Apaptosis adalahmerupakan kematian sel yang terprogram, melalui proses kerusakan

kromatinpadanukleus/intisel,selmenyusutdenganpembentukanbadanbadanapoptosom
(apoptotic body) dan sel mengepak dirinya sendiri untuk dimakan makrofag. Apoptosis
terjadisetiapharidalamtubuhkita.Seldalamtubuhadayangberproliferasi(lahir)danada
yang mati. Untuk terjadi apoptosis ada berbagai macam stimulus. Stimulusnya sangat
regulatedfashion(sangatterkontrolbukansesuatuyangasallalumati).Apoptosisdibedakan
dengannecrosiskarenanecrosismenginduksiinflamasiyangdapatmenimbulkanmasalah
kesehatanyangserius.Prosesdimanaselmemegangperanandalamkematiannyasendiri.

Central pada apoptosis yaitu caspase yang beperan sebagai protein eksekutor. yang
memutuskan sel untuk apoptosis. Caspase atau Cysteine Aspartate Specific proteases.
Caspasebelumaktifmerupakanprocaspase.Agarberfungsimakacaspaseharusmengami
aktivasi dengan pemotongan sisi karboksil dan pemotongan sisi terminal amino (jumlah
amino)sehinggasisinyamenempelsedemikianrupasehinggamenjadiactivecaspase.Ada
stimulus tertentu yang merubah procaspase menjadi caspase. 1 molekul caspase dapat
mengaktifkanmolekulcaspaseyanglainnya(snowballeffect).Hasilcaspasenyaberbeda
beda yang memiliki fungsi masingmasing. Aktifnya caspase maka selanjutnya ada
pembentukan vesikel, dan degradasi DNA. Sel mengalami apoptosis (DNA intake),
kemudianmulaiterlihatleader(DNAdipotong)denganurutantertentusehinggapunyapola
tertentu(cirriciriselyangmengalamiapoptosis,sedangkankalaunecrosisDNAnyaremuk).

Mekanismeinduksipemicuterjadinyaapoptosisbisakarenaradiasi,cellstress,infeksivirus,
deathreceptors,grandzymes(selmengeluarkangranzymesyangakanmenginduksiapoptosis
padamekanismeimun).
Apoptosisdibagi2jalurutamayaitu:intrinsik(Mitochondrialpathway)danekstrinsik
(Deathreceptor).
Intrinsik: contohnya cellular stress (radiasi, infeksi virus, growth faktor, stress oksidasi)
intinya sinyal apoptosisnya melalui pintu mitokondria yangmelibatkan protein bcl2 dan
bugs(p53),walaupundariluartetapihancurnyadimitokondria.

1.JalurIntrinsik(Mitochondrialpathwayapoptosis)

Intinya:pelepasansitokromc.KarenabegitusitokromckeluarmakaakandiikatolehApaf1
(apoptosisactivatingfaktor),diaakandiikatdanmembentukCARDdomaindanmembentuk
apoptoseome.Apoptosomeakanmengaktivasicaspase9(caspaseawalyangdiaktifkanoleh
releasesitokromc),sehinggacaspase9akanmengaktivasicaspaseselanjutnya(3,6,7)untuk
selanjutnya caspase tersebut akan mengaktifkan system yang lain. Protein yang berperan
dalamapoptosisyaituBH1,BH2,BH3,BH4,artinyasatugenyangterdiridaribeberapa
lobus.BilayangdinyalakanBH1,BH2,BH3,BH4makaakanmenjadiBcl2/BclXLyang

merupakanantiapoptosis.KalauyangdinyalakanBH1,BH2,BH3(atauhanyaBH3)maka
akanmenjadiproapoptosis.

Prosurvival/antiapoptosis(Bcl2,BclXL,Bclw,Mcl1,A1)dikepungolehproapoptosis
(molekul yang menginduksi apoptosis: Bim, Puma, tBid, Bad, Noxa, Bax)proapoptosis
yangdisbandingolehgenyangsamatapiterjadialternatifslpicingsehinggagenyangsama
tetapisplicingberbedabisamenjadiproteinyangberbeda.Sehinggagenyangsamatetapi
karenasplicingyangberbedabisamenjadipro/antiapoptosis.

Padakondisiselyangnormal,cytochromechanyaadapadamitochondria(dalamsel)karena
dijagaolehbcl2proteinsupayapermeabilitasmitokondriaselaluterjaga.Sebenarnyaantara
yangprodanantiapoptosisselalubersaing.Sehinggakalaubanyakyangantiapoptosismaka
membranemitokondriaakantetapintakedansitokromctidakkeluar.Tetapikalauproduksi
baxberlimpah,makaakanmengganggupermeabilitasdansitokromckeluar,sehinggamulai
apoptosis.

AntiapoptoticmenghambatsupayaBH123tidakbergabungmenjadisatusupayasitokromc
tidakkeluar.
SelanjutnyakarenaadanyaapoptoticstimulussehinggaBH123mengumpuljadisatuakan
memberikanjalankesitokromcuntukmenginduksiterjadinyaapoptosis.Tetapiadajugaada
apoptosis stimulus yang menginaktivasi Bcl2 sehingga BH123 tetap menjadi satu dan
sitokromcterlepas.

Mitokondria juga melepaskan protein antiIAP (untuk memblok caspase). IAP akan
menempelpadacaspasedanmemblokcaspase.TetapipadasaatBH123terlepas,antiIAP
jugaterlepassehinggamembloksupayaIAPtidakmenghambatcaspase.Caspaseyangaktif
pada jalur ini adalah dari procaspase 9 menjadi caspase 9, selanjutnya caspase 9 akan
mengaktifkancaspase3.

Caspase3termasukdalamcaspaseeksekutoryangdiaktifkanolehcaspaseinisiatormeliputi:
caspase8dancaspase9.Aktivasiapoptosisbaikjalurekstrinsikmaupunjalurintrinsikakan
berujung pada aktivasi caspase3 sebagai caspase eksekutor. Apabila caspase3 telah
teraktivasi,terjadideterminasitakterhindarkannyakematiansel,akanterjadiapoptosis.

Carapenghambatanapoptosismelaluiextraselular:
CaraA:meningkatkanjumlahproteinBcl2,bilaBcl2semakinbanyakmakadiaakanbersifat
antiapoptosissehinggaapoptosisnyaterblok.
CaraB:menginaktifasiBH3(proapoptosis)sehinggaapoptosistidakterjadi.

CaraC:menginaktifasiantiIAPssehinggaapoptosistetapbisadiblok.

Proteinproteinberperandalamapoptosis
Famili protein Bcl2 merupakan regulator apoptosis jalur intrinsik yang bekerja dengan
mengontrol pelepasan cytochrome c dan protein intermembran mitokondria lainnya ke
sitosol. Beberapa protein Bcl2 merupakan proapoptosis yang memicu apoptosis dengan
meningkatkan pelepasan cytochrome c ke sitosol, sedangkan protein Bcl2 lainnya
merupakan antiapoptosis yang menghambat apoptosis dengan menghambat pelepasan
cytochromeckesitosol.ProteinBcl2yangtermasukproteinantiapoptosisantaralainBcl2,
BclxL,Bclw,MCL1,danA1(Albertset.al.,2008).

GenBCL2L1
Gen yang mengkode BclxL adalah gen BCL2L1. Gen BCL2L1 (Bcl2like protein 1)
memiliki nama lain yaitu BCL2L dan BCLX. Locus gen BCL2L1 yaitu 20q11.21 (pada
subpita2pita1regio1lenganpanjangkromosom20).GenBCL2L1tersusunatas59.537
pasang basa. Jumlah exonnya 4 (www.ensembl.org, www.uniprot.org,
www.atlasgeneicsoncology.org).

StrukturBclxL
ProteinBclxLmerupakansuatutransmembranproteindenganberatmolekul26kDa.BclxL
tersusundari233asamamino(www.uniprot.org).BclxLtersusundari2helixhidrofobik
yang terletak di sentral. Helixhelix hidrofobik tersebut dikelilingi oleh helix lain yang
bersifatampiphatic.BclxLmemilikitransmembrandomaindan4domainBcl2homology
(BH) yaitu BH1, BH2, BH3, dan BH4. Domain BH1, BH2, dan BH3 letaknya saling
berdekatandanmembentuksuatucelahhidrofobikyangpanjangyangmerupakantempat
untuk berikatan dengan domain BH3 milik protein Bcl2 yang proapoptosis (Muchmore
et.al.,1996).
BclxLterutamaterletakdimembranluarmitokondria.Selainitu,BclxLjugaterletakdidi
retikulumendoplasmadanpadamembrannucleus.BclxLberfungsiuntukmenjagaintegritas
membran, mencegah pengeluaran protein intermembran dari mitokondria dan mencegah
pengeluaranionCa2+dariretikulumendoplasma(Albertset.al.,2008).

FungsiBclxL
BclxLterutamaberperandalampenghambatanjalurintrinsikapoptosis.Padasaatterdapat
stimulusapoptosis,BclxLyangterdapatpadamembranluarmitokondriadiikatolehBad,
suatuproteinBcl2proapoptosis,sehinggaBclxLtidakdapatmelakukanfungsinyadalam
menghambatapoptosis.StimulusapoptosismenyebabkanBaxyangterdapatdisitosolakan
bergerakmenujumembranluarmitokondria.Dimembranluarmitokondria,Baxmengalami
oligomerisasidanmembentuksuatukanalpadamembranluarmitokondria.SedangkanBak
yangmerupakantransmembranproteinpadamembranluarmitokondria,segeramengalami
oligomerisasi dan membentuk kanal pada membran luar mitokondria setelah terdapat
stimulus apoptosis. Melalui kanal yang dibentuk oleh Bax dan Bak, cytochrome c serta

proteinintermembranakankeluardarimitokondriamenujusitosol.Disitosol,cytochromec
berikatan dengan Apaf1. Apaf1 kemudian berikatan dengan ATP dan mengalami
oligomerisasi. Kemudian beberapa molekul procaspase 9 akan berikatan dengan Apaf1,
agregasi procaspase 9 tersebut akan menyebabkan procaspase 9 melakukan selfcleavage
sehinggaprocaspase9akanaktifmenjadicaspase9.KomplexApaf1,cytochromec,caspase
9,sertaATPdisebutapoptosome.Caspase9kemudianakanmengaktifkancaspase3,6,dan
7,yangmemproteolisisproteinproteinseldanmemicuterjadinyakematiansel.
BclxLdapatmelakukanfungsinyauntukmenghambatapoptosisapabilaterdapatsurvival
stimulus.StimulussurvivalakanmengaktifkanPhosphatidylinositol3Kinase/AktSignaling
Pathway.AktyangmengalamiaktivasiakanmemfosforilasiBad.Badyangterfosforilasi
akanmelepaskanBclxL,sehinggaBclxLdapatmelaksanakanfungsinyauntukmenghambat
apoptosis.BclxLakanmengikatBakdanBax.BakdanBaxyangdiikatolehBclxLtidak
dapatmengalamioligomerisasisehinggatidakdapatmembentuksuatukanalpadamembran
luarmitokondria,sehinggatidakterjadipelepasancytochromec.Tidakadanyapelepasan
cytochromecmenyebabkantidakterbentuknyainteraksiApaf1dancytochromec,sehingga
tidakterjadicaspasecascadeyangmemicukematiansel(Goodman,2008).

DefekpadaekspresigenBCL2L1
1.AdanyaoverekspresigenBCL2L1menyebabkanfollicularlymphoma.
Follicular lymphoma lebih disebabkan karena adanya defek pada apoptosis sel daripada
karenaadanyadefekpadaproliferasisel.BclxLberperanpentingdalamregulasiapoptosis
sellimfositB.ApabilaterjadioverekspresigenBCL2L1,akanterjadipeningkatanekspresi
BclxLpadasellimfositB.EkspresiBclxLyangberlebihanmengakibatkanpeningkatan
survivalsellimfositB.SelainitusellimfositBjugaresistenterhadapapoptosisselyang
dipicuolehFas(Zhaoet.al.,2004).
2.MutasipadagenBCL2L1berperandalamtumorigenesisNonHodgkinLymphoma.
Mutasi missense pada kodon 154, yaitu perubahan susunan basa AGC menjadi GGC
menyebabkanperubahanasamaminodariserinemenjadiglycine.Mutasiiniberperandalam
tumorigenesis NonHodgkin Lymphoma, tetapi bagaimana mekanismenya, belum dapat
diketahui(Yamaguchiet.al.,2002).
3.PenurunanekspresigenBCL2L1padamasaembriomenyebabkanpenurunanekspresiBcl
xL.PenurunanekspresiBclxLpadamasaembriomenyebabkankematianselyangmasif,
terutamapadaneuronneuronyangimaturpadasistemsarafperiferdansistemsarafpusat
yangsedangberkembang.Keadaaninidapatmengakibatkankematianembrio(Goodman,
2008).
Sumber

ARTIKELKUNJUNGIKLIKSINI

GeneBid
Lokasigen:22q11.1,yaitupadakromosom22,lenganpanjang(q)padalokus11.1
Padaurutanbasa:16.596.90616.637.263,memiliki6exondan5intron.

ProteinBid

Bid(BH3interactingdomain)termasukdalamfamilyBcl2,berfungsisebagailinkantara
jalurekstrinsikdanintrinsic,danmediasipelepasansitokromcdarimitokondria.Terletak
padasitoplasmadanmembranmitokondria.Memiliki195asamamino,denganberat21.995
Da.

JalurMekanisme:Setelahreseptornyadiaktifkan,Caspase8yangteraktivasiakanmemotong
bid menjadi t bid kemudian t bid dipindahkan atau masuk ke mitokondria dan akan
menginduksipelepasansitokromC,sitokromCiniakanmengikatApaf1,kemudianApaf1
akanmengaktifkancaspase9,Caspase9mengaktifkancaspase3untukmelakukanapoptosis.

GanggauanProteinBid
PeranBid:tumorogenesis
Mutasi gen Bid mengganggu fosforilasi menyebabkan resisten terhadap rangsangan
apoptosis.
Sumber

ARTIKELKLIKSINI

ProteinBAD
BADtermasuksalahsatuproteindarigolonganBCL2.Semuaproteinyangtermasukdalam
golongan BCL2 berfungsi mengatur kematian sel, berupa antiapoptosis atau mencegah
kematianseldanberupaproapoptosisataumemudahkanterjadinyakematiansel.Sedangkan
BAD dalam menjalankan fungsi ini, ia berfungsi khusus sebagai proapoptosis. Protein
protein yang berperan dalam proapoptosis dikelompokkan lagi menjadi 2 berdasarkan
domainpenyusunnyayakni,proapoptosisdenganpenyusundomainBH1BH2BH3danpro
apoptosisdenganpenyusundomainBH3saja,sedangkanBADtermasuksalahsatuprotein
proapoptosisdenganpenyusunBH3saja.

BADternyatamemilikinamalainyakniBBC2,BBC6,3BCL2L8,danBcl2L8.iaterletak
dikromosomke11padalenganpanjangdanterletakdilokus13.1.Daritigamilyarpasangan
basasuatugenom,basabasapenyusunBADterletakpadaurutanbasake63.793.878sampai
63.808.740,sehinggaBADmemiliki14.863basapenyusunnya.BADmemiliki168asam
aminodenganberatsekitar18Kda,memiliki5ekson.

BAD dikatakan berfungsi aktif saat ia membentuk heterodimer dengan beberapa protein
diantaranyadenganBCL2danBCLxL,saataktifBADberadadisitoplasma,denganadanya
bentukheterodimeriniBADmencegahkerjadaripasangannya(BCL2danBCLxL)untuk
terjadinyaprosesantiapoptosis.DanBADdikatakantidakaktifketikaprosesfosforilasi
terjadi pada heterodimer sehingga BAD terlepas dari pasangannya (BCL2dan BCLxL)
sehinggaterjadilahprosesantiapoptosisyangdiperankanolehpasangannyayakniBCL2
dan BCLxL yang terlepas dari BAD. Saat tidak aktif, BAD berada di membran luar
mitokondria.

SalahsatukasuspenyakitmanusiayangberkaitandenganBADadalahkankerkolon.Dimana
terjadimutasipadagenBADberupamutasimissenyaitupadaekson2BADdiurutanbasa
ke340terjadipergantianbasasitosindengantiminsehinggamengubahasamaminoyang
semulaleusinmenjadifenilalaninataumutasimissenpadaurutanbasake337diekson2
terjadipergantianbasaguaninmenjadiargininsehinggamengubahasamaminoyangsemula
glutaminmenjadilisin.Denganadanyamutasimissenini,makatidakterbentukproteinBAD
atauterbentukBAD yangtidak berfungsinormal, sehinggasel tersebut tidakmengalami
apoptosis,danterjadilahproliferasiselyangmenjadikankertersebut.
Sumber

ARTIKELkliksini
2.JalurEkstrinsik(Deathreceptorpathway)

Extrinsic signal biasanya melalui death receptor atau melalui enzyme granzyme. Fas
ligand/FasL(CD95)merupakandeathreceptor,terdapatdipermukaandankalauberpasangan
akan memicu terjadinya apoptosis tetapi bedanya tidak lewat mitokondria.
FADD akan jadi satu dengan yangakan mengaktifasi caspase 8yang akan mengaktifasi
caspase3,6,7sebagaicaspaseeksekusioner.Bedaintrinsicdanekstrinsik:intrinsicmelalui
mitokondria (sitokrom c yg mengaktifkan caspase), yang ekstrinsik karena adanya
FADD/deathdomainyangbersatumembentukkinasetertentusehinggaakanmengaktifkan
caspase 8,9,10 dimana caspase 8,9,10 akan mengaktifkan eksekusioner caspase.
GranzymebiasanyaterjadidiselT.selTsitotoksikbiasanyaakanmenghasilkangranzyme
untuk membunuh sel yang terinfeksi oleh gran. Apotosis normal terjadi selama
pertumbuhan/perkembangannormal,biasanyaterjadijugaterjadiresposilbleuntuksetting
daripembentukanjaringan/organjugauntukregulasilimfosituntukpembentukanselT,dari
bonemarrowselTpindahketymusdanhanya10%yangberfungsisebagaisel,yang90%
tidaklulus/tidakberfungsisehinggadibuang(dropout).Selyangtidakberfungsidandropout
akan dibunuh atau pada proses perkembangan pada pembentukan ekor pada katak yang
dibuangataupadamanusiasehinggamemilikibentukjari5karenaadanyaprosesapoptosis.
Selain itu juga terjadi pada sel darah merah kita, dimana setiap 120 hari sel akan mati.
Peran

apoptosis

dalam

kesehatan

dan

penyakit:
Selamaperkembangannormalpadaorganismmultiselulerdanberlanjutsampaidewasa.
Bertanggungjawab terhadap pembentukan jaringan dan organ selama perkembangan
embrio. (apoptosis dari sel berada antara jari kaki sehingga kita memiliki 5 jari)
Merupakan bagian penting dari regulasi system imun (pematangan timus).
Apaf1 (apoptosis activating faktor +/: artinya ada apafnya, bisa terjadi morfogenesis,
tetapi yang Apafnya / tidak terjadi apaapa (tidak terjadi apoptosis). Sementara pada
caspase9tidaktidakadabedanyaantara+/+dan/halinimenunjukkanbahwaApaf1lebih
pentingdaripadacaspase9karenakalautidakpakaicaspase9masihbisapakaicaspase8/10.
Kalau Apaf hanya satusatunya sehingga tidak ada yang menggantikan sehingga begitu
Apaf1

tidak

ada

maka

apoptosis

tidak

terjadi.

Kelainanapoptosis(sedikitapoptosis)terjadipadaselselkanker.Selselkankeradalahsel
yang tidak mau mengalami apoptosis karena punya sifat resisten.
BilaapoptosisterlalubanyakbisaterkenaParkinson,alzheimerataupreeklamsia.Salahsatu
penyebabpreeklamsiexcessiveapoptosispadatropoblas.Jaditidakterjadiremodelingpre
eklamsia
PadaParkinsonatauAlzheimerprogressivelossofneuron,neuronmengalamikematianyang
terlalu banyak sehingga gangguan pada pergerakan. Pada elzheimer kehilangan ingatan
secaragraduate.

Apoptosis adalah kematian sel secara terprogram yang terjadi secara normal selama proses
perkembangan dan penuaan semua jaringan tubuh. Apoptosis merupakan mekanisme
homeostatis sel untuk memelihara populasi sel dalam jaringan tubuh dan dalam mekanisme
pertahanan tubuh. Ada 2 jalur apoptosis yaitu jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik. Jalur ekstrinsik
melibatkan Fas, sedangkan jalur intrinsik melibatkan sitokrom c yang dirilis dari mitokondria.
Mitokondria memegang peran kunci dalam proses regulasi kematian sel. Hal ini karena adanya
sitokrom c yang berada di space membran mitokondria. Sitokrom c ini dalam keadaan normal
tidak boleh keluar dari mitokondria. Perannya penting pada foforilasi oksidatif dari reaksi berantai
dalam produksi ATP.
Jalur ekstrinsik
Jalur ekstrinsik melibatkan Fas Ligan/FASL yang dimiliki oleh sel Tc. Sel Tc ini terkenal untuk
recovery, sukanya keliling-keliling dan bisa mengenali reseptor FAS. Ketika ada target sel yang
akan dibunuh (karena rusak), maka sel tadi mengekspresikan reseptor FAS. Hal inilah yang
membuat dia bisa dikenali oleh FAS ligan.
Ketika mereka saling menempel, terjadi perubahan bentuk pada domain sitosolik (death domain)
dari reseptor FAS. Reseptor FAS sendiri adalah protein integral yang memiliki domain
ekstraseluler dan domain sitosolik. Perubahan domain dari death domain ini membuat dia
dikenali oleh protein adaptor yaitu FADD.
Kompleks FADD tersebut bisa memotong procaspase 8 menjadi caspase 8 (aktif). Caspase 8
selanjutnya bisa memotong procaspase 3 menjdi caspase 3 (aktif). Caspase 3 memiliki banyak
peran, dia bisa memotong banyak substrat lain.
Jalur intrinsik
Pada mitokondria di membrannya terdapat protein Bcl-2 atau Bcl-XL yang gandengan dengan
Bax. Kompleks protein tersebut menjaga sitokrom c supaya tidak keluar dari mitokondria. Jika
ada protein Bad datang, maka dia akan mengganggu kompleks tadi dengan berikatan pada Bcl2 atau Bcl-XL sehingga Bax terpisah. Bax kemudian berkolaborasi dengan Bax lain membentuk
channel formation (suatu kanal). Kanal ini menjadi tempat masuknya ion Ca2+. Ketika ion ini
masuk maka keluarlah sitokrom c.
Sitokrom c yang berada di sitosol membantuk kompleks dengan Apaf-1, ATP, dan caspase 9
dinamakan Apoptosom (suatu holoenzim, gabungan beberapa protein). Kompleks ini adalah

suatu protease yang bertugas memotong/degradasi protein lain. Salah satunya adalah
procaspase 3 menjadi caspase 3. Caspase 3 yang jumlahnya berlimpah ini akan memotong
sitoskeleton (kerangka sel), PARP, ICAD, dll.
Apoptosis-inducing factor (AIF) dan CAD endonuklease juga dilepaskan dari intermembran
mitokondria, pindah ke nukleus dan mendegradasi kromatin sehingga membentuk DNA ladder.
CAD semula terikat ICAD dan kompleks ini tidak aktif. Namun jika kedatangan caspase 3, maka
ICAD lepas dan CAD bisa masuk inti dan bisa memotong-motong DNA.
Sel yang sudah terpotong-potong ini dinamakan apoptotic bodies, yang selanjutnya akan
dikenali oleh makrofag untuk di makan.

APOPTOSIS
Apoptosis (dari basa yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalah
mekanisme biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram
(programmed cell death), adalah suatu komponen yang normal terjadi dalam
perkembangan sel untuk menjaga keseimbangan pada organisme multiseluler.
Sel-sel yang mati adalah sebagai respons dari beragam stimulus dan selama
apoptosis kematian sel-sel tersebut terjadi secara terkontrol dalam suatu
regulasi yang teratur.
Informasi genetik pemicu apoptosis aktif setelah sel menjalani masa hidup
tertentu, menyebabkan perubahan secara morfologis termasuk perubahan pada
inti sel. Kemudian sel akan terfragmentasi menjadi badan apoptosis, selanjutnya
fragmen tersebut diabsorpsi sehingga sel yang mati menghilang.
Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:
1. Fragmentasi DNA
2. Penyusutan dari sitoplasma
3. Perubahan pada membran
4. Pematian sel tanpa lisis atau merusak sel tetangga.
Apoptosis sebenarnya adalah suatu bentuk kematian sel yang didesain untuk
menghilangkan sel-sel host yang tidak diinginkan melalui aktivasi serangkaian
proses yang terprogam secara internal melalui serangkaian prosuk gen.
Sel mengaktifkan program apoptosis disebabkan oleh:
1. Sebagai respon stress terhadap kerusakan DNA
2. Upaya menjaga kestabilan jumlah sel
3. Sebagai bagian dari pertumbuhan
4. Regulasi sistem imun
5. Penuaan

Sel yang mengalami apoptosis morfologinya akan berubah secara khas yaitu:
1. Sel mengkerut dan memadat, sitoskeleton kolaps
2. Kromatin memadat (piknotik) dan inti dapat terpotong-potong menjadi
fragmen (karyorhexis)
3. Terbentuk tonjolan sitoplasma (blebbing) atau membentuk apoptosis bodies
4. Fagositosis
Permukaan membran sel menjadi berubah secara kimia sehingga cepat difagosit
oleh sel tetangga atau makrofag sebelum sel atau apoptotic bodies
memuntahkan isi sitoplasmanya. Karena hal inilah sel yang mati dibersihkan
secara cepat tanpa menyebabkan reaksi inflamasi yang merusak.
Apotosis tergantung aktivitas enzim proteolisis yang disebut caspase. Caspase
ada pada setiap sel hewan bernukleus dalam bentuk prekursor inactive yang

disebut procaspase. Procaspase inisiator akan diaktivasi paling awal kemudian

saat teraktivasi akan membelah dan mengaktivasi procaspase executor yang
akan mengaktivasi procaspase executor yang lainnya (dan bermacam target
protein dalam sel). Hal ini menghasilkan cascade proteolitik yang ireversibel dan
makin kuat (teramplifikasi).
Terdapat 2 jalur untuk mengaktivasi inisiator procaspase dan memicu cascade
proteolisis yang berakhir pada apoptosis. Jalur tersebut adalah:
1. Jalur ekstrinsik, diaktivasi oleh ligand extraseluler yang berikatan dengan
death receptor di permukaan membran.
2. Jalur ekstrinsik, diaktivasi oleh signal intraseluler yang terbentuk ketika sel
stress.
Penyebab Apoptosis
1. Penyebab Fisiologik
a. Destruksi sel yang terprogram selama embriogenesis.
b. Involusi jaringan yang bergantunng hormoon (misalnya, endometrium,
prostat) pada orang dewasa.
c. Penghapusan sel dalam populasi sel yang mengadakan profilasi(misalnya,
epitel kripta intestin) untuk mempertahankan jumlahsel yang tetap.
d. Kematian sel yang sudah melaksanakan tugasnya (misalnya, sel neutrofil
sesudah respon inflamasi akut).
e. Penghapusan limfosit swareaktif yang berpotensi berbahaya.
f. Kematian sel yang ditimbulkan oleh sel-sel T sitotoksik (untuk menghilanngkan
sel yang terinfeksi virus atau sel neoplasma).
2. Penyebab Patologik
a. Kematian sel yang ditinbulkan oleh berbagai rangsangan yang menyebabkan
jejas. Jika mekanisme perbaikan DNA tidak dapat mengatasi kerusakan yang
ditimbulkan (misalnya, oleh radiasi atau obat sitotoksik), membunuh dirinya
sendiri melalui apoptosis melakukan mutasi atau translokasi yang dapat
mengakibatkan malformaasi maligna. Terdapat berbagai rangsangan yang
emnyebabkan jejas ringan (termasuk panas dan hipoksia) dapat memicu
apoptosis, namun rangsangan yang sama dengan takaran yang lebih besar
mengakibatkan nekrosis. Peningfkatan MPT karena sebab apa pun akan
menimbulkan apoptosis. Stres pada retikulum endoplasma yang ditimbulkan oleh
akumulasi protein yang tidak terlipat juga akan memicu apoptosis (lihat bawah).
b. Kematian sel pada beberapa infeksi virus tertentu (misalnya, hepatitis).
c. Atrofi patologik dalam organ parenkimal pascaobstruksi saluran (misalnya,
pankreas).
d. Kematian sel pada tumor
Contoh Apoptosis
1. Kehilangan Faktor Pertumbuhan
Kehilangan faktor pertunbuhan mempengaruhi sel peka-hormon yang mengalami
kekurangan hormon yang relevan. Limfosit yang tidak distimulasi oleh antigen
atau sitokin dan neuron yang kehilangan faktor pertunbuhan saraf. Spoptosis
dipicu oleh jalur instrinsik (mitokondria) akibat jumlah anggota pro-apoptotik

famili Bcl yang relatif melebihi anti-apoptotik.

2. Kerusakan DNA
Radiasi atau preparat kemoterapetik menginduksi apoptosis melalui mekanisme
yang dipicu oleh kerusakan DNA. Ketika DNA mengalami kerusakan terjadi
akumulasi gen supresor tumor p53; keadaan ini akan menghentikan siklus sel
(pada fase G) untuk memberikan waktu bagi perbaikan. Jika perbaikan DNA tidak
kunjung terjadi p53 memicu apoptosis melalui peninngkatan trtanskripsi
beberapa anggota pro-apoptotik famili Bcl, utamanya Bax dan Bak, selain Apaf-1.
Ketika p53 tidak terdapat atau mengalami mutasi (yaitu, pada kanker-kanker
ttertentu, apoptosis tidak terjadi dan sel tersebut didorong untuk terus hidup.
3. Reseptor Famili TNF
Seperti dibicarakan di atas, reseptor sel Fas (CD95) menginduksi apoptosis kalau
ditaut-silang oleh ligan Fas (FasL atau CD95L) protein diproduksioleh sel sistem
imun. Interaksi Fas-FasL sangat penting untuk mengeliminasi limfosit yang
mengenali antigennya sendiri; mutasi pada Fas atau FasL mengakibatkan
timbulnya penyakit autoimun.
TNF merupakan mediator penting dalam reaksi inflamasi dan juga dapat
menimbulkan apoptosis; jalur tersebut diringkas di atas. Fungsi TNF yang utama
pada peradangan diperantarai dimediasi oleh aktivasi faktor transkripsi NF-kB
(nuclear factor-kB). Sinyalnya yang dimediasi oleh TNF menyelesaikan proses ini
dengan menstimulasi penguraian inhibitor NF-kB (IkB) yang meningkatkan
kelangsungan hidup sel. Apakah sinyal TNF menginduksi kematian sel ataukah
meningkatkan kelangsungan hidup sel mungkin bergantung pada protein
adapterrmanakah melekat padareseptor TNF sesudah terjadi peningkatan TNF.
4. Limfosit T Sitotiksik
Limfosit T sitotoksik (CTL) mengenali antigen asing pada permukaan sel hospes
yang terinfeksi dan mensekresikan perforin molekul transmembran pembentuk
pori yang memungkinkan masuknya enzim srerin protease yang berasal dari
CTL, yaitu granzim B. Granzim B memecah protein pada residu aspartat dan
dengan demikian mengaktifkan lebih dari satu enzim kaspase.