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A INSTRUMENTAO ANALTICA UTILIZADA NA OBTENO DE

GUA PURIFICADA PARA PRODUO DE FARMCOS: FOCO NA


IMPORTNCIA DA CALIBRAO
Douglas Ivo
douglas.ivo@astrazeneca.com
Astrazeneca do Brasil

Ricardo Kubica
ricardo.moraes@astrazeneca.com
Astrazeneca do Brasil

RESUMO
Este artigo tem por objetivo demonstrar o funcionamento de um sistema gerador de gua purificada para
o processo de fabricao de farmcos atravs do mtodo de osmose reversa, focando na importncia
da correta calibrao dos equipamentos analticos (pH,Condutividade, ORP)utilizados no controle e
superviso do processo. Estes equipamentos so de vital importncia para se obter os nveis exigidos
pelos rgos reguladores e garantir a total eficincia na fabricao dos produtos.
Palavras - chaves: Analisadores, pH, Incerteza, Calibrao, gua Purificada

ABSTRACT
This article aims to demonstrate the operation of a generator system of purified water to the process of
manufacture of drugs by the method of reverse osmosis, focusing on the importance of correct calibration
of analytical equipment (pH, Conductivity, ORP) used in the control and supervision process. Those
devices of vital importance to achieve the levels required by regulatory bodies and ensure the total
efficiency in the manufacture of products.
Keywords: analyzers, pH, Uncertainty, Calibration, Purify Water.

1. INTRODUO
A indstria farmacutica um caso singular, onde a gua requer um tratamento dedicado em sua
composio fsico/qumica e em seu controle bacteriolgico, passando por um processo de purificao
onde ser removido 99% de partculas orgnicas e at 95% dos contaminantes inorgnicos. Analisadores
instalados ao longo deste processo de purificao sero os responsveis pelo controle e monitoramento
da qualidade final da gua (principal solvente). Uma das maiores dificuldades encontradas por usurios
de sistemas osmose reversa utilizar a forma adequada para calibrao dos instrumentos analticos
envolvidos no processo de purificao,cujas as variveis envolvidas esto correlacionadas e sofrem
vrias influncias externas ao processo.
Este artigo tem por objetivo demonstrar o que pode ser feito para se obter uma medio confivel
considerando todos os fatores que contribuem para uma calibrao correta e um melhor desempenho do
sistema estudado. Este trabalho est organizado da seguinte maneira, visando abordar o sistema de
osmose reversa, a instrumentao analtica utilizada no processo, a importncia da calibrao, Fontes de
incertezas e os benefcios de uma calibrao correta.

1.1 O sistema de osmose reversa


Inicialmente definiremos o conceito de osmose reversa como sendo um equipamento que gera gua
purificada de qualidade farmacutica atravs do princpio de permeabilidade osmtica [ 4 ], ou seja a
gua forada por uma bomba de alta presso atraves de uma membrana semipermevel concentrando
os ons e produzindo gua purificada livre de sais minerais, do outro lado do permeado. Este sistema o

corao da industria de farmcos, pois ir produzir o solvente necessrio para todas as formulaes
fabricadas.

Figura 1: Detalhe de um equipamento de osmose reversa


Mas antes de seguirmos, necessrio conhecermos alguns parmetros obrigatrios para o bom
funcionamento deste equipamento que depende muito das condies da gua de entrada.

1.2 A gua de entrada e seus parmetros


Como funciona o tratamento?
O conceito de qualidade da gua est relacionado as caractersticas apresentadas pela gua,
determinada pelas substncias presentes em sua composio. A gerao de gua purificada depende de
uma serie de fatores, j que ela gerada a partir da gua potvel, e para aumentar a confiabilidade e
garantir a qualidade da gua produzida, deve passar por um processo de pr tratamento que ser
descrito a seguir .
Afim de garantir os parmetros exigidos pela farmacopia brasileira (segue a USP United State
Pharmacy), esta gua passa primeiramente por filtros, sejam eles de carvo ativado ou de multicamadas,
juntamente com uma dosagem de cloro que deve estar a uma concentrao de 0,5 e 2,0 mg/l para
desinfeco primria e oxidao de agentes ferruginosos. Alguns processos utilizam o gs Oznio ( O),
um poderoso agente oxidante de matria orgnica com concentrao de 0,3ppm. Porm a alta dosagem
de cloro pode prejudicar o bom funcionamento do sistema de osmose reversa, danificando as
membranas do permeado, para isto adicionado ao processo uma dosagem do composto denominado
metabissulfito de sdio[ 8 ], o qual causa a remoo por meio de uma rpida reao, do excesso de
cloro prejudicial as membranas de filtrao. Ainda antes de iniciar o processo de purificao, a gua
recebe uma dosagem de hidrxido de sdio, substncia coagulante que facilita a filtrao pelo permeado.
Para que um sistema de osmose reversa produza corretamente gua purificada necessrio que a
gua de alimentao atinja as seguintes especificaes [ 5 ]:
Turbidez < 1 NTU;
Ferro< 0,05ppm;
Dureza<0,1ppm caso contrrio, ser necessrio a instalao de um abrandador para no danificar as
membranas de filtrao.

Para o controle microbiolgico e oxidao de compostos orgnicos residuais, so instaladas duas


lmpadas U.V com comprimentos de onda respectivamente de 254 nm( instalada na entrada do sistema
de purificao) e 185nm geralmente instaladas no loop de gua purificada [ 4 ].
Tabela 01: Padro de potabilidade da gua para consumo humano [ 5 ]
PARMETRO
Alumnio
Amnia (como NH3)
Cloreto
Cor Aparente
Dureza
Etilbenzeno
Ferro
Mangans
Monoclorobenzeno
Odor
Gosto
Sdio
Slidos dissolvidos totais
Sulfato
Sulfeto de Hidrognio
Surfactantes
Tolueno
Turbidez
Zinco
Xileno
.

UNIDADE
mg/l
Mg/l
mg/l
(2)
Uh
mg/l
mg/l
mg/l
mg/l
mg/l
Mg/l
Mg/l
Mg/l
Mg/l
Mg/l
Mg/l
(4)
UT
Mg/l

(1)

VMP
0,2
1,5
250
15
500
0,2
0,3
0,1
0,12
(3)
No objetvel
(3)
No objetvel
200
1.000
250
0,05
0,5
0,17
5
5

Mg/l
0,3
NOTAS:
(1) Valor mximo permitido.
(2) Unidade Hazen (mg PtCo/L).
(3) critrio de referncia
(4) Unidade de turbidez

1.3 Parmetros da gua purificada


De acordo com a farmacopia Americana (USP) a gua purificada deve estar de acordo com os
parmetros descritos no quadro abaixo [ 9 ]:
Valor pH a 25C gama inclusiva

5,0 a 7,5

Metais pesados

<0,1 ppm

TOC

<500 g/L C

Condutividade
<1,3 S/cm a 25C
Desta forma daremos importncia maior, aos analisadores de pH, condutividade e Orp, que determinam
a qualidade da gua atravs do monitoramento contnuo e o controle dos agentes que nela atuam.

2.0 A INSTRUMENTAO ANAL TICA UTILIZADA NO PROCESSO


Como vimos anteriormente a gua purificada para o processo de farmcos exige o cumprimento de
alguns parmetros para garantir a qualidade e eficincia total dos produtos onde ser utilizada. Para isto

os analisadores que monitoram e controlam estes parmetros so de extrema importncia, vejamos


agora as suas funes:
Analisador de pH
O pH permite quantificar a dosagem de um cido ou de uma substncia alcalina em um determinado
meio. A sigla pH deriva da expresso inglesa " poder Hidrgeno". Esta varivel mensurada em uma
escala que varia de 0 a 14, onde 7 o ponto de neutralizao. O sistema medidor de pH consiste de um
potencimetro, um eletrodo de vidro e um eletrodo de referncia juntamente com um sensor de
compensao de temperatura ( item importante para este estudo). Diversos processos envolvem
solues aquosas e necessitam do controle e medio do pH, para garantir a qualidade final do produto.
Para o caso da osmose reversa o pH determina as condies da gua para determinadas reaes.
A maior inimiga das medies de pH a sujeira que se deposita sobre as membranas e obstrui os
eletrodos de referncia, causando srios erros de medio [ 1 ].
No sensor de pH o bulbo de vidro detecta ons de H+ e gera uma corrente eltrica (59,2 mV por unidade
de pHa25 oC).
Relao pH x miliVolt [ 3 ]
pH
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Tabela 02: Relao entre valores de pH e miliVolt

mV
414
355
296
237
177
118
59
0
-59
-118
-177
-237
-296
-355
-414

Analisador de condutividade
Esta grandeza depende da quantidade de sais dissolvidos na gua e diretamente proporcional a sua
quantidade[ 5 ].
A condutividade pode indicar nveis de substncias indesejadas como o cloro, no processo de purificao
de gua atravs de osmose reversa, portanto esta varivel de extrema importncia, pois influencia
diretamente na determinao da pureza da gua. Seu princpio de medio se baseia na quantidade de
eltrons transportados entre duas placas condutoras quadradas, confinadas em um cubo lquido,
conectado a um indicador fornecer uma leitura real da condutividade, mensurada em microSiemens
( S). Importante ressaltar que uma condutividade muito baixa, influncia no sistema de medio do pH,
sendo necessrio a utilizao de eletrodos especiais.
Analisador de ORP

So analisadores que medem o potencial de reduo das solues e esto relacionados com a perda e
o recebimento dos eltrons de uma soluo. Pelo fato de adicionarmos metabissulfito e hidrxido de
sdio no pr tratamento da gua a ser purificada, torna-se necessrio o controle das reaes . O
processo pode ser medido atravs da diferena de potencial entre um eletrodo metlico e um eletrodo de
referncia similar aos analisadores de pH, e por no existir unidades que mensurem o ORP, este
indicado atravs do seu valor em milivolt, em um sistema de gua purificada deve-se encontrar uma
leitura entre 200 e 300mV. No sensor de ORP, o metal nobre (platina ou ouro) usado porque no
interfere nas reaes qumicas [ 1 ]. O metal, em contato com o meio, transmite uma corrente eltrica lida
pelo indicador que o transforma em mV.

Figura 2: Sensor combinados de pH ou ORP e referncia


Podemos citar outros parmetros que so necessrios para o bom funcionamento do sistema, tais como
o TOC (Carbono orgnico total), que deve ser medido em gua purificada para fabricao de farmcos
na ordem de partes por bilho e demanda um estudo dedicado para sua compreenso, a presso e a
vazo variveis bsicas, e oxignio dissolvido que devem ser rigorosamente controladas para o perfeito
funcionamento das membranas, mas aqui no estudadas por se tratarem de instrumentos convencionais
ou complexos.

3.0 A IMPORTNCIA DA CALIBRAO


Define-se calibrao como sendo um procedimento experimental atravs do qual so estabelecidas sob
condies especficas, as relaes entre os valores indicados por um instrumento de medio ou valores
representados por uma medida materializada e os valores correspondentes a estas grandezas,
estabelecidos por padres reconhecidos por entidades legalmente credenciadas [ 2 ]. Existem alguns
requisitos que devem ser atendidos nas medies efetuadas, tais como a utilizao de padres
rastreveis a padres de trabalho, sejam eles secundrios ou tercirios e um mtodo analtico
devidamente validado.
O resultado de uma calibrao correta, nos permite o estabelecimento dos valores das grandezas
mensuradas para indicaes confiveis, juntamente com a determinao das correes que devem ser
efetuadas.Para o sistema de medio acima mencionado, a calibrao torna-se essencial, para se
garantir a confiabilidade das medies e assim assegurar a qualidade final do produto .
Um fator muito importante a escolha dos padres, estes devem apresentar erros sensivelmente
menores do que os erros esperados pelo medidor que de ser calibrado[ 6 ]. Costuma-se adotar como
padro, um elemento que nas condies de calibrao em cada ponto, apresente uma incerteza no
superior a um dcimo da incerteza esperada para o mensurando a calibrar.

3.1 Fatores envolvidos na calibrao dos analisadores de pH, Orp e Condutividade


O objetivo fundamental deste artigo chamar a ateno para os principais fatores que devem ser
considerados na calibrao dos analisadores apresentados anteriormente. Por se tratar de variveis
extremamente crticas para o processo descrito, devemos considerar todas as influncias que colaboram
para uma medio confivel, e descrever a correlao guardada entre elas. Partindo deste princpio,
assume-se a natureza de uma medio indireta e a estimativa de incerteza do tipo B[ 2 ].
Temperatura
Este componente tem uma enorme influncia sobre as outras propriedades, pois acelera reaes
qumicas, reduz a solubilidade de gases e etc.
Temperatura x pH
A temperatura afeta as medidas de pH de duas maneiras:
- Causando um aumento da inclinao da curva potencial do eletrodo, pois a 0C a inclinao de
54mV/unidade de pH e aumenta 5mV/unidade de pH a cada 25C.
- Causando efeitos qumicos que alteram facilmente o equilbrio de solues tampo utilizadas como
padro [ 1 ].
Temperatura x Condutividade
De acordo com COHN [ 1 ], a condutividade aumenta gradativamente com a temperatura , pois h um
acrscimo de energia ao equilbrio qumico provocando o aumento da dissociao inica, que para
guas em geral de +/- 2% por C, esta observao se torna extremamente importante para no se obter
uma medio falsa. Em alguns condutivmetros esta compensao de temperatura feita
eletronicamente.
Limite da
Temperatura (C)
condutividade(S/cm)
0
0.6
5
0.8
10
0.9
15
1.0
20
1.1
25
1.3
30
1.4
35
1.5
40
1.7
45
1.8
50
1.9
55
2.1
60
2.2
65
2.4
70
2.5
75
2.7
80
2.7
85
2.7
90
2.7
95
2.9
100
3.1
Tabela03:LimitesdeCondutividadeemFunodeTemperaturaUSP<645>[ 7 ]


Condutividade x pH

Grafico 01 : Relao pH x condutividade


O grfico demonstra que na regio de neutralizao de pH a condutividade mnima a medida que a
soluo varia o seu potencial de pH para cida ou lcali, a tendncia da condutividade subir de valor,
isto se deve ao fato de ons salinos resultantes da ralao estequiomtrica entre acido e lcali que se
sobressaem na recepo do ponto de neutralizao terem menor mobilidade que os ons H+ e OH -.

4. A INCERTEZA DA MEDIO NA CALIBRAO


A Incerteza da mediao segundo o Vocabulrio Internacional de Metrologia o parmetro associado
aos resultados de uma medio, caracterizando a disperso dos valores mensurados podendo ser
fundamentalmente atribudos ao objeto mensurado[ 6 ]. Para sua caracterizao so necessrios dois
valores fundamentais: O intervalo e o nvel de confiana, este ltimo estabelece o quo prximo estamos
de uma medio confivel, garantindo que o valor verdadeiro encontra-se neste intervalo.Como vimos, as
medies das variveis at aqui apresentadas esto inter-relacionadas e vrios fatores influenciam para
uma medio e conseqentemente para uma calibrao correta.Para identificarmos as inmeras fontes
de incerteza em uma calibrao, necessrio conhecermos bem o processo de medio, pois estas
fontes esto contidas, nos mtodos de medio utilizados ,no ambiente onde esto sendo realizadas
( temperatura, umidade), nos acessrios e dispositivos utilizados e no tcnico, que constitui tambm uma
considervel fonte de incerteza (erro de paralaxe, arredondamentos e etc.).
Fundamentalmente, dois parmetros devem ser estimados para cada fonte de incerteza: a incerteza
padro ( u ) e a correo (c ). A incerteza padro de uma fonte de incertezas a faixa de disperso em
torno do valor principal tornando-se equivalente a um desvio padro [ 2 ].
Para o caso da calibrao das variveis aqui estudadas, torna-se necessrio utilizarmos a incerteza
padro combinada, que corresponde ao desvio padro resultante da ao combinada das vrias fontes
de incertezas consideradas ( fatores ambientais, solues padres, operador ). Para estas aplicaes
comum trabalhar com um nvel de confiana de 95% para uma distribuio normal das amostras. A
correta determinao das incertezas imprescindvel para a declarao final da incerteza da calibrao
que deve constar obrigatoriamente no certificado de calibrao do equipamento. Veja abaixo um
exemplo, sobre algumas fontes de incerteza consideradas na medio de pH realizada em uma soluo
com um instrumento de resoluo de 0,0001 [ 7 ].

Grafico 2: Contribuies de incertezas para medio de uma soluo pH


Fonte: Revista Banas Metrologia
*MRC Material de Referncia Certificado

4.1

Aspectos gerais para uma boa calibrao

Neste tpico abordaremos alguns procedimentos de calibrao para estes analisadores onde possvel
diminuir as influencias externas do meio, e conseqentemente as fontes de incertezas.
Primeiramente e necessario avaliar criteriosamente os padres ou seja, para este caso obter solues
tamponadas com valores definidos, verificando a garantia de rastreabilidade junto aos rgos legalmente
credenciados ( RBC ou laboratrios acreditados da rede) e o condicionamento destes padres aos
efeitos da temperatura, portanto recomenda-se a imerso destes padres em um banho termosttico,
para garantir a mnima variao de temperatura possvel, obtendo uma calibrao segura e com
reprodutibilidade[ 9 ].
Aps a estabilizao da temperatura, lavar os eletrodos com gua deionizada e imerg-los na soluo
padro at a estabilizao da leitura, descartando a soluo aps o uso, evitando contaminaes. E
recomendavel, obter de trs a cinco leituras para cada ponto da escala de calibrao, observando-se o
critrio da repetitividade. Outro item a ser observado a freqncia de calibrao, que deve ser definida
pela criticidade do processo, sempre que um equipamento novo for instalado, ou quando houver
desconfiana dos valores mensurados. Recomendase utilizar um procedimento de calibrao
documentado de acordo com as exigncias das normas NBR/ ISO. Para o caso dos analisadores de pH e
ORP possivel realizar a calibrao dos indicadores separadamente atravs de uma fonte de tenso
( mV) seguindo valores tabelados, j para o condutivimetro pode-se utilizar uma dcada resistiva
padro observando o valor do coeficiente K da sonda e dividindo este valor pelo inverso de sua
resistividade.
Exemplo: Uma sonda possui um fator K = 0,01, deseja-se saber o valor de resiatncia a ser aplicada para
uma indicao de 1 Siemens.
Resoluo: k= 0,01/ 0,000001Siemens = 10000
Portanto o valor da resistncia a ser aplicada de 10k
Visto que a maioria dos analisadores aqui apresentados, sofrem forte influncia sob a variao da
temperatura possuindo um circuito compensador interno, geralmente utilizando um sensor do tipo
pt1000, de extrema importncia a calibrao destes sensores para uma boa medio.

5. CONCLUSO
A indstria farmacutica um caso especfico no mundo da instrumentao, pois requer cuidados
especiais com os equipamentos e uma preciso prxima da perfeio. E com base nos conceitos citados
neste artigo, torna-se possvel uma calibrao segura e abrangente dos analisadores apresentados,
considerando todas as variveis envolvidas em um processo de medio crtico e volti,l como o
sistema de gua purificada para fabricao de medicamentos.Todavia necessario o cumprimento de
todos os passos rigorasamente, de acordo com um procedimento regulamentado, uma mo de obra
especilizada e padres rastreveis que aumentem a confiabilidade dos valores mensurados, garantindo
a qualidade total do produto final.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
[ 1 ] COHN, Pedro Estfano. Analisadores industriais. Editora Intercincia:IBP, 2006. 1 Ed. Rio de Janeiro Pgs. 211 a
247
[ 2 ] GUIA PARA EXPRESSO DA INCERTEZA DE MEDIO. 3 Ed. revisada, INMETRO. Rio de Janeiro, 2003.
[ 3 ] MAIA, Francisco Jos de Oliveira. Estudo da estabilidade e de outras caractersticas de um dispositivo eletrnico
para calibrao de eletrodos de medio de pH. ENQUALAB 2005- Encontro para a Qualidade de Laboratorios.Rede
Metrologica do estado de So Paulo.So Paulo, 2005.
[ 4 ] NASCIMENTO, Alberto.Tire suas dvidas sobre osmose reversa. Revista Controle de contaminao, So Paulo,
ed. 86, Junho 2006. Pgs. 12 a 20
[ 5 ]RICHTER, Carlos A. e NETTO, Jos M de Azevedo. Tratamento de gua. Editora Edgard Blucher, 1 Ed.So
Paulo, 1991.Pgs. 24 a 38
[ 6 ] Apostila de metrologia bsica. Disponvel em :
<< http://www.labmetro.ufsc.br/Disciplinas/EMC5222/metrologia_1.pdf >>Acesso em : 18/04/2009
[ 7 ] As fontes de incerteza em qumica analtica quantitativa. Disponvel em :
<< http:/www./banasmetrologia,com.br>>Acesso em : 18/04/2009 * Por Elcio Cruz de Oliveira
[ 8 ] O metabissulfito como agente redutor. Disponvel em : <<www.pluryquimica.com.br/.../Metabissulfito >>Acesso
em : 27/05/2009
[ 9 ] Sistema de geraco e distribuio de gua purificada na indstria farmacutica. Disponvel em :
<<www.racine.com.br/download.asp?idarquivobanco=5131 >>Acesso em : 03/05/2009

Dados dos autores


DouglasOlegario Ivo
Tcnico em Instrumentao
Rodovia Raposo Tavares Km 26,9 Moinho Velho Cotia SP
Cep:06707-000
Tel: 11 3767-4215/ 11 9992-1591
Email:douglas.ivo@astrazeneca.com
Empresa: Astrazeneca do Brasil
Ricardo Kubica Moraes
Tecnico em Instrumentao
Rodovia Raposo Tavares Km 26,9 Moinho Velho Cotia SP
Cep:06707-000
Tel: 11 3767-4215
Email: ricardo.moraes@astrazeneca.com
Empresa: Astrazeneca do Brasil