perifrica, psicose de
Korsakoff e encefalopatia de Wernicke so provavelmente devidas a deficincia de vitaminas do complexo B, em
especial a tiamina.
Um dado muito importante o fato de a oxidao do etanol (ver biotransformao) gerar energia (7,1
cal/g). comum entre os alcoolistas 40 a 60% das calorias dirias derivarem do lcool. Por outro lado, como as
calorias do etanol no esto associadas a protenas, sais minerais ou vitaminas, elas so chamadas de calorias
vazias. Alm disso, a prpria atuao do etanol ao nvel metablico tem uma ao deletria direta nos processos
nutricionais, interferindo na absoro e no aproveitamento de vitaminas (A, B e D) e de minerais como o clcio que

377

pode estar implicado na osteoporese.


Outros efeitos. Na esfera sexual, acredita-se que o lcool aumenta as atividades sexuais, entretanto o
efeito oposto mais frequentemente observado. O lcool e outras substncias de abuso tm efeito inicial desinibidor
que pode aumentar a libido. Contudo, o uso crnico de lcool prejudica o desempenho das atividades sexuais. Nos
homens, a impotncia est presente tanto no uso agudo como crnico de etanol. Alteraes da funo sexual nas
mulheres no so suficientemente claras. Existem relatos de diminuio da libido e de anormalidades no ciclo
menstrual. O etanol produz diurese pela inibio da secreo do hormnio antidiurtico (HAD).
O uso crnico de etanol est associado a vrios tipos de anemias, como microctica, macroctica,
normocromoctica e sideroblstica. Outros efeitos hematalgicos do etanol incluem trombocitopenia e leucopenia.
Em alguns pacientes com hepatopatias decorrentes do uso de lcool, a supresso da migrao de leuccitos em
reas inflamadas pode ser responsvel em parte pela baixa resistncia dos alcoolistas para alguns tipos de infeco
(tuberculose, listeriose e pneunomia causada por Klebsiella).

FARMACOCINTICA
Absoro. O lcool absorvido pelos pulmes e ao nvel do tubo digestrio. A absoro atravs da pele
tambm pode ocorrer. Quando ingerido, cerca de 20% absorvido pelo estmago e 80% pelo intestino delgado e
clon. A concentrao plasmtica mxima atingida entre 30 e 90 minutos aps a ingesto. Ao nvel de estmago,
as bebidas concentradas tendem a ser absorvidas mais rapidamente. A absoro do lcool pelo intestino se processa
rapidamente, sendo que os fatores que interferem na motilidade ou circulao intestinal podem tambm faz-lo na
velocidade de absoro.
Distribuio. O lcool se difunde pelo corpo proporcionalmente ao contedo de gua dos vrios tecidos
ou lquidos, concentrando-se em ordem decrescente no sangue e no crebro, rins, pulmes, corao, intestinos,
msculos esquelticos e fgado, com concentraes muito baixas em tecido adiposo e sseo. O fato de o tecido
adiposo concentrar pequena quantidade de etanol faz com que pessoas mais magras tenham, comparadas a pessoas
obesas, uma concentrao de lcool no sangue (alcoolemia) maior aps a ingesto de uma mesma quantidade de
etanol. Levando-se em conta que, com o avano da idade, diminui a proporo de gua no organismo, o mesmo
raciocnio se aplica, ou seja, pessoas idosas teriam uma alcoolemia maior aps a ingesto de uma mesma
quantidade de lcool ingerida por jovens. O lcool se difunde atravs da barreira placentria, assim tem livre
acesso circulao fetal.
Biotransformao e excreo. Cerca de 90 a 98% do lcool absorvido oxidado no fgado, sendo apenas
5-10% excretados. Um fato importante no metabolismo do etanol que ele se processa numa velocidade constante.
Esse fenmeno explicado com base no fato de que o processo de degradao do lcool etlico requer o fator NAD.
A reduo temporria da disponibilidade do NAD aparentemente o passo limitante da velocidade com que o lcool
pode ser metabolizado. Um outro fator importante a ser considerado o poliformismo gentico das enzimas lcool
desidrogenase (ADH) e aldedo desidrogenase (ALDH), responsveis pela biotransformao do etanol. Este fato
poderia explicar, em parte, as variaes na taxa de biotransformao do etanol observadas em diferentes indivduos.

Foi verificada uma variao gentica, em indivduos asiticos, na atividade das enzimas ADH e/ou ALDH, o que
resulta em altos nveis de acetaldedo e causa uma reao de rubor, associado eritema, da face, pescoo e tronco,
alm de nusea, aps consumo de lcool. Isso se deve ao fato de alguns asiticos apresentarem uma forma da
ALDH2 menos ativa e/ou uma forma mais ativa da ADH, resultando em acmulo de acetaldedo.
A primeira etapa para a biotransformao do etanol a converso, pela ao da enzima lcool
desidrogenase (gstrica e heptica), a acetaldedo. Nesta etapa, a lcool desidrogenase utiliza NAD como aceptor de
hidrognio e tem papel predominante na oxidao do etanol no fgado. O metabolismo gstrico do etanol pelo lcool
desidrogenase menor em mulheres do que em homens, o que explica, em parte, o fato de as mulheres serem mais
susceptveis ao etanol do que os homens.
O etanol pode ser metabolizado em acetaldedo por oxidases do sistema citocromo P450 microssmico que
utiliza NADPH. Cerca de 10% (no mximo) de etanol oxidado pelo sistema citocromo P450 em humanos.
Entretanto, pode ocorrer uma maior contribuio em indivduos que consomem lcool regularmente.
A catalase responsvel por 10% da biotransformaco do etanol. No interior de peroxissoma, o etanol
oxidado com formao de aldedo, sendo o consumo de perxido de hidrognio pelo hepatcito a etapa limitante da
atividade da catalase.
O acetaldedo formado nas trs vias de biotransformao do etanol uma substncia, altamente txica,
rapidamente convertida pela enzima aldedo desidrogenase a acetato. Este, por sua vez, convertido em acetilcoenzima A, com desdobramento de trisfosfato de adenosina (ATP). A acetil-coenzima A participa do ciclo de Krebs,
sendo convertida em CO2 e H2O ou utilizada em reaes anablicas envolvidas na sntese de colesterol, dos cidos
graxos e de outros constituintes dos tecidos.
A eliminao do lcool se d ou por forma alterada, atravs de metabolizao heptica, ou por excreo
de forma inalterada, atravs dos pulmes, rim, sudorao e salivao.

USOS TERAPUTICOS
O uso tpico mais comum do lcool (50 a 70%) como antissptico na desinfeco da pele e
tambm pode ser usado como rubefaciente e presente em linimentos. O lcool desidratado pode ser
injetado prximo s terminaes nervosas ou gnglios simpticos para alvio da dor prolongada em
nevralgia do trigmeo, carcinoma inopervel e no ps-operatrio de amputao dos membros inferiores.
A administrao sistmica do etanol restrita ao tratamento da intoxicao por metanol e
etilenoglicol. O cido frmico, um metablito do metanol, pode provocar cegueira. O tratamento da
intoxicao por metanol consiste na administrao de etanol, que compete com o metanol na
biotransformao pela lcool-desidrogenase, evitando a formao do cido frmico. Outros recursos
adicionais podem ser utilizados no tratamento como bicarbonato para combater a acidose e a hemodilise.
Interaes medicamentosas
Pode ocorrer um processo sinrgico entre o etanol e vrios depressores do SNC.. Por exemplo, sempre

379

recomendado que pessoas que estejam usando ansiolticos se abstenham do uso do lcool.
Por outro lado, existe tambm a chamada tolerncia cruzada entre o etanol e os frmacos depressores do
SNC. Isso significa que uma pessoa tolerante ao etanol pode apresentar uma diminuio da resposta a esses
frmacos. Parece ser aceito, entre os anestesiologistas, que o paciente tolerante ao etanol requer doses maiores de
anestsicos gerais. Entretanto, isso s ocorre quando o paciente est sbrio, pois na presena de lcool o efeito
exatamente oposto.
O efeito estimulante do etanol pode ser aumentado pela administrao aguda e crnica de estimulantes do
SNC (cafena e cocana), carbamazepina (antiepiltico) e benzidamina (analgsico anti-inflamatrio). Essas
interaes podem causar sensaes euforizantes nos alcoolistas, contudo, aumentam o risco de toxicidade.

INTOXICAO ALCOLICA AGUDA


A intoxicao alcolica aguda ocorre quando doses altas de lcool so ingeridas e caracteriza-se
por vrios sinais, da excitao at em casos mais srios, por anestesia e coma (Quadro 30-1).
Existe uma relao entre as concentraes plasmticas de etanol e os efeitos clnicos observados.
Contudo, esses efeitos podem ser bem diferentes em indivduos com igual alcoolemia.
A concentrao de etanol pode ser obtida diretamente pela determinao no sangue ou, mais
frequentemente, pode ser estimada pela concentrao no ar expirado (equivale a 0,05 % da presente no
sangue), tcnica utilizada nos bafmetros. No Brasil, dirigir com alcoolemia superior a 0,6 g/L constitui
infrao pelo Cdigo Brasileiro de Trnsito.
Quadro 30-1. Correlao entre os nveis de alcoolemia e
os efeitos observados
Alcoolemia
Efeitos clnicos
(mg//100 mL)
0,05-0,10
Confuso mental
Incoordenao motora
Distrbios de fala
0,20-0,30
Respostas a estimulao diminudas
Sono
Estupor
Incoordenao motora acentuada
Maior do que 0,40
Anestesia
Coma
Depresso de reflexos
Paralisia respiratria

Tratamento. O tratamento da intoxicao alcolica aguda baseado em medidas emergenciais a


serem tomadas sobre a gravidade da depresso do SNC e respiratria. Os pacientes comatosos com
evidente depresso respiratria devem ser intubados e mantidos em ventilao assistida. A remoo de
etanol do organismo feita com lavagem gstrica, evitando-se aspirao pulmonar do fluxo de retorno. A
hemodilise usada para remover o lcool do sangue em casos graves.
POTENCIAL DE ABUSO E DEPENDNCIA
O etanol citado no livro do Gnesis, na Bblia, como um lquido extrado do suco da uva
fermentado. Os egpcios, gregos e romanos j abusavam do lcool tanto quanto o homem contemporneo.
O alcoolismo um quadro complexo, sendo que difcil definir critrios que distingam o
chamado beber social da condio patolgica.
Os limites poderiam ser colocados apenas na frequncia e na quantidade de lcool ingerido.
Entretanto, no conceito atual de dependncia (DMS-IV), alm do fato de se ingerir bebidas alcolicas
frequentemente e em grandes quantidades, o que demarca o limite entre o bebedor social e o dependente
a perda do controle sobre o ato de beber.
Isto , quando se bebe, costuma-se levar em conta se a ingesto de lcool naquele momento
adequada; se no vai interferir com alguma atividade profissional ou social. J para o dependente, esta
opo, esta capacidade de deciso, fica perdida. Ele vai beber independentemente das eventuais
implicaes para si e para os outros.
No Brasil, estima-se que 68,7% da populao j fizeram uso na vida de lcool, sendo que a
porcentagem de dependentes a essa substncia de 11,2%.
Tolerncia. O lcool etlico induz tolerncia duas formas principais de tolerncia:
farmacocintica e farmacodinmica.
A tolerncia farmacocintica est relacionada hipertrofia do retculo endoplasmtico liso
heptico, com consequente aumento da atividade microssmica, ou seja, seu uso crnico produz induo
enzimtica (P4502E1) e, portanto, aumento da velocidade de biotransformao do prprio lcool e de
outros frmacos (tolerncia cruzada).
A tolerncia farmacodinmica requer alta alcolemia (300 a 400 mg/dL) est relacionada a
neuroplasticidade nas vias GABArgicas, glutamatrgicas e serotoningicas no SNC.
Vale a pena lembrar que, a pesquisadora brasileira Jandira Masur e colaboradores na dcada de
80, mostraram pela primeira vez, que a administrao repetida de doses baixas de etanol induzia
sensibilizao comportamental, fenmeno inverso da tolerncia.
Sndrome de abstinncia. Os sinais e sintomas da sndrome de abstinncia do etanol aparecem

381

algumas horas aps a ltima dose e tm durao de aproximadamente 72 horas. Nusea, sudorese, clica
intestinal, fraqueza, tremor, hiper-reflexia, distoro da percepo, hipertenso, distrbios do sono,
ansiedade so os sinais e sintomas iniciais.
Aps 12 a 48 horas, podem ocorrer crises convulsivas. Pode ocorrer ainda a sndrome do
delirium tremens; essa situao mais frequente quando o dependente apresenta outros problemas como,
p. ex., alteraes eletrolticas, desnutrio ou infeces.
A sndrome do delirium tremens se caracteriza por agitao severa, confuso mental,
alucinaes visuais, febre, sudorese generalizada, nasea, diarreia, midrase.
A severidade da sndrome de abstinncia depende da quantidade ingerida por dia e do tempo de
exposio ao etanol.
O desejo intenso pelo etanol outra caracterstica da sndrome de abstinncia. Muitos alcoolistas
necessitam ingerir uma dose de etanol pela manh ou mesmo a noite para restaurar a concentrao
sangunea do etanol, que diminuiu durante a noite, e assim evitar o desconforto da abstinncia.
Os receptores NMDA esto envolvidos nos processos de plasticidade associados com
desenvolvimento de tolerncia e sensibilizao ao etanol, e na sndrome excitatria resultante da
abstinncia alcolica.
Tratamento (desintoxicao). O tratamento do alcoolismo crnico difere do empregado na
dependncia a hipnticos barbitricos, embora os frmacos causem efeitos depressores centrais
semelhantes.
Em razo da impossibilidade de se diagnosticar a intensidade da dependncia fsica alcolica,
utilizam-se, em todos os casos, frmacos de substituio que apresentam tolerncia e dependncia cruzada
com o lcool etlico. A teraputica consiste na retirada do lcool e substituio por doses ajustadas e
controladas de benzodiazepnicos de meia-vida curta, como oxazepam, para evitar o delirium tremens.
O lcool, quando usado crnica e abusivamente, causa deficincia hidroeletroltica,
hipovitaminose e estados de desnutrio, da a necessidade de reposio dos nutrientes .
Dissulfiram. O dissulfiram (dissulfeto de tetra-etil-tiuram) uma substncia que interfere com a
biotransformao do etanol. A sequncia metablica normal do etanol a sua converso heptica em
aldedo actico, passando a acetato por ao da enzima aldedo desidrogenase. O dissulfiram inibe essa
enzima, o que acarreta grande aumento nos nveis de aldedo actico no organismo.
As reaes que ocorrem quando o etanol ingerido na presena de dissulfiram tm sido
classicamente atribudas elevada concentrao de aldedo actico; consistem de rubor facial intenso,
palpitaes, queda da presso arterial, aumento da frequncia cardaca, tonturas e vmitos. A intensidade
da reao vai depender, alm da sensibilidade individual, das doses de dissulfiram e de etanol ingeridas.
O pressuposto subjacente ao uso do dissulfiram o de que o dependente, sabendo que ao ingerir
bebidas alcolicas apresentar uma reao extremamente desagradvel, ir abster-se das mesmas.

Desde a sua introduo no tratamento do alcoolismo, os autores preconizam que o uso do


dissulfiram seja acompanhado necessariamente das explicaes que permitam ao dependente pleno
conhecimento das reaes adversas.
Antagonistas de receptor opioides . A naltrexona antagonista seletivo de receptores
opioides , utilizada como coadjuvante das intervenes psicossociais no tratamento ambulatorial do
alcoolismo. Estudos clnicos mostram que a naltrexona capaz de reduzir algumas das propriedades
reforadoras do lcool, diminuindo o desejo pelo frmaco (fissura).
A naltrexona funciona melhor quando associada a terapia comportamental cognitiva. O
frmaco contraindicado em pacientes com hepatopatias.
Acamprosato. O acamprosato (acetil-homotaurinato de clcio) tem sido prescrito em alguns
paises para a sndrome de dependncia de lcool.
O frmaco tem sido considerado um coagonista parcial dos receptores glutamatrgicos NMDA,
assim ele pode inibir a atividade excitatria glutamatrgica, especialmente quando h hiperatividade
destes receptores.
A monitorizao dos nveis de clcio srico recomendada em casos de intoxicao por esse
frmaco.
Outros frmacos. O ondansetron um antagonista de receptor 5-HT3 est sendo recomendado para casos
de dependncia precoce ao lcool. Principalmente em pacientes com significativa histria familiar.
O topiramato um antagonista do receptor glutamatrgico AMPA (ver Captulo 27). Parece atuar
reduzindo o reforo positivo relacionado ao consumo de etanol
Efeitos Txicos. Teratognicos. A pergunta sobre se o lcool ingerido durante a gravidez prejudicial
para o feto muito antiga.
Em 1973 foi descrito, em filhos de mes alcoolistas, um quadro que foi denominado pelos autores de
Fetal Alcohol Syndrome (Sndrome Fetal pelo lcool).
Esse quadro caracteriza-se por uma trade: (a) deficincia no crescimento pr e ps-natal (baixo peso e
estatura); (b) anormalidades craniofaciais (entre as quais, diminuio do permetro ceflico, pequena fissura
palpebral, lbio superior fino) e (c) retardo mental.
Nestes ltimos anos este problema tem merecido a ateno de inmeros pesquisadores, sendo avaliado que
cerca de 5% dos filhos de mes caracteristicamente dependentes apresentam a sndrome na sua totalidade, enquanto
que cerca de 30% apresentam apenas parte da sndrome.

Doenas associadas. H associao entre uso prolongado e excessivo de bebidas alcolicas e


disfunes orgnicas em vrios nveis, entre os quais gastrintestinal, hematolgico, neurolgico,
metablico e cardiovascular, como j foi comentado anteriormente (Quadro 30-2).
Em geral essas disfunes se correlacionam com a ingesto mdia diria entre 30 e 50 g de

383

etanol por vrios anos. Uma das maiores dificuldades em se estabelecer o efeito txico intrnseco do
lcool est em que o consumo excessivo de bebidas alcolicas geralmente acompanhado por problemas
nutricionais que poderiam ter um efeito per se nas disfunes observadas.
Quadro 30-2. Complicaes mais comuns do uso crnico
do lcool
Cardiovasculares
Arritmias
Cardiomiopatia
Derrame hemorrgico
Gastrintestinais
Gastrite
Pancreatite
Hepatite
Cirrose
Diarreia crnica
Hematolgicas
Anemias
Neurolgicas e
Neuropatia perifrica
psiquitricas
Sndrome de Wernicke
Sndrome de Korsakov
Demncia alcolica
Alucinose alcolica
BIBLIOGRAFIA
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Pharmacol. Sci., v.19, v.491-495, 1998.
DELUCIA, R.; SIGLER, W.; PLANETA, C.S. Do paraiso ao inferno das substncias psicoativas. So
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(Eds.). Goodman & Gilmans. The pharmacological basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw Hill,
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LIEBER, C.S. Hepatic and other disorders of alcoholism: from pathogenesis to treatment. J. Stud. Alcohol,
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RUBIN, R. Effect of ethanol on platelet function. Alcohol. Clin. Exp. Res., v.23, p.1114-1118, 1999.

Captulo 31
Tabagismo, Canabinoides, Inalantes e Alucingenos
Roberto DeLucia, Fabio C. Cruz. Marcelo T. Marin, Cleopatra S. Planeta

TABAGISMO
O tabaco as folhas secas da planta cultivada (Nicotiana tabacum) da famlia da Solanaceae,
nativa da America do Norte. A espcie primitiva da Amrica do Sul, no era muito agradvel de fumar,
logo foi substituda pela Nicotiana tabacum, de aroma delicado, que chegou inclusive ao Brasil,
provavelmente pela migrao de tribos tupis-guaranis (Instituto Nacional do Cncer, 2005).
O tabagismo considerado pela Organizao Mundial da Sade (OMS) a principal causa de morte
evitvel em todo o mundo. A OMS estima que um tero da populao mundial adulta, isto , um bilho e
trezentos milhes de pessoas sejam fumantes. O Brasil possui cerca de 30 milhes de fumantes, a maioria
dos fumantes tem entre 20 e 49 anos de idade, sendo aproximadamente 11 milhes de mulheres e 16
milhes de homens (Instituto Nacional do Cncer, 2003). Embora, o uso predominante ocorre entre os
homens, a prevalncia tem aumentado consideravelmente entre as mulheres nos ltimos anos.
Mais recentemente, os riscos dos fumantes passivos esto sendo levados em conta em vrios pases
do mundo. Em nosso meio, foi promulgada a lei (13.541) que adota medidas eficazes de proteo contra a
exposio fumaa do tabaco em locais fechados.
Composio qumica. Na fumaa do cigarro so encontradas mais de 4000 substncias qumicas,
muito das quais podem contribuir potencialmente para o desenvolvimento da dependncia ao tabaco. O
estudo da nicotina como a principal substncia responsvel pelo tabagismo, reveste-se de especial
interesse, em vista de encontrar-se na fumaa de preparaes de tabaco, como cigarro, charuto e
cachimbo, utilizados por extensa faixa da populao mundial com riscos considerveis para a sade
sendo, portanto de interesse mdico social.
A composio qumica da fumaa depende de vrios fatores como, p. ex., qualidade do tabaco, maneira de

385

fumar, temperatura, comprimento da coluna do tabaco. Entretanto, de modo geral, a fumaa pode ser caracterizada
por duas fases: a particulada e a gasosa.
Existem evidncias de que as doenas causadas pelo uso crnico do tabaco podem ser atribudas s
substncias qumicas isoladas do tabaco e do condensado do cigarro. Segundo Rosemberg (1983), essas substncias
podem ser classificadas em cinco grupos essenciais:
Agentes txicos. O monxido de carbono interfere no transporte de oxignio e dixido de carbono aos
tecidos pela formao de carboxi-hemoglobina. O limite estabelecido de 50 ppm de monxido de carbono que
corresponde a produo 5% de carboxi-hemoglobina. Em fumantes regulares (20 cigarros/dia), os nveis de carboxihemoglobina so de 8% (mdia), podendo resultar em efeitos nocivos sobre o sistema nervoso central e circulatrio,
sobretudo o miocrdio. Outras substncias podem ser includas como cido ciandrico, amnia e outros alcaloides
do tabaco (lobelina).
Agentes cancergenos e tumorais. Inmeras substncias isoladas do tabaco apresentam potencial
cancergeno, destacando-se as nitrosaminas, a N-nitrosonornicotina e o polnio 210. Outras substncias isoladas,
que tm propriedades cocancergenas em graus variveis, so: fluoranteno, formaldedo e pireno. Atribuem-se ainda
efeitos de iniciao tumoral aos hidrocarbonetos aromticos policclicos (benzopireno), benzoantraceno e
dibenzacridina.
Agentes irritantes ou txicos ciliares. Os mais importantes so a acrolena, o formaldedo, o cido
ciandrico, os fenis e os cresis. Essas substncias so responsveis pelas reaes irritantes e inflamatrias do
trato respiratrio.
Aditivos. So substncias empregadas no tabaco, desde o cultivo at a manufatura, podendo produzir
precursores irritantes e com ao cancergena.
Como exemplo, temos os nitratos fertilizantes, os inseticidas (DDT), fungicidas (ditiocarbamatos) e o mentol.
Chamam a ateno, os aditivos que podem promover iniciao ou dependncia ao ato de fumar, como o caso do
cido levulnico.
Efeitos comportamentais. A nicotina atua no SNC atravs de uma ao dual, provocando sedao
(tranquilizao) e estimulao discreta que produz analgesia, porm em doses txicas sobrevm estimulao
intensa, com tremores e convulses (ver adiante, intoxicao).
Em humanos, a nicotina produz efeito reforador positivo, incluindo euforia, diminuio da ansiedade e do
estresse e reduo do apetite. Em fumante regular, a nicotina causa um padro de alerta no EEG (atividade rpida
de baixa voltagem) e aumento no tremor das mos e ao mesmo tempo h diminuio do tnus em alguns msculos
esquelticos.
A nicotina causa diminuio do apetite por alimentos de sabor doce e aumenta o gasto calrico. A reduo
do ganho de peso corpreo observada em fumantes que pesam em mdia 2 a 5 kg menos que os no fumantes. Esse
fato est associado a motivao de continuar fumando em mulheres e as maiores taxas de recada.
Em fumantes, est bem documentado que a nicotina facilita a ateno e memria, entretanto, ocorre tambm
melhora do desempenho cognitivo em no fumantes.

Farmacocintica. A nicotina bem absorvida pelas vias respiratrias, pela mucosa bucal e pele e pouco
absorvida pelo estmago, haja vista tratar-se de substncia bsica, com pKa = 8,5.
A nicotina pode ser administrada na forma de goma, adesivo transdrmico e spray nasal ou mais
recentemente como cigarro eletrnico. A nicotina rapidamente absorvida pelo trato respiratrio, pela mucosa oral
e pele. Em mdia um cigarro contm de 6 a 11 mg de nicotina, o que fornece de 1 a 3 mg para o fumante.
Quando inalada a nicotina rapidamente absorvida pela via pulmonar e atinge o SNC alguns segundos por
meio da circulao arterial. Aproximadamente 80 a 90% da nicotina biotransformada principalmente no fgado,
sendo que a cotinina o principal metablito, sendo que a nicotina-1-N-xido e a 3-hidroxicotinina so produtos
encontrados em menores quantidades. A nicotina e seus metablitos so rapidamente excretados pelos rins, sendo
que a velocidade da excreo da nicotina depende do pH da urina.

Potencial de abuso e dependncia


O incio do ato de fumar de tabaco tpico da adolescncia e com elevada probabilidade de
continuar na fase adulta dos fumantes. Neste sentido, o uso de cigarros por indivduos jovens poderia
estar relacionado facilidade de consumo posterior de outras substncias de abuso, o denominado modelo
da porta de entrada, cujos os fundamentos e questionamentos so discutveis.
H evidncias de que os indivduos inicialmente fumam para experimentar os efeitos psicoativos e
que cerca de 90% dos fumantes tornam-se dependentes do tabaco na adolescncia entre os 5 e 19 anos,
sendo estimado 2,4 milhes de fumantes nessa faixa etria (CEBRID, 1997). Ademais, evidncias
mostram que adolescentes humanos podem ser mais sensveis a alguns efeitos da nicotina.
A severidade da dependncia de tabaco evidenciada por estimativas que revelam que, nos EUA,
80% dos fumantes regulares manifestam o desejo de parar de fumar, desses apenas 35% tentam de fato e
menos de 5% so bem sucedidos e abandonam o tabaco sem ajuda especializada.
Devido facilidade de obteno de tabaco, a maioria de adolescentes tem riscos de sade associado
com o ato de fumar. Uma vez estabelecido o padro de fumante regular rpida a trajetria para se tornar
dependente, permanecendo ao longo da vida do fumante regular por 20 anos em mdia.
Tolerncia. Os fumantes confirmam que a exposio inicial ao tabaco pode produzir mal-estar,
nusea, vmito, cefaleia e disforia. A tolerncia se desenvolve rapidamente para esses efeitos aversivos
iniciais e facilita o desenvolvimento do padro de uso compulsivo. Existem evidncias de que os efeitos
subjetivos da nicotina tambm desenvolvem tolerncia. Os estudos farmacolgicos clssicos utilizando a
nicotina mostram que ocorrem tanto tolerncia metablica como farmacodinmica.
Sndrome de abstinncia. A sndrome de abstinncia devida cessao ou reduo do uso de
tabaco apresenta variaes interindividuais quanto durao e intensidade dos sinais e sintomas. Os
sinais e sintomas somticos e motivacionais da sndrome incluem: desejo de fumar, irritabilidade,

387

impacincia, ansiedade, frustao, disforia, dificuldade de concentrao, cefaleia, sonolncia, aumento do


apetite, acarretando ganho de peso, distrbios gastrintestinais e bradicardia.
O desejo de fumar e outros sintomas descritos acima comeam 6-12 horas aps o ltimo cigarro, e
atingem um pico entre 1 a 3 dias e, retornado ao normal dentro de 7 30 dias, aps a cessao de fumar.
Entretanto, pode ser evocado por estmulos especficos ambientais que foram previamente associados ao
modo de fumar, como, p. ex., aps as refeies ou ingesto de caf ou bebidas alcolicas.
Os sintomas da retirada de nicotina (sndrome abstinncia protrada) incluem um continuo desejo
intenso (fissura) que pode durar mais de 6 meses. Apesar de muitos fumantes serem inicialmente bem
sucedidos nas tentativas de no fumar, as taxas de recadas ao longo prazo so altas e apenas 10-20% dos
fumantes permanecem abstinentes aps um ano.
Tratamento. No tratamento farmacolgico do tabagismo preconizada atualmente, a terapia de
reposio de nicotina. Os sinais e sintomas da sndrome de abstinncia do tabaco podem ser aliviados pela
administrao de nicotina contida em goma de mascar ou fita adesiva. Alm disso, pode ser utilizado
medicamento como a bupropiona (antidepressivo), nortriptilina (antidepressivo) e vareniclina (agonista
parcial do receptor nicotnico).
Cabe assinalar que a avaliao criteriosa de comorbidades psiquitricas, como por exemplo, a
depresso, importante para efetividade do tratamento adotado. Ademais, intervenes no
farmacolgicas complementam os tratamentos.
CANABINOIDES

A cnabis a designao comum s plantas do gnero Cannabis, da famlia das canabiceas, mais
conhecida como cnhamo ou maconha que crescem em zonas temperadas e tropicais do mundo. No
Brasil, a maconha chegou junto com os escravos africanos, que a denominavam de makaa quando usada
para fins euforizantes, sendo tambm conhecida como diamba, fumo-de-angola e liamba.
Composio qumica. A planta (Cannabis sativa) tem numerosos princpios ativos, sendo o total de
aproximadamente 500 constituintes isolados A cnabis possue 66 tipos de canabinoides. O 9-THC, (-) o principal
representante. Os principais produtos obtidos da cnabis, que contm 9-THC so haxixe (2 a 3,5%), cnabis
lquida (11 a 21%), sinsemilla (3,5 a 4,5 %) e skunk (supermaconha, 10 a 15%).
Em comparao ao tabaco, a fumaa do cigarro de cnabis pode ser caracterizada por duas fases: a
particulada e a gasosa. Recentemente, foi observado variaes nos teores de 9-THC em diferentes preparaes de
cnabis.

Atualmente, a cnabis a substncia qualificada como ilcita mais comumente usada em vrios
pases (UNODC, 2008). Estima-se, que cerca de 162 milhes de pessoas usaram maconha no mundo em

2004. No Brasil, estimativa realizada pelo CEBRID atravs de levantamento domiciliar mostrou que o
uso durante a vida de canabinoides foi 6,9% da populao (entre 12 e 65 anos). O uso disseminado da
maconha entre estudantes de 1 e 2 graus do ensino fundamental cresceu ao longo da ltima dcada. Essa
tendncia de aumento da prevalncia do uso de cnabis est ocorrendo em vrios pases do mundo nos
ltimos anos.
Efeitos comportamentais. Estudos naturalsticos e laboratoriais mostram que a cnabis tem efeito
reforador em humano. Os efeitos comportamentais da cnabis dependem da dose, do indivduo, de experincias
anteriores, das pessoas que formam o grupo e seus comportamentos, da expectativa e dos objetivos da reunio. O
usurio isolado permanece aptico, sonolento e introspectivo. Em grupos, os primeiros sintomas constam de
sensaes de bem-estar, euforia, hilaridade, loquacidade e estados onricos. Aps cerca de 30 minutos da
administrao, h diminuio do estado de alerta, alterao da conscincia, perda de memria, capacidade mental
diminuda, apatia, dificuldade de concentrao, perda da percepo do tempo, e consequente desorientao entre
passado, presente e futuro e prejuzo da coordenao motora. A incoordenao motora pode persistir durante horas,
podendo prejudicar atividades como dirigir automvel e, no local de trabalho, de operar mquinas perigosas.
Os efeitos psicodislpticos esto associados com a intoxicao da cnabis. Altas doses causam alucinaes
visuais e auditivas e cinestesia.
Entre os efeitos fisiolgicos da maconha incluem nusea, sialosquese, diminuio da fora muscular,
taquicardia, hipotermia, vermelhido do globo ocular, aumento do apetite e da gustao.
Farmacocintica. A cnabis bem absorvida pelas vias respiratrias com biodisponibidade de 10 a 35%,
dependendo do fumante. Por via oral, a cnabis pouco absorvida com biodisponibilidade de 6 a 7%. Aps
inalao, 9-THC rapidamente absorvido pela via pulmonar e atinge circulao sangunea em alguns segundos,
com nvel mximo de concentrao plasmtica entre 3-10 minutos, aps o ato de fumar. Devido a sua alta
lipoflicidade, o 9-THC se distribui rapidamente por tecidos e rgos mais vascularizados. Em humanos, o 9-THC
metabolizado no fgado, por enzimas do sistema P450, sofrendo hidroxilao (11-OH- THC) e oxidao (THCCOOH) e por ltimo, conjugao com cido glicurnico. O 9-THC excretado como metablitos cidos na urina e
fezes, podendo ser detectados durante 27 dias (mdia) em usurios crnicos.
Usos teraputicos. Entre os usos teraputicos da cnabis bem aceitos incluem-se o efeito antiemtico e a
estimulao do apetite em aidticos e na quimioterapia antineoplsica (caquexia). Ademais, a cnabis apresenta
outros usos teraputicos de menor grau de comprovao como os tratamentos de reduo da presso intraocular do
glaucoma, dor neurognica e neuroptica, esclerose mltipla e distrbios de movimento.

Potencial de abuso e dependncia


H ainda uma controvrsia a respeito da existncia de uma sndrome de dependncia da cnabis, o
que provoca grande polmica na populao, principalmente entre os usurios da substncia.
As evidncias de uma sndrome de dependncia de cnabis esto baseadas em estudos com os

389

critrios DMS-IV. Cabe assinalar que a dependncia de cnabis no desenvolve em todo usurio.
Ademais, fatores de risco devem ser levados em considerao como o uso na adolescncia, personalidade,
ambiente familiar, renda baixa e uso prvio de outras substncias de abuso.
Tolerncia. O desenvolvimento de tolerncia ocorre rapidamente para muitos efeitos da cnabis,
tanto em animais como no homem. Em usurios expostos a altas doses e com padro de uso frequente e
prolongado, comum o desenvolvimento de tolerncia. A tolerncia atribuda principalmente ao tipo
farmacodinmico devido a processo de neuroplasticidade. Contudo, o metabolismo pode influenciar o
desenvolvimento de tolerncia da cnabis.
Sndrome de Abstinncia. Em humanos, a sndrome de abstinncia da cnabis descrita em
vrios estudos. Apesar da aceitao em grande parcela dos profissionais de sade, a sndrome de
abstinncia da cnabis questionvel como critrio para o diagnstico da dependncia, segundo
Associao Psiquitrica Americana.
Os relatos da sndrome de abstinncia de cnabis apresentam variaes, segundo os padres de uso
e o perfil dos usurios. Os sintomas de abstinncia mais comumente relatados incluem: diminuio do
apetite, irritabilidade, ansiedade, nervosismo, agresso, agitao branda, insnia e sono difcil. Os
sintomas acima descritos ocorrem em parcela substancial de usurios crnicos com altas doses. Os
sintomas menos relatados incluem: humor deprimido, nuseas, dor de estmago, arrepio e sudorese.
O incio da sndrome ocorre entre 1 e 3 dias, aps o ltimo ato de fumar. O pico dos efeitos da
abstinncia atingido entre 2 e 6 dias e muitos sintomas manifestam tardiamente entre 4 e 14 dias.
A presena de efeitos residuais ou mesmo de uma sndrome de abstinncia protrada so
controversas. Contudo, dficits cognitivos e distrbios do sono persistem por um perodo prolongado aps
a retirada da cnabis.
Tratamento. Os sinais e sintomas da abstinncia de cnabis so relativamente leves na maioria
dos usurios, sendo assim, confiados quase que exclusivamente as terapias comportamentais. Neste
contexto, destacam-se algumas modalidades como a terapia comportamental cognitiva, terapia de
aumento motivacional e os grupos de suporte social que tm propiciado reduo do uso de cnabis.
H pouca evidncia cientfica ainda sobre o tratamento farmacolgico para a sndrome de
dependncia de cnabis, devido escassez de estudos clnicos de avaliao de novos medicamentos. O
tratamento medicamentoso para usurios de cnabis continua focalizado principalmente na busca por
comorbidades psiquitricas associadas ao uso desta substncia, como por exemplo, depresso, ansiedade,
transtorno de dficit de ateno e esquizofrenia ou nos estados de intoxicao aguda por cnabis.
Intoxicao. As sensaes euforizantes produzidas pela administrao aguda da cnabis esto associadas
com a intoxicao em muitos usurios. Por outro lado, indivduos ingnuos ou com a presena de comorbidades

podem experienciar ansiedade e reaes de pnico e, mais raramente disforia, reaes psicticas com ideias
paranoicas e despersonalizao.
INALANTES

Os inalantes so substncias volteis temperatura ambiente e gases, que provocam abruptas


alteraes no estado mental quando inaladas. Usualmente, os vapores das substncias so absorvidos por
via pulmonar quando administrados por meio de inalao (sniffing). Em razo disso, o termo inalante,
refere-se via de administrao dessas substncias. Cabe acrescentar que os vapores de solventes so
inspirados pela boca ou nariz de materiais (algodo) embebidos com a substncia (huffing) ou quando
colocados em saco plstico (bagging).
Atualmente, estima-se que haja mais de 1000 produtos domiciliares e industriais
comercializados, contendo substncias volteis sujeitas ao abuso. Nessa categoria esto includos
diferentes produtos (adesivos (colas), aerossis, agentes de limpeza, solventes, gasolina e combustveis
engarrafados, dentre outros). Entre as diversas substncias volteis destacam-se os anestsicos inalatrios
(N2O), nitritos (de amilo) e solventes orgnicos (tolueno).
No Brasil, estimativas realizadas pelo CEBRID atravs levantamento domiciliar mostrou que os solventes
foram consumidos por 5,8% da populao (entre 12 a 65 anos). Dentre os produtos mais abusados esto colas, tner,
esmalte e benzina (CEBRID, 2003).
O interesse pelo estudo do potencial de abuso e dependncia de inalantes vem aumentando a partir da
ltima dcada, pois surgiram muitos problemas de sade pblica, principalmente relacionados ao uso abusivo pela
populao mais jovem e aos trabalhadores expostos aos solventes nas indstrias.
Os padres de uso de inalantes e as correlaes progressivas com o abuso e dependncia entre
adolescentes na faixa etria de 12 a 17 anos mostram que o uso de inalantes o padro mais comum e apenas um
subgrupo de adolescentes (0,5%) encontra-se nos critrios de abuso e dependncia do DSM-IV.

A demonstrao de desenvolvimento de tolerncia aos efeitos dos inalantes tem sido muito
difcil de observao em modelos animais e humanos. Em humanos, o uso crnico de inalantes em altas
doses durante 1 a 2 meses pode instalar a tolerncia. A sndrome de abstinncia de inalantes moderada e
caracteriza-se por irritabilidade, fissura, tremores, nuseas, distrbios do sono e respirao acelerada.
Entretanto, no h relatos de sndrome de abstinncia ao xido nitroso. Casos de abstinncia de inalantes
so tratados com baclofeno e lamotrignina.
Intoxicao. A intoxicao aguda de solventes volteis manifesta-se atravs de euforia, estados
hilariantes, onipotncia vertigens e tonturas com ocorrncia de alucinaes seguidas de nusea, vmito, tosse e
fotofobia. O maior perigo do abuso a instalao de intoxicaes graves, como depresso respiratria, arritmias
cardacas e hipotenso arterial, que podem causar morte sbita. Outras complicaes incluem insuficincia renal e

391

heptica e reaes alrgicas. A exposio crnica pode causar danos a vrios rgos. Os efeitos crnicos so mais
frequentes so dficits cognitivos, ataxia, paralisia e perda da sensibilidade dos membros inferiores. Medidas de
suporte so adotadas para os casos de intoxicao.

ALUCINGENOS
Os alucingenos so substncias psicoativas cuja caracterstica principal produzir alteraes de
sensopercepo. Os alucingenos distinguem-se de outras categorias de agentes psicoativos pelas
propriedades de induzir alteraes na percepo, cognio e humor. O uso de alucingenos no possui
caractersticas crnicas ou compulsivas. De modo geral, o uso praticado esporadicamente entre pessoas
afins e segue um verdadeiro ritual. A expectativa dos efeitos estimulantes ou depressores, na ocasio da
autoadministrao pode ser influenciado por os fatores como personalidade, estado psquico e afetividade.
Conforme a estrutura qumica, os alucingenos podem ser divididos em dois grupos: a) fenetilaminas
(similar a mescalina) e b) triptaminas (similar a psilocibina).
A dietilamida do cido lisrgico (LSD) e substncias correlatas so comumente consideradas como
ergolinas, apesar de apresentar algumas caractersticas das triptaminas.

As propriedades dos alucingenos mais representativos esto sumarizadas no Quadro 31-1.


LSD. Dentre os inmeros princpios ativos, obtidos de fontes vegetais ou por sntese qumica, a
LSD25 (dietilamida do cido lisrgico) o mais potente e, por essa razo, considerado prottipo. O
nmero 25 representa a data de sua descoberta: 2 de maio.
A dose da LSD25 (0,5-2,0) mg/kg administrada pela via oral, pulmonar ou intravenosa.
Inicialmente h sensaes de fraqueza e sonolncia; em seguida, instala-se euforia, exaltao, jbilo,
acesso de riso e choro e introspeo intensa.
Duas a trs horas aps a administrao ocorrem alucinaes visuais constitudas de luzes intensas,
flamejantes e mveis do tipo caleidoscpica, e cinestesia; a noo de forma, tamanho e perspectiva de objetos tornase alterada; sensaes de desprendimento, admirao da beleza de coisas triviais, ideias onricas e perda da noo
do tempo levam plena convico de que tudo est magicamente sob controle; os sons esto ampliados e so
visveis, as cores so ouvidas.
Os efeitos alucingenos induzem quadros de despersonalizao com alteraes da imagem do prprio
corpo, aumento da tenso e ansiedade, confuso, reaes psicticas e paranoicas (ideias de perseguio) e pnico,
alterando o comportamento e colocando em risco a prpria vida.
Os efeitos fisiolgicos mais comuns na vigncia de estados psicticos so midrase, hipertenso,
taquicardia, hiper-reflexia, hipertermia, piloereo e crise convulsiva.
A LSD tem elevada afinidade por receptores 5-HT2 e diferentes afinidades por outros subtipos de
receptores da 5-HT. Apesar de boa correlao entre afinidade pelo receptor 5-HT2 e potncia do efeito alucingeno

em humanos, no se pode atribuir esse efeito a quaisquer subtipos de receptor 5-HTs.

Quadro 31-1. Propriedades de alucingenos mais representativos


Agentes

Estrutura
qumica

Fontes

Dietilamina
do
cido
lisrgico
(LSD)
Mescalina

Ergolina

Esporo
centeio

Feniletilamina

3,4-metilenodioximetanfetamina
(MDMA)
Harmina

Feniletilamina

Dimetiltriptamina
(DMT)
Psilocibina

Triptaminas

-Carbolinas

Triptaminas

Dose
tpica/via

Durao
deefeitos

100 mg, oral

6-12 h

Peyote cacto
L. Williamsii
Sinttico

200-500 mg,
oral
80-150 mg,
oral

10-12 h

Banisteriopsis
caapi
Psycotria
viridis
Cogumelos
Psilocybe

30 mg, oral
(200 mL ch)
25mg (200mL
de ch)
4- 6 mg, oral

4-8 h

de

4-6 h

4 -8 h
4-6 h

Potencial abuso e dependncia. O uso de LSD e alucingenos correlatos disseminou a partir do


fim da dcada de 1960, inaugurando a era psicodlica com suas repercusses em movimentos artsticos,
polticos e sociais. Aps duas dcadas de declnio, a retomada atual ao uso da LSD se deu como club
drug. alvo de estudos sobre o perfil de usurio de mltiplas substncias de abuso como ecstasy, cido
gama hidroxibutirato (GHB), cetamina, fenciclidina, cocana e metanfetamina
A LSD, bem como outras substncias alucingenas, parecem no preencher os critrios de diagnstico da
dependncia, segundo DSM-IV. O padro de uso abusivo no contnuo nem compulsivo, embora haja risco de
reaes psicticas e distrbios psicolgicos.
A LSD exibe tolerncia bem documentada em animais e humanos. Em humanos, o uso espordico de LSD
normalmente no desenvolve tolerncia, sendo necessrio 4 a 7 dias de administrao diria. H relatos de
tolerncia cruzada entre a LSD, psilocibina, e mescalina, mas no a anfetamina e cnabis em humanos.
No h relatos de que a retirada abrupta da LSD causa sndrome de abstinncia. Os flashbacks parecem ser
precipitados pelo uso de lcool, cnabis e outros tipos de alucingenos. Contudo, as recorrncias dos efeitos da LSD
sem a sua administrao oral so denominadas de flashbacks, consideradas como distrbio de percepo
persistente, segundo DMS-IV. Esse genuno fenmeno persiste s vezes meses ou anos aps o uso de LSD com

393

substancial morbidade e ocorre em aproximadamente 15% dos usurios

Tratamento. A intoxicao por LSD no apresenta esquema especial de tratamento. Nos casos de
reaes psicticas prolongadas e crises bipolares (manaco-depressivas) que surgem com doses txicas
agudas ou mesmo na sua ausncia (retorno dos efeitos, talvez de origem psicolgica, para quem tem
experincia com a LSD em reunies), administram-se eutmicos (carbonato de ltio) para normalizar o
humor e diminuir os distrbios afetivos. Recorre-se ao uso oral de diazepam (20 mg) com intuito de
amenizar os sintomas txicos que podem advir, cognominados de viagens desagradveis(bad trips) e
temidos pelos usurios. Os antipsicticos tradicionais podem ser dispensados, pois intensificam os
sintomas. Nessas situaes, a conversa de apoio (talking down) aos usurios alternativa de primeira
escolha.
MDMA (Ecstasy). A MDMA (3,4-metilendioximetananfetamina, ecstasy ou xtase) foi
sintetizada e patenteada, em 1912, pela empresa farmacutica Merck (Alemanha), sob o nome de
metilsafrilamina. Aps longo perodo e estudos pr-clnicos, a MDMA foi desclassificada pelos efeitos
comportamentais e toxicolgicos em 1969.
A partir da dcada de 80, a MDMA deixa a clnica e ganha s ruas. Inicialmente, foi usada
experimentalmente por estudantes e depois atinge a sua popularidade em associao com o nascimento da msica
acid house em locais tursticos de Ibiza, Espanha em 1986. A partir de Ibiza, onde era conhecida como XTC
island, o uso de ecstasy se difundiu por toda Europa e no mundo. Na Inglaterra, entra em cena como rave drug e
continua muita ativa nos dias de hoje.
O ecstasy comercializado quase que exclusivamente na forma de comprimidos (raramente cpsulas) que
frequentemente contem smbolos (logotipos) e so coloridos. O problema da pureza predominou na dcada passada
quando muitos comprimidos eram impuros. Alem disso, ocorrem fraudes na comercializao ilcita dos
comprimidos, onde h presena de substncias adulterantes como 3,4 metilenodioxianfetamina (MDA),
parametoxianfetamina (PMA) e DOB. Em nosso meio, a MDMA j foi misturada com cafena, cocana e herona,
sendo conhecida com ecstasy turbinado.

Segundo a UNODC (2007), estima-se que 0,2 % da populao mundial com idade entre 15 a 64
anos fizeram uso de MDMA. As estimativas da tendncia do uso de MDMA apontam incremento para os
prximos anos nos EUA. No Brasil, h pouca informao epidemiolgica.
A MDMA tornou-se uma substncia psicoativa apropriada para a dana (dance drug) pelas suas
propriedades de alterar o humor que so expressas em 3 Es: energia, empatia e euforia. Nas doses de 50 a 150
mg, a MDMA induz aumento do estado humor, sensao de completo bem-estar e paz, euforia e sentimentos de
proximidade com outros que podem durar de 6 a 8 horas. O usurio se sente agradvel, feliz, confiante e sedutor e
com o sentimento de perdoar (magnanimidade). A facilidade de comunicabilidade e sociabilidade exibidas pelos

usurios torna a MDMA uma substncia de padro distinto entre outras substncias de abuso, da ser designada de
entactgeno.
A MDMA produz efeitos fisiolgicos autonmicos como taquicardia, palpitaes, midrase e xerostomia (ver
adiante toxicidade aguda).
Os efeitos adversos agudos imediatos da MDMA oscilam de sintomas menores at ao risco de morte. Os
efeitos adversos relatados pelos usurios incluem nusea, vmito, contraes da mandbula (trisma), bruxismo,
hipertenso, cefaleia, ataxia, tenso muscular e dificuldades visuais.
Os efeitos agudos graves incluem psicoses, arritmias e colapso cardaco e hiper-reflexia. A hipertermia
fulminante uma reao adversa grave na intoxicao de MDMA quando atinge temperatura superior a 42 oC. A
intoxicao aguda provocada pela MDMA exige tratamento emergencial e medidas de suporte.

Potencial abuso e dependncia. O alto potencial de abuso da MDMA est bem documentado. A
MDMA tem padres de usos ncomuns s outras substncias de abuso. No uso recreacional, o padro mais
frequente um espaamento de duas a trs semanas entre as doses de MDMA. Uma possvel explicao
para esse padro que os efeitos adversos (ressaca) intensificam se a MDMA usada mais
frequentemente em altas doses.
De fato, nos anos 80, a maioria dos relatos de uso recreacional de MDMA foi de duas vezes no
ms ou no mximo dez experincias durante a vida. A partir da dcada de 90, o uso de MDMA como
party drug passou ser mais frequente e, h casos de uso dirio por um tempo prolongado, de doses
elevadas, que poderiam produzir certo grau de dependncia. Contudo, amplamente discutvel o
desenvolvimento de dependncia de MDMA, porque ainda no h relatos consistentes de compulso
(craving) e sndrome de abstinncia.
Tolerncia. A exposio repetida a MDMA desenvolve tolerncia em modelos animais e
humanos. Em humanos, o uso recreacional de MDMA desenvolve tolerncia associada elevada
proporo de problemas psicolgicos. H relatos experimentais de tolerncia cruzada entre a MDMA,
metanfetamina e lcool.
Sndrome de abstinncia. consenso, no haver uma clssica sndrome de abstinncia a MDMA
em animais e humanos. Entretanto, h algumas evidncias de sintomas de abstinncia de MDMA em
humanos. H relato de flashbacks aos efeitos da MDMA aps a sua retirada.
Outras fenetilaminas. Alm da MDMA, a categoria compreende muitos compostos que podem
alterar o humor e produzir ou no alucinaes.
Dentre eles, os alucingenos incluem a mescalina, 2,5 dimetxi-4-bromo-anfetamina (DOB)
conhecida popularmente como cpsula de vento e 2,5 dimetxi-4-metilanfetamina, (DOM) e designada
STP ( Serenidade, Tranquilidade e Paz.) no movimento hippie.

395

Alucingenos de origem vegetal


O uso de alucingenos de origem vegetal por povos nativos so to antigo quanto prpria espcie
humana. Os alucingenos vegetais fazem parte no s da cultura desses povos, mas tambm
desempenham o papel de aumentar as relaes sociais do homem em seu meio, sendo capazes de
introduzir uma qualidade mstica, permitindo-lhe participar da luta entre o bem e o mal e identificar-se
com deuses e demnios, existentes dentro de si e da sua sociedade. Neste contexto, h esforos para
desenvolver designaes mais adequadas que reflitam, entre outros, o carter sagrado que estas
substncias costumam ter para os grupos que as utilizam e tambm a sensao de comunho com o divino
ou com o cosmos que costuma ser relatada como um de seus efeitos. A designao plantas de poder
procura refletir estas dimenses. Ademais, o termo entegeno foi proposto por Hofmann e Ruck (1978),
que significa deus dentro de si.
O uso de plantas alucingenas proporciona sensaes de prazer, xtase e poder. Alm disso, induz estmulos
visionrios e auditivos, habilitando-o a diagnosticar, tratar e curar doenas, a livrar-se da dor, afastar ou eliminar
seus inimigos e a adivinhao.
Por sua importncia e significado, o uso de preparados dessas plantas resguardado para ocasies
especiais. Um indivduo escolhido para exercer as funes de xam ou paj passa antes por um perodo de
aprendizagem, sob orientao de chefes espirituais e curandeiros mais antigos, no qual lhe permitido participar de
cerimnias, rituais msticos e entrar em contato gradativo com o alucingeno. O estgio termina quando sua
experincia demonstrar segurana e conscincia sobre os efeitos psicotomimticos. Portanto, a finalidade precpua
consiste em dominar e autocontrolar os estados visionrios.
O interesse pelas substncias psicoativas tomou grande impulso com o estudo de alucingenos vegetais como
o peyote, os cogumelos sagrados mexicanos, o vinho de jurema e o ololiuqui.
O peyote (mescalina) era usado em rituais religiosos pelos ndios da Amrica Central cerca de 2000 anos
antes da vinda dos colonizadores europeus que denominaram de obra satnica e condenaram por acreditar que
evocava espritos malignos.
Nos cogumelos sagrados mexicanos usados em fins rituais foram isoladas as triptaminas: psilocibina (4fosforiloxi-N,N-dimetiltriptamina) e a psilocina. A N,N-dimetiltripamina (DMT) um alcaloide encontrado em
muitas plantas como, por exemplo, a Mimosa hostilis (jurema, do Tupi-yurema) que tem sido utilizada no nordeste
brasileiro por tribos em cerimnias.
A raiz e a casca da jurema sagrada eram usadas na forma de beberagem conhecida como vinho de Jurema
(ayuca) com propriedades alucingenas. O ololiuqui, Turbina corymbosa e a Ipomea violacea (morning glory) foram
utilizadas pelos astecas em rituais mgico-religiosos e de cura.
O efeito psicomimtico do oliunqui devido erginina e isoergina semelhantes a LSD, presentes na bebida
preparada com as sementes dessas plantas. Ademais, a DMT tambm conhecida pela ocorrncia em outras plantas
como Psycotria viridys que tem sido usada associada a Banisteriopsis caapi (Ayahuasca, Yaj, Oasca) na forma de
ch em cerimnias religiosas de povos indgenas da Amaznia e dos Andes e influenciando grupos religiosos de
Santo Daime.

O ch de Ayahuasca possui alcaloides -carbolinas, harmina; harmalina e tetra-hidro-harmalina


provenientes da B. caapi que devido ao inibidora da MAO protegem a DMT de eliminao pr-sistmica
heptica e intestinal.
Outros alucingenos. Dentre as inmeras substncias destacam-se a fenciclidina conhecida tambm
como PCP ou p de anjo na forma de comprimido ou cpsula. A cetamina um anestsico usado em medicina
humana e veterinria. O uso abusivo semelhante queles da fenciclidina, sendo conhecida em festas (club drug)
como K, Kate e Special K.
O cido gama hidroxibutirico (GHB) foi usado como anestsico, porm tambm conhecido como club
ou rave drug com a designao de lquido Xou ecstasy lquido.
Os anticolinrgicos sintticos so representados pelo ciclopentolato usado na preparao de colrios e a
triexafenidila, frmaco utilizado no tratamento sintomtico da doena de Parkinson.

BIBLIOGRAFIA
DANI, J.A.; DE BIASI, M. Cellular mechanisms of nicotine addiction. Neuron, v.16, p 905-908, 1996.
DELUCIA, R.; SIGLER, W.; PLANETA, C.S. (Eds.) Do paraiso ao inferno das substncias psicoativas.
So Paulo, Agbook, 2010.
INSTITUTO NACIONAL DE CNCER. O controle do tabagismo no Brasil. Disponvel em:
www.inca.org.br/preveno/tabagismo/controle_br.html. Acesso em 15/05/2005.
OBRIEN, C.P. Drug addiction and drug abuse. In: HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman
and Gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001, p.621-642.
ROSEMBERG, J. Tabagismo, srio problema de Sade Pblica. So Paulo: Almed-EDUSP, 1981.
TANDA, G.; PONTIERE, F.E.; DI CHIARA, G. Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic
dopamine transmission by m1 opiod receptor mechanism. Science, v.276, p.2048-2049, 1997.

397

Captulo 32
Opioides
Ciclo de Dependncia
Roberto DeLucia, Yara Cury, Fabio C. Cruz, Marcelo T. Marin, Cleopatra S.
Planeta

INTRODUO
Os opioides constituem um grupo de frmacos semelhantes morfina e empregados
principalmente como analgsicos, entretanto possuem outros efeitos farmacolgicos que sero vistos
adiante, como os antitussgenos.
Neste captulo, as aes farmacolgicas dos agonistas e antagonistas opioides so apresentadas.
Dor
]Inicialmente, so abordados alguns aspectos fisiolgicos da transmisso e percepo da dor e
seu controle.
Consideraes gerais. A dor definida pela Associao Internacional para o Estudo da Dor (IASP) como
uma experincia sensorial e emocional desagradvel associada ou no a uma leso tecidual. A dor envolve dois
componentes: nocicepo e percepo. A nocicepo a transmisso da informao nociceptiva da periferia para o
sistema nervoso central (SNC).
A percepo da dor subjetiva, varia para cada indivduo, sendo uma funo integrativa modulada por
condies emocionais, motivacionais, psicolgicas e pelo histrico do indivduo.
A dor fisiolgica ocorre quando um estmulo nocivo mecnico, trmico ou qumico aplicado pele ou
tecido. Este tipo de dor est relacionado defesa do organismo e usualmente no necessita tratamento.
A dor patolgica ocorre quando h leso tecidual, incluindo leso nervosa e inflamao. A inflamao est
frequentemente associada dor e a dor inflamatria um dos principais problemas clnicos, particularmente em
doenas crnicas. A dor neuroptica resulta da leso de neurnios tanto na periferia quanto no SNC, e de difcil

399

controle.
Vias nociceptivas e transmisso da dor. A transmisso da dor da periferia para o SNC depende da
ativao dos nociceptores (receptores da dor), que so terminaes nervosas livres de uma classe especial de fibras
nervosas sensitivas primrias, as fibras A e C.
As fibras A so fibras finas mielinizadas, de conduo rpida (12-30 m/s) e sua ativao respnsvel
pela dor rpida, aguda e lancinante.
As fibras C so no mielinizadas, de pequeno dimetro, com baixa velocidade de conduo (0,5-2 m/s) e
sua estimulao responsvel pela dor lenta e difusa.
Os nociceptores so amplamente distribudos pelo corpo (pele, msculos, articulaes, vsceras e
meninges) e so considerados receptores de alto limiar de ativao, sendo ativados apenas por estmulos de
intensidade nociva.
No incio da dcada de 1980 demonstrou-se a existncia de nociceptores no responsivos em
circunstncias normais, mas que so ativados durante processos inflamatrios. Estes receptores so denominados
receptores silenciosos ou adormecidos, sendo encontrados na pele, articulao e rgos viscerais.
Os neurnios sensitivos aferentes primrios desempenham trs funes principais:
1-deteco do estmulo nociceptivo ou nocivo (transduo);
2-conduo do impulso da periferia para a medula espinhal;
3-transferncia sinptica desses impulsos para neurnios presentes em lminas especficas do corno dorsal
da medula espinhal (transmisso).
As fibras C e A penetram no SNC, atravs do corno dorsal da medula espinhal, terminando na substncia
cinzenta neste stio medular (Fig. 32-1).
O primeiro passo na sequncia de eventos que originam o fenmeno nociceptivo a transformao de
estmulos ambientais em potenciais de ao (transduo).
Os nociceptores apresentam, na membrana plasmtica, receptores para a transduo de estmulos
mecnicos, trmicos ou qumicos, em potenciais eltricos. Alguns destes receptores de transduo so canais inicos
que podem ser canais de ctions no seletivos ou canais de sdio no dependentes de voltagem e incluem os
receptores vaniloides sensveis a capsaicina, os canais inicos sensveis a ATP e os canos inicos sensveis a cido.
Uma vez ativados, estes canais se abrem, permitindo o influxo intracelular de ons clcio e sdio,
favorecendo a despolarizao da membrana do nociceptor. Se a corrente de despolarizao for suficiente para
ativar canais de sdio dependentes de voltagem, estes canais se abriro, iniciando os potenciais de ao e a
conduo do impulso nervoso da periferia ao SNC.
Hiperalgesia e alodinia. Dor transitria (fisiolgica) normalmente observada quando fibras nervosas
aferentes primrias do tipo C e A so ativadas por estmulos breves de alta intensidade, que produzem pouco ou
nenhum dano tecidual. Aps leso tecidual ou inflamao, as fibras nervosas sensitivas tm o seu limiar de ativao
alterado, podendo responder a estmulos de baixa intensidade, fenmeno denominado de sensibilizao perifrica.

Neste caso, alm da dor, podem ocorrer os fenmenos de hiperalgesia (aumento da resposta a estmulos dolorosos) e
alodinia (dor em resposta a estmulos que usualmente no provocam dor, como por exemplo, dor em resposta
estimulao tctil). A sensibilizao das terminaes nervosas nociceptivas perifricas decorre, em grande parte, da
ao de mediadores qumicos liberados do tecido lesado ou pelo processo inflamatrio. Cabe ressaltar que,
adicionalmente sensibilizao perifrica, a leso tecidual ou inflamao podem acarretar o fenmeno de
sensibilizao central, em que h aumento da excitabilidade dos neurnios do corno dorsal da medula espinhal ou
do ncleo espinhal do trigmio, contribuindo para o aparecimento dos fenmenos de hiperalgesia e alodinia.
percepo

C
S

tlamo

transduo
transmisso

o).

Fig. 32-1. Esquema do mecanismo da transmisso do estmulo doloroso da periferia at o Sistema


Nervoso Central. O estmulo doloroso ativa o nociceptor presente na pele, msculos, tecido conjuntivo e vsceras
(transduo), favorecendo a gerao do potencial de ao nos neurnios de 1 a ordem (neurnios pseudounipolares).
Os axnios destes neurnios penetram no corno dorsal da medula espinhal e fazem sinapse (transmisso) com os
neurnios de 2a ordem nas lminas I, II e V neste stio medular. O estmulo transmitido ao crebro, inicialmente
para o tlamo, onde ocorre a sensao de dor.
No tlamo, ocorrem as sinapses com neurnios de 3 a ordem, que enviam as informaes ao crtex (rea
somestsica, CS), onde ocorre a percepo da dor. 1 = nociceptor; 2 = corpo do neurnio de 1o ordem no gnglio da

401

raiz dorsal; 3 = sinapse com o neurnio de 2o ordem no corno dorsal da medula espinhal; 4 = sinapse com o neurnio
de 3o ordem no tlamo. Esquema proposto por Brigatte, P.; Gutierrez, V. (2006).

Mediao qumica envolvida na transmisso da dor


Diferentes estmulos inflamatrios acarretam a liberao de mediadores qumicos que podem
ativar diretamente os nociceptores ou sensibiliz-los, contribuindo para os fenmenos de hiperalgesia e
alodinia.
Vrias substncias sintetizadas e/ou liberadas durante o processo inflamatrio, tais como, ons
(K+ e H+), aminas biognicas, cininas, citocinas, eicosanoides, aminas simpatomimticas, endotelinas,
espcies reativas do oxignio e nitrognio. Entre outros, alm da liberao perifrica de neuropeptdeos
(SP, CGRP, neurocinina):
A) Podem interferir com a atividade de fibras nervosas sensitivas aferentes. Estes mediadores,
atravs da atuao em receptor especfico presente na membrana do nociceptor, e gerao de segundosmensageiros, agem: (a) ativando diretamente os nociceptores, causando dor (por exemplo, histamina,
bradicinina, ATP) ou;
B) Diminuindo o limiar de ativao do nociceptor, causando, por exemplo, hiperalgesia
(serotonina, dopamina, prostaglandina E2, endotelina). Alguns dos mediadores que ativam diretamente os
nociceptores podem acarretar tambm, hiperalgesia, pela liberao de agentes hiperalgsicos. A
bradicinina via liberao de prostaglandina E2, um exemplo deste tipo de mediador.
Estes mediadores podem ser liberados sequencialmente e/ou atuar de maneira sinrgica. Os mediadores
qumicos agem em receptores acoplados a intermedirios celulares regulatrios (protena G, segundo-mensageiro),
alterando a permeabilidade da membrana e a concentrao inica celular.
A ativao destes receptores de membrana acarretam a ativao de segundos-mensageiros, como o AMPc,
a ativao de protena-quinases, como PKA e PKC, a fosforilao de canais inicos, como os canais de sdio
NaV1.8 e canais de clcio. Estas alteraes acarretam diminuio do limiar de ativao do nociceptor, aumentando
a excitabilidade neuronal, contribuindo para os fenmenos de sensibilizao perifrica. Tem sido proposto ainda
uma via de sinalizao intracelular adicional, a via das MAP quinases (quinases ativadas por mitgenos), que pode
ser ativada independentemente da PKC ou PKA.

Mecanismos endgenos de modulao da dor


Na medula espinhal, a transmisso da informao nociceptiva resulta da atividade de vrios
sistemas neuronais distintos que modulam o processamento da informao nociceptiva. Assim, a medula
espinhal est sob influncia de tratos descendentes inibitrios e excitatrios, que se originam em centros

supraespinhais, os quais podem inibir ou facilitar, respectivamente, a transmisso da informao


nociceptiva.
As regies supraespinhais, das quais se originam os tratos descendentes inibitrios, so ativadas
por vrios neurotransmissores como, por exemplo, acetilcolina, histamina, GABA, glicina, alem de
opioides, os quais modulam a atividade destes tratos descendentes.
A substncia cinzenta periaquedutal (periaqueductal grey/PAG), no mesencfalo, um stio
importante no controle endgeno da dor. A PAG recebe informaes de outras regies do crebro, como
hipotlamo, tlamo e crtex, sendo ativada. Uma vez ativada, a PAG ativa uma via neuronal que se dirige
ao ncleo magno da rafe, no bulbo. Deste ncleo, partem fibras nervosas descendentes serotoninrgicas,
as quais fazem sinapses com interneurnios inibitrios presentes no corno dorsal da medula espinhal. A
ativao destes interneurnios inibe a atividade dos neurnios do trato ascendente espinotalmico. Outra
via inibitria descendente importante se origina no locus ceruleus. Esta uma via noradrenrgica que
tambm exerce papel inibitrio na medula espinhal.
Modo de ao de frmacos analgsicos
Pelo exposto, a dor um processo ativo gerado em parte na periferia e em parte no SNC.
A identificao dos mecanismos, mediadores e transmissores envolvidos no desencadeamento da
dor tem contribudo no s para o avano no conhecimento da fisiopatologia da dor e de seu controle, mas
favorecido tambm a deteco de novos alvos para o desenvolvimento de novos frmacos analgsicos.
Esses estudos tm ampliado ainda, o conhecimento dos mecanismos centrais e perifricos envolvidos na
atividade analgsica dos frmacos atualmente em uso.
Esses mecanismos incluem a inibio da gnese da dor ou a supre
sso ou controle da dor em andamento. Como exemplo, de frmacos que inibem a gnese da dor,
esto os anti-inflamatrios no hormonais, como a aspirina (ver Captulo 38). Frmacos como a dipirona
e os opioides atuam por suprimir a dor em andamento, sem interferir com os mecanismos fisiopatolgicos
da dor.
Outros tipos de analgsicos. As principais classes de analgsicos esto representadas pelos antiinflamatrios no hormonais e os opioides.
Contudo, existe um grande nmero de frmacos que so utilizados como analgsicos, como os anestsicos
locais, antidepressivos e anticonvulsivantes que usados principalmente para o tratamento da dor neuroptica,
agentes -adrenrgicos, alm de toxinas, como a toxina botulnica. Mais recentemente, o ziconotida, um produto
sinttico originado de uma toxina de molusco marinho (conotoxina MVIIA), com atividade bloqueadora de canais
de clcio dependentes do tipo N.
As pesquisas atuais de novos frmacos com atividade analgsica incluem os que atuem ativando as vias
centrais descendentes inibitrias, bloqueadores seletivos dos canais de sdio dependentes de voltagem 1.8 ou
abridores de canais de potssio. Ainda, o desenvolvimento de frmacos capazes de bloquear o fenmeno de

403

sensibilizao central, mas que apresentem tambm menor nmero de efeitos adversos tem sido alvo de intensos
estudos. Estes frmacos incluem antagonistas de receptores NMDA para glutamato, que sejam capazes de
antagonizar subunidades especficas destes receptores.

PEPTDEOS OPIOIDES
Esta classe de compostos abarca peptdeos endgenos ou sintticos ou sintticos (Quadro 32-1).
Quadro 32-1. A famlia de peptdeos opioides*
END/ACTH
Pr-encefalina
-endorfina:
Met-encefalina:

Pr-dinorfina
-neoendorfina:

Tir-Gli-Gli-Fen-Met

Tir-Gli-Gli-Fen-Met

Tir-Gli-Gli-Fen-LeuArg-Lis-Tri-Pro-Lis

Tre-Ser-Glu-Lis-Ser
Gln-Tre-Pro-Leu
Val-Tre-Leu-Fen-Lis
Asn-Ala-Ile-lle-Lis
Asn-Ala-Ter Lis-Lis
Lis-Gli-Glu

Leu-encefalina:

-neo-endorfina:

Tir-Gli-Gli-Fen-Leu

Tir-Gli-Gli-Fen-LeuArg-Lis-Tir-Pro Lis

Metencefalina-8:
Tir-Gli-Gli-Fen-Met
Arg-Gli-Leu

Dinorfina A (1-8):
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu
Arg-Arg-Ile

Met-encefalina-7:
Tir-Gli-Gli-Fen-Met
Arg-Fen

Dinorfina A (1-17):
Tir-Gli-Gli-Fen-LeuArg-Arg-Ile-Arg-Pro
Lis-Leu-Trp-Asp
Asn-Gln

Peptdeo F:
Tri-Gli-Gli-Fen-Met
Arg-Arg-Val-Gli-ArgPro-Glu-Trp-Trp-Met
Asp-Tir-Gln-Lis-Arg
TirGli-Gli-Fen-Leu

Dinorfina B (1-13):**
Tir-Gli-Gli-Fen-LeuArg-Arg-Gln-Fen-Lis
Val-Val-Ter

*Segundo Akil et al. (1984). Note-se que todos os peptdeos possuem a sequncia Tri-(ou Tir)-Gli-Gli-Fen-Met (ou
Leu). **Rimorfina.

Atualmente, a ateno se volta para vrios peptdeos endgenos, que possuem marcante
atividade biolgica, entre os quais a endorfina, as encefalinas e as dinorfinas. Outros peptdeos so
descritos com atividade farmacolgica, mas suas estruturas qumicas ainda no esto suficientemente
esclarecidas. O precusor da nocipetina/orfanina (N/OFQ) tem uma distribuio anatmica nica no
SNC, que possibilita a este peptdeo exercer papeis importantes em rea cerebrais como hipocampo,
crtex e stios sensoriais. Mais recentemente foi identificado as endomorfinas ( endomorfina-1 e
endorfina-2).
RECEPTORES OPIOIDES
Os estudos farmacolgicos e comportamentais definiram 3 tipos bsicos de receptores opioidrgicos: , ,
e . Mais recentemente foi identificado o receptor N/OFQ, que tem possibilitado uma nova dimenso aos opioides.
Alm destes, foi proposta trs classes de subtipos de receptoresdos opioides (MOR, DOR e KOR) que so
universalmente reconhecidos (ver Quadro 32-2).
Quadro 32-2. Efeitos farmacolgicos de frmacos opioides em relao
ao tipo de receptor envolvido*
Tipo de receptor opioidrgico
Efeitos farmacolgicos
m1

Liberao de prolactina
Analgesia espinhal
X
X
Analgesia supraespinhal
X
X
X
Sedao
X
X
Hipotermia
X
Liberao de GH
X
Bradicardia
X
X
Depresso respiratria
X
Respostas comportamentais
X
Renovao de dopamina no estriato
X
Catalepsia
X
Inibio de concentraes no leo de
X
cobaia
Promoo de diurese
X
O estudo das funes biolgicas dos receptores opioides in vivo foi realizado por meio de agonistas e

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antagonistas seletivos. Em geral, existe um parelelo entre os receptores e e grandes discrepncias entre / e