Cetuximab (Erbitux)

Jordi Giralt
Servicio de Oncologa Radioterpica
Hospital Universitario Vall dHebron
Barcelona

Sobrexpresin del EGFR en tumores

Tumor

Pulmn no clula pequea

Carcinoma Renal
Mama
Ovario
Glioma
Pncreas
Cabeza y cuello
Colorectal
Vejiga

% de tumor que
sobrexpresa EGFR
40-80
50-90
14-91
35-70
40-63
30-50
80-100
25-77
31-48

Implicaciones Pronsticas
Recto

J Giralt Radiother Oncol 74:101-8, 2005

Cabeza y cuello

K. Ang. Cancer Res 62:7350-6, 2002

Inhibidores de EGFR en estudios clnicos

nombre

Clasificacin

Cetuximab
C225

IgG1 Chimerico

Panitumumab IgG2 humanizado

ABX-EGF

Adm

Accin

Institucin

e.v.

Bloqueo
receptor

Imclone / BMS
Merck KGaA

e.v.

Bloqueo
receptor

Abgenix /
Amgen

Gefitinib
ZD1839

Quinazolina

oral..

Inhibicin ATP
Competitiva

AstraZeneca

Erlotinib
OSI-774

Quinazolina

oral ..

Inhibicin ATP
Competitiva

OSI / Roche
Genentech

Cetuximab

Mecanismo de accin

Bloquea la dimerizacin del receptor, la fosforilacin
tirosin-kinasa y la transmisin de seales

Evita la reparacin del DNA radio-inducido

Potencia la apoptosis

Inhibe la progresin del ciclo celular y la progression
metastsica

Frena la angiognesis

Bloquea el EGFR mutante

Estimula la citotoxicidad mediada por anticuerpos

Cetuximab potentiates the anti-tumor effects

of XRT in SCC-1 cancer xenografts

Huang et al. Clin Cancer Res 2000.

Toxicidades mas frecuentes

Alergia / hipersensibilidad
Fatiga / astenia
Anticuerpos
Piel: rash acneiforme
Pulmonar (1%)
Transaminitis

TKI

Gastrointestinal: diarrea
No toxicidades aditivas con RT ni con QT

Reacciones cutneas

Son comunes en todos los inhibidores de EGFR

Incidencia ~ 80% (85% son moderadas)

La tpica es el acne-like rash, generalmente afecta la
cara, el cuello y el torso anterior y posterior

Pruritos, piel seca y paroniquia son poco frecuentes y
se presentan en tratamientos largos

En general son manejables y no requieren parar el
tratamiento

Rash grado 3

Tratamiento
Acne-like rash

MODERADO RASH
Tratamiento tpico
Clindamicina
Eritromicina
Benzoyl peroxide
Metronidazol

Sequedad

Antihistaminicos
Tratar la piel seca

Fisuras

Topicos
emolientes +
acido salicilico
Esteroides
antibiticos

Paroniquia

Topicos
antibioticos
cremas or
jabones

MODERADO/ SEVERO RASH

Tratmiento sistmico
tetraciclinas (doxiciclina, minocicline) Segunda generacion
Tratar x 12 semans.
Segaert et al. J Dtsch Dermatol Ges 2005;8:599-606

Manejo clnico
ERBITUX se interrumpir si aparece reaccin cutnea
grado 3

Primera vez :
Reanudar cuando la toxicidad se reduce a grado 2

Segunda tercera vez:
Reanudar en grado 2 con reduccin de dosis

Cuarta vez o no resolucin de la toxicidad
Parar el tratamiento

ERBITUX in head and neck cancer

Overview
ERBITUX + RT in locally advanced SCCHN
Robert F, Ezekiel MP, Spencer SA, et al. J Clin Oncol 2001;
19:3234-3243
ERBITUX + RT in locally advanced SCCHN
Bonner J, Harari P, Giralt J, et al. N Engl J Med 2006;
354:567-78
ERBITUX + RT + Cisplatin in locally advanced SCCHN
Pfister DG, Su YB, Kraus DH, et al. J Clin Oncol 2006;
24:1072-1078

Diseo del estudio fase III

Estratifica por

Karnofsky:
90-100 vs 60-80

Afectacin ganglionar:
Negativa vs Positiva

Estadio del tumor:
T1-3 vs T4

Fraccionamiento:
Concomitant boost
vs estandard
vs hiperfraccionado

R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I

Brazo 1 (RT)
Radioterapia

Brazo 2 (RT+C)
Radioterapia +
Cetuximab, semanal

Tratamientos en estudio
Brazo1 Radioterapia
Rgimen

Fracciones

Dosis Total

Duracin

Estandar

35

70.0 Gy

7 sem.

6064

72.076.8

66,5 sem.

42

72.0 Gy

6 sem.

Hiperfraccionado
Conc. Boost

Brazo2 Radioterapia + Cetuximab

Cetuximab Semana 1: 400 mg/m2 IV (sin radiacin)
Semanas 2- 8: 250 mg/m2 IV con radiacin
Radioterapia igual que en el brazo 1
Diseccin ganglionar del cuello recomendada en > N1 enfermedad ganglionar

Caractersticas de los pacientes

% de pacientes
Edad mediana (rango)
Hombre / Mujer
Localizacin tumor
primario
Orofaringe
Hipofaringe
Laringe
Estado III / IV
EGFR
Detectable
No detectable
Desconocido

RT (N=213)

RT+C (N=211)

58 yr (3583)

56 yr (3481)

79 / 21

81 / 19

63
13
24

56
17
27

32 / 68

32 / 68

80
1
19

79
0
21

Disposicin de los pacientes

RT

RT+C

Randomizados

213

211

Tratados

212

208

Tratados por 6 semanas

Estado 8 semanas post-RT
En estudio
Muertos
Retirado el consentimiento
Con metstasis

94%

95%

93%
4%
2%
<1%

92%
6%
2%
<1%

Seguimiento: Mnimo 24 meses, mediana 38 meses

Control Locoregional
P = 0.02

Supervivencia

P = 0.02

Efectos adversos ms comunes

RT (N=212)
% con toxicidad

RT+C (N=208)

Todos
grados

G 3/4**

Todos
grados

G 3/4**

Reaccin cutnea

91

18 (<1)

97*

34*(2)

Mucositis/estomatitis

93

52 (4)

91

54 (6)

Disfagia

63

30 (1)

64

25 (<1)

Xerostomia

70

3 ()

64

4 ()

Cansancio

50

5 (1)

52

4 (<1)

Reaccin en la infusion

14*

3*(1)

Reaccin de hipersensibilidad

* p < 0.05;

3 (1)

ERBITUX + RT for larynx preservation

Improved preservation of larynx with the addition

of cetuximab to radiation for cancers of the larynx
and hypopharynx
Bonner J, Harari P, Giralt J, Baselga J, Shin DM, Cohen R,
Jassem J, Azarnia N, Molloy P, Ang K

Subgroup analysis of study by Bonner et al.

J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 5507

Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533

Updated information presented at ASCO 2005

ERBITUX + RT for larynx

preservation; study design
Subgroup analysis
Patients with stage III / IV SCC of larynx and hypopharynx
(stratified by KPS;node+/-;T1-3/4; radiation regimen)
n=171

Randomized
n=78

Radiotherapy
once or twice daily or
concomitant boost for 6 7 weeks

Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533

Updated information presented at ASCO 2005

n=93

Radiotherapy as before +
ERBITUX initial 400 mg/m2
2-h infusion then 250 mg/m2
1-h infusion weekly
for at least 7 doses

ERBITUX + RT for larynx preservation

Patient characteristics
Patient characteristics
Median age (years)
Gender: M / F
Primary tumor site
Hypopharynx
Larynx
AJCC stage III / IV

RT only
% (n=78)

ERBITUX+RT
% (n=93)

61
79 / 21

59
80 / 20

35
65
28 / 72

39
61
38 / 62

ERBITUX treatment (n=91)

Median duration of treatment
(weeks)
Median number of infusions

Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533

Updated information presented at ASCO 2005

8
8

ERBITUX + RT improves the rate of larynx

preservation compared with RT
Efficacy

RT only
% (n=78)

ERBITUX+RT
% (n=93)

12
49
34

16
60
44

21
48
39

23
50
43

80
77

90
87

Locoregional control:
Median (months)
One-year
Two-year
Overall survival:
Median (months)
Two-year survival
Three-year survival
Laryngeal preservation:
Two-year
Three-year
Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533
Updated information presented at ASCO 2005

Rash cutneo y surpervivencia

Rash mnimo, n=76
grado 0-1

Rash prominente, n= 132

grade 2-4

42.3

46

Mediana de supervivencia

24.4 (18.6 61.7)

56.7 (48.0 62.6)

Supervivencia a 1 ao

69.3 (58.9 79.8)

83.3 (77.0 89.7)

Supervivencia a 2 aos

51.2 (39.7 62.6)

68.9 (61.0 76.8)

Supervivencia a 3 aos

42.4 (30.9 53.9)

64.9 (56.7 73.1)

Mediana de seguimiento

p = 0.02

Bonner JA, proceedings ASTRO 05

ERBITUX + RT vs QT + RT

Bonner et al.N Engl J Med 2006;354:567-578; Denis et al. J Clin Oncol 2004;22:69-76; Huguenin P et al. J Clin
Oncol 2004;22:4665-4673; Semrau et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; In Press

Conclusiones
La adicin de Cetuximab a altas dosis de radioterapia en
pacientes con un carcinoma escamoso localmente avanzado de
cabeza y cuello ha producido:
Una mejora estadsticamente significativa y clnicamente
relevante en:
- El control locoregional
- La supervivencia
Con un mnimo incremento en la toxicidad, sin incremento de
la tasa de mucositis
Comparable calidad de vida en ambos grupos de tratamiento

Comentario
Crtica

El brazo control es radioterapia sola

Metanalisis muestra un aumento significativo en la supervivencia
al comparar RT_QT concomitante con RT sola
Si, pero
 Este estudio muestra que Erbitux + RT mejora la supervivencia
sin aumentar la tasa de mucositis grado 3, es decir que hay un
sinergismo real
 La Radioquimioterapia concomitante mejora la supervivencia
pero incrementa significativamente la mucositis grado 3
Cual es el siguiente paso ???

Tumores localmente avanzados

Radioquimioterapia

Ensayo fase III

Radioterapia + Cetuximab

Radioquimioterapia +
Cetuximab

Erbitux + Radiochemotherapy Phase II

Radiation Therapy: Concomitant Boost Technique
Conventional RT: 1.8 Gy/d, wks 1-6
Boost fractionation: 1.6 Gy/d, wks 5-6

Cisplatin 100 mg/m2 IV, wks 1 & 4

Cetuximab:
Loading dose: 400 mg/m2 IV, wk 1
Weekly dose: 250 mg/m2 IV, wk 2-10
(given prior to cisplatin wks 1 & 4)

Pfister et al J Clin Oncol 2006; 24: 1072-78

Patients characteristics

Toxicity

Acute toxicities was typical of concurrent cisplatin and

radiotherapy alone

Grade 3 or 4 cetuximab-related toxicities included

acne-like rash (10%) and hypersensitivity (5%)

Significant adverse events:

 two deaths ( pneumonia and unknown cause)
 myocardial infarction
 Bacteremia
 atrial fibrillation

Pfister et al. J Clin Oncol 2006;24:1072-78

Results
Locoregional control

Overall survival

71% at 3y
76% at 3y

Pfister et al. J Clin Oncol 2006;24:1072-78

Conclusions
This regimen is not currently recommended outside of
the clinical trial setting
Further investigation of its safety profile is needed
Preliminary efficacy is encouraging
Further development of this targeted combinedmodality paradigm is warranted.

Radio-Chemotherapy
Concurrent accelerated radiation
Concomitant-boost, 72 Gy/6w
Cisplatin 100 mg/m2, days 1 -22

RTOG 0522
Phase III trial
N = 720

Radio-Chemotherapy + Erbitux
Erbitux: a loading dose 400 mg/m2
The same radio-chemotherapy
Erbitux 250 mg/m2 weekly

Nuevas investigaciones

Cncer de recto T3-T4 o N+
Radioquimioterapia preoperatoria con cetuximab: estudio
fase II randomizado

Cncer de esfago estadio II-IVA
Quimioterapia neodayuvante seguido de radioquimioterapia
con cetuximab: estudio fase II

Tumores de cabeza y cuello
Radioquimioterapia prostoperatoria con erbitux + platino

Conclusiones : TCC localmente avanzados

ERBITUX es un tratamiento activo
The adicin de ERBITUX a RT mejora la suprrvivncia
ERBITUX + RT es de eleccin como tratamiento en aquellos
pacientes que se trataban con RT solas
ERBITUX + RT no aumenta la tasa de mucositis, en contra
de QT_RT (que es una toxicidad limitante)
ERBITUX + RT ofrece una alternativa a QT_RT concurrente
en el tratamiento de estos pacientes

Future challenges
Promising new combinations:


ERBITUX + CT + RT

ERBITUX + RT in post-operative

New biologic target: anti-VEGF

Validate known predictive markers

Identify further potential sites:


Nasopharynx

Salivary glands