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Abordagem clínica, laboratorial e terapêutica do recém-nascido ictérico

Introdução
A icterícia neonatal é o sinal mais freqüente na prática clínica diária em Neonatologia, pois
80% dos recém-nascidos (RN) podem apresentar algum grau de icterícia4. Embora, na maioria
destes, ela seja classificada como fisiológica ou "própria" desta fase da vida, algumas delas
podem-se apresentar como sintoma de uma doença, além disso, o RN é, em particular,
susceptível aos efeitos tóxicos da hiperbilirrubinemia3,8.

Particularidades do metabolismo da bilirrubina no recém-nascido


A bilirrubina é o produto final de degradação das proteínas que contém o radical heme,
integrantes de hemoglobina, mioglobina e enzimas respiratórias. O heme é catalizado pela
enzima hemeoxigenase originando Fe, que é reutilizado, CO, eliminado pelos pulmões e
biliverdina, posteriormente transformada em bilirrubina desconjugada ou indireta (BI), pela
biliverdina redutase. A maior fração desta bilirrubina se liga à albumina plasmática e, apenas
1% circula sob a forma livre. Uma vez no plasma, a bilirrubina atinge o fígado, onde é captada
e conjugada pela enzima glucoroniltransferase, transformando-se em bilirrubina conjugada ou
direta, que é excretada para a luz intestinal e, sofrendo ação de enzimas bacterianas,
transforma-se em uro e/ou estercobilinogênio, eliminados através de urina e fezes3.

Icterícia fisiológica
Algumas particularidades do metabolismo da bilirrubina ocorrem no período neonatal,
justificando a ocorrência da icterícia fisiológica, entre elas1,3:
1. Maior produção de bilirrubina: por apresentar menor vida média das hemáceas; maior
volume eritrocitário por kg de peso; aumento da bilirrubina de pico precoce, por eritropoese
ineficaz e proveniente também, do catabolismo de outras enzimas.
2. "Imaturidade" hepática: com menor capacidade de captação, conjugação e excreção de
bilirrubina.
3. Maior reabsorção intestinal: devido à ausência de flora bacteriana nos primeiros dias de
vida e, pela presença de altas concentrações da enzima ß-glicuronidase, que desconjuga a
bilirrubina direta na luz intestinal, formando-se assim, grande quantidade de bilirrubina
indireta, podendo ser novamente absorvida para a corrente sangüínea, criando-se então, a
circulação enterohepática da bilirrubina.

Outras causas de icterícia no período neonatal


(segundo critério etiopatogênico)4,17,21,22
I - Aumento de produção
1 - Doença hemolítica por incompatibilidade sangüínea materno-fetal (Rh, ABO e outras).
2 - Defeitos metabólicos genéticos dos eritrócitos:
a) Esferocitose hereditária.
b) Defeitos metabólicos das enzimas da glicólise e do metabolismo do glutation: deficiência de
glicose-6-fosfato-desidrogenase, de piruvatoquinase, de triosefosfatoisomerase e de outras
enzimas.
c) Hemoglobinopatias: a talassemia minor pode acompanhar-se de hiperbilirrubinemia.
3 - Hemólise tóxica: hiperdosagem de vitamina K sintética.
4 - Hemólise dependente de alterações eritrocitárias desconhecidas: picnocitose eritrocitária
neonatal.
5 - Coleções sangüíneas confinadas: hematomas, cefalohematomas e outras hemorragias,
como por exemplo, sufusões hemorrágicas, patéquias e as intracranianas.
6 - Policitemia: transfusão materno-fetal, feto-fetal ou clampeamento tardio do cordão
umbilical.
II - Deficiência de captação pelo hepatócito
Síndrome de Gilbert
III - Deficiência de conjugação
1 - Icterícia familiar não hemolítica: síndrome de Crigler-Najjar;
2 - Hipotireoidismo congênito;
3 - Cromossomopatias: síndrome de Down e trissomia 13;
4 - Icterícia do filho de mãe diabética;
5 - Estenose hipertrófica do piloro;
6 - Hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitória: síndrome de Lucery-Driscoll;
7 - Icterícia iatrogênica por inibição da conjugação, por exemplo, pelo uso de novobiocina e
pregnanediol.
IV - Deficiência de excreção hepática:
1 - Atresia de vias biliares extra-hepáticas;
2 - Atresia de vias biliares intra-hepáticas;
3 - Cisto do colédoco e outras anomalias;
4 - Obstrução biliar extrínseca: tumores, pâncreas anular e bridas fibróticas;
5 - Perfuração espontânea de vias biliares;
6 - Colestase intra-hepática ou "síndrome da bile espessa":
a) decorrente de hiper-hemólise intra-uterina ou nos primeiros dias de vida;
b) exacerbada por hipóxia, desidratação, prematuridade e traumas cirúrgicos;
c) doença fibrocística do pâncreas;
d) deficiência de alfa-1-antitripsina;
e) hepatite neonatal por vírus da hepatite B ou por infecções congênitas;
f) icterícia que acompanha infecções extra-hepáticas, principalmente as do trato urinário;
g) colestase relacionada ao emprego da nutrição parenteral prolongada.
V - Reabsorção intestinal exagerada
1 - Retardo na eliminação de mecônio: prematuridade extrema, jejum prolongado, estenose
hipertrófica do piloro, íleo paralítico e obstrução intestinal;
2 - Sangue deglutido;
3 - Ingestão de determinados componentes, presentes no leito materno.
Alguns fatores associam-se à hiperbilirrubinemia e devem ser pesquisados frente ao RN
ictérico, a saber: origem étnica, pois a ictéricia é mais acentuada nos orientais e menos
freqüente na raça negra; presença de doenças maternas, como o diabetes; o uso de certas
drogas pela mãe; história pregressa de icterícia neonatal; a amamentação e sua rotina;
prematuridade; infecções e hematomas; deficiência calórica nos primeiros dias de vida e
retardo na eliminação de mecônio1,13,18,19.

Critérios para se afastar uma icterícia fisiológica


A definição da icterícia "fisiológica" baseia-se na história natural dos níveis séricos de
bilirrubina nas primeiras semanas de vida. Assim, esta definição levou ao estabelecimento de
critérios que facilitam o diagnóstico de outras possíveis causas para a icterícia neonatal. Apesar
da falta de rigor científico adequado, estes critérios alertam para a possibilidade de algum
processo patológico, responsável pela gênese da icterícia3,18,19.
Estes critérios incluem3,4:
- presença da icterícia visível nas primeiras 24 horas de vida;
- elevação da concentração de bilirrubina plasmática superior a 5 mg/dl em 24 horas;
- icterícia que se prolonga por mais do que uma semana no RN de termo e mais de duas
semanas no RN pré-termo.
É importante considerar a forma de alimentação recebida pelo RN, uma vez que esta pode-se
associar à hiperbilirrubinemia mais intensa e prolongada, bem como, condições que levem ao
jejum prolongado e retardo na eliminação de mecônio, situação esta, freqüente em RN pré-
termo, especialmente nos de muito baixo peso13,15,19.

Conduta frente ao recém-nascido ictérico


Recomendações para a investigação diagnóstica e o tratamento da hiperbilirrubinemia no RN
de termo, saudável, sem evidências de hemólise, tem-se tornado menos agressivas,
considerando-se níveis mais elevados de bilirrubinas razoavelmente seguros, tanto em RN
amamentados como naqueles que recebem fórmulas lácteas. Estas mudanças levaram a um
menor empenho na investigação laboratorial do acompanhamento de um processo fisiológico,
tornando-se uma grande preocupação, pois estas recomendações podem imbutir um risco mais
elevado do que o previamente esperado13,14.

Alterações do exame físico a serem observadas no recém-nascido ictérico


O exame físico detalhado do RN ictérico é muito importante para o diagnóstico correto de sua
etiologia, bem como, para a orientação terapêutica. A descrição da intensidade e do
zoneamento, como também, a verificação da presença de outras alterações, como: palidez,
hepatoesplenomegalia, petéquias, micro ou macrocefalia, edema, anasarca, catarata congênita
e corioretinite podem direcionar a pesquisa etiológica e o tratamento4,12.

Exames a serem colhidos frente a um recém-nascido ictérico


Quando a icterícia se tornar mais acentuada ou preencher os critérios já referidos ou ainda,
uma história pregressa sugerindo alguma patologia, deve-se coletar exames laboratoriais, que
orientem o diagnóstico e estabeleçam o tratamento a ser realizado1,4,17.
Os exames iniciais são4,13.
• dosagens dos níveis séricos de bilirrubinas, total e frações;
• hemograma com reticulócitos são hemácias imaturas não-nucleadas que permanecem no
sangue periférico durante 24 a 48 horas enquanto maturam., prestando-se atenção à
morfologia das hemácias;
• tipagens sangüíneas, da mãe e do RN;
• realização do teste de Coombs, indireto na mãe e direto no RN.
A seguir, quando a causa da hiperbilirrubinemia ainda não estiver esclarecida, pesquisa-se a
presença de outras doenças hemolíticas, realizando-se, entre outras: determinação da
atividade da enzima glicose-6-fosfatodesidrogenase e prova de resistência globular21,22.
Causas metabólicas, infecciosas ou hereditárias também devem ser exploradas. Convém
salientar, que muitas vezes, em particular no RN em aleitamento materno exclusivo, a causa
da hiperbilirrubinemia ainda pode permanecer obscura3,22.

Tratamento da hiperbilirrubinemia
Atualmente, existem na literatura inúmeras publicações experimentais, sugerindo que a
bilirrubina possa ter um efeito protetor sobre as células, principalmente em relação à ação
oxidante dos radicais livres, porém, a hiperbilirrubinemia indireta ainda é temida pelo seu
efeito lesivo sobre o sistema nervoso central (SNC), promovendo a encefalopatia bilirrubínica
(EB)8,16,23.
As medidas específicas para se combater a hiperbilirrubinemia indireta consistem em: remoção
mecânica, pela exsangüíneo-transfusão (EXT) ou aumento de sua excreção, através da
fototerapia17.
O tratamento da icterícia ainda repousa nos níveis de bilirrubina indireta, com uma tendência a
sermos mais agressivos na fototerapia, ou seja, indicá-la com níveis menores de bilirrubina
total, utilizando-se uma irradiância maior e não se usando doses homeopáticas de irradiância
para se tratar uma icterícia de qualquer intensidade13. Já no que concerne à EXT, os níveis de
sua indicação em RN de termo e saudável foram elevados, porém em RN com hemólise
acentuada ou prematuros, ainda somos mais conservadores, indicando a EXT na vigência de
menores níveis6,27. Porém, como existem estudos sugerindo que níveis não exagerados de BI
podem levar a deficiências do desenvolvimento neuropsicomotor e da audição, mesmo na
ausência de um quadro de EB9, recomenda-se cautela para mudanças radicais na abordagem
do RN ictérico, ressaltando-se que nunca se deve subestimar uma icterícia importante, mesmo
em RN de termo saudáveis13,14.
Nos RN pré-termo, como estes são considerados como de maior risco para a EB,
principalmente por apresentarem, em concomitância, situações que poderiam alterar a
permeabilidade da barreira hemato-encefálica, como por exemplo: asfixia, infecções, distúrbios
metabólicos, hipoalbuminemia, somadas à própria prematuridade, que por si poderia
apresentar maior permeabilidade de tal barreira8,20, ainda indicamos a EXT com níveis de Bl
maiores ou iguais a 1% do peso de nascimento, até o peso de 1800g, permanecendo o nível
de 18 mg/dl para os prematuros maiores6,19. Ainda tendemos a diminuir mais estes níveis, em
vigência de fatores de risco, porém existe uma grande dificuldade para se avaliar, interpretar e
mensurar tais fatores20.

Exasangüíneo-transfusão
Este método é um dos mais eficazes para o tratamento da hiperbilirrubinemia indireta
neonatal. Ele é fácil de ser realizado, desde que feito por profissional habilitado, que domine a
técnica e com os devidos cuidados. Deve ser lembrado ainda, que ele não é totalmente isento
de riscos, porém suas complicações são infreqüentes6,7.
Apesar de existirem três tipos de EXT, dependendo do fluido utilizado, atualmente, a que usa
sangue total reconstituído é a mais indicada e deve ser realizada preferencialmente pela veia
umbilical. A artéria umbilical ou outras veias de grande calibre também podem ser utilizadas7.
O volume trocado é de duas volemias (uma volemia em RN de termo, 80ml/kg e em RN pré-
termo, 100ml/kg) e, com isto, troca-se 85% do sangue, o que é suficiente para se obter uma
boa eficácia no processo7,21.
Para a seleção do sangue a ser trocado, seguimos a seguinte orientação7,26.
1. Hiperbilirrubinemia não imune: hemáceas e plasma compatíveis com o RN;
2. Incompatibilidade Rh:
a) sangue preparado antes do nascimento: tipo O Rh negativo compatível com o plasma
materno;
b) sangue preparado após o nascimento: hemáceas compatíveis com as do RN, Rh negativo e
plasma compatível com o materno;
3. Incompatibilidade ABO: sangue O Rh negativo ou Rh compatível com a mãe e o RN, com
baixos títulos de Anti-A e/ou Anti-B (hemáceas O podem ser utilizadas com plasma AB, para se
ter segurança quanto à ausência de Anti-A e Anti-B).
4. Outras doenças hemolíticas aloimunes: sangue desprovido do antígeno sensibilizante,
compatível com o materno.
Em relação ao anticoagulante, o sangue tratado com ácido-fosfato-dextrose (CPD) é o de
eleição para o período neonatal. Ressaltamos também, que o sangue deve ser o mais fresco
possível, de preferência com idade inferior a 48 horas7.

Técnica do procedimento6,7,26,27
- iniciá-lo retirando sangue do RN e utilizá-lo para as determinações laboratoriais;
- retirar e injetar alíquotas pequenas, de 1 a 5ml, lentamente;
- completá-lo injetando sangue e, a seguir colher nova bateria de exames do RN (marco zero
do procedimento);
- manter o catéter umbilical com infusão de soro glicosado, por no máximo 12 horas;
- manter o RN em fototerapia após o procedimento;
- coletar sangue para determinação de bilirrubinas, hematócrito, hemoglobina, cálcio e
gasometria, 6 e 12 horas após o procedimento;
- monitorização da glicemia sangüínea com 3, 6 e 12 horas após o procedimento.
Dentre as principais complicações, destacamos: embolias; tromboses; arritmias por
sobrecarga de volume, podendo inclusive ocorrer parada cardíaca; distúrbios acido-básicos,
hidroeletrolíticos e metabólicos; trombocitopenia, levando a sangramentos; infecções e
hipotermia6.
A realização da EXT em ambiente asséptico e com técnica correta diminui bastante as chances
de complicações6,7. Em relação à trombocitopenia, decorrente da própria patologia do RN, ou
devido à troca por um sangue com concentração reduzida de plaquetas, levou-nos a preconizar
a transfusão de concentrado de plaquetas após a realização do procedimento, evitando-se
assim, sangramentos, principalmente a nível do SNC6.
Nas primeiras 24 h de vida, a indicação da EXT é mais precisa, levando-se em conta o quadro
clínico, exames laboratoriais e o aumento da Bl; portanto, indicamos este procedimento nas
seguintes condições (Quadro 1)6,17:

Fototerapia
Outra maneira de tratamento da hiperbilirrubinemia indireta consiste na colocação do RN sob
efeito de uma fonte de luz que emita energia na faixa de 400-450nm, correspondente à faixa
azul5.
A energia luminosa transforma a molécula da BI em formas hidrossolúveis, facilitando sua
excreção. Podem ocorrer três reações químicas: a foto-oxidação e as isomerizações,
configuracional e estrutural. Este último isômero, a lumirrubina, é o principal fotoproduto,
sendo excretado pelo fígado e rins1,5.
A eficácia da fototerapia depende do comprimento da onda de luz utilizada e, uma maior
intensidade desta, leva à fomação mais rápida dos fotoderivados5. Esta intensidade é
mensurada pela irradiância, que é a quantidade de luz emitida sobre uma superfície e é
medida em watts/cm2/nm5.
Vários tipos de lâmpadas são utilizadas para este procedimento, a saber: luz branca, azul e as
halogênicas1. A fototerapia convencional usa seis a oito lâmpadas fluorescentes brancas e/ou
azuis, dispostas 40 a 50 cm acima do RN. A irradiância que se objetiva atingir é de
12uw/cm2/nm5,11.
Eventualmente, para se conseguir tal irradiância, é necessária a utilização de mais de um
aparelho de fototerapia11. Nesta modalidade, o RN recebe a luz igualmente distribuída nas
diferentes partes do corpo2,10.
A fototerapia com fonte de luz halogênica utiliza lâmpadas que emitem uma irradiância bem
maior, atingindo 50uw/cm2/nm24. O campo central iluminado pela luz halógena recebe
irradiância maior que a periferia e o RN não recebe a luz de forma igual nas diversas partes do
corpo10.
Existem também outras modalidades de fototerapia, como por exemplo,com cobertores de
fibra ótica e através do biliberço, que ainda não se mostram superiores à fototerapia com
lâmpada halogênica2,10,24.
Dentre os efeitos colaterais causados pela utilização da fototerapia podemos citar:
aumento da perda hídrica insensível, exantema máculo-papular e aumento do número de
evacuações, com fezes amolecidas5. Algumas complicações poderão surgir com o uso da
fototerapia: genotoxicidade, efeitos sobre a retina, desidratação, hipertermia e síndrome do
bebê bronze5. Para se evitá-las, preconizamos a proteção ocular e dos genitais, a elevação da
oferta hídrica e um cuidado maior na vigência de icterícia que se acompanhe de elevação dos
níveis de bilirrubina direta5. A fototerapia ou banho de luz é a primeira opção, na maioria
dos casos. Deve ser realizada no hospital, de preferência no alojamento conjunto. A indicação
dependerá dos níveis séricos de bilirrubina, do tipo de icterícia (hemolítica ou não) e das
características do RN (idade gestacional, peso de nascimento e fatores de risco para
Kernicterus). Este tratamento consiste na utilização de energia luminosa na transformação da
bilirrubina em produtos mais hidrossolúveis, através da fotoisomerização e fotooxidação.
A fotoisomerização é a mais importante, causando a transformação de bilirrubina em
lumirrubina, sendo esta solúvel em água, rapidamente excretada pela bile e urina sem
necessidade de conjugação. A molécula de bilirrubina absorve energia luminosa emitida no
comprimento de onda entre 425-475 µm. A eficácia da fototerapia dependerá da sua
irradiância (a mínima considerada eficaz é de 4µw/cm²/nm.
Existem alguns tipos de aparelhos de fototerapia, podendo ser citados a fototerapia
comum (aparelho com 6 a 7 lâmpadas fluorescentes brancas na maioria dos serviços, sendo
que o ideal é de 7 a 8 lâmpadas), fototerapia com lâmpadas azuis (irradiância 2 a 3 vezes
maior que as lâmpadas brancas), fototerapia de fibra óptica-Biliblanket (consiste num colchão
de 13x10cm, no qual a luz trafega em um cabo de fibra óptica se espalhando através do
mesmo), fototerapia halógena-Bilispot (constitui-se de um foco de 20cm de diâmetro com uma
lâmpada de halogênio-tungstênio e filtro para ultra-violeta e infravermelho) e bili-berço (berço
de acrílico com 5 lâmpadas fluorescentes brancas no fundo).
Para realização deste tipo de tratamento, devem-se ter os devidos cuidados com o RN:
• Estar totalmente despido;
• Usar protetor ocular;
• Aumentar a ingesta, se possível, oral;
• Temperatura deverá ser medida de 4/4h.

A seguir, apresentamos uma sugestão da indicação de fototerapia, através dos níveis de BT


(Quadro 3)5,20.

Tratamento medicamentoso da hiperbilirrubinemia indireta


O tratamento medicamentoso da hiperbilirrubinemia indireta pode ser dividido de acordo com
a etapa do metabolismo em que atue5. Desta forma, dispomos de substâncias, ainda em
caráter experimental, atuando na inibição da produção da bilirrubina, as porfirinas metálicas 25.
Também podemos utilizar o fenobarbital, que estimula a conjugação e a excreção hepática da
bilirrubina e, finalmente, drogas que impeçam ou diminuam sua reabsorção intestinal, como
por exemplo, o ágar e a colestiramina21. Estas substâncias têm papel menor na diminuição dos
níveis séricos e, não se mostraram melhores do que a fototerapia ou a EXT 5. Novas
perspectivas deverão surgir com o emprego das porfirinas sintéticas nas icterícias hemolíticas,
bem como a biologia molecular nas doenças hereditárias.
Finalizando, toda icterícia colestática deve ser investigada, uma vez que são sempre
patológicas. A definição de possíveis fatores genéticos é importante para se tentar determinar
os riscos em gestações futuras e, na atresia biliar extrahepática, a criança pode se beneficiar
com a correção cirúrgica precoce5,22.

Quando e Quais exames laboratoriais devem ser colhidos para investigação da Icterícia
Neonatal?
Devemos colher exames para investigação da icterícia toda vez que suspeitarmos de icterícia
patológica, ou seja, icterícia de aparecimento antes de 24 horas de vida, aumento da
bilirrubina acima de 5 mg/dL/dia, duração da icterícia acima de 10 dias no RN termo e 21 dias
no prematuro, bilirrubina total acima de 13mg/dL no RN termo e 10 mg/dL no prematuro.
Os exames laboratoriais a serem colhidos na investigação da icterícia patológica
compreendem: dosagem de bilirrubina total e frações, tipagem sanguínea da mãe e recém-
nascido, coombs direto do RN, coombs indireto da mãe se Rh negativo, pesquisas de anti-A e
anti-B se mãe O e RN A ou B, hematócrito e hemoglobina, hematoscopia, reticulócitos e
esferócitos, dosagem de glicose-6-fosfato desidrogenase.
Nível Sérico de Bilirrubina Total (mg/dL) para indicação de fototerapia
( UNIFESP –EPM, 2004)
Peso ao Nascer - Fototerapia
Fototerapia Simples
gramas Dupla
Profilática entre 12 e 24
≤ 1000 8
horas de vida
1001-1500 6 10
1501-2000 10 13
2001-2500 13 15
>2500 ou termo 15 17