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Farmacocintica/Farmacodinmica

dos Antibiticos
Implicaes na administrao

Ana Paula Carrondo

Farmacocintica dos
antibiticos
1. Farmacocintica (PK) Conceitos
2. Relao Farmacocintica(PK) /
Farmacodinmica (PD)
3. Aplicao da PK/PD s diferentes classes
de antibiticos
4. Implicaes destes conceitos na
administrao dos antibiticos

Farmacocintica Conceitos

Tempo de semi-vida (t1/2) - tempo necessrio


para reduzir a concentrao do frmaco a
metade

Efeito ps Antibitico (PAE) - supresso


persistente do crescimento bacteriano aps
exposio a um agente antimicrobiano em
presena de concentraes inferiores MIC.
- Mnimo ou inexistente com frmacos
que
actuam na parede celular.

Farmacocintica Clnica
Individualizao
do regime posolgico
Hospedeiro
Bactria
Antimicrobiano

Optimizao da Teraputica
antimicrobiana

Cura mais rpida


Custos

Como melhorar o uso dos


antibiticos?
Melhorar a eficcia
Farmacocintica/Farmacodinmica

Evitar a seleco de resistncias


Concentraes adequadas para
preveno de mutantes

O que so ndices
farmacodinmicos?

Todos os frmacos tm propriedades PK que


descrevem o seu comportamento no organismo

Para determinar a exposio ao frmaco considerar a


Cmx e a clearance (Cl)

Todos os frmacos tem um alvo teraputico para


exercerem o seu efeito, que no caso dos
antibiticos a bactria

Os antibiticos podem ser estudados in vitro para


serem caracterizados quanto ao efeito do aumento das
concentraes na conc das bactrias - MIC
farmacodinmica dos antibiticos

Concentrao srica do antibitico


(mcg/mL)

Farmacocintica dos
frmacos
Concentrao acima da MIC
presente at 50% do intervalo
de adm (6 h se intervalo de
12h)

10
8
6
4
2
0

rea sob a
curva
Conc srica
de pico

MIC

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tempo (horas)

Dose

Dose

Farmacocintica/


Farmacodinmica
Concentrao

(Potncia in vivo)
Cmx/MIC
AUC/MIC

MIC
T>MIC
0

Tempo (horas)
AUC = rea sob a curva concentrao-tempo
Cmax = concentrao plasmtica mxima
MIC = Concentrao inibitria mnima

Propriedades PK/PD dos


antibiticos
1 - Antibiticos com efeito dependente do tempo
(sem efeitos persistentes)

Antibiticos

Beta-lactmicos

Parmetro
correlacionado
com eficcia

Tempo acima
da MIC (T>MIC)

Objectivo
teraputico

Maximizar o tempo
de exposio

Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:3844


Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27S41

Tempo acima da MIC


Cura bacteriologica (%)

100

Beta-lactmicos

80
S. PNEUMONIAE

60

H. INFLUENZAE

40

Otite media
Sinusite

20

0
0

20

60
80
100
40
Tempo acima da MIC (% do intervalo de administrao)
Craig W, Andres D Pediatr Infect Dis J. 1996;15:255-259

Farmacocintica/Farmacodinmica das
cefalosporinas
Modelo de infeco pneumococico

Variao log CFU aps 24 h

4
40%

2
0 -2

100%

-4
-6
0

25

50

75

100

T>MIC (% perodo de 24-h)

Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:12911295

-lactmicos: optimizao
da exposio
O tempo p3mo de exposio varia com
a classe do -lactmico.
Valor necessrio de T>MIC:

6070% para a s penicilinas
50% para as cefalosporinas
40% para os carbapenemes
Craig. Advanced Studies in Medicine 2002;2:126134

Antibiticos tempo dependentes:


optimizao da exposio

Como melhorar o efeito?


Dose
frequncia de administrao
Administrao em perfuso conEnua
Usar an3bi3cos com t1/2 prolongado
U3lizar formulaes de libertao
modicada

Propriedades PK/PD dos antibiticos


2 - Antibiticos com efeito tempo dependente, sem ou
pouca influncia da concentrao, mas com efeitos
persistentes importantes
Antibiticos
Glicopeptidos
Tetraciclinas
Macrlidos
Linezolide
Carbapenemes

Parmetro
correlacionado
com eficcia

AUC / MIC

Objectivo
teraputico

Maximizar a dose
do antibitico

Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:3844


Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27S41

Meropenem 500 mga e 1 g


administrados em perfuso 3 h
Concentrao (mg/L)
30
20

1g

10

0.5 g
MIC (4 mg/L)

Dose investigacional

4
Tempo (horas)

Jaruratanasirikul & Sriwiriyajan.


J Antimicrob Chemother 2003;52:518521

Meropenem em perfuso contnua versus perfuso intermitentena


pneumonia associada ao ventilador devida a gram- negativos
1 g X 4 adm vs 4 g perf contnua + tobramicina 7mg/kg/d (2 grupos)
Continuous
(n=42)

Intermittent
(n=47)

P value

Age

57.2

56.5

0.8

APACHE II

15.3

15.2

0.88

Cl Creat

101

102

0.81

SOFA (VAP)

8.64

8.52

0.88

MICs

0.54

0.48

0.48

Cure rate

90.5%

59.6%

<0.0001

Cure rate (P.


aeruginosa)

84.6%

40%

<0.0001

Cure rate if
MIC> 0.5

81%

29.4%

<0.001

Estudo rectrospectivo; a mortalidade no foi reportada


Lorente et al Ann Pharmacother 2006; 40:219

Carbapenemes: Impacto
clnico de T>MIC
T > MIC

30%

Estase bacteriana

50%

Efeito bactericida mximo

100% Preveno de mutantes

Vancomicina

Tempo dependente
maximizar tempo de conc acima da MIC


Recomendao

AUC /MIC ~ 400

Variabilidade farmacocin3ca
Alteraes na funo renal (t1/2)
Administrao concomitante de frmacos
nefrotxicos

Monitorizao nveis sricos


Cmin 10 15 g/ml
Cmin 15 20 g/ml (meningite, osteomielite,..)

Vancomicina
Op?mizao PK/PD: Perfuso conKnua

Incio de resposta mais rpido


Eccia igual (demonstrada)/ Eccia superior (terica)
Igual nefrotoxicidade
Efeito ps-an3bi3co

Perfuso conKnua

Obteno mais rpida das conc. terapu3cas
Menor variabilidade nas doses dirias
Menor custo (23%)

Antimicrobial Agents Chemot 2001. 45: 2460-2467

Vancomicina

Perfuso contnua

Margem terapu3ca - Css: 20- 25 mg/L


Eccia documentada
Meningite
Osteomielite
Infeces graves

Reduo + rpida n neutrlos


Melhoria + rpida dos indicadores da gravidade da infeco
Taxa de mortalidade



Presse Med 1986. 15:1805-07

Presse Med 1993. 22:1815-17

Clculo da dose em perfuso


contnua


Es?mar a Clearance total (CL)

Ke

Css= Ko / CL

Dc = Calvo / Vd

Propriedades PK/PD dos


antibiticos
3 - Antibiticos com actividade bactericida dependente
da concentrao e efeito persistente prolongado (efeito
ps-antibitico)
Antibiticos

Aminoglicosidos
Fluorquinolonas
Cetolidos

Parmetro
correlacionado
com eficcia

Cmx / MIC
AUC / MIC

Objectivo
teraputico

Optimizar o pico
e a dose do
antibitico

Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:3844


Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl. 2):S27S41

Concentrao srica do antibitico


(mcg/mL)

Aminoglicosidos: estimativa
da Cmx
15
14

Administrar por via IV

Clculo do valor de pico


Pico mnimo= MIC x 8

13
12

11

Clculo da dose adequada


Pico = dose / Vd

10

Via IM

Dose = Pico x Vd

6
4

Dose = MIC x 8 x Vd

2
0
0
Dose

2 3 4 5 6
Tempo (horas)

9 10 11 12
Dose

Aminoglicosidos
A eficcia clnica
relaciona-se com
Cmx:MIC > 8 - 10

Resposta clnica (%)

100

83

80
60

55

65

70

89

92

10

12

40
20
0

8
Cmx :MIC

Moore et al. J Infect Dis 1987;155:9399

Aminoglicosidos
Concentrao dependente
maximizar pico

Cmx:MIC > 8 -10


Administrao dose nica diria:

Eccia superior

Menor nefrotoxicidade

Efeito ps-an3bi3co

Variabilidade farmacocin3ca

Alteraes na funo renal (t1/2)

Administrao concomitante de frmacos nefrotxicos

Hipoalbuminmia ( Vd)

Monitorizao nveis sricos

Aminoglicosidos
Posologia (Intervalo alargado):

Gentamicina Pico: 7-24 g/ml
Vale: < 1 g/ml


Amicacina

Pico: 30-65 g/ml


Vale: < 2 g/ml

Calculo da dose com base no peso ideal


Doente obeso. Considerar peso ideal mais 40% da diferena
entre o peso real e o ideal
Ajuste da dose na Insucincia renal
A dose inicial es3mada de forma independente da funo
renal
Administrao em 30 minutos

Fluorquinolonas: estimativa da Cmx


e da AUC
Doentes curados (%)
100
Microbiolgica
80

Clnica

60

AUC /MIC > 125

40

Cmx/MIC > 10

20
0

A eficcia clnica no
tratamento da
pneumonia
nosocomial relacionase com a exposio
ao frmaco

062.5 62.5125 125250 250500 >500


AUC:MIC

Farmacodinmica das uorquinolonas: relao


entre AUC / morte bacteriana
Streptococcus pneumoniae:
AUC24:MIC >33.7

irradicao 100% das bactrias


AUC24:MIC <33.7

64% probabilidade de resposta

Gram nega3vos:

AUC24:MIC >125

Ambrose et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:27932797


Mattoes et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:20922097

Como optimizar a taxa AUC/MIC?


AUC = dose / Cl
AUC alvo

Ajustar a dose diria

Optimizar o nmero de administraes de acordo


com a farmacocintica do frmaco

Doses op?mizadas

Exemplos

Cefalosporinas

Cehriaxona

Posologia
Dose de carga: 2 g
Dose de manuteno 1 2g ( 12 12 h IV)

Op?mizao: administrao em intervalos de 8h


Carbapenemes

Imipenem

Posologia:

Dose de carga: 1g
Dose de manuteno 1 g 8 8h ev

Op?mizao: perfuso de 3 horas



(Estabilidade de 3 horas aps recons3tuio)

Ajustar na insuf. renal, no adm. na IR terminal

Meropenem

Carbapenemes

Posologia:

Dose de carga: 1 - 2g
Dose de manuteno 1-2 g 8/8h ev

Op?mizao: Administrar em perfuso de 3 horas



(Estabilidade de 3 horas depois de recons3tudo)


Ajustar na insuf. renal

Concluso
Bases para a escolha dos antibiticos:
Conhecer a epidemiologia da instituio / local
- distribuio dos valores da MIC
Conhecer a farmacocintica dos antibiticos que se utilizam
de modo a obter 90% de eficcia contra as bactrias de
interesse (AUC, Cmx, T > MIC) com as posologias habituais
Aplicar os conceitos PK/PD para:
comparar antibiticos
optimizar eficcia
diminuir o tempo de resposta
reduzir custos (o insucesso da teraputica eleva os custos de
forma considervel)