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SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO I

Conceptos de los frmacos Agonistas Colinrgicos.
Clasificacin de los Frmacos Agonistas Colinrgicos.
-Esteres de la Colina :
(Acetilcolina-Betanecol-Carbacol)
-Alcaloides colinomimticos naturales:
(Muscarina-Pilocarpina)
-Inhibidores de la Colinesterasa:
Reversibles: (Neostigmina, Piridostigmina, Donepezilo,
Revastigmina, Galantamina y
Carbamatos).
Irreversibles:
Organofosforados.

-Mecanismo de Accin
-Localizacin de los receptores muscarnicos y nicotnicos.
-Efecto Farmacolgicos.
-Propiedades Farmacocinticas.
-Reacciones Adversas.
-Intoxicacin por inhibidores de la colinesterasa.
-Indicaciones teraputicas.
-Contraindicaciones.
Sistema nervioso autnomo
Tambin conocido como sistema nervioso vegetativo, controla
las acciones involuntarias, recibe la informacin de las vsceras
y del medio interno, para actuar sobre sus msculos, glndulas
y vasos sanguneos.

Una de sus subdivisiones es el Sistema parasimptico, este, de

disposicin craneo-sacra lo forman los ganglios aislados,
cercanos al rgano efector. Usa la acetilcolina. Est encargado
de almacenar y conservar la energa. Por ello es llamado
tambin sistema colinrgico; ya que es el que mantiene al
cuerpo en situaciones normales. Se encarga de la produccin y
el restablecimiento de la energa corporal. El neurotrasmisor de
este sistema, es la acetilcolina junto a la Nicotina, que actan en
los receptores muscarnicos y nicotnicos respectivamente.
Colinrgico
Dcese de la terminacin nerviosa en la que el impulso nervioso
se transmite mediante la liberacin de acetilcolina; son
colinrgicos los nervios parasimpticos y las fibras nerviosas
preganglinicas.
Se utiliza para referirse a circuitos neuronales, medicamentos,
molculas, y protenas que hacen uso, transportan o modifican
la actividad del neurotransmisor acetilcolina.
El sistema nervioso parasimptico, que hace uso casi exclusivo
de la acetilcolina para enviar sus mensajes, se dice que es casi
exclusivamente colinrgico.
El trmino colinrgico se utiliza en los siguientes contextos
relacionados:
Una sustancia o ligando es colinrgica si es capaz de producir,
alterar, o liberar acetilcolina ("accin indirecta"), o de mimetizar
su comportamiento en al menos uno de los receptores
colinrgicos del organismo ("accin directa").
Un receptor o una sinapsis ser colinrgica, si hace uso de la
acetilcolina como neurotransmisor.
As que bsicamente estaremos hablando hoy de Acetilcolina
Un agonista es aquella sustancia que es capaz de unirse a un
receptor celular y provocar una accin determinada en la clula
generalmente similar a la producida por una sustancia
fisiolgica.
Que es entonces un frmaco agonista colinrgico?

Por tanto un frmaco agonista colinrgico es una sustancia, que

se unir a un receptor celular de la acetilcolina, generando el
efecto de la acetilcolina, pero esta como frmaco cai no se
utiliza. Reciben en conjunto el nombre de parasincomimticos.
Estos frmacos producen excitacin o inhibicin de Las clulas
efectoras autonmicas Inervadas por los nervios Parasimpticos
posganglionares
Ejercen su accin en:
Ganglios
union neuromuscular
sitio presinpticos del sna
organos efectores del Parasimptico
Clasificacin de los frmacos agonistas colinrgicos
Se clasifican de acuerdo a
-Esteres de la Colina:
(Acetilcolina-Batanecol Carbacol)
Son agonistas muscarnicos directos, la propia acetilcolina, y los
esteres sintticos, metacolina, el carbacol y el betanecol
Carbacol: tambin llamado carbamilcolina es un agonista
colinrgico del tipo ster de colina que acta unindose y
activando receptores de acetilcolina del sistema nervioso
parasimptico. Es usado principalmente en oftalmologa para el
tratamiento del glaucoma o para uso durante operaciones
quirrgicas.
Betanecol: es un medicamento parasimpaticomimtico del tipo
ster de colina que acta como un agonista selectivo de los
receptores muscarnicos del sistema nervioso parasimptico,
especficamente a nivel del receptor muscarnico M3, sin que
tenga efecto sobre los receptores nicotnicos. A diferencia del
neurotransmisor acetilcolina, el betanecol no es hidrolizado por
la enzima colinesterasa y, por lo tanto, sus efectos tienen un
ms largo perodo de duracin.
-Alcaloides colinomimticos naturales:
(Muscarina-Pilocarpina)

Muscarina, imita la accin del neurotransmisor acetilcolina en

los receptores muscarnicos de acetilcolina. es un alcaloide
txico aislado de la Amanita muscaria, y tambin se encuentra
en algunos hongos del gnero Inocybe y Clitocybe. Fue la
primera sustancia parasimpaticomimtica a ser estudiada y
causa una profunda activacin psiconautica y en dosis altas
puede ocasionar la muerte.
Pilocarpina, es un medicamento parasimpaticomimtico y
alcaloide obtenido de las hojas de arbustos tropicales de las
Amricas pertenecientes al gnero Pilocarpus. Es un agonista no
selectivo de los receptores muscarnicos del sistema nervioso
parasimptico, el cual, teraputicamente, acta a nivel del
receptor muscarnico M3 en especial debido a su aplicacin
tpica, como en casos de glaucoma y xerostoma.
Mecanismo de accin
Accin Nicotnica y Muscarnica
Los receptores nicotnicos son canales inicos con compuerta de ligando, y su
activacin produce siempre un incremento rpido (milisegundos) de la permeabilidad
celular a Na y Ca2, despolarizacin y excitacin. En contraste, los receptores
muscarnicos pertenecen a la clase de los receptores acoplados con protena G (G
protein-coupled receptors, GPCR). Las reacciones a los agonistas muscarnicos son
ms lentas; pueden ser excitadoras o inhibidoras, y no por fuerza se relacionan con
cambios en la permeabilidad a los iones.

Los esteres de colina tienen acciones sobre receptores:

MUSCARINICOS (M1, M2, M3, M4, M5)
NICOTINICOS (Nm y Nn)
METACOLINA (acetil - beta - metilcolina )
Mayor duracin y selectividad de accin que Ach
Tiene acciones nicotnicas leves y un predominio de las
acciones muscarnicas, principalmente sobre el Sistema CV
Carbacol y Betanecol
Son totalmente resistentes a la accin de la
Aceticolinesterasa
El betanecol tiene principalmente acciones
muscarnicas
Ambas tienen selectividad sobre el msculo liso de la
vejiga y el TGI

Hay que saber

El Sistema nervioso autnomo vegetativo, controla las acciones
involuntarias, recibe la informacin de las vsceras y del medio
interno, para actuar sobre sus msculos, glndulas y vasos
sanguneos. Una de sus divisiones es el Sistema parasimptico,
este, est encargado de almacenar, conservar, producir y
reestablecer la energa corporal. El neurotransmisor de este
sistema, es la acetilcolina junto a la Nicotina, que actan en los
receptores muscarnicos y nicotnicos respectivamente. Por usar
casi exclusivamente la acetilcolina es llamado tambin sistema
colinrgico.

Frmaco agonista colinrgico - Concepto

Es una sustancia, que se unir a un receptor celular de la
acetilcolina, generando el efecto de la acetilcolina. Reciben en
conjunto el nombre de parasincomimticos.
Se emplean mucho a diferencia de la propia acetilcolina porque
son ms resistentes a degradarse por accin de la
acetilcolinesterasa y tienen ms afinidad por receptores
especficos.

Clasificacin de los frmacos agonistas

colinrgicos

-Esteres de la Colina:
Acetilcolina, que se degrada muy rpido y produce efectos
sistmicos
Se prefiere a los siguientes por su resistencia a la acetilcolinesterasa

El carbacol y el betanecol, son totalmente resistentes a la hidrlisis

por las colinesterasas; por esa razn, sus semividas son lo
suficientemente largas para que terminen por distribuirse en zonas
con poca corriente sangunea.

Carbacol: acta unindose y activando receptores de acetilcolina del sistema

nervioso parasimptico. No tiene preferencia. Acta sobre receptores
muscarnicos y nicotnicos.
El carbacol conserva importante actividad nicotnica, particularmente
en ganglios autonmicos. Es posible que sus acciones perifricas y
ganglionares provengan, cuando menos en parte, de la liberacin de
acetilcolina endgena de las terminaciones de fibras colinrgicas.

Betanecol: acta como un agonista selectivo de los receptores muscarnicos

del sistema nervioso parasimptico,estimula especficamente a nivel del
receptor muscarnico M3, sin que tenga efecto sobre los receptores
nicotnicos.

El betanecol pPosee predominantemente acciones muscarnicas y

muestra alguna selectividad por la motilidad de vas
gastrointestinales y de la vejiga.

-Alcaloides colinomimticos naturales:

- (Muscarina-Pilocarpina)
Muscarina, con afinidad por los receptores muscarnicos de
acetilcolina, es un alcaloide txico.
La muscarina acta casi exclusivamente al nivel de los sitios
receptores muscarnicos, hecho al cual deben stos su nombre.

Pilocarpina, Es un agonista no selectivo de los receptores

muscarnicos del sistema nervioso parasimptico, el cual,
teraputicamente, acta a nivel del receptor muscarnico M3.
La pilocarpina genera un efecto muscarnico dominante, pero
produce reacciones cardiovasculares anmalas, y las glndulas
sudorparas son particularmente sensibles a este frmaco.
Aunque estos alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes
farmacolgicos, su uso clnico actual se restringe en gran medida al uso
de la pilocarpina como sialagogo y mitico

Mecanismo de accin
Tanto los steres como los alcaloides actan como la acetilcolina
estimulando en general dos tipos principales de receptores, mas
no sobre todos sus subtipos y all residen sus aplicaciones
teraputicas.
Los receptores seran:
Receptores MUSCARINICOS cuyos subtipos seran M1, M2, M3,
M4, M5
Receptores NICOTINICOS de subtipos Nm y Nn
Los receptores nicotnicos son receptores acoplados a canales
inicos con compuerta de ligando, Se subclasifican en Nn o
neuronales a los que se encuentran en los ganglios y en cerebro, y Nm o
musculares a los de la placa motora. Ey su activacin produce siempre
un incremento rpido (milisegundos) de la permeabilidad celular a Na y
Ca2, iones estos importantes en el proceso de despolarizacin y
excitacin. n ausencia del neurotransmisor la mayora de los
receptores se encuentran en estado de reposo, cerrado, de baja afinidad
por el agonista.
En presencia del neurotransmisor el canal permite el paso de cationes
monovalentes y divalentes. El Na + y el K+ pasan con facilidad, en menor
grado Ca2+ y el Mg2+. Esto causa la despolarizacin y un potencial
postsinaptico
excitador
de
la
placa
motora,
las
neuronas
postganglionares perifricas o el SNC. La presencia prolongada del
agonista desensibiliza el receptor y permanece cerrado. Las respuestas
son inmediatas y de corta duracin.

En contraste, lLos receptores muscarnicos, por otro lado,

pertenecen a la clase de los receptores acoplados acon protena
GG (G protein-coupled receptors, GPCR). Las reacciones a los
agonistas muscarnicos son ms lentas; pueden ser excitadoras
o inhibidoras, y no por fuerza se relacionan con cambios en la
permeabilidad a los iones. Todos son glucoprotenas.

De manera general puede decirse que los M 1, M3 y M5 activan la

fosfolipasa C a travs de protenas G insensible a la toxina pertussis, que
hidroliza compuestos en la membrana que actan como segundos
mensajeros movilizando Ca2+ desde depsitos intracelulares y activando
la proteincinasa C.
Los receptores M2 y M4 se acoplan a las protenas G sensibles a la toxina
pertussis que inhiben la adenilciclasa, activan los canales de K + e
inhiben los canales de Ca2+ activados por voltaje. Las consecuencias son
hiperpolarizacin e inhibicin de las membranas excitables.

Localizacin de los receptores muscarnicos y nicotnicos

Muscarnicos
M1 y M3 se encuentran preferentemente en tejido glandular
M2 en el corazn
M2 y M3 en el musculo liso
M4 en el pulmn
M5 no se ha determinado con precisin (se sugiere su presencia
en las glndulas salivales, el musculo ciliar del iris y en diversos
lechos vasculares).
En el cerebro estn todos ampliamente distribuidos

Importancia de los receptores muscarnicos y nicotnicos

Su distribucin permite la existencia de las aplicaciones teraputicas de los
frmacos agonistas colinrgicos. Se pueden estimular ciertas funciones
corporales, por ejemplo:

Efectos farmacolgicos
Tubo digestivo. Todos los agonistas muscarnicos tienen la capacidad para estimular al msculo
liso del tubo digestivo, lo cual incrementa el tono y la motilidad; las dosis grandes causarn
espasmo y tenesmo. El
carbacol, el betanecol y la pilocarpina, en contraste con la metacolina, estimularn el tubo
digestivo sin efectos cardiovasculares importantes.
Vas urinarias. Los steres de colina y la pilocarpina contraen el msculo pubovesical,
incrementan la presin de miccin, disminuyen la capacidad de la vejiga y aumentan el
peristaltismo ureteral. Adems,
Los msculos del trgono y del esfnter externo se relajan. La selectividad para la estimulacin de
la vejiga en comparacin con la actividad cardiovascular es evidente con el betanecol. En
animales con lesiones experimentales de la mdula espinal, los agonistas muscarnicos
favorecen la evacuacin de la vejiga (Yoshimura et al. 2000).
Glndulas exocrinas. Los steres de la colina y los alcaloides muscarnicos estimulan la
secrecin de glndulas que reciben inervacin colinrgica parasimptica o simptica, incluso las
lagrimales, salivales, digestivas, traqueobronquiales y sudorparas. La pilocarpina en particular
causa diaforesis notoria en seres humanos; pueden secretarse 2 a 3 L de sudor. La salivacin
tambin muestra aumento notorio. La pilocarpina por va oral parece causar produccin ms
continua de saliva. La muscarina y la arecolina tambin son diaforticos potentes. Los efectos
adversos pueden comprender hipo, salivacin, nusea, vmito, debilidad y, a veces, colapso.
Estos alcaloides tambin estimulan las glndulas lagrimales, gstricas, pancreticas e
intestinales, as como las clulas mucosas de las vas respiratorias.

Sistema respiratorio. Adems de las secreciones traqueobronquiales, los agonistas

muscarnicos estimulan el msculo liso bronquial. Los asmticos muestran reaccin con
broncoconstriccin intensa y reduccin de la capacidad vital. Estas acciones constituyen la base
de la prueba de induccin con metacolina que se usa para diagnosticar hiperreactividad de vas
respiratorias.
Aparato cardiovascular. La administracin de metacolina por va intravenosa lenta y continua
desencadena hipotensin y bradicardia del mismo modo en que lo hace la ACh, pero a 1/200 de
la dosis. La muscarina,
en dosis pequeas, tambin conduce a decremento notorio de la presin arterial y lentificacin
de los latidos cardacos o interrupcin temporal de los mismos. En contraste, el carbacol y el
betanecol por lo general slo causan una disminucin transitoria de la presin arterial en dosis
que afectan el tubo digestivo y las vas urinarias. De igual modo, la pilocarpina nicamente
produce un decremento breve de la presin arterial. Sin embargo, si esta inyeccin es precedida
por una dosis apropiada de un bloqueante de receptores nicotnicos, la pilocarpina genera un
incremento notable de la presin. La atropina previene las reacciones tanto vasodepresora como
presora; este ltimo efecto queda abolido tambin por las sustancias de bloqueo adrenrgico ;
no se han explicado de manera cabal tales efectos de la pilocarpina, pero pueden originarse por
estimulacin ganglionar y suprarrenomedular.
Ojos. Los agonistas muscarnicos estimulan a los msculos esfnter de la pupila y ciliar cuando
se aplican localmente en los ojos, lo cual produce constriccin de la pupila y prdida de la
acomodacin para la visin lejana.
Sistema nervioso central. La inyeccin intravenosa de dosis relativamente pequeas de
pilocarpina, muscarina y arecolina desencadena una estimulacin cortical o una reaccin de
activacin caracterstica en El gato, semejante a la generada por la inyeccin de
anticolinesterasas o estimulacin elctrica de la formacin reticular del tallo enceflico. La
reaccin de excitacin a todos estos frmacos se reduce o bloquea
Cuando se administran atropina y compuestos relacionados (Krnjevc, 1974). Los steres de
colina, al ser cuaternarios, no cruzan la barrera hematoenceflica.
Teraputica
Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser til en algunos casos de distensin
abdominal posoperatoria, y de atona y retencin gstrica o gastroparesia. Se prefi ere la va
oral. La dosifi cacin ordinaria es de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al da. El betanecol se
proporciona por va oral antes de cada comida principal en sujetos con retencin completa;
cuando la retencin gstrica es completa y no pasa nada hacia duodeno, se requiere la va
subcutnea porque el frmaco no se absorbe de manera adecuada en estmago. Asimismo, se
ha utilizado con buenos resultados el betanecol en algunos pacientes con megacolon congnito y
con leo adinmico causado por estados txicos. Los agentes procinticos con actividad agonista
colinrgica y antagonista de la dopamina (metoclopramida) o actividad agonista de la serotonina
han sustituido en gran parte al betanecol en el tratamiento de gastroparesia o de trastornos con
reujo esofgico.
Trastornos de la vejiga. El betanecol puede resultar til para combatir la retencin urinaria y
el vaciamiento defi ciente de la vejiga cuando no hay obstruccin orgnica, como en caso de
retencin urinaria posoperatoria
y posparto, y en algunos de vejiga hipotnica, migena o neurgena. Los antagonistas de los
receptores adrenrgicos son auxiliares tiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de
orina por el esfnter interno (vase cap. 10). El betanecol intensifica las contracciones del
msculo detrusor despus de lesin raqudea, cuando est intacto el reejo vesical, y se han
observado algunos beneficios en la parlisis sensitiva o motora parcial de la vejiga. Por tanto,
puede evitarse el sondeo. En la retencin aguda es posible administrar mltiples dosis de 2.5 mg
de betanecol por va subcutnea. El estmago debe estar vaco al momento de inyectar el
frmaco. En los casos crnicos se proporcionan por va oral 10 a 50 mg del medicamento dos a
cuatro veces al da con las comidas, para evitar nusea y vmito, hasta que se inicie el
vaciamiento voluntario o automtico; a continuacin, se suprime con lentitud la administracin
de betanecol.
Uso oftalmolgico. La pilocarpina tambin se utiliza para tratar el glaucoma, y en dicho cuadro
se instila en el ojo, por lo comn en la forma de soluciones de 0.5 a 4%. Tambin se distribuye en
el mercado un inserto ocular (OCUSERT PILO-20) que libera 20 g de pilocarpina por hora, en un lapso
de siete das, para controlar el incremento de la presin intraocular. Suele tolerarse mejor que las

anticolinesterasas, y es el agente colinrgico estndar en el tratamiento inicial del glaucoma de

ngulo abierto. Se produce reduccin de la presin intraocular en plazo de unos cuantos minutos,
y dura 4 a 8 h. En el captulo 63 se explica la administracin oftlmica de pilocarpina sola y en
combinacin con otros medicamentos. La accin mitica de la pilocarpina es til para revertir
crisis de glaucoma de ngulo estrecho y para superar la midriasis originada por la atropina;
alternada con midriticos, la pilocarpina se usa para disolver las adherencias entre iris y
cristalino.
Sistema nervioso central (SNC). Los agonistas que muestran selectividad funcional para
receptores Ml y M han sido objetivos de creacin y perfeccionamiento por compaas
farmacuticas, y algunos han estado en estudios clnicos para uso en el tratamiento del deterioro
intelectual vinculado con la enfermedad de Alzheimer. La ventaja potencial de esos antagonistas
surgira a partir de la estimulacin de receptores M 2 postsinpticos en el SNC sin estimular al
mismo tiempo a los receptores M presinpticos que inhiben la liberacin de ACh endgena. Sin
embargo, la falta de efi cacia en la mejora de la funcin cognitiva ha disminuido el entusiasmo
por este mtodo (Eglen et al., 1999).