rEVISIN

Neuromielitis ptica: actualizacin clnica

Erwin Chiquete, Jorge Navarro-Bonnet, Ral Ayala-Armas, No Gutirrez-Gutirrez,
Alejandro Solrzano-Melndez, Diana Rodrguez-Tapia, Marianela Gmez-Rincn, Jos L. Ruiz-Sandoval

Introduccin. La neuromielitis ptica (NMO) o enfermedad de Devic es un trastorno autoinmune, inflamatorio y desmielinizante del sistema nervioso central, que afecta principalmente al nervio ptico y la mdula espinal. Avances recientes
han permitido expandir sustancialmente el conocimiento sobre esta enfermedad.
Objetivo. Presentar una actualizacin clnica sobre el entendimiento actual de la naturaleza, progresin, diagnstico y
tratamiento de la NMO.
Desarrollo. Por su naturaleza desmielinizante y su comportamiento clnico recurrente en la mayora de los casos, la NMO
se consider anteriormente como una forma de esclerosis mltiple (EM); sin embargo, hallazgos recientes han ayudado a
concluir que la NMO es una entidad que presenta importantes diferencias inmunopatolgicas, clnicas, de pronstico y de
respuesta al tratamiento, en comparacin con la EM. Crucial en esto fue el descubrimiento de los anticuerpos antiacuaporina-4 (anti-AQP4, o tambin, NMO-IgG), que estn presentes en la mayora de los pacientes con NMO clnicamente definida, y que se encuentran en una minora de quienes padecen EM. No obstante el conocimiento sobre la inmunopatognesis y avances notables en su diagnstico, el tratamiento de la NMO es an un reto importante.
Conclusin. La NMO es una enfermedad desmielinizante diferente a la EM. Los actuales criterios de diagnstico se han
enriquecido con la descripcin reciente del trastorno humoral subyacente. Sin embargo, las opciones actuales de tratamiento para la NMO an distan de ser las ideales.
Palabras clave. Anticuerpos antiacuaporina-4. Desmielinizacin. Enfermedad de Devic. Mielitis. Neuritis ptica. Neuromielitis ptica. NMO-IgG.

Introduccin

Definicin

En 1894, Eugne Devic caracteriz clnicamente a la

enfermedad ahora conocida como neuromielitis ptica (NMO) en una descripcin de 17 casos, aunque
ya existan comunicaciones de padecimientos similares desde 1870, realizados por otros autores [1].
Por su naturaleza desmielinizante y su comportamiento clnico recurrente, se consider durante muchos aos como una variante de esclerosis mltiple
(EM). Actualmente, se concibe como una entidad
diferente a la EM, por sus caractersticas inmunopatolgicas, comportamiento clnico, pronstico y respuesta al tratamiento distintos [1-4]. Esta revisin
narrativa tiene como objetivo presentar los avances
recientes ms notables que han ayudado a conocer
mejor este padecimiento. Es precisamente en este
nuevo siglo cuando se ha caracterizado la inmunopatognesis de la NMO y nuevos criterios de diagnstico clnico han derivado de este conocimiento,
que ha modificado sustancialmente la manera en
que entendemos y diagnosticamos esta enfermedad,
aun con respecto al pasado muy reciente [5-7].

La enfermedad de Devic constituye un trastorno

desmielinizante, inflamatorio e idioptico del sistema nervioso central (SNC), caracterizado por ataques de neuritis ptica y mielitis aguda [1-3]. La
evidencia clnica y serolgica de autoinmunidad
mediada por clulas B se ha observado en una elevada proporcin de pacientes con NMO [2]. As,
los autoanticuerpos sricos antiacuaporina-4 (antiAQP4, tambin llamados NMO-IgG) son un marcador muy sensible y especfico [3]. El canal de
agua AQP4 predomina en el SNC, particularmente
en las zonas en ntimo contacto con el lquido cefalorraqudeo (LCR), como es el propio tejido ependimario [1,2].
Anticuerpos anti-AQP4 se pueden detectar en
pacientes con neuritis ptica recurrente sin mielitis, as como tambin en casos con un solo ataque
de mielitis aguda sin neuritis ptica [3,4]. As, su presencia es altamente predictiva de NMO en los siguientes aos, despus de un evento aislado de mielitis o neuritis ptica [3].

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Servicio de Medicina Interna (E.

Chiquete, N. Gutirrez-Gutirrez,
A. Solrzano-Melndez); Servicio
de Neurologa y Neurociruga (J.
Navarro-Bonnet, J.L. Ruiz-Sandoval);
Hospital Civil de Guadalajara Fray
Antonio Alcalde. Departamento
de Clnicas Mdicas, Divisin de
Disciplinas Clnicas (E. Chiquete);
Departamento de Neurociencias
(J.L. Ruiz-Sandoval); Centro
Universitario de Ciencias de la Salud;
Universidad de Guadalajara;
Guadalajara, Jalisco. Servicio de
Medicina Interna; Hospital General
de Occidente (R. Ayala-Armas);
Zapopan, Jalisco. Escuela de
Medicina; Instituto Tecnolgico
de Estudios Superiores de
Monterrey (D. Rodrguez-Tapia,
M. Gmez-Rincn); Monterrey,
Nuevo Len, Mxico.
Correspondencia:
Dr. Jos Luis Ruiz Sandoval.
Servicio de Neurologa. Hospital
Civil de Guadalajara Fray Antonio
Alcalde. Hospital, 278. CP 44280.
Guadalajara, Jalisco, Mxico.
E-mail:
jorulej-1nj@prodigy.net.mx
Aceptado tras revisin externa:
27.04.10.
Cmo citar este artculo:
Chiquete E, Navarro-Bonnet J,
Ayala-Armas R, Gutirrez-Gutirrez
N, Solrzano-Melndez A, RodrguezTapia D, et al. Neuromielitis
ptica: actualizacin clnica.
Rev Neurol 2010; 51: 289-94.
2010 Revista de Neurologa

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Figura 1. Modelo fisiopatolgico actual en la neuromielitis ptica de Devic. Con la interaccin de factores ambientales an no identificados, en un
individuo genticamente susceptible al desarrollo de autoinmunidad, el sistema inmune pasa de la produccin benigna de autoanticuerpos a la
desregulacin con activacin humoral y celular que conduce al dao de los tejidos ricos en canales acuaporina 4 (AQP4).

Autoanticuerpos
Recientemente, en el 2004, Lennon et al [4] notificaron la presencia de un autoanticuerpo dirigido
contra AQP4, presente en el 73% de los pacientes
con NMO. El canal AQP4 es de naturaleza proteica
y est principalmente localizado en la propia barrera hematoenceflica, pa, subpa, espacios de VirchowRobin y microvasculatura de la sustancia blanca y
gris del cerebelo, mesencfalo y mdula espinal, coincidiendo sorprendentemente con los principales
puntos de lesin observados en la NMO [8]. A partir de aquella descripcin original del 2004, nuevos
estudios han notificado cifras distintas sobre la frecuencia de anti-AQP4 en casos de NMO. No obstante, de manera consistente se notifica que la enorme mayora de los casos de NMO clnicamente definida presentan anti-AQP4 en algn punto de su
evolucin clnica. Publicaciones recientes de miembros del grupo de estudio hispano-italiano detectaron anti-AQP4 en el 62,5% de los pacientes con
NMO, el 50% de los pacientes con mielitis transversa extendida longitudinalmente, el 14,3% con neuritis ptica recurrente y en ningn paciente con EM
clsica [9]. Actualmente se sabe que anti-AQP4 se
pueden observar en el 60-90% de casos de NMO, el
50% en mielitis longitudinal, el 14% en neuritis ptica aislada, el 54-60% en EM opticoespinal y el 0%
en EM [2,3,8,9]. Adems, anti-AQP4 se pueden observar en otros padecimientos autoinmunes, como
tiroiditis, lupus o sndrome de Sjgren en el 10-40%
aun sin afeccin neurolgica [10]. Por ello, la NMO
se ha abordado recientemente con el modelo etiopatognico clsico de autoinmunidad, en el que un
trastorno inicialmente leve y policlonal de clulas B

290

lleva, en un individuo genticamente susceptible, a

la formacin de autoanticuerpos que, al no ser suprimidos naturalmente, conduce de forma progresiva a lesin autoinmune e inflamatoria de tejidos a
los que se dirigen tales autoanticuerpos, causando
as disfuncin y enfermedad definida clnicamente.
En las etapas iniciales, factores ambientales an no
descritos desempearan un papel en la perpetuacin y potenciacin de la autoinmunidad (Fig. 1).

Presentacin clnica
Los ataques de neuritis ptica son ms comnmente unilaterales y usualmente preceden a la mielitis.
Lo ms comn es que la presentacin de ambos
episodios sea secuencial y no simultnea, siendo
monofsica en menos del 30% de los casos [11]. El
intervalo entre la presentacin de la mielitis y la
neuritis ptica puede ser de aos a dcadas [1,11].
El dolor ocular con prdida de la visin y mielitis
con parapleja o paraparesia, prdida de la sensibilidad por debajo de la lesin y disfuncin vesical son
las tpicas manifestaciones de la NMO [5-7,12,13].
Cuando la mielitis cervical se extiende hacia el encfalo, puede originar fallo respiratorio agudo neurognico, lo cual se presenta rara vez en la EM
[12,13]. Otras manifestaciones comunes de desmielinizacin de la mdula espinal que se han visto
tanto en NMO como en EM incluyen los espasmos
tnicos paroxsticos de las extremidades y tronco,
que suelen ser recurrentes, dolorosos y con duracin de entre 20 y 45 s [12]. Tambin es inespecfico
el signo de LHermitte, pues ste slo apunta a una
lesin medular cervical [12,13].

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Neuromielitis ptica: actualizacin clnica

Patognesis
La pronunciada reactividad de inmunoglobulinas
acompaada de activacin del complemento sugiere que el espacio perivascular es el sitio primario de
dao en la NMO, debido a un anticuerpo contra antgenos vasculares [14]. Se cree que un conjunto de
antgenos liberados en el SNC durante el curso del
proceso destructivo puede alcanzar el espacio perivascular y ser reconocido por anticuerpos derivados
de la circulacin. Finalmente, ocurre una reaccin
inflamatoria inespecfica iniciada por el depsito de
complejos inmunes circulantes [1,14]. De esta forma, se activa la va clsica del complemento y dirige
a macrfagos a los sitios perivasculares donde se
unen, ya sea por va del receptor de complemento o
inmunoglobulina/receptor de Fc. Macrfagos activados junto con eosinfilos y neutrfilos generan
citocinas, proteasas y radicales libres que contribuyen al dao vascular y del parnquima, dando como
resultado un dao no selectivo de la sustancia gris o
blanca, incluyendo tanto axones como oligodendrocitos [14]. El aumento de la permeabilidad vascular
y edema consecuente pueden contribuir al dao del
parnquima por isquemia, y pueden ser la causa de
la tpica lesin central en placas de la NMO dentro
de la mdula [1,3,14]. Antgenos liberados durante
el proceso destructivo pueden amplificar la respuesta inmune. La va del complemento se activa inespecficamente por la necrosis.

Diferencias inmunopatognicas entre EM y NMO

En la EM, linfocitos T activados en sangre perifrica
actan recprocamente con clulas endoteliales,
como un acontecimiento temprano que conduce a
inflamacin del SNC y a exacerbaciones clnicas
[15]. Los linfocitos T presentan diapdesis a lo largo
del endotelio y migran posteriormente a travs de la
barrera hematoenceflica mediante la liberacin de
proteinasas, como la MMP-9 [15,16]. Linfocitos T
CD4+ se reactivan despus de la interaccin de su
receptor con un autoantgeno desconocido, expuesto en el mismo SNC por clulas presentadoras de
antgenos a travs del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II [15]. La secrecin intraparenquimatosa de citocinas y quimocinas conduce a la
quimioatraccin de leucocitos circulantes, incluyendo linfocitos B, monocitos y linfocitos T CD8+.
Esto conduce a desmielinizacion y dao axonal por
diversos mecanismos. El anlisis de LCR de pacientes con EM tpicamente revela pequeas concentraciones de linfocitos y productos oligoclonales (sobre
todo IgG) [15,16]. En la NMO se desconoce el fen-

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meno de inmunizacin; sin embargo, el fondo autoinmune implica a anticuerpos anti-AQP4 [1,2]. Esta
inmunoglobulina no puede tener acceso a cualquier
parte del parnquima cerebral, pero s lo tiene fcilmente en las regiones ricas en molculas de AQP4,
donde el parnquima del SNC tiene ntimo contacto con el LCR. La permeabilidad aumentada de la
barrera hematoencefalica causada por la activacin
del complemento explicara la infiltracin masiva
de leucocitos, incluyendo polimorfonucleares, encontrndose en cantidades elevadas en el LCR en
fases agudas [1]. El dao ocasionado por el complemento y el flujo celular causan desmielinizacin,
dao neuronal y necrosis. La expansin clonal de
clulas B en el SNC es rara, como lo indica la frecuencia baja de bandas oligoclonales en el LCR que
se observa en los pacientes con NMO [1,2].

Neuroimagen
La tomografa axial computarizada no es til en el
diagnstico de esta enfermedad, aunque ante un
primer evento clnico podra ayudar a descartar
otras entidades. Los hallazgos en la resonancia magntica (RM) son otra de las caractersticas que ayudan a diferenciar la NMO de la EM [1,2,17,18]. Las
imgenes del encfalo tomadas al inicio de la enfermedad suelen ser normales. Una excepcin a esto es
durante los ataques de neuritis ptica, en donde se
observa un aumento en la captacin y realce del
nervio ptico cuando se administra gadolinio. Sin
embargo, a largo plazo, el 60% de los pacientes con
NMO muestra lesiones en la sustancia blanca que
no son especficas ni satisfacen los criterios para la
EM, siendo usualmente asintomticas y en la mayora de los casos imaginolgicamente reversibles [1,
17]. En nios, las lesiones cerebrales son ms frecuentemente sintomticas que en adultos; adems,
el hallazgo de una mielitis aguda es menos predictivo de NMO que en los ltimos [2,19].
Las lesiones enceflicas en RM suelen localizarse en reas enriquecidas con AQP4, especialmente
el tercer y cuarto ventrculos, a diferencia de la EM,
en la que las lesiones suelen agruparse preferentemente en torno a los ventrculos laterales [1,2]. Estas lesiones suelen ser ms grandes, en menor nmero y de lmites menos definidos, en comparacin
con la EM [17]. Otras localizaciones comunes son
regiones periventriculares, hipotlamo, tlamo, tallo y cerebelo, adyacentes al acueducto de Silvio. A
pesar de estas diferencias, en ocasiones las lesiones
semejan aqullas presentes en la EM, haciendo su
diagnstico diferencial ms difcil. En la mielitis

291

E. Chiquete, et al

Figura 2. Neuroimagen realizada en un caso ilustrativo de NMO de los autores, positivo a anti-AQP4. a) Resonancia magntica (RM) de crneo en corte axial, secuencia FLAIR, que muestra una lesin hiperintensa
en el bulbo raqudeo; b) RM de crneo en corte coronal, secuencia FLAIR, que muestra una lesin hiperintensa en el bulbo raqudeo; c) RM de regin craneocervical en corte sagital, secuencia T2, que muestra
una lesin hiperintensa en el bulbo raqudeo y muy escasas en la mdula espinal cervical; d) RM de regin craneocervical en corte sagital, secuencia T2, realizada nueve meses despus de las imgenes anteriores, que muestra una lesin hiperintensa casi resuelta en el bulbo raqudeo, con mayor carga de seales de intensidad aumentada en la mdula espinal cervical y torcica alta.

rencia entre NMO y las otras causas de mielitis transversa extendida longitudinalmente.

Laboratorio
En el LCR se ha encontrado elevacin de las protenas en el 49% de los pacientes, pleocitosis en ~55%
con predominio de neutrfilos (hallazgo que es inusual en la EM) y bandas oligoclonales IgG supernumerarias en slo el 15-30% de los pacientes con
NMO, a diferencia de la EM, en la que se presentan
en el 85% de los casos [1,2]. Por supuesto, la deteccin de anti-AQP4 en suero se considera en tiempos modernos la prueba de laboratorio ms importante en el diagnstico de NMO [3].

Nuevos criterios de diagnstico

aguda del espectro NMO, las lesiones de RM en secuencias T2 y FLAIR involucran tres o ms segmentos medulares contiguos, son centrales y en ocasiones se extienden hasta el tallo (Fig. 2) [2]. En secuencias T1, estas lesiones pueden ser hipointensas,
indicando necrosis y cavitacin, mientras que, si
muestran realce con la administracin de gadolinio,
indican inflamacin activa [1].

Diagnstico diferencial de la mielitis transversa

extendida longitudinalmente, tpica de la NMO
La mielitis transversa extendida longitudinalmente
se define como la presencia de una lesin en la mdula espinal que se extiende a lo largo de tres o ms
segmentos medulares en una imagen de RM en T2
o FLAIR de mdula durante un episodio agudo de
mielitis [18-20]. Este hallazgo tpico de la NMO
tambin se ha encontrado en el contexto de la EM
en su variante opticoespinal descrita en poblaciones asiticas [1], en la encefalomielitis aguda diseminada, miastenia grave, lupus y como efecto adverso a largo plazo de la radioterapia medular [1,2124]. Sin embargo, en la EM tpica pueden presentarse lesiones medulares coalescentes que, al estudio de imagen, se observan como una sola lesin
que se extiende longitudinalmente [17], y se han
notificado casos de EM con mielitis transversa extendida en pacientes peditricos [25]. En los casos
en los que exista duda en el diagnstico, la seropositividad a anticuerpos anti-AQP4 establece la dife-

292

En 1999, la Clnica Mayo propuso los primeros criterios ms o menos consensuados para el diagnstico de NMO, basados en hallazgos clnicos e imagenolgicos [11]. Con el descubrimiento en el 2004
de los anticuerpos anti-AQP4, se visualiz la necesidad de actualizar dichos criterios, para mejorar su
certeza diagnstica y distinguirla mejor de la EM y
otros procesos parecidos. As, en el 2006, miembros
del grupo original de autores que descubrieron los
anti-AQP4 publicaron una derivacin y validacin
interna de los nuevos criterios (Tabla) [26]. En la
notificacin original, el cumplimiento con estos criterios estableca una sensibilidad del 99% y una especificidad del 90% [26]. Un ao ms tarde [9], un
grupo de autores independientes realiz una validacin externa de los criterios de Wingerchuk et al,
resultando con una sensibilidad del 87,5%, especificidad del 83,3%, valor predictivo positivo del 87,5%
y negativo del 83,3%; mejores que los criterios de
1999, pero con un desempeo un tanto peor que en
la propuesta original del 2006 [9].

Tratamiento
Por su relativa rareza, existe escasa informacin sobre un tratamiento de eleccin para esta entidad
que derive de ensayos clnicos aleatorizados y controlados. En general, el tratamiento de una exacerbacin aguda de NMO puede iniciarse con esteroides intravenosos (tpicamente 1.000 mg/da de metilprednisolona durante 3-5 das consecutivos) [27].
La plasmafresis debe considerarse en pacientes que
presentan un sndrome clnico grave o si son refrac-

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Neuromielitis ptica: actualizacin clnica

tarios al tratamiento con corticoesteroides [1,28].

Sin embargo, los efectos de la plasmafresis no son
consistentes y los anticuerpos anti-AQP4 se elevan
rpidamente despus de ella. Para tratar de prevenir este rebote de la produccin de anticuerpos,
una combinacin de inmunosupresores puede ser
necesaria para algunos casos [27,28]. Los resultados
insatisfactorios al tratamiento con plasmafresis o
inmunoabsorcin indican que el objetivo primario
se debe enfocar hacia las clulas plasmticas que
producen los autoanticuerpos patgenos. El inicio
temprano de la plasmafresis se recomienda especialmente en los pacientes con NMO y mielitis cervical grave que tienen alto riesgo de depresin respiratoria de origen neurognico (se recomienda un
recambio de 1 a 1,5 el volumen del plasma, por sesin, durante dos semanas) [27-29]. De igual forma,
la plasmafresis ha mostrado beneficio en pacientes
con prdida visual aguda grave por neuritis ptica
que no responde a corticoesteroides [27-29]. En el
control de la produccin de anticuerpos, la azatioprina (2-3 mg/kg/da o 100 mg/da) puede utilizarse
durante la fase de remisin, a menudo en combinacin con prednisona va oral (1 mg/kg/da) [27,28].
Recientemente, una investigacin retrospectiva revel que los esteroides en dosis bajas reducen la tasa
de recadas [30]. La infusin intravenosa de mito
xantrona parece reducir las recadas (12 mg/m2 mensualmente durante seis meses, luego tres tratamientos adicionales cada tres meses) [31]. El rituximab
representa una opcin atractiva de tratamiento por
su selectiva accin contra las clulas B (dosis de
375 mg/m2) [29]. Las pautas actuales tienden a recomendar el uso de inmunosupresores antes del
diagnstico definitivo de NMO y despus del primer ataque de neuritis ptica o mielitis aisladas en
pacientes que sean seropositivos para anti-AQP4
[27,28]. Aunque se ha usado el interfern- en el
tratamiento a largo plazo de la NMO, varias comunicaciones de casos en Japn documentan un empeoramiento de la enfermedad [32], con desarrollo
de lesiones intracraneales importantes, por lo que
actualmente no se recomienda su uso. Esto, de hecho, representa una diferencia fundamental ms
entre la NMO y la EM.

Pronstico
En muchos casos, el pronstico es malo, comparado con pacientes que padecen EM [1,11,13,27]. Los
pacientes con NMO tienen un inicio en edades ms
avanzadas, las mujeres son las ms frecuentemente
afectadas y su curso es ms grave [11]. En un 60%,

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Tabla. Criterios actuales para NMO a (revisados en el 2006) [27].

Criterios absolutos

Neuritis ptica

Mielitis aguda

Criterios de apoyo o suplementarios

RM cerebral que no cumple criterios para esclerosis mltiple

RM medular con una lesin que se extiende

tres o ms segmentos medulares

Seropositividad para anti-AQP4 (NMO-IgG)

a Para

el diagnstico de NMO definitiva se requieren dos criterios absolutos y, al

menos, dos de apoyo o suplementarios. NMO: neuromielitis ptica; RM: resonancia magntica.

las recadas ocurren dentro del primer ao y en el

90% dentro de los primeros tres aos despus del
diagnstico [11,13]. El mximo dficit clnico se
podra esperar despus de semanas o meses de un
ataque agudo [1]. Dentro de los cinco aos del inicio de la enfermedad, ms del 50% de los pacientes
queda ciego de uno o ambos ojos a causa de la neuritis ptica [11]. Dentro de los factores de mal pronstico contamos a la asociacin con lupus u otras
enfermedades autoinmunes. Las muertes, por lo general, se asocian a fallo respiratorio neurognico y a
eventos que siguen a ste [13].

Conclusin
La NMO de Devic es un trastorno autoinmune y
desmielinizante que semeja a la EM, pero que presenta importantes diferencias inmunopatolgicas,
clnicas, de pronstico y respuesta al tratamiento,
en comparacin con sta. Aunque el diagnstico
diferencial pudiera ser en ocasiones difcil, sobre
todo en estadios iniciales, su correcta caracterizacin clnica mediante la medicin de anti-AQP4 es
crucial para el manejo eficaz. Informacin muy reciente ha cambiado radicalmente la manera en que
se concibe a la NMO en la prctica clnica.
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Neuromyelitis optica: a clinical update

Introduction. Neuromyelitis optica (NMO) or Devics disease is an autoimmune, inflammatory and demyelinating central
nervous system disorder that affects mainly to optic nerve and spinal cord. Recent advances have substantially permitted
to expand the knowledge about this entity.
Aim. To present a clinical update on the current understanding of the nature, progression, diagnosis and treatment of NMO.
Development. Due to its demyelinating nature and its recurrent behavior in most cases, NMO was first considered a form
of multiple sclerosis (MS). However, recent findings have led to the conclusion that NMO is a distinct disorder, presenting
important immunopathological, clinical, prognostic and therapeutic differences from MS. Fundamental in the under
standing of the disease was the recent discovery of antibodies directed against aquaporin-4 (anti-AQP4, also known as
NMO-IgG), which are present in the majority of NMO cases clinically defined, and in a minority of patients with MS. Despite
the knowledge on its immunopathogenesis and advances in diagnosis, the treatment of NMO is still challenging.
Conclusion. NMO is a demyelinating disease different from MS. Current diagnostic criteria have been enriched with the recent
description of the humoral disorder underlying NMO. However, current treatment options for NMO are far from being ideal.
Key words. Anti-aquaporin-4 antibodies. Demyelination. Devics disease. NMO-IgG. Myelitis. Neuromyelitis optica. Optic neuritis.

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www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (5): 289-294