7.

3 MESA REDONDA: ASOCIACIN ESPAOLA PARA EL ESTUDIO DEL

HGADO

Rifaximina en el tratamiento de la Encefalopata Heptica

Dra RM Morillas y Dra. M Sala.
Servicio de Aparato Digestivo. Unidad de Hepatologa. CIBERehd. Hospital
Germans Trias i Pujol. Badalona.
La encefalopata heptica (EH) es una complicacin frecuente de la cirrosis, con
gran impacto social, deteriora la calidad de vida del paciente y se considera un signo
de enfermedad heptica avanzada y por tanto, una indicacin clnica para la
evaluacin de trasplante heptico.
La EH puede definirse como un complejo sndrome de alteraciones neuropsiquitricas que acontece en pacientes con insuficiencia heptica y/o derivacin
sangunea porto-sistmica despus de la exclusin de otras enfermedades
cerebrales.
Pronstico
La EH aparece en aproximadamente un 30 a 45% de pacientes con cirrosis y es un
indicador de mal pronstico. En efecto, la probabilidad de supervivencia libre de
trasplante despus del primer episodio de EH aguda es slo del 42% al ao y del
23% a los 3 aos.
Clasificacin
El Grupo de Trabajo de la Encefalopata Heptica ha recomendado seguir la
siguiente nomenclatura de acuerdo con la etiologa y la presentacin clnica:

Tipo A: asociada a insuficiencia heptica aguda grave

Tipo B: asociada a la existencia de comunicaciones porto-sistmicas sin

enfermedad heptica intrnseca, y

Tipo C: asociada a cirrosis,

que segn la forma de presentacin se subdivide en:

EH episdica: los pacientes presentan episodios repetidos de EH separados

de periodos de normalidad neurolgica. Puede ser en relacin con factores

precipitantes, o espontnea. En los casos de 2 o ms episodios de EH en un

ao se habla de EH recurrente.

EH persistente en la que los pacientes mantienen algn tipo de alteracin.

Suele considerarse como EH crnica.

Finalmente, en muchos pacientes cirrticos sin signos clnicos de EH es

posible detectar alteraciones en ciertos tests psicomtricos o reconocer
cambios sutiles a nivel cognitivo o neuromuscular; lo que se ha definido como
EH mnima. La EH mnima se considera un estadio pre-clnico de la EH.
Aproximadamente el 60-80%de los pacientes con cirrosis presentan unas
pruebas psicomtricas alteradas. Su presencia se asocia con un aumento en
el riesgo de progresin a EH clnica, un empeoramiento en la calidad de vida
del paciente y un aumento en las infracciones y accidentes de trfico.

Manifestaciones clnicas
Un grupo de expertos ha considerado que la clasificacin clsica de West Haven
era adecuada para definir la presencia y gradacin de las alteraciones neurolgicas
de la EH. En los pacientes con grado IV se recomienda utilizar la clasificacin de
Glasgow para una mejor valoracin del nivel del coma.

Tabla 1. Grados de Encefalopatia Heptica

I: Euforia, ansiedad, disminucin capacidad atencin, inversin ritmo del sueo.
Flapping tremor espordico
II: Letargia, apata, desorientacin tmporo-espacial, cambios en la personalidad,
trastornos de la conducta. Flapping tremor evidente
III: Somnolencia profunda, estupor, estado confusional importante, conductas
inapropiadas, desorientacin importante. Flapping tremor a veces inexplorable por
falta de colaboracin
IV: Coma (emplear escala de Glasgow para su evaluacin)

Diagnstico
El diagnstico de EH es bsicamente clnico.
Las

exploraciones

complementarias

(electroencefalograma

y/o

potenciales

evocados, niveles de amonio en sangre, mtodos de neuroimagen, examen del

lquido cefalorraqudeo, tests psicomtricos como el de conexin numrica y otros,

determinaciones toxicolgicas) sirven bsicamente para excluir otras patologas que

pueden causar trastornos neurolgicos en un paciente cirrtico (lesiones
estructurales del sistema nervioso, meningitis o meningoencefalitis, estados postcrticos, intoxicaciones exgenas), o se utilizan en estudios para evaluar la posible
eficacia de ciertos tratamientos. El diagnstico de EH se hace por lo tanto por
exclusin de otras causas en un paciente cirrtico conocido que presenta
alteraciones neurolgicas compatibles. Excepcionalmente la EH puede ser la
primera manifestacin de una cirrosis previamente desconocida. Es obvio que en
este caso la atribucin de los signos y sntomas del paciente a una EH puede ser
muy difcil.
Patogenia
La patogenia de la EH no es del todo conocida, aunque un tema central de todas las
hiptesis actuales es que el acmulo de amonio, predominantemente obtenido del
intestino, juega un papel importante. Se considera que las alteraciones del sistema
nervioso central son secundarias a los efectos del amonio, que se acumula en el
organismo como consecuencia de la insuficiencia heptica.
La flora intestinal, especialmente las especies que contienen ureasa, como las
especies de klebsiella y proteus, son una fuente importante de amonaco en los
humanos. Adems, la deaminacin de la glutamina en la mucosa del intestino
delgado y, en una menor medida, la sntesis renal y del msculo tambin
contribuyen a la produccin de amonio. En pacientes con cirrosis, el acmulo de
amonaco resulta principalmente del empeoramiento del aclaramiento heptico a
causa de la insuficiencia heptica o de la existencia de shunts porto-sistmicos.
Otras toxinas derivadas del intestino, como las sustancias benzodiazepinas-like,
cidos grasos de cadena corta y media, fenoles, mercaptanos, y manganeso,
pueden interaccionar con el amonaco para exacerbar cambios neuroqumicos.
Adems, es probable que un efecto sinrgico de la inflamacin tambin contribuya
en provocar EH.
Neuropatolgicamente, la EH en la cirrosis se caracteriza ms por cambios
astrocticos que neuronales. En efecto, se ha observado en pacientes cirrticos que
han fallecido en coma heptico que presentan una alteracin astrocitaria, conocida
como astrocitosis Alzheimer tipo II, lo que ha permitido formular una nueva hiptesis
fisiopatolgica enfatizando el papel del edema cerebral de bajo grado en la
patogenia de la EH. De acuerdo con este modelo terico, la entrada del amonio en el

cerebro producira un aumento de glutamina. Esta alteracin en los osmolitos

orgnicos ocasionara en un fase inicial un edema astrocitario leve o de bajo grado,
adems de un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica y
alteraciones en los neurotransmisores y en el metabolismo del glucgeno, que
seran los responsables finales de la aparicin de EH.
Tratamiento
1.- Medidas generales: los pacientes con EH pueden estar relativamente
conscientes y tranquilos, somnolientos, presentar cuadros de agitacin-confusin,
episodios de agresividad o llegar al coma ms o menos profundo. Dependiendo de
cul sea la situacin habr que adoptar las medidas adecuadas: control de la
agitacin, prevencin de cadas, intubacin oro-traqueal en caso de coma. Debemos
saber que el estado mental puede hacer cambios relativamente bruscos. La atencin
de enfermera es fundamental en este aspecto. En los casos de grados de EH
iguales o superiores a II es necesario habitualmente poner una sonda naso-gstrica
para la administracin de medicacin y/o alimentacin.
2. - Tratamiento del factor precipitante: ste es el aspecto ms importante del
tratamiento. De hecho, diversos estudios demuestran que es igual o ms eficaz que
el tratamiento farmacolgico "especfico". Las medidas teraputicas dependern de
cul sea el factor. Se tiene que suspender el tratamiento diurtico, incluso en
aquellos casos de EH desencadenados por otros factores. Por otro lado, teniendo en
cuenta que las infecciones son muy frecuentemente causa de EH en el cirrtico, hay
que buscarlas siempre ante un episodio de EH sin causa precipitante evidente, y
empezar antibioterapia emprica debiendo hacer cultivos ante la mnima sospecha.
Si bien la identificacin y correccin del factor precipitante es fundamental, en una
proporcin significativa de casos de EH aguda (entre 25-30 %) no es posible
identificar ninguno a pesar de una bsqueda intencionada.

Tabla 2. Factores precipitantes de Encefalopata Heptica

- Hemorragia digestiva
- Infecciones bacterianas
- Insuficiencia renal (deshidratacin por diurticos)

-Trastornos hidroelectrolticos: hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis metablica

- Constipacin
- Ingesta proteica exagerada
- Uso de sustancias depresoras del sistema nervioso (p.ex. benzodiazepinas)
- Deterioro agudo de la funcin heptica en un paciente cirrtico (acute-on-chronic)
despus de una hemorragia digestiva, infeccin bacteriana, hepatitis alcohlica
sobreaadida, ciruga,...
- Desconocido en un 25-30 % de casos

3.- Tratamiento especfico dirigido hacia la reduccin en la produccin de amonio,

aumento en la fijacin y/o excrecin de amonio, acciones neurolgicas directas y
modificacin de colaterales porto-sistmicas.
3.1. Reduccin del aporte nitrogenado de la dieta. Durante mucho tiempo se
haba considerado una medida adecuada el mantener los pacientes cirrticos con
dietas muy restrictivas en protenas. La malnutricin es frecuente en cirrticos y
comporta un mal pronstico, y la reduccin de la ingesta proteica puede contribuir a
aumentarla. Por otro lado, el amonio puede ser eliminado en el msculo y por lo
tanto una malnutricin puede empeorar la capacidad muscular de metabolizar
amonio. Por lo tanto, la restriccin de protenas de la dieta puede ser perjudicial, y
en un estudio reciente el curso de un episodio de EH aguda fue idntico con dieta
hipoproteica y con dieta normoproteica (1,2 gr/kg/da) desde el primer da. El nico
ensayo clnico que ha investigado los efectos de la cantidad de protenas de la dieta
en la evolucin de un episodio de encefalopata heptica concluy que la restriccin
de protenas no tena efectos beneficiosos en la evolucin de la encefalopata y
empeoraba el metabolismo proteico.
3.2. Manipulacin de la produccin intestinal de amonio. Aunque a nivel preclnico o con pocas evidencias de su eficacia, parece posible modificar la flora
colnica con la administracin de bacterias ureasa-negativas (Lactobacillus
acidiphilus, Enterococus faecium SF 68 ...).
3. 3. - Frmacos que actan en el ciclo de la urea. Incluyen la l-ornitin L-aspartato,
y el benzoato sdico, y el cinc (cofactor de diversas enzimas que intervienen en el
metabolismo de la urea). Hay pocos estudios clnicos sobre la eficacia de estos
tratamientos.

3. 4. - Antagonistas de las benzodiacepinas. La hiptesis de un aumento del tono

GABA-rgico, y la presencia de sustancias inhibidoras de la neurotransmisin de
origen endgeno similares a las benzodiacepinas, comprobadas en estudios de la
fisiopatologa de la EH, motivaron que se estudiara la posible eficacia de
antagonistas como el flumazenil, que mostr una mejora transitoria del grado de EH
en una proporcin escasa de pacientes. La utilidad clnica del flumazenil (a dosis de
1 mg va endovenosa) en la EH deriva ms de su evidente eficacia cuando aqulla
es desencadenada por la administracin de benzodiacepinas exgenas.
3.5. Disacridos no absorbibles. La lactulosa y el lactitol por va oral y/o con
enemas, son el tratamiento ms utilizado en la EH, a pesar de las dbiles evidencias
de su eficacia. A su efecto catrtico se aade una acidificacin del colon, con paso
neto de amonio a la luz intestinal, e incorporacin de ste en ciertas cepas
bacterianas. Todo eso resulta en una disminucin de la amoniemia. Las dosis orales
o por sonda naso-gstrica tienen que ser las adecuadas para conseguir dos-tres
deposiciones blandas diarias. Se empieza con unos 20 ml de lactitol cada 8 horas.
Los enemas tienen que contener unos 300 ml de lactulosa en 700 ml de agua (o 200
gr de lactitol en 1 litros de agua), y ser administrados con algn mecanismo de
retencin (sonda rectal con globo). Los efectos secundarios son muy escasos,
derivados de un exceso de catarsis (hipernatremia), y se evitan o se corrigen
adecuando las dosis.
A pesar de la amplia impresin clnica de que este tratamiento es eficaz, una
evaluacin crtica de los estudios ms relevantes publicados desde 1969 hasta
marzo de 2003 cuestion la validez teraputica de los disacridos no absorbibles.
Un meta-anlisis concluye que no existen suficientes evidencias cientficas de que
los disacridos no absorbibles (lactulosa y lactitol) tengan efectos beneficiosos,
ponindose de manifiesto la necesidad de estudios mejor diseados para poder
evaluar la eficacia de este tratamiento. A pesar del limitado nmero de estudios
teraputicos, existe una amplia experiencia clnica y preclnica que ha avalado que
diversas sociedades mdicas hayan realizado recomendaciones teraputicas sobre
estos frmacos.
Recientemente se ha evaluado la eficacia de la lactulosa en la prevencin de
episodios recurrentes de EH en un estudio de Sharma y colaboradores. Se trata de
un estudio de un nico centro en el que 125 pacientes con cirrosis que se haban
recuperado de como mnimo un episodio previo de EH se asignaban aleatoriamente

para recibir lactulosa (20 a 40 gr diarios) o placebo. Los dos grupos fueron
homogneos con respecto a las caractersticas demogrficas y clnicas, incluyendo
la severidad de la enfermedad heptica, la presencia de derivaciones portosistmicas grandes, el nmero y severidad de episodios previos de encefalopata
heptica clnica, y la presencia de algunos factores precipitantes. Durante un periodo
de seguimiento medio de 14 meses, significativamente menos pacientes en el grupo
de lactulosa que en el grupo placebo tenan un episodio recurrente de EH clnica (12
de 61 pacientes [un 19.6%] en frente de 30 de 64 pacientes [un 46.8%], P = 0.001).
3.6. Antibiticos poco o no absorbibles. Se han utilizado diversos antibiticos
como la neomicina, paramomicina, metronidazol, y otros absorbibles como amoxiclavulnico y tetraciclinas. Su eficacia deriva de la inhibicin de la flora proteoltica
del colon, productora de amonio. Los efectos secundarios de los antibiticos no
absorbibles derivan de su mnima absorcin: ototoxicidad o neurotoxicidad con
neomicina, neurotoxicidad del metronidazol, de la posible aparicin de cepas
resistentes, y de provocar malabsorcin. Estos efectos aumentan en caso de
tratamientos prolongados. En los ltimos aos se han publicado diversos estudios
con un nuevo antibitico no absorbible (rifaximina) y tres meta-anlisis cuyos
resultados repasaremos a continuacin.
En el ao 2009, Maclayton y colaboradores revisaron la efectividad y seguridad de la
rifaximina en el tratamiento de la EH. Para ello realizaron bsquedas en MEDLINE
(1990-Octubre 2008) utilizando los trminos rifaximina, rifamicinas,

EH e

insuficiencia renal aguda. Tambin se utilizaron como fuentes de datos las

bibliografas de los artculos relevantes y los programas y extractos de sesiones
sobre enfermedades infecciosas y enfermedades gastrointestinales. Se evaluaron
todos los artculos identificados en la bsqueda en lengua inglesa. Se incluy toda la
literatura primaria que abordaba la eficacia y seguridad de la rifaximina en el
tratamiento de la EH. Entre los estudios que han evaluado el uso de rifaximina en el
tratamiento de la EH, hay uno de bsqueda de dosis, 9 estudios abiertos y 4
estudios doble ciego que la comparan con los disacridos no absorbibles o con otros
antibiticos. Los valores de referencia ms usados en estos estudios fueron los
cambios en el ndice de encefalopata porto-sistmica (PSE) y la mejora en el grado
de EH. A pesar de las diferentes limitaciones de los estudios, la rifaximina demostr
mayor eficacia que la lactulosa, misma eficacia que la paramomicina, y eficacia
similar o superior a la neomicina en cuanto al tratamiento de la EH. Adems, el
tratamiento con rifaximina se asoci a un menor nmero de hospitalizaciones, menor

duracin de las hospitalizaciones y menores gastos de hospitalizacin que el

tratamiento con lactulosa. La rifaximina tambin mostr un mejor perfil de tolerancia
que los otros agentes. Por tanto, la rifaximina parece ser una opcin de tratamiento
segura y efectiva para la EH. Sin embargo, es necesario realizar estudios mejor
diseados para determinar su eficacia en el tratamiento de la EH.
La revisin realizada por Lawrence y colaboradores incluye 14 estudios controlados
y 3 estudios de cohorte, que comparan rifaximina con placebo, con otros antibiticos
o con disacridos no absorbibles. La duracin del tratamiento en estos estudios fue
de 5 a 21 das, excepto en un estudio que se administr tratamiento intermitente
durante 6 meses. La dosis de rifaximina utilizada en la mayora de estudios fue de
400 mg / 8 horas. La tabla muestra los resultados y se puede ver que la rifaximina es
tan efectiva como otros antibiticos y puede ser ms efectiva que los disacridos no
absorbibles. Los efectos secundarios fueron similares o menos frecuentes con
rifaximina que con otros frmacos.
El meta-anlisis de Jiang y colaboradores tena como objetivo comparar los efectos
de la rifaximina y los disacridos no absorbibles en pacientes con EH. Los autores
utilizaron el mtodo recomendado por la Cochrane Collaboration para realizar un
meta-anlisis de los estudios que comparan rifaximina con los disacridos no
absorbibles. Se identificaron 7 estudios controlados, pero slo 5, que implicaban 264
pacientes, cumplieron todos los criterios de inclusin. No haba ninguna diferencia
significativa entre rifaximina y los disacridos no absorbibles en cuanto a mejora en
pacientes con EH [riesgo relativo (RR): 1.08; IC 95%: 0.85-1.38; P= 0.53]. RR de
0.98 (IC 95%: 0.85-1.13; P= 0.74) para la EH aguda (n=157 pacientes) y de 0.87 (IC
95%: 0.40-1.88; P =0.72) para la EH crnica (n=96 pacientes), respectivamente. No
haba diferencias significativas entre rifaximina y disacridos no absorbibles en
cuanto a la diarrea (RR = 0.90; IC 95%: 0.17-4.70; P = 0.90). Sin embargo, se
encontraron diferencias significativas a favor de rifaximina en dolor abdominal (RR=
0.28; IC 95%: 0.08-0.95; P= 0.04). La conclusin de estos autores fue que la
rifaximina no es superior a los disacridos no absorbibles en el tratamiento de la EH
aguda o crnica, en el tratamiento a largo plazo o a corto plazo, excepto que se
puede tolerar mejor. Este meta-anlisis, igual que los dos anteriores, tambin
concluye que son necesarios otros estudios en poblaciones ms grandes que
proporcionen evidencia suficiente sobre la utilizacin de rifaximina.

En este sentido, recientemente se ha publicado el estudio de Bass y colaboradores

que es un estudio multicntrico, aleatorio, doble ciego, y controlado con placebo
para evaluar la eficacia de la rifaximina para la prevencin de episodios recurrentes
de encefalopata heptica clnica en pacientes con cirrosis; se permita durante el
periodo de estudio el uso de lactulosa concomitante. Un total de 299 pacientes se
asignaba aleatoriamente para recibir rifaximina a una dosis de 550 mg dos veces al
da (140 pacientes) o placebo (159 pacientes) durante 6 meses. Ms de un 90% de
los pacientes en cada grupo tambin recibieron lactulosa durante el periodo de
estudio (dosis media diaria, 31,4 gr en el grupo de rifaximina y 35,1 gr en el grupo de
placebo). Los dos grupos no diferan significativamente con respecto a la severidad
de la enfermedad heptica o en el nmero de episodios previos de encefalopata
heptica clnica. Durante el periodo de estudio de 6 meses, la incidencia de
encefalopata heptica recurrente, clnica, se reduca significativamente en el grupo
de rifaximina en comparacin con el grupo de placebo (31 de 140 pacientes [un
22.1%] en frente en 73 de 159 [un 45.9%], P<0.001). Adems, la necesidad de
hospitalizacin por encefalopata era tambin significativamente menor en el grupo
de rifaximina.
En el Congreso de la Asociacin Europea para el Estudio del Hgado del 2010 se ha
presentado un trabajo en forma de resumen que demuestra que la rifaximina
produce

una

reduccin

media

de

la

concentracin

de

amonio

venoso

significativamente superior al placebo (cambio medio desde basal: -5,7 vs -1,2

mol/L (p=0,0391)). Los pacientes con un nuevo episodio de EH tenan
concentracin de amonio venoso significativamente superior (TWA media: 102 vs 85
mol/L, respectivamente (p=0,0079)), existiendo una correlacin significativa entre
concentracin amonio venoso y aparicin EH, con una buena capacidad predictiva
(Coeficiente correlacin de Spearman: 0,22 (p=0,0005), Curva ROC: 0,64 (IC95%:
0,57-0,72)). Tambin se ha presentado otro trabajo que demuestra que la rifaximina
mejora de forma significativa la calidad de vida en los pacientes con EH recurrente.
De los resultados de los estudios anteriores puede desprenderse que la rifaximina
es ms eficaz que la lactulosa en el tratamiento de la EH, tiene un mejor perfil
de tolerancia, es ms eficaz en reducir los niveles de amonio en sangre y
mejora la calidad de vida de los pacientes. Adems, el tratamiento con rifaximina
se asocia a un menor nmero de hospitalizaciones, menor duracin de las
hospitalizaciones y menores gastos de hospitalizacin que la lactulosa.

ACTITUDES

TOMAR

UNA

VEZ

SUPERADO

EL

EPISODIO

DE

ENCEFALOPATIA HEPATICA
Comprenden el control y prevencin de factores precipitantes (hemorragia digestiva,
peritonitis bacteriana espontnea, uso de los diurticos con precaucin, evitar
medicacin depresora del sistema nervioso), la administracin continuada de
disacridos no absorbibles o de rifaximina y la valoracin de la necesidad de un
trasplante heptico, dado que la presencia de un episodio de EH comporta un mal
pronstico en la cirrosis

TRATAMIENTO DE LA ENCAFALOPATIA HEPTICA CRNICA

Los factores precipitantes no son habitualmente tan evidentes e importantes como
en el caso de una EH aguda; a pesar de eso, hay que tener en cuenta que su
presencia puede empeorar una EH crnica, y por lo tanto las medidas de deteccin y
profilaxis tienen que ser igualmente implementadas.
Con respecto a la nutricin, parece evidente en algunos casos que los pacientes con
EH crnica no toleran las dietas ricas en protenas de origen animal. Hay que
ensayar dietas ricas en protenas vegetales o basadas en leche y derivados. Si a
pesar de eso el paciente no mejora, considerar la administracin de suplementos
orales de aminocidos ramificados aunque su eficacia no est bien demostrada.
Consultar a diettica para implementar estas medidas. Como muchos de estos
pacientes tienen evidencias de dficits nutricionales, incluido el cinc, puede ser
aconsejable administrar suplementos orales (acetato de cinc 220 mg dos veces al
da, va oral)
La administracin de lactitol o lactulosa por va oral o la administracin de
rifaximina es tambin un procedimiento habitual en esta situacin. Los pacientes
con EH crnica suelen tener grandes colaterales porto-sistmicas espontneas.
En casos seleccionados habr que evaluar la posibilidad de ocluirlas, total o
parcialmente, mediante, si es posible, tcnicas de angioradiologa. Lo mismo hace
falta decir en caso de anastomosis porto-cava quirrgicas o en pacientes portadores
de un TIPPS. Habr que tener en cuenta el riesgo terico de hemorragia por
hipertensin portal subsecuente.

Con respecto a frmacos que afectan a la neurotransmisin, se ha utilizado

bromocriptina y L-Dopa, en especial en aquellos enfermos con sintomatologa
extrapiramidal. No hay datos cientficos que evidencien su eficacia, aunque se
recomienda su uso en situaciones muy concretas. Las dosis de bromocriptina es de
30 mg dos veces al da, va oral.
Finalmente, hay que recordar tambin que el trasplante heptico puede ser la
nica medida til en la EH crnica.
TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATA HEPTICA MNIMA
Se han efectuado algunos estudios en pacientes con EH mnima utilizando lactulosa,
probiticos u otros agentes, que han demostrado mejora en las variables
psicomtricas y neurofisiolgicas, pero, estos estudios han tenido un duracin corta.
Adems, no hay datos que analicen la posible eficacia de estas medidas al mejorar
las alteraciones descritas en la EH mnima. Actualmente, por lo tanto, no se
recomienda ningn tipo de tratamiento especfico en esta situacin.
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