Esta protena no se expresa en los linfocitos B normales, pero s en los de un subgrupo de LLC-B

que no tiene mutaciones en los genes de la regin variable de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IgVH).
Estos son el estado mutacional de los genes de la regin variable de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IgVH) y la expresin del CD38 en los linfocitos leucmicos. 2-5 La configuracin
de los genes IgVH permite dividir a la LLC-B en 2 subgrupos: uno en el que estos genes no
presentan mutaciones y que representa a una enfermedad con una evolucin agresiva y otro en
el que los genes tienen mutaciones y comprende casos con una enfermedad ms estable, una
evolucin lenta y probabilidades de mayor supervivencia. 1-3
En relacin con la expresin del CD38 en la LLC-B, los estudios iniciales mostraron baja expresin
de este marcador en la membrana de los linfocitos leucmicos en aquellos casos que tenan
mutaciones en los genes IgVH, mientras que estaba aumentada en los que no presentaban
mutaciones. 4,5 Ante esto, se plante la posibilidad de utilizar la determinacin del CD38 como
indicador pronstico en lugar del estudio ms complicado de la configuracin de los genes
IgVH. 4 Con posterioridad se observ que la expresin del CD38 puede variar durante el curso
evolutivo de la LLC-B y adems que en la tercera parte de los casos analizados el CD38 haba
fallado en la prediccin del estado mutacional de los genes IgVH. 4,8,9 En trabajos ms recientes
se ha planteado que aunque estos 2 marcadores no se correlacionan estrechamente, pueden
tomarse como indicadores independientes con un importante valor predictivo. 10 La
determinacin del CD38 es relativamente simple y puede realizarse en muchos laboratorios
mediante citometra de flujo. Se ha sealado que su valor predictivo se incrementa si se hace la
determinacin de su densidad antignica atendiendo a su capacidad de unin con el anticuerpo,
y adems que esta se correlaciona bien con la fluorescencia media relativa, que es un parmetro
simple y barato que se puede obtener con la citometra de flujo. 10
Investigaciones tambin recientes han permitido identificar un nuevo factor pronstico en la LLCB: la protena ZAP-70, que es uno de los miembros de la familia de protenas tirosina cinasas
(PTK) citoslicas representada por ZAP-70 y Syk, y que son diferentes a las PTK de la familia Src
(relacionada con el sarcoma del virus de Rous).
La ZAP-70 es una protena de 70 kDa con actividad tirosina cinasa, que se asocia con la
subunidad Z del receptor de las clulas T (RCT). Las siglas que la representan provienen de su
caracterizacin en ingls: Zeta-associated protein-70 kDa
La ZAP-70 se expresa normalmente en las clulas T y NK, mientras que la Syk lo hace en los
linfocitos B y raramente en otras clulas del sistema hematopoytico. La ZAP-70 y la Syk tienen
funciones prcticamente equivalentes en los linfocitos T y B, respectivamente. En estas clulas
son elementos fundamentales para la ejecucin de una cascada de seales en la que intervienen
diferentes pasos de fosforilacin y desfosforilacin que activan otras protenas cinasas, las
cuales transfieren al ncleo de la clula la informacin necesaria para la activacin del linfocito y
el desarrollo de sus funciones efectoras. 13,14
Despus que el RCT es estimulado por un antgeno, se activa un sistema de PTK que induce la
fosforilacin de residuos de tirosina ubicados en determinados sitios de la cadena Z, los que se
convierten as en puntos de unin con la ZAP-70. Mientras no se haya unido a la cadena Z, la
ZAP-70 permanece inactiva. Despus que se une con esta cadena, su activacin ocurre
rpidamente, por la fosforilacin de un residuo tirosina presente en su estructura. Aunque todos
los pasos en que interviene la ZAP-70 activada no estn totalmente esclarecidos, se considera
que ella es una PTK clave en la fosforilacin de diversas protenas que le sirven de substrato y
que intervienen en la cascada de seales que se desencadena por la estimulacin del RCT. 12,13,15
Los linfocitos B normales no expresan la ZAP-70. Sin embargo, estudios genticos realizados en
la LLC-B, con empleo de microrreordenamientos (microassays) de ADN, mostraron un patrn
caracterstico en la expresin de un pequeo nmero de genes, entre los que est el de ZAP70. 16 Se observ que las LLC-B que no tenan mutaciones en los genes IgVH expresaban ZAP-70,
lo que no sucedi en los casos con mutaciones en los genes IgVH. Por lo tanto, se plante
correlacin entre la expresin de esta protena y el estado mutacional de estos genes, 14,1618
aunque esta correlacin no es absoluta, pues se han comprobado casos con mutaciones en los
genes IgVH y alta expresin de la ZAP-70. Sin embargo, esto se considera una situacin
excepcional, y por lo tanto, se acepta la expresin de la ZAP-70 como un indicador adecuado del
estado mutacional de los genes IgVH y con un valor pronstico similar en la LLC-B. 14 Al contrario
de lo que se ha sealado en relacin con la expresin de CD38, la de la ZAP-70 se mantiene sin
variacin durante todo el tiempo que dura la enfermedad, tal como ocurre con el estado
mutacional de los genes IgVH. 17

Se ha comprobado que la estimulacin del receptor de las clulas B en las LLC-B que expresan la
ZAP-70, provoca una fosforilacin de las PTK citoslicas significativamente mayor que la que se
obtiene en las que no expresan ZAP-70. 14 Este hecho sugiere que la expresin de esta protena
se asocia con un aumento de la transduccin de seales estimuladoras de los linfocitos B que
podra contribuir a la evolucin ms agresiva que pueden tener las LLC-B sin mutaciones en los
genes IgVH. 14,18,19 Ms recientemente, el estudio de la expresin de la ZAP-70 se ha simplificado,
y adems de su determinacin mediante reversotranscripcin con reaccin en cadena de la
polimerasa (RT-PCR), se puede realizar por citometra de flujo y por
inmunohistoqumica. 17,18,20 Estas nuevas posibilidades contribuyen a que la determinacin de la
expresin de ZAP-70 se haga ms factible en la prctica clnica habitual, lo que proporciona un
valioso indicador pronstico ms simple que la caracterizacin del estado mutacional de los
genes IgVH.
La respuesta de las clulas B esta mediada por BCR (receptor que se encuentra tanto en celula b
normal y mutante), la cual se compone de diferentes combinaciones en los segmentos V, J y D
de la cadena pesada y segmentos V y J para la cadena ligera de la Ig. Este receptor presenta una
gran variabilidad debido a estas combinaciones y adems de la introduccionde mutaciones.
El estimulo de BCR permite una cascada de sealizacin en donde se reclutan molculas como
ZAP70, esta via es mucho mas fcil de activar en clulas que presentan ZAP70 y el gen IGVH no
mutado. A diferencia de IGVH mutado que tiene una pobre activacin del BCR.
IGVH no mutado presenta altos niveles de ZAP70 y CD38 (mayor capacidad proliferativa, mayor
probabilidad de generacr deleciones