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ACTUALIZACIN

Sistema inmune
y cncer
A. Prieto Martna, R. Molina Villaverdeb,
F. Navarro Expsitob, J.L. Lpez Gonzlezb,
A. de la Hera Martneza y M. lvarez-Mon Sotoa,b
a

Unidad asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Cientficas.

Departamento de Medicina. Universidad de Alcal de Henares. Madrid.
b
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital
Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid.

Introduccin
El ser humano, como organismo multicelular, posee un eficiente sistema de respuesta y proteccin, el sistema inmune,
frente a los componentes extraos o propios alterados. Este
sistema se caracteriza por su capacidad de reconocer de forma especfica molculas o estructuras tridimensionales, los
antgenos, y desarrollar una respuesta que provoca su destruccin. Los fundamentos de la interaccin entre el sistema
inmune y la neoplasia se basan en la expresin de molculas
o antgenos en las clulas tumorales que son reconocibles
como extraas. La aparicin de estos antgenos tumorales o
neoantgenos constituye la base de la inmunologa tumoral1
con relevantes implicaciones patognicas, diagnsticas y teraputicas.

PUNTOS CLAVE
Concepto. Los fundamentos de la interaccin
entre sistema inmune (SI) y las clulas tumorales
se basa en la expresin de antgenos tumorales o
neoantgenos reconocibles por el primero con
implicaciones patognicas, diagnsticas y
teraputicas.
Antgenos tumorales. Se diferencian aquellos que
son reconocidos por linfocitos T (codificados por
genes silentes en un tejido sano, por oncogenes o
genes supresores de tumor o codificados por
genomas de virus oncognicos) y los reconocidos
por anticuerpos (oncofetales, glucoprotenas
alteradas y especficos de tejido).
Mecanismos efectores del SI antitumoral.
Intervienen de forma compleja y con alto grado de
especializacin, elementos celulares (clulas
presentadoras de antgeno, clulas citotxicas,
linfocitos T y B) y elementos moleculares
(citocinas y quimiocinas).
Escape tumoral de la inmunovigilancia.
Intervienen mecanismos del husped y del propio
tumor como son: reduccin de la expresin de
molculas MHC clase I, fallo en las clulas
presentadoras de antgeno y molculas de
coestimulacin, mutacin o eliminacin de genes
que codifican antgenos tumorales y sistemas de
enmascaramiento antignico.

Antgenos tumorales
Las clulas que sufren una transformacin tumoral expresan
protenas anmalas o inditas que definen su patrn antignico aberrante o fenotipo tumoral. Estas modificaciones estructurales de la clula tumoral incluyen glucosilacin anormal de molculas de membrana, expresin de productos
mutados, expresin aumentada de otros e incluso expresin
de productos de origen vrico. Los antgenos tumorales pueden clasificarse en funcin del grado de restriccin a las clulas neoplsicas (antgenos especficos de tumor o TSA [tumor specific antigen] y antgenos asociados a tumor o TAA
[tumor associated antigen]) o segn el tipo de respuesta utilizada para su identificacin. En este sentido se han detectado
antgenos tumorales que son reconocidos por linfocitos T y
otros por clulas B.
17

Antgenos tumorales reconocidos

por los linfocitos T
Se diferencian tres categoras2:
Antgenos tumorales codificados por genes silentes
en un tejido de adulto sano
Existen genes que no se expresan habitualmente en tejidos
adultos normales y que pueden aparecer en fases precoces
del desarrollo. Cuando estos genes pierden su regulacin fisiolgica por la transformacin maligna de la clula y se expresan de forma inapropiada para esa extirpe celular y/o fase
de la vida3,4, pueden codificar para protenas que llegan a
comportarse como antgenos y evocar respuestas inmunitaMedicine 2005; 9(34): 2229-2238

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

rias. De estos antgenos tumorales se desconoce, en muchos

casos, la funcin que desempean y su estructura puede ser
idntica a la de las protenas fisiolgicas. Un gen humano
perteneciente a esta categora es el MAGE-1 (melanoma antigen-1) y su expresin se ha observado en melanoma maligno, cncer de mama, carcinomas microcticos de pulmn
y en clulas normales testiculares. Otros genes incluidos en
este subgrupo son MAGE-2, -3 y -4. Su relevancia inmunognica se pone de manifiesto por haberse aislado en pacientes con melanoma linfocitos T CD8+ especficos frente a estos antgenos. En diversos tumores se ha observado
la expresin de molculas o antgenos que no se consideran
propios de la extirpe celular que lo origina. El patrn de
expresin de estos antgenos permite caracterizaciones
diagnsticas y abre posibilidades teraputicas.

Antgenos tumorales codificados por oncogenes

o por genes supresores de tumor
Casi todos los tumores expresan genes cuyos productos son
necesarios para la transformacin maligna o el mantenimiento del fenotipo maligno. Estos oncogenes suelen ser
formas alteradas de genes celulares normales protooncogenes que regulan el crecimiento y la diferenciacin celular5. Por otro lado, los genes supresores de tumor desempean un papel regulador negativo en el control de la
proliferacin celular6. Las mutaciones puntuales de estos
genes modifican la actividad biolgica de sus productos y
pueden implicarse en la patogenia de la transformacin maligna y adems actuar como antgenos tumorales. En ratones y en seres humanos se han identificado respuestas de
clulas T especficas para los productos de varios de estos
genes. Por ello, estas protenas son objetivos potenciales de
la inmunoterapia tumoral, ya que se conocen sus secuencias
de aminocidos y estn ampliamente distribuidos en diferentes tumores.

Antgenos tumorales codificados por genomas

de virus oncognicos
Diversos virus ARN y ADN se han implicado en el desarrollo de tumores, tanto en animales experimentales como
en seres humanos7. Las clulas malignas de estas neoplasias
pueden contener genomas vricos, que pueden transcribirse y traducirse en protenas. Pptidos antignicos derivados
de estas molculas son presentados en la superficie de la clula por las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I. As, las clulas neoplsicas que expresan las protenas vricas pueden estimular linfocitos T
especficos. El primer virus capaz de producir tumores en
seres humanos que se identific fue el de Epstein Barr
(VEB). Este virus se ha asociado con el linfoma de Burkitt
y el carcinoma nasofarngeo. Posteriormente se identificaron otros virus con capacidad oncognica, como el virus
linfotrpico humano tipo I (HTLV-I) y su relacin con el
linfoma/leucemia de clulas T del adulto, el virus del papiloma (HPV) implicado en carcinomas anogenitales y el virus de la hepatitis B y su probable relacin con el hepatocarcinoma.
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Antgenos tumorales reconocidos

por anticuerpos
Se han identificado diferentes antgenos expresados por las
clulas neoplsicas que son reconocidos por anticuerpos.
Muchos de estos antgenos se han caracterizado mediante
anticuerpos producidos en trasplantes xenognicos de los tumores. Estas molculas pueden tener relevancia patognica
en la enfermedad tumoral o, por el contrario, carecer de funciones biolgicas conocidas o, incluso, estar presentes en clulas no transformadas. A estos antgenos se les suele llamar
TAA y existen diferentes clases y varios de ellos pueden expresarse en el mismo tumor. Son importantes para el diagnstico y posible tratamiento de las neoplasias.
Antgenos oncofetales
Son protenas que se expresan en los tejidos en desarrollo,
pero no en los adultos. La aparicin de sus productos en las
clulas malignas se debe a su desrepresin, o expresin de
genes que estan reprimidos en clulas adultas, por mecanismos que se desconocen. Su importancia radica en que proporcionan marcadores que ayudan al diagnstico, valoracin
de respuesta al tratamiento y seguimiento de los tumores.
No slo se expresan en los tejidos neoplsicos, sino tambin
en procesos inflamatorios e incluso en tejidos sanos. Los antgenos oncofetales mejor caracterizados son la alfa-fetoprotena (AFP), el antgeno carcinoembrionario (CEA) y la gonadotropina corinica (-hCG).
Glucoprotenas alteradas y antgenos glucolipdicos
La mayora de los tumores experimentales y humanos expresan glucoprotenas o glucolpidos de superficie anormales.
stos se forman debido a la adicin secuencial de hidratos de
carbono a las molculas lipdicas o proteicas normales. La alteracin de estas molculas de superficie proporciona a la clula maligna la capacidad de invadir los tejidos circundantes
y de metastatizar a distancia. Uno de estos antgenos tumorales es el GD3 del melanoma maligno8. Esta clase de antgenos tumorales es la base de varios ensayos clnicos de inmunoterapia tumoral basada en anticuerpos.
Antgenos especficos de tejido o de diferenciacin
Estos antgenos estn presentes en la superficie de las clulas
normales y son caractersticos de un tejido particular en un
estadio de diferenciacin concreto. Su importancia se debe
a su utilidad como marcadores diagnsticos del tejido de origen del cncer y como objetivos de la inmunoterapia (tabla 1).
Dado que estos antgenos forman parte de las clulas sanas,
las respuestas inmunitarias contra los tumores que los expresan producen daos autoinmunes. Esta situacin de autoinmunidad resultante de la inmunidad antitumoral se produce
naturalmente en los sndromes paraneoplsicos y tambin
como consecuencia de la inmunoterapia del melanoma9.
Otra clasificacin de los antgenos tumorales se relaciona con las caractersticas de su expresin en las neoplasias.
As se denominan nicos o compartidos. Aqullos son el resultado de mutaciones en genes ubicuos y son exclusivas de
un determinado tumor de un paciente concreto o aparecen
en un nmero limitado de casos. Los denominados compar18

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SISTEMA INMUNE Y CNCER

TABLA 1

10 a 30 aminocidos. Estos pptidos son transportados al retculo

endoplsmico donde se unen a las
Tejido de origen
Tumor
Antgenos
molculas del MHC. El acoplaLinfocitos B
Leucemias y linfomas de clulas B
CD10 (CALLA o antgeno de leucemia
linfoblstica aguda comn)
miento intracelular de los fragInmunoglobulina
mentos moleculares del elemento
Linfocitos T
Leucemias y linfomas de clulas T
Receptor de IL-2 (cadena )
ingerido a molculas de clase I y/o
Receptor de clulas T
II es seguido por su exportacin a
CD45R
la membrana celular. Esta activiCD4/CD8
dad biolgica de las clulas presenPrstata
Cncer de prstata
Antgeno prostato-especfico
tadoras de antgeno se denomina
Fosfatasa cida prosttica
procesamiento antignico.
Cresta neural
Melanoma
S-100
Las clulas accesorias incluyen
Clulas epiteliales
Carcinomas
Citoqueratinas
diferentes
tipos, entre los que desIL: interleucina.
tacan las denominadas clulas dendrticas por su relevancia funcional
en el desencadenamiento de la respuesta inmune frente a los
tidos se expresan en una gran variedad de tumores y pacientumores11. Estas clulas pueden inducir respuestas efectoras
tes. stos incluyen los especficos de tumor o pptidos codificados por genes que se expresan en muchos tumores, pero
frente a los antgenos o bien favorecer su tolerancia, con la
no en clulas normales. Otro grupo de estos antgenos comconsiguiente relevancia en el desarrollo de la enfermedad
partidos son los de diferenciacin que se expresan en el tuneoplsica. Debe sealarse que las clulas dendrticas son
mor y en el tejido normal de origen.
capaces de presentar pptidos originados en fragmentos necrticos o apoptticos de clulas tumorales. La eficiencia
presentadora de antgeno de las clulas dendrticas se increMecanismos efectores en la respuesta
menta con su maduracin, que se asocia al aumento de expresin de molculas del sistema principal de histocompatiinmune antitumoral
bilidad de clase I y II, molculas de adhesin y ligandos de
correceptores. As, las clulas dendrticas activan clulas T
Las clulas que participan en la regulacin de la respuesta inCD4+ especficas frente al tumor que favorecen la expansin
mune y en su fase efectora son los linfocitos T, B y natural
de los linfocitos T CD8+ con actividad ltica y que pueden
killer (NK) (clulas citotxicas espontneas) y clulas accesoreconocer los antgenos de las clulas transformadas. Las crias.
lulas dendrticas tambin favorecen la activacin de las cluEl procesamiento de los antgenos tumorales por las clas NK y de los linfocitos B hacia clulas secretoras de antilulas accesorias puede permitir la activacin de los linfocitos
cuerpos.
T y B especficos de antgenos del tumor. La liberacin de
Clulas accesorias como los monocitos y macrfagos
antgenos solubles tambin facilita la estimulacin del compueden tener tambin un efecto directo antitumoral por la
partimento linfocitario B. La modificacin fenotpica de la
destruccin de los elementos fagocitables, as como su acticlula neoplsica con prdida de reexpresin de las molcuvidad ltica o citotxica. Las clulas tumorales por las modilas del sistema principal de histocompatibilidad de clase I
ficaciones en su composicin molecular y, especialmente, de
(antgenos de histocompatibilidad [HLA] A, B o C) necesala membrana citoplasmtica se hacen susceptibles a la accin
rias para el reconocimiento por linfocitos T CD8 permiten
antitumoral directa de las clulas accesorias.
su escape a la accin ltica de estos efectores citotxicos. Sin
La presentacin antignica y la activacin linfocitaria T
embargo, estas clulas tumorales deficientes en expresin de
dependen de la interaccin directa entre ambas clulas pivoMHC I activan a las clulas NK y son lisadas por ellas10.
tando sobre el reconocimiento del complejo antgeno/molcula MHC por el constituido por el receptor clonotpico o
antignico/CD3. Junto a esta interaccin es necesaria la
Clulas presentadoras de antgeno (CPA)
participacin de otras molculas monomrficas como CD4
o clulas accesorias. Sistema monocito(que interacciona con el MHC de clase II), CD8 (que intemacrfago
racciona con el MHC de clase I), CTLA4 y CD28 con
CD80/CD86, etc.12. Las clulas accesorias secretan en este
contexto de activacin diversas citocinas como la interleuciEstas clulas se encuentran dispersas por el organismo con
na (IL) 1, 6, 12 y el factor de necrosis tumoral (TNF- que
diversas diferenciaciones tisulares. Su cualidad biolgica
participan en la activacin y maduracin de los linfocitos T,
esencial es su capacidad para convertir antgenos proteicos
B y NK. Algunas de estas molculas poseen un efecto direcen pptidos que asocian a molculas del sistema principal de
to antitumoral como el TNF- u otras citocinas secretadas
histocompatibilidad. Las clulas presentadoras de antgeno
como el interfern (IFN) .
(CPA) captan antgenos y restos de clulas muertas por diDiversos estmulos incrementan la capacidad funcional
versos mecanismos: fagocitosis, pinocitosis o endocitosis
de las clulas accesorias. Pueden destacarse por su significamediada por receptor. Estos antgenos internalizados se locin en el tratamiento de los pacientes tumorales el IFN- y
calizan en los endosomas y son fragmentados en pptidos de
Antgenos especficos de tejido o de diferenciacin

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

el factor estimulante de colonias de

granulocitos y monocitos (GMCSF), secretados por los linfocitos
T y diversos productos de origen
bacteriano como los lipopolisacridos.

Los mecanismos de
reconocimiento
son distintos en CTL
y clulas NK

Clulas citotxicas
espontneas
Los mecanismos
efectores son

Linfocitos T citotxicos
Reconocimiento antignico
restricto por molculas de
histocompatibilidad
Clulas NK
Reconocimiento de la falta
de expresin de molculas de
histocompatibilidad de clase I
I
Exocitosis
de grnulos
con perforinas
y serina proteasas

MHC

TCR
Ag

NKIR1 HLA-C
NKIR2 HLA-C
NKIR3 HLA-B
Perforinas
serina
proteasas

Entrada de
serina proteasas

Morfolgicamente, la mayora de
comunes en
Formacin
clulas NK y CTL
Activacin
de poros
estas clulas presentan la configude nucleasas
FasL Fas
II
racin de linfocitos grandes granuy fragmentacin
Entrecruzamiento
ADN
lares y la existencia de abundantes
de Fas
grnulos azurfilos en su citoplasma. En su superficie existen recepLinfocito citotxico
Clula diana
tores de reconocimiento especficos de molculas de clase I del
Fig. 1. Mecanismos de reconocimiento y de lisis por los efectos citotxicos antitumorales, linfocitos T citoMHC. Actualmente se han identitxicos y clulas natural killer.
ficado diversos receptores de estas
CTL: linfocitos T citotxicos; NK: natural killer; HLA: antgenos de histocompatibilidad; MHC: sistema principal de histocompatibilidad; TCR: receptor de la clula T.
molculas que inhiben las funciones efectoras lticas de las clulas
NK (KIR)10. Desde el punto de visen los restos de las clulas tumorales muertas. Los restos de
ta estructural, poseen una sola cadena polipeptdica y perteclulas necrticas, pero no los de clulas apoptticas, indunecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Por tanto,
cen la maduracin de clulas dendrticas inmunoestimuladolas clulas NK constituyen un mecanismo de defensa frente
ras13. La necrosis, adems, genera un estrs en el tejido afeca clulas tumorales al asociarse con frecuencia la malignidad a
una prdida de la expresin de molculas de clase I.
tado que aumenta en las clulas tumorales la expresin de las
Las clulas NK se reconocen fenotpicamente por la exmolculas de estrs. Ha sido descrito que las molculas de
presin de diversas molculas de membrana que no son esestrs son adyuvantes en la inmunizacin frente a pptidos
pecficas de esta estirpe, como los antgenos CD16 y CD56.
tumorales, pues transportan stos y permiten su captacin
El mecanismo de induccin de lisis de la clula diana es
por clulas dendrticas a travs del receptor CD91. La precomplejo, con participacin de diversos sistemas moleculares.
sentacin cruzada de antgenos fagocitados por clulas denEn sntesis, tras la interaccin con la clula tumoral, el linfocidrticas (necesaria para la estimulacin de linfocitos CD8 cito experimenta una serie de cambios ultraestructurales setotxicos) es muy favorecida cuando estos antgenos
cuenciales que incluyen: a) la reorganizacin del citoesqueleto
proceden de la destruccin celular17.
de microtbulos prximos a la zona de contacto intercelular;
Las clulas NK producen diferentes citocinas como IL-4,
b) la polarizacin del aparato de Golgi y de los grnulos de seIL-6, TNF-, TNF-, IFN- y IFN-. Su actividad est recrecin en la misma zona, y c) la fusin de los grnulos azurgulada por distintas citocinas como la IL-12,IL-2, IFN- y
filos con la membrana plasmtica y la exocitosis subsiguiente
GM-CSF.
de sus mediadores solubles al espacio intercelular, que determinan finalmente la lisis de la clula diana. Entre estos mediadores citolticos destacan una glucoprotena denominada perLinfocitos B
forina y un conjunto de enzimas conocidas como granzimas o
fragmentinas. La perforina o protena formada de poros (PFP)
El receptor de antgeno de los linfocitos B (BCR) est comorigina canales que permeabilizan la membrana plasmtica,
puesto por molculas de inmunoglobulina ancladas en la suproduciendo por s misma necrosis por lisis osmtica de la cperficie celular y acompaadas por otras molculas encargalula diana. En cambio, las proteasas granzimas A y B, previa acdas de la trasduccin de seales desde el BCR. El BCR tiene
cin de la perforina, promueven la muerte celular por un prouna especificidad idntica a los anticuerpos secretados por
ceso de apoptosis. Adems de estos mecanismos lticos
los linfocitos B despus de su activacin por el antgeno. Los
mediados por factores solubles, la clula NK puede inducir
linfocitos B activan la secrecin de anticuerpo tras ser estitambin apoptosis por contacto celular a travs de la interacmulados por su antgeno especfico, al que reconocen por
cin del ligando de la molcula Fas (FasL) con molculas de
medio de su receptor de membrana. La unin del antgeno
Fas presentes en la clula diana (fig. 1).
al BCR es un paso crucial en la induccin de los linfocitos B
Los diferentes mecanismos de muerte de las clulas tupara proliferar y diferenciarse en clulas secretoras.
morales son importantes, pues la muerte por necrosis se asoLas clulas B no poseen un efecto antitumoral directo,
cia a una mayor inmunogenicidad de los antgenos presentes
sin embargo, las inmunoglobulinas secretadas, al reconocer y
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SISTEMA INMUNE Y CNCER

unirse a los antgenos tumorales,

pueden favorecer la respuesta inmune antitumoral a travs de diferentes mecanismos de accin. Facilitan la opsonizacin y fagocitosis
de las clulas tumorales o de sus
fragmentos por las CPA. Tambin
pueden intervenir en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC o antibody dependent
cell-mediated
cytotoxicity),
actuando como puente entre las clulas tumorales y las clulas NK y
los monocitos-macrfagos e incluso los granulocitos polimorfonucleares. Adems, el reconocimiento
y unin de los anticuerpos a los antgenos tumorales puede inducir la
activacin del sistema del complemento. La generacin de los productos proteicos activados del
complemento es un importante
mecanismo efector para conseguir
la lisis de la clula tumoral. Las clulas B, adems, actan como CPA
favoreciendo la activacin de linfocitos T especficos frente a los antgenos tumorales.

Linfocito T novato

Estimulacin
antignica

Linfocito T
efector o memoria
Reestimulacin
antignica

CD45RO+
Fas+

CD45RO+
Fas
Fas
CD45RA+
Fas

Fas

Fas

Bcl-2

TCR

Bcl-2
Bcl-2

TCR

TCR

Aumento de Bcl-2

1-6 das
Bcl-2

TCR
Fas
Bcl-2
TCR

TCR

Bcl-2
Apoptosis
en linfocitos novatos

Apoptosis
en linfocitos T
efectores

Fig. 2. Estadios funcionales de los linfocitos T.

Linfocitos T
Los linfocitos T constituyen una poblacin celular heterognea con componentes con distintas capacidades funcionales y
caractersticas fenotpicas. Sin embargo, poseen en comn el
tener reordenados los genes que codifican para la sntesis del
receptor antignico o clonotpico alfa/beta o gamma/delta y
expresar asociado en membrana el complejo monomrfico
CD3. El primer rasgo bsico de heterogeneidad lo constituye la expresin mutuamente excluyente del CD4 o CD8 que
determina que el reconocimiento antignico est restringido
por molculas MHC de clase I (linfocitos CD8) o clase II
(linfocitos CD4).
Los linfocitos T cooperadores CD4+ poseen una fuerte
funcin inductora de la respuesta inmune, favoreciendo la
activacin y expansin de otras poblaciones linfocitarias primadas por el antgeno. Los denominados de perfil cooperador tipo 1 o TH1 ejercen una funcin reguladora sobre linfocitos T citotxicos, clulas NK y macrfagos mediante la
secrecin de diversas citocinas, especialmente IL-2 e IFN-.
El IFN- aumenta la expresin de molculas de clase I del
MHC en la clula tumoral y su sensibilidad a los linfocitos T
citotxicos. Los denominados TH2 favorecen la activacin y
diferenciacin de los linfocitos B y reducen la expansin de
clulas T CD8. Los linfocitos T citotxicos CD8 o CTL
(cytolytic T-lymphocytes), restringidos por las molculas del
MHC clase I, lisan directamente las clulas neoplsicas y
tambin producen IFN- y otras citocinas proinflamatorias
como TNF-.
21

Linfocito T activado

Desde una perspectiva funcional, los linfocitos T se pueden encontrar en estadios de reposo, es decir sin previa activacin, de fase efectora tras la adecuada estimulacin o de
memoria tras haber sido primados por el antgeno15 (fig. 2).
En la comprensin de la participacin patognica de las clulas T en la enfermedad neoplsica se debe tener presente
que el reconocimiento antignico puede producir dos tipos
de respuestas fisiolgicas alternativas en los linfocitos T. En
una estas clulas reaccionan frente al antgeno, desencadenando procesos que contribuyen a su aclaramiento. La otra
es la respuesta tolerognica, en la cual no se produce respuesta inmune frente al antgeno. En el primer caso, los linfocitos T proliferan y dan lugar a una progenie celular y se
diferencian en clulas capaces de participar en la eliminacin
del antgeno. Sin embargo, en la respuesta tolerognica, los
linfocitos, aunque pueden proliferar, no se diferencian en clulas efectoras. Los mecanismos que subyacen a estas respuestas opuestas son la activacin linfocitaria para la respuesta inmune, mientras que la anergia y la apoptosis son los
de la respuesta tolerognica. Asimismo, existen otros mecanismos de regulacin de la respuesta inmune basados en las
interacciones entre clulas de distintos clones. Estas interacciones pueden ser positivas (cooperacin) o negativas (supresin).
En la determinacin del tipo de respuesta inmune efectora o tolerante tienen especial importancia las condiciones
de coestimulacin por parte de las clulas presentadoras de
antgeno y el microambiente en el que se produce la interaccin. El reconocimiento antignico en ausencia de estas seales adicionales a la mediada por el complejo receptor antignico-CD3 induce anergia o apoptosis, pero no activacin.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

Clula presentadora de antgeno

CD80

CD86

Molcula de
histocompatibilidad

CD80

CD86

CTLA-4

CTLA-4

Ag
TCR
CD28

CD28

Racl/CDC42

Seal
coestimuladora
negativa

ERK

JNK
Seal
coestimuladora
positiva

p21ras

jun

Activacin

fos
AP-1

Bloqueo
de Ras

Transcripcin
del gen de IL-2

Anergia
o apoptosis

Linfocito T

novatos, sino que tambin puede

inducir apoptosis en linfocitos activados.
Se ha descrito la expresin de la
molcula inhibidora de la activacin B7-H1 por clulas tumorales.
Esta molcula puede inducir la
apoptosis de clulas T especficas
contra los antgenos tumorales, por
lo que esta expresin puede ser un
mecanismo por el cual el tumor
evade la respuesta inmune de clulas T. El ligando de B7-H1 es la
molcula PD-1, que como CTLA4 es un receptor que sirve para inducir regulacin negativa de las
respuestas de linfocitos T.

Molculas implicadas
en la regulacin
de la respuesta inmune

Fig. 3. Receptores coestimuladores positivos (CD28) y negativos (CTLA-4) del linfocito T.

IL: interleucina; CTL: linfocitos T citotxicos.

En estos procesos son crticos los niveles y la sealizacin inducida por los correceptores para seales coestimuladoras
CD28, cuyos ligandos en las clulas presentadoras de antgeno son CD80 y CD86. Por tanto, la expresin de estas molculas en la clula presentadora de antgeno constituye un
factor crtico en la decisin que conduce a la activacin del
linfocito T o a la anergia o apoptosis (en su ausencia). La regulacin de estos procesos de coestimulacin es ms compleja de lo que se haba pensado originalmente, e incluye la
competicin de seales coestimuladoras positivas y negativas, cuyo balance determina el tipo de respuesta del linfocito T que reconoce el antgeno (fig. 3). La molcula CTLA-4
se une a ambos CD, 80 y 86, con afinidad mucho mayor que
la correspondiente a la unin con CD28; por tanto CTLA-4
compite con CD28 por unirse a sus ligandos comunes, antagonizando las seales de coestimulacin transducidas por
CD28 al actuar como un contrarreceptor de este. As, la
competencia entre CD28 y CTLA-4 es fundamental en la
decisin del tipo de respuesta del linfocito T. Ha sido demostrado recientemente que el balance entre CTLA-4 y
CD28 unidos a CD 80 y 86, determina si el linfocito tendr
una respuesta reactiva (cuando predomina la unin de CD28)
o se anergizar (cuando predomina la unin de CTLA-4)16.
Tanto la proliferacin como la produccin de IL-2 inducidas
en linfocitos por la estimulacin policlonal con anticuerpos
anti-CD3 se inhiben por el entrecruzamiento de las molculas
de CTLA-4 con anticuerpos agonistas. En ratones con tumores los tratamientos que bloquean CTLA-4 provocan su regresin, demostrando que la eliminacin de seales inhibitorias en la coestimulacin linfocitaria estimula la inmunidad
antitumoral17. Tambin ha sido sugerido que la unin de
CTLA-4 a CD80 no slo puede inducir anergia en linfocitos
2234

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Las clulas del sistema inmune secretan diferentes molculas que

regulan su activacin, proliferacin y diferenciacin y que se denominan citocinas. El
TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IFN- e IFN- son mediadores
de la inmunidad natural y del reclutamiento linfocitario necesario para la respuesta inmune especfica. stos requieren
la activacin y proliferacin de los linfocitos T que son estimulados por la IL-2 y la IL-15. Las respuestas inmunes
especficas se han dividido clsicamente en funcin de los
mecanismos efectores implicados en respuestas mediadas
por clulas y en respuestas humorales. Las citocinas participan en la determinacin de estos dos tipos de respuesta
inmune Las respuestas mediadas por clulas requieren que
los linfocitos CD4 proinflamatorios estimulen el crecimiento y la diferenciacin de linfocitos T citotxicos, as
como la activacin de los macrfagos. La accin proinflamatoria de estos linfocitos es estimulada por la produccin
de las citocinas IL-12, IL-16, IFN- y TNF-. En las respuestas mediadas por anticuerpos, los linfocitos T CD4 cooperan con los linfocitos B estimulando su proliferacin y
diferenciacin hacia clulas productoras de inmunoglobulinas. La accin cooperadora de los linfocitos CD4 es estimulada por las citocinas IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e IL-14.
La accin reguladora de las citocinas sobre las respuestas
inmunes tambin puede ser negativa. Existen citocinas inhibidoras como el factor transformante del crecimiento
(TGF) y la IL-1Ra, as como formas solubles de los receptores, que inhiben especficamente la accin de las citocinas
a las que se unen. Los linfocitos productores de TGF- son
responsables de la inhibicin de las respuestas inmunes y de
la induccin de tolerancia. Se han denominado como TH3
para resaltar su importancia en la regulacin del sistema inmune. Asimismo, se producen relaciones de antagonismo
recproco, las citocinas IL-4 e IL-10 inhiben los efectos de
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SISTEMA INMUNE Y CNCER

IL-12 e IFN-, que a su vez pueden tambin suprimir los

efectos de las primeras.
Entre las citocinas de relevancia en la respuesta antitumoral se
pueden destacar los IFN tipo I que incluyen dos grupos serolgicamente distintos de protenas, denominados y . Sus
principales acciones biolgicas son la inhibicin de la replicacin vrica mediante la induccin en las clulas diana de un
estado de resistencia a la infeccin vrica y la inhibicin de la
proliferacin celular. Tambin modifican el crecimiento de
las clulas tumorales y su expresin antignica, aumentan la
expresin de molculas clase I e inhiben la expresin de molculas de clase II. Los IFN aumentan el potencial ltico de
las clulas NK y de los monocitos.
El TNF- es una protena que existe en una forma libre
y tambin como molcula de membrana. Lo producen clulas T activadas, mastocitos y macrfagos tras la estimulacin
por endotoxinas bacterianas, factor estimulador de colonias
de macrfago (M-CSF), IFN- IL-2 o IL-15. El TNF- fue
descrito como factor txico para algunas clulas en cultivo y
causante de necrosis hemorrgica de tumores in vivo. El
TNF- ejerce numerosos efectos in vivo que son muy dependientes de su concentracin. A concentraciones bajas
acta localmente como mediador paracrino, provocando un
aumento de la adhesividad de las clulas endoteliales de los
vasos, activacin leucocitaria y estimulacin de la produccin
de IL-1, IL-6 e IL-8 en los fagocitos mononucleares. Tambin coestimula la activacin de linfocitos T y B. En clulas
del endotelio vascular y fibroblastos estimula la produccin
de CSF y aumenta la expresin de molculas del MHC de
clase I.
La IL-2 es capaz de mantener el crecimiento de los linfocitos T en cultivo y es producida exclusivamente por clulas T y NK. El receptor de alta afinidad est formado por las
tres cadenas (). Los linfocitos T y B, as como los macrfagos en reposo, expresan pequeas cantidades de receptores
de afinidad baja () y las clulas NK los presentan de afinidad intermedia (), mientras que en las clulas activadas T
y B el gran aumento de la expresin de la cadena se traduce en la formacin de mayor nmero de receptores de alta
() y de baja afinidad (). Este receptor ejerce su accin
por activacin de una tirosinacinasa lck. La actividad biolgica de la IL-2 es esencial en la regulacin de la proliferacin
de los linfocitos T, en los que induce la sntesis de TNF- e
IFN- entre otras citocinas. La IL-2 activa a los precursores
citotxicos de las clulas NK, asimismo promueve el crecimiento de las clulas NK e incrementa su potencial ltico.
Tambin promueve el crecimiento de las clulas B y estimula su diferenciacin a clulas productoras y secretoras de inmunoglobulinas.
La IL-4 se secreta por linfocitos CD4+ activados, mastocitos activados y macrfagos. Sobre los linfocitos T activados
inhibe la produccin de IFN- y aumenta la capacidad ltica
de los CTL y sobre las clulas NK induce proliferacin, pero
antagoniza los efectos de la IL-2.
La IL-12 tiene efectos que son recprocos a los de la
IL-10 y acta de modo sinrgico con la IL-2 para inducir la
produccin de IFN- en linfocitos T y clulas NK.
El IFN- es una glucoprotena secretada por los linfocitos T proinflamatorios y por las clulas NK. Es el principal
23

factor activador de macrfagos en los que estimula la produccin de IL-1 y TNF-, aumenta su capacidad ltica e
induce la expresin de molculas de histocompatibilidad de
clase I y II del HLA, con lo que aumenta la presentacin
antignica y la activacin de linfocitos CD4+ y CD8. Tambin regula positivamente la capacidad citotxica de los linfocitos T y de las clulas NK promoviendo su activacin y
maduracin. Asimismo, acta sobre clulas tumorales inhibiendo su proliferacin y favoreciendo la expresin de molculas HLA.
El factor de crecimiento de colonias granulocito-macrfago (GM-CSF) es una citocina de accin hematopoytica,
pero tambin posee capacidad de regular clulas maduras de
periferia. Activa a las clulas presentadoras de antgeno y a
linfocitos T y NK efectores.

Escape tumoral de la inmunovigilancia

El desarrollo de una neoplasia en presencia de un sistema
inmune dotado de las capacidades defensivas previamente
descritas plantea un enigma biolgico, en cuya comprensin
se han conseguido marcados avances en los ltimos aos.
Desde una perspectiva fisiopatolgica se esquematizan dos
grandes mecanismos no mutuamente excluyentes: a) dependiente del husped, por ineficiencia del sistema inmune para
lisar las clulas neoplsicas y b) dependiente de las clulas tumorales, por seleccin de las no inmunognicas. El mecanismo dependiente de la capacidad defensiva del husped se define por la deficiente funcin reguladora y/o efectora de las
clulas inmunolgicas, en trminos absolutos o relativos,
frente al crecimiento de la neoplasia. Esta inmunodeficiencia
puede ser primaria (previa a la transformacin tumoral) o secundaria (inducida por el tumor). El otro gran mecanismo de
escape de las clulas tumorales es la seleccin de clulas del
tumor con menor o nula inmunogenicidad (ausencia o mnima expresin de antgenos tumorales). La seleccin inmune
al seleccionar las clulas tumorales no detectables por los linfocitos T puede determinar el rango de mutaciones que son
observadas en las oncoprotenas de las clulas tumorales.
Este proceso determina que las clulas tumorales menos inmunognicas que sobrevivan al reconocimiento por los efectores inmunes sern las que predominen en el tumor tras la
agresin inmune (tabla 2).
Pese a los elementos de predisposicin hereditaria, los
cnceres son el resultado de alteraciones genticas somticas
y frecuentemente sufren evolucin somtica que supone que
en sus clulas ocurre una diversificacin, compartimentalizacin y seleccin de determinadas variantes. Un tumor puede

TABLA 2

La respuesta inmune contra el tumor selecciona a las clulas tumorales

con alteraciones menos conspicuas en sus protenas
Grado de mutacin

Funcionalidad proteica

Reconocimiento T

No mutada

Normal

Mnimo

Transformante

(-) Indetectable
(-/+) Escaso

Moderado

Transformante

(++) Moderado

Elevado

No funcional

(+++) Muy intenso

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

TABLA 3

Mecanismos de escape tumoral

1. Reduccin en la expresin de molculas de MHC clase I
2. Fallo en clulas presentadoras de antgenos
3. Falta de molculas coestimuladoras
4. Productos tumorales inmunosupresores
5. Mutacin o eliminacin de genes que codifican antgenos tumorales
6. Modulacin antignica
7. Paso furtivo
8. Enmascaramiento antignico
MHC: complejo mayor de histocompatibilidad.

extinguirse cuando su propagacin no esta equilibrada con

los recursos de su ambiente, y cuando las condiciones cambian a otras menos permisivas puede producirse una extincin o seleccin de alguna variante celular resistente. De
esta manera, pese a su origen clonal, el tumor genticamente heterogneo se adapta a los mecanismos de defensa
de su husped y a las intervenciones teraputicas como la
quimioterapia o la inmunoterapia. Esta adaptabilidad del
tumor hace muy difcil desarrollar terapias antitumorales
eficaces.
Aunque el sistema inmune puede enfrentarse a la heterogeneidad tumoral y adaptar su respuesta a las nuevas variantes antignicas, sta es una pugna de adaptaciones sucesivas
del tumor para evadir la respuesta inmune y de cambios en la
respuesta para atacar las nuevas variantes de las clulas tumorales. La aparicin de cncer como una entidad microscpica constituida por miles de millones de clulas tumorales testifica la prdida de esta pugna por el sistema inmune.
En este proceso biolgico de ineficiente respuesta inmune
antitumoral o escape tumoral pueden participar diferentes
mecanismos biolgicos. Estos mecanismos incluyen al tumor
y al husped (tabla 3).

Modulacin de la expresin de antgenos

tumorales y/o de otras molculas
de la membrana citoplasmtica
La progresin de la clula tumoral en el ecosistema del
husped exige su adaptacin al entorno agresivo del husped,
debido a la respuesta efectora ltica del sistema inmune. Esta
adaptacin de las clulas neoplsicas conlleva la modulacin
de la expresin de las molculas asociadas a la transformacin
tumoral, incluyendo los antgenos tumorales, as como otras
estructuras de la membrana que participan en el reconocimiento y activacin de las clulas efectoras. El enmascaramiento de los antgenos tumorales por las clulas neoplsicas es un mecanismo comn y eficaz para evitar el
reconocimiento inmunolgico. Esta modulacin puede explicarse por procesos genticos de mutacin que modifican los
determinantes antignicos, modificaciones en la glucosilacin, asociacin a molculas prximas que limitan la accesibilidad de aqullos o incluso su desaparicin en la membrana.
La disminucin de la expresin de las molculas HLA de
clase I es otro mecanismo esencial en la prdida de suscepti2236

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bilidad de las clulas tumorales a los linfocitos T citotxicos18. En los tumores con escasa presencia de clulas accesorias la falta de expresin de molculas HLA clase II es limitante para la adecuada activacin de los linfocitos T cooperadores. La pobre o ausente expresin de las molculas
CD80 y CD86 por las clulas tumorales es un factor limitante esencial para la activacin de los linfocitos reguladores
y activadores. Como se ha citado previamente, el reconocimiento antignico en ausencia de estas molculas coactivadoras puede llevar a la anergia/apoptosis linfocitaria en oposicin a su activacin. Otro mecanismo puede ser la prdida
de las molculas de adhesin no antgeno especficas sobre
los tumores.

Supresin de la respuesta inmunitaria

Existiendo un sistema inmune competente puede producirse
el crecimiento tumoral por la induccin de su deficiencia
funcional a nivel local o incluso sistmico. Para el sistema
inmune presenta una mayor dificultad identificar como extraa una clula transformada que slo presenta un nmero
pequeo de protenas alteradas que identificar un microorganismo patgeno que expresa un mayor nmero de protenas extraas y adems presenta molculas que estimulan los
receptores del sistema inmune innato como el LPS y otras
molculas asociadas a patgenos. Por tanto, defectos funcionales que no comprometen nuestra capacidad para reaccionar a patgenos, s pueden provocar una falta de respuesta
frente a clulas tumorales.
En la patogenia de estas inmunodeficiencias participan
diversos mecanismos tales como la induccin de clulas T
supresoras especficas, la generacin de anticuerpos antiidiotpicos con actividad bloqueante, desarrollo de una tolerancia inmunolgica a una elevada carga antignica extraa y otros procesos no bien definidos. Junto a estos
mecanismos especficos de supresin de la respuesta inmune participan otros inespecficos tales como la secrecin de
citocinas con actividad inhibidora sobre las clulas efectoras y reguladoras del sistema inmune. stas incluyen molculas tales como el TGF- y prostaglandinas. En este
sentido, se considera que en el entorno del tumor se produce una respuesta inflamatoria que facilita la inadecuada
respuesta del sistema inmune, con un patrn celular y molecular semejante a la tolerancia microbiolgica en las infecciones cronificadas. Es decir, se produce una ineficiente
respuesta inmune incapaz de destruir las clulas que expresan los antgenos tumorales.
Se ha comprobado en diferentes tumores slidos y leucemias la existencia de diferentes alteraciones en las clulas
reguladoras y efectoras del sistema inmune19,20. Estas deficiencias funcionales se ha comprobado que se asocian a la
progresin de la enfermedad19,21,22. No es posible conocer
la relacin temporal y la causalidad ente la inmunodeficiencia observada y la aparicin o progresin de la neoplasia. Sin
embargo, la existencia de esta asociacin favorecedora del
desarrollo tumoral es evidente.
Los mecanismos implicados en el desarrollo de esta deficiencia funcional parecen ser mltiples. Incluyen, por ejem24

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SISTEMA INMUNE Y CNCER

plo, anomalas en el compartimento de las clulas accesorias, con especial relevancia la maduracin y capacidad funcional de las clulas dendrticas. El inadecuado procesamiento de los antgenos tumorales y/o su procesamiento
por estas clulas limita la generacin de linfocitos T especficos efectores, e incluso se induce su anergia o apoptosis.
En los linfocitos T se han observado alteraciones en las cadenas del complejo CD3 y en los correceptores de activacin. Tambin se ha comprobado que la transduccin de
las seales de activacin puede estar alterada con una inadecuada produccin de citocinas. Se ha observado en diversos tumores la existencia de supresin de la produccin
de IL2 e IFN-. En definitiva, una inadecuada expansin de
los linfocitos T reguladores y efectores respondedores
frente a los antgenos tumorales.
La subpoblacin T responsable del establecimiento de una
tolerancia dominante frente a los antgenos propios est caracterizada por expresar los antgenos CD4, CD25 y CTLA-4
se encuentra aumentada en pacientes con tumores slidos.
Cuando estas clulas son activadas a travs de su receptor
para el antgeno suprimen la activacin y la proliferacin de
otros linfocitos T. La eliminacin de la poblacin CD4+
CD25+ provoca varias enfermedades autoinmunes en cepas
susceptibles de ratn, as como induce una potente inmunidad antitumoral. Parte de esta accin supresora la ejercen sobre las clulas NKT, que son la poblacin con mayor potencial antimetastsico23. La molcula CTLA-4 es una molcula
coestimuladora clave para la activacin de las clulas Treg
CD4+CD25+ a ejercer supresin y a controlar a las clulas T
autorreactivas24.
Las clulas Treg controlan el nmero de clulas CD4
produciendo IL-10, que inhibe la produccin de IL-12 por
las CPA, dando como resultado una menor produccin de
IL-2 que restringe la expansin de clulas T autoagresivas25.
En las clulas NK se han encontrado alteraciones en
los mecanismos de reconocimiento, as como en la maquinaria ltica. Se ha comprobado en diversos tumores incapacidad de unin de las clulas NK a las dianas. Tambin se
ha demostrado la existencia de anomalas en estas clulas
en los mecanismos moleculares de citotoxicidad. As, se ha
observado una inadecuada movilizacin de los grnulos citoplasmticos y una deficiente liberacin de molculas
lticas.

Potenciacin del crecimiento tumoral

por el sistema inmune
La complejidad de la relacin ecolgica entre el tumor y el
sistema inmune se incrementa por la posible participacin de
la respuesta inmune e inflamatoria favoreciendo el crecimiento de las clulas neoplsicas, la protelisis de la matriz
extracelular, la angiognesis y el dao endotelial.
En la activacin de las clulas del sistema inmune se producen diversas citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento que pueden regular el crecimiento de las clulas
neoplsica, favoreciendo su proliferacin. Adems se secretan molculas con capacidad proteoltica y proinflamatorias
que inducen dao tisular y sufrimiento endotelial con induccin de angiognesis y favoreciendo la progresin local, la
viabilidad y la diseminacin sistmica de las clulas malignas.
As, el TNF-, la IL-1, la IL-15 y posiblemente la IL-6 son
angiognicas al inducir la produccin del factor de crecimiento endotelial. Quimiocinas como la IL-8 y SDF-1 son
potentes inductores de la proliferacin y de la motilidad de
las clulas endoteliales. Por tanto, el entorno inflamatorio
peritumoral no slo se implica en la patogenia de la deficiencia funcional del sistema inmune, sino que puede favorecer la viabilidad y el crecimiento tumoral.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
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Factores estructurales del crecimiento tumoral

Una clula tumoral puede evitar la deteccin por el sistema
inmune, mediante un proceso conocido como del paso furtivo. Ocurre que cuando el tumor es reconocido, ha crecido ms all de un tamao manejable. Este proceso puede
reflejar la posibilidad de que un antgeno tumoral inmunognico no sea reconocido con suficiente rapidez.
Un tumor puede estimular una respuesta inmunitaria de
forma inmediata, pero su rpido ndice de crecimiento o su
relativa inaccesibilidad puede provocar un desequilibrio entre crecimiento y destruccin, en favor de la progresin tumoral.
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