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NEOPLASIAS: BASES MOLECULARES. BIOLOGA DEL CRECIMIENTO
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1 HISTORIA NATURAL DEL CNCER
2 BASES MOLECULARES
2.1 Virus ADN
2.1.1 PAPOVAVIRUS
2.1.2 POLIOMAVIRUS
2.2 HERPES VIRUS
2.3 Virus ARN (retrovirus)
2.4 VIRUS HTLV
3 PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES. MECANISMOS DE
ACTIVACIN DE LOS PROTOONCOGENES
3.1 FACTORES DE CRECIMIENTO
3.2 RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
3.3 TRANSDUCTORES DE SEALES
3.4 ACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIN
3.5 RELACIONADOS CON LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR
3.6 REGULADORES DE LA APOPTOSIS
4 MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LOS PROTOONCOGENES
4.1 MUTACIONES
4.2 ANEXO: ONCOGENES
5 GENES SUPRESORES DE TUMORES
5.1 Acortamiento de telmeros y desarrollo de cncer
5.2 Resumen: GENES SUPRESORES DE TUMORES
6 Mecanismos de transformacin neoplsica
Origen clonal. Los tumores se desarrollan como una progenie clonal a partir de
una nica clula progenitora daada genticamente. Aunque en algunos casos,
hay cnceres que se pueden desarrollar a partir de mltiples clones malignos.
Inmortalidad. Las clulas normales tienen un nmero limitado de ciclos
reproductivos que realizan para diferenciarse. Sin embargo, las clulas
cancergenas pueden proliferar indefinidamente dando lugar a una fuente
inagotable de clulas precursoras. La inmortalidad de las clulas puede
comprobarse observando los telmeros de los cromosomas, ya que en las
clulas normales, ste se va acortando conforme la clula se va diferenciando;
por el contrario, las clulas cancergenas mantienen constante la longitud de
los telmeros y la clula permanece inmortal, debido a que la produccin de
telomerasa se mantiene en estas clulas aunque se diferencien.
Inestabilidad gentica. Es consecuencia de defectos en la deteccin y
reparacin del ADN que produce heterogeneidad de las clulas cancergenas.
Prdida de la inhibicin por contacto y del crecimiento dependiente de anclaje.
Las clulas normales solo se dividen en un cultivo si estn ancladas a un
sustrato slido al que se puedan adherir. Adems dejan de dividirse cuando
forman una monocapa continua aunque el medio de cultivo cumpla todas las
condiciones adecuadas para la divisin. Por el contrario, las clulas
cancergenas no necesitan un sustrato al que adherirse, pueden proliferar en
un cultivo semislido, y continan dividindose aunque formen una monocapa.
Proliferacin de manera progresiva independiente de factores de crecimiento y
nutrientes.
Metstasis. Es una caracterstica del cncer que no poseen ni los tejidos
normales ni los tumores benignos. Consiste en la prdida o anomala de
protenas celulares que se encargan de la adhesin a la matriz extracelular,
anomalas en la interaccin entre clulas, unin anormal a la membrana basal,
etc.
Por tanto, el cncer es el resultado de mutaciones somticas. La carcinognesis
es un proceso que consta de varias etapas y recibe el nombre de progresin
tumoral. La progresin a nivel gentico es la acumulacin de mutaciones
sucesivas, ya que una nica mutacin somtica no es suficiente para que se
desarrolle un cncer. Para que aparezca un tumor es necesario que se pierdan
los controles mltiples ejercidos por las tres categoras de genes: oncogenes,
genes supresores del cncer y genes reguladores de la apoptosis. La
acumulacin de estas mutaciones es una consecuencia de la inestabilidad
gentica de las clulas anormales.
La mayora de las neoplasias son consecuencia de un agente cancergeno que
provoca alteraciones en el ADN. Algunos de estos agentes cancergenos son:
Herpesvirus:
Virus de Epstein Barr: Carcinoma nasofarngeo, Linfoma de Burkitt.
Herpesvirus tipo 8 (HHV8): Sarcoma de Kaposi.
Herpes simple tipo 2 (HSV2): Carcinoma de crvix.
2. Virus ARN: Retrovirus:
Virus transformante de accin rpida: Virus del sarcoma de Rous (VSR).
Virus transformante de accin lenta (lentivirus): Virus de la leucemia aviar
(ALV).
HTLVI y HLTVII: Leucemias y Linfoma T.
VIH: Sarcoma de Kaposi.
Virus ADN
Los oncogenes del ADN viral codifican protenas que afectan a sustancias
regidoras del crecimiento de la clula.
Estos virus son:
PAPOVAVIRUS
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
Son virus ADN de doble cadena circular, de los que se han identificado
alrededor de 70 tipos genticamente distintos. Son muy especficos de especie
y de tejido. Con tropismo selectivo para el epitelio escamoso de determinados
rganos.
Son capaces de inducir tumores epidermoides (verrugas y papilomas) y
fibroepiteliomas.
El genoma del papilomavirus humano tiene tres regiones diferenciadas:
a) Regin larga de control (LCR), no contiene genes, contiene el punto de
origen de replicacin del ADN y elementos de control de la transcripcin.
b) Regin E (precoz), tiene capacidad de transformacin y codifica protenas
que regula la transcripcin y la replicacin.
c) Regin L (tardo) no tiene capacidad de transformacin y codifica protenas
de la cpside del virus.
Son virus ADN bicatenarios (formados por dos cadenas de ADN circular)
VIRUS DE EPSTEIN BARR
El virus de Epstein-Barr (VEB), es el primer virus identificado como carcingeno
para el ser humano; causa mononucleosis infecciosa, un trastorno
lipoproliferativo autolimitado benigno que se asocia con el desarrollo de una
serie de neoplasias, sobre todo ciertos linfomas y carcinomas nasofarngeos.
Todas aquellas clulas que tienen y expresan el genoma del VEB en un estado
latente expresan un conjunto de antgenos virales que reciben el nombren de
EBNA 2 junto con la protena latente de membrana denominada LMP 1, parecen
ser las responsables de la inmortalizacin de los linfocitos infectados por el
VEB, que se considera el paso inicial de la carcinognsis por este virus.
algunos cnceres del cuello uterino, aunque la mayor parte de los casos se
debe al virus del papiloma humano.
Como resumen de los Virus ADN encontraremos:
Papovavirus:
Papilomavirus (HPV-6-11): tumores cutneos benignos.
Papilomavirus (HPV-16-18): carcinoma de crvix.
Hepadnavirus:
Hepatitis B: carcinoma hepatocelular (con o sin cirrosis previa).
Hepatitis C: carcinoma hepatocelular (si hay cirrosis previa).
Herpesvirus:
Epstein Barr: carcinoma nasofarngeo/Linfoma Burkitt.
Herpesvirus 8 (HSV8): Sarcoma de Kaposi.
Herpes simple tipo 2 (HSV2): carcinoma de crvix.
Virus ARN (retrovirus)
FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento son polipptidos secretados por las clulas, cuya
funcin es unirse a un receptor especfico y estimular el crecimiento celular.
La activacin de los protooncogenes supone una estimulacin autocrina (sobre
la propia clula) o paracrina (sobre clulas vecinas) de la produccin de
factores de crecimiento. Algunos ejemplos: el oncogn sis codifica para la
cadena beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) liberado por las
plaquetas durante la coagulacin; el oncogn Int-2 es un factor de crecimiento
fibroblstico activado en carcinomas mamarios de ratn.
RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
tirosina de varios sustratos que son parte de la cascada de sales. Las versiones
oncognicas de estos R se asocian con la dimerizacin constitutiva y activacin
sin unirse al factor de crecimiento. De ah que los R den seales
constantemente a la clula. Estos receptores se activan por reordenamientos
gene, sobreexpresin
PROTENAS TRANSDUCTORES DE SEALES
Hay algunas oncoprotenas que imitan la funcin de las protenas normales
transductores de seal en el citoplasma. Suelen estar localizadas
estratgicamente en la cara interna de la MP para recibir seales del exterior y
trasmitirlas al ncleo. El ejemplo ms claro es la oncoprotena del RAS
(protenas G fijadoras de GTP).
ONCOGN RAS
La mutacin puntual en los genes de la familia RAS es la anomala aislada ms
frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores. La frecuencia de esta
mutacin vara segn el tumor (90% en los adenocarcinomas pancretico y
30% en adenocarcinomas pulmonares).
En estado inactivo, las protenas RAS dejan GDP; cuando las clulas son
estimuladas por factores de crecimiento u otros, el RAS se activa y suelta GDP
y coge GTP. El RAS activado acta sobre la va MAP cinasa, reclutado la protena
citoslica RAF-1. Las MAP cianasas activadas de esta manera se dirigen a los
factores de transcripcin nuclear favoreciendo la mitognesis. En las c.
normales, el RAS se activa transitoriamente ya que el GTP es hidrolizado a GDP
por la GTPasa. Este ciclo depende del intercambio GDP-GTP que activa a RAS y
de la hidrlisis de GTP gracias a GAP que aumenta enormemente a la GTPasa.
Las protenas RAS mutadas fijan GAP, pero su activada GTPasa no aumenta. Por
ello, las protenas mutadas estn permanente activadas con GTP.
Otros miembros de la casada de las seales del RAS pueden estar mutadas.
Por otro lado, el RAS tambin parece regular el ciclo celular, que regula los
niveles de ciclinas activando la va MAP cinasa y el factor de transcripcin AP-1.
Las terapias intentan actuar a nivel de la RAS.
ONCOGN MYC
El MYC controla tanto la proliferacin como la apoptosis. La apoptosis surge si
la MYC es activada sin factores de crecimiento. Est presente en algunos
tumores, incluso por dems, pudiendo generar una transcripcin sostenida de
genes diana crticos y la subsiguiente transformacin neoplsica. La
desregulacin de la supresin de MYC como resultado de la translocacin del
p63. Puede que estos dos ltimos compensen en parte la deficiencia de p53 en
algunos tumores.
Estudios sobre la Ataxia Telangiectasia indican que el gen ATM acta
jerrquicamente por encima de la p53, esencialmente en el control del ciclo
celular, sensibilidad a la radiacin y estabilidad gentica, al inducir la
produccin de la protena p53 para estas funciones. Si el gen ATM falla se
acumulan las mutaciones ya que p53 no detiene el ciclo celular.
Se cree que el gen ATM tambin est implicado en carcinomas de mama,
ovario, colon y cervix. A s mismo, la prdida de funcin parece estar
relacionada con un aumento de resistencia a la quimioterapia.
El Tumor de Wilms se trata de un cncer peditrico que puede estar asociado a
malformaciones congnitas del tracto urogenital y el gen responsable es el WT,
ms concretamente tres loci de este gen:
WT-1 en el brazo corto del cromosoma 11 presenta delecciones en familias con
aniridia, anomalas genitourinarias, retraso mental y tumor de Wilms.
WT-2 tambin en el brazo corto, estos pacientes desarrollan un tumor de Wilms
con pocos de los sntomas asociados y padecen el Sindrome de BecwithWiedeman.
En algunos casos raros de tumor de Wilms hereditario se ve implicado un tercer
locus gentico.
Los BRCA1 y BRCA2 son genes de susceptibilidad a cncer de mama y ovario,
el primero se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y juega un papel
importante en el cncer de mama familiar pero no en el espordico. Las
mutaciones se producen en toda la regin codificante y esto ocasiona protenas
truncadas o prdidas de un ARNm? El segundo se encuentra en el brazo largo
del cromosoma 13, pero este presenta menor tendencia a la tumorignisis de
ovario.
En la enfermedad de Von Hippel-Lindau el gen afectado es el VHL localizado en
el brazo largo del cromosoma 3, son frecuentes los hemangioblastomas del
SNC y retina, tumores de saco endolinftico, carcinomas renales y quistes
renales y pancreticos.
Cuando los genes MLH1 y MSH2 (cromosomas 2 y 3) sufren una mutacin se
produce la expresin aberrante de sus protenas que se asocia con el cncer
colorrectal hereditario no polipoide o Sndrome de Linch, es un trastono
autosmico dominante que se da en la lnea germinal de estos genes de
reparacin del DNA, relacionado con la inestabilidad de
microsatelites(marcador fenotpico de reparacin del DNA defectuoso).
Los telmeros (del griego tlos, final, y mros, componente) son complejos de
protenas y cidos nucleicos que se encuentran en los extremos de los
cromosomas. En vertebrados, el ADN telomrico est compuesto por la
secuencia TTAGGG, la cual se repite miles de veces y es sintetizada por la
enzima telomerasa.
Los telmeros, aparte de permitir la replicacin del genoma sin perder
secuencias codificantes presentes al final de los cromosomas, intervienen en el
control de la duracin de la vida celular, funcionando como una especie de reloj
control que lleva la cuenta del nmero de divisiones celulares. Esta ltima
funcin cobra importancia en la mayora de los tejidos somticos, que no
expresan telomerasa. En ausencia de esta enzima, los telmeros se acortan
entre 80-300 pares de bases por cada duplicacin del genoma, ya que la DNA
polimerasa no es capaz de replicar los extremos.
Se requiere un mnimo de longitud telomrica para mantener una buena
funcin, al alcanzar un tamao crtico comienza a tener dificultades para
realizarla, generando asociaciones telomricas (tas) , inestabilidad
cromosmica y todo tipo de mutaciones, esto aumenta la probabilidad de que
se produzcan neoplasias. Llegados a este punto la clula detecta que su
genoma est daado y por mecanismos de control cesa la divisin y es
conducida a la apoptosis o muerte celular programada.
Muy raramente una clula escapa a este proceso y se hace inmortal,
dividindose indefinidamente. Esto es debido a la acumulacin de, al menos,
dos mutaciones en los genes supresores Rb y p53, que en condiciones
normales limitan la proliferacin celular, pero tambin a la reactivacin de la
telomerasa que contribuye a la perpetuacin de estos clones malignos.
Resumen: GENES SUPRESORES DE TUMORES
Los factores angiognicos pueden ser producidos por las clulas tumorales y
por clulas inflamatorias (macrfagos, por ejemplo). Los factores ms
importantes son el VEGF y el bEGF (factor de crecimiento fibroblstico bsico).
Al principio del crecimiento del tumor, no se induce angiognesis. En fases ms
avanzadas se produce un cambio a fenotipo angiognico ("cambio
angiognico").
En algunos casos, la p53 tiene un importante papel en la angiognesis tumoral:
La p53 de tipo nativo (wild-type) inhibe la angiognesis:
Estimula la sntesis de trombospondina-1, factor antiangiognico.
Inhibe la sntesis de VEGF y HIF-1 (HIF-1= factor inducible por hipoxia, que
estimula la sntesis de VEGF).
Por lo tanto, si se produce una mutacin en p53, se producir un aumento de la
angiognesis.
Las clulas tumorales tambin producen molculas antiangiognicas: el
crecimiento tumoral queda controlado por el equilibrio entre factores
angiognicos y antiangiognicos.
Los inhibidores de la angiognesis actualmente estn adquiriendo una gran
importancia en el tratamiento del cncer como adyuvantes a otras terapias.
An se encuentran en proceso de investigacin.
INVASIN Y METSTASIS
1. Invasin de la MEC:
El carcinoma debe romper la membrana basal, atravesar el tejido conjuntivo
intersticial y romper, de nuevo, la membrana basal vascular. Al extravasarse al
tejido en el que formar el tumor secundario, se repetir este ciclo.
En primer lugar, se produce el desprendimiento ("aflojamiento") de las clulas
tumorales. Las clulas epiteliales normales, se encuentran unidas por
molculas de adhesin. Las cadherinas E median uniones homotpicas entre las
clulas, y se ha demostrado que en varios tumores, se produce una inhibicin
de las cadherinas E. Las cadherinas se unen al citoesqueleto de la clula
mediante unas protenas llamadas cateninas. En algunos tumores, tambin se
han hallado mutaciones en stas.
Unin a componentes de la matriz: La clula tumoral se une a la MEC por
uniones mediadas por receptor, pues tiene receptores para la laminina y
fibronectina de la matriz. Se ha correlacionado la cantidad de receptores de
laminina con la capacidad de metstasis.
Las clulas tumorales tambin expresan integrinas, las cuales actan como
receptores para muchos componentes de la MEC. Tambin se ha hallado
correlacin entre la cantidad de integrinas y la capacidad de invasin.
Tras la unin a los componentes de la membrana basal o de la MEC, las clulas
tumorales crean vas de acceso mediante la degradacin enzimtica.
Destacan las sernproteasas, cistenproteasas y las metaloprotenas de la
matriz (MMP).
Las MMP degradan el colgeno IV. La evidencia de este hecho se ha
demostrado por 4 mecanismos:
En carcinomas invasores (como por ejemplo carcinoma de mama o sarcoma),
se producen mucha cantidad de MMP.
En las lesiones in situ, adenomas de colon y mama, la produccin de MMP es
mucho menor.
La inhibicin de MMP en animales de experimentacin, disminuye la
metstasis.
1.
2.
3.
Prevencin
Para prevenir el cncer de cuello uterino se recomienda
Deteccin oportuna
En Mxico existen programas de deteccin de infecciones por Virus del
Papiloma Humano (VPH) y deteccin de lesiones precancerosas y cncer
de cuello uterino.
Prueba de Papanicolaou
Causas
Los estudios han encontrado que la infeccin por los virus del papiloma
humano de alto riesgo, es la causa de casi todos los cnceres de cuello
uterino, pero existen otros cofactores que pueden aumentar an ms el
riesgo de padecer este tipo de cncer.
1. Co-factores virales: genotipo viral de alto riesgo, co-infeccin con otros
tipos del VPH, persistencia de la infeccin por VPH de alto riesgo
Prevencin
Vacunacin contra la infeccin por el VPH (protege contra los tipos de VPH
16 y 18 asociados al 70% de los cnceres de cuello uterino)
pero
es
necesario
realizar
un
Papanicolaou
Aunque slo una de cada mil mujeres con infeccin por este virus desarrolla cncer, es importante
conocer y evitar los factores mencionados que favorecen la progresin de la infeccin por VPH a cncer
de uterino.
Por ello, con el fin de orientar a la poblacin y promover la prevencin y deteccin oportuna de ese
padecimiento que representa el segundo tipo de cncer ms frecuente en mujeres, la SEDESA lleva a
cabo jornadas de promocin en Centros de salud de las 16 demarcaciones, donde adems de invitar a
las mujeres a realizarse el examen de Papanicolaou, se promovern estilos de vida saludables, control
de peso, sexualidad responsable con el uso del condn y la disuasin del consumo de tabaco.
Por este motivo, tambin los principales monumentos y edificios de gobierno de la CDMX se
encontrarn iluminados de color verde hasta el 14 de agosto con el fin de llamar la atencin de la
poblacin y concienciar sobre este padecimiento que puede ser prevenible y curable si se detecta a
tiempo.
El virus del papiloma humano cuenta con subtipos que tienen la capacidad de generar cncer.
El virus del papiloma humano cuenta con
subtipos que tienen la capacidad de generar cncer. Estos son los llamados oncognicos y en la
actualidad existen estudios ms eficientes para determinar su presencia.
El doctor Aurelio Cruz, Subdirector de Apoyo Acadmico del Centro de INvestigaciones en Salud
Pblica del Instituto Nacional de Salud Pblica, se refiere a la llamada Captura de Hbridos o
pruebas de ADN del Virus del Papiloma Humano. El Dr. Cruz menciona que esta tecnologa
permite que a travs de una validacin de la toma de muestra se tenga una certeza de un 98% de
la presencia del Virus del Papiloma Humano en el cuello del tero o la vagina de una mujer.
Esta prueba de ADN es dos veces mas sensible que el Papanicolau para determinar la presencia
del Virus del Papiloma Humano en el cuello de la matriz.
El Dr. Cruz menciona que la Captura de Hbridos identifica 13 de los 15 genotipos del virus del
paloma humano que estn sealados actualmente como los que estn asociados al cncer
cervicouterino y lo que hace es identificar si alguno de ellos es positivo en la mujer.
Esta prueba, que se recomienda en mujeres mayores de 30 aos que ya iniciaron su vida sexual,
se realiza en instituciones de salud publica de Mxico.
El Dr. Cruz dice que se han instalado 12 centros regionales de deteccin, 12 laboratorios los cuales
ya estn validados y certificados para hacer este tipo de diagnostico, sin costo para la mujer.
Si bien hoy en da existe la vacuna contra los subtipos oncognicos 16 y 18 del virus del papiloma
humano, la captura de hdridos, seguir teniendo utilidad para otros 11 genotipos restantes que son
suceptibles de provocar cncer. Este ao concluye en Mxico un estudio enfocado a que las
mujeres se tomen la muestra para el estudio ellas mismas.
El Dr. comenta que con tres estados de la republica en 22 mil mujeres, se implemento lo que es la
auto-toma vaginal, es decir que la mujer, sin acudir al centro de salud, ella misma toma de muestra
de clulas de descamacin, las coloca en un medio especial y las enva al laboratorio, obteniendo
el resultado dos semanas despus.
De ser abrobado este protocolo facilitara que las muejres que tienen dificultad para acceder a
servicios de salud especializados, puedan beneficiarse de esta prueba diagnstica.
BIBLIOGRAFIA
Gonzlez Baron M., Ordez A., Feliu J. et al, Oncologa clnica fundamentos y
patologa general, McGraw Hill Interamericana 2 edicin, 1998, pgs. 17-20
Stanley L. Robbins et al, Patologa estructural y funcional, McGraw Hill
Interamericana 6 edicin, 2000, 176-181.
Casciato D.A., Lowitz B.B., Oncologa clnica, Marban 4 edicin, 2001.
CIC: BIOLOGA MOLECULAR DEL CNCER: DEL LABORATORIO A LA CLNICA.
Libro Editado por la Real Academia de Medicina de Salamanca. Autor: Dr.
Eugenio Santos.
CIC: Oncogenes retrovirales y celulares. El concepto de protooncogn
CIC: Genes supresores de tumores.
Rosell, R., Monz, M. et al, Manual de Ocologa Clnica y Molecular, Arn,
Badalona, 2000 pgs 39-59.
James Lowe. Anatoma patolgica. Alan Stevens. Harcourt-Mosby. 2 Edicin.
M. Gonzalez Barn. Oncologa clinica.Fundamentos y patologa general. Mc
Graw-Hill Interamericana. 2 Edicin.
Alberto Muoz. Cncer. Genes y nuevas terpias. Hlice. Madrid 1997.