Ataxias hereditarias

Las ataxias hereditarias son un grupo

heterogno de enfermedades degenerativas
progresivas de las vas cerebelosas, comparten
la atrofia del cerebelo y sus conexiones
aferentes y eferentes, as como de las vas
espinocerebelosas y fronto ponto cerebelosa
Clasificaci
Las ataxias se dividen segn Harding
n de
dependiendo de su forma de herencia en
Harding
cuatro grupos:
Ataxias autosmicas dominantes (ataxias
espino cerebelosas SCA tipo 1 a 10, tienen
produccin excesiva de ataxina, atrofia dentato
rubro plido luysiana DRPLA, ataxia cerebelosa
autosmica dominante ACAD, y ataxias
episdicas)
Ataxias autosmicas recesivas (ataxia de
Friedreich tiene falta produccin de frataxina,
ataxia telangiectasia, ataxia por deficiencia de
vitamina E AVED, IOSCA, enfermedad de
Marinesco Sjogren
Ataxias ligadas al cromosoma X
Ataxias de herencia mitocondrial
Ataxia de
La ataxia de Friedreich clsica, es la ms
Friedreich
frecuente 50% de todas las ataxias hereditarias
Herencia
Se transmite por herencia autosmica recesiva
Gentica
Se produce por una alteracin del cromosoma
9q13-q21.1 x25, que codifica el gen de la
frataxina, en el primer intrn
En este gen se encuentra un polinucletido
GAA, lo normal 8-30 repeticiones (o menos de
42), para establecer el diagnstico definitiva se
deben encontrar de 66 a 1700 copias
Los portadores son asintomticos, hay historia
de cosanguineidad en el 6-28% de los casos, el
riesgo en gemelos es de 25%
El 95% de los homocigotos tiene doble
expansin GAA en el primer intrn de X25
El 5% de los heterocigotos tiene una expansin
GAA mas una mutacin sin sentido en el otro
alelo
Fisiopatolog Las repeticiones GAA ocasionan inestabilidad
a
meitica y mittica en diferentes tejidos
La edad de inicio y la rapidez de la evolucin
dependen del nmero de copias, un nmero
elevado de copias inhiben ms gravemente y
ms temprano la transcripcin
La disminucin de la protena frataxina impide
soportar cantidades normales de tensin
oxidativa, se reduce la fosforilizacin oxidativa,
producindose disfuncin mitocondrial y
acumulacin de radicales libres
Los radicales libres provocan la oxidacin de los
componentes celulares, con destruccin de las
clulas del sistema nervioso central y del
msculo esqueltico
Tambin hay exceso de radicales libres por el
metabolismo anormal del hierro y de las
protenas sulfuradas mitocondriales, se
encuentra exceso de hierro oxidado
intramitocondrial
Cuadro
La edad de inicio generalmente es antes de la
clnico
pubertad de 8 a 15 aos, con un promedio de
25 aos, es la forma juvenil de la enfermedad
Los primeros sntomas son la dificultad para
aprender a caminar y muestran una menor
habilidad motora que otros nios
Sndrome
Se presenta como un sndrome cerebeloso con
cerebeloso
temblor de accin, dismetra, descomposicin
del movimiento, disdiadococinecia, disartria,
habla escandida hasta llegar a ser
incomprensible, seguido por marcha atxica de
curso progresivo y al final aparece ataxia del
tronco

Alteracin
sensitiva

Alteracin
de neurona
motora
superior
Sntomas
visuales
Deformidad
msculo
esqueltica
Alteracin
cardiaca
Alteracin
metablica

Hay alteracin sensitiva que se manifiesta

como arreflexia aquilea y patelar, alteracin de
la sensibilidad profunda con apalestesia y
abatiestesia en los miembros inferiores, asi
como hipoestesia e hipotermoalgesia
La debilidad muscular y signo de Babinski en
90% de los casos, se puede encontrar tambin
marcha espstica
Los sntomas visuales son: la inestabilidad para
la fijacin visual, visin borrosa, atrofia ptica,
dismetra ocular y nistagmo
Se encuentra pie cavo en el 75% de los casos,
pie equinovaro en el 50% con dedos en
martillo, hay cifoescoliosis en el 50%
Son comunes las cardiomiopatas con arritmias
en el 85%, provocan soplos e insuficiencia
cardiaca congestiva

Diagnstico
gentico

La diabetes mellitus se encuentra en el 1020% de los casos, con intolerancia a la

glucosa, resistencia a la insulina
La paraplejia en flexin, espasmos musculares,
sordera, incontinencia urinaria, demencia y
psicosis (raro), retraso mental moderado,
corea
Son caso de aparicin ms tarda, que cursan
con normorreflexia o hiperreflexia y
espasticidad, sin cardiopata, diabetes
mellitus, ni deformidad musculoesqueltica)
Se presentan con un sndrome cerebeloso
moderado debido al moisaicismo somtico de
la mutacin (no lo tienen todas las clulas
somticas)
Las manifestacin clnicas son distintas aun en
pacientes afectados de una misma familia,
esto genera un amplio rango de sntomas y
cambios patolgicos
La variabilidad se debe a varios factores como:
cambios ambientales, la longitud del
polinucletido GAA, y el mosaicismo
Los criterios diagnsticos de la ataxia de
Friedreich son: la presencia de niveles sricos
de vitamina E normales, edad de inicio antes
de 25 aos, cuadro de ataxia progresiva para
la marcha y en las extremidades, con
arreflexia aqulea y patelar, el signo de
Babinski, y una VCN motora mayor de 40m/s,
los Potenciales Somato Sensoriales
disminuidos o ausentes en los miembros
inferiores
La RM y TAC muestran atrofia medular
cervical, el cerebelo esta conservado o tiene
atrofia moderada
La EMG muestra una denervacin mnima con
disminucin del reclutamiento,
La VCN motora es lenta y la VCN sensitiva est
ausente
En el ECG se encuentran arritmias como
fibrilacin auricular, inversin de la onda T y
alteracin del segmento ST
El ECO cardiograma muestra hipertrofia
ventricular concntrica septal asimtrica con
hipocinesia global
En las RX se demuestra escoliosis o
cifoescoliosis
Los PSS ausentes o disminuidos en miembros
inferiores
Los P Visuales E o P Auditivo E solo se hacen si
hay deterioro visual o auditivo, se encuentran
con baja amplitud
La gentica molecular para determinacin de
polinucletidos es un estudio de alto costo

Histopatolog
a

La afeccin predomnate ocurre en: el

cerebelo, los ganglios basales, tallo cerebral,

Sntomas
poco
comunes
Formas
atpicas de
ataxia de
Friedreich

Variabilidad
clnica

Criterios
clnicos de
Harding

Estudios
auxiliares

mdula espinal, retina, nervio ptico y nervios

perifricos
La mdula espinal se encuentra adelgazada
con degeneracin y esclerosis del cordn
posterior y de los tractos espinocerebeloso y
corticoespinal
Hay depoblacin neuronal en los ganglios de la
raz dorsal y de la columna del Clarke
Hay disminucin de los axones gruesos
mielinizados en los nervios perifricos
Se encuentran cambios degenerativos
moderados en los ncleos de la base del
puente, mdula espinal, tracto ptico, clulas
de Purkinje, msculo cardiaco, nervios
perifricos y ganglios sensitivos
Hay gliosis del ncleo dentado y degeneracin
del pednculo cerebeloso superior

Diagnstic
o
diferencial

Tratamien
to

Pronstico

La ataxia de Friedreich se debe diferenciar de la

ataxia asociada a dficit gentico de vitamina E
ADVE, que es debida a una mutacin gentica
de la protena que transfiere el alfa tocoferol
(alfa PTT), localizada en el cromosoma 8q3
La atrofia cerebelosa familiar, la paraparesia
espstica familiar con ataxia, la atrofia muscular
peronea de Charcot Marie Tooth, el sndrome de
Levy-Roussy, el sndrome espinocerebeloso con
arreflexia, la paraparesia espstica familiar por
el virus HTLV1, la mielopata vacuolar asociada a
HIV-sida
No existe tratamiento especfico. se administra
vitamina E solo si hay sndrome carencial, otros
frmacos utilizados son: digoxina,
hidroxitriptofano, metformina, glibenclamida e
insulina
La enfermedad es de curso lento, con
incapacidad para caminar de los 9 a 16 aos,
requiriendo el uso de silla de ruedas, la muerte
ocurre en forma temprana o despus de 37
aos de evolucin, de los 40 a 60 aos, debido a
insuficiencia cardiaca congestiva, el compromiso
respiratorio por escoliosis, infecciones
recurrentes por neumona y cetoacidosis
diabtica,
La sobrevida a 20 aos es del 100% para
mujeres y de 63% para hombres

Miastenia gravis
Es una enfermedad autoinmune en contra de
los receptores nicotnicos de acetilcolina de
las placas neuromusculares que produce un
defecto en la transmisin neuromuscular
Se caracteriza por debilidad fluctuante que
mejora con la administracin de inhibidores de
acetilcolinesterasa
Etiologa
Los anticuerpos contra el receptor de
acetilcolina reaccionan con mltiples
determinantes y circulan suficiente
anticuerpos para saturar el 80% de todos los
sitios del receptor del musculo
Un pequeo porcentaje de anticuerpos contra
receptor interfieren directamente con la unin
de acetilcolina pero la mayor parte del dao se
produce por la prdida de receptores debido a
la lisis de la membrana mediada por
complemento y por la aceleracin de los
procesos degradativos normales
(internalizacin, endocitosis, hidrolisis

lisosomal) con inadecuado remplazo por la

nueva sntesis de receptores

Hiperplasia
linfoide

Predisposici
n gentica

No se conoce como se inicia el trastorno

autoinmune
Hay alteraciones en el timo con hiperplasia de
los folculos linfoides con centros germinales y
en el 15% de los enfermos se encuentra un
tumor benigno encapsulado llamado timoma
Los folculos linfoides hiperplsicos contienen
todos los elementos necesarios para la
produccin de anticuerpos, clulas
presentadoras de antgeno clase II HLA
positivo, clulas T helper, clulas B y el
antgeno del receptor de acetilcolina, y clulas
mioides con receptores nicotnicos para
acetilcolina se han encontrado en el timo
normal y en el hiperplsico
El timo normal paradjicamente es
responsable de la maduracin de las clulas T
que median la proteccin inmune evitando
promover respuestas autoinmunes
La alta frecuencia de haplotipos HLA, B8, DR3,
DQB1 sugiere una predisposicin gentica
Otras enfermedades autoinmunes se asocian
con frecuencia en los pacientes con miastenia
grave como hipertiroidismo autoinmune, lupus
eritematoso sistmico, artritis reumatoide,
anemia perniciosa y pnfigo

Formas clnicas de miastenia grave

Forma
La miastenia grave puede iniciar a cualquier
edad, pero es ms comn en la segunda y
juvenil
cuarta dcadas, es poco frecuente antes de los
10 aos y despus de los 65 aos
Miastenia
Cerca del 12% de los nios nacidos de madre
miastnica tienen un sndrome con debilidad
neonatal
para la succin, llanto dbil, debilidad en las
extremidades , y excepcionalmente insuficiencia
respiratoria
Los sntomas inician en las primeras 48h
despus del nacimiento y duran varios das o
semanas y desaparecen completamente, rara
vez requiere tratamiento como la exsanguneo
transfusin, apoyo respiratorio y alimenticio
Miastenia
No es una enfermedad autoinmune, es un
defecto gentico de los receptores de
congnita
acetilcolina, los caso son muy raros,
habitualmente la madre no padece miastenia, el
signo dominante es la oftalmoplejia, la debilidad
de las extremidades puede ser evidente, la
alteracin puede tener un origen familiar ya que
se demuestra respuesta decreciente a la
estimulacin repetida de los nervios motores, se
han encontrado ms de 11 mutaciones que
afectan diferentes subunidades del receptor
nicotnico y producen una apertura prolongada,
la quinidina acorta el tiempo de apertura del
canal y se utiliza como tratamiento
En otros casos hay mutaciones de la subunidad
psilon que provocan un tiempo de apertura
corto en el canal y otros ms donde hay
apertura lenta y cierre rpido del canal

Miastenia
por drogas

Patologa

Incidencia

Cuadro
clnico

Signos

La miastenia inducida por drogas, el ejemplo

ms comn es el uso de penicilamina (un
quelante) para artritis reumatoide,
escleroderma o degeneracin hepatolenticular
enfermedad de Wilson, las manifestaciones
clnicas y la presencia de anticuerpos contra
receptor son similares a la miastenia gravis del
adulto, el cuadro desaparece al suspender el
medicamento
El 70% de los timos de los pacientes adultos no
ha involucionado y pesa ms de lo normal y se
encuentra hiperplasia linfoide
El 10% de los pacientes tienen timomas de tipo
linfoepitelial, con clulas T y clulas epiteliales.
Los timomas pueden remplazar a la glndula
quedando solo tejido residual glandular en los
mrgenes.
Los timomas son ms frecuentes en los
pacientes de mayor edad, y el 15% se
encuentran entre los 20-29 aos.
En el 50% de los casos los msculos
esquelticos presentan linforragias que son
racimos focales de linfocitos cerca de pequeos
focos de necrosis sin distribucin perivascular
En raros casos hay necrosis difusa de fibras
musculares con infiltrado de clulas
inflamatorias
La miastenia gravis es una enfermedad comn
su prevalencia es de 14 por 100 000
Antes de los 40 aos la enfermedad es ms
comn en la mujer, a mayor edad no hay
diferencia entre sexos, los casos familiares son
raros

Los sntomas de miastenia gravis tiene tres

caractersticas generales
La naturaleza fluctuante de la debilidad no se
parece a ninguna otra enfermedad
1 La debilidad varia en el curso del da y a veces
en minutos, tambin vara da con da y en
periodos prolongados, llamadas remisiones y
exacerbaciones
2 La distribucin de la debilidad es
caracterstica, los msculos oculares se afectan
en al inicio de la enfermedad en el 40% de los
casos y en los casos de evolucin avanzada en
el 80% de los casos
Resultando los sntomas de ptosis palpebral y
diplopa
La afeccin de los msculos faciales y
orofarngeos resulta en disartria, disfagia y
limitacin en los movimientos faciales,
La afeccin ocular y orofarngea se encuentran
juntos en el 100% de los pacientes con
miastenia gravis
La debilidad de las extemidades y del cuello
tambin es comn pero nunca se encuentra
afeccin exclusiva de las extremidades
3 La respuesta clnica a los medicamentos
colinrgicos es inmediata y es una prueba til
para el diagnstico, excepto en los casos de
miastenia ocular pura
La fascies miastnica con ptosis palpebral,
estrabismo, oftalmopleja uni o bilateral,

Crisis
miastnica
s

Pronstico

Laboratori
o
Prueba
electrofisio
lgica

Prueba
farmacolgi
ca

pruebas respiratorias son restrictivas,

Hay atrofia muscular en grado diverso en el 10%
de los pacientes principalmente debido a
desnutricin por disfagia severa
No hay fasciculaciones excepto por intoxicacin
con colinrgicos, la sensibilidad y los reflejos son
normales
Crisis miastnicas se define como la necesidad
de ventilacin asistida, afecta al 10% de los
pacientes con miastenia, es una exacerbacin
temporal de la enfermedad que pasa en das o
semanas, es ms comn que ocurra en
pacientes con disfagia, disartria y debilidad de
los msculos respiratorios , probablemente
porque tienen ms riesgo de aspirar secreciones
orales, las crisis tambin ocurren en otros
pacientes despus de una infeccin respiratoria
o una ciruga mayor, incluyendo la timectoma,
pueden ocurrir sin causa aparente
El estrs y las enfermedades sistmicas pueden
agravar la debilidad
La miastenia grave no es una enfermedad
progresiva
El pronstico de la enfermedad se puede
establecer despus de semanas o meses de
iniciados los sntomas
Si la miastenia se restringe a los msculos
oculares por 2 aos seguramente estar
restringida despus de 3 aos y es probable que
permanezca restringida y solo en casos raros se
har generalizada
La miastenia ocular difiere de la miastenia
generalizada por qu en ella los anticuerpos se
encuentran con menor frecuencia 50% y en
ttulos bajos y las remisiones espontneas son
ms comunes, en los primeros 2 aos
Con los recursos de terapia intensiva en la
actualidad es muy raro que los pacientes con
miastenia grave fallezcan
Los exmenes de sangre son normales
La respuesta electrofisiolgica decreciente es
caracterstica, se produce por estmulos
repetidos en el nerviomotor a 3-5 Hz , en la
miastenia generalizada se puede encontrar en el
90% de los pacientes utilizando por lo menos
tres nervios-msculos, mediano-tenar, ulnarhipotenar, accesorio-trapecio
En el estudio con microelectrodos de los
msculos intercostales, la amplitud del potencial
miniatura esta reducido en un 20%
En la electromiografa de fibra nica, el intervalo
normalmente varia jitter, en la miastenia gravis
el jitter se encuentra aumentado
La EMG estndar es normal, ocasionalmente
muestra un patrn mioptico y nunca signos de
denervacin, las velocidades de conduccin
sensitiva y motora son normales

Prueba con neostigmina se administran 1.5 a 2

mg de neostigmina y 0.4 mg de sulfato de
atropina intramuscularmente
La mejora objetiva en la debilidad muscular se
registra a intervalos de 20 minutos por 2 hrs
El edrofonio se administra por va intravenosa
en dosis de 1 a 10 mg, la dosis inicial es
seguida por otra de 2mg a los 15 segundos y
otra de 3 mg en los siguientes 15 segundos y
por 5 mg hasta un mximo de 10 mgs, la
mejora se observa en 30 segundos y dura unos
pocos minutos, debido a la mejora inmediata y
dramtica, se prefiere el edrofonio para la
evaluacin ocular y la de otros msculos
craneales, la neostigmina se reserva para la

Inmunolog
a

TAC

Diagnstico

Diagnstico
diferencial

Tratamient
o

Anti
colinestera
sa

evaluacin de la debilidad respiratoria y de las

extremidades porque requiere ms tiempo
La mejora que sigue a la administracin de
bromuro de neostigmina (prostigmina) o el
cloruro de edrofonio hace que sea esencial la
realizacin de estas pruebas
Para fines prcticos la respuesta positiva es
diagnostica de miastenia gravis
Si no hay respuesta a estos frmacos el
diagnostico de miastenia gravis queda en duda
Los anticuerpos contra receptor se encuentran
en el 85-90% de los casos en pacientes de
todas las edades con miastenia gravis
generalizada y en 50-60% de los pacientes con
miastenia ocular
No se detectan en algunos casos de miastenia
ocular pura, en pacientes remisin y en algunos
pacientes con enfermedad severa
Los pacientes sin anticuerpos o seronegativos
no difieren clnicamente ni en su respuesta a la
inmunoterapia, la sero negatividad es ms
comn en pacientes que inician la enfermedad
antes de la pubertad
Los ttulos de anticuerpos no se relacionan con
la severidad de los sntomas, pacientes en
completa remisin pueden tener ttulos altos de
anticuerpos
Los anticuerpos contra otras protenas
miofibrillas como titina, miosina, actina y
actomiosina se encuentran en el 85% de los
casos de los pacientes con timoma y pueden
ser la primera evidencia de timoma en algunos
casos
La tomografa de mediastino demuestra aun los
casos de timomas muy pequeos, la RM no es
superior a la tomografa
La presencia de un timoma apoya el
diagnostico de miastenia gravis
El diagnstico definitivo depende de la
demostracin de la respuesta a las drogas
colinrgicas, la respuesta electrofisiolgica
decreciente caracterstica, la evidencia de
transmisin neuromuscular anormal, y la
presencia de anticuerpos contra el receptor
El diagnostico se hace sin dificultad en la
mayora de los pacientes, con la historia
caracterstica y el examen fsico
Incluye: las distrofias musculares, esclerosis
lateral amiotrfica, parlisis bulbar progresiva,
oftalmoplejas, la astenia de la psiconeurosis o
hipertiroidismo
Condiciones que pueden tener mejora clnica
con la prueba de edrofonio: botulismo,
mordedura de serpiente, intoxicacin por
organofosforados, sndrome de Lambert Eaton
Se debe elegir la secuencia y combinacin de
cinco diferentes tipos de terapia, la terapia con
drogas anticolinestersa, inmunoglobulina
endovenosa y la plasmaferesis son
tratamientos antisintomticos, mientras que la
timectoma, esteroides y los inmunosupresores
pueden alterar el curso de la enfermedad

Los medicamentos anticolinesterasa deben

administrarse al hacer el diagnositico
Los efectos muscarnicos son: espasmos
intestinales y diarrea, estos disminuyen si se
administra concomitantemente 0.4mg de
atropina con cada dosis
la dosis inicial de piridostigmina es de 60mg por

Timectom
a

Esteroides

Miastenia
ocular

Apoyo
respiratori
o

va oral cada 4 horas mientras el paciente est

despierto, dependiendo de la respuesta la dosis
se incrementa hasta 120 mgs cada 2 hrs
Si el paciente tiene dificultad para comer la
dosis se administra 30 minutos antes de la
comida
Si el paciente tiene dificultad para caminar en
las maanas se administra una tableta de 180
mg de piridostigmina de liberacin prolongada a
la hora de acostarse
En miastenia ocular la ptosis desaparece pero
persiste algo de diplopa casi siempre
En miastenia generalizada hay mejora
importante con algunos sntomas de debilidad
Los colinrgicos no regresan la funcin normal y
el riesgo de crisis miastnica persiste
La timectoma se reservaba para pacientes con
debilidad intensa debido a que la operacin
tiene una alta mortalidad, actualmente la
mortalidad es mnima
El 80% de los pacientes sin timoma quedan
asintomticos o en completa remisin despus
de la timectomia, por lo que se recomienda para
miastenia gravis generalizada
Los pacientes con timoma tienen miastenia
gravis ms severa y es menos probable que
mejoren con la timectomia, sin embargo
muchos de estos casos mejoran si se extripa
toda la glndula adems del tumor
Los efectos benficos de la timectoma se
retrasan por meses o aos, la timectomia nunca
es una medida de emergencia y se utilizan otras
formas de terapia antes de la decisin quirgica
La terapia con prednisona se usa previo a la
timectomia, al igual que la plasmaferesis y la
terapia con inmunoglobulina humana
intravenosa, para evitar la crisis miastnica
postoperatoria
Si la debilidad es importante despus de la
timectoma se utiliza prednisona 60-100 mg
cada tercer da por varios das o semanas, dosis
ms bajas prolongan el tiempo en que aparece
la mejora a 2 o 3 meses, una vez que se
observa la mejoria se ajusta la dosis a 20-35 mg
cada tercer da
Si no hay mejora en 6 meses se considera el
uso de inmunosupresores como azatioprina o
ciclofosfamida
La prednisona en dosis de 20-35mg cada tercer
da se utiliza en miastenia ocular, la
piridostigmina puede aliviar la ptosis, la diplopa
se puede tratar con la oclusin ocular
alternadamente o con el uso de prismas,
La timectomia no se recomienda para pacientes
con miastenia ocular a menos que exista un
timoma demostrado
La timectoma debe ser considerada en casos
de miastenia ocular que ocasiona incapacidad
grave
El manejo de la crisis miastnica son los
mismos de la insuficiencia respiratoria, despus
de la intubacin endotraqueal y el apoyo
respiratorio se retira la medicacin colinrgica
para evitar el aumento de las secreciones
bronquiales, el objetivo es el soporte vital y
evitar o tratar las infecciones respiratorias hasta
que el paciente se recupera espontneamente
de la crisis, los colinrgicos se reinician cuando
la fiebre y los signos de infeccin han
desaparecido, no hay complicaciones
pulmonares y el enfermo respira sin asistencia
No se tiene la certeza de que la plasmaferesis o
la administracin de inmunoglobulina humana
acorte la duracin de las crisis miastnicas
Actualmente con el soporte de terapia intensiva
el curso de la crisis miastnica casi nunca es

fatal y muchos pacientes entran en remisin

despus de recuperarse de las crisis