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Revista de Cincias

Farmacuticas
Bsica e Aplicada

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2011;32(1):47-53


ISSN 1808-4532

Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Avaliao do efeito da partio de comprimidos de


furosemida sobre a uniformidade da dose
Ferreira, A.A.A.1; Prates, E.C. 2; Fernandes, J.P.S.1; Ferrarini, M.1*
1
Faculdade de Farmcia, Universidade do Grande ABC. Av. Industrial, Santo Andr, SP, Brasil.
Faculdade de Sade - Universidade Metodista de So Paulo Av. Dom Jaime de Barros Cmara, 100, So Bernardo do Campo, SP, Brasil.

Recebido 13/05/2010 / Aceito 03/12/2010

RESUMO
Buscando avaliar a uniformidade da dose unitria de
comprimidos submetidos ao procedimento de partio,
este trabalho avaliou a dureza, friabilidade, variao
de peso e uniformidade de contedo em quatro
amostras de comprimidos de furosemida de 40 mg,
obtidas de diferentes fornecedores. Todas as amostras
estudadas atendiam s especificaes oficiais antes
de serem submetidas ao procedimento de partio;
porm, aps serem partidas, o teor de frmaco nas
metades apresentou excessiva variao, mostrando
que esse procedimento pode ser terapeuticamente
desaconselhvel.
Palavras-chave: Partio de comprimidos. Uniformidade
de dose. Comprimidos. Terapia oral.
INTRODUO
Atualmente, a administrao de frmacos pela
via oral a terapia de escolha quando se buscam efeitos
sistmicos. Estima-se que aproximadamente 90% de
todos os frmacos usados em terapia de ao sistmica
sejam administrados por via oral, exceto em condies
de emergncia, em que a via parenteral a via de escolha
(Ansel et al., 2003).
Dos medicamentos destinados via oral, os
comprimidos e cpsulas tendem a ser utilizados com
maior frequncia devido facilidade de manipulao
e identificao, ao seu baixo custo e praticidade na
administrao e sua maior estabilidade, uma vez que o
frmaco encontra-se na forma slida, o que minimiza sua
degradao (Ansel et al., 2003).
Alguns tipos de fracionamento para comprimidos,
como a partio ou a diviso, tm sido prticas comumente
adotadas h muitos anos para a obteno da dose prescrita
do medicamento. Isso ocorre especialmente nos casos em

Autor correspondente: Marcio Ferrarini. Faculdade de Farmcia


Universidade do Grande ABC Av. Industrial, 3330 CEP.09080-511
Santo Andr, SP, Brasil - e-mail:marcio.ferrarini@gmail.com

que o paciente necessita de uma dosagem para a qual no


h apresentao comercial disponvel, quando necessrio
obter uma frao do frmaco para os casos de tratamento
gradativo com o aumento ou diminuio da dose e para
incio de uma terapia com a dose mnima possvel capaz
de reduzir os efeitos adversos ou ajustar uma resposta
individual do paciente (Marriot & Nation, 2002).
Em outros casos, a partio de comprimidos
realizada ou recomendada com a finalidade de reduzir
o custo da terapia, pois, geralmente, comprimidos com
doses individuais mais elevadas so mais baratos que os
seus equivalentes em doses menores. Embora a Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria do Brasil (ANVISA)
alerte sobre o fato de que partir comprimidos pode ser
prejudicial aos tratamentos de sade (Anvisa, 2003), essa
prtica muito comum no Brasil, podendo ser ainda mais
prejudicial ao paciente nos casos em que o medicamento
tenha liberao modificada.
O presente trabalho tem a proposta de avaliar
a prtica de partio de comprimidos no revestidos
atravs da determinao da uniformidade de contedo
nos comprimidos ntegros e nas metades provenientes
de sua partio. Escolheu-se como modelo de estudo a
Furosemida, um diurtico de ala amplamente disponvel
no mercado brasileiro na forma de medicamentos de
referncia, genricos e similares e cuja metodologia de
doseamento, por espectrofotometria, bastante prtica
(Pinheiro et al., 2006).
MATERIAL E MTODOS
Este estudo se concentrou em quatro amostras
de comprimidos de liberao imediata de furosemida,
com dose unitria de 40 mg e obtidos de diferentes
fornecedores. As amostras foram identificadas como
Amostra 1 (Am1) (Medicamento de Referncia, Lote:
L803618, Fab: 04/2008, Val: 03/2011, sendo comprimido
sulcado), Amostra 2 (Am2) (Medicamento Genrico, Lote:
0903082, Fab: 08/2008, Val: 07/2010, sendo comprimido
no sulcado), Amostra 3 (Am3) (Medicamento Similar,
Lote: 2014, Fab: 06/2008, Val: 06/2010, sendo comprimido
sulcado) e Amostra 4 (Am4) (Medicamento de Distribuio
Gratuita no sistema nico de Sade do Brasil SUS -,

Avaliao da partio de comprimidos

Lote: 2579, Fab: No especificada, Val: 09/2009, sendo


comprimido sulcado).
Todos os ensaios foram realizados at um ano
depois da data de fabricao dos comprimidos, exceto
para a amostra 4, cuja data de fabricao no pde ser
determinada. A partio foi realizada com o auxlio de
um cortador mecnico de comprimidos Mezzo & Mezzo,
exceto para os comprimidos da amostra 1, em que a partio
foi mecnica, uma vez que o uso de cortador gerava mais
que dois fragmentos.

agitao, o volume foi completado com hidrxido de sdio


0,1 M, a soluo filtrada e uma nova diluio de 1:20 foi feita
com o mesmo solvente no doseamento dos comprimidos
ntegros e de 1:10 para os comprimidos partidos. As leituras
foram realizadas em espectrofotmetro Shimadzu UV-Vis
modelo 1601 no comprimento de onda de 271 nm. O teor
de furosemida por comprimido foi calculado tomando-se o
A (1%, 1cm) de 580.

Determinao da dureza e friabilidade dos comprimidos


ntegros

A Tabela 1 apresenta os valores de dureza (N),


desvio padro relativo DPR (%) e friabilidade (%) obtidos
para as amostras (am1, am2, am3, am4) dos comprimidos
de furosemida.

Os comprimidos foram testados quanto a sua dureza


e friabilidade, de acordo com a Farmacopeia Brasileira
(Brasil, 1988), individualmente, em uma amostra de dez
unidades para dureza em durmetro Pharma Test modelo
PTB311 e 20 unidades para friabilidade, em friabilmetro
Nova tica.
Determinao de variao de peso (peso mdio) dos
comprimidos

RESULTADOS

Tabela 1: Valores mdios de dureza (N), desvio padro relativo


(%) e friabilidade (%) obtidos para as amostras de comprimidos
de furosemida 40 mg.
Amostra

Dureza (N) DPR (%)

Friabilidade (%)

74 7,9

0,021

61 13,6

0,92

47 18,7

0,156

88 13,7

0,096

Um total de 20 comprimidos ntegros de cada


amostra (am1, am2, am3 e am4) foram avaliados,
individualmente, em balana analtica OHAUS modelo
Adventure AR2140. Em seguida, dez comprimidos de
cada amostra foram selecionados ao acaso, seccionados
metade e suas respectivas massas determinadas da mesma
forma.

A Tabela 2 apresenta a perda de massa (mg) dos


comprimidos submetidos ao processo de fracionamento em
metades e seus respectivos desvios padro relativos (DPR)
em porcentagem. A perda de massa, em porcentagem, foi
calculada a partir da soma das massas das metades em
comparao com a massa do comprimido original.

Determinao de uniformidade de contedo de


furosemida

Tabela 2: valores de peso mdio (PM), desvio padro relativo


(DPR) e perda de massa (%) dos comprimidos ntegros e aps
fracionamento.

A avaliao da uniformidade de contedo de


furosemida foi realizada de acordo com o mtodo de
uniformidade de contedo descrito na Farmacopeia
Brasileira (Brasil, 1996). O teor de furosemida foi
determinado espectrofotometricamente, empregando
espectroftometro Shimadzu UV-Vis modelo 1601,
individualmente, em uma amostra de dez unidades. Os
comprimidos foram analisados na forma ntegra e aps
terem sido partidos. Cada metade obtida com a partio dos
comprimidos foi tratada como uma unidade de anlise com
metade do teor original.
Determinao do teor de furosemida nos comprimidos
O mtodo utilizado para determinao do teor de
furosemida seguiu a metodologia descrita na Farmacopeia
Brasileira, com ajustes nas diluies (Brasil, 2006).
Cada comprimido foi transferido para balo
volumtrico de 250 mL, ao qual se adicionou soluo
de hidrxido de sdio 0,1 M at a metade do volume,
mantendo-os sob agitao por dez minutos 150 RPM
agitador Orbital (Orbital Shaker, Forma Scientific). Aps

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Peso Mdio (mg) Desvio Padro Relativo (%)


Amostra

Comprimidos
ntegrosa

am1
am2
am3
am4

206,10,83
199,80,8
142,71,26
150,30,96

Comprimidos Fracionados
Metade 1b

Metade 2b

Perda de
Massa (%)

98,5614,2
94,915,4
68,1112,4
76,6411,8

99,7812,48
87,4616,4
71,9810,9
71,8312,4

3,7
8,7
1,8
0,88

n = 20 determinaes, bn = 10 determinaes

A perda de massa em cada unidade pode ser


visualizada na figura 1, onde se percebe que existem
perdas muito elevadas, chegando a mais de 35% em um
dos comprimidos da amostra 2 que, aps o fracionamento,
havia produzido uma grande quantidade de pequenos
fragmentos.
Os resultados dos ensaios de uniformidade de
contedo podem ser visualizados nas figuras de 2 a 5, em
que esto plotados os teores individuais de furosemida para
cada unidade ensaiada, tanto do comprimido inteiro quanto
aps o fracionamento. As linhas horizontais em 85 e 115%
do valor rotulado se referem aos limites estabelecidos pela
Farmacopeia Brasileira (Brasil, 1996) para o ensaio de
uniformidade de contedo.

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Avaliao da partio de comprimidos

40

35

30

Amostra 1

25

Amostra 2
Amostra 3
Amostra 4

20

15

10

10

11 12

13 14

15 16

17 18

19 20

Comprimido

Porcentagem do valor rotulado (%)

Figura 1: perda de massa dos comprimidos submetidos partio

130

Comprimidos Inteiros

120

Metades

110
100
90
80
70
60
1

10

Comprimido

Figura 2: teor de furosemida, expresso em % do valor rotulado, para os comprimidos da amostra 1 (am1) ntegros e aps o
fracionamento.

Porcentagem do valor rotulado (%)

130

Comprimidos Inteiros
Metades

120
110
100
90
80
70
60
1

10

Comprimido

Figura 3: teor de furosemida, expresso em % do valor rotulado, para os comprimidos da amostra 2 (am2) ntegros e aps o
fracionamento.

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Avaliao da partio de comprimidos

Porcentagem do valor rotulado (%)

130

Comprimidos Inteiros
Metades

120
110
100
90
80
70
60
1

10

Comprimido

Figura 4: teor de furosemida, expresso em % do valor rotulado, para os comprimidos da amostra 3 (am3) ntegros e aps o
fracionamento.

Porcentagem do valor rotulado (%)

130

Comprimidos Inteiros
Metades

120
110
100
90
80
70
60
1

10

Comprimido

Figura 5: teor de furosemida, expresso em % do valor rotulado, para os comprimidos da amostra 4 (am4) ntegros e aps o
fracionamento.

DISCUSSO
A partio de comprimidos uma prtica frequente,
seja para reduo no custo do tratamento, para a obteno de
uma dose no disponvel comercialmente ou para adequar a
dose a caractersticas particulares da terapia. Comprimidos
de preo e dosagens mais altos e comprimidos sulcados so
mais frequentemente submetidos partio pelo paciente
(Quinzler et al., 2006).
Nos Estados Unidos, programas de partio de
comprimidos tm sido adotados com o objetivo de reduzir
os custos anuais de tratamento de pacientes, principalmente
naqueles em que a medicao utilizada continuadamente.
Alguns trabalhos clnicos mostram que a instituio do
procedimento de partio parece no trazer prejuzos
eficcia do tratamento (Duncan et al., 2002).
Visando a reduo pura e simples dos custos
associados terapia, muitas operadoras americanas de
planos de sade se recusam a pagar por terapias que no
foram realizadas a partir da partio de doses maiores
do medicamento. No entanto, essa prtica vem sendo
abandonada desde a introduo dos medicamentos
genricos, uma vez que seu custo menor reduz as vantagens
econmicas relacionadas ao fracionamento de comprimidos
de maior dosagem (Navarro, 2009).
O fracionamento de comprimidos ainda um
assunto bastante discutido. O Institute for Safe Medication

50

Practices recomenda uma seleo cuidadosa dos pacientes


antes da indicao dessa prtica, considerando que pode
haver pacientes que no tm capacidade de entender o
procedimento e reconhecendo que muitos podem no ter
a habilidade correta para executar a partio de maneira
adequada, contaminando o medicamento ou partindo
em pores desiguais. A Instituio adverte ainda que a
partio de comprimidos deve se limitar partio pela
metade e contraindicada em medicamentos teratognicos,
comprimidos de dimetro pequeno ou assimtricos e
comprimidos com revestimento entrico ou com liberao
prolongada (Institute for Safe Medication Practices, 2006).
Ainda no existe um consenso sobre os possveis
efeitos do procedimento de partio de comprimidos
sobre a eficcia teraputica. Em um estudo de 12 meses
com a administrao de sinvastatina, atravs da partio
de comprimidos de maior dosagem no Veteran Integrated
Services Network, a instituio teve uma economia
de 37,6% no custo do tratamento, resultando em uma
economia anual de US$ 126.127,00. O monitoramento
dos nveis de LDL foi realizado em dois grupos, ambos
utilizando a mesma dose de sinvastatina; porm, um grupo
utilizou comprimidos inteiros e o outro grupo comprimidos
de maior dosagem partidos, no havendo prejuzos para a
eficcia ou segurana do tratamento (Parra et al., 2005).
Da mesma forma, um estudo com 2019 pacientes
que utilizaram sinvastatina, atorvastatina e lovastatina, na

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Avaliao da partio de comprimidos

forma de comprimidos, propiciou uma economia anual de


US$ 138.108,00 sem que houvesse diferena significativa
nos nveis de colesterol total e triglicrides antes e aps a
introduo da terapia com comprimidos partidos. Outros
indicadores avaliados, como satisfao do paciente, LDL
HDL AST e ALT, no tiveram alteraes clinicamente
significativas (Gee et al., 2002).
Uma anlise cuidadosa das caractersticas do
frmaco, do medicamento e do paciente deve ser realizada
para se definir se um comprimido pode ser partido com
segurana. Por exemplo, uma janela teraputica ampla
oferece maior segurana contra possveis flutuaes na
dosagem, resultantes de um fracionamento inexato do
comprimido; flutuaes no nvel plasmtico podem ser
minimizadas quando a meia-vida do frmaco longa
comparada frequncia de administrao, portanto,
menos sensvel potencial variao nas doses individuais;
medicamentos revestidos ou com liberao modificada no
devem ser partidos; medicamentos cuja embalagem auxilia
no controle da administrao, como os contraceptivos no
devem ser partidos; no se deve partir medicamentos quando
a economia resultante desse procedimento seja irrelevante.
A estrutura fsica do comprimido deve ser considerada.
Por exemplo, medicamentos com sulco profundo nas duas
faces devem ser preferidos a comprimidos no sulcados.
(Gupta & Gupta, 1988). Alm disso, preciso definir se
o paciente capaz de executar o fracionamento (destreza,
fora e capacidade visual) e se a aderncia ao tratamento
ser mantida, ou seja, se a introduo do fracionamento
do comprimido no tornar a terapia excessivamente
complicada (Noviasky et al., 2006).
Baseado na segurana, frequncia e possibilidade
de economia, o trabalho realizado no Massachusetts
General Hospital indica como candidatos partio
11 medicamentos: clonazepam, citalopram, paroxetina,
nefazodona,
sertralina,
olanzapina,
atorvastatina,
pravastatina, doxazosina lisinopril e sildenafila. Os autores
justificam que essa escolha atende aos critrios de segurana
e que a implementao dessa prtica gera uma reduo
de custos significativa sem comprometer a qualidade do
tratamento (Stafford & Radley, 2002).
Por outro lado, considerando as especificaes
oficiais para formas farmacuticas slidas, o procedimento
de partio produz resultados insatisfatrios. A Associao
Nacional de Farmacuticos Magistrais (ANFARMAG),
em seu encarte tcnico 65, tratou do assunto da partio de
comprimidos tendo estudado os efeitos do fracionamento
de comprimidos, especificamente furosemida 40 mg e
espironolactona 25 mg. Os autores encontraram uma
acentuada variao de massa e resultados de uniformidade de
contedo fora das especificaes oficiais nos comprimidos
fracionados, tendo sugerido que o procedimento de
fracionamento seja evitado e que, quando o objetivo a
simples obteno de dosagens menores, que estas sejam
produzidas por farmcias magistrais (Pinheiro et al., 2006).
Para os comprimidos de furosemida avaliados
neste trabalho, a determinao da massa de cada metade,
comparada com a massa inicial do comprimido, mostrou
que uma quantidade aprecivel do comprimido reduzida a
p, que no pode ser recuperado, resultando em uma perda
significativa da massa e, por consequncia, da dose do
frmaco (tabela 2); analisando a perda de massa individual,

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alguns comprimidos, ao serem partidos, perderam at 35%


da massa total (figura 1).
Alm da perda de massa, pode-se perceber que as
metades produzidas possuem uma variao muito grande
em sua massa e que o desvio padro relativo de massa foi
excessivamente alto, mesmo nas amostras provenientes da
partio de comprimidos sulcados.
Os resultados obtidos vo ao encontro dos achados de
trabalho semelhante, com comprimidos de ciclobenzaprina
10 mg, em que os autores utilizaram dois procedimentos
para a partio dos comprimidos: as metades obtidas pelo
uso de cortador mecnico possuam desvio padro relativo
de 11,6% e as obtidas pelo uso de faca de cozinha um
desvio padro relativo de 23,2% (Cook et al., 2004).
O estudo realizado por Peek e colaboradores (2002)
mostrou que a idade dos pacientes parece no influir nos
resultados, uma vez que 30 pacientes idosos, com idade
entre 50 e 79 anos (mdia 64,9 anos), foram capazes de
utilizar um cortador manual de comprimidos, mesmo
sem instruo prvia, produzindo metades cujo peso teve
variao de 9 a 37% do peso terico (considerando peso
terico como a metade do peso original do comprimido).
Melhores resultados foram relatados em um estudo
recente utilizando 12 medicamentos diferentes na forma
tanto de comprimidos revestidos como sem revestimento,
sulcados e no sulcados, que foram partidos com o uso
de cortador mecnico (Locking Tablet Cutter, Apothecary
Products, Inc), pois os desvios padro relativos obtidos
foram menores, variando entre 0,45 e 8,13% com perdas de
massa entre 0,04 e 1,14% (Hill et al., 2009).
Embora a correlao no possa ser avaliada com
maior rigor devido ao nmero restrito de amostras deste
estudo, a perda de massa no parece ter correlao com
a dureza do comprimido (r2 = 0,077), mas sim uma certa
relao proporcional com a sua friabilidade (r2 = 0,81),
ou seja, comprimidos mais friveis teriam uma perda de
massa maior no processo de partio. Essa relao entre
a friabilidade do comprimido e a perda de massa pode
ser observada de maneira mais discreta nos resultados de
trabalho semelhante (Gracia-Vsquez. et al., 2007), em
que os autores encontraram uma perda de massa maior em
comprimidos mais friveis.
Interpretando esses resultados pelas especificaes
atuais da Farmacopeia Brasileira (Brasil, 1988), que
permitiria uma variao de at duas unidades em 7,5%
acima ou abaixo da mdia (para comprimidos com peso
mdio entre 80 e 250 mg), desde que nenhuma unidade
ultrapassasse o dobro desse limite, teramos as quatro
amostras de comprimidos partidos reprovadas com relao
variao de peso.
Nos ensaios de uniformidade de contedo, o teor de
furosemida, determinado individualmente, em dez unidades
dos comprimidos ntegros e em dez metades, observou-se que
todos os comprimidos ntegros esto dentro dos parmetros
da Farmacopeia Brasileira (Brasil, 1996). No entanto, para
as metades, tivemos dois comprimidos fora dos limites de
85 a 115% do valor rotulado para as amostras am1 e am4,
trs comprimidos para a amostra am3 e seis comprimidos
para a amostra am2. Os desvios padro relativos dos teores
individuais para os comprimidos fracionados foram 11,8%,
11,7%, 13,3% e 13,0%, respectivamente, para as amostras
am1, am2, am3 e am4, todos ultrapassando o limite de
6,0% estabelecido pela Farmacopia Brasileira.

51

Avaliao da partio de comprimidos

Em trabalho semelhante, utilizando comprimidos


de furosemida do medicamento de referncia e genrico,
Pinheiro e colaboradores (2006) encontraram as mesmas
variaes para a uniformidade de contedo, no entanto,
com desvios padro relativos ligeiramente inferiores.
A anlise dos resultados do teste de uniformidade
de contedo refora a recomendao de que o
fracionamento de comprimidos sulcados prefervel aos
no sulcados (Noviasky et al., 2006). O teste T para as
mdias de teor do frmaco, no comprimido ntegro e nas
metades, mostra que a mdia do valor terico entre os
comprimidos ntegros e as metades igual (a = 0,05) para
os comprimidos sulcados (amostras am1, am3 e am4),
mas estatisticamente diferente para a amostra am2, cujo
comprimido no sulcado. Efeito semelhante pode ser
visto no nmero de comprimidos fora dos limites de 85 a
115% do valor rotulado, que duas a trs vezes maior na
amostra am2 que nas outras amostras.
Os resultados deste trabalho indicam claramente
que o procedimento de partio de comprimidos
desaconselhvel, uma vez que o teor do frmaco
significativamente alterado e a uniformidade das doses
individuais apresenta uma irregularidade que levaria
ao comprometimento dos nveis plasmticos e, por
consequncia, da terapia medicamentosa.
Um procedimento aparentemente simples como
a partio de um comprimido que pode trazer vantagens
sob o aspecto econmico precisa de uma avaliao
cuidadosa, uma vez que o paciente, sem a correta
orientao, poder estar sendo submetido a riscos. Alm
da reduo e da variao da uniformidade de dose, temos
tambm a possibilidade de degradao do frmaco, pois
o medicamento tirado de sua embalagem original e
mantido armazenado em condies que podem no ser
apropriadas.
No caso da partio para obter doses fracionadas,
entendemos que uma alternativa mais adequada, visto que
o Brasil dispe de uma grande quantidade de farmcias
magistrais, a manipulao de cpsulas contendo a
dose individualizada do frmaco, como sugerido pela
Associao Nacional de Farmacuticos Magistrais
(ANFARMAG), com base nos trabalhos de Pinheiro e
colaboradores (Pinheiro et al., 2006).
ABSTRACT
Influence of tablet splitting on dose uniformity
In order to assess the uniformity of the dose of
active ingredient in the halves of tablets subjected to
splitting, the hardness, friability, weight variability and
uniformity of content were studied in four samples of
40 mg tablets of furosemide obtained on the Brazilian
market, both whole and split into two parts. All the
tablets complied with the official specifications before
splitting, but, after this procedure, the drug content in
the halves showed excessive variation, indicating that
this procedure is inadvisable.
Keywords: Tablet fractioning. Uniformity of dose. Tablets.
oral therapy.

52

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