Bioqumica heptica

(V) Papel del hgado en la

regulacin del metabolismo.

Prof. J.V. Castell

El hgado interviene en la regulacin del metabolismo de:

1. Metabolismo de carbohidratos
2. Metabolismo de lpidos
3. Biosntesis del colesterol y su regulacin
4. Metabolismo de aminocidos
5. El papel del hgado durante el ayuno
6. Biosntesis del grupo hemo

Principales funciones metablicas del hgado

Homeostasis de la glucosa srica
Sntesis, almacenamiento y movilizacin del glucgeno

Metabolismo de carbohidratos

Gluconeognesis a partir de otros precursores (lactato, glicerol aminocidos)

Catabolismo de hexosas
Glicolisis como va precursora de la sntesis de cidos grasos
Sntesis de novo de cidos grasos y triglicridos
Sntesis/catabolismo de colesterol (cidos biliares)

Metabolismo de l
lpidos

Sntesis/metabolismo de lipoprotenas plasmticas

Oxidacin de cidos grasos ( oxidacin)
Produccin de cuerpos cetnicos durante el ayuno
Sntesis de protenas plasmticas
Interconversin de aminocidos no esenciales

Metabolismo nitrogenado

Gluconeognesis/cetognesis del esqueleto carbonado durante el ayuno

Produccin de urea a partir del N de los aminocidos
Catabolismo de bases pricas y pirimidnicas
Secrecin biliar
Metabolismo de la bilirrubina

Otras funciones metab

metablicas

Metabolismo de xenobiticos (detoxificacin)

Catabolismo de hormonas
Biosntesis de hemo

El papel del hgado en la regulacin del metabolismo de los

carbohidratos

1. Regulacin de la glucemia
2. Interconversin de monosacridos
3. Destinos de la Glucosa-6-fosfato
4. A partir de qu precursores puede el hgado producir
glucosa?

Los niveles sricos de glucosa se mantienen dentro de unos

mrgenes estrechos
Hiperglucemia
(diabetes mellitus)

Normal
Hipoglucemia

Curva de glucemia tras

ayuno y administracin
de glucosa

La regulaci
regulacin de la
glucemia por el h
hgado
est
est controlada por
hormonas
accin rpida

accin sostenida

Las hipoglucemias son graves: posibles causas

Ejercicio
intenso

Ayuno

Exceso de
insulina exgena

Exceso de
insulina endgena
(insulinoma)

Inhibicin de la
gluconeognesis
(frmacos, alcohol)

Efectos
de hep
la insulina
h
hgado
Efectos
ticos deenlaelinsulina
hep

2
3

Efectos metab
metablicos de la insulina en otros tejidos

Efectos hep
hepticos del glucag
glucagn
1. Aumento glucogenolisis
2. Aumento gluconeognesis
3. Inhibicin lipognesis
4. Aumento catabolismo de
cidos grasos y cetognesis

Metabolismo glicoltico de la Glucosa

CH2OH
O

GA3P PEP PYR

Aldolasa

G G6P F6P F1,6P2

OH
OH

OH

DHAP

OH

Glucosa

La glicolisis es una va de menor importancia como

fuente energtica en el hepatocito: es relevante como
precursor de gluconolactona (va de las pentosas) y
Acetil CoA citoplasmtico para la sntesis de lpidos

Glicolisis/Gluconeognesis heptica:
las etapas irreversibles

Piruvato quinasa

Glucosa

PYR

PFKPFK-1

GK

G6P

F6P

FF-1,61,6-BP PEP
PEPCK

G6Pasa

F-1,6 BPasa

F-2,62,6-BP

CO2

Piruvato
carboxiquinasa

OXAL

GDP GTP

PFKPFK-2/ FF-2,62,6-Bpasa

Cmo controla el glucag

glucagn el balance glicolisis/
glicolisis/gluconeog
gluconeognesis?
nesis?

3
5

1
La activacin de la PKA (1), resulta en la activacin de la F-2,6 bis fosfatasa, el descenso de niveles de
F-2,6 y con ello de la actividad PFK-1, todo lo cual redunda en un descenso de la glicolisis

Gluconeognesis heptica: origen del Oxalacetato

LACTATO/ALANINA
PIRUVATO
GLUTAMATO
ASP

OXALACETATO
Ciclo KREBS

PEP

G3P

AA
AAs
gluconeog
gluconeognicos
Glicerol

GLUCOSA

El msculo y el
eritrocito son la mayor
fuente de lactato

Metabolismo glicoltico de la Fructosa

Sacarosa= Glucosa+Fructosa (hidrlisis intestinal por disacaridasas)
HOH2C

O
OH

CH2OH

Aldolasa

F F1P

HO

DHAP

Fructosa

CH2OH
O

Aldolasa

G G6P F6P F1,6P2

OH
OH

OH

GA GA3P PEP PYR

GA3P PEP PYR

DHAP

OH

Metabolismo glicol
glicoltico de la Glucosa

Glucosa

Metabolismo de la Lactosa
Lactosa = Glucosa-Galactosa
1. Hidrlisis intestinal por -galactosidasa
2. Conversin a G1P
OH

CH2OH
O

Gal GalGal-1P G1P G6P F6P F1,6P2

OH
OH
OH

Galactosa

Destinos metablicos de la Glucosa-6-P en el hepatocito

Glucgeno

Glucosa
Glucokinasa
G-6-Pasa

UDP-G

Glucosa-1-P

Gluconeognesis

Glucornico

Glucosa + Pi

Glucosa-6-P
Glicolisis

Piruvato

6-fosfogluconato

Va pentosa fosfato

La va pentosa fosfato
en el hepatocito es el
origen del NADPH que
la clula requiere para
las mltiples reacciones
anablicas

10

Sntesis del cido glucornico

CH2OH

HN
O

H
H
OH

OH
H

OH

CH2

UDP-glucosa

OH

H
OH

2 NADP+

2 NADPH
CO O H

HN
O

H
H
OH

OH
H

OH

P
O

P
O

CH2

UDPUDP-glucor
glucornico

OH

H
OH

Por qu no puede sintetizarse glucosa a partir de cidos grasos?

En las plantas s es posible gracias al atajo que supone el ciclo del glioxilato, en el que se evita la decarboxilacin y prdida
nete de carbonos, cosa que no ocurre en el hombre

11

Visin global del papel del hepatocito en el metabolismo de carbohidratos

Visin global del papel de los hepatocito en el metabolismo de carbohidratos

El hgado utiliza poca glucosa para la produccin de energa. La mayor parte de la energa la
obtiene por la oxidacin del FADH2, FMNH2 y NADH, as como por descarboxilacin
oxidativa del acetil-Co, todo ello proveniente de la b-oxidacin de cidos grasos y
aminocidos
La glucosa se utiliza para su incorporacin directa al glucgeno, as como para su oxidacin
a 6-fosfogluconato y alimentar la va de las pentosas como fuente de NADPH para la
sntesis de cidos grasos
En exceso de glucosa, el piruvato generado en la glicolisis, da origen a acetil-CoA en el
interior de la mitocondria, sale de esta como citrato, genera acetil-CoA en el citosol que
sirve de fuente para la sntesis de cidos grasos
Es el principal lugar de la interconversin y glicolisis de los otros monosacridos de la dieta
Es el rgano gluconeognico por excelencia. Lactato, alanina, glicerol y aminocidos
gluconeognicos son los principales substratos.
Contribuye de manera decisiva a la homeostasis de la glucemia a travs de la glucogenolisis
y de la gluconeognesis. Est regulada hormonalmente.

12

El papel del hgado en la regulacin del metabolismo de los lpidos

1. Oxidacin de los lpidos.

2. Sntesis de cidos grasos
3. Biosntesis de cuerpos cetnicos
4. Metabolismo de las lipoprotenas
5. Sntesis del colesterol

La -oxidacin de
los cidos grasos
proporciona a los
hepatocitos el
suministro de
energa que stos
necesitan para el
desarrollo de sus
funciones
sintticas

13

Distribuci
Distribucin citos
citoslica y mitocondrial del metabolismo de l
lpidos

Regulacin de la
lipolisis en tejido
adiposo e hgado
El glucagn constituye la seal
hormonal ms potente que
desencadena la liplisis y la oxidacin
de los cidos grasos
La movilizacin de los triglicridos
de los adipocitos resulta en la salida
a sangre de acidos grasos (que viajan
unidos a la albmina) y glicerol
El hgado capta los cidos grasos, los
transporta al interior de la
mitocondria donde son oxidados

14

Glucosa
Apolipoprotena
VLDL
VLDLs

Triacil glicerol

Lipognesis heptica

cido graso

La sntesis de lpidos (esteres de glicerol)

tiene lugar bien a partir de cidos grasos
movilizados de tejido adiposo (1) o de
novo (2) y ocurre en el citosol

cido graso
sintetasa

La sntesis de novo ocurre cuando hay

aporte de glucosa que no se destina a
sntesis de glucgeno, sino a glicolisis

El metabolito de partida es acetil-CoA

resultante de la descarboxilacin del
piruvato en la mitocondria
El acetil-CoA producido en la mitocondria
sale en forma de citrato para generar
acetil-CoA en el citosol, punto de partida
de la sntesis de cidos grasos (3)
Ac. grasos

Ciclo
Krebs

Salida del acetil-CoA mitocondrial al citosol

Mitocondria

Citosol

15

Cetognesis heptica
Durante los periodos de ayuno, hay una
movilizacin de cidos grasos tanto de origen
heptico como extraheptico.
La -oxidacin de los cidos grasos genera
FADH2 NADH y acetil-CoA
El hepatocito obtiene suficiente energa de la
oxidacin del FADH2 y NADH
El acetil-CoA no es eficientemente oxidado
porque el ciclo de Krebs funciona a menor
rendimiento debido a niveles bajos de
oxalacetato
La condensacin del exceso de acetil-CoA no
utilizado da origen a los cuerpos cetnicos que
sirven de combustible energtico para otros
tejidos

Utilizacin de los cuerpos

cetnicos por los tejidos
Los cuerpos cetnicos son captados con
facilidad por otros tejidos tales como msculo
esqueltico y cardaco.
Son convertidos a acetoacetil-CoA y
finalmente a acetil CoA.
Los cuerpos cetnicos son una excelente
fuente de energa durante el ayuno
prolongado
El msculo es el mayor consumidor de cuerpos
cetnicos, y lo hace en proporcin a su
concentracin en sangre.
El cerebro se adapta paulatinamente al uso
del cuerpos cetnicos,reduciendo en casi la
mitad su necesidad de glucosa.

16

Integraci
Integracin de la
glicolisis/
glicolisis/ lipolisis/
lipolisis/
sntesis cidos
grasos y cetog
cetognesis
en el hepatocito

Papel central del h

hgado en la regulaci
regulacin de las lipoprote
lipoprotenas

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Biosntesis del colesterol

El hgado es un rgano muy activo en la

sntesis de colesterol

Control farmacolgico de la colesterolemia

Frmacos inhibidores de
la HMG CoA reductasa:
Estatinas

18

Visin global del papel del hepatocito en el metabolismo de lpidos

Visin global del papel del hepatocito en el metabolismo de lpidos

El hgado tiene una notable capacidad para el metabolismo de cidos grasos, tanto propios
como los provenientes de tejido adiposo
Constituyen la principal fuente energtica del hepatocito gracias a la oxidacin del FADH2,
y NADPH, as como por descarboxilacin oxidativa del acetil-CoA proveniente de la oxidacin.
Un excesiva movilizacin de cidos grasos, con niveles bajos de glucosa, impide la adecuada
utilizacin del acetil-CoA por el ciclo de Krebs. En esas condiciones se forman cuerpos
cetnicos por condensacin de dos molculas de acetil-CoA.
El hgado es asimismo lugar de sntesis esterificacin de cidos grasos. En exceso de
glucosa, el acetil-CoA generado en la glicolisis sirve de fuente para la sntesis de cidos
grasos.
Los cidos grasos esterificados son reexportados bajo la forma de VLDL.
Es el lugar principal de la sntesis del colesterol

19

Metabolismo anormal de lpidos en la enfermedad alcohlica: esteatosis

Un acmulo anormal de lpidos en el hepatocito es la causa del hgado graso o esteatosis
heptica
Puede observarse como pequeas vesculas lipdicas en el citoplasma (microesteatosis), o
grandes vacuolas lipdicas que pueden llegar a ocupar gran parte de l (macroesteatosis)
La esteatosis heptica puede tener tres etiologas: a) alteraciones del metabolismo de los
lpidos; b) nutricional; c) txicos (alcohol, ciertos frmacos)
El metabolismo del alcohol por el hgado (CH3-CH2OH) en un individuo alcohlico produce una
significativa cantidad de NADH.
Un cociente NADH/NAD+ elevado inhibe la oxidacin de los cidos grasos, tanto los
hepticos como los de origen adiposo, con lo que tienden a acumularse
Loa cidos grasos propios y los que llegan al hgado procedentes de la dieta o de la liplisis
del tejido adiposo pueden ser re-esterificados para formar triglicridos, que son
empaquetados en forma de VLDLs y salen de nuevo a la circulacin
La disminucin del parnquima heptico de los hepatocitos, como consecuencia de la lesin
por el alcohol se traduce en su incapacidad por re-exportar los triglicridos que se acumulan
en el citoplasma del hepatocito dando origen a una esteatosis.

El papel del hgado en el metabolismo de

aminocidos
1. El hgado y el balance de nitrgeno del organismo
2. Catabolismo oxidativo de aminocidos
3. Ureognesis
4. El caso particular del catabolismo de los aminocidos
ramificados
5. Aminocidos gluconeognicos y cetognicos
6. Biosntesis de aminocidos: aminocidos esenciales y no
esenciales

20

Balance proteico y papel del hgado

Catabolismo de aminocidos: dos vas

1. Desaminaci
Desaminacin oxidativa
Aminocido oxidasa

Aminocido
Glutamato

2. Transaminaciones

Glutamato
deshidrogenasa

cetocido + NH4+
cetoglutarato + NH4+

AST (GOT)

Aspartato + cetoglutarato

Oxalacetato + Glutamato
ALT (GPT)

Alanina + cetoglutarato

Piruvato + Glutamato

21

Transporte del NH4+ hacia el h

hgado

+ Asp

Catabolismo heptico de aminocidos: Ciclo de la urea

22

El caso singular de los aminocidos ramificados

El hgado no posee la transaminasa que los
convierte en el correspondiente cetocido
Dicho enzima se expresa en el msculo
Solo si se transamina en el msculo (lo cual ocurre
si hay en exceso), el correspondiente cetocido
podr ser metabolizado en el hgado
De esta manera se evita una degradacin
innecesaria de estos aminocidos esenciales

Catabolismo hep
heptico de los
amino
aminocidos

Gluconeognicos
Cetognicos

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Biosntesis de aminocidos
El hgado contribuye a
mantener un nivel
equilibrado de aminoacidos
en el plasma
De los 20 aminoacidos
necesarios para la sntesis
de protenas, solo 12 pueden
ser sintetizadas por el
hgado (no esenciales)
Ocho no pueden ser
sintetizados por el hgado
humano (esenciales: leucina,
isoleucina, valina, lisina,
metionina, fenilalanina,
treonina y triptfano) y
deben ser obtenidos de la
dieta
En nios, arginina e histidina
tampoco son sintetizados

Visin global del papel del hepatocito en el metabolismo de AA y protenas

24

El papel del hgado en la regulacin del metabolismo

durante el ayuno

1. Periodo post-absortivo (postprandial)

2. Ayuno moderado (nocturno)
3. Ayuno prolongado

Postprandial

25

Entre comidas

Ayuno prolongado

26

En el h
hgado tiene especial importancia la bios
biosntesis del hemo

Biosntesis del grupo hemo

Mitocondria

Citosol

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