Mielina y mielinognesis

Conceptos generales sobre el

desarrollo, estructura y arquitectura
molecular de la mielina
Julio C. Siciliano

Material adaptado al curso de Histologa del Ciclo Bsico Clnico

Comunitario, Facultad de Medicina, Udelar.

Bajo Licencia Creative Commons Atribucin-NoComercial-Compartir Igual 4.0 Internacional.

Mielina y mielinognesis
Conceptos generales sobre el desarrollo, estructura y arquitectura
molecular de la mielina.
Julio C. Siciliano1

Introduccin, 2
Conceptos y definiciones generales, 3
Fibras nerviosas amielnicas en el SNP y SNC, 5
Vaina de mielina, 6
Nodos de Ranvier, regiones paranodales, cisuras de Schmidt-Lanterman, 7
La mielina aumenta la velocidad de transmisin del impulso nervioso, 8
Composicin,9
Arquitectura molecular, 11
Mielinognesis, 11
Mielinognesis en el SNP, 12
Mielinognesis en el SNC, 13
Mielinizacin y plasticidad, 14
Mecanismo de formacin de la mielina, 15
Compactacin, 15
Regulacin, 16
La mielinizacin es regulada por seales del axn, 17
Qu ocurre si la mielina es daada?, 17
Biologa celular de los oligodendrocitos, 17
Conclusin, 19
Referencias, 20

Introduccin
La vaina de mielina es una cubierta formada por una membrana plasmtica enormemente
expandida y modificada que se encuentra envuelta en espiral alrededor de numerosos axones
en el sistema nervioso. Su formacin implica cambios profundos en la estructura y arquitectura
molecular de la membrana de las clulas formadoras de mielina.
La mielina posee una composicin qumica nica caracterizada por la riqueza en lpidos y bajo
contenido en agua que permite aislar elctricamente a los axones. Por otra parte, su
estructura segmentaria constituye la base anatmica sobre la que se asienta la alta velocidad
de conduccin caracterstica de muchas fibras nerviosas en el sistema nervioso de los
vertebrados.

julio.c.siciliano@gmail.com Departamento de Histologa y Embriologa, Facultad de Medicina

Su presencia en el sistema nervioso confiere algunas ventajas evolutivas respecto de los

invertebrados, tales como una alta velocidad de conduccin, fidelidad en la transmisin en
distancias grandes y economa de espacio. En los invertebrados la velocidad de conduccin se
incrementa a expensas del dimetro de los axones. Por ejemplo, para conducir un impulso a
25 m/seg un axn amielnico de calamar gigante debe alcanzar un dimetro de
aproximadamente 500 m, mientras que un axn mielnico de mamfero con un dimetro de
unos pocos m puede conducir impulsos a la misma velocidad utilizando 5000 veces menos
energa.
La importancia biomdica de la presencia de la vaina de mielina es ilustrada por el abanico de
enfermedades neurolgicas que se asocian con diferentes alteraciones de la mielina, tales
como las leucodistrofias y la esclerosis mltiple en el sistema nervioso central (SNC) o las
neuropatas en el sistema nervioso perifrico (SNP).
En este texto se resumen algunos aspectos acerca de la estructura y la arquitectura molecular
de la mielina, el proceso de mielinizacin de las fibras o mielinognesis, as como algunos
conceptos respecto a la biologa celular de las clulas formadoras de mielina.

Conceptos y definiciones generales

En el SNP las neuronas no se encuentran desnudas, sino que tanto los somas neuronales como
los axones se encuentran rodeados por vainas celulares. Los cuerpos neuronales se hallan
encapsulados por clulas denominadas clulas satlites las cuales pueden formar una cpsula
a su alrededor, y los axones por las llamadas clulas de Schwann.
Las clulas de Schwann forman hileras que recubren los axones a lo largo de races y nervios.
Cada clula de Schwann puede albergar numerosos axones en invaginaciones o pliegues
citoplsmicos diferentes (Fig. 1). Estos axones, as includos en el citoplasma de las clulas de
Schwann son amielnicos, y la vaina o cubierta formada por el citoplasma de la clula de
Schwann se denomina vaina de Schwann. En el caso de los axones mielnicos, las clulas de
Schwann forman vainas ms complejas, llamadas vainas de mielina, alrededor de axones
individuales. En este caso, un nico axn se encuentra envainado por una hilera de clulas de
Schwann extendida a lo largo de su trayecto, y cada clula de Schwann integrante de esa hilera
envuelve al axn con una vaina espiralada formada por su propia membrana plasmtica
expandida y modificada. El segmento de mielina formado por una clula de Schwann es
denominado segmento internodal o internodo. La regin donde los segmentos internodales
de dos clulas de Schwann adyacentes finalizan, y el axn se encuentra desprovisto de mielina,
se denomina nodo de Ranvier. Estas interrupciones de la vaina de mielina son visibles al
microscopio ptico y presentan la apariencia de discontinuidades de la vaina de mielina
espaciadas regularmente, demarcando los distintos internodos a lo largo de la fibra. Es
habitual referirse al conjunto de un axn ms sus vainas celulares (vaina de Schwann o vaina
de mielina) como fibras nerviosas (amielnicas o mielnicas respectivamente).
En el SNC las clulas que forman vainas de mielina son los oligodendrocitos. Estas clulas
extienden varias prolongaciones (que pueden llegar a 50 o ms), cada una de las cuales rodea
un axn y forma un segmento intermodal. Por lo tanto, a diferencia de las clulas de Schwann,
3

un oligodendrocito puede contribuir a la formacin de segmentos internodales de numerosos

axones. A semejanza de lo que ocurre en el SNP, los segmentos internodales se encuentran
separados por nodos de Ranvier, los cuales separan cada internodo de los internodos
formados por otros oligodendrocitos.

Figura 1. A) En estadios precoces un nmero grande de axones en crecimiento estn contenidos en

invaginaciones citoplsmicas profundas de clulas precursoras gliales. B) La membrana axonal de las
fibras amielnicas perifircas expresa la protena neuregulina 1 tipo III (NRG1 tipo III) en bajos niveles, lo
cual lleva a que estas relaciones anatmicas se mantengan. El citplasma de la clula de Schwann (gris)
forma la llamada vaina de Schwann. C) Los axones que expresan altos niveles de neuregulina 1 tipo III
establecen una relacin 1:1 con las clulas de Schwann y estimulan los receptores ErbB en la membrana
de la clula glial (ver ms adelante en el texto). D) Las lengetas citoplsmicas crecen y forman los
mesoaxones interno y externo (flechas rojas). La espiral en formacin contina su desarrollo hasta
alcanzar el nmero de vueltas definitivo en la vaina y el proceso es seguido por la compactacin de la
vaina.

Una diferencia importante con el SNP es que en el SNC slo los axones mielnicos se
encuentran envainados. Los axones amielnicos en el SNC se encuentran rodeados por
prolongaciones de astrocitos, las cuales se hallan en contacto con los axones aunque sin
constituir una verdadera vaina (o recubrimiento continuo) desde un punto de vista estructural.

Fibras nerviosas amielnicas en el SNP y SNC

Los axones amielnicos en el SNP se encuentran en invaginaciones profundas del citoplasma de
las clulas de Schwann, quedando habitualmente cada axn en una indentacin
independiente. Cada clula de Schwann puede rodear y envainar a varios axones (de 5 a 20
por clula de Schwann). Debe destacarse que la vaina de Schwann de un axn est formada
por lo tanto por una hilera o serie continua de clulas de Schwann. A lo largo de su longitud,
cada axn va pasando sucesivamente de la indentacin en una clula de Schwann a la
siguiente. Sin embargo, en los sitios en que una clula de Schwann termina y comienza la
siguiente el axn tampoco transcurre desnudo, sino que existe cierta superposicin de una
clula de Schwann con la vecina. De este modo las prolongaciones citoplsmicas de una clula
de Schwann pueden acompaar a los axones una longitud variable en el territorio de la
siguiente clula de Schwann. La extensin en que cada clula de Schwann rodea cada axn, o
sea la profundidad en que el axn indenta el citoplasma de la clula de Schwann, es variable.
En algunos casos los axones no penetran completamente, y en una porcin de su superficie
quedan cubiertos directamente por la lmina basal que se encuentra rodeando la clula de
Schwann. En la mayora de los casos sin embargo los bordes o labios de la indentacin
citoplsmica producida por los axones contactan entre s determinando una estructura
conocida como mesoaxn por analoga con el mesenterio.

Figura 2. En el sector inferior de la figura se aprecia que en el sistema nervioso perifrico (SNP) las
clulas de Schwann de internodos contigos extienden su citoplasma y se superponen cierta distancia a
nivel de los nodos de Ranvier. En el sistema nervioso central (SNC) mostrado en la parte superior de la
figura axn se encuentra cubierto por expansiones de prolongaciones astrocitarias.

En el SNC en cambio, los axones amielnicos no poseen vainas individuales comparables a la

vaina de Schwann. En la sustancia blanca y gris pueden encontrarse dispersos entre los axones
mielnicos, y en algunas regiones del cerebro pueden estar agrupados en haces por
prolongaciones astrocitarias interfasciculares (Fig. 2).

Vaina de mielina
Al microscopio ptico la vaina de mielina aparece como un tubo que rodea los axones con
interrupciones regulares correspondientes a los nodos de Ranvier. Los segmentos entre los
nodos de Ranvier corresponden a los internodos o segmentos internodales. El grosor de la
vaina de mielina es variable, aunque de modo general cuanto mayor es el dimetro de los
axones, mayor es el espesor de la vaina. Otra generalizacin establece que para un dimetro
de axn dado las vainas en el SNP son ms gruesas que en el SNC. La longitud de los internodos
equivale a unas 100 o 200 veces el dimetro de la fibra de modo que es mayor cuanto mayor
es el dimetro del axn.
A comienzos de la dcada de 1950 la microscopa electrnica puso de manifiesto la estructura
laminada de la mielina, que los estudios de difraccin de rayos X y con luz polarizada haban
sugerido con anterioridad. Las lminas concntricas de la mielina internodal son derivadas de
la membrana plasmtica de las clulas de Schwann. De hecho, la mielina est compuesta de
una serie de laminillas regularmente repetidas que corresponden a vueltas de un par de
membranas empaquetadas en espiral.
La lnea densa principal o lnea peridica se forma cuando las caras citoplsmicas de la
membrana mielnica en expansin se contactan y quedan en ntima aposicin. La fusin de las
hojuelas externas de membrana (por la desaparicin virtual del espacio extracelular) forma la
lnea intraperidica o lnea densa menor. La distancia que separa una lnea peridica de la
siguiente en la espiral vara segn la tcnica empleada para su determinacin entre
aproximadamente 18 nm en tejidos frescos a 12 nm en preparaciones para microscopio
electrnico fijadas en cido smico.
En el interior de la vaina, en contacto con el axn, la espiral finaliza en una regin de la clula
de Schwann donde no ha ocurrido fusin de las membranas y persiste el citoplasma (en las
microfotografas electrnicas puede observarse como la lnea peridica se abre dejando
lugar al citoplasma). El contacto de esta zona con otra regin de la clula de Schwann donde
persiste el citoplasma (usualmente el final de la primera vuelta de la espiral) determina el
llamado mesoaxn interno. Por su cara externa la vaina finaliza de un modo anlogo, con el
cuerpo de la clula de Schwann dando lugar a la formacin del denominado mesoaxn
externo.
Las clulas formadoras de mielina en el SNC son los oligodendrocitos. Cada oligodendrocito
posee prolongaciones que contactan con diferentes axones formando un segmento internodal
de la vaina de mielina a cada uno de ellos.
La mielina en el SNC posee una estructura esencialmente similar a la descrita para el SNP, con
excepcin de que la porcin externa de citoplasma es muy escasa, y el cuerpo del
6

oligodendrocito se encuentra por lo general lejos de la vaina, por lo que no es habitual

observar el mesoaxn externo. Adems, el citoplasma en la parte interna de la vaina tambin
es muy escaso y puede estar confinado a una pequea regin en la primera vuelta de la
espiral.

Nodos de Ranvier, regiones paranodales, cisuras de Schmidt-Lanterman

Los nodos de Ranvier se repiten regularmente a lo largo de la longitud de las fibras mielnicas
tanto en el SNC como en el SNP, y representan los intervalos entre segmentos adyacentes de
mielina. Debe destacarse que en estas interrupciones de la mielina, las fibras no se
encuentran desnudas. En el SNP quedan cubiertas por prolongaciones del citoplasma de las
clulas de Schwann contiguas. En el SNC se encuentran en ntimo contacto con delgadas
prolongaciones astrocitarias. A medida que la mielina se aproxima al nodo, las laminillas
finalizan de un modo altamente ordenado, que permite definir una regin de la fibra
adyacente al nodo de Ranvier denominada regin paranodal. La laminilla ms interna (la
vuelta ms interna de la espiral) finaliza en la regin ms alejada del nodo cuando la lnea
peridica se abre para dar paso a citoplasma de la clula de Schwann o de un oligodendrocito.
Las laminillas ms externas van finalizando sucesivamente cada vez ms cerca del nodo. En
consecuencia en secciones longitudinales puede observarse citoplasma paranodal
representado por una serie de bolsillos citoplsmicos dispuestos a lo largo del axn. En
realidad estos bolsillos citoplsmicos aparentemente separados representan cortes
transversales de una misma porcin de citoplasma alargada dispuesta helicoidalmente. Por
medio de este tubo citoplsmico de disposicin helicoidal se establece una continuidad entre
las porciones de citoplasma dentro y fuera de la vaina, de importante significacin para las
sntesis y mantenimiento metablico de la vaina. Esta estructura ordenada, con los bolisllos de
citoplasma paranodal dispuestos a lo largo del axn solo se aprecia en realidad en las fibras
ms pequeas. En la mayora de las fibras de calibre mayor las laminillas terminan de modo
ms desordenado e irregular.
Las cisuras de Schmidt-Lanterman o hendiduras de Schmidt-Lanterman, corresponden a
bolsillos de citoplasma glial que persisten donde las caras citoplsmicas de la membrana
mielnica no se han fusionado (tal como los ya descritos en la regin paranodal), pero en el
interior del internodo de mielina compacta. Son oblicuos, con forma de embudo, y se
extienden en todo el espesor de la vaina, aportando una va a travs de la cual se continan el
citoplasma glial interior y exterior a la vaina. Las cisuras son comunes en el SNP y ms raras en
el SNC.
El citoplasma de los bolsillos de la regin paranodal y el de las cisuras de Schmidt-Lantermann
forma un elaborado sistema de canales citoplsmicos que transcurren en la mielina compacta,
y constituyen una va helicoidal para el transporte de membrana necesaria para la sntesis y
mantenimiento de la mielina. En estos canales se encuentra microtbulos y vesculas de
transporte que envan membrana desde la va biosinttica hacia el sector ms alejado de las
prolongaciones gliales. Estos finos tubos citoplsmicos suelen colapsar en las preparaciones
deshidratadas y fijadas, por lo que no son fcilmente detectables.

La mielina aumenta la velocidad de transmisin del impulso nervioso.

La mielina asla el axn y a la vez participa en el ensamblado de una estructura molecular
especializada a nivel de los nodos de Ranvier. En los axones amielnicos el potencial de accin
se propaga de un modo continuo a lo largo del axn. Por ejemplo en las fibras amielnicas de
tipo C que conducen el dolor o la temperatura y poseen un dimetro de 0,4 a 1,2 m la
velocidad de conduccin es de 0,5 a 2 m/seg (la velocidad que podemos desarrollar por
ejemplo al caminar). En cambio, en las fibras mielnicas los axones estn cubiertos por una
vaina de mielina, la cual es rica en lpidos (80 % aproximadamente) y puede actuar como un
aislante (es decir, presente una alta resistencia y baja capacitancia elctrica) en el segmento
intermodal. Por lo tanto las corrientes transmembrana slo pueden ocurrir en los nodos de
Ranvier, donde la membrana axonal est expuesta. La velocidad de conduccin en los axones
mielnicos ms comunes (12-20 m de dimetro) es de 70-120 m/seg (la velocidad de un auto
de carrera). Otros factores, tales como el calibre del axn tambin pueden influenciar esta
velocidad.

Figura 3. Organizacin molecular de los nodos de Ranvier. A) Durante el desarrollo de las fibras
mielnicas los canales de sodio activados por voltaje en la membrana del axn (crculos negros) se
concentran en las regiones de membrana que se encuentran expuestas, las cuales constituirn los nodos
de Ranvier en las fibras adultas. B) Las prolongaciones de las clulas de Schwann que se relacionan con
las regiones nodales de la fibra segregan gliomedina, la cual permanece en la matriz extracelular que

rodea los nodos. Esta molcula se asocia con molculas de la membrana del axn como la neurofascina
186 (NF186). El dominio citoslico de NF186 interacta con la ankirina G, a travs de la cual se produce
la asociacin con los canales de sodio activados por voltaje (Nav) y con la espectrina. Esta ltima media
la asociacin del complejo que incluye los Nav con el citoesqueleto de actina.
Esta asociacin
multimolecular permanece confinada a las regiones nodales, por la unin de protenas de membrana
axonal (contactina) y glial (NF155) a nivel de los paranodos.

En los nodos de Ranvier, los canales de sodio activados por voltaje se acumulan en gran
concentracin durante el desarrollo y son los responsables de la generacin del potencial de
accin (A, Fig. 3). La formacin y mantenimiento de estos conglomerados de canales es
consecuencia del enriquecimiento en esa regin subcelular de molculas especficas,
incluyendo molculas de adhesin como la neurofascina 186 y protenas citoesquelticas y
estructurales tales como la espectrina IV y ankirina G (B, Fig 3). La mielina ayuda a ensamblar
esta organizacin nodal multimolecular. Durante el desarrollo de las fibras mielnicas en el
SNP, una molcula denominada gliomedina es segregada a partir de las clulas de Schwann e
incorporada a la matriz extracelular que rodea los nodos, la cual tambin es particularmente
rica en tenascina R, promoviendo el ensamblado de molculas nodales en el axn (Susuki,
Rasband 2008)(B, Fig. 3).
Debido a la presencia en los internodos de la vaina de mielina aislante y a la gran
concentracin de canales de sodio activados por voltaje en los nodos de Ranvier, el potencial
de accin en las fibras mielnicas salta de un nodo al siguiente. Este modo de conduccin del
potencial de accin es llamado conduccin saltatoria y tiene como consecuencia como vimos
la rpida propagacin del impulso nervioso.

Composicin
La mielina en estado fresco posee un contenido en agua de aproximadamente 40 %. En
contraste a la mayora de las membranas biolgicas, la masa seca de mielina, tanto en el SNC
como en el SNP se caracteriza por una alta proporcin de lpidos (79-85%) y en consecuencia
una baja proporcin de protenas (15-30%).
Lpidos
No existen lpidos exclusivo s de la mielina, ni lpidos caractersticos de ciertas reas o regiones
del SNC. Sin embargo, la composicin lipdica de la mielina posee algunas caractersticas
cuantitativas que la hacen particular. Cerebrsido es el lpido ms tpico de la mielina.
Durante el desarrollo, la concentracin de cerebrsido en el cerebro es directamente
proporcional a la cantidad de mielina presente. Los otros componentes lipdicos mayoritarios
en la mielina son el colesterol, plasmalgenos con etanolamina y lecitina. Pese a su nombre, la
esfingomielina es un componente minoritario. La mielina perifrica posee las mismas especies
lipdicas, aunque existen diferencias cuantitativas en la concentracin de cada uno respecto a
la mielina central.

Protenas
La composicin en protenas de la mielina es de las ms simples encontradas en cualquier
membrana biolgica. Entre 60 y 80 % se debe a la protena proteolpido (PLP) y la familia de
protenas bsicas de la mielina (MBP). Contiene muchas otras protenas aunque en
concentraciones menores.
PLP
Tambin conocida como protena de Folch-Less, es el principal componente proteico extrable
del cerebro con solventes orgnicos.
Es una protena integral con tres dominios
transmembrana de 30 kDa, sumamente hidrofbica y resistente a la protelisis, con una
composicin particularmente rica en aminocidos hidrofbicos.
Sus propiedades
probablemente estn implicadas en la formacin y estabilizacin de la estructura multilamelar
de la vaina. En la mielina se han identificado diversas isoformas producidas por maduracin
alternativa de los ARNm, aunque se desconoce el significado biolgico de estas variantes
estructurales.
MBP
Esta familia de protenas ha sido ampliamente estudiada ya que cuando es inyectada a
animales de experimentacin produce una enfermedad autoinmune caracterizada por
desmielinizacin denominada encefalopata alrgica experimental, la cual es un modelo animal
de algunas graves enfermedades desmielinizantes humanas. Existen numerosas isoformas de
MBP producidas por maduracin alternativa de los ARNm. MBP se localiza en la cara
citoplsmica de las membranas mielnicas, y su localizacin coincide por lo tanto con la lnea
peridica o densa principal. Se caracteriza por su avidez por fijarse y adherirse fuertemente a
las membranas biolgicas, por lo que desempea un papel primordial en la estabilizacin y
compactacin de la mielina.
Glicoprotena asociada a la mielina (MAG)
MAG es una protena de 100 kDa relativamente minoritaria comparada con las altas
concentraciones de PLP o MBP. Es una protena transmembrana con gran riqueza en
oligosacridos (un tercio de su peso molecular est compuesto por manosa, fructosa,
galactosa, cido silico, sulfato y N-acetilgalactosamina). Aunque se encuentra ausente del
espesor de la mielina compacta, se localiza en gran concentracin en la membrana de la clula
formadora de mielina que queda en contacto con el axn, en la superficie interna de la vaina
de mielina. Pertenece a la superfamilia gentica de las inmunoglobulinas, que incluye otras
protenas como las N-CAM caracterizadas por jugar papeles importantes en las interacciones
homoflicas entre las clulas.
Glicoproteina de la mielina de oligodendrocitos (MOG).
Esta es otra glicoprotena perteneciente a la superfamlia de inmunoglobulinas presente en
oligodendrocitos, cuya funcin no ha sido determinada. Se menciona por ser el blanco
autoinmune de algunas enfermedades desmielinizantes del SNC.
CNP
Otra protena de bajo peso molecular integrante de la mielina es la CNP (2-3-cyclic
nucleotide-3fosfodiestereasa). Si bien est presente en la mayora de los tipos celulares, se
10

encuentra particularmente enriquecida en la mielina y los oligodendrocitos. El significado

biolgico de esta protena no parece asociarse con la degradacin de su sustrato, ya que los
nucletidos cclicos que participan en la sealizacin intracelular (AMPc y GMPc) tienen la
estructura 3-5 y no 2-3. Se cree que desempea un papel estructural que consistira en
mantener alejadas las hojuelas citoplsmicas prximas, actuando como un espaciador,
impidiendo que las membranas se fijen una a otra por accin de la MBP. Coincidente con esta
teora, la localizacin por inmunocitoquimica muestra que la CNP no est presente en la
mielina compacta, sino en las regiones de membrana de oligodendrocito donde no ocurre
compactacin, como las regiones paranodales.
Protenas de la mielina perifrica
Las protenas de la mielina perifrica difieren de las presentes en el SNC. P0 es una protena
presente en la mielina del SNP (ms de la mitad de protena total en el SNP) que se caracteriza
por carecer de PLP. Posee una estructura comparable a PLP y se le adjudica un papel funcional
similar de estabilizacin de la vaina. Por otra parte, en el SNP existen niveles menores de MBP
las cuales presentan adems diferencias estructurales con sus homlogas centrales.
Otras protenas
Suele pensarse que la mielina es una estructura inerte, comparable a la goma que rodea los
cables elctricos, con poca o ninguna actividad biolgica. Sin embargo se han aislado un
nmero importante de enzimas a partir de la mielina lo cual sugiere que a su nivel existe un
alto ndice metablico relacionado con la sntesis y transporte de distintos materiales. A nivel
de la mielina existe actividad de proteasas neutras, protena kinasas (PKA, CaMK, PKC),
fosfoprotena fosfatasas y varias enzimas vinculadas al metabolismo lipdico y necesarias para
la sntesis de fosfatidiletanolamina. Tambin existen enzimas vinculadas con el transporte a
travs de las membranas, como la anhidrasa carbnica, la 5nucleotidasa, y la NaK ATPasa.

Arquitectura molecular
La asimetra en la distribucin de lpidos y protenas en la bicapa de la membrana de la clula
glial son importantes para explicar la estructura (Fig. 4). La MBP se ubica del lado citoslico de
la membrana, localizada en la lnea peridica en las microfotografas. Se fija fuertemente a las
membranas jugando un papel clave en la compactacin y estabilizacin de la mielina. La PLP
en el SNC y P0 en SNP presenta una localizacin transmembrana y seran importantes en la
produccin y mantenimiento del estado compactado de la vaina.

Mielinognesis
La mielinognesis consiste en la formacin, en las clulas de Schwann o los oligodendrocitos,
de una membrana con una determinada composicin qumica y en la cual se establecen
interacciones lpido-protena especficas que permiten su compactacin y la formacin de las
lneas densas peridica e intraperidica. Por lo tanto este proceso requiere la activacin de
numerosas enzimas del metabolismo lipdico necesarias para la sntesis de los lpidos de la
mielina, as como la sntesis y transporte de los componentes proteicos especficos (o de sus
ARNm) a las prolongaciones oligodendrocticas.
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Figura 4. La lnea peridica o lnea densa principal se forma por la fusin de las hojuelas citoplsmicas de
la membrana de la clula glial. La protena MBP juega un papel fundamental en la adhesin de las
membranas y la desaparicin del material citoplsmico. La lnea intraperidica se forma por la adhesin
de las caras extracelulares de la membrana. La protena proteolpido (PLP) juega un papel fundamental
en esta interaccin en el sistema nervioso central, mientras que este papel es desempeado por P 0 en la
mielina perifrica.

Mielinognesis en el SNP
Durante el desarrollo de un nervio perifrico, un axn pionero se extiende a partir de un soma
neuronal y avanza siguiendo su va de crecimiento. Pronto otros axones siguen al pionero y
estos son seguidos por clulas de Schwann las cuales derivan de la cresta neural. Mientras
estas se mueven a lo largo de los axones las clulas de Schwann son ovoideas y carecen de
lmina basal. El desarrollo de una forma de huso y la aparicin de una lmina basal indican
una aposicin ms permanente de las clulas de Schwann con los axones y el inicio de la
mielinognesis temprana. En este perodo tienen lugar importantes relaciones intercelulares
entre glia y axn, caracterizados por la expresin de protenas de membrana especficas en
ambos tipos celulares. A medida que prosigue la maduracin, las clulas de Schwann se
dividen y segregan hasta quedar en relacin con un nico axn. En el SNP, la mielinognesis
tiene lugar en axones de ms de 1 m de dimetro. Este tamao lmite es caracterstico del
SNP, ya que en el SNC axones ms delgados pueden ser mielnicos. En el SNP, los axones
destinados a ser mielinizados son aislados en un pliegue en el citoplasma de una clula de
Schwann. El surco se profundiza hasta que sus bordes o labios contactan dando lugar a la
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formacin del mesoaxn, el cual se encuentra sellado en su porcin externa por la formacin
de uniones estrechas.
Este mesoaxn comienza a crecer elongndose en espiral alrededor del axn encerrado en el
pliegue de la clula de Schwann. Debe destacarse que al inicio el crecimiento del mesoaxn es
irregular, pudiendo formarse complejos pliegues antes de ser visible una espiral e incluso el
crecimiento en espiral puede producirse en sentido horario y antihorario en un mismo
internodo (a partir de una misma clula de Schwann). La elongacin de esta prolongacin en
crecimiento determina la formacin de una espiral ms regular, cuyas membranas se
compactan por desaparicin del citoplasma de la clula de Schwann una vez que la espiral
posee tres o cuatro vueltas. La compactacin de la espiral conduce a la aparicin de las lneas
peridica e intraperidica ya descritas. La desaparicin del citoplasma se produce de modo
gradual e irregular a lo largo del internodo. A medida que se agregan ms vueltas de espiral, la
compactacin de la mielina se vuelve ms completa y el citoplasma desaparece en toda la
extensin de la vaina, salvo en los pequeos sectores helicoidales que dan lugar a las
hendiduras de Schmidt-Lantermann, en los bolsillos paranodales y en el interior y exterior de la
vaina. La porcin de citoplasma que permanece en el interior de la vaina es escasa, mientras
que en el exterior, donde reside el ncleo de la clula de Schwann el citplasma es abundante.
Suele imaginarse que una vez completa la vaina de mielina las clulas de Schwann tienen un
comportamiento biolgico inerte. Sin embargo debemos destacar que las interacciones
biolgicas entre los axones y las clulas de Schwann se mantienen una vez formada la vaina de
mielina y que estas interacciones tienen un importante significado neurobiolgico. Por
ejemplo, las clulas de Schwann son capaces de emitir prolongaciones capaces de guiar
ramificaciones axonales luego de la degeneracin neuronal, adems de sintetizar protenas de
superficie y de la matriz extracelular contribuyendo a la formacin de carriles moleculares
capaces de guiar axones en regeneracin a su destino. Estas interacciones dinmicas entre
axones y clulas de Schwann en el adulto juegan papeles crticos en los fenmenos plsticos
caractersticos del sistema nervioso. Sin embargo constituyen en s mismas un complejo
captulo de la neurobiologa y no sern consideradas aqu.

Mielinognesis en el SNC
En la fase inicial de la mielinizacin, una delgada prolongacin de un oligodendrocito toma
contacto con un axn. La prolongacin se elonga hasta rodear el axn, dando lugar a la
formacin de un mesoaxn como ocurre en el SNP. El axn yace en el fondo de un pliegue en
una prolongacin de un oligodendrocito, lo que explica por qu no es posible encontrar el
soma del oligodendrocito en esta regin en las micrografas electrnicas. Debe notarse que
este proceso es esencialmente distinto al que ocurre en el SNP. Como vimos, en el SNP las
clulas de Schwann se asocian inicialmente con un gran nmero de axones, y luego se dividen
por mitosis hasta que cada clula de Schwann queda en relacin con un solo axn, al cual
forma el internodo. En el SNC los oligodendrocitos poseen varias prolongaciones y cada
prolongacin estableces contacto y forma un segmento internodal a un axn. Al igual que en
el SNP el sentido del crecimiento espiral puede hacerse en sentido horario y antihorario en el

13

mismo internodo. Adems en el SNC el proceso de compactacin es un proceso menos

estereotipado que en el SNP, dando lugar a imgenes variadas.

Mielinizacin y plasticidad
A medida que el sistema nervioso madura, la mielinizacin comienza a en el SNP, luego
prosigue en la mdula espinal, y finalmente ocurre en el cerebro. Debemos recordar que en
todas partes del sistema nervioso persisten fibras que nunca se mielinizarn. En el cerebro a
su vez el proceso no es homogneo en todas las regiones sino que distintas regiones se
mielinizan en distintos perodos siendo las ltimas las reas corticales de asociacin. En
humanos las races motoras comienzan a mielinizarse en el quinto mes de vida intrauterina, y
el cerebro se encuentra casi completamente mielinizado al final del segundo ao de vida.
Como regla general puede considerarse que la mielinognesis progresa en sentido
rostrocaudal en la mdula espinal y en sentido caudorostral en el cerebro. Es tentador
adjudicar el desarrollo de las funciones del sistema nervioso durante el desarrollo al progreso
de la mielinizacin. Aunque es relativamente sencillo establecer un paralelismo entre funcin
neuronal y mielinizacin, es probable que la madurez de la funcin neural no slo se deba a la
aparicin de vainas de mielina sino tambin a otros fenmenos de diferenciacin celular an
no bien caracterizados que se producen en forma simultnea con la aparicin de la vaina.
Aunque es relativamente sencillo estimar cuando comienza el proceso es ms difcil definir
cundo se detiene. En la rata, que contina su crecimiento durante todo su ciclo vital, la
mielinizacin contina acompaando el crecimiento del cerebro. Sin embargo en humanos,
cuyo crecimiento se detiene al llegar a la edad adulta, la mielinizacin tambin contina al
menos hasta la segunda dcada en distintas reas neocorticales. Durante el desarrollo de la
vaina la mielina sufre importantes cambios en su composicin bioqumica y en su
metabolismo, pasando por distintas formas transicionales lo cual sugiere la complejidad del
proceso de mielinizacin.
Por otra parte, debemos considerar el desarrollo de una vaina de mielina desde una
perspectiva neurobiolgica. La presencia de la vaina de mielina en un axn tiene
consecuencias funcionales dramticas respecto a la forma en que una neurona transmite sus
seales a otras, por lo que la mielinizacin juega un papel modulando la actividad de las redes
neuronales en el cerebro. Existe evidencia experimental reciente que muestra que la mielina
es regulada en forma dinmica por la experiencia, tanto durante el desarrollo como durante la
vida adulta (Makinodian et al 2012, Liu et al 2012, Mangin et al 2012). El desarrollo de la vaina
de mielina puede actuar como una forma de plasticidad para adaptar la funcin neural a los
estmulos del entorno. Tambin son posibles cambios estructurales ms sutiles en la vaina de
mielina, tales como variaciones en el grosor de la vaina o en la longitud de los internodos, lo
cual afecta la velocidad de conduccin. La mayora de las fibras mielnicas poseen grosores de
vaina de mielina que se adaptan al dimetro del axn de modo de producir las condiciones
fsicas para una velocidad de conduccin lo ms rpida posible2. Sin embargo ello no siempre

El cociente del dimetro del axn sobre el grosor total de la fibra mielnica se denomina ndice g. El
ndice g considerado ptimo para aumentar la velocidad de conduccin es de 0,6 y los valores que se

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es as. En muchas reas del cerebro la necesidad funcional no parece ser conducir de la forma
ms rpida posible sino lograr sincrona en las velocidades de conduccin de diferentes
estructuras. Por ejemplo, si axones de distintas longitudes tienen descargas sincrnicas, las
diferencias en el grosor de la mielina y/o la longitud de los internodos puede ayudar a acoplar
la actividad de estas neuronas con otras poblaciones neuronales (Fig. 5).
Hasta hace poco se consideraba que la mielinizacin era un fenmeno relativamente
estereotipado, que ocurra fundamentalmente durante el desarrollo y de acuerdo a estrictos
programas genticos predefinidos. Sin embargo actualmente se acepta que la biognesis de la
mielina contribuye a la plasticidad cerebral, y es un proceso modificable por la experiencia y
varios factores ambientales que no se encuentra limitado al desarrollo inicial sino que ocurre
tambin durante la vida adulta (Fields 2008). Es interesante que la mielina producida por la
poblacin de oligodendrocitos presentes en cerebros adultos se diferencia estructuralmente
de la producida durante el desarrollo, pues se caracteriza por tener internodos ms cortos y
un nmero mayor de nodos por m de recorrido. La mielinognesis no debe ser vista ms
como un proceso estrictamente reservado al desarrollo, sino como una actividad que permite
modelar el SNC durante toda la vida.

Mecanismo de formacin de la mielina

El mecanismo por el cual se forma la mielina no se encuentra an totalmente aclarado. Sin
embargo deben realizarse algunas puntualizaciones. A menudo se imagina que el proceso
ocurre por un movimiento de la clula formadora de mielina alrededor del axn, envolvindolo
en espiral mientras su citoplasma es escurrido hacia afuera dejando membrana compacta.
Varias evidencias indican que esto no es as. En primer lugar, para los oligodendrocitos es
geomtricamente imposible girar alrededor de distintos axones separados en el espacio en
forma simultnea. Por otra parte, en un mismo internodo, las vueltas de espiral pueden
encontrarse en sentido horario y antihorario en distintas secciones del mismo internodo.
Algunas evidencias experimentales parecen indicar que el enrollamiento se produce por el
crecimiento de la porcin interna de mesoaxn que queda en contacto con el axn. Durante la
mielinizacin, existe un incremento simultneo en la longitud de los internodos, el dimetro
del axn, y el nmero de capas de la vaina de mielina. Por lo tanto la mielina se expande en
todos los planos en forma simultnea. Cualquier modelo que intente explicar este complejo
tipo de crecimiento deber asumir que el sistema de membranas es capaz de expanderse y
contraerse y que las capas de mielina pueden deslizarse unas sobre otras.

Compactacin
Se atribuye un gran papel funcional en la compactacin de la vaina de mielina a la protena
bsica de la mielina (MBP). La compactacin comienza temprano en el desarrollo de la vaina,
luego de las primeras vueltas de espiral.
Aunque no est claro como se regula,
aparentemente el fenmeno comienza en los sitios de traduccin local del ARNm de la MBP.
desven, tanto mayores como menores, producen una disminucin de la velocidad de conduccin
respecto a este mximo (Waxman, Bennett 1972; Chomiak,Hu 2009).

15

Una manera de otorgar direccionalidad a la compactacin, es limitar y controlar las zonas que
se compactan, utilizando un espaciador que pueda mantener alejadas las hojuelas
citoplsmicas de membrana. La protena que parece cumplir con esta funcin es la
fosfodiesterasa de membrana CNP (2-3-cyclic nucleotide-3-phosphodiesterase), ya que se ha
demostrado que el grado de compactacin de la mielina se relaciona directamente con su
expresin, de modo que no se encuentra CNP en la mielina compacta. Una vez que la MBP se
fija a las dos hojuelas citoplsmicas adyacentes de membrana, rpidamente forma
homopolmeros que constituyen una red fibrosa que le otorga mayor resistencia mecnica y
organiza el proceso de compactacin para que ocurra de modo unidireccional y controlado. En
cambio, las hojuelas extracelulares son mantenidas juntas por fuerzas mucho ms dbiles, lo
cual permite que las membranas deslicen unas sobre otras en forma dinmica durante su
crecimiento.

Figura 5. La longitud de los internodos, el dimetro de la fibra total y el grosor de la vaina de mielina
pueden variar resultando en variaciones en la velocidad de conduccin que pueden permtiir que dos
neuronas como las de la figura descarguen en forma simultnea y el impulso llegue a las clulas blanco
en forma sincrnica a pesar de recorrer distintas distancias.

Regulacin
Como hemos visto ms arriba, la cantidad de mielina producida debe ajustarse al tamao y
requerimientos funcionales del axn que envuelve. Para realizar estos ajustes las neuronas
deben controlar las seales que dirigen la mielinizacin en los oligodendrocitos. Una discusin
profunda de estos mecanismos, an no totalmente esclarecidos, escapa a los alcances de este
texto, pero pueden consultarse revisiones: Mitew et al 2014; Piaton et al 2010; Taveggia et al
2010; Simons, Lyons 2013; Fancy et al 2011; White, Krmer-Albers 2014.

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La mielinizacin es regulada por seales del axn

En el SNP se ha identificado un mecanismo que permitira comprender cmo se regula el
proceso de formacin de la vaina de mielina. En el SNP, la superficie de los axones expresa la
protena neuregulina 1 tipo III, la cual interacta con receptores ErbB en la membrana de la
clula glial. La activacin de estos receptores juega un papel clave en la diferenciacin de la
clula de Schwann y el proceso de mielinognesis. Los axones amielinicos expresan niveles
muy bajos de neuregulina 1 tipo III, mientras que los axones mielnicos expresan una alta
concentracin de la protena de sealizacin (Nave, Salzer 2006) (Fig. 1). La sealizacin
neuregulina/ErbB parece jugar un papel funcional tambin en el SNC, aunque esta interaccin
no basta para inducir la mielinognesis en una fibra, ni su ausencia puede impedir la formacin
de vainas de mielina normales.

Qu ocurre si la mielina es daada?

La importancia funcional de la mielina es subrayada por la existencia de varias enfermedades
neurolgicas degenerativas en las cuales el problema inicial es un defecto en la mielinizacin
de las fibras. La desmielinizacin es la condicin caracterizada por el dao y subsiguiente
prdida de las vainas de mielina. La desmielinizacin primaria puede ser inducida por distintos
mecanismos, incluyendo causas metablicas e inflamatorias. La mielina tambin puede
resultar defectuosa por anormalidades genticas que afecten el desarrollo de las clulas
gliales. Independientemente de su causa, la prdida de la mielina ocasiona una importante
disfuncin neural como consecuencia del enlentecimiento o incluso bloqueo de la conduccin
nerviosa, lo cual resulta en el dao a las redes de informacin neural presentes entre el
cerebro y el resto del cuerpo o entre distintas partes del cerebro.
Luego de la desmielinizacin, el axn desnudo puede ser cubierto por una nueva vaina de
mielina. Este proceso se denomina remielinizacin, y se asocia con la recuperacin funcional.
Sin embargo, en algunas circunstancias la remielinizacin falla, dejando a los axones
vulnerables a la degeneracin y causando varios sntomas neurolgicos a los pacientes
portadores de enfermedades desmielinizantes. La ms representativa de las enfermedades
desmielinizantes, y quizs la mejor caracterizada, es la esclerosis mltiple. Esta alteracin
neurolgica autoinmunitaria es causada por la extensin progresiva de lesiones centrales
desmielinizantes, las cuales pueden llevar en los casos severos a la degeneracin y muerte
neuronal. Los pacientes pueden desarrollar varios sntomas incluyendo prdida de la visin,
disfunciones cognitivas, debilidad muscular y dolor. Aunque la causa primaria de la
enfermedad es la desmielinizacin debida a trastornos autoinmunitarios, la prdida de axones
y neuronas que ocurre durante el desarrollo de la enfermedad es un factor determinante en la
produccin de las alteraciones progresivas que experimentan estos pacientes (Siffrin et al
2010).

Biologa celular de los oligodendrocitos

Cada oligodendrocito es capaz de producir muchos internodos de mielina simultneamente.
Se estima por ejemplo que los oligodendrocitos en el nervio ptico pueden producir entre 30 y
50 internodos para otros tantos diferentes axones. En consecuencia, los somas relativamente
pequeos de los oligodendrocitos producen y mantienen una enorme masa de membrana
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expandida y modificada que representa muchas veces su propio volumen. Por ejemplo,
consideremos un oligodendrocito de tamao medio (unas 12 m de dimetro) que produzca
20 internodos de mielina. Consideremos que cada uno de los axones a los cuales el
oligodendrocito forma un internodo posee un dimetro de aproximadamente 3 m (dimetro
pequeo para el promedio del SNC) y estn cubiertos por una vaina de mielina con 6 laminillas
en espiral (un nmero altamente conservador pues pueden llegar a decenas de vueltas).
Tomando en cuenta la longitud de los internodos (alrededor de 500 m) y la longitud de las
prolongaciones celulares que conectan las vainas al soma del oligodendrocito, y que cada
vuelta de la espiral est formada por dos membranas fusionadas, esta clula posee una
relacin soma celular/membrana de 1/620. Esta relacin la mayora de los casos alcanza y
puede sobrepasar la relacin 1/3000.
A partir de estas consideraciones se pueden destacar dos grandes conceptos de la biologa
celular de los oligodendrocitos. En primer lugar, estas clulas deben poseer sistemas
biosintticos especialmente adaptados para producir grandes volmenes de protenas de
mielina que deben insertarse adems en sitios muy alejados del soma. En segundo lugar, esta
formidable tarea estructural y metablica se desarrolla en clulas con bajo ndice mittico y
pobre capacidad regenerativa. Dado que un oligodendrocito produce un nmero elevado de
internodos, es esperable que el dao a unos pocos oligodendrocitos produzca una
considerable rea de desmielinizacin en el SNC. En efecto, en la mayora de las
enfermedades del SNC en las cuales la mielina es afectada, los oligodendrocitos se comportan
como elementos muy vulnerables y son los primeros en degenerar y morir alterando en forma
grave el funcionamiento del sistema nervioso.
Los oligodendrocitos (al igual por ejemplo que los huevos de distintas especies, las clulas
epiteliales, las neuronas y otros tipos celulares) son clulas polarizadas, es decir que poseen
asimetra estructural y funcional (no nos referimos a la polaridad elctrica de la membrana).
La generacin de un tipo celular polarizado requiere la distribucin asimtrica de muchas
protenas celulares (en realidad deberamos decir que la asimetra de la clula resulta de la
particular distribucin de muchas de sus protenas). Se conocen con bastante profundidad los
mecanismos celulares que aseguran la redistribucin de protenas sintetizadas en el retculo
endoplsmico a travs del trfico vesicular siguiendo la va secretoria (retculo endoplsmico,
aparato de Golgi, vesculas, membrana plasmtica). Sin embargo se tiene menos informacin
acerca de los mecanismos utilizados por las clulas para dirigir la localizacin de protenas
citoslicas a sitios especficos del citosol. En general tiende a pensarse que las protenas se
sintetizan en cualquier sitio del citosol y luego difunden a los lugares donde actan. Sin
embargo actualmente se conoce una estrategia seguida por las clulas para asegurar la
localizacin de determinadas protenas en sitios subcelulares definidos del citosol que consiste
en localizar en estas regiones los ARNm que codifican esas protenas. Este proceso se conoce
como traduccin localizada. Dado que los ARNm actan como moldes para la traduccin esto
permite que las protenas se sinteticen en las regiones subcelulares donde son requeridas
adems de prevenir su expresin en sitios errneos. En principio la sntesis de protenas
localizada parece ser una manera muy eficiente para asegurar este requerimiento, ya que
presumiblemente se necesita ms energa para localizar a muchas molculas de protenas que
para localizar una nica molcula de ARNm que pude traducirse mltiples veces. Una segunda
18

ventaja de la traduccin localizada es que abre la posibilidad de ejercer el control de la

expresin de la protena localmente (por ejemplo en las neuronas la localizacin de ARNm en
la proximidad de sitios postsinpticos permite controlar la expresin de distintas protenas en
respuesta a la actividad sinptica). Finalmente otra ventaja de la localizacin de ARNm es que
permite prevenir la expresin de determinadas protenas en regiones equivocadas de la clula
donde no solo pueden resultar ineficientes sino incluso perjudiciales.
Los oligodendrocitos constituyen uno de los modelos celulares que ms han aportado en
nuestro conocimiento de estos fenmenos. Como se describi antes, en la mielina se localizan
en forma especfica distintas protenas integrales de membrana (MAG, PLP, P0) y citoslicas
(MBP).
Las primeras alcanzan la vaina de mielina en crecimiento luego de su sntesis
siguiendo la ruta secretoria. La MBP sin embargo, al ser una protena citoslica plantea un
problema muy significativo. Como hemos visto, las distintas formas de MBP poseen una alta
afinidad para adherirse fuertemente a membranas biolgicas. Esta propiedad otorga a la MBP
la capacidad para mediar la compactacin de la mielina multilamelar, al ubicarse en la cara
citoplsmica de la membrana de las clulas formadoras de mielina. Esta avidez de la MBP por
las membranas plantea simultneamente un problema: cmo puede prevenirse que la MBP
sintetizada en polirribosomas libres en el citosol se adhiera a la membrana de organelos
intracelulares o a la membrana plasmtica en el soma celular, antes de alcanzar su localizacin
definitiva en la mielina? Los ARNm que codifican para MBP se localizan en las prolongaciones
mielinizantes de los oligodendrocitos. Aqu las protenas son sintetizadas en la proximidad de
la mielina en formacin, a la cual se incorporan inmediatamente despus de completada su
sntesis.
Los mecanismos moleculares responsables de esa localizacin de los ARNm no se conocen en
destalle, aunque los componentes del citoesqueleto participan en el transporte y anclaje de los
ARNm que son traslocados. En consecuencia puede asumirse que el citoesqueleto de las
clulas mielinognicas puede jugar importantes papeles que aseguran la localizacin correcta
de los ARNm que codifican MBP. En las clulas de Schwann ocurre un fenmeno similar, ya
que los ARNm que codifican MBP se localizan en el citoplasma paranodal, mientras que los
ARNm codificantes de protenas integrales de membrana como P0 por ejemplo se localizan en
el cuerpo de la clula de Schwann en la proximidad del ncleo. A diferencia de sus
progenitores, los oligodendrocitos no poseen filamentos intermedios, por lo tanto los
mencanismos responsables de la localizacin de los ARNm deben relacionarse con otros
componentes del citoesqueleto.

Conclusin
La vaina de mielina es una cubierta formada por una membrana plasmtica enormemente
expandida y modificada que se encuentra envuelta en espiral alrededor de numerosos axones
en el sistema nervios. Posee una composicin qumica nica caracterizada por la riqueza en
lpidos y bajo contenido en agua que permite aislar elctricamente a los axones y aumentar de
modo eficiente la velocidad de conduccin de las fibras.
Su presencia en una fibra nerviosa tiene consecuencias funcionales dramticas respecto a la
forma en que una neurona transmite sus seales a otras, por lo que la mielinizacin juega un
19

papel central modulando la actividad de las redes neuronales en el cerebro. La mielinognesis

no debe ser vista ms como un proceso estrictamente reservado al desarrollo, sino como una
actividad que permite modelar el SNC durante toda la vida.
A pesar de las consecuencias muchas veces graves de las enfermedades desmielinizantes sobre
la vida de los pacientes y sus repercusiones en la salud pblica, an se conoce muy
imperfectamente el mecanismo por el cual la mielina es afectada, cmo los axones degeneran
luego de la desmielinizacin, o cmo en ciertos casos puede ocurrir la remielinizacin. Para
establecer nuevos tratamientos para las enfermedades desmielinizantes se requiere un
conocimiento ms profundo de la biologa y la patologa de la mielina.

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