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Aula 2: Bases moleculares do cncer

Prof. Dr. Fabrcio Garmus Sousa

Ns, seres humanos, somos organismos multicelulares compostos por trilhes de


clulas, as quais variam em forma e funo para dar origem aos tecidos e rgos que
compe os nossos corpos (Figura 1). Cada clula nos nossos corpos resultado do
crescimento e diviso de uma clula precedente. Assim, o crescimento e proliferao
celular so fundamentais para o desenvolvimento e a manuteno dos nossos tecidos e
rgos.

Figura 1. Representao dos diferentes tipos de tecidos e clulas que


compe o corpo humano.

O crescimento e a proliferao das clulas nos nossos corpos so processos


estritamente controlados por vrios mecanismos dependentes da presena e atividade de
certas protenas (ex.: protenas de ciclo celular, replicao do DNA, etc). Para que seja
mantida a homeostasia entre os tecidos e rgos, as clulas devem crescer e dividir-se
somente quando necessrio, este controle realizado por uma complexa rede de sinais
moleculares controla os processos de crescimento e proliferao celular.

Figura 2. Crescimento e diviso celular (mitose).

Quando os genes que controlam o crescimento e diviso celular sofrem mutaes


nas suas sequncias de nucleotdeos, podem ser codificadas protenas alteradas as quais
podem no ser capazes de controlar estes processos (Figura 2). Como resultado, as
clulas portadoras de tais mutaes perdem o controle sobre o seu crescimento e
proliferao. Por sua vez, este descontrole leva a competio por espao e recursos com
as clulas normais e a produo de massas celulares ou tumores. Nesta competio, as
mutaes que permitem s clulas tumorais crescer e proliferar descontroladamente
podem ser consideradas vantagens proliferativas que, por sua vez, so selecionadas como
na evoluo das espcies (Figura 3).

Figura 3. Alteraes moleculares vs morfologia e fisiologia celular

Uma vez que ocorrem erros espontneos durante a replicao do DNA, quanto mais
uma clula se divide, maior a chance de que novas mutaes surjam ao acaso.

Entretanto, a vasta maioria destas mutaes no tem nenhum efeito na morfologia ou


fisiologia celular. Alguns dados cientficos apontam que dos mais de 26.000 genes
presentes no genoma humano, apenas poucas centenas (300-500) esto diretamente
relacionados ao processo cancergeno. Portanto, somente aquelas mutaes capazes de
conferir vantagens proliferativas s clulas tumorais ou caractersticas morfolgicas e
fisiolgicas vantajosas sero selecionadas e daro origem ao cncer (Figura 4).

Figura 4. Carcinognese.

As clulas tumorais, j sem o controle da proliferao e diviso celular, vo


perdendo as suas caractersticas morfolgicas e funes originais a medida em que
acumulam novas mutaes e, como resultado, comeam a direcionar toda a sua fisiologia
para diviso celular. Neste momento elas podem ser consideradas clulas cancergenas
que, por sua vez, podem continuar a acumular mutaes enquanto se dividem e, em
alguns casos, estas mutaes ocorrem em genes que controlam a migrao celular ou
invaso de tecidos adjacentes. As clulas com estas mutaes podem migrar e invadir
outros tecidos, o que caracterstico dos cnceres malignos.
Assim, do ponto de vista molecular, o cncer pode ser definido como um processo
dinmico que envolve mltiplas etapas (estgios), as quais refletem a seleo de
alteraes moleculares (ex.: mutaes) que, progressivamente, transformam clulas
normais em clulas cancergenas (semelhante a evoluo Darwiniana). Por fim, o cncer

leva a morte dos seus portadores ao interferir no funcionamento normal de rgos ou em


funes biolgicas vitais (Figura 3).
Muitas vezes, o cncer tem incio em um rgo ou regio do corpo cuja funo no
essencial para a sobrevivncia do organismo, mas suas clulas migram para rgos
onde o seu crescimento pode ser muito perigoso. Este processo, tpico de cnceres
malignos, conhecido como metstase. As clulas cancergenas utilizam vasos
sanguneos ou linfticos para migrarem para diferentes partes do corpo onde
eventualmente daro origem a um novo tumor (metstase). Neste estgio, o cncer se
torna extremamente difcil de ser tratado, pois praticamente impossvel localizar e
destruir cada uma das vrias metstases e micrometstases (Figura 5).

Figura 5. Metstases.

Contudo, para que uma clula tumoral consiga se desenvolver em um cncer


maligno e levar a morte do seu portador preciso que muitos mecanismos de defesa
sejam superados. Em geral, estes mecanismos envolvem a ao de protenas codificadas
por genes supressores tumorais. Por este motivo, os cnceres em estgio avanado
frequentemente exibem mutaes em vrios genes supressores tumorais.
Atualmente,j so conhecidas vrias caractersticas moleculares presentes nos
cnceres.Acredita-se que esta doena tem incio quando as clulas tumorais conseguem
adquirir instabilidade genmica e a habilidade de escapar de clulas especializadas do
sistema imunolgico (ex.: Natural Killers - NKs). Estas duas caractersticas so

consideradas pr-requisitos para o desenvolvimento de todas as demais caractersticas


cancergenas. Os genes cujas protenas so responsveis pelo reparo de danos do DNA
costumam ser os primeiros a serem mutados. Isso se deve ao fato de que quando os
danos no DNA no so reparados, eles tendem a ser fixados como mutaes. Por sua vez,
o acmulo de mutaes leva a instabilidade genmica e serve como o combustvel que as
clulas

tumorais

usam

para

desenvolver

capacidade

de

evadir-se

dos

demaismecanismos de conteno tumoral. Alm disso, o nosso sistema imunolgico (NKs)


capaz de reconhecer e destruir clulas tumorais por meio de protenas presentes na
superfcie das suas clulas. Para escapar do sistema imunolgico, algumas clulas
tumorais acumulam mutaes nos genes que codificam tais protenas de membrana.
Aps adquirir instabilidade genmica e a capacidade de escapar do sistema
imunolgico, as clulas tumorais podem selecionar mutaes capazes de superar muitos
outros mecanismos de defesa cancergena. A medida com que novas mutaes se
acumulam, as clulas cancergenas podem selecionar vrias destas caractersticas
cancergenas concomitamente.

Figura 6. Principais caractersticas moleculares associadas ao desenvolvimento de


cncer.
Como as mutaes ocorrem ao acaso e os genes mutados para cada clula podem
ser diferentes, cada cncer tem o potencial de se tornar um mosaico de clulas com
diferentes mutaes e caractersticas fisiolgicas. Esta grande variedade molecular que d
origem aos cnceres faz com que determinados tratamentos apresentem resultados
melhores ou piores dependendo das caractersticas moleculares de cada cncer e suas
clulas (Figura 6).

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