Corpsculo de Barr Departamento de Gentica Prof. Raimundo Jr, MSc
Por qu? Mulheres possuem 2 cromossomos X, enquanto os homens possuem 1, ento elas teriam uma expresso duas vezes maiores dos genes deste cromossomo?
Compensao da dosagem de genes ligados ao X entre homens (XY) e mulheres (XX)
Quando? A inativao do X tem incio no perodo embrionrio, por volta do 13 ao 16 dias de vida embrionria (blastocisto)
Corpsculo de Barr
Visualizao do X inativo
Caractersticas do processo A inativao do X um processo: Randmico: o X de origem paterna e materna tm a mesma probabilidade de serem alvos de inativao Fixado: uma vez que um cromossomo X inativado, o padro de inativao transmitido a todos os descendentes clonais daquela clula Evento muito estvel Determina mosaicismo somtico
Exemplo do resultado da expresso randmica de genes de diferentes
cromossomos X
Hiptese de Lyon
Mary Lyon
Hiptese de Lyon Clulas femininas de mamferos placentrios apresentam apenas um cromossomo X transcricionalmente ativo. Compensao de dose: Iguala expresso de genes ligados ao X em ambos os sexos
Centro de Inativao do X (Xic)
Organiza o processo de inativao do X. Regio de DNA que se encontra na banda
13q do cromossomo X (Xq13).
XIST (X inactivation specific transcript) o gene fundamental no mecanismo de inativao do X Tsix: regio regulatria presente em Xic
Processo de inativao do X XIST necessrio e suficiente para que
ocorra a inativao do X. Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST expresso em nveis baixos em ambos os cromossomos X, at que ocorra a escolha do cromossomo X a ser inativado
A partir da definio do cromossomo X a
ser inativado: X inativo: o gene XIST expressado. apenas transcrito, no sendo traduzido em protena e o RNAm produzido envolve o cromossomo X inativo. A expresso do gene XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo. X ativo: gene XIST encontra-se inativo.
O gene XIST induz a inativao do X em
clulas embrionrias, mas no capaz de
induzir o processo de inativao em clulas somticas O processo de inativao do X inicia na vida embrionria, por ao do gene XIST, mas deve ser mantido atravs de mecanismos especficos de manuteno do padro de inativao nas linhagens celulares subsequentes.
Manuteno A ausncia de hipoacetilao e metilao
fazem com que a inativao seja reversvel.
A metilao um dos processos mais importantes na manuteno do cromossomo X inativo, ocorrendo aps o silenciamento de genes atravs da ao de XIST.
Uma vez estabelecida a inativao de um
dos X de uma clula, esta pode ser mantida
sem a presena de XIST. A metilao tambm est relacionada
expresso do XIST. No cromossomo X ativo o
gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausncia de sua expresso neste gene.
O processo incompleto H genes que escapam da inativao: Regio pseudoautossmica (homologia com cromossomo Y) Regio pericentromrica 30% dos genes do brao curto Alguns genes apresentam inativao varivel entre diferentes indivduos: Outros mecanismos de compensao de dosagem
Falhas na inativao X Em clulas embrionrias aps o 13-16 a
no inativao de um dos cromossomos X
um evento letal. Em clulas somticas um evento raro,
podendo ocorrer em clulas normais ou
neoplsicas.
Lyonizao seletiva: preconiza inativao do
cromossomo X que tem uma mutao. Lyonizao negativa: preconiza a inativao do X que no tem uma mutao, mantendo ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem hemofilia, DMD. Mutao em XIST: proporciona alterao no processo aleatrio.
Clulas de tecido extra-embrionrio:
somente X de origem paterna inativado.
Nmero de corpsculos de Barr=
n de cromossomos X por clula - 1
Corpsculo de Barr
Sndrome de Turner Se todos os genes do X inativado estivessem metilados , esses pacientes no teriam nenhuma caracterstica clnica diferente da populao normal.
