Ns, seres humanos, somos organismos multicelulares compostos por trilhes de
clulas, as quais variam em forma e funo para dar origem aos tecidos e rgos que compe os nossos corpos (Figura 1). Cada clula nos nossos corpos resultado do crescimento e diviso de uma clula precedente. Assim, o crescimento e proliferao celular so fundamentais para o desenvolvimento e a manuteno dos nossos tecidos e rgos.
Figura 1. Representao dos diferentes tipos de tecidos e clulas que
compe o corpo humano.
O crescimento e a proliferao das clulas nos nossos corpos so processos
estritamente controlados por vrios mecanismos dependentes da presena e atividade de certas protenas (ex.: protenas de ciclo celular, replicao do DNA, etc). Para que seja mantida a homeostasia entre os tecidos e rgos, as clulas devem crescer e dividir-se somente quando necessrio, este controle realizado por uma complexa rede de sinais moleculares controla os processos de crescimento e proliferao celular.
Figura 2. Crescimento e diviso celular (mitose).
Quando os genes que controlam o crescimento e diviso celular sofrem mutaes
nas suas sequncias de nucleotdeos, podem ser codificadas protenas alteradas as quais podem no ser capazes de controlar estes processos (Figura 2). Como resultado, as clulas portadoras de tais mutaes perdem o controle sobre o seu crescimento e proliferao. Por sua vez, este descontrole leva a competio por espao e recursos com as clulas normais e a produo de massas celulares ou tumores. Nesta competio, as mutaes que permitem s clulas tumorais crescer e proliferar descontroladamente podem ser consideradas vantagens proliferativas que, por sua vez, so selecionadas como na evoluo das espcies (Figura 3).
Figura 3. Alteraes moleculares vs morfologia e fisiologia celular
Uma vez que ocorrem erros espontneos durante a replicao do DNA, quanto mais uma clula se divide, maior a chance de que novas mutaes surjam ao acaso.
Entretanto, a vasta maioria destas mutaes no tem nenhum efeito na morfologia ou
fisiologia celular. Alguns dados cientficos apontam que dos mais de 26.000 genes presentes no genoma humano, apenas poucas centenas (300-500) esto diretamente relacionados ao processo cancergeno. Portanto, somente aquelas mutaes capazes de conferir vantagens proliferativas s clulas tumorais ou caractersticas morfolgicas e fisiolgicas vantajosas sero selecionadas e daro origem ao cncer (Figura 4).
Figura 4. Carcinognese.
As clulas tumorais, j sem o controle da proliferao e diviso celular, vo
perdendo as suas caractersticas morfolgicas e funes originais a medida em que acumulam novas mutaes e, como resultado, comeam a direcionar toda a sua fisiologia para diviso celular. Neste momento elas podem ser consideradas clulas cancergenas que, por sua vez, podem continuar a acumular mutaes enquanto se dividem e, em alguns casos, estas mutaes ocorrem em genes que controlam a migrao celular ou invaso de tecidos adjacentes. As clulas com estas mutaes podem migrar e invadir outros tecidos, o que caracterstico dos cnceres malignos. Assim, do ponto de vista molecular, o cncer pode ser definido como um processo dinmico que envolve mltiplas etapas (estgios), as quais refletem a seleo de alteraes moleculares (ex.: mutaes) que, progressivamente, transformam clulas normais em clulas cancergenas (semelhante a evoluo Darwiniana). Por fim, o cncer
leva a morte dos seus portadores ao interferir no funcionamento normal de rgos ou em
funes biolgicas vitais (Figura 3). Muitas vezes, o cncer tem incio em um rgo ou regio do corpo cuja funo no essencial para a sobrevivncia do organismo, mas suas clulas migram para rgos onde o seu crescimento pode ser muito perigoso. Este processo, tpico de cnceres malignos, conhecido como metstase. As clulas cancergenas utilizam vasos sanguneos ou linfticos para migrarem para diferentes partes do corpo onde eventualmente daro origem a um novo tumor (metstase). Neste estgio, o cncer se torna extremamente difcil de ser tratado, pois praticamente impossvel localizar e destruir cada uma das vrias metstases e micrometstases (Figura 5).
Figura 5. Metstases.
Contudo, para que uma clula tumoral consiga se desenvolver em um cncer
maligno e levar a morte do seu portador preciso que muitos mecanismos de defesa sejam superados. Em geral, estes mecanismos envolvem a ao de protenas codificadas por genes supressores tumorais. Por este motivo, os cnceres em estgio avanado frequentemente exibem mutaes em vrios genes supressores tumorais. Atualmente,j so conhecidas vrias caractersticas moleculares presentes nos cnceres.Acredita-se que esta doena tem incio quando as clulas tumorais conseguem adquirir instabilidade genmica e a habilidade de escapar de clulas especializadas do sistema imunolgico (ex.: Natural Killers - NKs). Estas duas caractersticas so
consideradas pr-requisitos para o desenvolvimento de todas as demais caractersticas
cancergenas. Os genes cujas protenas so responsveis pelo reparo de danos do DNA costumam ser os primeiros a serem mutados. Isso se deve ao fato de que quando os danos no DNA no so reparados, eles tendem a ser fixados como mutaes. Por sua vez, o acmulo de mutaes leva a instabilidade genmica e serve como o combustvel que as clulas
tumorais
usam
para
desenvolver
capacidade
de
evadir-se
dos
demaismecanismos de conteno tumoral. Alm disso, o nosso sistema imunolgico (NKs)
capaz de reconhecer e destruir clulas tumorais por meio de protenas presentes na superfcie das suas clulas. Para escapar do sistema imunolgico, algumas clulas tumorais acumulam mutaes nos genes que codificam tais protenas de membrana. Aps adquirir instabilidade genmica e a capacidade de escapar do sistema imunolgico, as clulas tumorais podem selecionar mutaes capazes de superar muitos outros mecanismos de defesa cancergena. A medida com que novas mutaes se acumulam, as clulas cancergenas podem selecionar vrias destas caractersticas cancergenas concomitamente.
Figura 6. Principais caractersticas moleculares associadas ao desenvolvimento de
cncer. Como as mutaes ocorrem ao acaso e os genes mutados para cada clula podem ser diferentes, cada cncer tem o potencial de se tornar um mosaico de clulas com diferentes mutaes e caractersticas fisiolgicas. Esta grande variedade molecular que d origem aos cnceres faz com que determinados tratamentos apresentem resultados melhores ou piores dependendo das caractersticas moleculares de cada cncer e suas clulas (Figura 6).
