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Universidade Lusfona
de Humanidades e
Tecnologias

Escola de Cincias e
Tecnologias da Sade

Mestrado Integrado em
Cincias Farmacuticas

SISTEMAS
TRANSDRMICOS

Discente: Ana Raquel


Pires Dias

Orientadora: Joana
Portugal Mota

2013

UNIVERSIDADE LUSFONA DE HUMANIDADES E TECNOLOGIAS

ESCOLA DE CINCIAS E TECNOLOGIAS DA SADE

MESTRADO INTEGRADO EM CINCIAS FARMACUTICAS

Dissertao de Mestrado:

SISTEMAS TRANSDRMICOS

Dissertao apresentada na Universidade Lusfona de Humanidades e Tecnologias


para a obteno do grau de Mestre

ANA RAQUEL PIRES DIAS, n 20081087

Orientadora: Joana Portugal Mota

LISBOA
2013

Universidade Lusfona de Humanidades e Tecnologias


Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

AGRADECIMENTOS
Neste longo percurso, no posso deixar de agradecer aos meus pais que, com
sacrifcio, tornaram possvel a realizao de uma das etapas mais importantes da
minha vida. Dia aps dia, valorizo tudo o que fizeram por mim; obrigada pela
motivao, confiana e compreenso que tiveram para comigo. Foram sem dvida o
meu grande pilar.
minha av materna, ao meu irmo e cunhada um muito obrigado pelas
palavras de incentivo e positivismo que me deram nos momentos em que mais
precisei.
Ao meu namorado, pais e famlia, agradeo toda a compreenso e apoio,
assim como a ajuda prestada na festa de fim de curso.
Um agradecimento especial s colegas de curso/amigas Ctia Sofia Mendes
Fernandes, Lcia Martins e Susana Barardo pelo companheirismo, conselhos e apoio,
tanto a nvel acadmico como pessoal.
Aos meus amigos, desculpem a minha ausncia durante estes ltimos 5 anos.
Agradeo-vos toda a vossa compreenso e motivao.
A todos os docentes que fizeram parte do meu percurso universitrio, o meu
muito obrigado por todos os conhecimentos transmitidos e por me terem ajudado a
gostar, ainda mais, desta nobre profisso. Em especial minha orientadora de tese,
professora Joana Mota, agradeo toda a disponibilidade e orientao que me deu no
final do meu percurso acadmico.
s Doutoras Olga Freitas, Ana Valente, Elsa Correia e restantes equipas, um
agradecimento especial por me terem orientado os meus estgios na farmcia
hospitalar e comunitria, permitindo assim uma melhor adaptao ao mundo do
trabalho.

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

RESUMO
O desenvolvimento de sistemas transdrmicos como via de administrao de
frmacos surgiu h vrias dcadas, por forma a resolver algumas limitaes das vias
de administrao convencionais, sempre com o objectivo de aumentar a eficcia
teraputica e assim optimizar o tratamento de determinadas patologias.
No entanto, a funo barreira que a pele exerce limita a sua utilizao como via
de administrao a frmacos de baixo peso molecular, com lipofilia moderada e com
alta potncia teraputica. Atendendo s propriedades fsico-qumicas dos frmacos e
s propriedades das vrias camadas cutneas, surgiram os sistemas adesivos
transdrmicos que permitem uma libertao controlada do frmaco ao longo do tempo,
sendo uma alternativa principalmente para teraputicas crnicas.
Com os avanos tecnolgicos e com a premissa de aumentar o espectro da via
transdrmica, tm vido a ser estudados mtodos fsicos, qumicos e biolgicos que se
baseiam, de um modo geral, na alterao das caractersticas do estrato crneo,
possibilitando deste modo a permeao de frmacos com diversas propriedades
fsico-qumicas.

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

ABREVIATURAS E SIGLAS
cm

centmetros

cm2

centmetros quadrados

Da

daltons

DMSO

dimetilsulfxido

DNA

cido desoxirribonucleico

EVA

etileno vinil de acetato

kHz

quilohertz

log P

coeficiente de partio

mA

miliamperes

mg

miligrama

mL

mililitro

mm

milmetro

m2

metros quadrados

ng

nanograma

nm

nanmetro

PET

politereftalato de etileno

rpm

rotaes por minuto

micrmetro

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

NDICE
1. INTRODUO .................................................................................................... 7
2. A PELE COMO VIA DE ADMINISTRAO DE FRMACOS ............................. 8
3. SISTEMAS ADESIVOS TRANSDRMICOS ..................................................... 11
3.1. Vantagens e Desvantagens.................................................................... 12
3.2. Propriedades ideais de um sistema adesivo transdrmico ..................... 13
3.3. Propriedades ideais dos frmacos incorporados nos sistemas adesivos
transdrmicos .................................................................................................... 13
3.4. Factores que afectam a biodisponibilidade dos frmacos....................... 16
3.5. Organizao dos sistemas adesivos transdrmicos ............................... 17
3.6. Tipos de sistemas adesivos transdrmicos ............................................ 18
3.6.1. Sistemas de reservatrio (controlados por membrana) ...18
3.6.2. Sistemas matriciais (controlados por matriz)......20
3.6.3. Adesivos Transdrmicos comercializados em Portugal....26
3.7. Ensaios de dissoluo dos adesivos transdrmicos ............................... 29
4. NOVOS MTODOS USADOS NA ADMINISTRAO TRANSDRMICA DE
FRMACOS ...................................................................................................... 32
4.1. Mtodos Fsicos ..................................................................................... 33
4.1.1. Iontoforese33
4.1.2. Sonoforese34
4.1.3. Electroporao.34
4.1.4. Microagulhas.35
4.2. Mtodos Qumicos.................................................................................. 37
4.2.1. Promotores da Permeao.37
4.3. Mtodos Biolgicos ................................................................................ 39
4.3.1. Pr-Frmacos...39
4.4. Sistemas Nanotecnolgicos ................................................................... 40
4.4.1. Lipossomas...40
4.4.2. Nanopartculas.42
5. CONCLUSO.................................................................................................... 43
6. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................. 44

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

NDICE DE FIGURAS
FIGURA 1: Estrutura histolgica da pele...8
FIGURA 2: Fases da libertao transdrmica de frmacos...9
FIGURA 3: Fases de desenvolvimento dos sistemas adesivos transdrmicos....11
FIGURA 4: Sistema adesivo transdrmico controlado por membrana...18
FIGURA 5: Sistema adesivo transdrmico por matriz.......20
FIGURA 6: Sistema adesivo transdrmico controlado por camada matricial
adesiva...21
FIGURA 7: Estrutura do adesivo transdrmico de rivastigmina..23
FIGURAS 8 E 9: Concentraes plasmticas de rivastigmina ao longo de 24h...23
FIGURA 10: Exposio rivastigmina, aps uma aplicao do patch 9,5mg/ 24h,
em vrios locais do corpo de 40 indivduos saudveis.....24
FIGURA 11: Recipiente com p e disco inserido...29
FIGURA 12: Disco com crivo de ao inoxidvel....29
FIGURA 13: Clula de extraco.30
FIGURA 14: Aparelho com p e clula de extraco incorporada....30
FIGURA 15: Cilindro rotativo....31
FIGURA 16: Novos mtodos usados para administrao transdrmica de
frmacos..32
FIGURA 17: Elctrodos reversveis de prata/cloreto de prata...33
FIGURA 18: Mecanismo de aco das microagulhas.35
FIGURA 19: Microagulhas slidas.....36
FIGURA 20: Microagulhas ocas.....36
FIGURA 21: Sinergismo entre mtodos fsicos e os promotores qumicos da
permeao..38
FIGURA 22: Mecanismo de aco dos pr-frmacos39
FIGURA 23: Diferentes tipos de lipossomas....41
FIGURA 24: Mecanismo de aco dos transfersomas...41
FIGURA 25: Mecanismo de aco dos etossomas.42

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

NDICE DE TABELAS
TABELA 1: Dados obtidos num estudo de 51 doentes, de modo a comparar a via oral
com a via transdrmica de rivastigmina ............................................................. 24
TABELA 2: Adesivos Transdrmicos actualmente comercializados em Portugal26

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

1. INTRODUO
Os sistemas transdrmicos possibilitam a passagem de frmacos atravs da
pele at circulao sistmica, tendo sido desenvolvidos por forma a contornar
algumas limitaes das vias de administrao convencionais e aumentar a eficcia
teraputica. A via oral, apesar de ser a mais comumente utilizada, apresenta uma
biodisponibilidade reduzida para determinados frmacos devido ao efeito de primeira
passagem heptico, para alm de ser inadequada em doentes com problemas no
tracto gastrointestinal. A via intravenosa contorna estes problemas, no entanto
bastante invasiva e pode requerer hospitalizao, diminuindo a adeso teraputica.
Como tal, o potencial de usar a pele como via de administrao tem vindo a ser
estudado ao longo de vrias dcadas, constituindo uma opo para ultrapassar
aspectos indesejveis relacionados com a farmacocintica e farmacodinmica de
determinados frmacos. (1) (2)
Estes sistemas permitem manter o nvel plasmtico de frmaco por um maior
perodo de tempo, proporcionando uma libertao controlada e prolongada dos
princpios activos, no entanto no se justifica o uso da via transdrmica para todas as
terapias farmacolgicas e, sendo a pele uma barreira entre o meio externo e o
organismo, nem todos os frmacos apresentam caractersticas favorveis
penetrao cutnea, o que tem dificultado os avanos no desenvolvimento de novos
sistemas transdrmicos. (2)
Para

alm

da

pele,

permeao

de

frmacos

tambm

depende,

essencialmente, das suas propriedades fsico-qumicas e do seu comportamento


quando incorporados num sistema farmacutico apropriado. Assim, cada combinao
frmaco / sistema teraputico deve ser considerada individualmente com exigente
fundamento de avaliao na etapa de pr-formulao para, posteriormente, serem
desenvolvidos os estudos de permeao cutnea e eficcia. (3)

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2. A PELE COMO VIA DE ADMINISTRAO DE FRMACOS


A via transdrmica, ao invs da administrao tpica, permite que o frmaco
penetre atravs da pele e atinja a circulao sistmica, exercendo desta forma o seu
efeito teraputico. Como tal, este rgo desempenha um papel fulcral no que respeita
penetrao de frmacos. (2)
A pele, o maior rgo do corpo humano com uma rea de, aproximadamente,
2

2 m , exerce diversas funes salientando-se a funo barreira contra a entrada de


agentes patognicos e contra a sada de gua para o seu exterior, tornando-se deste
modo um obstculo para administrao transdrmica de frmacos. (4) (5)
Com uma espessura de 0,5 mm, a pele composta por duas camadas
principais, a epiderme e a derme, as quais assentam na hipoderme responsvel por
unir a pele aos ossos e msculos subjacentes e lhes fornecer vasos sanguneos e
nervos. (figura 1) (6)

Estrato crneo
Estrato lcido

Epiderme

Estrato granuloso
Estrato germinativo

Derme

Vasos sanguneos

Hipoderme

Figura 1: Estrutura histolgica da pele.


[Fonte: Adaptado de www.pharmatutor.org/articles/transdermal-drug-delivery-system-a-total-view]

A camada mais externa, a epiderme, composta por vrios tipos de clulas,


como melancitos, clulas de Langerhans, clulas de Merkel, mas essencialmente
queratincitos que so responsveis pela resistncia estrutural e pelas caractersticas
de permeabilidade da pele. Divide-se em 5 estratos, sendo o estrato crneo o mais

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superficial pelo que considerado a barreira primria da pele. composto por clulas
mortas queratinizadas rodeadas por lpidos, nomeadamente triglicridos, cidos
gordos livres, colesterol e fosfolpidos, apresentando um menor teor de gua
comparativamente s outras camadas da pele. Aps atravessarem o estrato crneo,
os frmacos penetram atravs do estrato lcido, estrato granuloso, estrato espinhoso
e estrato germinativo, sendo os dois ltimos responsveis pela constante renovao
da epiderme. (6)
De suporte epiderme encontra-se a derme, um tecido conjuntivo composto
por terminaes nervosas, glndulas e vasos sanguneos que nutrem as clulas
drmicas e epidrmicas. Nesta camada, as clulas mais abundantes so os
fibroblastos, que conferem resistncia e elasticidade pele, estando envolvidos por
uma substncia gelatinosa. (6)
Quando os frmacos atingem a camada drmica vascularizada so ento
absorvidos para a circulao sistmica a fim de exercerem a sua aco farmacolgica.
(figura 2).

Formulao

Estrato crneo
(camada lipdica)

Libertao do frmaco a partir da


formulao para o estrato crneo

Difuso do frmaco atravs


da via intercelular

Epiderme vivel
(camada aquosa)
Partio do frmaco do
estrato crneo para a
epiderme vivel

Derme
(camada aquosa)

Entrada do frmaco na circulao


sistmica atravs da rede de
capilares existentes na derme

Figura 2: Fases da libertao transdrmica de frmacos.


[Fonte: www.chemeng.tsinghua.edu.cn/research/divisions/biochem/Lab_biochem]

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Tal como referido, a penetrao cutnea de frmacos envolve a sua passagem


atravs das vrias camadas cutneas, sendo esta feita por difuso, existindo diversas
vias pelas quais os frmacos atingem a circulao sistmica, nomeadamente as vias
transcelular, intercelular e folicular. (2) (7)
Pela via transcelular, os frmacos atravessam as membranas fosfolipdicas e o
citoplasma dos queratincitos do estrato crneo, no entanto enfrentam uma
significativa resistncia penetrao, uma vez que precisam de atravessar a
membrana fosfolipdica de cada clula, os componentes hidroflicos dos queratincitos
e novamente a membrana fosfolipdica. Embora esta via seja a mais directa, a via
mais utilizada a via intercelular, onde os frmacos atravessam os espaos existentes
entre as diferentes clulas da pele. A existncia de folculos pilosos na pele faz com
que estes tambm sirvam de via na penetrao de frmacos, mas a sua pequena rea
faz com que a via folicular no apresente muita importncia. (2)

A administrao transdrmica de frmacos no est sujeita ao efeito de


primeira passagem heptico, no entanto sofrem metabolismo cutneo, embora a sua
extenso seja muito menor que no fgado. Ao contrrio do que se considerava
inicialmente, estudos demonstraram que a pele desempenha funes metablicas, as
quais se devem s enzimas existentes principalmente na epiderme. H evidncias que
as enzimas mais comuns da pele so: flavina monooxigenase, glutationa-Stransferases, N-acetiltransferases, sulfotransferases e enzimas do citocromo P450, as
quais diminuem a biodisponibilidade dos frmacos, favorecendo por outro lado a
penetrao cutnea de pr-frmacos. (8) (9)

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3. SISTEMAS ADESIVOS TRANSDRMICOS


Os sistemas transdrmicos, conhecidos como patches, tm como objectivo
proporcionar uma libertao prolongada do frmaco no sentido de manter
concentraes plasmticas constantes ao longo do tempo.
Os patches transdrmicos so os sistemas mais amplamente utilizados, mas
requerem alguns cuidados para que a teraputica seja eficaz: devem ser aplicados
sobre a pele saudvel num dos locais recomendados, como a parte superior ou inferior
das costas e na parte superior do brao ou peito, sendo que o adesivo anterior deve
ser retirado antes da aplicao de um novo num outro local da pele, a fim de minimizar
o risco de irritao cutnea. (10) (11)
O

desenvolvimento

destes

sistemas

considerado

uma

actividade

multidisciplinar que envolve a seleco de um frmaco, desenvolvimento do sistema


teraputico mais adequado atendendo s propriedades fsico-qumicas desse frmaco,
estudos de permeao in vitro e in vivo, estabilidade e aspecto final do patch. (figura 3)
(12)

Figura 3: Fases de desenvolvimento dos sistemas adesivos transdrmicos.


[Fonte: Adaptado de KELEB, E. et al (2010); Transdermal Drug Delivery System- Design and Evaluation. International Journal of
Advances in Pharmaceutical Sciences, pp. 205]

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3.1. VANTAGENS E DESVANTAGENS


As vantagens dos sistemas transdrmicos incluem: (1) (2) (13) (14)

Administrao no-invasiva;
Libertao contnua de frmaco, o que leva a que no existam picos
plasmticos e, consequentemente, a probabilidade de efeitos adversos reduzida;

Aumento da adeso ao tratamento devido diminuio da frequncia de


tomas e de efeitos adversos;

Evitam o efeito de primeira passagem heptico, aumentando a


biodisponibilidade dos frmacos;

Evitam factores que afectam a absoro dos frmacos no tracto


gastrointestinal, como o pH, a actividade enzimtica e as interaces com os
alimentos;

Permitem a administrao de frmacos a doentes com comprometimento


da via oral, com nuseas ou inconscientes;

Baixa variabilidade inter- e intra-individual;


Possibilitam o trmino do tratamento a qualquer momento, por remoo
do patch.

As desvantagens compreendem: (1) (2) (13)

Custos elevados de produo;


Possvel irritao no local de aplicao do patch, bem como eritema,
prurido e edema local que podem dever-se ao frmaco, adesivo ou excipientes;

Limitao do tipo de frmacos utilizados, devido baixa permeabilidade


cutnea;

Dosagens limitadas.

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3.2. PROPRIEDADES IDEAIS DE UM SISTEMA ADESIVO TRANSDRMICO


O desenvolvimento dos sistemas adesivos para administrao transdrmica de
frmacos exige requisitos prprios, seguindo-se os ideais: (2) (15)
Perfis farmacocintico e farmacodinmico que permitam uma libertao
constante de frmaco e por um perodo de tempo prolongado;
Prazo de validade at 2 anos;
Tamanho do patch < 40 cm2;
Frequncia de administrao: uma vez por dia at uma vez por semana;
Bom aspecto visual, preferencialmente de cor branca, bege ou
transparente;
Fcil remoo;
No irritante.

3.3. PROPRIEDADES

IDEAIS DOS FRMACOS INCORPORADOS NOS SISTEMAS ADESIVOS

TRANSDRMICOS

A via transdrmica bastante restritiva no que respeita s propriedades fsicoqumicas dos frmacos. Assim, no desenvolvimento de sistemas transdrmicos, os
frmacos candidatos devem apresentar: (2)
Peso molecular a 400 Daltons;
Coeficiente de partio (logP) entre 1,0 e 4,0;
Ponto de fuso inferior a 200C;
Coeficiente de permeabilidade cutnea > 5x10-4 cm/hora;
Baixa dosagem ( 10 mg/dia);
Tempo de semi-vida 10 horas.

O peso molecular um bom indicador da dimenso do permeante, sendo esta


uma propriedade que influencia a difuso do frmaco na pele. O tamanho molecular
inversamente proporcional sua difuso cutnea, ou seja, molculas mais pequenas
difundem melhor na pele, pelo que o peso molecular no deve exceder os 400 Da.
Molculas de maior dimenso, como protenas e outras macromolculas, no so

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boas candidatas para administrao em sistemas adesivos transdrmicos, podendo


ser administradas por via transdrmica com o auxlio de novos mtodos, discutidos
posteriormente. (16)
O coeficiente de partio um dos parmetros mais importantes no
desenvolvimento deste tipo de formulaes, uma vez que o frmaco tem que
apresentar um equilbrio entre a sua solubilidade em ambiente lipfilo e hidrfilo, de
modo a permitir a partio entre o estrato crneo e as outras camadas cutneas.
Primeiramente, o frmaco tem que ser libertado do sistema transdrmico para o
estrato crneo (mais lipfilo), difundindo-se depois atravs da epiderme e derme,
sendo estas ltimas camadas mais hidroflicas. Assim, de fcil percepo que os
frmacos com hidrofilia elevada tm dificuldade em penetrar o estrato crneo, ao invs
dos frmacos que apresentam lipofilia elevada penetram facilmente no estrato crneo,
mas ficam retidos nas camadas subjacentes, pelo que o coeficiente de partio deve
situar-se entre 1,0 e 4,0 de modo a que penetre adequadamente nos diferentes
estratos da pele. (1) (3).
Os factores atrs referenciados, peso molecular e coeficiente de partio, so
os parmetros mais cruciais na determinao do coeficiente de permeabilidade do
frmaco no estrato crneo, estando relacionados entre si: um aumento do peso
molecular implica o acrscimo do coeficiente de partio, o que pode ser explicado
pela usual adio de grupos funcionais (grupos metileno, alifticos, anis aromticos,
etc.), responsveis pelo aumento do carcter lipoflico do frmaco. (13)
Outro factor importante a solubilidade do frmaco no estrato crneo, a qual
determinada pelo ponto de fuso do composto. Estudos com enantimeros de vrios
frmacos mostraram que um ponto de fuso mais baixo leva ao aumento do fluxo
transdrmico de frmacos, pelo que devem apresentar um ponto de fuso abaixo de
200C. A utilizao de sistemas eutticos na administrao transdrmica tem-se
demonstrado promissora para diminuir o ponto de fuso de frmacos, podendo estes
sistemas ser combinados com outras tcnicas para aumentar a permeao cutnea
dos frmacos. (16) (17)
A velocidade de permeao tambm um parmetro calculado quando se
desenvolvem sistemas transdrmicos. O coeficiente de permeao cutnea permite ter
uma aproximao da velocidade com que o frmaco penetra na pele, dependendo da
formulao e da rea de superfcie cutnea. (2)

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Tal como mencionado anteriormente, a permeao de frmacos atravs da


pele restrita, pelo que a dose diria de frmaco no pode ser superior a 10 mg/dia,
limitando a via transdrmica a frmacos com elevada potncia. Tambm o tempo de
semi-vida um parmetro a ter em conta quando se selecciona um frmaco, pois
fornece informaes sobre a sua distribuio no organismo. (2)

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3.4. FACTORES QUE AFECTAM A BIODISPONIBILIDADE DOS FRMACOS (3) (18)

Factores Fisiolgicos

Factores da Formulao

Integridade do estrato crneo

Frmaco

Local de aplicao

Veculos

Condio da pele
(descamao e pH na superfcie,
espessura, grau de hidratao,
limpeza, concentrao de lpidos)

Promotores da permeao

Design
Idade
Mtodo de aplicao
Fluxo sanguneo

Metabolismo da pele

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3.5. ORGANIZAO DOS SISTEMAS ADESIVOS TRANSDRMICOS (19) (20) (21)

Protege o sistema durante o seu armazenamento, sendo


Camada de
revestimento

removida e descartada antes da aplicao do patch


Tipos de materiais: polmeros de silicone, teflon, lminas
metalizadas ou de polister

Mantm o contacto entre o sistema e a superfcie da pele


Adesivo
sensvel
presso

Requisitos: o material deve ser capaz de se deformar


quando aplicada presso, e quando removido no deve
deixar nenhum resduo na pele
Tipos de materiais: poliacrilatos, poliisobutileno, silicone,
borracha

Polmeros utilizados para controlar a libertao do frmaco


Biocompatveis e compatibilidade fsica e qumica com o
frmaco e excipientes
Matriz ou
membrana
polimrica

Polmeros para formar a matriz: polietilenoglicol; cidos


acrlicos (Eudragit RL PM, Eudragit S-100, Eudragit RS PM,
Eudragit E-100); etilcelulose; polivinilpirrolidona;

hidroxipropilmetilcelulose
Polmeros utilizados para a membrana: etileno vinil de
acetato (EVA); silicone; poliuretano

Frmacos que sofrem um extenso efeito de primeira


Frmacos

passagem heptico, com uma estreita margem teraputica


e curto tempo de semi-vida
Propriedades ideais (3.3)

Quimicamente inerte (adere matriz/reservatrio do


Camada de
suporte

frmaco)
Confere flexibilidade e oclusividade adequadas
Tipos de materiais: polister, polietileno, polivinilo

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3.6. TIPOS DE SISTEMAS ADESIVOS TRANSDRMICOS


Com o objectivo de controlar a velocidade de libertao e a permeao
transdrmica de frmacos, foram desenvolvidos sistemas com diferentes perfis de
libertao:

3.6.1. S ISTEM AS

DE

R ESERVATRIO ( CONTROLADOS POR MEM BRANA )


Camada de suporte

Reservatrio
do frmaco
Membrana de
controlo

Adesivo

Figura 4: Sistema adesivo transdrmico controlado por membrana.


[Fonte: HANUMANAIK, M. et al. Design, Evaluation and Recent Trends in Transdermal Drug Delivery System: a review.
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2012, Vol. 3, p. 2396]

No reservatrio do sistema, o frmaco encontra-se disperso numa matriz


polimrica inerte ou suspenso num meio lquido viscoso, bem como os excipientes em
estado lquido. Um dos excipientes normalmente utilizado um promotor da
permeao, por forma a aumentar a permeabilidade da pele ao frmaco. (5) (22)
A envolver o reservatrio existe uma membrana impermevel e uma membrana
polimrica responsvel pelo controlo da velocidade de libertao do frmaco. Esta
pode ser de natureza microporosa ou no porosa, sendo escolhida de acordo com o
frmaco em causa. (5)
A membrana polimrica, por sua vez, est em contacto com um polmero
adesivo, uma fina camada compatvel com o frmaco e hipoalergnica, uma vez que
esta camada que se encontra em contacto com a pele. (22)
Assim, no sistema reservatrio, para que o frmaco atinja a pele e, por
conseguinte, a corrente sangunea, necessrio que o frmaco permeie a membrana
e o adesivo, permitindo atingir uma cintica de ordem zero, alcanando nveis
plasmticos constantes. A velocidade de libertao pode ser alterada por variao da
composio do polmero, do coeficiente de permeao e/ou espessura da membrana.
(2) (5)

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Neste tipo de sistema pode dar-se o chamado efeito burst, ou efeito de


rebentamento, devido ruptura da membrana polimrica responsvel pelo controlo da
libertao do frmaco, o que pode levar libertao inicial de uma grande quantidade
de frmaco, resultando num potencial aumento da toxicidade. (23) (24)

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3.6.2. S ISTEM AS M ATRICIAIS ( CONTROLADOS

POR MATRIZ )

Neste sistema, o frmaco encontra-se dissolvido ou disperso homogeneamente


numa matriz polimrica inerte de carcter hidroflico ou lipoflico, consoante o tipo de
frmaco utilizado. A matriz ento incorporada num disco com rea e espessura
definidas, sendo este colado sobre uma placa de suporte oclusiva. O adesivo ento
espalhado ao longo do disco, formando uma camada independente subjacente ao
reservatrio do frmaco. (figura 5) (21)

Pelcula oclusiva
Adesivo

Camada de
suporte
Pelcula
absorvente

Reservatrio
matricial do
frmaco

Figura 5: Sistema transdrmico controlado por matriz.


[Fonte: HANUMANAIK, M. et al. Design, Evaluation and Recent Trends in Transdermal Drug Delivery System: a review.
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2012, Vol. 3, p. 2397]

Ao contrrio do sistema anterior, a velocidade de libertao assegurada pelos


componentes da matriz. Devido inexistncia de membrana controladora, a
velocidade de libertao diminui ao longo do tempo devido ao aumento progressivo da
via de difuso, pois as molculas de frmaco que se encontram perto da pele so mais
rapidamente libertadas comparativamente s que se encontram mais profundamente
no sistema. No entanto, na maioria dos sistemas este declnio insignificante o que
permite uma libertao aparentemente constante ao longo do tempo, no atingindo
uma verdadeira cintica de ordem zero. (2) (12) (23)
Este tipo de sistema o mais comercializado actualmente, devido ao baixo
custo de produo, s menores dimenses e fina espessura comparativamente ao
sistema de reservatrio, pelo que h uma maior aceitao por parte do utente. (25)

Por outro lado, o frmaco pode ser incorporado directamente numa camada
nica adesiva, onde est disperso tambm numa matriz polimrica adesiva. (figura 6)
Assim, o polmero adesivo serve para aderir pele e de matriz para o frmaco, sendo
que este deve estar em excesso para que a absoro seja mais efectiva. O grau de

20

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controlo neste tipo de patches substancialmente pequena, pelo que o estrato crneo
regula maioritariamente a velocidade de permeao cutnea. (12) (13)
Camada de suporte

Polmero adesivo
Reservatrio matricial
do frmaco
Adesivo

Figura 6: Sistema transdrmico controlado por camada matricial adesiva.


[Fonte: HANUMANAIK, M. et al. Design, Evaluation and Recent Trends in Transdermal Drug Delivery System: a review.
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2012, Vol. 3, p. 2397]

Um exemplo de sistema matricial o sistema transdrmico para administrao


da rivastigmina no tratamento da demncia de Alzheimer. Este frmaco um inibidor
pseudo-reversvel

das

enzimas

responsveis

pela

hidrlise

da

acetilcolina

(acetilcolinesterase e butirilcolinesterase). A sua aco inibitria sobre estas duas


enzimas aumenta a quantidade de acetilcolina na fenda sinptica o que facilita a
neurotransmisso colinrgica, beneficiando assim a recuperao do dfice cognitivo
associado ao Alzheimer. (26)
Efeitos adversos a nvel gastrointestinal, como nuseas, vmitos e diarreia
juntamente com flutuaes observadas nas concentraes plasmticas da rivastigmina
quando administrada por via oral, suscitou o interesse para o desenvolvimento de
outro tipo de formulaes. Inicialmente, os patches estudados para administrao da
rivastigmina foram do tipo reservatrio, no entanto a irritao e a falta de aderncia
cutnea levaram ao abandono do desenvolvimento deste tipo de sistema.
Posteriormente, a tentativa passou por dissolver o frmaco num adesivo acrlico que
permitiu diminuir a irritao cutnea, mas a baixa aderncia pele continuou a ser
uma dificuldade. Por forma a contornar toda esta problemtica, foi desenvolvido o
patch de rivastigmina controlado por matriz, o qual demonstrou uma melhor
tolerabilidade e aderncia pele, tendo sido aprovado pela Food and Drug
Administration em 2007. (27) (28)
A rivastigmina uma molcula com propriedades adequadas administrao
transdrmica. Com um peso molecular de, aproximadamente, 250 Da e uma natureza
anfiflica, a rivastigmina um frmaco potente pelo que passvel de ser administrada

21

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transdermicamente a fim de se atingir o objectivo teraputico. Este facto permitiu um


design de patch pequeno e fino, o que refora a aceitabilidade do tratamento por parte
do doente. A eficcia do tratamento por via transdrmica deve-se tambm
minimizao das flutuaes plasmticas de frmaco. Consequentemente, h uma
libertao contnua de frmaco dentro da janela teraputica, o que permite alcanar
uma concentrao mxima de forma gradual, reduzindo assim a incidncia de efeitos
adversos. (28)
Quanto ao seu metabolismo, a rivastigmina sofre metabolizao, originando o
seu metabolito inactivo NAP 226-90. Aps administrao transdrmica, formada
menor quantidade do metabolito quando comparada com a via oral. Tal facto permite
concluir que a metabolizao da rivastigmina mais extensa quando administrada
oralmente, o que atribudo ao efeito de primeira passagem heptico, aumentando a
formao de metabolitos inactivos, ou seja, a biodisponibilidade oral do frmaco
reduzida (aproximadamente 35%). (27)
O sistema transdrmico de rivastigmina constitudo por quatro camadas,
como ilustrado na figura 7: (28)
Camada de suporte: com uma espessura de 23m, esta camada
constituda por PET, um material atxico, impermevel e oclusivo, o que possibilita
manter o teor de humidade da pele, bem como hidratar a rea subjacente ao patch;
Camada matricial acrlica: formada pelo frmaco, vitamina E (antioxidante) e uma mistura de polmeros acrlicos, esta camada responsvel pelo
controlo da libertao da rivastigmina do sistema para a pele;
Camada de silicone: concebida para uma aderncia eficaz pele, esta
camada permite que o patch, quando removido, no deixe quaisquer resduos na pele;
Camada de revestimento: removida antes da aplicao, esta pelcula de
fluoropolmero revestida por folha de PET permite proteger o sistema durante o seu
armazenamento, evitando a alterao das caractersticas fsico-qumicas dos seus
componentes.

22

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PET (23m)
Camada de suporte

30% Rivastigmina
20% Polibutilmetacrilato, metilmetacrilato
49,9% Co-polmero acrlico

Matriz acrlica

0,1% Vitamina E

98,9% Polmero de silicone


Matriz de silicone

1% leo de silicone
0,1% Vitamina E

Camada de revestimento
Pelcula de fluoropolmero revestida por folha de PET (75m)

Figura 7: Estrutura do adesivo transdrmico de rivastigmina.


[Fonte: Adaptado de WINBLAD, B. e MACHADO, J. C. Use of rivastigmine transdermal patch in the treatment of
Alzheimers disease. Expert Opinion on Drug Delivery. 2008, p. 1379]

Numa anlise de 51 doentes com demncia de Alzheimer, foram estudados 2


tipos de patches trandrmicos j comercializados: um liberta 4,6 mg de rivastigmina
em 24 horas, enquanto o outro liberta 9,5 mg de frmaco num perodo igual de tempo.
Concluiu-se que a quantidade de rivastigmina absorvida , aproximadamente, 50% da
quantidade total de frmaco inicialmente incorporada no sistema. Assim, o primeiro
patch contm 9 mg de frmaco, mas s 4,6 mg que so libertadas do sistema para a
pele durante as 24 horas de aplicao. No sistema que liberta 9,5 mg/24 horas, a
dosagem 18 mg. (28)
Os dados farmacocinticos da amostra de 51 doentes permitiram comparar a
administrao oral versus administrao transdrmica de rivastigmina: (28) (29)
- - - - - Cpsula 3mg 2x/dia

- - - - - Cpsula 6mg 2x/dia


Patch 9,5mg/dia

Concentrao rivastigmina (ng/mL)

Concentrao rivastigmina (ng/mL)

Patch 4,6mg/dia

Tempo (horas)

Tempo (horas)

Figuras 8 e 9: Concentraes plasmticas de rivastigmina ao longo de 24 horas.


esquerda, administrao oral de 6mg/dia vs. administrao transdrmica de 4,6mg/ dia. No grfico da direita
comparada a administrao oral de 12mg/dia vs. administrao transdrmica de 9,5mg/ dia.
[Fonte: WINBLAD, B. e MACHADO, J. C. Use of rivastigmine transdermal patch in the treatment of Alzheimers disease.
Expert Opinion on Drug Delivery. 2008, p. 1381]

23

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Para melhor compreenso, os dados sero sumariados na tabela seguinte:


Tabela 1: Dados obtidos num estudo de 51 doentes, de modo a comparar a via oral com a via
transdrmica de rivastigmina.

Patch

Cpsulas

Patch

Cpsulas

4,6 mg/dia

6 mg/dia

9,5 mg/dia

12 mg/dia

Concentrao
mxima
(ng/mL)

3,3

6,8

8,7

21,6

Tempo mximo
(horas)

8,2

1,2

8,1

1,4

Dimetro: 2,5 cm

Dimetro: 3,5cm

rea: 5 cm2

rea: 10 cm2

Com base neste estudo, pode concluir-se que a administrao transdrmica


permite uma concentrao mxima de rivastigmina mais baixa e com menos
flutuaes plasmticas durante 24 horas, comparativamente via oral, o que diminui a
incidncia de efeitos adversos. A eficcia teraputica demonstrou ser semelhante
entre ambas as vias de administrao. (28)
Tambm o local de aplicao afecta a biodisponibilidade do frmaco, pelo que
este factor tambm foi estudado no desenvolvimento do patch. O local deve ser
escolhido de modo a promover uma ptima penetrao do frmaco atravs da pele,
deve ser acessvel ao doente e, ainda, precisa de contornar problemas de tolerncia e
aderncia cutnea. Tendo em conta todos estes parmetros, o adesivo transdrmico
deve ser aplicado numa zona limpa e seca, preferencialmente na parte superior das
costas, brao ou trax. (figura 10) Por forma a diminuir a incidncia de irritao
cutnea, o sistema deve ser alternado de local diariamente. (27) (28)

Parte
superior
costas

Trax

Abdmen

Coxa

Parte
superior
brao

Figura 10: Exposio rivastigmina, aps uma aplicao do patch 9,5mg/ 24h, em vrios locais do corpo
de 40 indivduos saudveis.
[Fonte: KURZ, A. et al. Pharmacokinetics of a novel transdermal rivastigmine patch for the treatment of Alzheimers disease: a review.
International Journal of Clinical Practice. 2009, p. 803]

24

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Em suma, o desenvolvimento de adesivos transdrmicos para administrao


de rivastigmina veio aumentar a eficcia teraputica do frmaco, melhorando a
qualidade de vida dos doentes com Alzheimer. A reduo da incidncia de efeitos
adversos a nvel gastrointestinal, a colocao do patch a qualquer hora do dia e o
menor risco de sobredosagem, tm sido algumas das razes pelos quais os mdicos
optam pela via transdrmica quando instituem a teraputica. Tambm o facto do
adesivo ter cor e se notar na superfcie da pele, faz com que o esquecimento da toma
por parte do doente seja menor, garantindo uma maior adeso ao tratamento e, por
conseguinte, maior a eficcia teraputica. No entanto, o elevado custo de produo
dos sistemas transdrmicos continua a ser uma desvantagem neste tipo de
teraputica. (28)

25

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3.6.3. A DESIVOS T RANSDRM ICOS

COM ERCI ALIZADOS EM

P ORTUGAL

Tabela 2: Adesivos Transdrmicos actualmente comercializados em Portugal.

[Fontes: Resumos das caractersticas dos medicamentos, disponveis em http://www.infarmed.pt/infomed/pesquisa.php, a 7/9/2013]

Buprenorfina

Princpio
activo

Nome
comercial

Quantidade de
frmaco
libertada

20 mg

35 g/24h

30 mg

52,5 g/24h

40 mg

70 g/24h

3,8 mg

50 g/24h

2,0 mg

25 g/24h

4,0 mg

50 g/24h

8,0 mg

100 g/24h

2,5 mg

25 g/24h

5,0 mg

50 g/24h

7,5 mg

75 g/24h

0,78 mg

50 g/24h

Design

Indicao(es)
teraputica(s)

Dor que no
responde a

Transtec

Matriz adesiva

analgsicos no
opiides

Climara

Dermestril

Estradiol

Dosagem

Dermestril
Septem

Dor neoplsica
Matriz

Matriz adesiva

Matriz
Teraputica
hormonal de

Estradot

Matriz adesiva

substituio para
os sintomas de

Estradiol
+
Noretisterona

Estradiol
+
Levonorgestrel

FemSete

1,5 mg

50 g/24h

2,25 mg

75 g/24h

Matriz

deficincia de
estrognios em
mulheres na psmenopausa

FemSete Evo

Estalis

1,5 mg

50 g/24h

0,525 mg

7 g/24h

0,51 mg

50 g/24h

4,80 mg

250 g/24h

Matriz

Matriz adesiva

No so apresentados os sistemas transdrmicos genricos.

26

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Fentanilo

Princpio
activo

Nome
comercial

Dosagem

Quantidade de
frmaco
libertada

2,1 mg

12 g/24h

4,2 mg

25 g/24h

8,4 mg

50 g/24h

12,6 mg

75 g/24h

16,8 mg

100 g/24h

17,5 mg

7 mg/24h

35,0 mg

14 mg/24h

52,5 mg

21 mg/24h

83,0 mg

5 mg/16h

Design

Indicao(es)
teraputica(s)

Dor crnica em

Durogesic

Nicopatch

Nicorette

Matriz

doentes com
neoplasias

Sistema hbrido
(matriz e
reservatrio)

Matriz

Nicotina

Alvio dos
Nicorette

Invisipatch

10 mg/16h

23,6 mg

15 mg/16h

39,4 mg

25 mg/16h

sintomas da
Matriz

privao da
nicotina, como
adjuvante da

Nicotinell

Epinitril

17,5 mg

7 mg/24h

35 mg

14 mg/24h

52,5 mg

21 mg/24h

36 mg

7 mg/24h

78 mg

14 mg/24h

114 mg

21 mg/24h

15,70 mg

5 mg/24h

31,37 mg

10 mg/24h

47,04 mg

15 mg/24h

18 mg

5 mg/24h

36 mg

10 mg/24h

25 mg

5 mg/24h

50 mg

10 mg/24h

Niquitin

Clear

Nitroglicerina

15,75 mg

Nitradisc

Nitroderm

TTS

cessao
Matriz

tabgica

Reservatrio

Matriz adesiva

Profilaxia das
crises de angina
de peito

Reservatrio

Reservatrio

27

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Nome
comercial
Nitro-Dur

Tesosterona

Rivastigmina

Norelgestromina
+
Etinilestradiol

Princpio
activo

Nitroglicerina

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Plastranit

Evra

Dosagem

Quantidade
de frmaco
libertada

Design

40 mg

4,8 mg/24h

Matriz adesiva

80 mg

9,6 mg/24h

18,7 mg

5 mg/24h

37,4 mg

10 mg/24h

203 g/24h

6 mg

33,9 g/ 24h

600 g

9 mg

4,6 mg/24h

18 mg

9,5 mg/24h

9 mg

4,6 mg/24h

Exelon

Prometax

18 mg

9,5 mg/24h

15 mg

1,2 mg/24h

22,5 mg

1,8 mg/24h

30 mg

2,4 mg/24h

Testopatch

Indicao(es)
teraputica(s)

Profilaxia das
crises de angina
Matriz

de peito

Matriz

Contracepo
feminina

Matriz

Demncia de
Alzheimer ligeira
a moderadamente

Matriz

grave

Teraputica de
substituio para
Matriz

o hipogonadismo
masculino devido
deficincia de
testosterona

28

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

3.7. ENSAIOS DE DISSOLUO DOS ADESIVOS TRANSDRMICOS


Os ensaios de dissoluo fazem parte das fases de pr-formulao e controlo
de qualidade da forma farmacutica, nos quais se submetem os frmacos a condies
pr-estabelecidas e se determina a velocidade qual o frmaco se liberta do sistema
teraputico e dissolve em meio aquoso. Estes ensaios so uma ferramenta crucial no
que se refere verificao da biodisponibilidade e do comportamento dos frmacos in
vitro, sendo indispensveis no desenvolvimento, optimizao e controlo de qualidade
de todas as formas farmacuticas, incluindo os sistemas adesivos transdrmicos.
Nestes sistemas, o ensaio de dissoluo tem como objectivo determinar a
velocidade

de

dissoluo

dos

princpios

activos

existentes

nos

adesivos,

apresentando-se de seguida diferentes mtodos pelos quais so feitos este tipo de


ensaio: (30)
MTODO DO APARELHO COM DISCO: (30)

Colocar o lquido de
dissoluo no recipiente
do aparelho com p
agitadora

Colocar o adesivo/disco
no fundo do recipiente

Temperatura

Colar o adesivo
transdrmico sobre o disco

32 0,5 C

(com a superfcie de
libertao plana e voltada
para cima)

Ligar o aparelho
(exemplo: 100 rpm)

Recolher amostras em
intervalos de tempo
determinados

Figura 11: Recipiente com p e


disco inserido.

Figura 12: Disco com crivo de ao


Inoxidvel.

[Fonte: Farmacopeia Portuguesa VIII, p. 239]

[Fonte: Farmacopeia Portuguesa VIII, p. 239]

29

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

MTODO DA CLULA (30)

Colocar o lquido de
dissoluo no
recipiente

Temperatura
32 0,5C

Recipiente
preparado

Centrar o adesivo na
clula de extraco

Fechar a clula com


substncia hidrfoba
nos bordos

Quantificar
as amostras

Introduzir a
clula no
recipiente

Suporte: na sua parte


central contm uma
cavidade onde
colocado o adesivo
transdrmico
Cobertura: permite
centrar o adesivo com
exactido e limitar a
superfcie de difuso
Membrana: usada
quando necessrio
isolar o adesivo do meio,
no caso de ser
susceptvel a alteraes
fsico-qumicas do meio

Figura 13: Clula de extraco.


[Fonte: Farmacopeia Portuguesa VIII, p. 240]

Figura 14: Aparelho com p e clula de


extraco incorporada.
[Fonte: Farmacopeia Portuguesa VIII, p. 240]

30

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

MTODO DO CILINDRO ROTATIVO (30)


Neste mtodo utilizado o recipiente ilustrado na figura 11, sendo a p e a haste
substitudas por um agitador cilndrico (figura 15).

Retirar a pelcula protectora


do adesivo transdrmico e
aplicar a parte adesiva sobre
uma membrana porosa inerte

Introduzir o lquido de
dissoluo no
recipiente

Temperatura

Colocar o adesivo
transdrmico com a
membrana no cilindro, fixando
a parte no adesiva ao cilindro

32 0,5C

Introduzir o
cilindro no
recipiente

Recipiente preparado

Ligar o aparelho
(exemplo: 100 rpm)

Recolher amostras em
intervalos de tempo
determinados

Figura 15: Cilindro rotativo.


[Fonte: Farmacopeia Portuguesa VIII, p. 241]

31

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

4. NOVOS MTODOS USADOS NA ADMINISTRAO TRANSDRMICA DE


FRMACOS
Os sistemas adesivos transdrmicos apresentam vrias limitaes referentes
s propriedades fsico-qumicas dos frmacos.
Como tal, por forma a contornar estas limitaes e com o objectivo de
aumentar o espectro teraputico da via transdrmica, tm sido desenvolvidos novos
mtodos que se baseiam em vrios princpios, como a remoo reversvel do estrato
crneo, a alterao das propriedades fsico-qumicas de frmacos em pr-frmacos
com melhores propriedades de permeao, a utilizao de excipientes que diminuam
a resistncia da pele aos frmacos administrados, etc. (figura 16)

Remoo do estrato
crneo

Mtodos
Fsicos
Hidratao do estrato
crneo

Alterao do estrato
crneo

Mtodos
Qumicos

Hidratao do estrato
crneo

Converso de prfrmacos em
frmacos

Mtodos
Biolgicos

Libertao do
frmaco no rgoalvo

Sistemas
Nanotecnolgicos

Iontoforese
Sonoforese
Electroporao
Microagulhas

Promotores da
permeao

Pr- frmacos

Lipossomas
Nanopartculas

Figura 16: Novos mtodos usados para administrao transdrmica de frmacos.


[Fonte: Adaptado de DHOTE, V. et al (2012); Iontophoresis: A Potential Emergence of a Transdermal Drug Delivery System; Scientia
Pharmaceutica, 80, p. 4]

32

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Dissertao de Mestrado: Sistemas Transdrmicos

4.1. MTODOS FSICOS


4.1.1. I ONTOFORESE
A iontoforese uma tcnica no-invasiva de promoo da permeao de
frmacos atravs da pele que tem vindo a ser empregue principalmente para a
administrao de ies carregados e macromolculas, uma vez que o transporte de
frmacos se d essencialmente atravs dos anexos cutneos, como os folculos
pilosos e glndulas sudorparas. (31)
Baseia-se na aplicao de uma corrente elctrica constante ou pulsada,
fisiologicamente aceitvel ( 0,5 mA/cm2), a qual disseminada, com o auxlio de dois
elctrodos colocados na superfcie da pele (nodo e ctodo), atravs de uma soluo
electroltica que contm o frmaco. (32) (33)
Aps a aplicao da corrente, os caties presentes na soluo movem-se para
o ctodo, enquanto os anies se dirigem no sentido oposto electrorepulso. Outro
mecanismo no qual assenta a iontoforese a electrosmose, a qual definida como o
fluxo de solvente e movimento de cargas quando aplicada uma corrente a uma
membrana carregada. Este fenmeno deve-se ao facto da pele apresentar um ponto
isoelctrico entre 4,0 e 4,5, ou seja, a pele encontra-se carregada negativamente
quando est em contacto com uma soluo com pH fisiolgico. Assim, quando
aplicada a corrente, h neutralizao dos ies presentes na pele, o que favorece a
permeao de caties. (31) (32) (33)
O fluxo iontofortico pode ser
aumentado

por

alterao

da

formulao e/ou por modificao de


propriedades da corrente elctrica,
como o tipo de elctrodos utilizados.
Estes so escolhidos por forma a
manter a electroneutralidade e os
processos electroqumicos do sistema,
sendo os elctrodos reversveis mais
vulgarmente utilizados, ao contrrio
dos inertes. (figura 17) (33)
Figura 17: Elctrodos reversveis de prata/cloreto de
prata.
[Fonte: HU, L. et al (2010); Iontophoretic Transdermal Drug Delivery.
In Handbook of Non-Invasive Drug Delivery Systems, 1 ed., p.
99,Elsevier]

33

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4.1.2. S ONOFORESE
A utilizao de ultra-som de baixa frequncia, entre 20 a 100 kHz, tem-se
mostrado como uma tcnica promissora no aumento da permeabilidade cutnea,
facilitando assim a transferncia de macromolculas e frmacos hidroflicos atravs da
epiderme, derme e anexos cutneos. (34) (35)
Nesta tcnica, o frmaco associado a um agente de acoplamento (gel, creme
ou unguento), o qual serve para transferir a energia dos ultra-sons para a pele levando
ruptura do estrato crneo, favorecendo assim a absoro transdrmica de frmacos.
necessrio ter em conta o ajuste de parmetros como a frequncia, intensidade e
tempo de aplicao dos ultra-sons por forma a causarem uma ruptura reversvel e
segura da pele. (36)

4.1.3. E LECTROPORAO
Esta tcnica no-invasiva consiste na aplicao de pulsos elctricos curtos
(micro a milissegundos) e de alta voltagem (10-1000 Volts/cm2), que promovem a
formao transitria de poros aquosos pequenos, inferiores a 10 nm, e espaados
(0,1% de rea de superfcie). A nvel do estrato crneo, a electroporao perturba
reversivelmente as bicamadas lipdicas, verificando-se uma diminuio da resistncia
da pele e um aumento da hidratao e do fluxo sanguneo a nvel cutneo. Os canais
criados servem para a permeao de molculas farmacologicamente activas, como
o caso de macromolculas, frmacos lipoflicos, hidroflicos, com carga e neutros, pelo
que a electroporao se tem mostrado como uma tcnica promissora para a
administrao transdrmica e que permite ampliar o espectro de aco quando
comparada com os sistemas transdrmicos convencionais. (35) (37)
A permeao de frmacos atravs deste mtodo ocorre essencialmente pelo
aumento da difuso, durante e aps os pulsos, e atravs do transporte activado
durante os pulsos que se deve aos movimentos electrofortico e electrosmtico. (37)
Factores como os parmetros elctricos dos pulsos (voltagem, nmero e
durao), as propriedades fsico-qumicas do frmaco (carga, peso molecular e
lipofilia) e as caractersticas da formulao (nmero de ies, pH e viscosidade), podem
afectar a administrao transdrmica por electroporao de uma forma positiva ou
negativa, pelo que devem ser optimizados de acordo com o frmaco em causa. (37)

34

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4.1.4. M ICROAGULHAS
A utilizao de microagulhas tem vindo a ganhar interesse na administrao
transdrmica de frmacos, no entanto problemas relacionados com a administrao
correcta da dose de frmaco e preocupaes quanto aos possveis danos na pele, tm
feito com que o uso desta tcnica seja feito apenas quando os mtodos qumicos no
surtem efeito. Utilizadas isoladamente e/ou em conjunto com outros mtodos, as
microagulhas tem-se mostrado como um mtodo promissor para vrias aplicaes
clnicas, como administrao de insulina, pptidos e material gentico, e ainda para
imunizao transcutnea. (35) (38)
O fundamento desta tcnica minimamente invasiva baseia-se na utilizao de
agulhas de tamanho na ordem dos micrmetros que geram canais aquosos
transitrios a fim de facilitar um transporte eficaz de frmacos. As microagulhas
perfuram o estrato crneo, proporcionando um acesso directo dos frmacos para a
epiderme vivel, sem alcanar os vasos sanguneos e as fibras nervosas da derme.
(figura 18) (38)

Estrato crneo

Epiderme
Libertao do frmaco

Vasos sanguneos e fibras


nervosas

Derme

Figura 18: Mecanismo de aco das microagulhas.


[Fonte: TUAN-MAHMOOD, T.M. et al. Microneedles for intradermal and transdermal drug delivery. European Journal of Pharmaceutical
Sciences. 2013, pp. 623-637]

Para que este mtodo seja eficaz, as microagulhas devem ser desenhadas
com a geometria correcta, com materiais e propriedades fsicas adequados para uma
ptima insero na pele. De um modo geral, as microagulhas dividem-se em slidas e
ocas. (figuras 19 e 20) As primeiras so feitas de metal ou silcio, existindo vrios
mecanismos de aco associadas a estas. Por exemplo, existem microagulhas usadas
para fazer orifcios na pele, sendo depois aplicado um adesivo transdrmico na
superfcie da pele. No entanto, as microagulhas slidas podem ser revestidas com o

35

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frmaco e depois introduzidas na pele. Com um processo de fabricao mais


complexo, as microagulhas ocas possuem um orifcio que facilita o fluxo do princpio
activo para a pele, o que pode levar a velocidades de libertao mais rpidas. (39)

Figura 19: Microagulhas slidas.


[Fonte: PRAUSNITZ, M.R. Microneedles for transdermal drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, Vol. 56, p. 584]

Figura 20: Microagulhas ocas.


[Fonte: PRAUSNITZ, M.R. Microneedles for transdermal drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, Vol. 56, p. 584]

36

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4.2. MTODOS QUMICOS


4.2.1. P ROMOTORES
Com

finalidade

DA

P ERM EAO

de

diminuir

resistncia

do

estrato

crneo

e,

consequentemente, melhorar o transporte de frmacos atravs da pele, os promotores


qumicos da permeao so incorporados nas formulaes transdrmicas, os quais
podem exercer a sua aco atravs de um ou mais dos trs mecanismos: (40)
Perturbao da estrutura lipdica do estrato crneo;
Interaco com as protenas intercelulares;
Melhoria na partio do frmaco e/ou excipientes para o estrato crneo.
Embora

no

estejam

relatados

promotores

qumicos

da

permeao

completamente ideais, estes devem apresentar a maioria das seguintes propriedades:


(4) (13)
Farmacologicamente inertes, atxicos, no-alrgicos e no-irritantes;
Indolores e incolores;
Compatibilidade com os excipientes e restantes componentes do sistema;
Aco imediata e reversvel;
Devem permitir que os frmacos penetrem na pele, mas ao mesmo
tempo evitar a perda de fludos corporais, electrlitos e outras substncias endgenas.
Ainda que sejam um dos mtodos para melhorar a permeabilidade cutnea a
vrios frmacos, os promotores qumicos da permeao so inadequados para
aumentar

permeao

de

pptidos,

protenas

de

pequeno

tamanho

oligonucleotdeos. (32)
A azona, considerada uma substncia hbrida de dois promotores de
permeao, pirrolidona e decilmetilsulfxido, foi a primeira molcula concebida como
promotor qumico da permeao transdrmica. Incolor, inodora, altamente lipoflica e
compatvel com a maioria dos solventes orgnicos, a azona aumenta a permeao de
vrios frmacos, como esterides, antibiticos e antivirais. Esta molcula demonstrou
ser eficaz em concentraes baixas, entre 0,1 e 5%, exibindo baixa irritao e
toxicidade e pouca actividade farmacolgica. A azona exerce o seu efeito por
interaco com os domnios lipdicos do estrato crneo, o que perturba o seu arranjo
estrutural e aumenta a permeao do frmaco. (4) (40)

37

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Por ser considerado um solvente universal na rea farmacutica, o DMSO


um dos promotores mais estudado para aumentar a permeao transdrmica de
frmacos. O DMSO capaz de destabilizar os lpidos, com formao de canais
aquosos o que torna o estrato crneo mais permevel. O seu efeito como promotor
depende da sua concentrao, pelo que geralmente necessrio a adio de cosolventes numa quantidade superior a 60% de DMSO. Estudos demonstram que para
concentraes maiores que 60%, esta substncia interage com os lpidos e destabiliza
a organizao do estrato crneo, altera estruturalmente as protenas e aumenta o
coeficiente de partio do frmaco. No entanto, numa concentrao to elevada este
promotor pode causar danos a nvel do estrato crneo, como eritema e formao de
ppulas, o que constitui uma grande desvantagem para o uso do DMSO. (40) (41)

Promotores Qumicos
Perturbao da
estrutura lipdica
Interaco proteica
Melhoria na partio

Iontoforese
Impedncia
cutnea reduzida
Aumento da
penetrao

Aumento da
cavitao
Aumento da
penetrao

Impedncia
cutnea reduzida

Sonoforese
Conveco
Perturbao da
estrutura lipdica
Aumento da difuso

Electrorepulso
Electrosmose
Perturbao da
estrutura lipdica

Electroporao
Impedncia
cutnea reduzida
Aumento da
conveco

Formao de poros
Electroforese
Electrosmose

Figura 21: Sinergismo entre mtodos fsicos e os promotores qumicos da permeao.


[Fonte: Adaptado de BARRY, B.W. Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal drug delivery.
European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, p. 107]

38

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4.3. MTODOS BIOLGICOS


4.3.1. P R -F RM ACOS
A presena de enzimas a nvel cutneo possibilitou o desenvolvimento de prfrmacos que, depois de biotransformados enzimaticamente ou por hidrlise na
epiderme, se convertem nas suas formas farmacologicamente activas exercendo
posteriormente o efeito teraputico desejado. (figura 22) (13)
A utilizao de pr-frmacos na via transdrmica pode aumentar a penetrao
de frmacos com um coeficiente de partio e/ou solubilidade no adequadas, sendo
necessrio modificar as propriedades fsico-qumicas do frmaco a ser administrado
de modo a que o fluxo do pr-frmaco seja maior que o do frmaco de interesse. (35)
Geralmente, frmacos hidroflicos tm dificuldade em penetrar o estrato crneo,
pelo que a modificao estrutural para se obterem derivados com maior lipofilia tem-se
tornado uma mais-valia na permeao de frmacos atravs da pele. (35)
Estrato
crneo

Frmaco

Rede
capilar

Circulao
sistmica

Frmaco

Bioconverso

Pr-frmaco
Formulao

Pr-frmaco
Epiderme

Derme

Hipoderme

Figura 22: Mecanismo de aco dos pr-frmacos.


[Fonte: CHIEN, Y. W. (1992); Drugs and the Pharmaceutical Sciences Novel Drug Delivery Systems. Vol. 50,2ed, p. 363, Marcel
Dekker]

39

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4.4. SISTEMAS NANOTECNOLGICOS


O aparecimento da nanotecnologia foi um passo importante para o
desenvolvimento de nanosistemas com aplicao clnica, nomeadamente para veicular
frmacos por via transdrmica. Estes sistemas podem ser classificados de acordo com
as propriedades dos veculos, sendo estes lpidos, surfactantes ou polmeros. Neste
trabalho sero apenas apresentados os nanosistemas lipdicos, como os lipossomas e
as nanopartculas. (42)
Os nanosistemas so mais eficazes do que os sistemas adesivos
transdrmicos no que respeita libertao controlada do frmaco no rgo-alvo. O
elevado custo de produo e a realizao de testes e regulamentos para garantir uma
adequada caracterizao, avaliao analtica, toxicolgica e farmacolgica so
limitaes destes sistemas. Tambm o facto de terem um efeito ps-metabolizao
difcil de prever, faz com que esta seja outra desvantagem. (43)

4.4.1. L IPOSSOMAS
Os lipossomas so partculas coloidais que permitem encapsular frmacos,
sendo compostas basicamente por bicamadas fosfolipdicas concntricas que
circundam um meio interno aquoso, com um tamanho entre 25 nm e 100 m. Os
lpidos geralmente usados para formar estas estruturas so fosfolpidos naturais ou
sintticos, como a lecitina, o fosfatidilglicerol, entre outros, sendo geralmente
adicionado o colesterol por forma a melhorar a estabilidade das vesculas, conferir
fluidez s bicamadas e ainda impedir que o ncleo aquoso perca o seu contedo. Em
contacto com o meio aquoso, os grupos fosfato dos fosfolpidos orientam-se para o
meio hidroflico, originando-se assim as vesculas em bicamadas. (figura 23) (42)
devido sua natureza anfiflica que os lipossomas permitem incorporar na
sua estrutura frmacos hidroflicos, na parte aquosa, e frmacos de carcter lipoflico,
na bicamada lipdica. Para alm desta notria vantagem, os lipossomas so sistemas
versteis, podendo ser modificados quanto ao seu tamanho, superfcie, composio
lipdica, volume e composio aquosa consoante o efeito teraputico desejado. A
natureza atxica e o facto de permanecerem na corrente sangunea por um longo
perodo de tempo so tambm vantagens que fazem dos lipossomas uma das
melhores alternativas para a administrao transdrmica de frmacos. (43) (44)

40

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Por outro lado, o uso de lipossomas apresenta algumas limitaes, como a sua
difcil estabilizao e uso de constituintes de elevado custo, que por vezes no justifica
o seu benefcio teraputico quando comparado com outros mtodos. (13)

Figura 23: Diferentes tipos de lipossomas.


MLV vescula multilamelar; LUV- vescula unilamelar grande; SUV- vescula unilamelar pequena
[Fonte: VENUGANTI, V. V. e PERUMAL, O. P. Nanosystems for Dermal and Transdermal Drug Delivery. Drug Delivery Nanoparticles
Formulation and Characterization. Informa healthcare, 2009, Vol. 191 - Drugs and The Pharmaceutical Sciences, 9, p. 130]

Por forma a contornar algumas das limitaes associadas a estas partculas,


foram desenvolvidas novas classes de lipossomas, os transfersomas e os etossomas.
(42)
Os transfersomas so lipossomas altamente deformveis e flexveis,
capacidades estas que se devem presena de surfactantes na sua estrutura, como o
Span 60, Span 80, Tween 20, Tween 80, etc. O tamanho destas partculas varia entre
os 200 e os 300 nm, no entanto devido sua elevada capacidade de deformao, so
capazes de penetrar atravs dos poros da pele (20-30 nm) at s camadas cutneas
mais profundas e, posteriormente, atingir a circulao sistmica atravs dos capilares
linfticos. (figura 24) (42)

Figura 24: Mecanismo de permeao dos transfersomas.


[Fonte: VENUGANTI, V. V. e PERUMAL, O. P. Nanosystems for Dermal and Transdermal Drug Delivery. Drug Delivery Nanoparticles
Formulation and Characterization. Informa healthcare, 2009, Vol. 191 - Drugs and The Pharmaceutical Sciences, 9, p. 132]

Por outro lado, os etossomas so vesculas fosfolipdicas constitudas por


etanol, o qual utilizado em concentraes entre os 20 e os 45%, de modo a conferir
maior flexibilidade e maleabilidade das estruturas quando penetram na pele. Um
aumento da concentrao de etanol leva, geralmente, diminuio do tamanho da

41

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vescula. Os etossomas actuam por vrios mecanismos com o objectivo de aumentar


a permeao cutnea dos frmacos. (figura 25) (42)

Figura 25: Mecanismos de aco dos etossomas.


A) Libertao do etanol dos etossomas e fluidificao dos lpidos da pele;
B) Libertao dos lpidos dos etossomas e/ou interaco directa dos etossomas com os lpidos da pele;
C) Deformao dos etossomas, atravessando mais facilmente as bicamada lipdicas da pele.
[Fonte: VENUGANTI, V. V. e PERUMAL, O. P. Nanosystems for Dermal and Transdermal Drug Delivery. Drug Delivery Nanoparticles
Formulation and Characterization. Informa healthcare, 2009, Vol. 191 - Drugs and The Pharmaceutical Sciences, 9, p. 130]

4.4.2. N ANOPARTCULAS
As nanopartculas lipdicas so tambm uma opo para veicular frmacos,
protenas, pptidos e DNA, demonstrando-se um mtodo eficaz para administrao
transdrmica. Com uma dimenso inferior a 1000 nm, as nanopartculas so
constitudas por materiais que resistam a alteraes de pH, temperatura, degradao
enzimtica entre outros problemas, podendo ser compostas por polmeros, lpidos,
protenas e polissacridos. (43)
O facto de poderem ser fabricadas com diversos tamanhos, na ordem dos
mcrons, e o possvel revestimento dos seus grupos funcionais com outras molculas
fazem com que o sistema imunolgico no reconhea as nanopartculas como
anticorpos, podendo estas exercer o seu efeito especificamente no rgo-alvo. Alm
disso, melhoram a biodisponibilidade e conferem uma maior estabilidade aos
frmacos, permitindo ainda a incorporao de frmacos hidroflicos e lipoflicos. (43)
(45)
As

formulaes

de

nanopartculas

so

muitas

vezes

utilizadas

concomitantemente com promotores qumicos da permeao, o que permite aumentar


o grau de penetrao das nanopartculas e consequentemente do frmaco. (43)

42

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5. CONCLUSO
A administrao transdrmica de frmacos um mtodo indolor, conveniente e
com grandes potencialidades para atingir o efeito teraputico desejado. A obteno de
um perfil de libertao constante, a possibilidade de evitar o efeito de primeira
passagem heptico e a diminuio de efeitos secundrios gastrointestinais, fazem com
que a via transdrmica venha a ser investigada desde o fim dos anos 60.
Utilizados

como

dispositivos

eficazes e

de

segurana,

os adesivos

transdrmicos foram o primeiro mtodo para administrar frmacos atravs da pele,


tendo sido o primeiro sistema comercializado em 1979, Transderm-Scop, para a
preveno de nuseas e vmitos durante as viagens. So os sistemas mais
comumente usados para administrao transdrmica e tm vindo a ganhar especial
interesse para o tratamento de patologias crnicas, como a doena de Alzheimer.
Estes sistemas dividem-se em 2 tipos de design: reservatrio e matriz, sendo o tipo de
sistema escolhido de acordo com as caractersticas do frmaco e dos restantes
excipientes. Actualmente, o sistema matricial o mais comercializado devido sua
maior simplicidade no fabrico.
Aps a escolha do tipo de sistema, este avaliado relativamente a vrias
caractersticas, entre elas a aderncia, estabilidade e irritao, estando depois sujeitos
aprovao da Food and Durg Administration antes da entrada no mercado.
Embora com um grande potencial para permitir a permeao de frmacos, os
adesivos transdrmicos apresentam uma grande limitao, uma vez que s permitem
administrar frmacos lipoflicos de baixo peso molecular. Assim, a indstria
farmacutica tem vindo a estudar mtodos para superar a impermeabilidade imposta
pelo estrato crneo que passa, de uma forma geral, pela remoo reversvel desta
camada, como o caso dos mtodos fsicos que incluem a iontoforese, sonoforese,
electroporao e microagulhas. A utilizao de promotores qumicos da permeao e
de sistemas nanotecnolgicos, tem vindo tambm a ser estudada como forma de
aumentar o espectro da via transdrmica.
Quanto s perspectivas futuras, muita investigao est a ser feita de modo a
incorporar novos princpios activos nos sistemas transdrmicos, visto estar provado o
seu notrio potencial na libertao de frmacos.

43

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