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ACTUALIZACIN

Clulas
presentadoras de
antgeno. Sistema
mayor de
histocompatibilidad.
Molculas
coestimuladoras.
Receptores
PAMP/Toll
E. Reyes Martna, J. Monserrat Sanza, H. Barcenilla
Rodrgueza y M. lvarez-Mon Sotoa,b
a

Unidad I+D Asociado al CSIC-CNB del Departamento de Medicina de la

Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital
Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

M
3
T
c
PUNTOS CLAVE
Concepto del reconocimiento antignico. Las APC
son capaces de presentar en el contexto de las
molculas del HLA fragmentos antignicos no
inmunognicos, propios o extraos. Unos se
tolerarn inmunolgicamente y en otros se
establecer una respuesta inmune efectora
antgeno-especfica.

M
5

Clulas presentadoras de antgeno. Comprende

los macrfagos, las clulas dendrticas y las
clulas B.

Sinapsis inmunolgica. Entre las funciones de la

sinapsis inmunolgica tras la actividad de las
clulas T destacan: capacidad de establecer
puntos de control, potenciar la sealizacin y
finalizacin de la misma, y dirigir la secrecin de
citocinas.

Receptores de reconocimiento Toll. Son protenas

de membrana de tipo I capaces de reconocer
especficamente molculas presentes en los
grmenes patgenos denominados patrones
moleculares asociados a patgenos, que
desencadenan respuestas inmunes innatas que
incluyen la secrecin de citocinas y mecanismos
efectores microbicidas como la fagocitosis.

Introduccin
Nuestro sistema inmune-inflamatorio se compone de
distintos tipos celulares que son capaces de reconocer molecularmente a sustancias propias y extraas, desencadenando en condiciones fisiolgicas respuestas inmunes consecuentes a este reconocimiento. El inicio, la intensidad y
la finalizacin de la respuesta inmune ante cualquier molcula reconocida implica que los mltiples tipos celulares
que participan en ella estn perfectamente coordinados.
Esta coordinacin se realiza mediante un complejo sistema
de comunicacin celular dirigido por molculas de membrana (interaccin directa clula-clula), molculas solubles
y sus receptores. En este captulo valoraremos dos aspectos:
el primero ser estudiar qu reconocen las clulas inmunocompetentes y a travs de qu molculas lo hacen, y el segundo, subsiguiente con este reconocimiento, ser valorar
cmo las clulas inmunocompetentes adquieren distintos
estados madurativos asociados a diferentes estados funcio7

nales sometidos a una regulacin dinmica. Este aspecto

constituye un importante foco de estudio por sus numerosas implicaciones teraputicas.

W
W

Discriminacin de lo propio
y lo no propio en el sistema inmune
La discriminacin entre lo propio y lo no propio est basada
en la interaccin entre molculas de superficie presentes en
las clulas inmunocompetentes1. Las cuestiones que subyacen en esta afirmacin son: qu se reconoce (antgeno), su
naturaleza, de dnde procede y, en consecuencia, qu clulas
y cmo se le reconoce. As, un antgeno es en general una
protena que provoca una respuesta inmune especfica. La
naturaleza de su origen es muy diversa, desde un patgeno
(bacterias, hongos, parsitos o un virus) hasta una clula tumoral. Independientemente de su origen, el tamao de las
cadenas proteicas que se presentan es pequeo (menos de 15
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

molculas HLA de clase I son retenidas en el retculo hasta que se realiza la unin con estos fragmentos peptdicos.
Las molculas HLA de clase I as cargadas (pHLA) con los
fragmentos antignicos sern situadas en la membrana citoplsmica hacindolas visibles a los linfocitos T CD8+
(fig. 1)1,2.
Si los patgenos estn localizados en el exterior de las
clulas, stos son fagocitados por las clulas fagocticas o
endocitados por mecanismos mediados por el receptor clonotpico de las clulas B (BCR). Este aspecto no ser tratado en este captulo, sin embargo, es necesario mencionarlo
para explicar cmo los antgenos son incluidos en las clulas presentadoras de antgenos (APC). Estos antgenos son
degradados en vesculas endocticas acidificadas. Al igual
que la molculas HLA de clase I, las molculas HLA de clase II son translocadas a la cara interna del retculo endoplsmico, es decir, se encuentran en el mismo compartimento. La cadena invariante (li) es una protena que
unindose a las molculas HLA de clase II evita el ensamblaje con fragmentos proteicos de origen citoslico y dirige a estas molculas desde el retculo endoplsmico a un
compartimento endosomal. Es en este compartimento donde la cadena invariante es degradada, se mantiene el denominado pptido CLIP evitndose la unin con los fragmentos peptdicos antignicos. Las vesculas endocticas se
fusionan con las vesculas endosomales. El pptido CLIP es
liberado por las molculas HLA-DM y las molculas HLA
de clase II se cargan con pptidos presentes en estas vesculas endocticas. Las molculas pHLA de clase II sern situadas en la membrana citoplsmica haciendo visibles los
fragmentos antignicos a los linfocitos T CD4+ (fig. 2).
Este procesamiento antignico y su posterior presentacin
en el contexto de HLA de clase I y clase II (va citoslica y endoctica respectivamente) no es exclusivo de los antgenos procesados
desde los patgenos, ya que tambin
son as procesadas protenas propias
cuyos fragmentos antignicos en
condiciones fisiolgicas no son inmunognicos. Es decir, las APC son
capaces de presentar en el contexto
de las molculas HLA fragmentos
antignicos no inmunognicos (propios o extraos). Unos se tolerarn,
lo cual no deja de ser un tipo de respuesta inmune, y en otros, inmunognicos, se establecer una respuesta
inmune efectora antgeno especfica.
Adems de la presentacin en
el contexto clsico de HLA a los
linfocitos T, ha sido ampliamente
descrita la presentacin en el de
HLA no-clsicas y el de HLA-like
tales como los miembros de la familia CD1, el primer antgeno de
diferenciacin identificado con
Fig. 1. Esquema de la presentacin de antgenos en el contexto de molculas del sistema mayor de histoanticuerpos monoclonales4,5. En
compatibilidad (HLA) de clase I. Este tipo de presentacin activar si existe reconocimiento especfico a linestas ltimas, con estructuras cuafocitos T CD8+. RE: retculo endoplsmico.
ternarias similares a las molculas
aminocidos), son los denominados fragmentos antignicos.
De ah, que las protenas deban sufrir un procesamiento antignico que dar lugar a la generacin de estos fragmentos
antignicos, cuya inmunogeneicidad, si la tuviera, radicara
tan slo en 4-5 aminocidos, el determinante antignico1,
aunque hay que aclarar que no todos los determinantes antignicos procedentes de patgenos poseen inmunogeneicidad. Este procesamiento antignico depende en lneas generales de la localizacin de estas protenas, ya sea una protena
presente en el interior (la denominada va citoslica) o en el
exterior de las clulas (la denominada va endoctica) formando o no estructuras ms complejas1.
Supongamos que una protena est localizada en el interior de la clula. El origen puede ser endgeno o deberse
entre otros a la presencia de una bacteria intracelular o a la
traduccin de un gen vrico insertado en el ADN de la clula husped y que aprovecha los mecanismos biosintticos
de la clula para producir sus propias protenas. Las protenas propias y extraas presentes en el citosol son constantemente degradadas por un complejo multicataltico denominado proteosoma, formado por las subunidades alfa, beta
y la subunidad reguladora dando lugar a fragmentos peptdicos de menor tamao. Para que el proteosoma pueda
realizar su funcin, los pptidos sufren un proceso de ubiquinizacin2,3. Los fragmentos peptdicos as generados son
transportados activamente desde el citosol al lumen del retculo endoplsmico empleando un transportador de pptidos (Tap-1 y Tap-2). Ya en el interior del retculo, los fragmentos peptdicos se ensamblan con las molculas del
sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase I o
son translocados de nuevo al citosol. Este ensamblaje est
altamente controlado desde el punto de vista arquitectnico por la calnexina, Erp57, calreticulina y la tapasina. Las

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CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENO. SISTEMA MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD. MOLCULAS

COESTIMULADORAS. RECEPTORES PAMP/Toll

to T que conllevarn la activacin de este ltimo2. Estas interacciones se realizan mediante un

complejo sistema de comunicacin
celular y posterior sealizacin,
dirigida por molculas de membrana y molculas solubles y sus
receptores (fig. 4). La estructura
supramolecular e intercelular que
se genera de una forma dinmica
es la denominada sinapsis inmunolgica6-10. En su formacin participa
el citoesqueleto9, numerosas molculas de adhesin (LFA-1, Mac-1 y
CD2 entre otras) y otras como el
antgeno pan leucocitario comn
(CD45). Aunque el ensamblaje de
esta estructura se da entre numerosos tipos celulares inmunocompetentes como las clulas NK
(NKIS)9 o virus (VS)6, cuando se
Fig. 2. Dibujo esquemtico de la presentacin de antgenos en el contexto de molculas del sistema mayor
trata de la interaccin entre la
de histocompatibilidad (HLA) de clase II. Este tipo de presentacin activar si existe reconocimiento espeAPC-clula T (pHLA-TCR) a tracfico a linfocitos T CD4+. RE: retculo endoplsmico; li: cadena invariante; : cadena alfa de la HLA; : cadena beta de la HLA.
vs de la sinapsis inmunolgica se
generarn diferentes estados de sealizacin bioqumica (primera,
segunda e incluso tercera seal)
que permite a los precursores linfoides entrar en un proceHLA, los ligandos antignicos se unen exclusivamente meso de proliferacin y/o diferenciacin celular, originando
diante interacciones hidrofbicas. Dentro de esta familia
clulas efectoras.
han sido descritos dos grupos de molculas CD1 que pareEntre las numerosas funciones de la sinapsis inmunolcen estar relacionados con diferencias funcionales. El prigica cabe destacar: a) la capacidad de establecer puntos de
mer grupo (grupo 1 o clsico) (CD1a, b, c y posiblemente
e), especializado en la presentacin de glucolpidos, sera
capaz de interactuar con los linfocitos T, mientras que el
grupo 2 (CD1d) interaccionara con las clulas NKT4.

Activacin de las clulas T. Sinapsis

inmunolgica y coestimulacin
La activacin de las clulas T por las clulas APC que comprende a los macrfagos, las clulas dendrticas (DC) y las
clulas B, se realiza de una forma HLA restricta2. Esto quiere decir que el receptor clonotpico de clulas T (TCR) del
linfocito T interacta especficamente con el determinante
antignico presentado por las molculas HLA reconociendo
simultneamente con el antgeno a las HLA como molculas
propias (fig. 3). Recordemos que los genes que conforman el
HLA y dan lugar a estas molculas son los ms polimrficos
que se conocen y que en estas molculas reside la identidad
bioqumica de los individuos con las subsiguientes implicaciones patolgicas. As, un mismo determinante antignico
presentado por molculas HLA no propias no desencadenara respuesta inmune del linfocito T a travs de su TCR
(fig. 3).
Supongamos que una clula APC propia presenta un
pptido a un linfocito T que lo reconoce como extrao a
travs del TCR. Adems de esta primera seal, se establecern mltiples interacciones entre la clula APC y el linfoci9

Fig. 3. La presentacin antignica es HLA restricta. Esta importante implicacin tiene repercusiones en los procesos ontognicos relacionados con los
reordenamientos del receptor clonotpico de los linfocitos T (TCR). APC: clula presentadora de antgeno.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

an ms complejo que el mencionado, que reside en la sinapsis inmunolgica.

Receptores de
reconocimiento Toll
No slo los linfocitos T son capaces de discriminar entre lo propio
y lo extrao. Las clulas que constituyen el sistema inmune innato
son la primera lnea de defensa
que pueden ser activadas inmediatamente ante la presencia de numerosos microorganismos. Es
muy importante que el husped
Fig. 4. La activacin del linfocito T por la clula presentadora de antgeno (APC) necesita de una segunda sedetecte a los patgenos y rpidaal o coestimulacin en la que participan el CD80, el CD86, el CD28 y el CD152. Esta seal de coestimulacin
mente establezca respuestas de dees dada al linfocito T en el marco de la sinapsis inmunolgica.
fensa. Este reconocimiento se realiza a travs de un conjunto de
receptores captadores de antgenos. En los ltimos 5 aos, hemos aprendido la importancontrol para la activacin de los linfocitos T, b) potenciar la
cia de los receptores Toll-like (TLR) y otras molculas (decsealizacin, c) finalizar la sealizacin y/o la funcin efectin-1, DC-SIGN, receptor de manosa o el receptor para
tora, d) realizar un balance entre iniciacin y terminacin de
pptidos N-formil-methionil-leucil-phenilalanina) en el
la sealizacin, y e) dirigir la secrecin de citocinas10.
control de infecciones12,13. Han sido descritos en seres huLa sinapsis inmunolgica estabiliza la unin entre la clula APC y el linfocito T. Recordemos que la interaccin enmanos 10 TLR diferentes (del TLR1 al TLR10) que son
tre pHLA y TCR es una interaccin no covalente de baja aficapaces de reconocer especficamente molculas presentes
nidad (KD = 0,2 200 M) estabilizada por la presencia de
en los patgenos, como lipopolisacridos o cido lipoteicoico entre otros, los denominados patrones moleculares
correceptores (CD4 y CD8)7. La alta densidad de TCR en la
asociados a patgenos (PAMP) (fig. 5)12,13. Aun consideransinapsis inmunolgica favorecer su interaccin con las modo la atractiva hiptesis de la dimerizacin de los TLR13, el
lculas HLA, aumentando la sensibilidad ante pocas molcu7
nmero de TLR descrito es limitado. Sin embargo, los milas de pptido presentadas . Adems, es en esta sinapsis incrobios son extremadamente heterogneos con altas tasas
munolgica donde se lleva a cabo la coestimulacin2,11. Esta
de mutaciones. Es por ello, que los TLR reconocen estruccoestimulacin que se recibe a travs de molculas de la faturas altamente conservadas de los microorganismos, esenmilia del receptor CD28 (CD28, antgeno asociado a linfociales para su metabolismo y supervivencia. Huelga decitos T citotxicos o CTLA-4, coestimulador inducible o
cir que estos PAMP estn ausentes en la superficie de las
ICOS, muerte programada-1 o PD-1 y el receptor atenuaclulas del husped, aunque los TLR pueden interacciodor en linfocitos B y T o BTLA) puede ser positiva o neganar con ligandos endgenos que representan seales de
tiva11. As, si el linfocito T tras la interaccin con pMHC repeligro.
cibe sealizacin a travs del CD28, ste se activar, se
Los TLR son protenas de membrana tipo I. Su regin
expandir clonalmente y dar lugar a un estadio madurativo
extracelular contiene regiones ricas en leucinas (LRR) y su
diferente, las clulas T efectoras. Si por el contrario, recibe
regin intracelular es similar a la regin del receptor para
seal a travs del CD152 (CTLA-4), este linfocito T entrala interleucina-1 (IL-1) (TIR) (fig. 6). La sealizacin a trar en un proceso activo denominado muerte celular progravs de los TLR es dependiente o independiente de la premada o apoptosis. Tan importantes son los primeros (activasencia de una protena adaptadora MyD88, la cual probacin clonal) como los segundos (apoptosis). Los ligandos de
blemente acte en conjuncin con otras protenas
ambas molculas (CD28 y CD152) estn presentes en las
adaptadoras como TOLLIP, TIRAP/Mal (involucradas en
APC, se trata del CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2). La interacla sealizacin de TLR2 y TLR4), TRIF/TICAM y
cin entre estos ligandos y el CD28 y/o el CD152 consiste
TRAM14,15. Estas protenas adaptadoras son necesarias para
en un delicado equilibrio de las diferentes afinidades que tienen estos ltimos por los ligandos. Es decir, el CD152 tiene
la interaccin con una familia de protenas cinasas asociamucha ms afinidad que el CD28 por los ligandos (alrededor
das al receptor de IL-114,15. Estas interacciones sealizan dide 20 veces ms). Esto supone que ante pocas molculas de
ferentes vas que incluyen las protein cinasas activadas por
CD80 y CD86 en la membrana de la APC, ser el CD152
mitgenos o MAPK (p38, c-Jun y ERK1/2), factores de
del linfocito T el que reciba la seal. Existe por lo tanto un
transcripcin como factor nuclear kappa-B (NF-B) e IRFbalance entre la activacin y la finalizacin de la sealizacin
3, PI3K y la caspasa-116,17.
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CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENO. SISTEMA MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD. MOLCULAS

COESTIMULADORAS. RECEPTORES PAMP/Toll

cin como veremos ms adelante.

Consecuentemente, la activacin
y maduracin de las clulas presentadoras por estos ligandos desencadena mayor presencia de
molculas coestimuladoras en
sus membranas (CD40L, CD80
y CD86) y la secrecin de
IL-12p40, facilitando as el procesamiento antignico y estabilizando la interaccin entre las molculas HLA y el pptido. Es decir, los
TLR son crticos tambin en el
desarrollo y coordinacin de una
respuesta antgeno especfica, potenciando la capacidad presentadora de las APC.

Estados funcionales
Fig. 5. Los monocitos/macrfagos y las clulas dendrticas (DC) reconocen a travs de receptores capturadores de antgenos. De entre estos receptores destacan los Toll-like receptors o TLR. An se desconocen las
funciones de TLR8 y TLR10. LPS: lipopolisacrido; LTA: cido lipoteicoico.

Los mecanismos implicados en la

discriminacin de lo propio y lo no
propio junto con los sistemas de
comunicacin celular desencadenan, en las clulas implicadas en las
respuestas inmunes, diferentes estados de maduracin y consecuentemente funcionales.
Los monocitos son clulas que
estn presentes en numerosos rganos y tejidos donde reciben
nombres diferentes, y expresan
como marcador de linaje el CD14.
Estas clulas pueden ser activadas
en presencia de patgenos o por
productos procedentes de ellos
junto con la cooperacin de los linfocitos T CD4 productores de interfern gamma (IFN-) (fig. 7).
Esta activacin desencadena un
aumento de tamao, de su capacidad fagoctica y microbicida, mayor presencia de HLA de clase II
en la membrana citoplasmtica y la
secrecin de numerosos mediadores entre los que destaca el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-),
uno de los principales responsables
Fig. 6. Las vas de sealizacin de los Toll-like receptors (TLR) son mltiples y complejas. Actualmente se esde las respuestas inflamatorias.
tn esclareciendo los diferentes componentes de la cascada de transduccin de seal. Estas molculas tieConcomitantemente a esta activanen un gran inters teraputico.
cin, los macrfagos expresan en
sus membranas molculas especializadas en recibir sealizacin hacia
una muerte celular programada (CD95 y TNFR). Esta caEn general, la activacin de los TLR por los PAMP deracterstica permitir a otros componentes del sistema inmusencadena respuestas inmunes innatas, incluyendo la secrene el control de una situacin excesivamente prolongada de
cin de citocinas y la induccin de mecanismos efectores
activacin proinflamatoria. Estos monocitos tambin pueden
microbicidas como la fagocitosis e induciendo respuestas
ser activados en presencia de IL-4 e IL-13, desencadenando
pro o antiinflamatorias dependiendo del estado de activa11

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

gerido un efecto antitumoral adicional cuando el IFN- es combinado con lipopolisacrido o endotoxina21. Un caso particular de
desactivacin tambin se puede observar en los monocitos que estn
permanentemente en contacto con
la flora bacteriana habitual. Los
monocitos pueden perder la expresin del marcador de linaje para
evitar la activacin permanente22,23.
Han sido identificadas numerosas subpoblaciones de DC, ya
sean de origen linfoide o mieloide24-27. Estas subpoblaciones se
caracterizan por poseer diferentes
caractersticas fenotpicas y funcionales. As, las diferentes subpoblaciones se clasifican en funcin
de sus marcadores de superficie,
en DC mieloides (lin-HLADR+
CD11c +CD123low) y en clulas
plasmacitoides
(lin-HLADR+
Fig. 7. Activacin clsica, alternativa y la desactivacin de los monocitos/macrfagos. IFN-: interfern gamCD11clow CD123high), siendo lin
ma; IL: interleucina; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; APC: clula presentadora de antgeno.
un conjunto de marcadores
(CD3/CD14/ CD16/ CD19/
CD20/ CD56) (tabla 1). Las clulas DC, dependiendo de su estado de maduracin y el mirespuestas relacionadas con la inmunidad humoral. Sin emcroambiente local, son capaces de iniciar y regular las funbargo, existe al menos una tercera posibilidad: la presencia
ciones de las clulas Th1, Th2, Tr1, Ts y NKT (fig. 8)20,28.
de IL-10, de esteroides o de seales repetidas a lipopolisacridos o al cido lipoteicoico entre otros, inducen estados de
Por lo tanto, la maduracin de las DC supone un cambio
no activacin, de tolerancia o tolerancia cruzada, lo cual no
sustancial y gradual en las caractersticas funcionales que
significa ausencia de respuesta inmune. Estos fenmenos de
pueden asociarse con un cambio en sus caractersticas fenotolerancia o tolerancia cruzada suponen un mecanismo de
defensa ante la excesiva activacin monocitaria pasando de
un estadio puramente inflamatorio descrito con anterioridad
TABLA 1
Caractersticas fenotpicas de las diferentes subpoblaciones de clulas
a un estadio antiinflamatorio en el que disminuye de una fordendrticas de sangre perifrica
ma dramtica, por ejemplo, la presencia de TNF- bioactivo en la respuesta inmune. La presencia de bajas dosis de liAntgeno de superficie
MDC1 MDC2
PDC
popolisacrido o cido lipoteicoico supone una activacin de
CD1c (BDCA-1)*
+

los monocitos18. Sin embargo, la persistencia de esta estimuBDCA-2*

+
lacin a dosis elevadas de los mismos estmulos supone una
BDCA-3*
+
++
+
no activacin o una respuesta inmune menos intensa a posBDCA-4*

+
CD4 (correceptor para molculas HLA de clase II)
+
+
++
teriores estmulos proinflamatorios aun en presencia de
HLADR (HLA de clase II)
++
+
+
IFN-18,19. Este fenmeno supone una sensibilizacin de las
CD19 (correceptor de clulas B)

clulas a los estmulos previos, es decir, estadios tolerantes

CD3 (mdulo de transduccin de seal del TCR)

desde el punto de vista inmunolgico14. Tres han sido los

CD14 (receptor de lipopolisacridos)
/+

mecanismos propuestos para explicar este fenmeno: a) el

CD16 (FcRIII)

bloqueo de elementos de sealizacin intracelular; b) proCD11c

(cadena

de
la
integrina
X)
++
+

duccin excesiva de citocinas antiinflamatorias, y c) regulaCD123 (cadena del receptor para la IL-3)
+

++
cin negativa del receptor de LPS en la membrana citoplasCD45RA (isoforma del antgeno panleucocitario comn)

+
18
mtica . Las implicaciones teraputicas de estos fenmenos
CD45RO (isoforma del antgeno panleucocitario comn)
+
+

son enormes dando lugar a numerosos ensayos clnicos que

CD2 (molcula de adhesin)
+

valoran la eficacia de la reprogramacin de estas clulas en

CD32 (FcRII)
+

numerosas patologas crnicas. Basta decir que las clulas de

CD64 (FcRI)
+

linaje monocito/macrfago muestran actividad antitumoral

CD80 (ligando de la familia del CD28 y CD152)

en modelos murinos tras la activacin con IFN-, relacioCD83 (antgeno relacionado con la maduracin de DC)

nando la maduracin de las DC a estmulos procedentes de

*Antgeno de clulas dendrticas sanguneas. HLA: sistema mayor de histocompatibilidad;
TCR: receptor clonotpico de clulas T; IL-3: interleucina-3; DC: clulas dendrticas.
las clulas natural killer (NK) y NKT5,20. Adems, ha sido su2158

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CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENO. SISTEMA MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD. MOLCULAS

COESTIMULADORAS. RECEPTORES PAMP/Toll

Implicaciones
teraputicas
La respuesta inflamatoria es esencial para la erradicacin de microorganismos infecciosos29. Sin embargo, la excesiva y prolongada
activacin de las respuestas inflamatorias desencadena en algunas
ocasiones dao tisular y fracaso
circulatorio. Hemos mencionado
cmo los monocitos/macrfagos y
las DC son trascendentales en el
inicio, polarizacin, desarrollo y
control de las respuestas inmunes.
Es esta la razn por la que todos
los mecanismos implicados en su
activacin y regulacin son considerados como dianas teraputicas13,14,28,30-35.
Las diferentes estrategias teraputicas actuales suponen la implicacin de los diferentes compoFig. 8. Las clulas dendrticas (DC) son capaces de madurar, dirigir y controlar la respuesta inmune. A pesar
nentes de la respuesta inmune
de la importancia actual que tienen las DC no debemos olvidar que en la respuesta inmune estn implicados
para conseguir la inmunomodulanumerosos tipos celulares que hacen de esta respuesta inmune una respuesta global y perfectamente coordinada. IL: interleucina; IFN-: interfern gamma.
cin. Las terapias basadas en anticuerpos van dirigidas a controlar
la actividad de las clulas T y NK,
dando en numerosas ocasiones resultados esperanzadores.
tpicas que culmina con la aparicin de la expresin de
Sin embargo, los diferentes estados fisiolgicos de activaCD83. De hecho, una DC inmadura expresa en sus memcin de las APC (monocitos/macrfagos y DC) junto con la
branas molculas relacionadas con el direccionamiento
como quimiocinas (CCL20), los receptores de quimiocinas
importancia en la induccin y mantenimiento de las clulas
(CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6 y CXCR1) y aqullas
T reguladoras y/o supresoras y NK permiten el desarrollo
relacionadas con la captura de antgenos (DEC-205,
de nuevas terapias inmunotolerantes concomitantes o no a
BDCA2, BDCA3, BDCA4, Dectin-2, CD68, TLR2, TLR3
las anteriores basadas en la reprogramacin de estas clulas
y CD91). Son clulas que en este estadio de maduracin
APC. Su aplicacin actual en ensayos clnicos es muy amson capaces de incorporar antgenos con una gran eficacia.
plia, desde la induccin de tolerancia estable y mantenida
Una DC inmadura puede madurar en presencia de patgepara el tratamiento del asma y la alergia32 hasta en el trasnos, o de clulas NK preactivadas en presencia de citocinas.
plante de rganos30,31, enfermedades autoinmunes34 y adyuAs, una DC madura es capaz de expresar en sus membravancia vacunal en cncer33 o enfermedades infecciosas35. En
nas molculas relacionadas con la adhesin (CD24, CD50,
todas estas patologas ha sido ampliamente descrita una
CD54 y CD58), coestimulacin (CD80 y CD86), receptoinadecuada respuesta inmune. La finalidad de estas terapias
res de virus (CD4, CD46 y receptores de quimiocinas), rees reprogramar a las clulas inmunes implicadas en esta
ceptores para la captacin de antgenos (MMR, Dec-205,
inadecuada respuesta inmune manteniendo intacta la funCD32 y CD64), altos niveles de molculas presentadoras
cionalidad del resto de las clulas del sistema inmune-inflade antgeno (HLA de clase I y II, CD1a, b, c y d), molcumatorio.
las relacionadas con el direccionamiento (CD11a, b y c,
La aproximacin farmacolgica no se limita al bloqueo
CD49d, CD44v y E-caderina), secrecin de citocinas
del CD3, CD52 o CD154 sino que existen aproximacio(IL-10, IL-12 e IL-18) y quimiocinas (CCL17, CCL18,
nes teraputicas encaminadas a los elementos de las vas de
CCL19, CCL21, CCL22, CXCL16 y CXXXCL1) y nusealizacin. Un claro ejemplo corresponde a la ya menmerosas molculas relacionadas con la importantsima
cionada PI3K16,17. Esta quinasa es un supresor endgeno
comunicacin celular y la recirculacin (CD40, CD120,
de la produccin de IL-12p70 secretada tras la sealizacin
TNFR, GM-CSFR, IL-1R, IL-4R, IL-10R, CCR5,
dada a estas clulas a travs de los TLR. Es decir, es caCXCR4 y CCR6). Son en conclusin clulas que en este
paz de limitar la excesiva polarizacin hacia respuestas tipo
estado madurativo muestran un patrn diferente de reTh1 (fig. 9). Este efecto supresor se realiza mediante el
circulacin, presentan activamente antgenos y son susbloqueo de la va de activacin en la que est implicado
ceptibles al control por parte del resto del sistema inmup38, un elemento de la transduccin de seal de algunos
ne.
TLR. La estimulacin prolongada o secundaria de los
13

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

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Conclusiones

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