Manual de Riesgo Cardiometabolico Total

Atlas de
Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Autor y editor
Dr. Enrique C. Morales Villegas

Director del Centro de Investigacin Cardiometablica de Aguascalientes SA de CV
Prologo por
Dr. Luis Alcocer Daz-Barreiro

Jefe del Servicio de Cardiologa. Hospital General de Mxico SS
Editorial
ATHEROS. Aguascalientes Mxico
D.R. Dr. Enrique Cuitlahuac Morales Villegas

Autor y Editor
Atlas de Riesgo Cardio Metablico Total.
Aguascalientes, Ags. Mxico.
Primera Edicin 2009
D.R. Derechos Reservados.
No. Registro Pblico del Derecho de Autor (Indautor-SEP): 2009-32313430700-01
Editorial Atheros, S.A.
Quinta Av. N 702 Int. 210
Fracc. Agricultura, Aguascalientes, Ags.
Prohibida toda clase de reproduccin total o parcial de esta obra,
incluido el diseo de portada, sea cual fuere el medio, sin permiso escrito del editor.
Diseo de portada y formato: F. Morales Arriaga. y E. Morales Villegas.
Tipografa y Formacin: Color de Aguascalientes S.A. de C.V.
Impreso y hecho en Mxico.

Printed and made in Mexico.
Dedico esta obra al personal del

Centro de Investigacin Cardiometablica de Aguascalientes:
A Laura, Norma, Lolita, Blanca, Madeleine, Janette, Anglica y
Javier por su siempre excelente e incondicional trabajo.
A los Dres. Ivonne Torres, Lorena Viramontes, Rubria Ramrez y
Jorge Vital por creer en la Investigacin Clnica como un medio
para prevenir, curar y trascender.
Tambin la dedico a todos aquellos que son el motivo de nuestro ser
y quehacer profesional, nuestros pacientes.
Prlogo
La definicin clsica dice que salud es la ausencia de enfermedad y

ms recientemente la OMS la define como el estado de bienestar biopsico-social. La aterosclerosis deja sin sustento conceptual a estas
definiciones. Por ejemplo un sujeto totalmente asintomtico,
equilibrado psicolgicamente y productivo plenamente desde el punto
social, con una placa del 35% de la luz del tronco coronario izquierdo,
es una persona sana?, segn la OMS si, desafortunadamente 10
minutos despus de romperse bruscamente la placa, puede estar
muerto
El paradigma clsico del pensamiento del Mdico, que lo obliga a
distinguir entre salud y enfermedad, debe cambiar. El confundir el
estado asintomtico con estado de salud, es un error que cuesta muchas
vidas. Hay que entender que se puede ser asintomtico, pero que se est
en distintos niveles de riesgo y que lo importante es poder diagnosticar
este nivel, para actuar en consecuencia. De esta forma puede
entenderse que una persona en aparente estado de salud correcto,
puede requerir hacer cambios conductuales muy profundos y tomar
medicamentos el resto de su vida. La certeza de ausencia de
enfermedad coronaria es muy difcil de establecer, por lo que se debe
aprender a clasificar su riesgo, con la evaluacin correcta de los factores
presentes y con la deteccin no intervencionista de la aterosclerosis
asintomtica.
El libro de Enrique Morales permite entender de una manera muy
profunda, pero a la vez muy accesible a la aterosclerosis; explica con
gran claridad los ms avanzados hallazgos de la ciencia bsica y los
traslada a la prctica diaria del mdico y lo hace con el estilo magistral
propio de este autor, que es investigador, profesor y ante todo mdico
clnico de gran calidad.
Dr. Luis Alcocer Daz Barreiro
Mxico, D.F. 2009
La aterosclerosis es el problema de salud ms importante para la

especie humana. Lo es por su alta prevalencia y por que constituye la
primera causa de muerte y de carga global de enfermedad para los
adultos en todo el mundo.
La aterosclerosis es especialmente impredecible, ya que para que
aparezcan sntomas, es necesaria la isquemia y sta solo sucede
cuando se obstruye por lo menos un 50% el vaso afectado. El
crecimiento de la placa ateromatosa suele ser lento en las llamadas
placas estables, por lo que la aparicin de por ejemplo angor pectoris,
puede retrasarse por muchos aos. Sin embargo en ms del cincuenta
por ciento de los casos, existe un tipo de placa llamada vulnerable, que
aunque ocupe menos del 35% de la luz del vaso, puede romperse
violentamente, provocando trombosis que puede ocluir la totalidad
del vaso en unos minutos y producir un sndrome isqumico
coronario agudo o la misma muerte del paciente.
La enfermedad suele permanecer asintomtica por muchos aos y
aparece en el horizonte clnico de dos formas distintas. Puede hacerlo
con la aparicin progresiva de sntomas de isquemia, como la angina,
o puede de pronto convertirse en una tragedia por la aparicin de
una severa complicacin o hasta en un tercio de los casos en una
muerte prematura e inesperada. Por siglos la Medicina se ha
encontrado atrapada en algo que podemos llamar la trampa SaludEnfermedad y la misin verdadera del Mdico ha sido entendida en
forma parcial. La Medicina surge ante la necesidad de tratar sntomas
y eventualmente signos, evoluciona despus al concepto de curar
enfermedades y ms recientemente a prevenirlas. Para funcionar en
este modelo es necesario distinguir entre salud y enfermedad y esto es
algo casi imposible o al menos imprctico.
Justificacin
Despus de 50 aos de investigacin e intervencin mdicas, sobre la

Enfermedad Cardio Vascular (ECV), hemos aprendido que ella, se ha
convertido en la primera causa contempornea de muerte e invalidez
en nuestro mundo occidental.
Tambin hemos aprendido que es factible calcular la probabilidad
estadstica de un Evento Cardio Vascular (ECV), por medio de la
deteccin de los denominados Factores de Riesgo Cardio Vascular
(FRCV).
La elaboracin de sistemas de prediccin de ECVs, como el de
Framingham, basados en la incorporacin y en la ponderacin del
valor predictivo de variables inmutables como la edad y el gnero y
otras mutables y susceptibles de tratamiento como la hipertensin
arterial, la hipercolesterolemia y el tabaquismo, nos han dado la
capacidad de predecir y tratar el riesgo cardiovascular per se y con
ello tambin, disminuir la probabilidad estadstica de un ECV.
Sin embargo, a pesar de dichos avances en el conocimiento, la
deteccin y el tratamiento de los FRCV y de los ECVs, nos damos
cuenta de que, si bien la mortalidad por su causa, ha disminuido, ese
logro es slo parcial, incluso con un repunte en su incidencia,
condicionado principalmente por la pandemia de obesidad, de
sndrome metablico y de DM2.
La eficiencia mdica actual para reducir el riesgo de un ECV oscila
entre 25% y 40%. El resto de los individuos tendr algn evento
clnico, a pesar de nuestro mejor desempeo profesional. Incrementar
nuestra eficiencia profesional como mdicos, es el reto.
El concepto de Riesgo Cardio Metablico Total (RCMT), es reciente.

El amalgama a los FRCV clsicos y a otros factores de disfuncin
metablico-endotelial, hasta hoy diagnosticados y tratados tarda y
parcialmente.
Este Atlas se justifica por abordar al RCMT con una visin integral,
como la nica forma de incrementar nuestra eficiencia mdica para
prevenir y curar los ECVs y sus complicaciones.
Estos, los ECVs hasta hace algunos decenios tenan una etiologa
eminentemente infecciosa, dominada por la Fiebre Reumtica. En
nuestro tiempo y en nuestros pases, la realidad actual de los ECVs es,
la de un grupo de enfermedades, con afeccin centrada al endotelio,
causadas principalmente por alteraciones en el metabolismo de las
grasas y de los carbohidratos, mediada por un proceso inflamatorio
denominado Metainflamacin y con un sustrato socioeconmico,
caracterizado por un estilo de vida con una alimentacin hipercalrica
pro-oxidante y nula o prcticamente nula actividad fsica.
En un concepto amplio, el estudio de las consecuencias de este
ambiente de exaltacin pro-oxidante, en el cual paradjicamente los
nutrientes se convierten en los principales agresores del endotelio y
por medio de la Metainflamacin ocasionan una enfermedad
conocida como Aterotrombosis, con consecuencias potencialmente
fatales, es lo que constituye el foco de atencin del RCMT. Un
concepto con el cual todos estamos comprometidos.
Dr. Enrique Morales Villegas.
Aguascalientes. Mxico 2009.
ndice
1.- Introduccin
2.- Aterosclerosis. Enfermedad peditrica
3.- Endotelio y metabolismo. Vinculo funcional
4.- Metainflamacin. El principio del fin
5.- Obesidad visceral y el triunvirato
Clasificacin y metas teraputicas
Estrategias teraputicas
Re-enfoque psico-social
Ejercicio fsico
Dieta
Sibutramina
Orlistat
Resumen
6.- Hipertensin arterial sistmica y farmacoterapia
Inhibicin del SRAA
Bloqueadores del canal L de calcio
Bloqueadores adrenrgicos beta
Diurticos tiazidicos
Claves de tratamiento
7.- Metabolismo de los lpidos, dislipidemia
aterognica y farmacoterapia.
Metabolismo exgeno, endgeno, reverso.
Dislipidemia aterognica. Mecanismo y claves de
tratamiento
007-010
011-014
015-024
025-040
041-050
051-067
068-082
Estatinas
Ezetimibe
Fibratos
Niacina
8.- Disglucemia, diabetes mellitus 2 y farmacoterapia.
Determinantes del nivel de HbA1c
Perlas para la farmacoterapia de la DM2
Metformin
Sulfonilureas
Glitazonas
Insulinas
Viejos y nuevos frmacos
9.- Biomarcadores y bioimgenes.
Reserva vasodilatadora, microalbuminuria, PCRhs, inhibidor 1 del
activador de plasmingeno, clulas endoteliales progenitoras,
neovascularizacin.
ndice de calcio coronario, grosor ntima-media carotideo, ndice
tobillo-brazo.
10.- Algoritmos diagnstico-teraputicos.
Framingham, Reynolds-Ridker, Laval-Despres
Enfoque total 2009. Propuesta del autor
Bibliografa
094-108
109-120
121-134
135-149
Introduccin
1.- Introduccin
Este Atlas tiene como objetivo, presentarle al estudiante de

Medicina y al Mdico interesado en el tema, un libro gil, ilustrado y
actualizado, basado en el ms estricto anlisis cientfico y sintetizado
para su aplicacin clnica en la consulta diaria.
El Riesgo Cardio Metablico Total (RCMT) en su racional
cientfica y en su aplicacin clnica, es el concepto ms importante
en la Medicina de nuestro siglo.
El dominio y la aplicacin del concepto RCMT, sin lugar a duda,
hoy por hoy, es la herramienta clnica mas til para el Mdico y para
los depositarios de su saber y de su quehacer profesional.
En nuestro siglo no debe existir una persona, nio, adolescente,
adulto o anciano, que desconozca su estado y su nivel de RCMT.
Ello como la nica forma de limitar la pandemia de Diabetes
Mellitus, Enfermedad Aterotrombtica, Invalidez y Muerte
Cardiovascular.
En nuestra era es posible reducir 90% el riesgo de un ECV, siempre
y cuando seamos capaces de:
1.- Diagnosticar y tratar a los factores de riesgo clsicos en
forma temprana la aterosclerosis es una enfermedad
peditrica. A los 22 aos de edad, el 75% de los individuos
tenemos algn signo anatmico de aterosclerosis.
2.- Diagnosticar y tratar a otros factores de riesgo no clsicos,
no todo es LDL. La obesidad predispone a un estado de
nuevas anormalidades hemodinmico-metablicas, engendradas
en un ambiente inflamatorio y dominadas por disfuncin endotelial,
hipertensin arterial, dislipidemia mixta y disglucemia.
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
3.- Diagnosticar y tratar a la enfermedad subclnica, el

horizonte clnico puede vislumbrarse 20 aos antes de su
aparicin. Los signos biolgicos e imagenolgicos de la
aterosclerosis-trombosis, con valor predictivo para un ECV, pueden
detectarse precozmente. Su deteccin y su tratamiento oportuno,
permiten abortar la aparicin clnica de un ECV.
Si bien el concepto original de factor de riesgo (FR) se bas en
observaciones epidemiolgicas que vincularon ciertas caractersticas
del individuo, con un riesgo estadstico mayor al del azar de sufrir
un ECV, el avance del conocimiento y de la tecnologa nos permiten
ahora ir ms all de dichas inferencias estadstico-epidemiolgicas.
La cuantificacin de los signos biolgicos de la reaccin endoteliovascular a la agresin causada por los FRCV, conocidos como
biomarcadores, es sin duda una forma objetiva de conocer el grado
de reaccin y lesin de los diferentes componentes celulares y
tisulares involucrados.
En forma complementaria, la posibilidad de obtener por medios no
invasivos e invasivos, imgenes del endotelio, la media y la adventicia
(bioimgenes), nos abre una ventana para la deteccin precoz de los
signos incipientes de la aterosclerosis-trombosis.
As, la conjuncin de la deteccin de los FRCV clsicos y no
clsicos, de los biomarcadores y de los signos de bioimagen cardiovascular, nos dan un armamentarium sin precedente para integrar
el perfil de RCMT y evitar un ECV. Los ndices genotpicos, an en
fase de validacin, ciertamente ampliaran dicha capacidad.
Introduccin
Este Atlas, en forma secuencial, lgica e integrada, nos presenta la

sntesis ilustrada de las mejores evidencias sobre los siguientes
temas:
1.- Aterosclerosis. Enfermedad peditrica. Quiz nuestro
principal error mdico en la visin de esta enfermedad, fue
considerarla como una enfermedad del adulto, cuando en realidad es
una enfermedad que inicia con la gestacin.
2.- Endotelio y metabolismo. Vnculo funcional. A todo el
conocimiento cardiovascular sobre el endotelio, ahora se agrega el
conocimiento de que, este rgano responde a seales hormonales
como la insulina. Por lo tanto, trastornos como la resistencia a la
insulina, independientemente de sus repercusiones metablicas,
compromete profundamente la salud endotelio-vascular y
predispone intensamente al desarrollo de ECVs.
3.- Metainflamacin. El principio del fin. El estado sistmico de
inflamacin de bajo grado, disparada por trastornos en el
metabolismo o Metainflamacin, es quiz el concepto
fisiopatolgico ms importante de nuestra era, en el cual se cumple
la siguiente ecuacin:.
Obesidad-Metainflamacin = RCMT = DM-ECV-Muerte.
4.- Obesidad visceral y el triunvirato. Este Atlas no existira si el
binomio Obesidad Visceral-Metainflamacin (OV-MI), no
condicionara Resistencia a la Insulina (RI) y sta a su vez, no
propiciara el triunvirato de hipertensin arterial, dislipidemia
aterognica y disglucemia, y con ello como consecuencia final, un
riesgo incrementado para el desarrollo DM2, ECVs y muerte.
Este cuarto apartado se enfoca hacia, la racional fisiopatolgica, las

metas teraputicas, las lneas de tratamiento no farmacolgicas,
farmacolgicas y quirrgicas, para el ptimo tratamiento de la
obesidad visceral, la hipertensin arterial, la dislipidemia aterognica y
la disglucemia.
Sin lugar a duda, el conocimiento de dichos conceptos le dar al
Mdico el entendimiento lgico de su quehacer clnico.
5.- Biomarcadores y bioimgenes. Los biomarcadores como
seales biolgicas cuantificables de la reaccin y/o la lesin
endotelio-vascular y las imgenes de dao endotelio-vascular
subclnico, nos permiten medir el grado de afeccin anatomofuncional que los diferentes FRCM condicionan a dicho nivel. As
mismo su monitoreo hace factible conocer la evolucin del proceso
y/o el efecto teraputico de alguna intervencin.
La integracin de los biomarcadores y de los diferentes mtodos de
bioimagen, a los sistemas de prediccin de ECVs, es uno de los
principales avances de la Medicina actual.
6.- Nuevos algoritmos de diagnstico y de tratamiento. Si bien
sistemas como el nacido del estudio epidemiolgico de Framingham,
han dominado el panorama de la prediccin, la prevencin y el
tratamiento estratificado de los ECVs, especialmente los coronarios, a
la fecha existen nuevas propuestas, incluyendo la del mismo equipo
Framingham (2008), en las cuales, la integracin de los FR
metablicos, con los FR clsicos y la incorporacin de biomarcadores
y de bioimgenes, han creado el concepto de prediccin del RCMT y
de sus subrogados preclnicos y con ello prometen optimizar nuestra
capacidad de predecir, prevenir y tratar a los ECVs.
10
2.- Aterosclerosis
Enfermedad peditrica
11
El 77% de los individuos que fallecieron en las guerras de Corea y de

Vietnam, con una edad promedio de 22 aos, tenan signos
anatomopatolgicos de aterosclerosis. Estas observaciones son
universales y confirman el que, la existencia de estras grasas en la
infancia, precede a las placas fibrosas frecuentemente detectadas entre
los 20 y los 30 aos de edad y ambas son el sustrato de las lesiones
aterotrombticas determinantes de un ECV a partir del 4 decenio de la
vida.
Por otra parte, si bien la intervencin mdica sobre los FRCV,
especialmente la hipertensin arterial, la hipercolesterolemia y el
tabaquismo, ha logrado reducir el RCV y prolongar la sobrevida, este
logro slo es parcial, con un efecto preventivo limitado (23% de
reduccin del riesgo relativo de un ECV) ensombrecido por una
tendencia creciente en la incidencia y en la precocidad de los ECVs.
El meta-anlisis Cochrane, aporta una conclusin an ms radical, la
intervencin sobre los FRCV, en la edad adulta, no reduce la
mortalidad.
En un consenso, se concluye que los FRCV, slo explican en la edad
adulta el 50% del riesgo de un ECV, luego entonces, emergen 2
conceptos fundamentales:
1.- La aterosclerosis inicia en la infancia y se consolida en la
adolescencia.
2.- La intervencin mdica en la edad adulta es tarda,
insuficiente e inapropiada.
Por lo tanto, nuestro enfoque preventivo deber ser precoz, suficiente e
integral, si deseamos incrementar nuestra eficacia preventiva y curativa.
Prevalencia de Lesiones AHA-IV-V

en la arteria DA entre 15-34 aos
Las determinantes patobiolgicas (FRCV) de la aterosclerosis en la

juventud, no difieren de aquellas en la edad adulta.
El estudio PDAY Pathobiological Determinants of Atherosclerosis
in Youth, iniciado en los 80s por Robert Wissler en Chicago,
demostr que, la aterosclerosis documentada en autopsias de
personas entre 15 y 34 aos de edad, fallecidas por causas no
cardiovasculares, tiene una incidencia y una extensin directamente
proporcionales con la edad (2.5% a los 15 aos de edad y 20% a los
30 aos de edad de prevalencia de lesiones grado 4-5 de la AHA en
hombres), con los niveles plasmticos de colesterol-LDL y no-HDL
(medidos en sangre), con el antecedente de HTA (inferida por
incremento en el grosor de la capa media arteriolar renal), con el nivel
de HbA1c > 8% (medido en sangre), con el IMC > 30 k/m2 y con el
antecedente de tabaquismo (inferido por la concentracin de
tiocianato > 90 umol/l); e inversamente proporcional con el nivel
plasmtico de colesterol-HDL (medido en sangre). El conocimiento
de estos factores asociados a la aterosclerosis y su ponderacin,
permiti elaborar una escala para predecir precozmente la
probabilidad de lesiones aterosclerticas. Esta escala es conocida
como PDAY risk score.
La aplicacin de dicha escala permite constatar que, la existencia de
ms de una variable patobiolgica, es la regla y que el efecto
aterognico se potencia entre ellas.
La informacin del estudio PDAY es concordante con la del estudio
The Bogalusa Heart Study y con la de otros estudios realizados en
poblacin peditrica con el mismo objetivo
25
Prevalencia en %
20
Hombres
Mujeres
15
10
05
00
15-19
20-24
25-29
30-34
Edad en aos
Figura 1
A los 30 aos de edad 1 de cada 5 hombres tiene placas aterosclerosas avanzadas en la arteria
descendente anterior. Modificado de McGill HC et al. Circulation 2008;117:1216-1227
12
Aterosclerosis. Enfermedad peditrica
Evolucin de la Aterotrombosis
El anlisis de los resultados publicados por The Bogalusa Heart

Study confirman la premisa de que, los FRCV en la infancia y en la
adolescencia predicen a los ECVs en la edad adulta.
En este estudio prospectivo, basado en la deteccin de los FRCV en
la infancia y en la adolescencia, con seguimiento a largo plazo y con
determinacin seriada de indicadores subclnicos de aterosclerosis o
en su caso de estudio de autopsia, se reporto que la obesidad en la
infancia, as como el resto de los FRCV Framingham o clsicos,
guardan una relacin lineal con el grosor del binomio ntima-media
carotideo, con el hallazgo de aterosclerosis aorto-coronaria (en
fallecidos por causas no cardiovasculares) y con la incidencia de
ECVs.
Especial relacin etiopatognica se documento entre la obesidad
infantil, con el Sx.M y la dislipidemia IIB, con los signos de
aterosclerosis subclnica y/o con la incidencia de ECVs en edades
tempranas.
Recientemente, los estudios CARDIA Coronary Artery Risk
Development In Young y el Cardiovascular Risk in Young Finns
Study, demostraron igualmente que los determinantes
patobiolgicos de la aterosclerosis, ya analizados, se asocian a un
incremento proporcional en los ndices de calcificacin coronaria y
del grosor ntima-media carotideo, en individuos jvenes.
La observacin ms relevante de ambos estudios, es que la
intervencin precoz sobre dichos FRCV, ocasiona una regresin en
los subrogados de imagen de aterosclerosis.
C
D
Figura 2
La evolucin de la aterotrombosis. En el panel A se muestra un corte de una arteria
coronaria descendente anterior (DA) normal con su cojinete endocrdico en el aspecto
latero-externo. En el panel B se muestra el corte de la DA de un adolescente de 15 aos de
edad con una lesin tipo IV . En el panel C se muestra el corte de la DA de un adulto de 30
aos con una lesin tipo VI. En el panel D se muestra el corte de la DA de un adulto de 50
aos con una lesin tipo VII-VIII.
13
Determinantes Patobiolgicas de
Aterosclerosis Temprana (PDAY)
Resumiendo. Nuestro concepto sobre la aterosclerosis y sus

complicaciones por trombosis, como enfermedades de la edad adulta,
debe cambiar.
Las determinantes patobiolgicas (FRCM), estn presentes incluso
antes del nacimiento, se consolidan en la infancia-adolescencia y a
partir de esta edad generan aterosclerosis. Esta por factores varios,
podr manifestarse como aterotrombosis y ocasionar algn ECV en la
edad adulta.
Un ndice PDAY de bajo puntaje en la infancia-adolescencia, predice
una baja posibilidad de aterosclerosis en la edad adulta temprana y por
ende, tambin pronostica, una baja probabilidad de algn ECV por
aterotrombosis en la edad adulta tarda
Lo anterior establece algunas premisas fundamentales en la
prevencin actual de los ECVs:
1.- Evitar desde la infancia y/o controlar precozmente a los
FRCM. En su defecto iniciar el control de los mismos a la edad ms
temprana posible.
2.- Considerar en el tratamiento, a todas la determinantes
patobiolgicas de la aterosclerosis (FRCM).
3.- Identificar a los individuos jvenes de alto riesgo para
aterosclerosis (alto ndice PDAY). En este subgrupo de individuos,
la realizacin de estudios de bioimagen para detectar los signos
subclnicos de esa enfermedad y su confirmacin apoyar la necesidad
de intensificacin de las medidas preventivas, farmacolgicas y no
farmacolgicas. Finalmente se debe destacar que la obesidad visceral
infantil-adolescente, es la condicin subyacente actual ms importante
del perfil de RCM elevado de la actual y de las futuras generaciones.
Asociacin directa
. Edad
. Sexo masculino
. Obesidad
. c-LDL y c-no-HDL (> percentil 75)
. Hipertensin arterial
. Hemoglobina glucosilada A1c (> 8%)
. Tabaquismo
Asociacin inversa
. c-HDL (< percentil 25)
Figura 3
La acumulacin de variables PDAY incrementa el riesgo de aterosclerosis precoz y
enfermedad cardiovascular en la edad adulta. Fuente. McGill HC et al. Circulation
2008;117:1216-1227
14
Endotelio y metabolismo. Vnculo funcional
3.- Endotelio y metabolismo

Vnculo funcional
15
Las arterias de nuestro organismo tienen como principal funcin,

modular el flujo sanguneo de nutrientes y de oxgeno hacia los
tejidos.
La estructura ms importante de toda arteria, es la clula endotelial,
ya que ella es la que emite seales autocrinas, paracrinas y/o
endocrinas para el buen funcionamiento arterial, as como tambin,
para su regeneracin anatomo-funcional.
Por su contacto con el torrente sanguneo, la clula endotelial y el
rgano constituido por ellas, el endotelio, son los que esencialmente
modulan, la reaccin de las arterias ante los estmulos fisiolgicos y
frente a los factores de lesin endotelio-vascular (FRCV).
Cuando la capacidad de reaccin del endotelio ante los FRCV, ahora
en un concepto ms amplio, denominados factores de riesgo
cardiometablico (FRCM) es insuficiente o es inapropiada, para
compensar el grado de agresin endotelio-vascular, se inicia la
enfermedad denominada Aterosclerosis.
El endotelio del ser humano fue creado para funcionar en
condiciones de intensa actividad aerbica, por ende bajo un
constante estrs de rozamiento y con una elevada produccin de
xido ntrico. Lo anterior, dentro de un ambiente libre de FRCM, en
el cual, la escases de alimentos y los perodos prolongados de
hambruna, justificaban sistemas de equilibrio energtico, diseados
para inducir el apetito, aprovechar al mximo los sustratos
energticos y almacenar los excedentes, si es que existan. Como se
analizar ms adelante, este sistema entr en crisis cuando dichas
condiciones ambientales cambiaron.
Endotelio sano
El endotelio es el rgano ms importante de nuestro cuerpo. Su peso
aproximado es de 1 kg y su extensin de 5000 m2. El endotelio esta
diseado para regular:
a) El balance entre la vasodilatacin y la vasoconstriccin.
b) La permeabilidad selectiva de nutrientes y de 02 de la luz
vascular hacia los tejidos.
c) El balance entre la trombognesis y la trombolisis.
d) El equilibrio entre el estado anti y proinflamatorio.
e) El grado de hiperplasia de la capa celular muscular media.
f) La regeneracin endotelial por clulas endoteliales
progenitoras.
g) La angiognesis o neovascularizacin a partir de la vasa
vasorum de la adventicia.
Todo ello convierte al endotelio en un rgano sin igual. Conocer su
fisiologa, nos permite entender el origen y el significado de los signos
biolgicos, imagenolgicos e histopatolgicos que nos traducen una
reaccin funcional y/o una lesin estructural del endotelio y/o de
otros componentes vasculares. Tambin le da lgica a los algoritmos
de diagnstico y de tratamiento de la Aterotrombosis. De esta forma,
entendemos a los FRCM como activadores del endotelio, ante los
cuales, este rgano puede iniciar una reaccin fisiolgica que
evolucione hacia una distorsin en sus funciones normales, traducida
como cambios cuali y/o cuantitativos en mltiples molculas
denominadas biomarcadores y/o evolucionar hacia una alteracin
estructural, la cual a partir de cierto grado puede ser detectada por
estudios de bioimagen, antes de manifestarse como un ECV.
Plaqueta
Eritrocito
Leucocito
Eritrocito
Onda de flujo
ON
Eritrocito
Leucocito
Plaqueta
CEs
Clulas musculares lisas
ON
Adventicia
Figura 4
Las CEs forman una monocapa que recubre a todos los segmentos vasculares. Su
capacidad para la sntesis de xido ntrico (ON) le permite ejercer su acciones auto, para y
endocrinas. Tomado de Morales E. Endocardiocrinologa 1 Ed. 2005
16
Cojinete endocrdico
Matriz intercelular
B
A
Flujo turbulento
En este apartado se destaca la anatomo-fisiologa del endotelio, con

nfasis en su comportamiento metablico-hemodinmico y en su
capacidad para oscilar, de un rgano productor de xido ntrico
(antinflamatorio) hacia otro, generador de radicales libres de oxgeno
(proinflamatorio).
Dos aspectos son importantes en relacin a las arterias y a su
proclividad hacia la Aterotrombosis. El primero es anatmico y el
segundo lo es funcional.
La Aterotrombosis originalmente se asienta en los aspectos lateroexternos de las bifurcaciones arteriales. Estos segmentos arteriales,
por el estrs hemodinmico al que estn expuestos con cada sstole,
gozan de un engrosamiento de su aspecto luminal conocido como
cojinete endocrdico. Este cojinete endocrdico se caracteriza por una
matriz intercelular abundante, laxa y rica en proteoglicanos. Todo ello
le da la propiedad de colchn, lo cual le permite amortiguar el
impacto mecnico de cada sstole cardiaca.
Especial importancia en los cojinetes endocrdicos, tienen el flujo
turbulento en los hombros y la carga elctrica negativa de los
proteoglicanos, sta, crea un ambiente de atraccin elctrica para otras
molculas como las lipoprotenas de carga elctrica positiva como el
c-LDL.
As mismo, es importante recordar que el subendotelio se nutre por
difusin directa a partir de la luz arterial, dado que carece de vasavasorum.
Ambas caractersticas anatmicas, en conjunto con las fisiolgicas que
se presentan adelante, convierten a los cojinetes endocrdicos en el
asiento primario de la Aterotrombosis.
Figura 5.
En el panel A se muestra un corte de
una arteria coronaria descendente
anterior (DA) normal con su cojinete
endocrdico en el sitio de impacto
hemodinmico (flecha roja) as como
las zonas de flujo turbulento
(hombros). En el panel B se muestra el
aspecto histolgico del cojinete
endocrdico con uniones intercelulares
laxas y una alta densidad de matriz
intercelular de proteoglicanos, elastina
y colgena. En el panel C se muestra el
corte de la DA sana en la cual se puede
apreciar la localizacin del cojinete
endocrdico en la regin lateroexterna, frente a la bifurcacin arterial.
Tomado de Stary. Arteriosclerosis.
1989; 9 (suplemento suppl1) 1-19-32.
Flujo turbulento
Cojinete endocrdico
17
Friccin y KLF2
Eritrocito
Cilio primario de la membrana celular
RNAt de KLF2
MEF2
KLF2
R. Promotora
PkA
R. Reguladora
AMPc
Gen de KLF2
pG
FT-MEF2 y complejo de transcripcin
La fuerza de friccin del flujo sanguneo sobre la membrana luminal

de la CE, es la variable fisiolgica ms importante en la eufuncin y
en la disfuncin endoteliales.
El flujo laminar con su fuerza de friccin intensa y homognea,
estimula la produccin de xido ntrico (ON). El flujo lento y/o
turbulento, ocasiona una fuerza de friccin baja y/o oscilante, con
menor produccin de ON.
Los mecanismos intracelulares que ocasionan dichos cambios en la
fisiologa endotelial, se sintetizan adelante.
En breve, los hombros de las regiones latero-externas de las
bifurcaciones arteriales, siendo sitios de flujo sanguneo lento y/o
turbulento, con una produccin de ON inferior a la de las regiones
centrales e internas de las arterias, son regiones ateropronas.
As, la baja produccin de ON en las regiones referidas, en conjunto
con su anatoma caracterizada por uniones intercelulares laxas,
abundancia de matriz intercelular electroatrayente y la ausencia de
vasa vasorum, las convierte en zonas aterotrombognicas.
La clula endotelial lo es por su caracterstica de sintetizar ON. El ON
es el cono de la salud arterial. Todo aquel factor que limite su sntesis
y/o su accin, interfiere con la eufuncin arterial y viceversa.
La sntesis de ON est mltideterminada. La principal determinante
de su sntesis es la friccin del flujo sanguneo sobre la superficie
luminal de la membrana celular endotelial. Dicha fuerza de friccin
ocasiona la activacin de diversos mecanoreceptores /transductores
de membrana, especialmente la del denominado cilio primario.
Figura 6
En esta imagen se esquematiza como la friccin del eritrocito sobre el cilio primario
inicia una cascada enzimtica que concluye con la sntesis de la PRG o FT, KLF2, el
cual induce la transcripcin para la sntesis de eNOS. Interpretado de Nauli SM et al.
Circulation 2008;117:1161-1171.
18
KLF2 y eNOS
RNAt de eNOS
Gen de eNOS
R. Reguladora
R. Promotora
FT-KLF2 y complejo de transcripcin
KLF2
eNOS
Figura 7
En esta imagen se esquematiza como el FT, KLF2 sintetizado en la CE por la cascada
enzimtica activada por el flujo laminar sobre el cilio primario, en la mismas CE acta a su
vez como FT en la regin promotora del gen de eNOS para la transcripcin y sntesis de
eNOS. Interpretado de Nauli SM et al. Circulation 2008;117:1161-1171.
19
El tipo de flujo sanguneo modifica el estado de oxidacin/reduccin

intracelular de la CE y con ello, el tipo de cascada enzimtica activada
y la respuesta celular final.
El flujo sanguneo normalmente laminar, propicia un estado
intracelular de reduccin, con activacin de protenas G, sntesis de
AMPc y fosforilacin en cadena de kinasas AMP-activadas (PkA)MEK5-ERK5-MEF2 (Myocite Enhance Factor 2) el cual induce la
sntesis de los factores de transcripcin (FT) KLF2 o Kruppel-LikeFactor-2 y PPAR gama. Los factores de transcripcin o protenas
reguladoras de genes (PRG), KLF2 y PPAR gama, respectivamente,
programan al ncleo de la CE, para la sntesis de diversas molculas
antinflamatorias y lo inhiben para la transcripcin de otras
proinflamatorias. El KLF2 codifica la transcripcin y la sntesis de la
eNOS. La expresin de la eNOS endothelial Nitric Oxide Synthase
en presencia de su cofactor, BH4 (tetrabiopterina) y de su sustrato,
L-Arginina, es la responsable de la produccin de ON.
El ON en la propia CE, es la pieza clave para que el binomio IkBNFkB Nuclear Factor kB (Inhibitor NFkB /NFkB), se mantenga
unido e inactivo (secuestrado) en el citoplasma. Dicho secuestro del
NFkB, impide su migracin hacia el ncleo y bloquea la transcripcin
y la sntesis de mltiples molculas proinflamatorias.
Por el contrario, todos los FRCM y/o el flujo sanguneo anormal,
ocasionan un estado de oxidacin intracelular, con desacoplamiento
de la eNOS e incremento en la produccin de RLO2, con proteolsis
del IkB y desrepresin del NFkB.
Secrecin de insulina
Secrecin de insulina
G
(1)
SUR-1
En la arena del metabolismo y de sus trastornos, como la

Resistencia a la Insulina (RI) es de gran importancia el
conocimiento de la fisiologa metablico-hemodinmica del
endotelio.
La insulina es una hormona producida en las clulas beta del
pncreas. El principal estmulo para su secrecin es el incremento
de la glucemia en el estado prandial. Este, determina en la clula
beta, un balance positivo en el cociente ATP/ADP. El predominio
de ATP, activa el cierre de los canales de K de la membrana celular,
impide la salida de K del interior hacia el exterior celular,
incrementa las cargas elctricas + intracelulares, prolonga el
potencial de accin, despolariza a la clula beta y facilita el ingreso
de calcio. El flujo de calcio hacia el interior de la clula beta, es el
gatillo para que se inicie la secrecin de insulina.
La insulina en su circulacin sistmica tiene efectos mltiples.
Tanto en el SNC, como en la periferia, los efectos de la insulina
inician, con su unin a los receptores especficos de membrana. Los
receptores para insulina, son del tipo de activacin enzimtica
intrnseca, es decir que la sola unin del ligando (insulina) a su
receptor, provoca su autofosforilacin en tirosina y con ello, inicia
la activacin en cadena de una serie de enzimas (kinasas) que
concluir con un efecto especfico en cada clula estimulada. A
continuacin se analizar la accin de la insulina en las CEs y en las
clulas de lo que denominaremos el eje metablico -adipocito,
miocito y hepatocito-. Este conocimiento es bsico para entender
las consecuencias de la ruptura de la interaccin metablicohemodinmica, en el estado de RI.
(2)
ATP>ADP
K+
(3)
Clula beta
++
(5)
I
(4)
K+
Ca++
Figura 8
Mecanismo secretagogo de la glucosa. La glucosa (G) ingerida, ingresa por
transportadores G1 (no dependientes de insulina) a la clula beta (1). Ello favorece la
sntesis de ATP con incremento del cociente ATP/ADP. Los canales de K, SUR-1 se
cierran en una relacin ATP dependiente (2), ello impide la salida de K (3) con
despolarizacin, incremento de la duracin del PA, ingreso de calcio (4) y secrecin de
insulina. Modificado de Elrod JW et al. Circulation 2008;117:1405-1413
20
Insulina
Accin hemodinmica
Receptor de membrana
Los receptores para insulina tienen una amplia representacin en

el endotelio, lo cual en condiciones de sensibilidad normal a ella,
explica la accin vasodilatadora de la hormona.
La insulina al unirse a su receptor endotelial, lo fosforila en
tirosina e inicia una cascada clsica de activacin enzimtica que
concluye con la produccin de ON.
Al igual que en las clulas del eje metablico (ver adelante) el
receptor para insulina de las CEs, es un receptor de membrana
con actividad enzimtica intrnseca (tirosina-kinasa). La unin de la
insulina a su receptor, provoca su autofosforilacin en tirosina y
propicia la activacin de los sustratos del receptor de insulina
(ISR), y con ello, la fosforilacin de la PI3k Phosphatidil-Inositol3-kinase.
Dicha kinasa maestra desdobla al 5-Phospho Inositol (PI5) en 3Phospho Inositol (PI3). El PI3, es el sustrato para la activacin de
la PDk Phosphoinositol Dependent kinase.
La PDk, activa a la kinasa Akt2 (especfica de la CE) y ella,
impulsar la fosforilacin de la eNOS, para la sntesis de ON, a
partir de su sustrato L-Arginina y de BH4 como cofactor.
Con este proceso enzimtico, la insulina durante el estado
prandial, ejerce un efecto natural metablico-hemodinmico con,
reclutamiento capilar, vasodilatacin e incremento de flujo
sanguneo.
De esta forma, la insulina por su efecto sobre la CE, modula el
aporte y la captacin celular sistmica de glucosa y de cidos
grasos. Ambos procesos de utilizacin de sustratos energticos,
son los prototipos del estado de sensibilidad a la hormona.
I
tk
PI3k
PDk
Akt2
eNOS
Figura 9
En esta imagen se esquematiza como la unin de la
insulina (I) a su receptor de membrana tipo tirosin-kinasa
(tk) en la CE, fosforila a la eNOS (protena blanco) e
induce la sntesis de ON.
Modificado de: Morales E. Atlas de Estatinas,
Aterotrombosis y Pleiotropismo. 1 Ed. 2008.
Arginina+BH4 = ON
21
2x
2x
Flujo sanguneo
Reclutamiento capilar
En las clulas del eje metablico -adipocito-hepatocito-miocito-, la

insulina se une a sus receptores de membrana especficos, los
autofosforila en tirosina e inicia varias cascadas de activacin e
inhibicin enzimticas (protenas blanco), similares a las descritas para
la CE, siendo su principal diferencia la activacin de la Akt1, en lugar
de la Akt2.
Dichas cascadas de actividad enzimtica, determinan diversas
respuestas biolgicas, en funcin de la clula estimulada.
En un sentido biolgico, la insulina es una hormona que favorece la
incorporacin celular de los sustratos energticos (glucosa y AGL) a
las vas de produccin de energa o ATP (fosforilacin oxidativa y
betaoxidacin). Complementariamente la insulina regula el apetito,
favorece la formacin e inhibe la desintegracin de los dos principales
depsitos de energa (TG y glucgeno) y finalmente induce la sntesis
proteica.
Las principales acciones metablicas de la insulina en condiciones de
sensibilidad normal a la hormona, son las siguientes:
1.- Miocito.
a) Captacin de glucosa. El tejido muscular, tanto esqueltico, como
cardiaco, dada su gran masa y su elevada actividad metablica,
requieren asegurar su suministro de glucosa como fuente energtica.
La fosforilacin de los transportadores de glucosa tipo Glut-4, es el
prototipo de la funcin metablica de la insulina y es la variable que
mejor define el concepto de sensibilidad a la insulina.
Captacin de glucosa
Regulacin del flujo sanguneo y de

la captacin de glucosa
2x
Figura 10
En esta imagen se esquematiza el efecto hemodinmico-metablico de la insulina
durante el estado prandial. En el panel A se ilustra el incremento del reclutamiento
capilar. En el panel B se ilustra el incremento del flujo sanguneo secundario al
reclutamiento capilar. En el panel C se ilustra el efecto final, es decir la captacin de
glucosa por el musculo, misma que define a la sensibilidad a la insulina y depende del
incremento del flujo sanguneo con aporte del efector hormonal (insulina) y de sus
sustratos, la glucosa y los AGL. Modificado de Morales E. Atlas de Estatinas,
Aterotrombosis y Pleiotropismo. 1 Ed. 2008.
22
Insulina
Acciones metablicas
La captacin normal de glucosa por el tejido muscular determina

que la glucemia plasmtica tambin lo sea. A medida que dicha
hormona o su accin se afectan, la captacin muscular de glucosa
disminuir y su concentracin en sangre, se incrementar
proporcionalmente.
b) Betaoxidacin. La formacin de ATP, a partir de AGL o
betaoxidacin, es un proceso energtico privilegiado por la insulina.
2.- Adipocito.
a) Lipognesis. La sntesis de TG, a partir de AGL y glicerol, es una
de las funciones ms importantes del adipocito y est sustentada
por la insulina, a travs de la activacin de la sntasa de TG.
b) Antiliplisis. La inhibicin de la desintegracin de los TG en
AGL y glicerol, es una funcin propia de la insulina, a travs de la
inhibicin por fosfatacin de la LPL adipocitaria hormono-sensible.
Ambas acciones en el adipocito, en conjunto con la induccin de la
betaoxidacin en el miocito, hacen de la insulina una hormona que
mantiene normal la concentracin de AGL en la sangre.
3.- Hepatocito.
a) Glucogenognesis. La sntesis de glucgeno a partir de glucosa
por activacin dependiente de insulina de la sntasa de glucgeno, es
una funcin gemela, a la lipognesis adipocitaria.
b) Antigluconeognesis. La inhibicin de la sntesis de novo de
glucosa en el hepatocito, es otra funcin de la insulina, similar a la
antiliplisis en el adipocito.
tk
PI3k
PDk
Figura 11
Acciones metablicas de la insulina.
Akt1
pBlanco
2.- Adipocito
Lipognesis
Antilipolisis
1.- Miocito
Capt. de glucosa
Capt. de AGL
3.- Hepatocito
Glucogenognesis
Antigluconeognesis
23
Insulina
Sus acciones
Resumiendo. El estado de salud hemodinmico y metablico

endotelio-vascular, dependen fundamentalmente de la existencia de
un flujo sanguneo laminar, de receptores y de cascadas enzimticas
en la CE y en las clulas del eje metablico normosensibles a la
insulina, as como de la ausencia de FRCM de dao endoteliovascular.
El flujo sanguneo laminar, partiendo de la estimulacin de
mecanosensores/transductores, como el cilio primario, activa la
sntesis y la expresin del KLF2. Esta PRG a su vez codifica la
sntesis de la enzima eNOS.
En el estado prandial, la insulina, es un potente ligando de su receptor
endotelial. La unin insulina-receptor en la CE, activa la cascada
enzimtica -PI3k-PDk-Akt2- y concluye con la fosforilacin de la
eNOS y la produccin de ON, propiciando as, un incremento
sustancial del flujo sanguneo y con ello del aporte de la propia
insulina y de los sustratos energticos para los tejidos perifricos
(glucosa y AGL).
El ON, amn de su accin paracrina de vasodilatacin por su efecto
sobre las clulas musculares lisas, ejerce otras acciones a saber.
a) Autocrinas: Inhibicin del NFkB en la CE.
b) Paracrinas: Antiadhesin y antiagregacin de leucocitos y de
plaquetas al endotelio. Inhibicin de la proliferacin de clulas
musculares lisas.
c) Endocrinas: Participacin en la sealizacin para la
produccin, la movilizacin y la colonizacin de clulas
endoteliales progenitoras.
I
tk
PDk
Akt1-2
pBlanco
Figura 12
24
PI3k
4.- Clula endotelial
Vasodilatacin
Anti-inflamacin
2.- Adipocito
Lipognesis
Antilipolisis
1.- Miocito
Capt. de glucosa
Capt. de AGL
3.- Hepatocito
Glucogenognesis
Antigluconeognesis
Metainflamacin. El principio del fin
4.- Metainflamacin
El principio del fin
25
Si la eufuncin de la CE implica prioritariamente la sntesis y las

acciones del ON, la disfuncin endotelial (DE) es un concepto que
esencialmente se vincula con la incapacidad cualitativa y/o
cuantitativa para la sntesis de dicha molcula y con ello la aparicin
de una serie de efectos subrogados, los cuales haciendo referencia a
las acciones del ON, sern los siguientes:
a) Vasoconstriccin inapropiada.
b) Permeabilidad anormal a nutrientes y a O2.
c) Trombogenicidad.
d) Inflamacin.
e) Hiperplasia e hipertrofia de CML.
f) Regeneracin endotelial inapropiada.
g) Neovascularizacin.
La disfuncin de la CE es un cambio de roll, en el cual, su fenotipo
normal cambia por un fenotipo de reaccin al dao, conocido
como desacoplado -uNOS- o uncoupled NOS. Este fenotipo
reactivo, le permite a la CE coordinar la puesta en marcha de una serie
de mecanismos en contra del dao endotelio-vascular. Por lo tanto, se
puede postular que dicho cambio de papel, es una transformacin
funcional propiciada por los estados de agresin endotelio-vascular.
Como toda transformacin funcional, cuando se torna inapropiada
y/o inadecuada para compensar al fenmeno que la activo, se
convierte en enfermedad, misma que en este campo, hemos
denominado Aterotrombosis.
El principal detonante de la DE en nuestra poca, es el medio
ambiente dominado por la dieta hipercalrica-oxidante, el
sedentarismo y por ende la obesidad visceral.
En la arena del cardiometabolismo, la causa ms importante de

Disfuncin Endotelial (DE) es el binomio Obesidad VisceralMetainflamacin (OV-MI) ambas condicionan Resistencia a la
Insulina (RI) y sta a su vez, las consecuencias hemodinmicometablicas que se analizan adelante.
Esta bien establecido que la RI puede tener mltiples causas, incluso
genticas. Sin embargo, la hiptesis de su origen en la etapa prenatal y
la predisposicin ambiental a la aterosclerosis desde la infanciaadolescencia, es un planteamiento fuertemente sustentado. Por otra
parte, la OV-MI es la condicin ms frecuente para que la RI
detone y se manifieste a travs de sus subrogados clnicos, a saber:
a) Disfuncin endotelial e hipertensin arterial.
b) Dislipidemia mixta.
c) Disglucemia.
A reserva de abordar ms adelante, la fisiopatologa de la RI
determinada por la OV-MI, es importante retomar el concepto
sociomdico de que la raza humana fue creada en un ambiente con
limitacin alimenticia, por lo tanto con un sistema de balance
energtico propiciador del apetito y del almacenamiento de sustratos
energticos (TG en adipocitos). En nuestro medio ambiente
moderno, con un balance energtico positivo, los sistemas de
autorregulacin han hecho crisis.
Paradjicamente los circuitos orexignicos tienden a exaltarse an
ms, creando un sobreaporte de energa, el cual, las clulas de
almacenamiento energtico son incapaces de procesar. Esta
incapacidad metablica, inicia un novel fenmeno inflamatorio
conocido como Metainflamacin (MI).
Dieta, adipocitos, AGL y ATP

Adipocitos sanos
TG
TG
TG
Adipocitos diferenciados
Dieta-AGL
AGL-ATP
Adipocitos diferenciados
TG
TG
TG
Figura 13
En condiciones de salud, los adipocitos diferenciados tienen la capacidad de sintetizar TG a
partir de los AGL ingeridos en la dieta. Bajo demanda energtica, los TG son hidrolizados
con liberacin de AGL como sustrato energtico, el resto se resintetiza como TG.
26
Sx. Metablico en 1 imagen

Trinomio Preadipocito-Monocito-Linfocito Th1
Preadipocito
Preadipocito
Preadipocito
Linfocito
Monocito
Monocito
Estroma adiposo visceral
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Sx. Metablico
Figura 14
En la OV, se establece un proceso inflamatorio iniciado en el estroma adiposo visceral, mismo
que condiciona RI-Sx.M. Interpretado de Gustafson B et al. ATVB. 2007; 27:2276-2283.
27
Como ya se introdujo, la insensibilidad de los receptores para insulina

o RI es multifactorial. Sin embargo en nuestra era el binomio OV-MI
(ver ms adelante) es con mucho la causa ms frecuente de dicho
trastorno metablico.
El vnculo entre la OV-MI como causa de la RI y de sus subrogados,
queda enmarcada en el concepto clnico denominado Sndrome
Metablico (Sx.M).
El Sx.M es una aportacin diagnstico-pronstica de gran
importancia ya que, independientemente del criterio y/o de los
puntos de corte empleados para su diagnstico, en esencia, integra a la
OV en su expresin de cintura abdominal con > 90 cm en hombres y
> 80 cm en mujeres latinos, como la causa de un fenmeno de
inflamacin de bajo nivel, sistmica, bautizada recientemente por
Hotamisligil como Metainflamacin y traducida clnicamente por
alteraciones metablico-hemodinmicas, subrogadas, de fcil
deteccin y cuantificacin en el consultorio mdico, a saber:
a) Disglucemia. Glucosa de ayuno > 100 - < 126 mg% y/o
glucosa postcarga > 140 - < 200 mg%.
b) Dislipidemia aterognica. Triglicridos > 150 mg% y/o
c-HDL < 40 mg% en hombres y < 45 mg% en mujeres. Si bien,
an no como criterio diagnstico de Sx.M, el patrn B de c-LDL
forma parte de esta alteracin.
c) Disregulacin hemodinmica. Tensin arterial > 130 y/o > 85
mmHg.
A continuacin se revisa la fisiopatologa de la Metainflamacin
propiciada por la OV como causa de la RI y dems fenmenos
subrogados, incluyendo DM2 y ECV.
Relacin peso/HGT al nacer

Antes de abordar a fondo la fisiopatologa de la Metainflamacin,
revisemos la hiptesis sobre el origen prenatal de la RI.
Existe suficiente evidencia cientfica, para proponer a la desnutricin
in-tero como un factor contribuyente para la aparicin de RI en la
vida extra-uterina. Pfab y cols. en una publicacin reciente
confirmaron que, los nios que nacieron con bajo peso, tuvieron
tambin -en una asociacin estadsticamente significativa-, niveles
altos de la relacin Hb-glucosilada neonato/Hb-glucosilada materna,
al momento del nacimiento.
Esta condicin de bajo peso al nacer y niveles altos de Hb-glucosilada
al nacimiento, son reflejo de un estado prenatal de RI, muy
probablemente determinado por el fenmeno de plasticidad
gentica. Se propone que, la desnutricin in-tero, ya sea por
disfuncin placentaria y/o desnutricin materna, privilegia el flujo de
glucosa desde la periferia, hacia el sistema nervioso central en
formacin, ello a expensas de reducir el aporte de glucosa
especialmente hacia el tejido muscular. Dicho flujo de glucosa
neurocntrico se genera gracias al desarrollo in tero de
insensibilidad o resistencia de los receptores para insulina en el tejido
muscular esqueltico, proceso conocido como plasticidad gentica.
As por plasticidad gentica, la glucosa circulante es derivada de la
periferia, hacia el SNC. Este proceso tiene un costo caracterizado por
bajo peso al nacer, hipodesarrollo muscular y RI en el tejido muscular
esqueltico, traducido por un incremento de la Hb-glucosilada al
nacimiento
Peso al nacer en kg
3.65
3.50
3.35
1 2 3 4 5 6
Cociente HGT bebe/mam
Figura 15
En esta grfica se muestra la relacin entre la Hemoglobina Glucosilada Total (HGT) del
bebe al nacer y la de la mam. Es claro que a mayor cociente, menor peso al nacer. Este
tipo de relacin identifica a los nios de bajo peso al nacer con RI, traducida por niveles
elevados de HGT. Modificado de Pfab T et al. Circulation 2006;114:1687-1692
28
Cambio en el gasto familiar mexicano
Sin negar otras causas adquiridas y genticas de los trastornos en los

receptores para insulina, el fenmeno de plasticidad gentica,
permite explicar el crecimiento desproporcionado de las tazas de
Sx.M y de DM2 en pases pobres, caracterizados entre otras, por
una inapropiada salud materno-fetal con una elevada prevalencia de
bajo peso al nacer secundario a desnutricin materna y/o disfuncin
placentaria.
La RI potencialmente heredada (factor gentico) e incrementada
por el fenmeno de desnutricin in-tero, puede cursar en el
horizonte subclnico por un tiempo variable.
Sin embargo, la individual sensibilidad gentica-ambiental y el
ambiente obesognico han propiciado que, en las pasadas 2 dcadas,
el peso promedio de los nios se haya incrementado en 5 kg, sin un
incremento proporcional en la talla, fenmeno social propiciado por
una dieta alta en cantidad y en contenido de carbohidratos simples y
grasas saturadas, ms nfimos ndices de actividad fsica aerbica.
Esta es causa ms frecuente para detonar a la RI y transformarla
en un gran problema clnico.
De esta forma se explica la aparicin precoz de un perfil de RCM,
no visto en las generaciones previas y determinante de un
crecimiento global en la incidencia de obesidad visceral, Sx.M, DM2
y ECV.
Estudios como los referidos previamente (PDAY, Bogalusa,
CARDIA etc.) corroboran el que, la OV en los nios es el factor
gatillo de la epidemia de DM2 de inicio temprano, de
aterosclerosis infantil-juvenil y de una incidencia creciente de ECVs
a partir del cuarto decenio de la vida.
30%
Refrescos
Carnes
Leche y
derivados
Frutas y
verduras
30%
Carbohidratos
refinados
00%
Figura 16
En esta grfica se muestra la evolucin del gasto familiar en Mxico del ao 1986 al ao
1998, segn la Encuesta de Ingreso y Gasto en los Hogares realizada por el INEGI. Es
clara la reduccin en el consumo de frutas, verduras, lacteos y carnes, con un incremento
proporcionalmente inverso en carbohidratos refinados y especialmente de refrescos.
Modificado de Rivera-Dommarco J, Barquera S et al. Public Health Nutrition
2002;5:A:113-122.
29
Continuo del RCMT
En las siguientes pginas, sintetizaremos los aspectos mejor

documentados del continuo fisio y anatomopatolgico:
1.- Obesidad visceral-Metainflamacin como causa.
2.- Resistencia a la insulina como efecto.
3.- Disfuncin endotelial (inflamacin-trombofilia-hipertensin
arterial) y disfuncin metablica (dislipidemia mixta y
disglucemia) como subrogados de la RI.
4.- DM2 y ECVs como consecuencias clnicas y causas de
muerte e invalidez.
Ente enfoque integrador propuesto por el autor, nos conducir al
entendimiento lgico de la estratificacin, la prevencin, el
diagnstico y el tratamiento del RCMT.
As mismo, dicho enfoque favorece la comprensin de un concepto
que ha madurado en el ltimo decenio y el cual, actualmente
constituye la nueva visin del RCMT. Dicho concepto es el
rompimiento del paradigma de que los FR metablicos (Sx.M) no
aportan potencial predictor a aquellos FR clsicos (Framigham). En
conjunto con la gran cantidad de evidencias extra-Framingham que
han demostrado, el significativo potencial predictor del SxM, para
DM2 y para ECVs, a mediados de este ao fue publicado por los
lideres del proyecto Framingham un artculo en el cual se acepta que
los FR metablicos causados por nuestro estilo de vida insano, son la
primera etapa en la gestacin del riesgo cardiovascular (la base de la
pirmide) su presencia en etapas tempranas de la vida permite
anticipar, la aparicin posterior de aquellos FR clsicos y por ende
de un ECV.
DM2-Aterotrombosis-ECVs
Aterosclerosis subclnica
Disfuncin Metablico-Endotelial
-HTA-dislipidemia-disglucemia-
Obesidad visceral-MI-Resistencia a insulina
Dieta hipercalrica
Sedentarismo
Sensibilidad gentica-ambiental
Gentica
Plasticidad gentica
Figura 17
Propuesta del autor del Continuo del Riesgo.Cardio.Metablico.Total. Ver captulo
10 de esta obra.
30
Iconos celulares en la OV-MI-RI
Adipocitos centrales
Adipocitos perifricos
Preadipocitos 1
Miocitos
Preadipocitos 2
Hepatocitos
Monocitos
Clulas Endoteliales
Linfocitos Th1
En este continuo fisiopatolgico participan las estirpes celulares

cuyos conos se ilustran en esta pgina.
Estas clulas son (columna izquierda):
El adipocito visceral diferenciado, sensible a insulina, almacenador
de AGL en forma de TG y productor de adiponectina; el adipocito
visceral desdiferenciado o preadipocito-1, insensible a insulina,
liberador de AGL y productor de citoquinas proinflamatorias; el
preadipocito-2, insensible a insulina, liberador de AGL, productor
de citoquinas proinflamatorias e inhibido para la produccin de
adiponectina; los monocitos con potencial para transformacin en
macrfagos y recientemente propuestos como clulas involucradas
en este continuo, los linfocitos de la estirpe Th1. Todos ellos
contenidos y/o atrados en o hacia el estroma adiposo visceral.
Como se ampliar adelante, el ambiente inflamatorio generado en
el estroma adiposo visceral, por la intercomunicacin -adipocito
desdiferenciado-monocito-linfocito-, se transfiere por va venosa
portal hacia el hgado. En este rgano se amplifica por la
participacin de la clulas de Kppffer y a partir de l, se disemina a
toda la economa, afectando a las clulas del denominado eje
metablico-hemodinmico, -adipocito perifrico-hepatocitomiocitos muscular esqueltico y cardiaco-clula endotelial-clula
beta pancretica- (columna derecha).
En breve estos son los actores que inician, retroalimentan y
manifiestan las consecuencias de ese novel proceso inflamatorio,
denominado Metainflamacin.
Clulas
Figura 18
En esta grfica se muestran los conos que en este Atlas, ilustrarn a las diferentes estirpes
celulares involucradas en el continuo del RCMT.
31
Energa e Inmunidad
Adipocitos
La fisiopatologa de la OV y de sus consecuencias, sin lugar a duda, es

un campo de importancia mayor.
Para comprender de una manera lgica, articulada e integral esta
nueva fisiopatologa, es importante e interesante repasar algunos
conocimientos bsicos de la ancestral relacin primaria, entre la
regulacin del equilibrio energtico y la regulacin de la respuesta
inmunolgica.
Los dos grandes estresores y retos para la supervivencia de cualquier
organismo han sido la tolerancia a la deprivacin energtica y la
defensa contra las infecciones. Para ello todos los organismos han
desarrollado simultneamente sistemas interdependientes para sensar
y equilibrar el aporte y el gasto energtico, y para sensar y equilibrar el
inici y el fin de la respuesta inmune.
En organismos primitivos como la Drosophila, dicho rgano es
conocido como cuerpo graso, en seres superiores el cuerpo
graso, se especializ y se dividi, estando representado por el tejido
adiposo, el hgado y el sistema hematopoitico. De esta forma se
entiende la estrecha interrelacin entre ambos sistemas de
sobrevivencia, en el cual la afectacin de uno, compromete al otro.
En condiciones naturales cuando de forma aguda se inicia una
respuesta de defensa infecciosa, el sistema inmunolgico enva seales
al sistema energtico (hoy conocidas como citoquinas) que regulan a
la baja el almacenamiento de energa, con el fin de derivar a los
sustratos energticos hacia los procesos requirentes de energa
propios de la puesta en marcha de la respuesta inmune de tipo
inflamatorio.
Figura 19
En esta grfica se ilustra la interaccin entre dos sistemas vitales
para los seres vivos. El sistema de deposito energtico,
representado por los adipocitos y el sistema de inmunidad celular,
representado por los leucocitos.
En un ambiente de escases alimenticia, la accin almacenadora de
TG en los adipocitos resulta vital, entre otras, para brindar los
sustratos energticos de AGL que requiere el inicio y el
sostenimiento de la respuesta inmune celular contra las
infecciones. Fisiolgicamente la respuesta inmune celular aguda, a
travs de las citoquinas provoca un estado transitorio de RI, el cual
facilita que los sustratos energticos no se depositen, sino se
deriven hacia el proceso de respuesta inmune.
Interpretado de Hotamisligil G.
Nature 2006;444;14:860-866
Leucocitos
32
Inmunodeficiencia vs Metainflamacin
Adipocitos
AGL en dficit
AGL en exceso
Desnutricin
Obesidad
Leucocitos
Figura 20
Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB
2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310
33
Por lo ya revisado cuando hablamos de las acciones de la insulina, se

entiende que el switch energtico de almacenamiento hacia
utilizacin de AGL y glucosa, principalmente se logra, gracias al
bloqueo transitorio de las vas sensibles a insulina, orientadas a la
creacin de depsitos energticos (TG y glucgeno). Este
mecanismo normalmente se retroalimenta negativamente y cuando
el estmulo proinflamatorio cede, los procesos de utilizacin y de
almacenamiento energtico insulino-sensibles, retornan a la
normalidad. En el modelo experimental creado por el hombre y
llamado obesidad, sucede un fenmeno inverso al referido. La
obesidad se genera por un exceso de sustratos energticos, en la cual
algunos nutrientes como los AGL, al no poder ser procesados por
el sistema de almacenamiento energtico (adipocitos) son
reconocidos por el sistema inmunolgico (monocitos) como
agentes nocivos, iniciando un proceso denominado
Metainflamacin. As se genera un ciclo vicioso en el cual, la
inflamacin de este tipo, por su naturaleza crnica, crea un
trastorno tambin crnico en el metabolismo energtico, el cual a su
vez potencialmente puede ocasionar alteraciones en las diversas
respuestas inmunolgicas contra agentes infecciosos e incluso
contra otro tipo de estmulos oncognicos y/o degenerativos. La
desnutricin es otro de los modelos creados por el hombre, en el
cual, la deplecin de nutrientes, determina respuestas inmunolgicas
anmalas, explicadas por la carencia de sustratos energticos
suficientes para el inicio y el sostenimiento de una reaccin inmune
contra los agentes infecciosos
Con una finalidad didctica he dividido el anlisis de la

Metainflamacin en 3 etapas.
La primera etapa inicia con el exceso en la ingesta de carbohidratos
y de grasas saturadas propios de la dieta occidental. Ello, favorecido
por una incapacidad funcional del tejido adiposo perifrico para
almacenar AGL en forma de TG, ocasiona que, el adipocito central
del estroma adiposo visceral (EAV) sea expuesto a una sobrecarga de
sustratos energticos. Esta sobrecarga o sobreflujo, es uno de los ms
importantes estresores para el retculo endoplsmico y para la
mitocondria del adipocito. El estrs endoplsmico, tiende a ser
compensado por la activacin de cascadas enzimticas especficas
(IRE-1, PERK, ATF6) las cuales, coactivan a vas enzimticas
proinflamatorias (JNK, IKK). La activacin de estas ltimas, en el
propio adipocito fosforila a los IRS (sustratos del receptor de
insulina) en serina, as los insensibiliza a la accin de la hormona y al
mismo tiempo pone en marcha su desdiferenciacin celular, con
regresin hacia su fenotipo de preadipocito-1 (parecido al
macrfago), caracterizado por la expresin de factores de
transcripcin (FT) proinflamatorios, especialmente el Nuclear Factor
kB. El NFkB, en el preadipocito-1, dirige la transcripcin, la sntesis y
la expresin de la citoquina MCP1 Monocyte Chemoatractant
Protein 1, la cual provoca la diapdesis hacia y el reclutamiento de
monocitos en el EAV. Recientemente, aun por corroborarse, se ha
comunicado, la quimiotxis y la infiltracin precoz al EAV de
linfocitos Th1, productores entre otras citoquinas de, interfern gama
y TNFalfa
Metainflamacin. 1 etapa
Adipocitos
MCP1
AGL en exceso
NFkB activado
NFkB
Preadipocitos-1
Figura 21
34
Preadipocitos-1
Es interesante denotar que, la desdiferenciacin del adipocito hacia

preadipocito-1 y la atraccin de monocitos es una reaccin de
defensa, ante la agresin metablica causada por el exceso de
fuentes energticas, especialmente de AGL. Dada la cronicidad de
esta situacin, si el aporte exgeno de aquellos persiste y el
fenmeno se retroalimenta e intensifica, iniciar la segunda fase del
proceso.
La segunda etapa de retroalimentacin proinflamatoria se
caracteriza por un proceso en el cual, los AGL liberados por los
adipocitos ya insensibles a insulina, actan como ligandosestimulantes de los receptores de membrana TLR Toll Like
Receptor de los monocitos ya atrados hacia el EAV. Estos
receptores activan la transcripcin, la sntesis y la expresin de varias
citoquinas monocitarias, la ms estudiada e importante es el TNFa
Tumor Necrosis Factor alfa. Esta citoquina tambin sintetizada
por los linfocitos Th1, es ligando de los receptores especficos de
membrana, TNFaR1 y TNFaR2 del preadipocito-1, en el cual
intensifica los siguientes cambios en su fenotipo:
a)Transfosforilacin e inactivacin de los sustratos del
receptor de insulina o IRS.
b) Represin de los FT antinflamatorios, PPAR gama.
c) Retroactivacin de las kinasas JNK, IKK, MAPK con
estimulacin de FT proinflamatorios como el NFkB.
Esta intercomunicacin proinflamatoria preadipocito-1-monocitolinfocito Th1, crea un ambiente inflamatorio local en el EAV, que se
retroalimenta y en una tercera etapa se difunde, se amplifica y se
torna sistmico va portal-heptica
TNFaR
TNFaR activado
TNFa
MCP1-AGL
TLR activado
TLR
Monocitos y Linfocitos Th1

Figura 22
35
Como complemento a lo ya analizado, es importante destacar la

relevancia de la regulacin a la baja de los FT antinflamatorios, PPAR
gama en los adipocitos transformados en preadipocitos-2.
Los FT, PPAR gama determinan la madurez de los adipocitos,
especialmente le inducen su capacidad para sintetizar TG a partir de
AGL y tambin para sintetizar una adipohormona de gran relevancia
en la arena que nos ocupa, la adiponectina.
A diferencia del resto de las adipocitoquinas, la adiponectina es una
molcula vasculo-metablico protectora.
Al da de hoy es claro que dicha adipohormona guarda una relacin
epidemiolgica, inversamente proporcional con la incidencia de ECVs
y de DM2.
La adiponectina es ligando de sus receptores de membrana
especficos y a travs de ellos activa diversas cascadas enzimticas. Las
ms importantes, son las iniciadas por la fosforilacin de la AMPk
(AMP-activated protein kinase). Independientemente de sus efectos
metablicos metformin-like, la adiponectina tiene como sustratos
intermedios en la CE, a la Akt2 y a la eNOS. Por lo tanto, la
adiponectina incrementa la produccin de ON. Colateralmente la
adiponectina en la CE, por fosforilacin de la AMPk, inhibe la
proteolsis del inhibidor del NFkB o IkB, y con ello bloquea la
transcripcin, la sntesis y la expresin de mltiples citoquinas y de
molculas proinflamatorias como la PCR.
En el macrfago por un mecanismo similar, la adiponectina inhibe la
sntesis de TNF alfa e incrementa la remocin de residuos
apoptticos.
Preadipocitos-2
PPARg
PPARg inactivo
Adiponectina
TNFalfa
TLR
Monocitos y Linfocitos Th1

Figura 23
2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310.
36
La perpetuacin del proceso inflamatorio, con exceso de AGL y de

citoquinas proinflamatorias, ms la deficiencia de adiponectina,
condiciona el inicio de la tercera etapa de este proceso patolgico.
La tercera etapa del estado sistmico de inflamacin, bautizada en
el 2006 por Hotamisligil como Metainflamacin o
inflamacin sistmica, subclnica, disparada por trastornos
metablicos, tiene como sustrato, el exceso de AGL y de
citoquinas proinflamatorias, ms la deficiencia de adiponectina. Este
conjunto de variables, condiciona un estado sistmico de
inflamacin y de RI ocasionada por la transfosforilacin de los IRS
por, AGL, kinasas, SOCS (Supressor Of Citoquin Signaling), RL02
etc. Este fenmeno patolgico afecta a todas las clulas de la
economa, destacando por su traduccin patognica, el dao
funcional a las CEs y a las clulas del eje metablico
-adipocito-miocito-hepatocito-clula beta-.
Las manifestaciones subrogadas de este proceso se traducen en los
siguientes trastornos hemodinmico-metablicos:
a) Disfuncin endotelial, con proclividad a la adhesinagregacin leuco-plaquetaria y a la vasoconstriccin.
b) Resistencia a la insulina en el adipocito, el miocito y el
hepatocito.
c) Hiperinsulinemia compensadora temprana y fallo celular
beta pancretico tardo.
Estos trastornos se reflejarn, en incremento de diversos
biomarcadores y/o en marcadores de bioimagen, para finalmente
aparecer en el horizonte clnico como DM2 y/o ECV.
Trinomio Preadipocito-Monocito-Linfocito Th1
Estroma adiposo visceral
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Eje metablico-hemodinmico
Figura 24
37
Metainflamacin y DM2
Fallo y apoptosis de clula beta-DM2
La DM2, es uno de los resultados finales de la Metainflamacin,

misma que se caracteriza amn de la RI por el fallo de la clula beta
pancretica. Esta falla tiene dos etapas:
a) Falla relativa. Es la incapacidad de la clula beta del pncreas para
continuar sintetizando y excretando cantidades suficientes de insulina
para mantener la glucemia y la lipemia plasmticas dentro de los
lmites normales, ello en un ambiente sistmico de RI. Este tipo de
falla relativa provoca un estado de hiperinsulinemia compensadora, a
la cual Gerald Reaven denomino filantrpica y que
paradogicamente es patognica por s misma.
b) Falla absoluta. Los mismos procesos que estresan al adipocito, se
generan tambin en la clula beta del pncreas e incluso se han
descrito en el SNC. En la primera en conjunto, con otros factores
como la propia glucotoxicidad, ocasionan a la postre apoptosis.
Clnicamente dicha transicin del dao celular beta pancretico,
coincide con la transformacin de insuficiencia relativa, hacia
absoluta. Esta fase del proceso, ha sido demostrada en mltiples
ensayos clnicos, en los cuales el incremento de la demanda insulnica,
se ve complacido hasta cierto grado por una mayor produccin de la
hormona (curva de Starling pancretica). El fin de esta etapa
generalmente coincide en el tiempo, con la refractariedad teraputica a
hipoglucemiantes orales y/o la necesidad clnica de insulinizacin, y
justifica entre otras razones el empleo temprano de ciertos frmacos
beta-citoprotectores y/o las diversas estrategias de insulinizacin
temprana u oportuna.
Poblacin de clulas beta
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Obesidad-Metainflamacin-RI
Figura 25
38
Metainflamacin y aterognesis
Aterognesis
Citoquinas
Adipocito
Los ECVs aterotrombticos al igual que la DM2, son el resultado de

la potenciacin nociva entre, la disfuncin endotelial con tendencia a
la adhesin-agregacin leucoplaquetaria y a la vasoconstriccin
inapropiada, adems de la dislipidemia mixta aterognica y de la
disglucemia. Estas son las alteraciones aterotrombognicas ms
importantes, ocasionadas por el estado de OV-MI-RI.
Entre los FRCM, se ha considerado, con bases epidemiolgicas, que la
hipertensin arterial y la dislipidemia mixta aterognica tienen un
tropismo para la gnesis de ECVs aterotrombticos, tanto a nivel
coronario, como carotideo-vertebral y perifrico.
Por otra parte, la disglucemia, ya sea con, intolerancia a la glucosa de
ayuno, a la postprandial o ambas, exhibe un tropismo lgico para la
evolucin hacia DM2.
Independientemente de las consideraciones anteriores, es un hecho
que ambas patologas son un continuo globalmente maligno y entre
ellas sinergizan el mal pronstico.
Sin importar el tipo de DM, la edad o el genero, al menos, a partir de
los 30 aos de edad, los individuos con DM sin cardiopata clnica,
exhiben la misma reduccin en la sobrevida que aqullos con historia
de infarto miocrdico sin DM.
Esta observacin epidemiolgica recientemente informada en una
poblacin de ms de 3 millones de individuos, corrobora y refuerza la
trascendencia de la publicacin clsica de Haffner, quien en 1990
estableci el concepto de equivalencia pronstica entre la DM y el
infarto miocrdico.
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Obesidad-Metainflamacin-RI
Figura 26
39
Metainflamacin, DM2 y aterotrombosis

DM2 = Aterotrombosis
Resumiendo. Entre las causas heredadas y adquiridas de resistencia

a la insulina, la obesidad visceral a travs de la Metainflamacin, es
ahora, la causa ms frecuente de dicho trastorno.
En un inicio (1 etapa) el exceso exgeno de macronutrientes
provoca estrs endoplsmico en el adipocito visceral y determina su
desdiferenciacin hacia preadipocito, iniciando as la interaccin
proinflamatoria con monocitos y con linfocitos Th1. Este crosstalk adipocito-monocito-linfocito, como todo proceso de
inflamacin innata y/o adquirida, tiene como finalidad la
destoxificacin del factor causal. Cuando este proceso es
insuficiente, generalmente por persistir la condicin precipitante, la
retroalimentacin proinflamatoria se exacerba (2 etapa) con
regulacin al alza de los FT proinflamatorios (NFkB) y regulacin a la
baja de aquellos antinflamatorios (PPAR gama) con incremento de
citoquinas proinflamatorias y reduccin de adiponectina. Finalmente,
por va portal-heptica, el proceso se difunde, se amplifica y se torna
sistmico (3 etapa). As, se establecen las condiciones para el
desarrollo, de DM2 y de ECV.
En nuestros das puede establecerse la ecuacin:
OV = Metainflamacin = RI = RCMT = DM2 y/o ECV.
En primera instancia, la prevencin de la OV sera la solucin ideal al
problema; en una segunda instancia el foco en la Metainflamacin se
plantea como una posibilidad. En nuestros das el foco en la RI y en
sus subrogados metablicos y hemodinmicos es el abordaje
teraputico ms adecuado. Pero porqu conformarnos con actuar
como hasta ahora, slo cuando la DM2 y los ECVs estn presentes.
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Obesidad-MI-RI-Sx. Metablico
Figura 27
40
Obesidad visceral y el triunvirato
5.- Obesidad visceral

y el triunvirato
41
La resistencia a la insulina (RI) como trastorno fisiopatolgico, puede

documentarse por mtodos como el clamp euglucmicohiperinsulnico. Sin embargo, dicho procedimiento y otros similares,
son complejos e inaplicables en la clnica diaria. Por ello y basado en
mltiples evidencias, varias sociedades mdicas han propuesto a la
deteccin de la OV, como un buen tamiz para detectar a la RI y a sus
subrogados hemodinmico-metablicos, siendo ellos marcadores
clnicos que nos permiten presuponer con aceptable sensibilidad y
especificidad la existencia de RI y por ende de un riesgo incrementado
de DM2 y/o de ECV. Dichos marcadores clnicos, en orden de
potencial patognico son:
1.- Hipertensin arterial.
2.- Dislipidemia mixta aterognica.
3.- Disglucemia.
Independientemente de ser sensibles y especficos para el diagnstico
de RI, son marcadores de RCM susceptibles de intervencin, es decir
blancos teraputicos. Por ende, detectarlos nos permite no solo
asociar a la OV con la RI, tambin nos indica las variables cuya
modificacin favorable permite reducir el riesgo individual y
poblacional de DM2 y de ECVs. En el siguiente apartado se
analizarn los datos clnicos ms importantes de la OV como causa de
la HTA, la dislipidemia aterognica y la disglucemia como
consecuencias clnicas susceptibles de diagnstico, estratificacin y
tratamiento farmacolgico.
Ms adelante se analizar, la integracin a los esquemas pronsticos y
teraputicos, de los biomarcadores y de los marcadores de bioimagen.
Relacin cintura/cadera y riesgo CV

2.5
Riesgo de un evento coronario
El acumulo de tejido adiposo u obesidad puede expresarse con varios

parmetros clnicos. El IMC (ndice de Masa Corporal), la cintura
abdominal y la relacin cintura/cadera, son los ms empleados. Este
ltimo ha demostrado tener la mejor correlacin con la incidencia de
ECVs. Los valores de normalidad/anormalidad, son los siguientes:
ndice de masa corporal.
. < 25 k/m2: Normal
. 25-29.9 k/m2: Sobrepeso.
. 30 k/m2: Obesidad.
Cintura abdominal (latinos).
. < 80 cm: Normal en mujeres (para talla 1.7 mt).
. < 90 cm: Normal en hombres (para talla 1.8 mt).
Relacin cintura/cadera.
. < 0.9: Normal en hombres.
. < 0.8: Normal en mujeres.
Meta teraputica. El ideal de IMC es de < 25 k/m2 y quiz < 23
k/m2 para nuestra etnia latina; los ptimos de cintura abdominal en
mujer y en hombre son: < 80 cm y < 90 cm, con una relacin
cintura/cadera < 0.8 y < 0.9 respectivamente. Sin embargo, an sin
llegar a los valores ptimos, la reduccin ponderal a expensas de
tejido adiposo, especialmente abdominal guarda una relacin
directamente proporcional con la reduccin del RCMT.
De esta forma, la reduccin de grasa abdominal, es el primer paso
hacia la reduccin del RCMT. A continuacin, se abordarn las
diferentes estrategias para cumplir con dicho fin teraputico
primordial.
2.0
1.5
1.0
0.5
Q1
Q2
Q3
Q4
Q5
0.0
Relacin Cintura/Cadera
(por quartiles)
Figura 28
En este estudio se corrobora que la relacin cintura/cadera es el mejor parmetro
antropomtrico para evaluar el riesgo cardiovascular. Modificada de MPhil et al. Circulation
2007;116:2933-2943
42
Estrategias de tratamiento en
Sobrepeso y en Obesidad
En el ltimo decenio, el concepto teraputico del sobrepeso y de la

obesidad ha evolucionado de forma significativa. Previamente se
consideraba al esttico, como el principal objetivo de la reduccin
de peso corporal. Actualmente el tratamiento de la obesidad se ha
volcado hacia la reduccin del tejido adiposo visceral, como un
medio para lograr la mejora en el perfil del RCMT y por ende,
disminuir el riesgo de DM2 y/o de ECVs.
Las diferentes organizaciones especializadas en el tema proponen a
la modificacin del estilo de vida (MEV) como el sustento de todas
las estrategias adyuvantes enfocadas a la reduccin de peso corporal,
sean farmacolgicas, quirrgicas o mixtas.
En trminos generales se acepta que un IMC < 25 k/m2 debe
mantenerse as, en base a MEV; el sobrepeso (IMC 25-29.9 k/m2)
en ausencia de otro FRCM debe tratarse exclusivamente con MEV,
sin embargo la frecuente coexistencia de, al menos un FRCM, como
HTA, dislipidemia y/o disglucemia, apoyan el empleo de algn
frmaco adyuvante; la obesidad (IMC > 30 k/m2) siempre ha de ser
tratada en forma mixta con MEV y frmacos adyuvantes.
Hasta hoy, la ciruga baritrica est indicada en caso de obesidad
grado II (IMC 35-40 k/m2) y algn otro FRCM o bien en caso de
obesidad grado III (IMC > 40 k/m2).
A continuacin se detallan las estrategias avaladas para el
tratamiento del sobrepeso/obesidad, con nfasis en, el mecanismo
de accin, las indicaciones clnicas avaladas y el sustento cientfico
de cada una de ellas.
Sobrepeso sin comorbilidad*

. Modificacin de estilo de vida.
Sobrepeso con comorbilidad*

. Modificacin de estilo de vida +
Frmacos.
Obesidad IMC 30-35 sin comorbilidad*

. Modificacin de estilo de vida +
Frmacos.
Obesidad IMC > 35 con comorbilidad*

o IMC > 40.
. Ciruga baritrica
* HTA, dislipidemia, IGA, DM.

Figura 29
Existe consenso en que el tratamiento del sobrepeso y la obesidad se modifican con la
existencia de comorbilidades. Tomado de Mullins RM et al. Circulation 2004;110:e484-e488
43
Los 5 hbitos de vida

de la gente sana
La modificacin del estilo de vida (MEV) es la primera estrategia a

adoptar para el tratamiento del sobrepeso y de la obesidad. Ella no
incluye slo dieta de reduccin y ejercicio fsico. Las partes ms
importantes de la MEV, se enuncian a continuacin:
1.- Reenfoque psicosocial. El cual incluye varios aspectos.
. Establecer metas realistas (vg reducir 5-10% del peso corporal en 6
meses).
. Automonitoreo de los ndices antropomtricos.
. Deteccin y control de los estmulos orexignicos.
. Reestructuracin cognoscitiva de la autoimagen.
. Tratamiento de la ansiedad y de la depresin.
. Prevencin de recadas.
. Soporte social (vg grupos de apoyo).
2.- Ejercicio fsico. El ejercicio fsico sin restriccin calrica es poco
efectivo para reducir el peso corporal (promedio 3 kg en 1 ao). Sin
embargo, su efecto positivo en el estado anmico y la reduccin de la
grasa visceral, con una modificacin positiva de los FRCM, an en
ausencia de gran perdida de peso corporal, es la razn principal para
incorporar al ejercicio fsico como una indicacin universal. Una vida
con actividad fsica funcional engloba un concepto mas amplio que el
de slo ejercicio fsico. Ella define a una vida en la que se sustituyan
todas aquellas circunstancias de accin-pasiva, por otras de accinactiva. Por ejemplo, emplear escaleras, en lugar de ascensores. Una
vida con actividad fsica funcional debe al menos contemplar 150
minutos de actividad aerbica por semana e idealmente entre 200 y
300 minutos.
1.- Tabaquismo.
. Siempre negativo.
2.- Tipo de actividad fsica.

. Mnimo 30 minutos al da, 5 das a la semana de
ejercicio moderado-intenso.
3.- Tipo de dieta.

. Predominio de vegetales, frutas, nueces, soya,
cereales, pollo, pescado, grasa polinsaturada y
multivitamnico.
4.- Ingesta de alcohol.

. Consumo de 5-15 gr de alcohol por da en
mujeres y 5-30 gr en hombres.
5.- ndice de masa corporal.

. Menor a 25 k/m2.
Figura 30
Los 5 hbitos de vida de la gente sana. Tomado de Chiuve SE et al. Circulation
2006;114:160-167. Stampfer MJ et al. N Engl J Med 2000;343:16-22
44
3.- Dieta. La disminucin del aporte calrico, es una de las piedras

de toque en la reduccin de peso corporal. Una regla sencilla de
aplicar es la eliminacin de 500 kcal en la cuenta calrica diaria. Ello,
provocar en cualquier individuo una reduccin promedio de 0.5 k
por semana.
Si bien, la intensidad de la restriccin calrica est directamente
relacionada con la rapidez y con la magnitud de la reduccin de
peso, tambin est inversamente asociada al cumplimiento a
mediano y a largo plazo de la misma. Por ello es mejor proponer la
adopcin de dietas con una restriccin moderada (vg 1500 kcal/da)
que aquellas muy exigentes.
El tipo de dieta, es an en el 2008, un tema de estudio y
controversia. Si bien los porcentajes de los diferentes
macronutrientes son importantes, ms lo es la cuenta calrica total.
La dieta puede restringirse en: caloras (Weigth Watchers), en grasas
(Ornish) o en carbohidratos (Atkins) o bien, incrementar el
contenido de protenas (Zone) o de cidos grasos
monoinsaturados (Mediterrnea). Sin embargo, el resultado final es
similar entre todas ellas, con reducciones promedio de 5 kg en 1
ao. Las modificaciones en los FRCM , incluyendo PCR y niveles de
leptina y de adiponectina, si bien con ciertas diferencias
principalmente estn asociadas a la magnitud de la reduccin del
peso corporal y de la grasa visceral. La educacin acerca del clculo
de caloras, el conocimiento de la pirmide nutricional (plato del
buen comer en Mxico) y el empleo de tablas de equivalencias
calricas, son herramientas sencillas y muy efectivas para la
planeacin de una dieta de reduccin. Idealmente la asistencia de
una Nutriloga sera de eleccin.
Promedio de cambio de peso en kg
Reduccin de peso en Kg y
diferentes tipos de dieta
00
Baja en grasas
Mediterrnea
Baja en carbohidratos
-04
5 kg en 1 ao
-08
Da 00
Mes 12
Mes 24
Figura 31
Efectos sobre el peso corporal de diferentes tipos de dieta. Modificada de Shai I et al. N
Engl J Med 2008;359:229-241
45
Estudio STORM
Sibutramina vs Placebo
Sibutramina. La sibutramina es un frmaco autorizado y empleado

durante el ltimo decenio para el tratamiento del sobrepeso y de la
obesidad.
La sibutramina provoca reduccin de peso corporal y mejora de
otros FRCM, a travs de los siguientes mecanismos.
a) Inhibicin de la recaptura de serotonina y de noradrenalina en el
hipotlamo. Este mecanismo provoca la estimulacin de los
receptores alfa1 y beta 1 adrenrgicos y 2A y 2C serotoninrgicos en
el hipotlamo, lo cual estimula la saciedad.
b) Estimulacin de los receptores beta 3 adipocitarios. Este
mecanismo ocasiona incremento del gasto energtico por
termognesis.
c) Probable re-sensibilizacin a la leptina. La leptina es una
adipohormona que induce la saciedad. Se ha demostrado que la
resistencia hipotalmica a la leptina es una causa de ausencia de la
saciedad y por ende de sobreingesta calrica y de obesidad. La resensibilizacin a la leptina, si bien es un fenmeno no del todo
comprobado con el empleo de la sibutramina, explicara su efecto
perpetuador de la saciedad y por lo tanto, la observada reduccin
sostenida de peso corporal.
Las indicaciones para el empleo clnico de sibutramina (10 a 15 mg al
da) son las siguientes:
1.- IMC > 27 k/m2 con alguna comorbilidad, como HTA,
dislipidemia, IG y/o DM.
2.- IMC > 30 k/m2 sin o con comorbilidades.
Estas indicaciones estn fundamentadas en los reportes de los
siguientes ensayos clnicos.
Kg
102
Sibutramina
Placebo
No intervencin
- 12 kg
090
Da 0
6Mes
Figura 32
Modificada de James WPT et al. Lancet 2000;356:2119-2125. Reduccin absoluta de
12 kg con Sibutramina en los 1os 6 meses y efecto sostenido al ao.
46
Obesidad visceral. Sibutramina
Cambio promedio en %
Cambio en TAS en mmHg
Sibutramina. TA y lpidos
04
La sibutramina ha demostrado los siguientes efectos clnicos

favorables:
1.- Reduccin absoluta, promedio de peso corporal de 12 kg, en un
perodo de 6 meses y de 10 kg a los 24 meses de tratamiento con
dosis de 10-15 mg al da (estudio STORM).
2.- Incremento no significativo de la TA y de la FC en poblacin
normotensa. Tendencia a la reduccin de la TAS y de la TAD
(promedio 3 y 1 mmHg respectivamente) en poblacin con HTA
estadios I-II (estudios STORM y HOS). Este efecto se atribuye a
una accin clonidina like.
3.- Mejora del perfil de lpidos con reduccin significativa de TG y
de c-VLDL e incremento tambin significativo de c-HDL
(estudios STORM y HOS).
4.- Mejora significativa de la sensibilidad a la insulina, en poblacin
con HTA (estudio HOS). Disminucin significativa (hasta - 1.2%)
en la concentracin de HbA1c en individuos con DM2.
Sibutramina ha demostrado su eficacia y su seguridad en poblacin
sin y con comorbilidades como HTA y DM2.
De acuerdo a las evidencias referidas, la sibutramina es una opcin
eficaz, segura y ampliamente probada, no solo para reducir el peso
corporal, sino tambin otros parmetros antropomtricos de
obesidad central. Aunado a lo anterior, la sibutramina modifica
favorablemente el perfil de lpidos y de glucosa, sin afectar de
manera significativa la TA y/o la FC.
En el ao 2009 se esperan la publicacin de los resultados del
estudio SCOUT, en el cual se investigo el efecto de la sibutramina
en la prevencin primaria y secundaria de ECVs, en poblacin de
alto y de muy alto riesgo cardiovascular.
<5% perdida de peso

>10% perdida de peso
>5% perdida de peso
02
00
-02
-04
20
10
00
10
Placebo
Sibutramina todos
Placebo
Sibutramina todos
>05% prdida de peso
>10% prdida de peso
Triglicridos
Colesterol-VLDL
Colesterol-HDL
20
30
Figura 33-34
Modificado de James WPT et al (STORM trial). Lancet 2000;356:2119-2125
47
Sibutramina vs Orlistat
Orlistat. El orlistat es un frmaco autorizado globalmente y
Porcentaje de individuos con >5%

prdida de peso en 1 ao
empleado durante el ltimo decenio para el tratamiento del sobrepeso

y de la obesidad. El orlistat provoca reduccin de peso corporal y
mejora de otros FRCM, a travs del siguiente mecanismo:
a) Antagonismo de la lipasa de TG intestinal. Este mecanismo
provoca una inhibicin de 30% en la absorcin de grasas.
Las indicaciones autorizadas para el empleo clnico de orlistat son las
siguientes:
1.- IMC > 27 k/m2 con alguna comorbilidad, como HTA,
dislipidemia y/o DM.
2.- IMC > 30 k/m2 sin o con comorbilidades.
El orlistat ha demostrado los siguientes efectos clnicos favorables.
1.- Reduccin absoluta, promedio de peso corporal de 6 kg, en un
periodo de 12 meses de tratamiento a dosis de 180 mg al da.
2.- Efecto neutro en la TA.
3.- Mejora significativa del perfil de lpidos con reduccin de TG y de
c-VLDL e incremento tambin significativo de c-HDL .
4.- Disminucin de 37%, del riesgo de conversin de IGA hacia DM2
(estudio XENDOS) con dosis de 360 mg al da.
Orlistat ha demostrado su eficacia y su seguridad en poblacin sin y
con comorbilidades como HTA, dislipidemia y DM2. La tolerancia
gastrointestinal y la reduccin de absorcin de vitaminas liposolubles
son la principales limitantes del uso de orlistat.
%
80
Sibutramina 15 mg
vs Placebo
Orlistat 240 mg
vs Placebo
63%
60
50%
40
30%
24%
20
00
Figura 35
Modificada de Finner N. Eur Heart J 2005 (suppl L); L32-L38
48
Obesidad visceral. Ciruga baritrica
Eje entero-insular
Apetito-Saciedad. Efecto Ghrelina
Ayuno
Ghrelina
H. ventromedial
NPY-AGRP
N. paraventricular
Apetito
Ciruga baritrica. Existen al menos 5 procedimientos descritos

para el tratamiento de la obesidad (bypass gstrico, bandeo gstrico,
gastroplasta, derivacin biliopancretica y derivacin
biliopancretica con switch duodenal).
Estos procedimientos estn indicados en individuos con.
1.- Obesidad grado III (IMC > 40 k/m2).
2.- Obesidad grado II (IMC 35-40 k/m2) con FRCM.
Los mecanismos a travs de los cuales los procedimientos
quirrgicos provocan reduccin de peso corporal son.
a) Reduccin de la capacidad gstrica (restrictivos).
b) Induccin de malabsorcin, al provocar modificaciones
anatomo-funcionales en el proceso de la digestin (malabsortivos).
c) Mixtos.
As mismo interviene la modificacin del denominado eje enteroinsular, lo cual est dado por la modificacin de las seales gastrohipotalmicas de apetito, especialmente reduccin en la
concentracion de ghrelina. Esta hormona es producida por la
clulas A-like gstricas, en forma endcrina estimula el apetito y
alcanza su acm al inicio de la ingesta alimenticia. La modificacin
anatomo-funcional de tubo digestivo, provoca disminucin en el
nmero de clulas gstricas productoras de ghrelina. La
omentectoma es una tcnica propuesta para el tratamiento de la
obesidad visceral y de los FRCM, sin embargo, aun requiere mayor
validacin al igual que otras tcnicas nveles. Es importante
subrayar que la liposuccin abdominal, si bien reduce peso corporal
a expensas de la eliminacin de grasa abdominal subcutnea, ello no
se asocia a ningn beneficio en los FRCM.
Ingesta
Insulina-Leptina
H. ventromedial
CART-MSH
N. lateral
Saciedad
Figura 36
Interpretada de Angelopoulus N et al. Met Clin Exp. 2005; 54:1202-1217.
49
Sibutramina vs Orlistat
Reduccin de cintura abdominal
Resumiendo. Independientemente de que el sobrepeso y la obesidad

se asocien a algn otro FRCM, siempre deber de tratarse como un
problema mdico de importantes repercusiones fsicas y psicolgicas.
Como su nombre lo refiere, las terapias para la reduccin de peso
corporal tienen como objetivo disminuir el nmero y/o tamao de los
adipocitos, especialmente los viscerales y con ello el peso corporal. La
comparacin objetiva para lograr dicho fin teraputico, favorece a la
sibutramina. Lo anterior, podr traer beneficios colaterales en los
otros FRCM, especialmente lpidos y glucosa y reducir el riesgo de
DM2 y de ECV. Sin embargo, es de suma importancia resaltar que,
ninguno de los frmacos como la sibutramina y el orlistat, son
estrategias de primera lnea para el tratamiento de la HTA, la
dislipidemia y/o la DM. En estas patologas, que son al mismo tiempo
FRCM, el tratamiento farmacolgico ha se establecerse con frmacos
especficos de acuerdo a las guas establecidas.
Como ha sido referido con anterioridad, frmacos como los ya
enunciados, son terapias adyuvantes, tanto para la MEV como para
los frmacos de primera lnea en el tratamiento de los diferentes
FRCM. La seleccin del frmaco adyuvante a emplear, como todo en
Medicina, debe individualizarse. Por ejemplo, la sibutramina no lo
sera en aquel con HTA y/o taquiaritmias no controladas y el orlistat
en quien tuviese incontinencia rectal.
A continuacin se analizarn los aspectos consensados sobre el
tratamiento especfico de cada uno de los FRCM del triunvirato HTA-dislipidemia-disglucemia-.
Cambio en cm de cintura abdominal

cm
0
Sibutramina
vs Placebo
Orlistat
vs Placebo
4
-4.7
-6.2
8
12
-7.9
-11.9
Figura 37
Modificada de Finner N. Eur Heart J 2005 (suppl L); L32-L38
50
Hipertensin Arterial
Concentracin relativa LDL (x10-3)
6.- Hipertensin arterial

12
070 mm Hg
10
120 mm Hg
140 mm Hg
A mayor TAS, mayor

concentracin de c-LDL en el
subendotelio
6
4
2
0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Penetracin subendotelial m
Figura 38
Efecto de la TAS sobre la concentracin y profundidad de c-LDL en el subendotelio.
Modificado de Meyer G et al. Circ Res. 1996;79:532-540.
51
Generalidades. Como criterio diagnstico de Sx.M, el nivel de

TA establecido es > 130 y/o > 85 mmHg, siendo ella un buen
subrogado clnico-hemodinmico de la DE secundaria a RI. En el
estado de RI, los mecanismos que contribuyen a dicho trastorno,
son los siguientes:
a) Disfuncin endotelial. Si en un ambiente de sensibilidad
normal a la insulina, esta hormona al estimular a sus receptores en la
CE, induce la produccin de ON por fosforilacin de la eNOS, en
el estado de RI, la hiperinsulinemia filantrpica al estimular a la
CE, determina una proclividad paradjica a la DE con
vasoconstriccin por reduccin en la produccin de ON e
incremento en la de Endotelina 1 (E1).
b) Sntesis de angiotensina II. El adipocito desdiferenciado
adquiere la capacidad de sintetizar angiotensingeno. Esta molcula
es el sustrato para la sntesis de angiotensina I y por ende de
angiotensina II, con sobrestimulacin del receptor AT1. La
hiperactivacin del SRAA es el concepto clave para normar el
tratamiento farmacolgico de la HTA asociada a la RI por OV-MI.
c) Hiperinsulinemia. La insulina per se, estimula la actividad del
SNS y del SRAA. As mismo, la insulina estimula a sus receptores
renales a nivel del tbulo contorneado proximal y con ello
incrementa la reabsorcin de sodio y de agua, con expansin del
volumen plasmtico y mayor reactividad arteriolar.
De esta forma, al menos los tres previos son los mecanismos mejor
estudiados para explicar la gnesis de la HTA asociada al continuo
de OV-MI-RI.
Riesgo de Eventos Cardio Vasculares e

Hipertensin Arterial Sistlica
Incidencia por 10,000 por ao
Est bien definido desde los estudios MRFIT y Framingham, que el

RCV inherente a la TA inicia a partir de cifras de TAS de 115 mmHg,
siendo el riesgo continuo, constante, independiente de otros FRCM y
potenciado entre ellos.
La clasificacin JNC-7 de la TA, es la siguiente en mmHg.
. < 120/< 80: Normal.
. 120-139/80-89: Pre HTA.
. 140-159/90-99: HTA estadio I.
. 160/100: HTA estadio II.
Meta teraputica. De acuerdo al JNC-7, las metas de tratamiento
para la HTA en mmHg, son las siguientes.
. < 140/< 90: En ausencia de DM y/o dao a rganos blanco
(arterio, cardio y/o nefropata subclnicas).
. < 130/< 80: En presencia de DM y/o dao a rganos blanco.
La metas referidas, en esencia similares a las Europeas 2007, son el
parmetro mnimo deseable, el cual, en caso de ser mejorado, le
confiere un probable beneficio extra al enfermo (concepto en
evaluacin en el estudio SPRINT). Hasta ahora, para la HTA al igual
que para el resto de los FRCM, menos es mejor. En el contexto del
enfermo con HTA y Sx.M, es importante considerar que el sustrato
de la HTA, est dominado por, disfuncin endotelial, hiperactividad
del SRAA e hiperinsulinismo como trastornos secundarios a la OVMI-RI. Dado lo anterior, el tratamiento anti-HTA en esta arena
clnica, se fundamenta en la MEV tendiente a la reduccin de peso
corporal y al empleo en orden de beneficio/riesgo, de los siguientes
grupos farmacolgicos anti-HTA: Inhibidores del SRAA.
Bloqueadores del canal lento de calcio. Inhibidores de SNS
(bloqueadores beta). Diurticos.
80
Mujeres
Hombres
60
40
20
00
74-119 120-139 140-159 160-179 180-300
Presin arterial sistlica en mmHg
Figura 39
Modificada de Kannel WB et al. Cardiovasc Pharmacol 1993;21 (suppl 2):S27-S37. En
esta grfica se muestra la incidencia de ECV de acuerdo al nivel de PAS en un
seguimiento a 38 aos de la poblacin de Framingham entre 65 y 94 aos de edad. Es
claro que el RCV se asocia exponencialmente a la PAS e inicia con PAS >115 mmHg.
52
Hipertensin Arterial. Inhibicin del SRAA
Inhibicin del SRAA

Esquema del SRAA
Angiotensingeno
Renina
1
Angiotensina I
Angiotensina II
r-ATI
3
Figura 40
Modificado de Goodfriend TL
Hypertensin Primer 2003:8-11
ECA
2
Vasoconstriccin
Secrecin de Aldosterona
4
53
Actualmente es factible atenuar el impacto de la hiperactividad del

SRAA por medio de uno o de varios de los siguientes mecanismos:
1) Inhibicin directa de la renina.
2) Inhibicin de la enzima conversora de angiotensina I hacia
angiotensina II.
3) Bloqueo del receptor AT1 de la angiotensina II.
4) Inhibicin de la aldosterona.
Independientemente de otros efectos metablico-hemodinmicos
nocivos, el principal mecanismo pro-HTA de la angiotensina II (A-II),
es su unin al receptor de membrana asociado a protenas G,
denominado AT1. La activacin de dicho receptor en la clula del
musculo liso de las arterias y arteriolas provoca su contraccin y en la
corteza suprarrenal, induce la secrecin de aldosterona. As la
vasoconstriccin y la reabsorcin de sodio y agua son los dos efectos
centrales, pro-HTA de la A-II.
A su vez, la A-II proviene del angiotensingeno, molcula
normalmente sintetizada por el hgado, el cual, por accin enzimtica
de la renina, es transformado en un decapptido conocido como
angiotensina I (A-I) y ste por efecto de la enzima conversora de
angiotensina I, es convertido al octapptido denominado A-II.
Con este conciso resumen sobre el SRAA, se introduce a la revisin
sobre el efecto teraputico de los diferentes grupos farmacolgicos
que inhiben al SRAA, sistema exaltado en el enfermo con OV-MI-RI,
principalmente por la sntesis ectpica de angiotensingeno en el
adipocito desdiferenciado del EAV.
Aliskiren
Primer inhibidor oral de renina
Aliskiren. El aliskiren es el primer inhibidor oral, directo de la
Angiotensingeno
Aliskiren
renina. El aliskiren inhibe especficamente a la renina, por ende,

bloquea la conversin de angiotensingeno hacia angiotensina I.
Efecto teraputico. Reduccin de la presin arterial con una eficacia
similar a los IECA y a los BRAII-AT1 (por ejemplo, 150 mg de
aliskiren provocan una reduccin de la TA similar a 150 mg de
irbesartan).
Mecanismo de accin. La inhibicin especfica de la renina por el
aliskiren provoca una reduccin prcticamente total de la actividad
plasmtica de la renina, disminucin significativa de la TA e
incremento en la concentracin plasmtica de la enzima.
El aliskiren es un frmaco recientemente aprobado y comercializado
para el tratamiento de la HTA, activo por va oral, con una vida media
promedio de 25 hr y con excrecin fecal (90%). Su eficacia anti-HTA
ha sido evaluada como monoterapia (150-300mg) y en combinacin
con todos los grupos farmacolgicos anti-HTA.
Evidencias clnicas sobre la ECV: Hasta ahora el programa de
investigacin de aliskiren ha demostrado su eficacia y su seguridad
como frmaco anti-HTA.
Actualmente estn en desarrollo los estudios para demostrar su
impacto sobre los ECVs. Sin embargo, el reporte de reduccin de
albuminuria en individuos con HTA-DM2 (estudio AVOID),
anticipan el que, dichos efectos sern similares a los reportados con
los IECAs y los BRAII-AT1.
Angiotensina I
Angiotensina II
r-ATI
ECA
Vasoconstriccin
Figura 41
Inhibicin proximal del SRAA por Aliskiren. Interpretado de Brown MJ. Circulation.
2008;118:773-784.
54
Inhibidores de la ECA
Grupo farmacolgico imbatible
Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina I

(IECAs). Los IECAs son un grupo de frmacos (10
Angiotensingeno
Renina
Angiotensina I
Angiotensina II
IECA
Bradicinina
r-ATI
Vasoconstriccin
Figura 42
Inhibicin de la ECA. Efecto dual de reducir Angiotensina II e incrementar Bradicinina.
Modificado de Sica D. Hypertensin Primer 2003:426-429
55
comercializados), los cuales comparten su mecanismo de accin como

inhibidores de la enzima que convierte a la angiotensina I hacia
angiotensina II (ECA).
El primer IECA comercializado fue el Captopril, con el cual en forma
general, el resto de los IECAs comparten sus caractersticas de
clase.
similar al aliskiren y a los BRAII-AT1.
Mecanismo de accin. La inhibicin especfica de la ECA, provoca
la reduccin de la sntesis y concentracin plasmtica de A-II, con
inhibicin de la vasoconstriccin, y de la reabsorcin de agua y de
sodio inducidos por dicho octapptido.
As mismo los IECAs impiden la degradacin enzimtica de la
bradiquinina, incrementan su concentracin y con ello, sinergizan el
efecto vasodilatador, lo cual en un aspecto hemodinmico es una
ventaja sobre los BRAII-AT1.
Todos los IECAs comercializados, son activos por va oral, con una
vida media promedio que amerita su administracin cada 12 hr.
excepto para fosinopril, lisinopril, perindopril, ramipril y trandolapril
que pueden administrarse cada 24 hr.
Si bien se ha implicado un efecto superior de los IECAs lipoflicos,
como el quinapril y el ramipril, la eficacia anti-HTA de todos los
IECAs comparte un efecto de clase y ha sido evaluada como
monoterapia y en combinacin con todos los grupos farmacolgicos
anti-HTA.
IECAs comercializados y dosis
Evidencias clnicas sobre la ECV. Los IECAs son el grupo

farmacolgico anti-HTA ms estudiado (> 150,000 individuos) no
slo en cuanto a su eficacia y seguridad anti-HTA, sino tambin en
sus efectos sobre los FRCM, la rganoproteccin y la prevencin
primaria-secundaria de ECVs.
Los efectos favorables de los IECAs en los rubros referidos son los
siguientes:
Efecto anti-HTA. Todos los IECAs comercializados estn
autorizados como frmacos para el control de la HTA, con un efecto
mayor en la HTA sistlica o predominantemente sistlica.
Efecto sobre otros FRCM. Los IECAs son neutros en su efecto
sobre los lpidos. El efecto de los IECAs sobre la RI es positivo. La
incidencia de DM2 de novo en diversos estudios, se ha reportado
menor con el tratamiento basado en IECAs, comparado con el
basado en otros grupos farmacolgicos, especialmente bloqueadores
beta-adrenergicos y tiazidas.
rganoproteccin: Los IECAs cuentan con evidencia de nefro,
neuro y especialmente de cardioproteccin (*).
Prevencin primaria y secundaria. En individuos con DM sin ECV
y con dao a rgano blanco (estudios HOPE y ONTARGET), en
enfermos con ECV preexistente (estudio ONTARGET) y en
enfermos con IAM anterior con FVI deprimida o IC sistlica, los
IECAs (*) han demostrado un efecto positivo en prevencin primaria
y secundaria respectivamente, con reduccin significativa de muerte
cardiovascular, eventos cardiovasculares, hospitalizacin por los
mismos y procedimientos de revascularizacin.
Benazepril
*Captopril
*Enalapril
*Fosinopril
*Lisinopril
Moexipril
*Perindopril
*Quinapril
*Ramipril
*Trandolapril
020-040 mg
075-300
005-040
010-040
010-040
7.5-030
004-016
020-080
005-020
002-008
Figura 43
Adaptada y actualizada de Sica D. Hypertension Primer 2003:426-429. IECAS
comercializados y dosis recomendadas. El * marca a los IECAs autorizados por la FDA
para su uso en ICC.
56
Bloqueo R-AII-AT1
Bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo AT1

(BRAII-AT1). Los BRAII-AT1 son un grupo de frmacos (7
BRAII
pG
Ca
PLC
PkC
pBlanco
TA
Figura 44
Modificado de Morales E. Endocardiocrinologia. 1 Ed. 2005. Efecto y principales
efectores anti-HTA de los BRAII-AT1
57
comercializados) los cuales comparten su mecanismo de accin como

bloqueadores especficos del receptor AT1 para angiotensina II. El
primer BRAII-AT1 comercializado fue el Losartan, con el cual en
forma general, el resto de los BRAII-AT1 comparten sus
caractersticas.
similar al aliskiren y a los IECAs.
Mecanismo de accin. El bloqueo especfico del receptor AT1 de
A-II (asociado a protenas G) impide su activacin y con ello inhibe la
vasoconstriccin y la reabsorcin de agua y de sodio, inducidos por la
unin del octapptido a sus receptores. Los BRAII-AT1 producen un
incremento en la concentracin de renina, A-I y A-II. Esta ltima
podra regular al alza y estimular al receptor AT2, fenmeno que
experimentalmente tiene acciones cardiovasculares positivas. Todos
los BRAII-AT1 comercializados, son activos por va oral, con una
vida media promedio que permite su administracin cada 24 hr. Si
bien se han reportado algunas diferencias de accin entre los BRAIIAT1, por ejemplo una accin agonista PPAR gama, para el
telmisartan, la eficacia anti-HTA de todos los BRAII-AT1 comparte
un efecto de clase, con diferencias en rapidez, intensidad y
duracin de unin al receptor AT1. Diferencias que se minimizan en
la clnica al emplear dosis biolgicamente equivalentes. Los BRAIIAT1 han sido evaluados como monoterapia y en combinacin con
todos los grupos farmacolgicos anti-HTA.
BRAIIs comercializados y dosis
Evidencias clnicas sobre la ECV: Los BRAII-AT1 son despus de

los IECAs el grupo farmacolgico anti-HTA ms estudiado . Como
los IECAs, los BRAII-AT1 se han estudiado en cuanto a su eficacia y
seguridad anti-HTA, as como en sus efectos sobre los FRCM, la
rganoproteccin y la prevencin primaria y secundaria de ECVs.
Los efectos favorables de los BRAII-AT1, en los rubros referidos son
los siguientes:
Efecto anti-HTA. Todos los BRAII-AT1 comercializados estn
especial en la HTA sistlica o predominantemente sistlica.
Efecto sobre otros FRCM. Los BRAII-AT1 son neutros en su
efecto sobre los lpidos. El efecto de los BRAII-AT1 sobre la RI es
positivo. Al ser comparados en individuos con HTA, tratados con
bloqueadores beta-adrenergicos y tiazidas, se ha reportado una menor
conversin de IGA-IGPP hacia DM2, en los individuos con HTA
tratados con el BRAII-AT1, losartan (estudio LIFE).
Organoproteccin: Los BRAII-AT1 (**), cuentan con evidencia de
nefro (estudios IDNT, RENAAL, IDNT) y de cardioproteccin (*).
El efecto sinrgico positivo con IECAs se ha demostrado en
nefroproteccin, ms no en cardioproteccin (estudios VALIANT y
ONTARGET).
Prevencin primaria y secundaria. En individuos con DM sin ECV
y con dao a rgano blanco (estudio ONTARGET) y en enfermos
con ECV preexistente, especialmente con IC sistlica (estudios
ELITE, Val-HEFT y CHARM), los BRAII-AT1, han demostrado su
efecto positivo en prevencin primaria y secundaria. En IC diastlica
el irbesartan no super al placebo (estudio I-PRESERVE), as como
en enfermedad cerebrovascular el telmisartan no fu superior al
placebo (estudio PRoFESS).
**Losartan
*Valsartan
**Irbesartan
Eprosartan
Telmisartan
*Candesartan
Olmesartan
050-100 mg
080-320
150-300
400-800
040-080
008-032
020-040
Figura 45
Adaptada y actualizada de Weber MA. Hypertension Primer 2003:430-432. BRAII
comercializados y dosis recomendadas. El ** marca a los BRAII autorizados por la FDA
para su uso en Nefropata y el * marca a los BRA autorizados por la FDA para su uso en
ICC sistlica.
58
Bloqueo de Aldosterona
Bloqueadores de aldosterona (BA). La espirinolactona es un
antiguo frmaco bloqueador, no selectivo de aldosterona. La
eplenorenona es un frmaco reciente, modificado para tener una
mayor selectividad por el receptor de aldosterona.
especial en individuos de raza negra, edad avanzada y DM-Sx.M.
Mecanismo de accin. La aldosterona es una hormona que al unirse
a su receptor nuclear en las clulas de los tbulos contorneado distal y
colector, produce reabsorcin de agua y sodio, con excrecin de
potasio. As mismo la aldosterona produce muchas otras acciones
potencialmente patognicas, entre otras por accin extranuclear, se ha
asociado al desarrollo de fibrosis intersticial en corazn, rin y en
vasos sanguneos. El bloqueo especfico del receptor para
aldosterona, impide la activacin del mismo y con ello inhibe la
retencin de agua y de sodio, con reduccin del volumen y de la
reactividad vasculares. As mismo, est documentada una reduccin
en el reciclamiento de colgeno a nivel cardio, nefro y vascular.
Ambos BA comercializados, son activos por va oral, con una vida
media promedio que permite su administracin cada 24 hr.
La principal diferencia entre la espirinolactona y la eplenorenona es su
selectividad por los receptores nucleares de aldosterona. La
espironolactona se une en grado variable a receptores hormonales
para progesterona y andrgenos, no as la eplenorenona. Los BA han
sido evaluados como monoterapia y en combinacin con todos los
grupos farmacolgicos anti-HTA.
Acciones patognicas de la Aldosterona
Retencin de sodio y expansin de volumen.

Reduccin de la distensibilidad vascular.
Disfuncin endotelial.
Regulacin al alza de los receptores AT1.
Incremento del efecto vasoconstrictor de AII.
Incremento del flujo de Na ++ a las CML.
Fibrosis en corazn, rin y vasos sanguneos.
Activacin del PAI -1.
Activacin del TGFB 1.
Produccin de RLO2.
Hipertrofia de cardiomiocitos y CML.
Incremento de l pidos sanguneos.
Hipokalemia.
Resistencia a la insulina -disglucemia.
Hipomagnesemia .
Figura 46
Tomada de Epstein M. Hypertension Primer 2003:414-416. Efectos cardiovasculares
(patognicos) de la Aldosterona
59
BA comercializados y dosis
Evidencias clnicas sobre la ECV. Los BA se han estudiado en

cuanto a su eficacia y seguridad anti-HTA, as como en sus efectos
sobre la rganoproteccin y la prevencin secundaria de ECV.
Los efectos favorables de los BA, en los rubros referidos son los
siguientes:
Efecto anti-HTA. Ambos BA comercializados, estn autorizados
como frmacos para el control de la HTA.
Efecto sobre otros FRCM. No existen datos concretos sobre el
efecto de los BA sobre lpidos y glucosa. Sin embargo dado su
mecanismo de accin se presupone un efecto neutro.
Organoproteccin: Los BA cuentan con evidencia especial de
cardioproteccin.
Prevencin primaria y secundaria. En individuos con ECV e IC
sistlica grave, la espironolactona como frmaco adyuvante al
tratamiento estndar, redujo significativamente la hospitalizacin y la
mortalidad por IC (estudio RALES). En el estudio EPHESUS, la
eplenorenona tambin tuvo un efecto preventivo secundario,
significativo en enfermos con ECV e IAM con FEVI deprimida. A la
fecha no existen evidencias del efecto de los BA en prevencin
primaria. Actualmente en fase de reclutamiento, el estudio
EMPHASIS investiga el efecto de la eplenorenona en individuos con
ECV e IC crnica. La hiperkalemia con ambos BA es el principal
evento adverso a considerar, especialmente en individuos con DM2,
filtracin glomerular disminuida, K > 4.3mEq y empleo de
antiarrtmicos. La disfuncin erectil, la ginecomastia y las alteraciones
menstruales, se presentan hasta en el 10% de los individuos tratados
con espironolactona, no as con eplenorenona.
*Espironolactona
Eplenorenona
025-200 mg
050-100
Figura 47
Adaptada de Epstein M. Hypertension Primer 2003:414-416. Dosis de los BA para HTA
e ICC sistlica. La aldosterona tiene indicacin aprobada en el tratamiento de
Hiperaldosteronismo e indicacin no aprobada en el Sx. de ovarios poliqusticos.
60
Bloqueo del canal de calcio
Bloqueo del canal de Ca++

140
135
TAS braquial
TAS en mmHg
B
A
130
TAS central
125
120
115
0
0.5
1.5
2.5
Figura 48
Esta grfica demuestra la reduccin de la presin arterial central con el empleo de
dihidropiridinas a diferencia de lo observado con el empleo de betabloqueador.
Estudio CAF. Modificada Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-25.
61
Bloqueadores del canal de clcio (BCCa). Los BCCa son

un grupo de frmacos que pueden clasificarse en 3 subgrupos:
fenilalkilaminas como el verapamil; benzotiacepinas como el
diltiazem y dihidropiridinas como la nifedipina. Todos ellos aunque
de estructura y selectividad diferentes, comparten su mecanismo de
accin como bloqueadores especficos del canal tipo L de calcio. El
primer BCCa comercializado fue la nifedipina, seguida por el
verapamil, el diltiazem, la amlodipina y al menos otras 5
dihidropiridinas.
Efecto teraputico. Reduccin de la presin arterial con una
eficacia especial para l control de la HTA sistlica o sistlica
predominante dado su efecto reductor de la TA central (estudio
CAFE).
Mecanismo de accin. El bloqueo especfico del canal tipo L de
calcio, impide la entrada del in a la clula y con ello la inactivacin
de mltiples procesos calcio-dependientes. El efecto anti-HTA,
obedece al bloqueo de la entrada de clcio al interior de las clulas
musculares lisas de las arteriolas-arterias, ello provoca vasodilatacin
e inhibe la vasoconstriccin por la estimulacin AT1 y/o
adrenrgica. Si bien este efecto es similar en intensidad y es
compartido entre todos los BCCa, debe destacarse que la
selectividad por los canales L de el miocito contrctil, el nodo
sinusal y el nodo AV, es diferente entre los 3 tipos de BCCa. Todos
los BCCa comercializados, son activos por va oral, con
preparaciones de liberacin extendida que permiten su
administracin cada 12-24 hr.
Los BCCa han sido evaluados como monoterapia y en combinacin
con todos los grupos farmacolgicos anti-HTA.
BCCa ++ comercializados y dosis
Evidencias clnicas sobre la ECV. Los BCCa tambin se han

estudiado en cuanto a su eficacia y seguridad anti-HTA, as como en
sus efectos sobre los FRCM, la rganoproteccin y la prevencin
primaria-secundaria de ECV.
Los efectos favorables de los BCCa, en los rubros referidos son los
siguientes:
Efecto anti-HTA. Todos los BCCa comercializados estn
muy especial en la HTA sistlica o predominantemente sistlica por
su efecto reductor de la TA tanto a nivel perifrico como central (ver
grfica de estudio CAFE).
Efecto sobre otros FRCM. Los BCCa son neutros en su efecto
sobre los lpidos y la glucosa (estudio ASCOT).
rganoproteccin: Los BCCa tienen efectos diferentes en lo que
respecta a rganoproteccin (ver adelante).
Prevencin primaria y secundaria. El principal nicho teraputico
de los BCCa tipo dihidropiridina, ha sido la HTA sistlica, con una
reduccin hasta de 40% en el riesgo de enfermedad cerebro-vascular
(estudios SYST-EUR y SYST-China). En el individuo con
enfermedad coronaria, el consenso es el siguiente: En la fase crnica
estable, cualquier BCCa es til; en la fase aguda, el verapamil
disminuye el riesgo de reinfarto y el diltiazem igualmente; en aquellos
con un IAM no Q, las dihidropiridinas deben evitarse en la fase aguda
y temprana post IAM. En IC sistlica todos los BCCa han de
limitarse, as mismo en individuos con trastornos de la conduccin
y/o bradiarritmias, el diltiazem y el verapamil deben restringirse. En
individuos con nefropata y proteinuria, las dihidropiridinas pueden
incrementar esta ltima.
Amlodipina
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nifedipina
*Nimodipina
Nisoldipina
Diltiazem
Verapamil
2.5-010 mg
2.5-020
2.5-005
030-060
030-120
060-180
010-040
120-360
120-360
Figura 49
Adaptada y actualizada de Weir MR e Izzo JL. Hypertension Primer 2003:433-436. Dosis
de los BCCa para HTA. La nimodipina* tiene indicacinen hemorragia subaracnoidea.
62
Hipertensin Arterial. Bloqueo beta-adrenrgico
Bloqueo beta-adrenrgico
Por qu los BB + TZ incrementan la RI
BB+TZ
Captacin de glucosa
Flujo sanguneo
Reclutamiento capilar
25%
30
30-120
10-30
Figura 50
El reclutamiento capilar, el incremento del flujo sanguneo y la captacin de glucosa en el
msculo esqueltico son variables insulinodependientes. En condiciones de RI, dichas
funciones estn deterioradas. La reduccin del volumen plasmtico y la hipokalemia
causados por los diurticos TZ y la vasoconstriccin por predominio alfa-adrenrgico
causada por los BB no selectivos, afectan las variables insulinodependientes previamente
referidas. Esta hiptesis explica el efecto diabetognico de la combinacin BB+TZ en el
enfermo con Sx.M. Interpretado de Kim J et al. Circulation. 2006;113:1888-1904.
63
Bloqueadores beta-adrenrgicos(BB). Los BB son un

grupo heterogneo de frmacos, larga y extensamente estudiados
(13 comercializados). Su caracterstica comn es su mecanismo de
accin como bloqueadores con selectividad diferente de los
receptores beta-adrenrgicos. El primer BB comercializado fue el
propanolol, con el cual en forma general, el resto de los BB
comparten sus caractersticas farmacodinmicas.
Efecto teraputico. Reduccin de la presin arterial y de la
frecuencia cardiaca.
Mecanismo de accin. Independientemente de sus caractersticas
de, lipo/hidrosolubilidad, selectividad beta 1-2, agonismo intrnseco
beta 1-2, antagonismo alfa, capacidad estabilizadora de membrana,
etc, todos los BB reducen la presin arterial, predominantemente
por disminucin del volumen latido y de la FC. Otras acciones a
nivel central y perifrico son mecanismos que contribuyen en menor
grado a la reduccin de la TA. Todos los BB comercializados son
activos por va oral, con vidas medias modificadas que permiten su
administracin como frmacos de accin inmediata (esmolol),
mediata o extendida. Si bien existen diferencias farmacocinticas y
farmacodinmicas entre los diferentes BB, quiz la selectividad por
el receptor beta 1 y el antagonismo alfa 1, sean las caractersticas de
ciertos BB ms importantes en la clnica, especialmente por qu
reducen el riesgo de broncoconstriccin, incrementan la
vasodilatacin y disminuyen el riesgo de RI e hipoglucemia
enmascarada. Todos los BB han sido evaluados como
monoterapia y en combinacin con todos los grupos
farmacolgicos anti-HTA.
BB comercializados, dosis y ms
Evidencias clnicas sobre la ECV: Los BB son un grupo

farmacolgico anti-HTA ampliamente estudiado y considerado hasta
hace poco tiempo como la primera lnea y el estndar para la
comparacin de otros grupos de frmacos anti-HTA (JNC6). A los
BB se les conoce su eficacia y seguridad anti-HTA, sus efectos sobre,
los FRCM, la rganoproteccin y la prevencin primaria-secundaria
de ECV. Los efectos favorables de los BB en los rubros referidos son
los siguientes:
Efecto anti-HTA. Todos los BB comercializados estn autorizados
como frmacos para el control de la HTA, tanto sistlica, como
diastlica y mixta.
Efecto sobre otros FRCM. Los BB no selectivos tienen un efecto
negativo sobre colesterol total y triglicridos. Su efecto sobre la RI es
negativo, la incidencia de DM2 de novo en diversos estudios, se ha
reportado mayor (28 a 32%) con el tratamiento basado en BB,
especialmente con los no beta 1 selectivos en su combinacin con
tiazidas.
Organoproteccin: Los BB cuentan con evidencia especial de
cardioproteccin en el enfermo con ECA e ICC sistlica.
Prevencin primaria y secundaria. Hasta la aparicin del JNC7, los
BB fueron la primera lnea de tratamiento anti-HTA por su efecto
preventivo secundario sobre la ECV. A partir del 2003, los BB son
frmacos considerados de segunda lnea en el enfermo con HTA sin
ECV clnicamente manifiesta, especialmente si el perfil de RCM est
presente. En el enfermo con ECV, especialmente en presencia de
taquicardia, isquemia miocrdica y/o IC sistlica, los BB en
combinacin con algn inhibidor del SRAA, son frmacos de 1
eleccin.
Pot. BB1 Sel. B1
. Acebutolol
. Atenolol
. Betaxolol
. Bisoprolol
. Carteolol
. Carvedilol
. Esmolol
. Labetalol
. Metoprolol
. Nadolol
. Nebivolol
. Oxprenolol
. Penbutolol
. Pindolol
. Propranolol
. Sotalol
. Timolol
. 200-800 mg
. 025-100
. 010-020
. 2.5-020
. 2.5-010
. 2.5-025
. IV
. 100-400
. 025-200
. 040-320
.
.
. 010-020
. 005-015
. 010-240
.
. 020-060
. 00.3
. 01.0
. 01.0
. 10.0
. 10.0
. 10.0
. 00.02
. 00.3
. 01.0
. 01.0
. 10.0
. 00.5
. 01.0
. 06.0
. 01.0
. 00.3
. 00.6
.+
. ++
. ++
. ++
.
.
. ++
.
. ++
.
. ++
.+
.
.
.
.
.
Act SMI Act EM
.+
.
.
.
.+
.
.
.+
.
.
.
.+
.+
. ++
.
.
.
.+
.
.+
.
.
. ++
.
.
.
.
.
.
.+
.+
.
.
Figura 51
Adaptada y actualizada de Frishman WH y Sica D. Hypertension Primer 2003:417-421.
Diferentes BB comercializados, dosis en HTA y ms: Pot BB1: Potencia de bloqueo
beta-1 comparado con propranolol. Sel. B1: Selectividad beta-1. Act. SMI: Actividad
simpaticomimtica intrnseca. Act EM: Actividad estabilizadora de membrana.
64
Hipertensin Arterial. Tiazidas
Diurticos. Tiazidas
clortalidona son frmacos empleados como anti-HTA desde 1950.

Efecto teraputico. Reduccin de la presin arterial.
Mecanismo de accin. Las TZ inhiben la bomba de sodio/cloro a
nivel del tbulo contorneado distal y provocan natriuresis.
El efecto anti-HTA de las TZ se puede dividir en agudo y crnico.
El primero es secundario a la deplecin de volumen intravascular,
con reduccin de la precarga y del volumen latido. El segundo
obedece a una reduccin en la resistencia vascular perifrica por
deplecin tisular de sodio. Ambos efectos teraputicos, conllevan
efectos secundarios de orden hemodinmico y metablico,
directamente proporcionales a las dosis empleadas.
Las TZ comercializadas, son activas por va oral, con una vida
media promedio que permite su administracin cada 24 hr. Las TZ
comparten un efecto de clase y han sido evaluadas como
monoterapia y en combinacin con todos los grupos
farmacolgicos anti-HTA.
Evidencias clnicas sobre la ECV: Las TZ son el grupo
farmacolgico anti-HTA que sent en la dcada de los 60s, las bases
del efecto benfico del tratamiento anti-HTA, dando pie a la
institucin del JNC (Joint National Committee) on the Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).
Los efectos favorables de las TZ, son los siguientes:
Efecto anti-HTA. Las TZ comercializadas estn autorizados como
frmacos para el control de la HTA.
TZ mecanismo de accin y eventos adversos
Diurtico TZ
Na+
Reabsorcin de Na y Mg
Mg+
Volumen plasmtico
Gasto cardiaco
.
. TA
.
.
Diurticos tiazdicos (TZ). La hidroclorotiazida y la
Flujo renal
AP Renina
FG
. Aldosterona
Abs. AU
. Potasio
Abs. Ca++ . RI
Figura 52
El efecto diurtico de las TZ tiene un costo hemodinmico y metablico, ambos dosis
dependiente. Por lo anterior en el enfermo con Sx.M, la terapa anti-HTA con dosis
superiores a 12.5mg de TZ no son recomendables ya que provocan incremento de la RI,
especialmente disglucemia-DM2, importantes transtornos electroliticos e hiperuricemia
entre los ms importantes. Interpretado de Kaplan NM. Systemic Hypertensin. En
Braunwald sHeart Disease. Textbook of Cardiovascular Medicine 7 Ed pp 999.
65
Diurticos comercializados y dosis
Efecto sobre otros FRCM. Las TZ tienen un efecto negativo

probable sobre colesterol total y triglicridos. El efecto de las TZ
sobre la RI es negativo. En un metanlisis reciente se documento que
el potencial diabetognico de las TZ es dosis dependiente, por lo
cual, como monoterapia y como terapia adyuvante deben emplearse
en dosis bajas (< 25mg) y debe limitarse su combinacin con
bloqueadores beta 1. La combinacin con inhibidores del SRAA,
minimiza este efecto adverso.
Organoproteccin: Las TZ ms all de su efecto anti-HTA, carecen
de evidencia de rganoproteccin.
Prevencin primaria y secundaria. Desde los estudios I y II de la
administracin de veteranos de EU, las TZ demostraron su efecto
preventivo primario en la reduccin de ECVs en poblacin con HTA
moderada y grave. Posteriormente, dichas observaciones han sido
corroboradas. El estudio ALLHAT en poblacin con HTA leve y
moderada, demostr que la clortalidona fue similar a lisinopril y a
amlodipina en la reduccin de ECV no fatal y fatal (objetivo
primario), siendo superior al IECA para prevenir enfermedad
cerebrovascular y a ambos para prevenir ICC sistlica y diastlica
(objetivos secundarios).
Existe consenso en evitar el uso de TZ como monoterapia en
individuos con diagnstico de Sx.M. Su empleo como terapia
adyuvante debe considerar la combinacin con algn frmaco que
bloquee el SRAA o en segundo orden con algn BCCa.
La reduccin del GC, del FPR y el incremento de la APR con sus
efectos asociados, son los factores que explican los eventos adversos
ms comunes de las TZ.
. Bendroflumetiazida*
. Ciclotiazida*
. Hidroclorotiazida*
. Meticlotiazida*
. Triclometiazida*
. Clortalidona**
. Indapamida**
. Metolazona**
. Bumetamida***
. cido etacrinico***
. Furosemide***
. Torsemide***
. Amiloride****
. Eplenorenona****
. Espironolactona****
. Triamterene****
. 1.25-5 mg
. 0.125-1
. 6.25-50
. 2.5-5
. 1.0-4
. 12.5-50
. 1.25-2.5
. 0.5-10
. 0.5-5
. 25-100
. 40-480
. 5-40
. 5-10
. 50-200
. 25-100
. 50-100
Figura 53
Diferentes diurticos: * Tiazidas; ** Sulfamidas relacionadas; *** Diurticos de Asa
(empleados para IC); **** Diurticos ahorradores de potasio.
Interpretado de Kaplan NM. Systemic Hypertensin. En Braunwald sHeart Disease.
Textbook of Cardiovascular Medicine 7 Ed pp 998.
66
Hipertensin Arterial. Claves de tratamiento
Algoritmo de tratamiento anti-HTA en Sx.M
TA > 130/85 mmHg
Hbitos de vida sana
RCM intermedio
RCM alto-mximo
Control hemodinmico
1.- Inhibicin del SRAA y/o
Bloqueo de Ca++
2.- Diurtico TZ
3.- Bloqueo B1 selectivo
< 140/90mmHg
menos mejor
Control metablico < 130/80mmHg
menos mejor
Figura 54
A partir del criterio de TA 130/85 (criterio para Sx.M), siempre se iniciaran habitos de vida
sana; as mismo la inexistencia o existencia de DM2 o ECV clnicas nos permite
presuponer el RCM intermedio o alto y fijar una meta inicial. Los frmacos anti-HTA en
orden de preferencia en Sx.M son como se anotan.
67
En el enfermo con OV-RI-Sx.M e HTA el objetivo primario

mnimo, es lograr la meta JNC7 de tensin arterial.
. < 140/< 90 mmHg si es que no existe DM y/o dao a rgano
blanco (arterio, cardio y/o nefropata subclnicas).
. < 130/< 80 mmHg si ya existe alguna o ambas condiciones.
Como ya se ha referido, estas metas son protocolarias y por ende las
mnimas deseablesmenos mejor.
Si bien, est aceptado que cualquier frmaco anti-HTA es eficaz
para lograr una reduccin significativa de la TA, en el enfermo con
OV-RI-Sx.M, se deben considerar objetivos secundarios en este
rubro, los cuales podramos sistematizar en el siguiente A, B, C.
A) No potenciar el deterioro metablico. Como ya fue referido,
en orden de predileccin, en el enfermo con HTA-OV-RI-Sx.M, los
frmacos anti-HTA con potencial metablico-protector son:
Inhibidores del SRAA, bloqueadores de canal lento de calcio tipo
dihidropiridinas y bloqueadores beta 1 selectivos. El uso adyuvante
de una tiazida siempre ser a dosis bajas (25 mg) y de preferencia
en combinacin con algn inhibidor del SRAA o BCCa.
B) Potenciar la organoproteccin. Ms all de la reduccin de la
TA, la neuro-cardio-nefroproteccin debe ser una meta paralela del
tratamiento anti-HTA. En la arena clnica que nos ocupa, la
secuencia de eleccin para este fin, es similar a la referida en el
inciso previo.
C) Limitar los eventos adversos. La tos inducida por el
incremento de bradicinina, secundaria al uso de los IECAs, es su
nica y principal limitante en la clnica. El resto de los EA ya
fueron revisados para cada grupo farmacolgico.
Generalidades. Los lpidos, colesterol, triglicridos y fosfolpidos son

vitales y se adquieren por ingestin en forma de grasa o bien por
sntesis endgena de novo.
Las molculas de lpidos (colesterol, triglicridos y fosfolpidos) son
hidrofbicas y requieren ser transportadas hacia toda la economa, en
un medio acuoso que es el plasma. Lo anterior se logra gracias a su
acoplamiento con molculas que poseen un dominio hidrofbico y
uno hidroflico denominadas apoprotenas.
Colesterol. Las funciones ms importantes son: la integracin de
membranas celulares, la sntesis de hormonas esteroides y la
formacin de cidos biliares.
Fosfolpidos. Tambin forman membranas celulares y su hidrlisis
da lugar a segundos mensajeros como el IP3 (Inositol-3-fosfato) que
participan en la sealizacin intracelular.
Triglicridos. Sirven principalmente como aporte de cidos grasos
libres para la formacin de ATP, especialmente en los msculos (betaoxidacin) o bien como deposito energtico en los adipocitos.
La diferencial entre ingesta (250-500 mg)+sntesis (9 mg/kg)
requerimiento (500 a 1000 mg)+excrecin (300-500 mg) constituir el
pool aterognico de colesterol.
El colesterol tiene 3 vas metablicas. La va que tiene que ver con la
utilizacin del aporte externo de colesterol se denomina metabolismo
exgeno; la relacionada con la sntesis de novo se denomina
metabolismo endgeno y la remocin perifrica con excrecin
hepatobiliar se denomina metabolismo reversa.
7.- Metabolismo de lpidos
B100
AI
Figura 55
Esquematizacin de lpidos y apoprotenas.
68
Metabolismo de lpidos. Exgeno
Metabolismo exgeno
Quilomicrn naciente
AI
B48
B48
AIV
Figura 56
Representacin de un Quilomicrn naciente con su contenido de triglicridos, fosfolpidos
y colesterol con su recubierta anfiptica de apoprotenas, AI, AIV y caractersticamente
B48.
69
Los lpidos, colesterol, triglicridos y fosfolpidos ingeridos en la

dieta, deben ser hidrolizados por enzimas digestivas, absorbidos,
reconstituidos por el enterocto y exportados por l, hacia la
circulacin linftico-sangunea para su transportacin y su
utilizacin por las clulas o bien para su almacenamiento como
triglicridos en el adipocito como fuente potencial de energa. Los
triglicridos estn formados por un glicerol y 3 cidos grasos. Los
fosfolpidos estn compuestos por 1 glicerol, 2 cidos grasos y 1
grupo fosfato al cual puede unirse colina, serina, lecitina o inositol.
El colesterol esterificado est integrado por 1 colesterol libre y 1
grupo ester. Los triglicridos son digeridos por las enzimas, lipasa
gstrica y pancretica, los fosfolpidos por la fosfolipasa A2 y el
colesterol esterificado por la colesterol-esterasa, la cual tambin
hidroliza triglicridos y fosfolpidos. Los componentes digeridos
forman las micelas lipdicas.
La absorcin de los lpidos contenidos en las micelas, por el
enterocto es un proceso selectivo, activo y con consumo de ATP. Se
han reconocido a los ABC (ATP-Binding-Cassette) G5 y G8 y a la
subfamilia NP-C1L1 (Nieman-Pick-Protein C1L1) como
transportadores de membrana de colesterol. Ya en el interior del
enterocito, en el retculo endoplsmico, los triglicridos y los
fosfolpidos se reconstituyen y el colesterol se esterifica, esto ltimo
por accin de la enzima ACAT-2. En el retculo endoplsmico del
enterocto, por accin de la MTP (Microsomal-Transfer-Protein) las
apoprotenas B48, AI y AIV son incorporadas a la gota lipdica,
constituyendo as un quilomicrn naciente, el cual es la lipoprotena
que integra y trasporta inicialmente los lpidos adquiridos en la dieta.
Las apolipoprotenas tienen como funciones el ensamble, la

exportacin, la circulacin y el reconocimiento por enzimas y por
receptores de las lipoprotenas. Los quilomicrones se transportan al
aparato de Golghi y de ah hacia la linfa y la sangre.
A su egreso del enterocito, el quilomicrn naciente (QMn)
intercambia ciertas apoprotenas en preparacin para su hidrlisis
enzimtica y el reconocimiento por los receptores celulares. Las Apo
AI y AIV son eliminadas y las Apo E, CII, y CIII son incorporadas,
siendo conservada la Apo B48. La Apo E es el ligando para los
receptores LDL y LRP, la Apo CII es el sustrato activador de las
lipoproteinlipasas o LPLs y la Apo CIII es el sustrato inhibidor de las
LPLs. El QM maduro es hidrolizado por las LPLs en sus
componentes triglicridos y fosfolpidos, y evoluciona hacia un QM
remanente. Los AGL liberados del QM maduro, por accin de la
insulina son incorporados a las clulas musculares para la generacin
de ATP o bien son reconstituidos como TG por los adipoctos o
como VLDL por los hepatocitos. Los fosfogliceroles (FGL)
formarn membranas celulares. El QM remanente, a medida que
pierde TG y FL, se transforma en una lipoprotena parecida a las
IDL-LDL, ricas en colesterol. La Apo E del QM remanente, es
reconocida por los receptores tipo LDL o LRP (LDL-RelatedProtein) de las clulas formadoras de hormonas esteroides. La Apo E,
tambin puede ser reconocida por los receptores hepticos tipo LDL
o LRP. As el colesterol transportado por los QM, ser incorporado a
las vas metablicas propias del lpido o bien eliminado va
hepatobiliar.
CIII
Quilomicrn
maduro
B48
CIII
B48
CII
Quilomicrn
remanente
Figura 57
Transformacin de QM maduro en QM remanente
70
Metabolismo de lpidos. Endgeno
Metabolismo endgeno
VLDL
CIII
B100
CII
Figura 58
Representacin de una VLDL Very Low Density Lipoprotein con su contenido de
triglicridos, fosfolpidos y colesterol con su recubierta anfipatica de apoprotenas, CII,
CIII, E y caractersticamente B100.
71
El colesterol adems de ingerido, puede ser sintetizado de novo por

el hgado (promedio 9mg/kg/da) a partir de Acetil-CoA. La
concentracin de colesterol en la membrana celular, modula la
unin entre la SCAP (SREBP-Cleavage-Activating-Protein) y el
cofactor de transcripcin SREBP. Cuando la concentracin de
colesterol membranal es baja, la unin SCAP-SREBP se rompe y la
SREBP migra hacia el ncleo y coactiva la transcripcin de los
genes para la sntesis de HMGCoA reductasa, MTP y los receptores
LDL. De esta forma, el contenido de colesterol membranal
determina la activacin o la inhibicin de la sntesis de las protenas
reguladoras de su propia produccin y captacin celular.
El colesterol de novo es integrado y trasportado por las VLDL o
Very Low Density Lipoprotein. La VLDL, sintetizada en el
hgado, es una apolipoproteina similar al QM (sintetizado en el
enterocito). La VLDL se forma con colesterol de novo, triglicridos
y fosfolpidos. Al igual que el QM, las VLDL requieren de
apoprotenas, las cuales son: la Apo B100 (glicoproteina lipoflica
que transporta 2/3 del colesterol y es caracterstica de las VLDLIDL-LDL) las Apo CII, CIII y la Apo E. Estas tres ltimas tienen
las mismas funciones que sus similares del QM. La VLDL se forma
inicialmente por la integracin de los TG a la Apo B100, con
participacin de la MTP. Los fosfolpidos son transferidos a la
VLDL por accin de las fosfolipasas A y D2. Por ltimo el
colesterol de novo, es esterificado por accin de la ACAT-1 y es
agregado a la VLDL. A esta gota lipdica especialmente rica en TG y
FL se integran las Apo E, CII y CIII.
Figura 59
Metabolismo endgeno. La VLDL (1) originada
en el hepatocito, es hidrolizada en TG y FL por la LPL
endotelial, dando origen a la IDL (2) a su vez, en su
recirculacin, la IDL ser rehidrolizada por la LPL heptica;
la LDL (3) resultante rica en colesterol ser reconocida en
apo E o en apo B100 por los receptores LDL o LRP (4)
CIII
VLDL (1)
B100
CIII
CIII
B100
B100
CIII
LDL (4)
Transfiriendo CE
CII
IDL (2)
E
B100
CII
72
LDL (3)
Metabolismo de lpidos. Endgeno
Figura 60
Va indirecta del TRC. La CETP
transfiere colesterol de las HDL (6) hacia
las VLDL (5 )a cambio de TG.
CIII
B100
VLDL (5)
Dona TG
CII
CETP
A1
HDL (6)
Dona CE
73
Dicho ensamble de la VLDL es activado y modulado por el factor

de transcripcin SREBP o Sterol Regulatory Element Binding
Protein.
La VLDL ya ensamblada, es exportada por el hepatocito hacia la
circulacin. En la circulacin sistmica la LPL endotelial (LPLe)
hidroliza en Apo CII a los TG y FL de las VLDL, con liberacin y
circulacin de fosfoglicerol, glicerol y cidos grasos libres
convirtindola as, en una IDL.
En la re-circulacin heptica, la LPL heptica (LPLh) rehidroliza a
la molcula de IDL, transformndola en LDL.
La IDL y la LDL depletadas de TG y de FL y concentradas en
colesterol, sern reconocidas en Apo E o Apo B100 por los
receptores LDL o LRP de las clulas formadoras de esteroides o
por el hepatocito, iniciando la transferencia de colesterol.
La VLDL, puede en su circulacin, re-captar colesterol proveniente
de las HDL por la accin de la protena intercambiadora CETP
Cholesterol Ester Transfer Protein. En intercambio por el
colesterol, las HDL son enriquecidas de triglicridos provenientes
de las VLDL.
Este mecanismo de intercambio lipdico, denominado va indirecta
del metabolismo reverso de colesterol (HDL transfiere colesterol a
las VLDL y stas lo eliminan por la va endgena) contribuye
aproximadamente a un 25% de la remocin tisular de dicho lpido y
su inhibicin con frmacos como el torcetrapib (inhibidor de
CEPT) amn de la activacin del SRAA propia de esta molcula, se
ha invocado como una de las posibles causas para explicar el
incremento de los ECVs documentados con dicha molcula.
El exceso de colesterol oxidado y acumulado en el subendotelio,

puede ser secuestrado por los macrfagos por el siguiente
mecanismo. El colesterol LDL-modificado por oxidacin de su Apo
B100 es reconocido por los receptores SR-CD36 del macrfago.
Dicho exceso de colesterol es fagocitado por el macrfago arterial,
siendo este el sustrato ms importante del fenmeno de la aterosis, el
cual es compensado por el proceso inverso, denominado movimiento
reverso del colesterol.
La lipoprotena denominada HDL High Density Lipoprotein es la
encargada de captar el colesterol libre del macrfago, esterificarlo y
transportarlo del subendotelio hacia el hepatocito para su captacin y
eliminacin biliar.
La formacin del HDL comienza con la sntesis de una pre-beta
HDL (HDL naciente) constituida principalmente por Apo AI y
escasos TG y FL. Esta prebeta HDL, circula y migra de la luz vascular
hacia el subendotelio y se convierte en HDL alfa al captar del
macrfago el colesterol libre, el cual ser esterificado por la LCAT.
As la HDL alfa madura y se transforma en HDL3 y posteriormente
en HDL2 al captar ms colesterol libre, esterificarlo y por accin de la
PLTP enriquecerse con FL de las VLDL-IDL. Evidencia reciente
demuestra que el hepatocito aporta predominantemente los
fosfolpidos a la Apo-AI, por la participacin del receptor ABC-A1, el
cual al hepatocito le permite transferir fosfolpidos a la Apo-AI y
constituir la prebeta-HDL y al macrfago aportar colesterol libre para
formar la HDL alfa. As ambos tejidos a travs del mismo
transferidor de lpidos colaboran para mantener el nivel de HDL.
Metabolismo reverso
Binomio Macrfago-HDL naciente
Figura 61
TRC. Primer paso. El CL (1) es reconocido
por el receptor CD-36 del macrfago,
interiorizado (2) y posteriormente por medio
de los cassettes ABC-A1 y ABC-G1,
transferido (3) a la prebeta-HDL para formar
a la HDL alfa e iniciar el TRC.
74
A1
Metabolismo de lpidos. Transporte reverso
Figura 62
Metabolismo reverso. La HDL naciente (1) originada
en el hepatocito y en el enterocito, circula y en su interaccin con
el macrfago subendotelial, capta CL, transformandose en una
HDL alfa (2). En la HDL alfa por accin de la LCAT, el CL se esterifica,
y la transforma en una HDL3 (3) la cual al enriquecerce con FL por accin de la
PLTP y captar a travs del cassette ABC-G1 y esterificar ms colesterol,
finalmente se convierte en una HDL2 madura (4). La HDL2 transferira el
colesterol al hepatocito a traves del SR B1, para su ulterior eliminacin.
HDLn (1)
A1
HDLa (2)
HDL3 (3)
A1
A1
A1
HDL2 (4)
75
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Totall
Como ya se refiri, la pre-beta HDL, formada en el hgado y/o en el

intestino, una vez que migra de la luz vascular hacia el subendotelio y
capta a travs del receptor ABC-A1 el colesterol libre del macrfago,
se transforma en HDL alfa o inmadura.
El colesterol libre captado por el HDL alfa, es esterificado por la
participacin de la enzima LCAT (Lecitin-Cholesterol-AcylTransferasa) que esterifca el colesterol libre e incrementa la expresin
de los receptores LDL. El HDL con colesterol esterificado o HDL3,
madura y se convierte en HDL2, gracias a la participacin de la
PLTP (Phospho-Lipid-Transfer-Protein) protena similar a la CEPT
que le transfiere principalmente fosfolpidos de las VLDL-IDL.
La HDL2 madura cargada con un alto contenido de colesterol
esterificado y uno menor de fosfolpidos y de triglicridos, podr
cumplir con su objetivo de remover y eliminar el colesterol por las
vas indirecta o directa.
En la primera, como ya se reviso, la HDL2 por la participacin de la
protena CEPT, intercambia su colesterol esterificado por TG con
las VLDL. La VLDL segn se analiz en el metabolismo endgeno,
ser transformada en IDL y en LDL, la cual, al ser reconocida en
Apo B100 y en Apo E por los receptores hepticos LDL o LRP
donar su colesterol esterificado.
En la va directa, el HDL2 transfiere su colesterol al hepatocito dado
que en su circulacin heptica es reconocido por los receptores LDLLRP, ApoA1 y SR-B1.
As el colesterol es removido en un 75% a travs de la va directa y en
un 25% por medio de la va indirecta, para posteriormente ser
eliminado por va hepatobiliar. Ambas vas se complementan y se
presume que en caso de bloqueo de una de ellas, la otra puede
regularse al alza. El HDL2 depletado de colesterol, TG y FL ser
reciclado en el hgado o bien catalizado por va renal.
A1
Figura 63
Catabolismo HDL2. El HDL2
depletado de CE e hidrolizado de TG y
de FL por accin de la LPLe, ser
reciclado en sus componentes a nivel
heptico o bien eliminado por va renal
A1
76
Dislipidemia aterognica
VLDL vouyant
CIII
B100
CII
Figura 64
Representacin de una VLDL vouyant o pletrica de TG y FL. La lipolisis exaltada con
exceso de AGL y glicerol y la regulacin al alza de la sntesis heptica de VLDL-1, ambos
determinados por el estado de RI, son los mecanismos que explican la existencia de VLDL
vouyant.
77
La dislipidemia aterognica (DLA) de acuerdo al criterio de Sx.M se

diagnstica con TG > 150 mg, HDL < 40-45 mg y un porciento
elevado de la fraccin densa y pequea de LDL (patrn B). La DLA
es el subrogado metablico ms importante de la RI. El factor pivote
de la DLA es la sobreproduccin heptica de VLDL rica en TG o
VLDL vouyant.
Si en un ambiente de sensibilidad normal a la insulina, esta hormona
al estimular a sus receptores en el adipocito inhibe a la lipasa
adipocitaria hormono-sensible y con ello limita la hidrolisis de TG y la
liberacin de AGL (efecto anti-lipolisis) y en el hepatocito regula a la
baja la sntesis de VLDL-1. Ser lgico que la RI, al manifestarse en el
adipocito y en el hepatocito, determine un incremento en la
concentracin plasmtica de AGL, producto de la lipolisis y sustrato
para la sntesis de TG, as como una desinhibicin para la sntesis de
VLDL-1 (precursor de VLDL-2) la cual por lo ya enunciado tendr
un contenido elevado de TG (VLDL vouyant).
Este incremento de VLDL-2 vouyant es el trastorno esencial de la
DLA y explica la existencia de los tres marcadores bioqumicos de
esta alteracin altamente aterognica, a saber:
a) Triglicridos > 150 mg%. Los TG son molculas formadas por
AGL y glicerol, contenidas y transportadas en las VLDL-2, cuyo
incremento se explica por la mayor produccin heptica de su
precursor o VLDL-1, a su vez condicionado por el exceso de AGL y
la desinhibicin de su sntesis, propios de la RI. En la RI tambin se
ha descrito aumento de la sntesis de apo CIII y decremento en la
recaptacin heptica de VLDL2.
CIII
VLDL vouyant (1)
B100
CIII I-LDL (2)
TG
Figura 65
Formacin de LDL densa y pequea. El
Exceso de AGL y glicerol resultante de la RI proporciona
el sustrato para una myor sntesis heptica de VLDL2 rica
en TG o voauyant (1). Esta, por accin de la CEPT, hereda
un alto contenido de TG a sus hijas IDL y LDL (2)
las cuales al ser hidrolizadas por las LPLs, pierden su
contenido de TG y FL propiciando una condensacin de
colesterol con una reduccin en su tamao, es decir una
LDL densa en colesterol, pequea y altamente aterognica (3).
CETP
CII
E
CIII
Aterognesis
B100
LDL dp (3)
78
CII
B100
VLDL vouyant (1)
CIII
HDL2 (2)
B100
CETP
CE
TG
CII
CII
Eliminacin
o reciclaje
HDLalfa (4)
A1
A1
CII
HDL3 (3)
A1
79
Figura 66
Reduccin de HDL. El incremento de VLDL vouyant (1) y la
exaltacin de la CETP propicia un intercambio suprafisiolgico
de TG de las VLDL hacia las HDL y de CE de las HDL hacia
las VLDL (via indirecta del TRC).
El incremento de HDL rica en TG (2) y la mayor actividad de
las LPLs ocasiona una mayor hidrolisis de TG de las HDL,
transformandola progresivamente de una HDL2 eufuncional
hacia una HDL3 disfuncional (3) y posteriormente en una HDL
alfa (4) que ser catalizada o reciclada.
LDL aterognica
b) LDL densas y pequeas incrementadas. El incremento de la
VLDL-2 rica en TG, regula al alza a la CETP Cholesterol-EstherTransfer-protein y a las LPLs Lipo-Protein-Lipase heptica y
endotelial. Lo primero, determina un mayor intercambio de TG desde
las VLDL vouyant, hacia las IDL y LDL. Estas ltimas al circular y
ser hidrolizadas por las LPLs, pierden su contenido de TG y PL e
incrementan su proporcin de colesterol, transformndose as en
molculas pequeas y densas en colesterol.
Estas molculas no son reconocidas por los receptores hepticos para
LDL, incrementando con ello su permanencia en la circulacin, as
mismo son elctricamente retenidas y oxidadas (apo B100
modificada) en el subendotelio. Ambas caractersticas las vuelven
altamente aterognicas.
c) HDL < 40-45 mg%. Al igual que en el inciso previo, el
incremento de las VLDL ricas en TG y la regulacin al alza de la
CETP y de las LPLs heptica y endotelial, determina una mayor
transferencia de TG desde las VLDL-2 hacia las HDL-2
convirtindolas en HDL-3. Estas ltimas al circular y ser hidrolizadas
por las LPLs pierden su contenido de TG y se transforman en HDL
alfa, la cual puede reciclarse o bien ser eliminada a nivel renal.
Por dicho mecanismo se explica la reduccin en la concentracin
plasmtica (promedio 16%) y en la funcionalidad de la HDL-2,
molcula que como ya se analiz, promueve mltiples funciones
antiaterognicas. Si bien el transporte reverso de colesterol es la
funcin ms conocida, su proteoma con ms de 20 protenas, le
confiere entre otras, funciones antinflamatorias muy importantes.
CIII
VLDL vouyant
B100
CIII
CII
E
B100 HDL disfuncional

A1
CII
CII
Figura 67
Esencia de la DLA.
Las VLDL vouyant determinan el
incremento de LDL aterognica y el decremento
en la cantidad y la calidad de HDL antiaterognica.
80
Dislipidemia aterognica. Claves de tratamiento
Algoritmo de tratamiento de la DLA en Sx.M
Medir CT, LDL, TG y HDL

Calcular c no-HDL*: CT-HDL = c no-HDL
Calcular RCM y fijar metas de LDL, c no-HDL* y c-HDL
RCM intermedio
RCM alto
LDL < 130

c no-HDL* < 160
HDL > 60
LDL < 100

c no-HDL* < 130
HDL > 60
RCM mximo
LDL < 70
c no-HDL* < 100
HDL > 60
Figura 68
Antes que nada todo enfermo con OV debe conocer sus niveles de CT, LDL, HDL y c no
HDL. Dando por hecho que el enfermo con Sx.M tiene al menos un RCM intermedio, las
metas a alcanzar dependeran de su RCM intermedio, alto o mximo (DM2 + ECV clnica).
* Aplica cuando los TG son > 200mg%
81
De acuerdo a las guas vigentes, los objetivos del tratamiento de los

trastornos en los lpidos sanguneos son los siguientes:
Meta primaria: Existe consenso de que, la reduccin del
c-LDL debe ser la meta primaria del tratamiento. Los niveles a
alcanzar, hasta ahora, estn determinados por el perfil de riesgo
cardiovascular clsico: 130-160 mg % en riesgo bajo, 100-129 mg%
en riesgo medio, 70-99 mg% en riesgo alto y < 70 mg% en riesgo
mximo.
Sin embargo, existe una tendencia hacia el consenso, para considerar
un nivel de c-LDL < 100 mg%, como el nivel deseable en todos los
individuos. Como frmacos para la reduccin del c-LDL, las estatinas
son la primera lnea farmacolgica de tratamiento, siendo el ezetimibe
un frmaco con indicaciones actualmente acotadas.
Meta secundaria: Para la escuela europea, los TG son la segunda
meta teraputica (< 150 mg%); para la norteamericana lo es el c-noHDL (CT HDL = c-no-HDL), siendo la meta aquella definida para
el c-LDL + 30.
Para fines clnicos y sin entrar en controversia, ambos parmetros
representan una condicin proaterognica. Dado que los TG son
transportados junto con colesterol esterficado por las VLDL y las
IDL (no considerando a los QM) y el c-no-HDL representa a todas
aquellas lipoprotenas que contienen apo B100 (VLDL, IDL y LDL),
resulta lgico suponer que un nivel arriba de 200mg% de TG implica
un exceso de VLDL e IDL con una carga extra de colesterol y por
ende un ndice aterognico mayor. Como frmacos para la reduccin
de TG y/o c-no-HDL, los fibratos y la niacina son las principales
opciones a considerar.
Meta terciaria: El incremento en el c-HDL es la tercera meta de

tratamiento. Si bien, en bases epidemiolgicas, la importancia del
c-HDL en la ateroproteccin es muy grande, la poca disponibilidad de
frmacos para lograr su incremento es una limitante para alcanzar la
meta para esta lipoprotena.
Caractersticamente el enfermo con Sx.M tiene una concentracin
baja de c-HDL, este hecho obedece principalmente (ver seccin de
DLA) al incremento en el catabolismo del c-HDL, secundario al
exceso de VLDL vouyant. Por lo anterior, en este tipo de enfermos, la
reduccin de la concentracin de VLDL provoca una regulacin a la
baja de la CETP y con ello un incremento reactivo de la
concentracin de c-HDL. Es decir que la reduccin de TG-VLDL es
una buena estrategia para incrementar el c-HDL.
Las opciones no farmacolgicas para incrementar el c-HDL son:
ejercicio fsico aerbico, dieta baja en grasas con reduccin ponderal,
interrupcin del tabaquismo e ingesta de 1-2 copas de vino tinto al
da.
El nivel optimo de c-HDL es > 60 mg%. Como frmacos para el
incremento de c-HDL, la niacina es la opcin disponible (ya
comercializada en Mxico) con mayor eficacia. La tolerabilidad de
dicho frmaco ha mejorado gracias al empleo de aspirina 325 mg
predosis, formulaciones de liberacin prolongada (Niaspan) e
inhibidores del receptor de prostaglandina D2 (an no aprobados).
En investigacin existe un nmero importante de molculas
incrementadoras y remodeladoras de c-HDL. De especial inters son
los anlogos de la apoprotena A1.
Prioridad y estrategias simplificadas

Para la DLA en Sx.M
I.- LDL > meta.

1) Estatina dosis inicial calculada (a).
2) Estatina dosis final escalada (b).
3) Agregar ezetimibe (c).
II.- c no-HDL > meta.

1) Fibrato dosis inicial.
2) Fibrato dosis mxima.
3) Agregar niacina.
III.- c-HDL < meta.

1) Estrategias no farmacolgicas.
2) Niacina dosis escalada.
3) Agregar fibrato.
82
Figura 69
Siempre LDL ser la primera
meta a alcanzar. (1) dosis
calculada de acuerdo a la
potencia de la estatina y la brecha
teraputica. (2) antes del empleo
de terapia combinada la dosis
inicial se debe escalar a la dosis
mxima. (3) el ezetimibe se
justifica en caso de una dosis
inicial o escalada de estatina no
tolerada o bien una dosis mxima
insuficiente para llegar a la meta.
Las metas 2 y 3 y por ende la
adicin de fibrato o niacina
depende de un juicio clnico
individualizado; en terminos
generales y dado que el c-HDL
sufre modificaciones despus de
reducir el c no-HDL, es
preferible atacar primero el
c no-HDL (o los TG de acuerdo
a la escuela Europea) y una vez
alcanzada dicha meta recalcular
HDL y valorar terapia triple.
Ver secciones de cada frmaco.
Estatinas
Estatinas
reductasa de HMGCoA (Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA). La inhibicin

de dicha enzima, bloquea el paso metablico de HMGCoA hacia
mevalonato, el cual es un proceso obligado para la sntesis de
colesterol e isoprenoides (FPP y GPP).
Efecto teraputico. Decremento significativo del c-LDL (hasta 60%
en forma, dosis dependiente). Las estatinas pueden ser hidrofilicas
(Pravastatina y Rosuvastatina) o lipoflicas (Simvastatina y
Atorvastatina).
Mecanismo de accin. Las estatinas actan al ejercer un engao
farmacolgico, especialmente al hepatocito. Al reducir la sntesis de
colesterol, se reduce la concentracin de colesterol en la membrana
celular y sta es la seal para que el hepatocito active su maquinaria
transcripcional para la sntesis de la protena conocida como receptor
LDL (r-LDL). Paralelamente se inhibe la transcripcin para la sntesis
de la protena PSK9, protena encargada de proteolizar al r-LDL.
Lo anterior determina un incremento en la expresin y en la funcin
del r-LDL, con el resultante incremento en la captacin, el
catabolismo y la eliminacin de c-LDL por el hgado, y con ello, la
reduccin de la concentracin plasmtica de dicha lipoprotena.
De importancia creciente son los denominados Efectos Pleiotropicos
de las Estatinas (EPE). Estos efectos obedecen al bloqueo de la
sntesis de dos molculas isoprenoides, el Farnesil-Piro-Fosfato (FPP)
y el Geranil-Piro-Fosfato (GPP). A continuacin se amplia sobre el
efecto pleiotropico, de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.
Sntesis de colesterol e isoprenoides
Acetil-CoA
Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA
Estatinas
Mevalonato
Isopentanil PP
Colesterol
Farnesil-PP
Estatinas. Las estatinas son inhibidores competitivos de la
Geranil-PP
Figura 70
Esquema simplificado de la sntesis de colesterol e isoprenoides. Es de resaltar que el
bloqueo proximal en la sntesis de mevalonato por las estatinas, no solo disminuye la
sntesis de colesterol, sino tambin la de isoprenoides.
Tomado de Morales E. Atlas de Pleiotropismo 1 Ed. 2008.
83
Mecanismo de accin pleiotrpico. Como se refiri antes, las

estatnas inhiben la sntesis de FPP y de GPP. Estas molculas
isoprenoides son prioritarias para la activacin de las enzimas de
arranque proinflamatorio del grupo de las GTPasas o protenas G
pequeas (smg-proteins) incluyendo a las familias Rho, Ras y Rab. Los
isoprenoides permiten el anclamiento de dichas GTPasas, en la
membrana celular y con ello el inicio de la transduccin de mltiples
seales proinflamatorias. Los mecanismos pleiotrpicos mejor
estudiados de las estatinas son los siguientes:
a) Estimulacin de la sntesis de ON por la clula endotelial.
Este efecto por primera vez publicado en el 2005 por Sen-Benerjee y
cols, implica que las estatinas en una forma dependiente de la dosis,
privilegian la sntesis del FT que determina la sntesis de la eNOS.
Este FT denominado KLF-2 Kruppel-Like-Factor-2 al comandar la
sntesis de eNOS, incrementa la produccin de ON.
b) Incremento de la sensibilidad a la insulina. Este efecto ha sido
demostrado por mltiples investigadores, sin existir duda de que las
estatinas, al favorecer la activacin dependiente de insulina de la PI3k
y de su cascada enzimtica PI3k-PDk-Akt2, propician la fosforilacin
de eNOS y la generacin de ON.
c) Inhibicin inflamatoria. Este efecto de gran trascendencia, est
ocasionado por que las estatinas, al reducir la produccin de RLO2
por inhibicin de smgs e incrementar la de ON, facilitan el secuestro
del FT, NFkB en el citoplasma y limitan la transcripcin y la sntesis
de molculas proinflamatorias.
Isoprenoides y reaccin inflamatoria
Reaccin Inflamatoria
Figura 71
Activacin inflamatoria, isoprenoides y estatinas. Uno de los iniciadores de la reaccin
inflamatoria es la activacin de protenas G pequeas o smg (GTPasas). Dicha activacin
depende de la concentracin citoplasmtica de isoprenoides (FPP y GPP) los cuales
permiten el anclamiento de la GTPasa a la membrana celular. Una vez anclada la
GTPasa a la membrana celular, est en condiciones de transmitir del exterior hacia el
interior celular la seal inflamatoria.
Los efectos pleiotropicos de las estatinas dependen fundamentalmente del bloqueo en la
sntesis de isoprenoides, lo cual inhibe la produccin de RLO2 y la activacin de FT
proinflamatorios, permitiendo la expresin de sistmas antinflamatorios como el FT,
KLF2, el sistema PI3k-Akt2-eNOS e inhibiendo la de FT como el NFkB.
Tomado de Morales E. Atlas de Pleiotropismo 1 Ed. 2008
84
Etstatinas
Estatinas en intervencin primaria

90,056 individuos/14 ensayos:
1
3
2 4 5
8
35%
7
6
50mg%
Figura 72
Las estatinas en individuos sin ECV previa, con HTA de alto riesgo (ASCOT) y DM2 (CARDS)
han demostrado una reduccin promediada de 35% en el riesgo de un primer ECV cuando se
logra una reduccin de 50mg% en la cifra de c-LDL, ello independientemente del nivel basal del
lpido. A reserva del impacto que el estudio JUPITER tenga en las guas vigentes, esta es la
evidencia actual. Adaptado de Lancet 2005;366:1267-1278
85
Evidencias clnicas sobre la ECV. El benefici clnico de las

estatinas es el campo ms investigado en farmacoterpia, tanto en
prevencin primaria como secundaria.
En individuos sin ECV previa, especialmente los estudios ASCOTLA y CARDS, demostraron que el empleo de atorvastatina 10mg, en
poblacin con HTA de alto riesgo y en individuos con DM, logr una
reduccin del riesgo para un primer ECV, en promedio de 35%,
independientemente del nivel basal de c-LDL y de otras variables
demogrficas.
En prevencin secundaria, tanto en la arena de la ECV crnica
estable, como en la de la ECV aguda inestable con o sin intervencinciruga de revascularizacin coronaria, las estatinas y especialmente la
atorvastatina 80mg (estudios REVERSAL, PROVE-IT, ARMYDAACS) han demostrado que la reduccin conjunta del c-LDL y PCRhs
a cifras inferiores a 70 mg% y 1 mg/lt, respectivamente otorgan una
probabilidad inferior a dos dgitos de un segundo ECV. En forma
similar en el individuo con enfermedad cerebro vascular isqumica, el
estudio SHARP, confirm una reduccin significativa de un segundo
evento, con el uso de atorvastatina 80mg.
El resultado del estudio JUPITER es probable que ample la
indicacin de las estatinas. Este estudio recientemente publicado,
demostr una reduccin del riesgo de un primer ECV cercano al
50%. Ello con el empleo de rosuvastatina 20mg en individuos sin
ECV ni DM, mayores de 50 (hombres) y 60 (mujeres) aos, con
c-LDL < 130 mg y PCRhs > 2 mg/lt. Este estudio plantea un fuerte
impulso para el empleo de estatinas en individuos con el perfil de
Sx.M y PCR > 2mg/lt, an con niveles de c-LDL < 130 mg.
Ezetimibe. El ezetimibe es un inhibidor de la absorcin de

colesterol a nivel intestinal.
Efecto teraputico. Como monoterapia, el ezetimibe reduce en
forma modesta el c-LDL. En combinacin con estatinas, el efecto
reductor de c-LDL se potencia en forma muy significativa en funcin
de la estatina y de la dosis empleada.
Mecanismo de accin. El ezetimibe es una molcula con alta
afinidad por la permeasa de colesterol Nieman-Pick-C1-L1. Esta
protena de membrana es la encargada de permear el colesterol de la
luz intestinal hacia el enterocito. De esta forma al competir con el
colesterol exgeno por la permeasa NP-C1-L1, el ezetimibe
disminuye la tasa de absorcin y la concentracin plasmtica
del c-LDL.
Evidencias clnicas sobre la ECV: El ezetimibe como monoterapia
no ha sido estudiado en su potencial impacto sobre la ECV. En
combinacin con simvastatina la evidencia es la siguiente.
En el estudio ENHANCE, la combinacin de ezetimibe 10 mg +
simvastatina 40 mg, no fue estadsticamente mejor que la simvastatina
sola, para evitar el incremento del GIMC en individuos con
hipercolesterolemia familiar heterocigota.
El consenso actual, es que ezetimibe es una droga indicada en
individuos que no toleran la dosis ptima de estatina o bien que a
pesar de ella no alcanzan la meta de c-LDL.
Ms all de la potencia de la combinacin, el impacto clnico de
agregar ezetimibe a simvastatina, est siendo evaluado en 3 ensayos
clnicos (SEAS, SHARP, IMPROVE-IT).
A continuacin se analizan lo resultados ya publicados del estudio
SEAS.
Ezetimibe
Porciento de individuos con LDL < 100mg%
100%
92%
96%
90%
84%
75%
Figura 73
Porcentaje de
individuos con
hipercolesterolemia
que alcanzaron un
valor < 100mg% de
c-LDL con la
combinacin de
10mg de ezetimibe y
dosis de 20, 40 y
80mg de simvastatina.
Modificado de
Catapano A y cols.
Curr Med Res
2006;22:2041-2053
50%
25%
00%
10/20
10/40 10/80 Total
Dosis ezetimibe/simvastatina en mg
86
Ezetimibe
Algoritmo para el uso de

Ezetimibe
El estudio SEAS primer estudio de la combinacin ezetimibe +

simvastatina, sobre puntos finales clnicos, fue recientemente
publicado, siendo importante destacar algunos aspectos especialmente
por sus implicaciones teraputicas.
En el estudio SEAS se comparo la terapia de simvastatina 40mg +
ezetimibe 10mg vs simvastatina 40 mg + placebo, en enfermos con
estenosis artica asintomtica. El objetivo primario del trabajo fue
demostrar una diferencia entre los grupos de tratamiento en la
incidencia del combinado: muerte cardiovascular-ciruga de remplazo
valvular artico-IAM no fatal-hospitalizacin por angor inestable-ICciruga de revascularizacin-angioplastia coronaria-enfermedad
cerebrovascular no hemorrgica. La incidencia de dicho objetivo
primario compuesto fue similar, sin diferencia estadstica significativa,
entre ambos grupos de tratamiento, 35.3% en el grupo de ezetimibe y
38.2% en el grupo de placebo. En el anlisis por sub-objetivos, la
nica diferencia significativa a favor de la terapia con ezetimibe fue
una menor tasa de revascularizacin coronaria. Sin embargo, dicha
ventaja se vio ensombrecida por un incremento significativo (p 0.01)
en la incidencia de cncer en el grupo ezetimibe (105 casos en el
grupo ezetimibe vs 70 casos en el grupo placebo).
Este punto y reportes aislados de hepatotoxicidad severa, abren
nuevas interrogantes sobre la seguridad de esta molcula, con toda
una corriente multidisciplinaria de investigacin al respecto.
Por ahora los expertos recomiendan seguir de cerca la informacin
sobre seguridad y apegarse a las recomendaciones acotadas para el
empleo de ezetimibe.
LDL meta
Estatina
Escalar dosis ptima
Intolerancia
Meta no lograda
Agregar
Ezetimibe
Figura 74
Algoritmo propuesto para el empleo actual de ezetimibe. En caso de intolerancia por
eventos adversos asociados a la estatina o por imposibilidad de alcanzar la meta con la
estatina sola, es cuando se recomienda el agregar ezetimibe. Adaptado de Canon C y O
Gara P. Critical Pathways in Cardiovascular Diseases 2a Ed. 2007 pp 245
87
Fibratos. Los fibratos (clofibrato, ciprofibrato, bezafibrato,

fenofibrato y gemfibrozil) son agonistas de los receptores nucleares
PPAR alfa Peroxisome-Proliferator-Agonist-Receptor alfa. Dichos
receptores nucleares se localizan principalmente en las clulas del eje
metablico, en la clula endotelial y en el macrfago.
Efecto teraputico. Decremento significativo de los TG y de las
VLDL (30-50%) con un incremento moderado del c-HDL.
Mecanismo de accin.
1.- VLDL y triglicridos. Los fibratos regulan al alza la sntesis de
LPL endotelial (LPLe) con modulacin a la baja de la sntesis de ApoCIII (apoprotena protectora del efecto hidroltico de la LPLe). Los
fibratos al incrementar la LPLe y reducir la Apo C-III, facilitan la
hidrolisis de los TG contenidos en las VLDL. En animales
(probablemente en humanos) se ha descrito la regulacin al alza en la
sntesis de enzimas involucradas en la oxidacin heptica de AGL y en
la betaoxidacin (generacin muscular de ATP a partir de AGL) y con
ello un incremento en el catabolismo y en el consumo muscular de
AGL, sustratos para la sntesis de TG y VLDL.
2.- HDL. Los fibratos en el hepatocito regulan al alza la sntesis de
Apo A1, Apo AII y PLTP; las primeras componentes bsicos del
HDL y la ltima protena transportadora que permite la maduracin
del HDL.
3.- Transporte reverso de colesterol. Los fibratos en el hepatocito y
en el macrfago regulan al alza la sntesis de los receptores SR-B1 y
ABC-A1 respectivamente. Dichos receptores como fue revisado en el
captulo de metabolismo reverso de colesterol son fundamentales en
dicho proceso.
Fibratos
LPLE
Figura 75
Mecanismo de accin de los agonistas PPARs. Los fibratos al cruzar la membrana celular
e introducirse al citoplasma se unen a la protena-receptor PPAR alfa, ello facilita la
activacin de ste por heterodimerizacin y su traslacin hacia los Elementos de
Respuesta Especfica de los PPARs (EREP) en la regin promotora de un gen especfico
(se ilustra al de la LPLe). La activacin del gen inicia la transcripcin y la sntesis de la
protena especfica al gen. Interpretado de Barter PJ y Rye KA. ATVB 2008;28:39-46.
88
Fibratos
Fibratos, Sx.M y ECVs

Estudio HHS (individuos sin ECV)
ECVs por 1000
60
40
Evidencias clnicas sobre la ECV. El benefici clnico de los

fibratos en la prevencin de ECV, ha sido estudiado al menos en
cinco ensayos. Si bien el anlisis de la cohorte completa (con o sin
Sx.M) de dichos estudios ha dado resultados controversiales, el
analisis post hoc de los subgrupos de enfermos con Sx.M y/o
DM2, en los estudios HHS (Helsinky Heart Study), VA-HIT
(Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial) con
gemfibrozil y BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) con
bezafibrato, ha mostrado un significativo efecto preventivo. El estudio
HHS de prevencin primaria en su subanlisis estratificado por
IMC > y < 26 kg/m2, report una reduccin del riesgo de un primer
ECV de 47.5% en el grupo de sobrepeso-obesidad vs 16% en el
grupo con IMC normal. En ese mismo sentido, el subanlisis del
estudio BIP de prevencin secundaria demostr que el beneficio del
bezafibrato es proporcional al nmero de criterios de Sx.M,
alcanzando una reduccin del riesgo de un segundo ECV de 56% en
individuos con 4 o 5 criterios ATP-III de Sx.M. Los datos referidos se
atenan con los reportados por el estudio FIELD (Fenofibrate
Intervention and Event Lowering in Diabetes), el cual en poblacin
con DM2, mostr datos limtrofes en la reduccin de muerte +
ECVs, si bien con una reduccin significativa en IAM no fatal,
revascularizacin y complicaciones microangiopticas, especialmente
retinopatia.
Un consenso de todos estos estudios es que un nivel alto de TG y
bajo de c-HDL, identifica a una poblacin en la cual los fibratos
tienen un efecto positivo en prevencin primaria y secundaria de
ECV, no slo por su capacidad de reducir TG e incrementar c-HDL,
tambin por sus acciones pleiotrpicas.
Gemfibrozil
Placebo
RRR 34%
RRR 56%
20
00
Poblacin total
c/TG >200mg%
Reducen TG
Reducen VLDL e IDL
Incrementan HDL
Incrementan el tamao de LDLdp
Incrementan del TRC
Reducen la inflamacin endotelio-vascular y en
estroma adiposo visceral.
Figura 76
Modificado de Barter P-Rye KA. ATBV 2008;28:39-46
89
Niacina
Niacina. Los derivados del cido nicotnico son agonistas de los
receptores de membrana asociados a protenas G, denominados
HM74A.
Efecto teraputico. Incremento significativo de las c-HDL (25 a
35%) y un decremento moderado de TG, IDL, VLDL, LDL y Lpa.
Mecanismo de accin. La niacina es una integrante del complejo
vitamnico B. Ahora se conoce que es un agonista de los receptores
HM74A (tambin conocidos como GPR109A) en el adipocito, el
macrfago y el hepatocito con las siguientes acciones:
1.- Adipocito. Inhibicin de la LPL adipocitaria hormono sensible,
con reduccin en la lipolisis adipocitaria, por ende con disminucin,
en la liberacin de AGL y la resntesis heptica de TG y de VLDL.
2.- Macrfago. Agonismo de los receptores PPAR gama, con
incremento en la sntesis de los receptores CD36 (captadores de
LDL) y ABCA1 (transferidores de CE a las HDL). Por lo anterior se
presume un efecto positivo en el TRC.
3.- Hepatocito. Inhibicin de la transferasa de diacilglicerol
(DGAT2) y con ello disminucin de la sntesis de TG y de VLDL con
regulacin a la baja de la CETP. As mismo incremento en la sntesis y
reduccin en la recaptacin de ApoA1 y de HDL2. El resultado final
es una reduccin de VLDL vouyant con un incremento en HDL
eufuncional.
As a la niacina se le reconocen los siguientes efectos:
a) Incrementador de HDL (hasta 35%).
b) Reductor de lipoprotenas no-HDL (VLDL, IDL y LDL).
c) Favorecedor del transporte reverso de colesterol.
Niacina
Agoniza r-HM74A
Adipocito
Hepatocito
Macrfago
Aumenta CD36
Inhibe DGAT2
Reduce act-sint. CETP Aumenta ABCA1
Reduce cap-incrementa sint. A1-HDL2
Inhibe LPL
Incrementa HDL
Reduce TG-VLDL-IDL-LDL
Incrementa TRC
Figura 77
Adaptado de Lamon-Fava S et al. ATVB.2008;28:1672-1678.
90
Niacina
Estudios CDP y HATS
Evidencias clnicas sobre la ECV. El benefici clnico de la niacina

fue originalmente validado en el estudio CDP (Coronary Drug
Proyect), en el cual en prevencin secundaria de ECVs, la niacina
(liberacin rpida) redujo significativamente (p < 0.05) la incidencia
de los siguientes ECVs: muerte cardiovascular y/o IAM no fatal 15%;
26% IAM no fatal y 24% enfermedad vascular cerebral incluyendo
ICT. En este estudio el benefici fue muy significativo (RRR 47% en
el subgrupo de enfermos con ECV y antecedente de revascularizacin
coronaria).
El estudio HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) comparo la
niacina (liberacin lenta) + simvastatina, contra placebo en individuos
con HDL bajo (< 35 y < 40 mg% en hombres y mujeres) y
LDL < 135mg%. Los criterios de eficacia fueron el cambio en la
aterosclerosis angiogrfica coronaria y la incidencia de ECVs. La
combinacin fue superior al placebo con una tendencia a la regresin
angiogrfica de la aterosclerosis (-0.4% vs +3.9%) y una reduccin del
riesgo de ECVs de 90%.
El estudio ARBITER 2 y 3 (Arterial Biology Intervention
Therapeutic Effect Research), compar la niacina de liberacin lenta
+ estatina (varias) vs estatina sola en individuos con ECVs y HDL
< 45 mg%. El criterio de eficacia fue el cambio en el GIMC. La
combinacin fue superior a la estatina sola con un incremento del
GIMC de 0.014 vs 0.044 (p 0.023). El efecto se corrobor en el
seguimiento a 24 meses (estudio ARBITER 3). En los anlisis post
hoc de los 3 estudios referidos, el beneficio de la niacina es ms
importante en el subgrupo de enfermos con Sx.M y/o DM2.
Modificado de CDP group. Circulation 1975;231:360 -381

RRR 15%
Niacina
Placebo
20
RRR 26%
10
00
Muerte CV y/o
IAM no fatal
IAM no fatal
RRR 24%
EVC y/o
ICT
Figura 78
% de ECVs
30
20
N+S
Placebo
RRR 90%
10
00
ECVs
+3.9%
3
2
4.3%
1
00
-0.4%
Figura 79
% de ECVs
30
% cambio de estenosis
Modificado de HATS group. NEJM 2001;345:1583 -1592
91
. Meta primaria. En el enfermo con OV-RI-Sx.M con DLA el

objetivo primario mnimo, es lograr la meta ATP-III para c-LDL.
1.- < 160 mg%. Puesto que sta es la meta para el enfermo de bajo
riesgo y por definicin, el enfermo con Sx.M se clasifica
automticamente como de riesgo intermedio, la meta primaria en ellos
ser:
2.- < 130 mg%. En ausencia de DM2, ECV o un puntaje
Framingham (ver ms adelante) mayor a 20%. El enfermo con Sx.M
en este grupo se considera de riesgo moderado.
3.- < 100 mg%. La coexistencia de SxM y de DM2 sin ECV, o bien
de ECV sin DM2, perfila al grupo de alto riesgo.
4.- < 70mg%. La coexistencia de Sx.M, con DM2 y ECV configura al
grupo de riesgo mximo.
Si bien est aceptada la meta de c-LDL como la primaria, de igual
importancia ser considerar a.
. Meta secundaria. Colesterol no-HDL (CT - c-HDL). Este
parmetro se debe medir cuando la cifra de TG es mayor de 200 mg%
puesto que ello indica que existe una concentracin alta de otras
fracciones lipdicas (VLDL-IDL) con apo B100 que contienen
colesterol. En forma general el valor meta para este parmetro ser, el
del c-LDL + 30 y su ajuste depender del grupo de riesgo
Framingham. (<190, <160, <130, <100 mg% respectivamente para el
riesgo bajo, intermedio, alto y mximo).
. Meta terciaria. Colesterol HDL. El nivel deseable de c-HDL es
mayor de 40 mg%, siendo el ptimo mayor de 60 mg%. El primer
valor otorga, en bases epidemiolgicas un efecto aterognico neutro
y el segundo brinda un efecto antiaterognico.
IMC >25k/m2
Cintura >80-90cm
Medir lpidos ayuno
Si TG >200mg%
a) c-LDL
b) c-no HDL
(c-Total- c-HDL)
c) c-HDL
Estratificar y fijar meta a,b,c

Riesgo moderado
a) <130mg%, b) <160mg% y c) >60mg%
Riesgo alto
a) <100mg%, b) <130mg% y c) >60mg%
Riesgo mximo
a) <070mg%, b) <100mg% y c) >60mg%
Figura 80
Adaptado de Guidelines for Metabolic Syndrome Treatment. AHA 2005
92
Dislipidemia mixta. Claves de tratamiento
Estatina ms
Fibrato, Niacina o ambos
La Medicina actual es el arte de adaptar la evidencia cientfica a las

caractersticas propias de cada persona. En el tratamiento de la
dislipidemia mixta del enfermo con Sx.M dicha premisa se aplica a la
perfeccin. El a,b,c de tratamiento de la dislipidemia mixta implica lo
siguiente:
a) La reduccin del colesterol de las LDL. Es la primera meta a
alcanzar. Para ello, las estatinas son los frmacos de primera eleccin.
El ezetimibe ha de indicarse slo cuando la estatina a la dosis mxima,
no sea tolerada y/o suficiente, para alcanzar la meta.
b) La reduccin del colesterol no-HDL Es importante cuando el
nivel de TG medido supera a los 200mg%. Este valor nos indica que
adems del c-LDL, existe un exceso de otras lipoprotenas que
acarrean TG y colesterol, es decir las VLDL y las IDL. Cuando los
TG superan a los 200mg%, la reduccin del c-no HDL (colesterol
Total- c-HDL) es nuestra segunda meta. Este concepto es expresado
por la escuela europea con la medicin nica de TG. Por lo ya
revisado, se entiende que ambos parmetros implican lo mismo, la
circulacin de otras fracciones aterognicas diferentes al c-LDL. Los
fibratos son los frmacos de primera eleccin para la reduccin del cno HDL (TG-VLDL). De ellos el fenofibrato, por estudios in vitro es
el que ha mostrado un agonismo PPAR alfa mayor.
c) El incremento de c-HDL. Una vez logradas las metas de las
fracciones proaterognicas y ante un c-HDL < 40mg%, sta, se
constituye como nuestra meta complementaria. La niacina de
liberacin prolongada es la mejor opcin farmacolgica para
incrementar el c-HDL.
IMC >25k/m2
Cintura >80-90cm
Medir lpidos ayuno
Si TG >200mg%
a) c-LDL
b) c-no HDL
(c-total - c-HDL)
c) c-HDL
1a. Estatina
1a. Fibrato
1a. Niacina
2a. Ezetimibe
2a. Niacina
2a. Fibrato
Riesgo moderado
a) LDL <130mg%, b) c no-HDL <160mg% y c) HDL >60mg%
Riesgo alto
Riesgo mximo
Figura 81
Adaptado de Guidelines for Metabolic Syndrome Treatment AHA 2005
93
Generalidades. La disglucemia de acuerdo al criterio de Sx.M se

diagnostica como intolerancia a la glucosa de ayuno (IGA) con un
valor > 100 y < 126 mg% o bien como intolerancia a la glucosa
postprandial (IGP) con un valor > 140 y < 200 mg%, 2 horas
despus de una carga oral de glucosa de 75 gr. La disglucemia es otro
de los subrogados metablicos de la RI. Cuando el valor de la
glucemia en ayuno es > 125 mg% o bien > 200mg en forma casual,
asociada a sntomas o a la segunda hora postcarga respectivamente, se
establece el diagnstico de DM2.
La captacin de la glucosa por el miocito y la supresin heptica de la
produccin de novo de glucosa (gluconeognesis), son los iconos
de la accin normal de la insulina. Los mecanismos que determinan la
disglucemia y la DM2 en el estado de RI son los que siguen:
a) Captacin muscular disminuida de glucosa. An en fases
tempranas del estado de RI, existe limitacin funcional del miocito
para fosforilar a los transportadores de glucosa (Glut-4) e incorporar
a la glucosa en la clula de forma ptima.
b) Produccin y liberacin heptica incrementadas de glucosa.
En fases prediabticas, la desinhibicin de la gluconeognesis heptica
es un trastorno que antecede frecuentemente a la transformacin de
IG hacia la DM2.
c) Fallo celular beta. Por apoptosis multifactorial, ste, es el factor
detonante de la conversin a DM2.
d) Sobreproduccin de esteroides. El adipocito disfuncional tiene
la capacidad de sintetizar esteroides como el 11-beta-cortisol.
8.- Disglucemia y DM2

Patrn de secrecin normal de insulina
Secrecin 1 de insulina
Secrecin 2 de insulina
Ingesta alimenticia
Figura 82
La insulina se secreta normalmente ante un estmulo alimenticio en dos fases, una
primaria de corta duracin y una secundaria de mediana duracin. El efecto de las
incretinas y el estimulo de la glucemia sobre la clula beta son los dos estmulos para
inducir la secrecin de insulina. Interpretado de Cefalu WT in Medical Managment of
Diabetes and Heart Disease 2002: pp35-64
94
Disglucemia y DM2
De acuerdo a las guas vigentes (ver claves de tratamiento) el objetivo

del tratamiento de la IGA y de la IGP es limitar su evolucin hacia
DM2. En DM2, el objetivo del tratamiento es limitar las
complicaciones micro y macrovasculares de la enfermedad.
Meta primaria: Existe consenso en que la reduccin de la HbA1c
(Hemoglobina glucosilada-A1c) es el mejor marcador clnico de
control glucmico, especialmente por su relacin directamente
proporcional con la incidencia de enfermedad microvascular. La meta
de HbA1c, para la ADA es un valor < 7%, si bien para otras
organizaciones (IFD y ACE) el valor meta es < 6.5%. A este respecto
es importante mencionar que recientemente fueron publicados 3
estudios clnicos que exploraron la hiptesis de que, una reduccin
intensiva de la HbA1c a un valor < 6%, podra reportar un mayor
beneficio sobre la incidencia de enfermedad micro y macrovascular
(estudios ADVANCE, ACCORD y VADT). Sin embargo los estudios
ADVANCE y VADT, slo corroboraron la observacin histrica de
que, una reduccin de HbA1c, an < 6%, se correlaciona con una
reduccin en la incidencia de enfermedad microvascular (nefropata),
sin un beneficio significativo sobre la incidencia de enfermedad
macrovascular. An mas significativo fu el resultado del estudio
ACCORD, el cual tuvo que ser interrumpido precozmente por un
incremento significativo de la mortalidad total, en el brazo de
tratamiento intensivo. Las causas propuestas para explicar, estos
resultados, son mltiples y estn an en anlisis.
Por ahora la meta recomendada de HbA1 sigue siendo entre 6% y
7%, aunado al control integral del RCMT.
Riesgo de EVC micro-macro vascular

Meta (HbA1c)
6-6.5%
EASD
6.5-7%
ADA
Brecha glucmica (HbA1c)
> 7%
Figura 83
La brecha glucmica es la diferencia entre el nivel de HbA1c al diagnstico y la meta de
HbA1c; a mayor brecha mayor riesgo de ECV micro y macrovascular.
Para la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) la meta de HbA1c es < 7%, en tanto para
la Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) lo es
< 6.5%. Por otra parte, est recientemente demostrado que un control exigente con cifras
< 6% de HbA1c, implica un mayor riesgo de hipoglucemia, ECV y muerte, especialmente
en individuos con ECV previa.
Por lo anterior, es claro que el objetivo en DM2 deber ser lograr un nivel de HbA1c entre 6
y 7% para limitar el riesgo de ECV microvascular (especialmente retinopata y ceguera y
nefropatia e IRCT). La ECV macrovascular no solo requiere de un control glucmico
ptimo, tambin amerita un control global del RCMT, especialmente de lpidos y de
tensin arterial. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008;31:111.
95
Determinantes de HbA1c y
riesgo de ECV micro-macrovascular
La HbA1c (porciento de Hb glucosilada en valina) es un marcador de

control glucmico, el cual esta determinado por 3 variables a saber:
a) Glucosa basal (GB). Representada por la glucemia de ayuno.
b) Glucosa pico (GP). Representada por la glucemia postprandial.
c) Pulso glucmico (PG). Simil del pulso de tensin arterial y
representado por el gradiente entre los valores, mximo y mnimo de
la glucemia, en el transcurso de un da.
El conocimiento de estas variables ha aportado los siguientes
conceptos importantes para la teraputica de la DM2.
1.- Nivel de HbA1c y sus determinantes. Con el uso del monitoreo
continuo de glucosa (MCG) se ha determinado que, en los individuos
con niveles < 7.5%, la principal variable que determina dicho nivel es
la glucosa pico. Por el contrario, en los individuos con niveles > 7.5%,
el nivel basal de glucosa es el contribuyente ms importante.
2.- Estrs oxidativo dependiente de glucosa. Tanto la glucosa pico,
como el pulso glucmico, determinan la mayora del estrs oxidativo
dependiente de glucosa, por lo tanto, se relacionan especialmente, con
el riesgo de complicaciones cardiovasculares aterotrombticas. Por su
parte, la glucosa basal est asociada principalmente al riesgo de
complicaciones microangiopticas.
3.- Meta global. En una visin integral y para cumplir con el objetivo
de reducir las complicaciones micro y macrovasculares asociadas a
DM, la meta global del control glucmico debe contemplar, al menos
(ADA) una HbA1c < 7%, una glucosa basal entre 90-130 mg%, una
glucosa pico < 180 mg% y un pulso glucmico < 100 mg.
HbA1c = a + b + c
Glucemia pico o postprandial (b)
Pulso glucmico (c)
Ingesta de alimento
Glucemia basal o de ayuno (a)
Glucemia basal = ECV microvascular
Glucemia pico
+
= ECV macrovascular ( RLO2)
Pulso glucmico
Figura 84
Los determinantes de la HbA1c son la glucemia basal o de ayuno, la glucemia pico o
postprandial y el pulso glucmico. El conocimiento de estas variables es importante no
slo porque cada una tiene metas independientes, tambin por qu ahora se sabe que el
control del pulso glucmico y de la glucemia pico es fundamental para limitar el riesgo de
ECV macrovascular. Interpretado de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASD
Metting 2008 Rome Italy
96
Disglucemia y DM2
Algoritmo fisiolgico de arranque

DM2
HbA1c > 7%
Iniciar
Estilo de vida sano y Metformin 500-2500 mg

HbA1c 7-8.5%
GP/GB
HbA1c > 8.5% HbA1c 7-8.5%

GB/GP
Sulfonilurea
Insulina
Glitazona
Esquemas
mixtos
Incretinas
Frmacos
adyuvantes
Figura 85
Algoritmo fisiolgico del tratamiento inicial normoglucemiante en DM2. Interpretado
de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASD Meeting 2008 Rome Italy.
97
Dada la multifactoriedad de la DM2, existen tambin mltiples

frmacos para el control de la hiperglucemia.
En los algoritmos aprobados, mismos que se revisarn ms adelante,
es posible reconocer 3 tipos de enfoque normoglucemiante, a saber.
Esquema insulino-suplementador. En este esquema, la insulina en
sus diferentes tipos, es el prototipo farmacolgico; las sulfonilureas,
las meglitinidas y otros frmacos de reciente aprobacin como los
anlogos del GLP-1 Glucagon-Like-peptide-1 o los inhibidores de
la DPP-IV Dy-Peptidil-Peptidase-IV se engloban tambin en este
grupo dada su capacidad insulinotrpica.
Esquema insulino-sensibilizador. En este esquema, el metformin
es el frmaco prototipo y de primera lnea en todos los algoritmos; los
agonistas del receptor nuclear PPAR-gama o glitazonas como la
pioglitazona y la rosiglitazona forman tambin parte de este grupo.
Esquemas mixtos y adyuvantes. Existen frmacos como la
acarbosa que es un inhibidor de la absorcin intestinal de
carbohidratos y el orlistat que es un inhibidor de la absorcin
intestinal de grasas.
Los previos son frmacos coadyuvantes de los frmacos de primera
lnea enunciados anteriormente. La seleccin del tipo de esquema
normoglucemiante depender de varios factores, sin embargo los ms
importantes son:
a) La brecha teraputica.
b) El fenotipo glucmico del enfermo.
c) La coexistencia de enfermedad sistmica.
Curva de tolerancia a la glucosa

Perfil de insulinoresistencia
a) Brecha teraputica. La brecha teraputica es la diferencia entre el

nivel de HbA1c del enfermo y el nivel meta. Este concepto es
importante por que, la modificacin al estilo de vida, en general logra
una reduccin de HbA1c promedio de 0.5%. Por otra parte todos los
frmacos orales logran una reduccin de HbA1c entre 0.75% y 1.5%
y la insulina entre 1 y 2%, siendo la reduccin de HbA1c directamente
proporcional al nivel basal de este parmetro. En otras palabras,
cualquier frmaco reducir ms el nivel basal de HbA1c, entre ms
alto sea dicho valor al inicio del tratamiento.
En trminos generales, si la brecha teraputica es mayor de 1.5-2%
(ADA-EASD) la mayora de las veces se requerir el empleo de 2 o
incluso 3 frmacos normo-hipoglucemiantes.
b) Fenotipo glucmico del enfermo. Independientemente del
conocimiento del valor de HbA1c, GB, GP y PG, el determinar el
radio resistencia a la insulina/deficiencia de insulina, es un factor
fundamental para plantear una estrategia fisiolgica de tratamiento.
Generalmente, el individuo con Sx.M cursa con un radio a favor de la
resistencia a la insulina. En contraparte, en promedio un 15 a 20% de
los individuos con DM2, frecuentemente delgados, evolucionan con
insulinopnia por apoptosis y falla primaria de la clula beta, an en
fases iniciales de su enfermedad.
Entre ambos polos existe un gradiente contnuo que oscila entre la
insulinoresistencia y la insulinodeficiencia.
Un mtodo til en la clnica para definir el predominio de una u otra
es la realizacin de una curva de tolerancia oral a la glucosa.
Glucemia pico
200mg
Pulso glucmico pseudonormalizado
140mg
100mg
1hr
2hr
Carga oral 75gr de glucosa

Glucemia basal
3hr
Figura 86
Aqu se esquematiza el comportamiento de un individuo con resistencia a la insulina.
Inicia con una GB de 140 mg, en la primera hora postcarga tiene una rpida elevacin de
la glucemia >200 mg. Sin embargo tiene un perfil de pseudonormalizacin con valores
practicamente normales a partir de la 2 hora.
En este tipo de perfil glucmico, el reducir la GB con estilo de vida sano y frmacos
insulinosensibilizadores es la eleccin teraputica de inicio. Interpretado de Monnier L.
Quality of glycaemic control. EASD Meeting 2008 Rome Italy
98
Disglucemia y DM2
Curva de tolerancia a la glucosa

Perfil de insulinodeficiencia
Con este sencillo mtodo, se ha documentado que en enfermos con

DM2 tratados con MEV + metformin, a niveles iguales de GB de
ayuno, los individuos con insulinoresistencia predominante, tienen un
perfil postcarga de pseudonormalizacin. Por su parte en los
individuos con insulinodeficiencia, la glucemia postcarga se mantiene
elevada. Los primeros respondern mejor a un esquema teraputico
insulinosensibilizador, por ejemplo con una glitazona sumada al
metformn, a diferencia de los segundos, en quienes el esquema
insulinosuplementador sera el de eleccin, con un secretagogo oral
tipo sulfonilurea, si la insulinodeficiencia es moderada o con insulina,
si ella es acentuada, ambos complementados en caso indicado con
frmacos preprandiales tipo meglitinida o insulina de corta duracin.
Est perfectamente documentado que, a medida que la DM2
evoluciona, la conveniencia y la necesidad de un esquema de
insulinizacin son mayores.
c) Coexistencia de enfermedad sistmica. La coexistencia de
cardiopata y/o ICCV, son condiciones ambas, que limitan el empleo
de glitazonas dada su asociacin con edema, ICCV e infarto
miocrdico. Esto ltimo aplicable solo a rosiglitazona, probablemente
por su asociacin a incremento de la fraccin densa y pequea
de c-LDL.
La nefropata con retencin azoada (Cr >1.4 mg en mujeres->1.5 mg
en hombres) limita el uso de metformin. La edad avanzada y la
coexistencia de ECVs, son dos condiciones de alto riesgo de
mortalidad en caso de hipoglucemia, por lo tanto frmacos
hipoglucemiantes como la glibenclamida u otras SU de primera
generacin y la insulinizacin intensiva deben limitarse en ese tipo de
enfermos.
Glucemia pico
200mg
Pulso glucmico alto persistente
140mg
100mg
1hr
2hr
Ingesta de alimento
Glucemia basal
3hr
Figura 87
Aqu se esquematiza el comportamiento de un individuo con deficiencia de insulina. Inicia
con una GB de 140 mg, en la primera hora postcarga tiene una rapida elevacin de la
glucemia >200 mg. A diferencia del enfermo con insulinoresistencia, no se presenta
pseudonormalizacin postcarga y los valores de glucemia se mantienen altos aun despus
de la 3 hr. En este tipo de perfil glucmico, es prioritario reducir la GP, el PG y el rea bajo
la curva de hiperglucemia, para ello los esquemas insulinosuplementadores de larga
duracin complementados con meglitinidas o insulina de corta duracin son la mejor
opcin teraputica.Interpretado de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASD
Meeting 2008 Rome Italy.
99
Metformin. El metformin es una biguanida y est indicado en la
Metformin
prevencin de la DM2 (estudio DPP). As mismo en DM2, por su

costo, su eficacia y su seguridad, el metformin es considerado como el
frmaco normoglucemiante de primera eleccin tanto por la ADA,
como por la EADS.
Efecto teraputico. Reduccin de HbA1c entre 0.75% y 1.5%, de
manera directamente proporcional a la dosis (500-2500 mg al da) y al
nivel de HbA1c basal.
Mecanismo de accin. El metformin es un frmaco que activa
indirectamente a la enzima AMPk AMP-Activated-Protein-kinase
(efecto adiponectina-like). A su vez, esta enzima clave del
metabolismo, activa o desactiva a otros sustratos enzimticos (AMPkkinases), lo cual finalmente provoca un efecto biolgico. Los efectos
metablicos ms importantes del metformin son:
a) Incremento de la actividad del receptor para insulina.
b) Inhibicin de la gluconeognesis y de la exportacin de
glucosa por el hgado.
c) Incremento de la captacin de glucosa por los miocitos.
A travs de estos 3 efectos, el metformin reduce la concentracin
plasmtica de glucosa. El metformin, en los procesos de isquemia y
preacondicionamiento miocrdicos, activa a otras AMPk-k, con un
efecto final miocitoprotector.
Evidencias clnicas sobre la ECV. El metformin en individuos con
IG, ha demostrado retardar el inici de la DM2. En DM2, en el
estudio UKPDS, el metformin redujo significativamente el nivel de
HbA1c y mostr un efecto benfico en la primoincidencia de ECV
macrovascular en individuos con obesidad.
PKC
LKB1
alfa
beta
gama
100
Figura 88
Aqu se esquematiza a la AMPk con sus tres
subunidades gama, beta y alfa. Esta ltima al
activarse, libera un grupo fosfato que estimular la
fosforilacin de otras enzimas para lograr un
efecto biolgico (vg activacin de Glut-4). El
metformin activa a una PK-calcio dependiente (1)
que favorece la sntesis de la proteina LKB1(2)
estimuladora directa de la subunidad alfa de la
AMPk (3).
Interpretado de Xie Z et al. Circulation 2008;
117:952-962.
Sulfonilureas
Sulfonilureas
K
K
SU
Ca
Figura 89
Mecanismo secretagogo de las SU. Las SU bloquean al receptor SUR-1 en la clula beta.
Este receptor es un canal de K, el cual al abrirse permite la salida de K. Su cierre ATPdependiente (estado prandial) o su bloqueo farmacolgico, impiden la salida de K (1), ello
incrementa las cargas positivas intracelulares, despolariza a la clula, incrementa la
duracin del PA, favorece la entrada de calcio (2) y ello dispara la secrecin de insulina (3).
Interpretado de Davis SN. J Diabetes and its Complications 2004;18:367-376
101
Sulfonilureas. Las sulfonilureas (SU) son frmacos

hipoglucemiantes, gracias a su capacidad para incrementar la secrecin
de insulina por la clula beta. Las SU de primera generacin estn
representadas por la tolbutamida y las actuales, de segunda generacin
por la glimepirida.
Efecto teraputico. Reduccin de HbA1c entre 1% y 1.5%, de
manera directamente proporcional a la dosis de cada SU (vg 2 a 8 mg
al da de glimepirida) y al nivel de HbA1c basal.
Mecanismo de accin. Las SU en la clula beta, son ligandos del
receptor denominado SUR-1 (canales de salida de K). Estos canales
permanecen cerrados cuando la concentracin ATP >ADP. El cierre
del receptor, por ejemplo, en el estado prandial (glucosa dependiente
por incremento de ATP) o bien su bloqueo farmacolgico, inhibe la
salida de K.
Ello provoca, despolarizacin celular (predominio de carga positiva
intracelular), alargamiento del potencial de accin e incremento del
ingreso de calcio hacia la clula. Esto ltimo es el gatillo para iniciar la
secrecin de insulina
Evidencias clnicas sobre la ECV. El uso de SU, si bien ha
demostrado alta eficacia hipoglucemiante, tambin se ha asociado a
una mayor incidencia de hipoglucemia, a un agotamiento acelerado
de la reserva pancretica (estudio ADOPT) y a un efecto negativo en
enfermos con ECV e isquemia miocrdica. Este ltimo efecto,
atribuido a la tolbutamida, muy probablemente por bloqueo colateral
de los SUR-3 cardiacos con inhibicin del preacondicionamiento
isqumico miocrdico. Las SU de 2 generacin como la glimepirida
tienen una selectividad inteligente por los receptores SUR-1 de la
clula beta y por ende, el riesgo de hipoglucemia, agotamiento celular
beta, y ECV es menor.
Glitazonas
Agonistas PPAR gama o glitazonas. La pioglitazona (Pio) y
la rosiglitazona (Ros) son ligandos de los receptores nucleares PPAR
gama. La primera, tambin tiene actividad parcial sobre los receptores
PPAR alfa (fibrato like). Ambos son frmacos normoglucemiantes
por su accin sensibilizadora a la insulina.
Efecto teraputico. Reduccin de HbA1c entre 0.5% y 1.5%, de
manera directamente proporcional a la dosis (15-45 mg al da de
pioglitazona) y al nivel de HbA1c basal.
Mecanismo de accin. En el contexto del estado de OV-RI-SxM, la
desdiferenciacin del adipocito maduro hacia preadipocito 1-2,
ocasiona incremento sistmico de AGL y de adipocitoquinas, con
reduccin de adiponectina. En este ambiente, la represin de los
receptores nucleares PPAR gama, juega un papel causal muy
importante. As entonces, los agonistas de dichos receptores, al tener
un efecto estimulante, revierten en grado variable, la
desdiferenciacin de los preadipocitos 1-2, con reduccin del grado
de Metainflamacin y de RI. As es, como los agonistas PPAR gama,
ejercer una accin normoglucemiante. El efecto agonista PPAR alfa,
le da a la Pio un efecto adicional fibrato like.
Evidencias clnicas sobre la ECV. Tanto Ros, como Pio (estudios
DREAMS y ACTOS-NOW) han demostrado retardar la aparicin de
DM2 (indicacin an no aprobada). Si bien la Pio est considerada
como frmaco de nivel 2 en el algoritmo 2008 ADA-EASD, el
incremento de peso corporal y de la incidencia de edema e ICC para
ambas, amn de IAM para la Ros, hace de ellas, en especial de esta
ltima, una eleccin controversial para el enfermo con DM2 y ECV.
PPARg
PPARa
Figura 90
Mecanismo de accin de los agonistas PPARs gama. Las glitazonas al cruzar la
membrana celular e introducirse al citoplasma se unen a la protena-receptor PPAR
gama, ello facilita la activacin de ste por heterodimerizacin y su traslacin hacia los
Elementos de Respuesta Especfica de los PPARs (EREP) en la regin promotora de un
gen especfico (se ilustra al de la Adiponectina). La activacin del gen inicia la
transcripcin y la sntesis de la protena especfica al gen. La pioglitazona tambin es un
agonista parcial PPAR alfa. Interpretado de Barter PJ y Rye KA. ATVB 2008;28:39-46.
102
Insulinas
Insulinas
Insulinas. Todas las insulinas imitan los efectos de la insulina
endgena. Las insulinas actualmente disponibles son producidas por
ingeniera de DNA recombinante o bien son anlogos de la insulina, a
los cuales por sustitucin de uno o varios aminocidos, se les
modifican sus caractersticas farmacocinticas. De esta forma existen
disponibles insulinas, recombinantes y anlogas, de accin corta,
intermedia y larga.
Efecto teraputico. Reduccin de HbA1c entre 1% y 2% de manera
directamente proporcional a la dosis y al nivel basal de HbAlc.
Mecanismo de accin. El mecanismo de accin de todas las
insulinas es similar al de la insulina endgena. Las diferencias entre las
insulinas, radican especialmente en su tiempo de inicio de accin, pico
mximo de accin y duracin del efecto hipoglucemiante.
Las insulinas de accin ultrarpida y de corta duracin, son anlogos
de insulina (lispro, aspart y glulisina). Tienen un inicio de accin entre
5 y 15 minutos, un pico de accin mxima entre 30 y 90 minutos y
una duracin del efecto hipoglucemiante menor a 5 hr.
Las insulinas de accin intermedia (insulina humana recombinanteNPH e insulina anloga lispro-protamina). Tienen un inicio de accin
entre 2 y 4 horas, un pico de accin entre la 4 y la 10 hora y una
duracin del efecto entre 10 y 16 horas.
Las insulinas de accin larga o basal son anlogos de insulina (glargina
y detemir). Tienen un inicio de accin entre la 2 y la 4 hora, una
accin de meseta y por ende carecen de pico mximo y la duracin
del efecto es de 20 a 24 hr.
Patrn normal de insulinemia y glucemia

Insulinemia
Glucemia
8am
9am
10am
11am
12am
1pm
2pm
Figura 91
Curva normal de insulinemia y glucemia en un ciclo prandial. Al ingerir alimento (8am) se
activa un pico rpido y de corta duracin de secrecin de insulina, seguido de una meseta
con duracin de 4-6hr que permitir mantener la glucemia y la lipemia en valores normales,
as como dotar a los tejidos perifricos de los sustratos energticos (glucosa y AGL). Este
perfil se repite con cada ciclo prandial y es el patrn a imitar por cualquier rgimn de
insulinizacin. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.
103
Figura 92
Caractersticas principales de las insulinas. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.
Insulina
Anlogos acci
accin ultrarpida:
8am
9am
Humana regular:
Inicio
05-15 min.
30-60 min.
Pico
30-60 min.
02-03 hr.
Duracin
03-06 hr.
05-08 hr.
Humana intermedia NPH:
01-02 hr.
06-10 hr.
16-24 hr.
Anlogos accin larga:
01-02 hr.
------
20-24 hr.
10am
11am
12am
1pm
2pm
104
3pm
4pm
5pm
6pm
7pm
8pm
Insulinas
Esquema ideal de insulinizacin

Insulina basal + bolo
Evidencias clnicas sobre la ECV. Al igual que el resto de las

terapias en DM, el beneficio de la insulina est relacionado a su
capacidad para reducir la HbA1c. Hasta hoy, el control ptimo de la
HbA1c (6% - 7%) incluso con el empleo de insulina, determina solo
la reduccin significativa de las complicaciones microvasculares
(estudios UKPDS, Kumamoto, Veteranos y ms recientemente
ADVANCE). La disminucin de las complicaciones macrovasculares,
an con un control intensivo de la HbA1c, generalmente con terapia
mixta, es todava una materia pendiente (estudios ACCORD,
ADVANCE y VADT).
Esquemas de insulinizacin. Las opciones de insulinizacin en
DM2 se han diversificado notablemente. Los esquemas mas utilizados
en orden de frecuencia son:
Dosis nica. En la cual se administra una dosis am o pm de insulina
de accin intermedia o de accin basal. Recientemente se han incluido
a las insulinas de premezcla (intermedia + rpida) como otra opcin a
este esquema (no avaladas en el algoritmo 2008 ADA-EASD).
Dosis doble. En este esquema se administran dos dosis, una am y
otra pm, de insulina de accin intermedia o de premezcla.
Esquema mixto o basal-bolo. En este esquema se administra una
dosis de insulina basal am o pm, ms 1 a 3 bolos de insulina de accin
ultrarpida prandiales.
En los tres esquemas de insulinizacin, pueden utilizarse en forma
complementaria frmacos normoglucemiantes como los
sensibilizadores a la insulina. El empleo de frmacos secretagogos
durante la insulinizacin, se considera poco ortodoxo por el riesgo de
hipoglucemia. La utilizacin de otros grupos farmacolgicos debe
individualizarse.
Patrn normal de secrecin

Glucemia
Insulina anloga basal
8am
9am
10am
11am
12am
1pm
2pm
Figura 93
Esquema de insulinizacin ideal. La administracin de una dosis am o pm de insulina
basal, complementada con dosis preprandiales (1 a 3) de insulina de accin rpida y corta,
es el esquema que mejor imita al patrn fisiolgico de secrecin de insulina.
Pasos en insulinizacin. El 1,2, 3
Paso 1: Una dosis de insulina basal o intermedia-NPH.
Paso 2: Dos dosis (am y pm) de insulina intermedia-NPH o basal ms bolos preprandiales
(1 a 3) de rpida-corta.
Paso 3: Infusin continua
Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.
105
Si bien el algoritmo consensado de la ADA-EASDS-2008 (ver

adelante) considera al metformin, a las sulfonilureas, a las glitazonas y
a las insulinas como las terapias estndar para el control glucmico,
existe un nmero importante de nuevos y viejos frmacos que se
consideran opciones alternas y/o complementarias. Entre ella estn:
a) Acarbosa. Inhibidor de la alfa-glucosidasa y por tanto, bloqueador
de la absorcin intestinal de carbohidratos. Indicado en la prevencin
de la DM2 (estudio STOP) y como terapia adyuvante en la misma.
b) Inhibidores de la DPP-IV (septagliptin, vildagliptin,
saxagliptin, alogliptin). Los dos primeros ya comercializados, son
antagonistas de la enzima Di-Peptidil-Peptidasa-IV, enzima encargada
de la degradacin de las incretinas, especialmente del GLP1. Sus
acciones biolgicas son, la estimulacin de la sntesis y secrecin de
insulina; la inhibicin de la sntesis de glucagon; el retardo en el
transito gastrointestinal y el incremento de la saciedad. Estn
indicados como terapia adyuvante de la DM2. Se investiga su papel
como terapia de primera lnea, alternativa al metformin.
c) Anlogos GLP1. Exenatide es el primer anlogo de GLP1
resistente a la degradacin por la DPP-IV. Su administracin es
subcutnea y tiene acciones similares a los inhibidores de la DPP-IV.
Esta indicado como terapia adyuvante de la DM2, y ya est
considerado como un frmaco nivel 2.
d) Otros: Pramlintide (anlogo de amilina), Dapaglifloxina (inhibidor
de la reabsorcin renal de sodio/glucosa), PPAR-duales, pan-PPARs y
otras nuevas molculas, son opciones an en fases II y III de
investigacin clnica
Viejos y nuevos frmacos

DM2
HbA1c > 6.5-7%
Estilo de vida sano
Metformin
Si HbA1c > 7%
Insulina basal
Sulfonilurea
Glitazona
Nuevas y viejas opciones
Acarbosa
Inh. DPP-IV
Anal. GLP-1
Inh. TSG-2
PPARs duales
Pramlintide
Figura 94
Opciones teraputicas en DM2. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes
Care. 2008; 31:1-11.
106
Disglucemia y DM2. Claves de tratamiento
Algoritmo 2008 ADA -EASD

Figura 95
Algoritmo 2008 ADA-EASD
DM2-A1c >7%
Nivel 1
Paso 1
Nivel 2
Estilo sano de vida + Metformin 500 -2500mg

Bajo riesgo de hipoglucemia
Paso 2
A1c > 8.5%
A1c 7.1-8.5%
Insulina basal
Sulfonilurea
Alto riesgo de hipoglucemia

Con ECV
GLP1
Pioglitazona
A1c > 7%
A1c > 7%
Paso 3
Sin ECV
Insulinizacin intensiva (basal + bolo)
107
Paso 1-Nivel 2. Igual que paso 1-nivel 1.

Paso 2-Nivel 2. La opcin por farmacos de este nivel se sugiere
cuando existe un alto riesgo de hipoglucemia. Aqu las opciones
sern 2, a saber:
a) Pioglitazona. Esta glitazona se sugiere en individuos con un perfil
clnico-bioqumico de insulinoresistencia, en el cual la posibilidad de
incremento de peso no sea clinicamente relevante y el riesgo de
edema y/o insuficiencia cardiaca sea mnimo (individuos sin ECV
clnica). En este consenso se sugiere no emplear rosiglitazona.
b) Analogos GLP1. Exenatide como anlogo de incretinas (entre
lneas los inhibidores DPP-IV) se sugiere en individuos en los cuales
la reduccin de peso es una meta importante. Es una opcin
recomendada en individuos con ECV dado que no se ha reportado
edema y/o ICC. El uso de exenatide tiene como efecto colateral a la
nausea y al vomito.
Paso 3-Nivel 2. Igual al paso 3-nivel 1. En caso de que cualquier
estrategia de nivel 2 sea insuficiente o inapropiada para lograr la
meta, se recomienda la interrupcin de dichos frmacos y el inicio
de insulinizacin de acuerdo a los lineamientos del nivel 1. El uso
complementario de una sulfonilurea aunada a pioglitazona, previa a
la insulinizacin es una opcin costo/beneficio no conveniente.
La dosis de metformina debe escalarse progresivamente, iniciando
con 500 mg cada 12 hr y ascender las dosis cada semana hasta
alcanzar una dosis mxima entre 2 y 2.5 gr al da (ver apartado de
metformin para contraindicaciones). La intolerancia gstrica a la
metformina permite obviar el paso 1 e intentar el paso 2-nivel 1 o
nivel 2.
Algoritmo EASD-ADA 2008.

Como ya se destaco, en el enfermo con DM2 asociada a OV-RI-Sx.M, el
objetivo glucmico primario y mnimo, es lograr una HbA1c entre 6% y
7%, idealmente con normalizacin de la GB (90 a 130 mg%), la GP
(< 180 mg%), excusiones < 100 mg% del PG y sin episodios de
hipoglucemia.
Lo anterior, en conjunto con el control ptimo de los otros FRCM ser
la mejor forma de reducir la incidencia de complicaciones micro y
macrovasculares asociadas a la DM2.
El ms reciente algoritmo de tratamiento de la DM2 es el publicado a
finales del 2008 en un Consenso entre la Asociacin Europea para el
Estudio de la Diabetes (EASD) y la American Diabetes Association
(ADA).
En este algoritmo de obvia validez se establecen 3 pasos y 2 niveles de
tratamiento normoglucemiante. Los pasos se refieren a la progresin en
el nmero de frmacos y los niveles al tipo de frmacos, siendo el nivel 1
de frmacos validados por evidencia y el nivel 2 de aquellos frmacos
nuevos an en validacin de su evidencia sobre seguridad y eficacia a
largo plazo.
Paso 1-Nivel 1. Corresponde a la terapia de inicio con estilo sano de
vida y metformin a dosis escalada de 0.5 hasta 2.5 gr.
Paso 2-Nivel 1. En caso de falla al paso 1, en presencia de una HbA1c
>8.5%, se sugiere el inicio de insulina basal; en caso de una HbA1c
8.5% o bien mayor en individuos con DM2 de novo se sugiere el inicio
de una sulfonilurea (vg glimepirida)
Paso 3-Nivel 1. Si existe falla a la insulinizacin basal o a la terapa con
sulfonilurea, se sugiere en el primer caso intensificar la insulinizacin con
insulina preprandial; en el segundo caso se sugiere la insulinizacin con
reduccin y eventual suspensin de la sulfonilurea.
108
Biomarcadores y bioimgenes
9.- Biomarcadores y
Bioimgenes
109
El concepto de FRCV surgi de la epidemiologa. Mltiples

estudios, esencialmente el proyecto Framingham (a la fecha con un
seguimiento de 50 aos y tres generaciones) demostr originalmente
que ciertas variables como la hipertensin arterial, el nivel elevado
de colesterol total, el tabaquismo, la edad y el genero masculino,
tenan una asociacin directamente proporcional con la incidencia
de ECV y que la asociacin de esta, con el nivel de c-HDL era
inversamente proporcional, siendo ambas relaciones mayores a las
esperadas por el azar. A los anteriores se les llamo FRCV clsicos
o Framingham y quedo establecido que, a mayor acumulo de dichos
FRCV, mayor la posibilidad de algn ECV clnico. Hoy, gracias al
conocimiento de los mecanismos ya revisados de OV-MI-RIaterotrombognesis, as como a la factibilidad tecnolgica de
documentar con precisin la existencia de los indicadores de dichos
procesos biolgicos, propios de la activacin, la disfuncin y el
dao endotelio-vascular y de sus consecuencias, hemos pasado de
una fase de deteccin del riesgo cardiovascular epidemiolgico, a
otra de deteccin de los marcadores de reaccin/afeccin anatomofuncional de las diferentes estructuras arteriales (biomarcadores).
An ms, con la avanzada tecnologa en imagen, contamos con la
capacidad de detectar signos imagenolgicos (bioimgenes) antes
del horizonte clnico de un ECV. Teniendo como premisa que
biomarcadores y bioimgenes, guardan una funcin Bayesiana y
como predictores de RCV dependen de su sensibilidad y
especificidad, hoy contamos como nunca antes con la capacidad de
predecir y por ende evitar a los ECVs clnicos y/o a sus
complicaciones.
Como ya fu revisado al inicio de este Atlas, las funciones ms

importantes del endotelio son:
a) Vasodilatacin fisiolgica.
b) Permeabilidad selectiva de O2 y nutrientes.
c) Antinflamacin.
d) Antitrombogenicidad.
e) Regeneracin endotelial.
f) Modulacin de la neovascularizacin.
Por ello, cualquier factor de agresin endotelio-vascular (FRCM) es
capaz de provocar una alteracin de las funciones referidas, la cual, en
caso de perpetuarse condicionar disfuncin-lesin-enfermedad.
La disfuncin y/o la lesin endotelial, pueden traducirse a travs de
indicadores que hoy podemos cuantificar, conocidos como
marcadores biolgicos de riesgo de ECV o biomarcadores. De
ellos los iconos para su uso en la arena clnica, respectivamente son:
a) Reserva vasodilatadora o RV a nivel perifrico o central, como
medidor de vasodilatacin fisiolgica.
b) Microalbuminuria o MA, como indicador de permeabilidad
selectiva.
c) Proteina C reactiva de alta sensibilidad o PCRhs, como el ms
estandarizado de los biomarcadores de inflamacin.
d) Inhibidor 1 del activador de plasmingeno o PAI-1, como
indicador de trombogenicidad.
e) Nmero y funcin de Clulas Endoteliales Progenitoras o CEP. El
subtipo CD37-KDR+ correlaciona inversamente, con la magnitud del
RCM y con la incidencia de ECVs.
f) Neovascularizacin o presencia de vasa vasorum.
Biomarcadores
Funcin endotelio-vascular
Vasodilatacin fisiolgica
Permeabilidad selectiva
Antinflamacin
Antitrombogenicidad
Regeneracin endotelial
Neovascularizacin
Biomarcador
RVP
Microalbuminuria
PCRhs
PAI-1
CEP CD37/KDR+
VEGF
Figura 96
Correlacin logica de las funciones endotelio-vasculares y sus biomarcadores
asociados. La importancia de este concpto es la comprensin de que, cualquier
biomarcador, est traduciendo el dao y la reaccin endotelio-vascular a la lesin. Todos
tienen un sentido Bayesiano y su capacidad de prediccin est relacionada con su
sensibilidad y su especficidad. Interpretado de Gaziano JM. Atlas of Cardiovascular
Risk Factors Ed. 2006
110
Reserva vasodilatadora
Reserva vasodilatadora
Estudios con ms de 2 aos de seguimiento
RVP anormal y ECVs

92 meses
60 meses
32 meses
54 meses
46 meses
67 meses
45 meses
0
2.0
4.0
6.0
8.0
Figura 97
Correlacin entre la alteracin en la reserva vasodilatadora perifrica (RVP) y eventos
cardiovasculares. Modificado de Deanfield JE et al. Circulation. 2007;115:1285-1295.
111
Reserva vasodilatadora (RV). La capacidad de un lecho

arteriolar para dilatarse, despus de un perodo de isquemia y/o
hipoxia tisular, es conocida como RV. Este proceso depende
principalmente de la generacin de ON y por ende es un indicador de
salud endotelial.
La disminucin o la ausencia de la RV, es un signo temprano de DE y
se ha correlacionado en mltiples estudios con la presencia de FRCM
y con la incidencia de futuros ECVs.
La RI como ya ha sido revisado, es uno de los principales
determinantes actuales de DE y por ende de reduccin de la RV. La
deteccin de una RV disminuida (incremento del dimetro vascular
post-isquemia < 10%) indica un fenmeno sistmico que afecta a
todos los segmentos vasculares y ocasiona isquemia tisular en rganos
vitales. Dicha alteracin puede estudiarse en cualquier segmento
vascular, sin embargo, por su relativa facilidad, el estudio de la RV a
nivel braquial (RVB) es el mtodo ms empleado en la clnica.
En el enfermo con OV-RI-Sx.M, sin aterosclerosis obstructiva, se ha
confirmado la existencia de DE traducida por reduccin de la RVB y
coronaria. Esta faceta hemodinmica de la DE corre paralela con el
incremento de molculas de inflamacin (PCR, IL6, VCAM etc) y de
estrs oxidativo (nitrotirosina, isoprostanos etc). Estmulos como una
comida rica en grasas y carbohidratos, en presencia de RI, son
factores suficientes para provocar vasoconstriccin trans y post
prandial coronaria e isquemia miocrdica paradgicas. Este proceso
nocivo puede ser atenuado por los efectos primarios y pleiotrpicos
de frmacos como los BRAII-AT1 y las estatinas.
Microalbuminuria (MA). Por el tamao de la molcula, la
Microalbuminuria
albmina es una protena que no debe cruzar el endotelio glomerular.

Por lo anterior la presencia de albmina en orina, en concentraciones
> 30 y < 300 mg en un muestreo de 24 hr, o un radio
albmina/creatinina en orina de > 30 y < 300 ug/mg, caracteriza a la
MA. Este signo traduce una permeabilidad endotelial alterada y por
ende, es un dato de disfuncin y/o dao endotelial.
Las cifras < 30 mg o < 30 ug/mg son normales. Un valor
> 300 mg o > 300ug/mg, se considera macroalbuminuria e indican
franca nefropata con dao glomerular importante.
La MA es un signo que correlaciona significativamente con la
incidencia de ECV, probablemente porque su presencia, implica
tambin una permeabilidad facilitada para el c-LDL hacia el
subendotelio. La presencia de MA tiene una asociacin directamente
proporcional y significativa con los criterios de Sx.M, especialmente
con la HTA y con la hiperglucemia. As mismo, como se mencion,
su existencia correlaciona con un incremento significativo en la
incidencia de ECVs.
Para la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) la MA forma parte
de los criterios para el diagnstico de Sx.M, sin embargo no lo es as
para otras organizaciones como el NCEP-ATPIII o la IDF. La
bsqueda, deteccin y monitoreo de MA es una prctica clnica,
sencilla, econmica y confiable para la mejor estratificacin de los
individuos con OV-RI-Sx.M y al mismo tiempo permite evaluar el
impacto, especialmente del tratamiento anti-HTA y anti-DM.
Incidencia de ECVs/1000 p/ao
Albuminuria y ECVs
15
p < 0.0001
10
05
00
T1
T2
T3
< 30 mg/24hr
Micro
Macro
30-300 mg/24hr
> 300 mg/24hr
Albmina en orina de 24 hr
Figura 98
Incremento en la incidencia de ECVs (por 1000 personas por ao) a partir de valores
normales de albuminuria en terciles, hasta la macroalbuminuria, pasando por la
microalbuminuria. Modificado de Yuyun MF et al. EPIC-Norfolk study. Am J
Epidemiol 2004;159:284-293
112
PCR de alta sensibilidad
PCR de alta sensibilidad

Criterios Sx.M y PCRhs
06
05
1 mg/lt por cada criterio de Sx.M
PCR en mg/lt
04
03
02
01
00
00
01
02
03
04
05
No de criterios ATP-III de Sx.M

Figura 99
Continuo biolgico entre el nmero de criterios de Sx.M y el valor de PCRhs en mg/lt.
El promedio de PCR en mujeres sin criterios de Sx.M es de 0.68 mg/lt y asciende a 5.75
mg/lt en aquellas con 5 criterios. Como se analizar ms adelante, el valor de PCRhs
tiene un valor predictor independiente para ECV. Modificado de Ridker P et al.
Circulation 2004;109:2818-2825
113
Protena C Reactiva. La PCR es una macromolcula englobada

entre los denominados reactantes de fase aguda. A la fecha se ha
constituido como el biomarcador no lipdico ms importante en la
clnica, tanto en el individuo sin ECV, como en aquel que ya ha
padecido un ECV, especialmente agudo (SICA).
La produccin de la PCR en el individuo con OV-MI-RI-Sx.M sin
ECV, es predominantemente heptica e inducida por la citoquina IL6
proveniente del estroma adiposo visceral.
PCRhs en el Sx. M. En el individuo con OV-MI-RI-Sx.M sin ECV,
el adipocito desdiferenciado en preadipocito 1-2, as como los
monocitos y los linfocitos Th1, sintetizan IL6, la cual, gracias a su
viaje portal hacia el hgado, induce al hepatocito para la produccin de
PCR. De esta forma se considera a la PCR como un marcador de
inflamacin sistmica crnica, generalmente de bajo nivel e iniciada
por trastornos del metabolismo Metainflamacin. En mltiples
estudios epidemiolgicos se ha reportado consistentemente una
correlacin directamente proporcional entre el nmero de variables
diagnsticas de Sx.M y la concentracin de PCR.
En otras palabras, a mayor Metainflamacin, mayor concentracin de
PCR. Por ello la PCR, prioritariamente es un marcador del proceso
metainflamatorio y por lo tanto -sin negar su potencial patognico- un
marcador de RCV.
En poblaciones femenina y masculina sin ECV clnica (bajo y
mediano riesgo Framingham), la PCR es un indicador de RCV
independiente de y sinrgico con las variables Framingham. Esta
inferencia se ha derivado de al menos una docena de estudios,
especialmente de los estudios WHS (Women Heart Study) y PHS
(Physicians Health Study).
PCRhs + Framingham
Optimizando la prediccin
25
Riesgo relativo de ECV
En los estudios referidos (base del mtodo Reynolds-Ridker de

prediccin CV en mujeres y hombres respectivamente) se observ
que con puntajes Framingham iguales, el tercil con una concentracin
de PCR < 1mg/lt tenia un RCV del 50% que aquel con una
concentracin de PCR > 3mg/lt.
Esta observacin, toma relevancia si recordamos que el 50% de los
ECV coronarios suceden en dicha poblacin (RCV bajo e intermedio
por Framingham). Por lo tanto, en este gran universo de individuos,
cualquier otro marcador de aplicacin clnica que mejore la prediccin
(vg PCRhs), debe considerarse como un buen aliado clnico.
La PCRhs (marcador de inflamacin) y la historia familiar de algn
ECV coronario antes de los 60 aos en familiares de 1er orden
(marcador gentico), mejoran significativamente el valor predictivo
del mtodo clsico de Framingham (ver mtodo de Reynolds-Ridker
ms adelante).
Basado en la informacin anterior, derivada de ms de una docena de
estudios epidemiolgicos, la Asociacin de Enfermedades Crnicas,
ha establecido el siguiente consenso. La concentracin de PCR
< 1mg/lt se considera normal; las concentraciones entre 1 y 3 mg/lt,
indican un estado inflamatorio medio asociado a un riesgo moderado
de ECV; las concentraciones > 3 mg/lt indican una actividad
inflamatoria importante y se han asociado a un RCV alto.
PCRhs en el SICA. En el individuo con ECV, la determinacin de
PCR a los 30 das despus de un ECV agudo, tambin tiene un valor
predictor de un 2 evento (estudio PROVE-IT) siendo deseable
alcanzar la meta dual de c-LDL < 70 mg% con PCRhs < 1mg/lt.
20
PCRhs < 1 mg/lt

PCRhs 1 a 3 mg/lt
PCRhs > 3 mg/lt
15
10
05
00
00-01
02-04
Bajo
05-09
Intermedio
10-20
Alto
Riesgo calculado por mtodo Framingham

Figura 100
Especialmente en el grupo con un riesgo entre 5 y 9% por Framingham, la
determinacin de PCRhs, reclasifica en promedio un 25% de individuos con PCR > 2
mg/lt (perfil JUPITER) hacia el grupo de riesgo >10%. Los enfermos del grupo de
riesgo alto Framingham dificilmente se reclasificarn en base a PCRhs y un bajo
porcentaje de los individuos del grupo de riesgo bajo Framingham con PCR > 3mg/lt se
reclasifican en el riesgo intermedio. Dicha reclasificacin en el grupo de riesgo
intermedio tiene ciertas implicaciones teraputico-pronsticas. Modificado de Ridker P
et al. Circulation 2004;109:2818-2825
114
Inhibidor 1 del activador de plasmingeno
PAI-1
Inhibidor 1 del activador de plasmingeno

PAI -1 y riesgo de IAM
Riesgo relativo de IAM
03
p < 0.0001
02
01
00
Q1
Q2
Q3
Q4
Concentracin de PAI -1 por quartiles

Figura 101
Como variable indicadora de tendencia trombognica, a mayor concentracin de PAI-1,
mayor riesgo de infarto miocrdico. Esta asociacin es valida para hombres y mujeres, sin
embargo se atenua cuando se aplica anlisis multivariado con otros FRCM. Modicado de
Thogersen AM et al. Circulation 1998;98:2241-2247.
115
Inhibidor 1 del Activador de Plasmingeno. La ruptura de

una placa aterosclerosa provoca la liberacin del contenido intraplaca hacia la luz vascular. Dicho mecanismo, especialmente la
liberacin de Factor Tisular (FT) es un potente activador de la cascada
de la coagulacin. El propsito de dicha activacin de la cascada
enzimtica, es la formacin de un trombo, cuya estabilizacin
depende de la formacin de una red de fibrina. En contraparte, la
fibrinolsis, es una funcin endotelial que impide la estabilizacin del
trombo y con ello favorece el mantenimiento del estado fluido de la
sangre. El principal activador de la fibrinolsis es el Activador
Humano Tisular del Plasmingeno (AHPT) molcula producida por
la CE, la cual convierte al plasmingeno en plasmina. Esta ltima, es
una enzima que tiene la capacidad de proteolizar a la red de fibrina
del trombo, transformndolo en una estructura soluble.
En los estados de DE, existe un desbalance entre el AHTP y su
inhibidor o PAI-1, a favor de este ltimo.
En el enfermo con OV-MI-RI-Sx.M, est bien documentado el
incremento de la concentracin de PAI-1. Dicho incremento de
PAI-1, esta explicado tanto, por una reduccin en la sntesis endotelial
de AHTP (incremento relativo) como por un incremento en la
produccin de PAI-1, por el adipocito disfuncional (preadipocito 1-2)
y por la CE disfuncional, activada en su fenotipo inflamatorioprotrombtico (incremento absoluto). El incremento de
PAI-1 correlaciona con el IMC y el nivel de insulinemia, y es un
predictor interdependiente de ECV en poblacin con Sx. M (la
potencia predictora se atenua al incluir en un anlisis multivariado
otros FRCM).
CEPs
Clulas Endoteliales Progenitoras (CEPs). El endotelio se
regenera da a da por CEPs. Estas se originan en la MO, a partir de
clulas denominadas hemangioblastos. Las CEPs, egresan de la MO,
migran hacia y colonizan los segmentos de endotelio lesionado. Dicho
proceso depende, en primer lugar, de una MO eufuncionante y en
segundo orden, de la existencia de un endotelio nativo que produzca
molculas como el ON y ciertas citoquinas, las cuales de forma
endcrina inician en la MO la sealizacin del proceso productor de
CEPs.
El fallo en la regeneracin endotelial por CEPs, puede ser un fallo de
origen (MO) o con mayor frecuencia lo es, por un fallo mixto,
perifrico, ocasionado por una mala sealizacin a partir de las CE
nativas disfuncionales y/o por CEPs tambin disfuncionales. La
disfuncin de la clula endotelial nativa ya ha sido analizada. Bajo los
mismos fundamentos de lesin/dao de la CE por los FRCM, se
explica que las CEPs al tener la misma maquinaria (receptor-cadena
enzimtica postreceptor insulnicos) de sus congneres, tambin son
blanco de disfuncin en el estado de OV-MI-RI-Sx.M. Est bien
documentada la reduccin en la cantidad y en la funcin de migracin
y de colonizacin por las CEPs en funcin del nmero de FRCM, la
edad y el nivel estrognico en la mujer.
En base a ello, se han propuesto y validado ndices para cuantificar la
cantidad y la calidad de las CEPs del fenotipo CD37/KDR+. Estos
ndices han mostrado un buen valor pronstico para ECVs, as como
tambin son tiles en el monitoreo de la respuesta teraputica de los
diferentes FRCM.
Clulas endoteliales progenitoras

Regeneracin endotelial por CEPs
Figura 102
La activacin por lesin del endotelio, libera mltiples molculas (citoquinas) de las
cuales, algunas de ellas en forma endcrina estimulan la mdula sea (MO) para la
produccin de CEPs (CD37-KDR+). Dichas clulas migran y sustituyen a las CEs
lesionadas. As el endotelio se regenera y se re-inactiva, cesando el estmulo a la mdula
sea. Interpretado de Lesnik P and Chapman J. ATVB 2006;26:965-67
116
Neovascularizacin
Neovascularizacin
Vascular Endothelial Growth Factor

Angiognesis por hipoxia intraplaca
Hipoxia
Figura 103
Se esquematiza la proliferacin de neovasos a partir de la adventicia de un vaso arterial con
placa aterosclerosa e hipoxia intraplaca. Interpretado de Moreno P et al. Circulation. 2006;
113:2245-2252.
117
Angiognesis. Normalmente el subendotelio se oxigena y se nutre

por la difusin directa de O2 y de nutrientes a partir de la luz vascular.
El engrosamiento (> 300 u) de la pared vascular por aterosclerosis o
por cualquier otra patologa vascular (vg arteritis Takayasu) ocasiona
isquemia y/o hipoxia en el subendotelio. Bajo dicha condicin de
engrosamiento e hipoxia subendotelial, las CEs, ejercen su
capacidad para sintetizar por accin del FT, HIF Hypoxia Induced
Factor, ciertas molculas como el VEGF Vascular Endothelial
Growth Factor, el cual a su vez es un FT que en forma paracrina,
comanda la formacin de neovasos a partir de la vasa vasorum
originada en la adventicia vascular. Este fenmeno, tiene como fin
incrementar la concentracin de O2-nutrientes a las estructuras
subendoteliales y remover el estimulo nocivo (vg c.LDLox). Si el
mecanismo que origin el proceso de engrosamiento subendotelial
revierte, tambin lo hace la neovascularizacin.
Si bien, la neovascularizacin es ms un hallazgo de bioimagen,
considerando lo anterior, es lgico que un incremento en la
concentracin de HIF y/o de VEGF, an cuando no estan
estandarizados, son indicadores de angiognesis activa.
Paradogicamente a su objetivo, los neovasos, por la fragilidad de su
estructura, son pronos a la ruptura, la cual propicia un incremento
abrupto del volumen (colesterol de la membrana eritrocitaria) y de
inflamacin (complejo Hb-haptoglobina-2) intraplaca . Es por ello,
que el grado de angiognesis correlaciona directamente con la
incidencia de ECVs e indirectamente con la accin de ciertos
frmacos como las estatinas.
La aterosclerosis es un proceso predominantemente subclnico, el cual

asciende a un nivel clnico cuando existe un cierre abrupto de una
arteria por trombosis sobre una placa aterosclerosa (aterotrombosis) o
bien por progresin crnica de una obstruccin hasta un nivel crtico
y/o por fallo de la circulacin colateral supletoria.
Si bien, la existencia de aterosclerosis, no es igual a enfermedad
clnica, hoy, gracias al avance de la tecnologa de imagen, nos es
posible detectar tempranamente los signos de aterosclerosis y por
ende prevenir su progresin y/o complicacin.
El gran reto del clnico es discernir entre los diferentes mtodos y los
diferentes signos de aterosclerosis subclnica y seleccionar a los que
tengan un carcter predictivo mayor (sensibilidad y especificidad) para
ECV clnica, adems de un adecuado balance entre el costo y el
beneficio de los mismos.
Por orden de valor predictivo, los mtodos ms estudiados hacia su
uso clnico son los siguientes:
a) Tomografa computada multicorte. Por este mtodo ionizante,
es posible obtener el ndice de calcio coronario y/o la angiografa
coronaria no invasiva.
Las ventajas de la tomografa sobre la resonancia son, su mayor
accesibilidad, su mayor y mas consistente resolucin espacial y los
tiempos ms cortos de examen. Su desventaja es el uso de energa
ionizante.
b) Resonancia magntica nuclear. Este mtodo no ionizante hace
posible obtener la angiografa coronaria no invasiva. Con el
acoplamiento a otros mtodos de imagen (equipos hbridos), es
factible obtener imgenes simultaneas de vascularizacin y de
perfusin miocrdicas.
Bioimgenes
Mtodo de imagen
Bioimagen
Tomografa multicorte
Tomografa multicorte/RMN
RMN hibrida
Tomografa emisin positrones
Ultrasonido carotideo
ndice tobillo/brazo
Calcio coronario
Angiografa
Angio/Perfusin
Metabolismo
Grosor IMC
Obstruccin *
Figura 104
Correlacin entre tecnologas de imagen e informacin proporcionada por cada uno de
ellos (* obstruccin a nivel distal de aorta). Como concepto general, todas las
bioimgenes tienen su mayor utilidad en individuos con riesgo cardiometablico
intermedio y sntomas y/o signos clnicos no concluyentes de ECV. La realizacin de
ellos en individuos de bajo riesgo, especialmente asintomticos (vg check-up) no esta
justificada y en individuos con ECV clnica es irrelevante. Interpretado de Gaziano JM.
Atlas of Cardiovascular Risk Factors Ed. 2006
118
ndice de calcio coronario
ndice de calcio coronario

Su valor real
Riesgo en % de muerte o IAM
25
20
ICC 000
ICC 1-100
El grupo de enfermos que ms se benefician con la realizacin de

ambos mtodos, es el de enfermos con riesgo intermedio para ECV y
sntomas y/o signos equvocos de ECV (vg dolor torcico atpico,
con prueba de esfuerzo no concluyente). Este perfil de enfermo tiene
una indicacin IIa-B.
En contraparte, ninguno de ambos mtodos tiene indicacin como un
estudio de tamiz en enfermos sin sntomas y/o signos de ECV,
especialmente si el RCM es bajo. Este perfil de individuo tiene una
indicacin III-C.
Ambos, son mtodos que an estn en fase de mejora tecnolgica y
sobretodo, de validacin clnica (estudio SHAPE).
c) ndice tobillo/brazo. Una relacin PAS pedia-tibial posterior
(Doppler asistida)/PAS braquial < 0.9 es indicativa de un proceso
obstructivo hemodinmicamente significativo, generalmente por
aterosclerosis de predominio caudal. Este signo indicador de
enfermedad arterial perifrica, independiente de la presencia o
ausencia de sntomas, se correlaciona con la presencia de FRCM y con
la incidencia de ECV coronaria y carotideo-vertebral, especialmente
en poblacin con DM.
d) Incremento del grosor del binomio -ntima-mediacarotideos. El grosor de dicho binomio debe ser < 0.7 mm. El
incremento de dicho parmetro de USG, implica una alta probabilidad
de aterosclerosis. Un grosor mayor a 0.9 mm, se ha correlacionado
con la presencia de FRCM y es un predictor de ECVs, tanto a nivel
carotideo-vertebral, como coronario.
Como todo signo de biolgico, el valor predictivo de todos los signos
de bioimagen es Bayesiano y por ende esta influenciado por la
probabilidad clnica de ECV.
ICC 101-300
ICC > 300
15
10
05
00
00-09
10-15
16-20
Riesgo calculado por mtodo Framingham
Figura 105
El ndice de Calcio Coronario (ICC) es de los mtodos no invasivos, el ms empleado para
el estudio de la aterosclerosis coronaria subclnica, sin embargo como puede observarse en
poblacin sin ECV clnica, su valor es aparente solo cuando el ndice es significativo (>300
U Agaston) especialmente en aquellos individuos con un riesgo Framingham >15% (*).
Las implicaciones teraputicas del ICC an no estn consensadas. Adaptado de Greenland
P et al. JAMA 2004;291:210-215.
119
Como se mencion en la justificacin de este Atlas, la elaboracin de

sistemas de prediccin de ECV, como el de Framingham, basados en
la incorporacin y en la ponderacin del valor predictivo de variables
inmutables como la edad y el gnero y otras mutables, susceptibles de
tratamiento como la hipertensin arterial, la hipercolesterolemia, el
tabaquismo, nos han dado la capacidad de predecir y tratar el riesgo
cardiovascular per se y en consecuencia, disminuir la probabilidad
estadstica de un ECV. Sin embargo, a pesar de dichos avances en el
conocimiento, la deteccin y el tratamiento de los FRCV, nos damos
cuenta que, si bien la mortalidad por su causa, ha disminuido, ese
logro es slo parcial, incluso con un repunte en su incidencia,
condicionado por la pandemia de obesidad y de DM2.
Baste reafirmar que, la eficiencia mdica actual para reducir el riesgo
de un ECV oscila entre 25% y 40%. El resto de los individuos tendr
algn evento clnico, a pesar de nuestra experiencia, conocimiento
tecnologa, e inversin econmica.
Por lo anterior, en un intento de incorporar el nuevo conocimiento a
este campo mdico y con el objetivo de optimizar la capacidad de
predecir, prevenir y tratar el RCV y los ECVs, se han creado nuevos
algoritmos para tal fin.
La racional cientfica de dichos algoritmos ha sido la incorporacin de
variables que representan, esencialmente alguna manifestacin
subrogada, clnica, bioqumica o de imagen del estado de OV-MI-RISx.M. A continuacin se presentan las generalidades sobre el clculo
del RCV, el mtodo de Framingham actualizado para el clculo del
riesgo de un ECV, as como otras propuestas de la bibliografa
reciente.
10.- Algoritmos
Diagnstico-teraputicos
120
Algoritmo Simplificado
Algoritmo simplificado
RCM-estrategias en ausencia de ECV
Hombre-Mujer
> 18 aos
Framingham
Riesgo
5%
Evaluacin anual
Vida sana
6-20%
Riesgo >20%
Biomarcador
Bioimagen
Negativo
Positivo
Tratamiento RCM
Metas agresivas
Tratamiento RCM
Metas intermedias
Figura 106
Este es un esquema simplificado para establecer las estrategias del tratamiento del RCM.
La gran contribucin de los biomarcadores (vg PCRhs >3mg/lt) y las bioimagenes (vg
ICC >300 UA) es que su positividad, modifica un riesgo intermedio en un riesgo alto, ello
implica un cambio en las metas teraputicas para cLDL, c no-HDL y TA. Interpretado de
Marck DB. Atlas of Cardiovascular Risk Factors. Ed 2006
121
En un escenario como el consultorio mdico, se han de tener en

cuenta 3 preguntas sobre el clculo del RCM.
1.- Es importante conocer el RCV de un sujeto?.
Independientemente de su condicin clnica y/o motivo de consulta,
dado que la primera posibilidad de enfermedad y/o muerte en
cualquier individuo, es la secundaria a patologa cardiovascular, la
respuesta es afirmativa.
2.- El individuo tiene una ECV conocida y/o sntomas?. Si la
respuesta es s, automticamente es un sujeto de alto riesgo con una
probabilidad estadstica superior al 2% anual de un nuevo ECV
clnico y/o muerte cardiovascular. En este escenario ms que
estratificar, importa tratar a los FRCV modificables y a la ECV per se
de acuerdo a guas.
3.- El individuo no tiene conocimiento de una ECV?. En este
subgrupo de individuos, la estratificacin del RCV es donde tiene su
mayor importancia e impacto.
a) Si el RCV es bajo (< 5%). Generalmente no se requiere ningn
otro estudio, slo una evaluacin anual y un estilo sano de vida.
b) Si el RCV es intermedio (6-20%). La realizacin de
biomarcadores y/o bioimagenes nos permitir afinar el clculo (de
RCV intermedio hacia RCV bajo o alto) y por ende las estrategias y
metas de tratamiento.
c) Si el RCV es alto (>20%). No se requiere ningn otro estudio y el
foco se dirigir al tratamiento agresivo de los FRCV.
El tratamiento de los FRCV prorizar a aquellos con asociacin
causal, evidencia de beneficio teraputico y buena relacin
costo/beneficio. A continuacin se revisa el A-B-C de Framingham
para el clculo del RCV.
Basados en modelos de regresin, los investigadores del Proyecto

Framingham, seleccionaron entre varias decenas, las variables que
tenan una mayor asociacin positiva con la incidencia de un primer
evento cardiovascular (angor pectoris, infarto miocrdico y/o muerte
cardiovascular).
Las variables seleccionadas fueron el sexo y la edad como variables
inmutables o no susceptibles de tratamiento; como variables mutables
y por ende susceptibles de tratamiento, originalmente se incorporaron
el c-HDL (relacin inversa), la tensin arterial sistlica y el
tabaquismo, recientemente se agregaron el c-LDL, la TAD y la DM.
Este esquema de prediccin del primer evento clnico cardiovascular,
en individuos sin antecedente personal de enfermedad cardiovascular
clnica, es el mejor validado, incluso en la poblacin hispana. Si bien
existen al menos entre 5 y 10 sistemas similares, el referido es el de
mayor aceptacin global, haciendo notar que en el momento actual se
pondera la incorporacin de nuevas variables de prediccin (ver
sistemas propuestos por Ridker y por Desprs).
Algunos aspectos son importantes para entender la trascendencia de
un sistema de prediccin como el aqu analizado.
1.- En primer lugar, este sistema predice un evento clnico, no la
magnitud de la aterosclerosis.
2.- Segundo, su nivel indica la magnitud necesaria en la intervencin
sobre los FRCV para evitar un ECV clnico.
3.- Finalmente, el tratamiento y la optimizacin y/o erradicacin de
las variables mutables (c-LDL, c-HDL, TA, glucemia y tabaco) es hoy
por hoy una de las mejores armas para reducir la carga global para el
desarrollo de un ECV.
Algoritmo de Framingham
HDL
TA
Gentica
Edad
Tabaco
LDL
Gluc
Figura 107
En el estudio epidemiolgico denominado Proyecto Framingham, de un anlisis de ms
de 200 variables biolgicas, las que aparecen en esta imagen fueron las que han
demostrado un mejor valor predictivo para la incidencia de un evento cardiovascular.
Interpretado de Dawer TR, Kannel WB. Circulation. 1966; 34:553-555.
122
Algoritmo Framingham 2008
Analizar FRCV
Edad y sexo
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
Hombres
- 01
00
+01
+02
+03
+04
+05
+06
+07
Mujeres
- 09
- 04
00
+03
+06
+07
+08
+08
+08
LDL mg%
<100
100-129
130-159
160-189
190
Hombres
- 03
00
00
+01
+02
Mujeres
- 02
00
00
+02
+02
Hombres
TA mmHg*
<120/<80
00
00
120-129/80-84
+01
130-139/85-89
+02
140/159/90-99
160/ 100
+03
* Se considera el valor m s alto
Mujeres
-03
00
00
+02
+03
DM
No
Si
Hombres
00
+02
Mujeres
00
+04
Tabaquismo
No
Si
Hombres
00
+02
Mujeres
00
+02
Balance (suma) de puntos

Suma de puntos (ver tabla)
HDL mg%
<35
35-44
45-49
50-59
60
Hombres
+02
+01
00
00
- 01
Mujeres
+05
+02
+01
00
- 02
Clculo del riesgo cardiovascular y metas

Calcular riesgo cardiovascular y metas de tratamiento
Figura 108
El A,B,C de Framingham
Gaziano JM and Braunwald E.
123
Suma de puntos Hombres

03
01%
02
< 02
< 01
02
00
03
04
01
02
04
06
03
04
07
09
05
06
11
07
14
08
18
09
22
27
10
11
33
12
40
47
13
14
56
Suma de puntos Mujeres

02
01%
< 01
02
00
02
01
02
02
03
03
03
04
04
05
05
06
06
07
07
08
08
09
09
10
11
11
13
12
15
13
17
14
20
15
24
16
27
17
32
Grupo de riesgo bajo ( promedio 35% de la poblacin).

Riesgo de ECV 0.5% anual
Se recomienda MEV.
Re-estratificacin anual-quinquenal
Grupo de riesgo moderado (promedio 40% de la poblacin).
Riesgo de un ECV 0.6-2% anual.
Se recomienda tratamiento de FRCV de acuerdo a guas.
Re-estratificacin tri-semestral. Se pueden de acuerdo al juicio
clnico y en orden de costo beneficio, emplear criterios de SMx
(cintura-TG), biomarcadores (PCRhs) y/o bioimagenes (ICC) para
ajustar el clculo del RCV.
Grupo de riesgo alto (promedio 20% de la poblacin).
Riesgo de ECV >2% anual.
Se recomienda tratamiento agresivo de FRCV. En caso de ECV
y/o DM, el tratamiento se har de acuerdo a guas.
No requiere re-estratificacin.
Grupo de riesgo mximo (promedio 5% de la poblacin).
Riesgo de ECV >3% anual por concurrencia de ECV clnica ms
Diabetes Mellitus 1 o 2.
Se recomienda tratamiento de FRCV, de ECV y DM de acuerdo
a guas.
No requiere re-estratificacin.
Figura 109
El A,B,C de Framingham
Gaziano JM and Braunwald E.
124
Algoritmo Framingham 2008.
Framingham 2008
Enfoque ambiental
En el ao 2008, los autores principales del estudio Framingham,

encabezados por William Kannel, plantearon esta nueva visin del
RCV. En l, ms all de la visin centrada en el colesterol, el tabaco y
la HTA -misma que domino hasta el decenio pasado-, los autores
avalan la importancia de los nuevos FRCM ambientales como la dieta
pro-oxidante y el sedentarismo como los sustratos de las tres
alteraciones condicionantes de los clsicos y de los nuevos FRCM.
Dichas alteraciones, la adiposidad central, la disfuncin endotelial y la
disfuncin metablica son en su esencia la consecuencia del estado de
OV-MI-RI-Sx.M.
Esta nueva visin Framingham, empata con la tesis central de este
Atlas (ver adelante). En ellas, el continuo de la ECV inicia con la
sensibilidad gentica-ambiental y concluye con la muerte
cardiovascular, teniendo como principal propiciador de ello, a nuestro
medio ambiente txico causante de estrs celular, tisular y orgnico,
de disfuncin metablico-hemodinmica traducida en los clsicos y en
los emergentes factores de lesin endotelio-vascular y finalmente de la
respuesta vascular patolgica denominada Aterotrombosis. En esta
propuesta, los autores, plantean la necesidad de volver la mirada al
origen del RCV, es decir a los factores ambientales, como la nica
forma de evitar de fondo la epidemia de enfermedad, invalidez y
muerte cardiovasculares. Como corolario de esta nueva propuesta se
refuerza el concepto de que las diferentes formas de cuantificar el
RCV no son antagnicas, todas ellas en el fondo valoran el mismo
problema desde ngulos diferentes y por ende se complementan
entre s.
Muerte
EVCor
Arritmias
ICC
Demencia
EVCar
Sntomas e Incapacidad
Enfermedad vascular subclnica
HTA
DLA
Obesidad
Sobrealimentacin
DM
Inflamacin Trombosis
Disf. endotelial
Sedentarismo
Arritmias
Disf. metablica
Tabaquismo
Figura 110
Esta imagen incluye las variables del continuo cardiometablico planteadas recientemente
por el grupo Framingham. En l destaca la base dominada por condiciones ambientales
(sobrealimentacin, sedentarismo y tabaquismo). Erradicar dichas condiciones sera la
mejor forma para reducir los subrogados metablico-hemodinmicos (FRCM), los ECVs
y la muerte determinada por ellos. Modificado de Kannel W et al. Circulation
2008;117:3031-3038.
125
El grupo del Instituto de Corazn de Quebec, en Laval Canad,

encabezado por el Dr. J.P Desprs han propuesto la incorporacin de
la OV, en su expresin de cintura abdominal > 102 cm en hombres y
> 88 cm en mujeres (> 90 y > 80 cm en latinos) para una mejor
valoracin del RCM. Para este grupo de trabajo, la coexistencia de
obesidad central + hipertrigliceridemia (cintura hipertrigliceridemica)
es un binomio clnico, sencillo, econmico y con un alto valor
predictor para inferir la existencia de RI y por ende un riesgo
incrementado para ECV (asciende en un nivel el RCV Framingham
calculado).
En su propuesta conservan el resto de los FRCV mayores:
incremento de c-LDL, reduccin de c-HDL, hipertensin arterial,
Diabetes mellitus, edad, sexo masculino y tabaquismo, dejando cabida
a otros FRCM en validacin. Esta propuesta compartida por Fuster
en su proyecto HRP, brinda al clnico una buena herramienta para la
prediccin de ECVs. Efectivamente la coexistencia de obesidad
central + TG > 150 mg, es un signo-dual sensible y especfico para
intuir que la OV ha condicionado MI-RI y por lo tanto un RCV
mayor al calculado tradicionalmente. En este contexto, la cinturahipertrigliceridmica, cuando se acompaa de otros FRCV clsicos,
indicar una probabilidad de un ECV mayor a la calculada
clasicamente. La propuesta de Desprs, quiz fue la primera propuesta
formal para integrar en uno, dos conceptos hasta hace poco tiempo
separados e incluso antagonizados, es decir la escala de RCV de
Framingham y la clasificacin de Sx.M. Actualmente est fuera de
toda controversia el que ambos conceptos se vinculan entre s. Como
ya ha sido ampliamente analizado en este Atlas, las consecuencias de
la OV han dado un nuevo aspecto al RCV.
Algoritmo U. Laval Qubec

Jean Pierre Desprs
Incorporando la cintura hipertrigliceridmica

Cintura > 90 cm
Cintura > 80 cm
c-LDL
+
TG > 150 mg%
c-HDL
HTA
DM
Edad
Sexo masculino
Tabaquismo
Otros
Figura 111
El grupo Quebecoa encabezado por J.P Desprs, propone que, al clculo tradicional del
RCV se le anexe la medicin de la cintura + TG. En caso de la coexistencia de obesidad
visceral + TG > 150mg, el RCV del individuo sera mayor al calculado por Framingham.
Por ejemplo un sujeto con 15% de RCV Framingham + cintura-hipertrigliceridmica,
sera un individuo cuyo riesgo de intermedio, ascendera a alto y con ello sus metas seran
ms estrictas. Tomado de: www.cardiometabolic.risk.org
126
Algoritmo Reynolds Ridker
Algoritmo Reynolds
Paul Ridker
Incorporando la PCRhs y la gentica

PCRhs <1mg/lt
PCRhs 1-3 mg/lt
PCRhs >3mg/lt
+
Hx familiar ECV
C-Total
c-HDL
TA sistlica
Tabaquismo
Edad
Sexo
Figura 112
El grupo Bostoniano encabezado por P. Ridker ha validado en hombres y mujeres el
denominado ndice de Reynods. En este mtodo, el valor de PCRhs y la historia familar de
un ECV (miocrdico o cerebral) antes de los 60 aos de edad en un familiar de 1er orden,
han demostrado mejorar la prediccin. Lo anterior en poblaciones sin antecedente de ECV
ni DM, similares a las estudiadas en el WHS y el PHS. Tomado de:
ww.reynoldsriskscore.org
127
El grupo de la Universidad de Harvard, encabezado por el Dr. Paul

Ridker y con el patrocinio de la Fundacin Donald W. Reynolds y el
NHLBI, han propuesto, la incorporacin de la PCRhs y la historia
familiar de ECV para optimizar la valoracin del RCV en poblacin
sin ECV previa ni DM.
El denominado ndice de Reynolds fue validado originalmente en
poblacin femenina y en noviembre del 2008 apareci publicada en
Circulation su validacin en poblacin masculina.
De acuerdo a evidencias slidas se ha confirmado que como variable
nica, un valor de PCR > 3 mg/lt, 1-3 mg/lt y < 1 mg/lt, confieren
de manera significativa e independiente, un RCV, alto, intermedio y
promedio respectivamente. Ridker integrando el valor de PCRhs + la
historia familiar de ECV (antes de los 60 aos) a los FRCV clsicos o
Framigham, ha demostrado que es factible clasificar con mayor
precisin, especialmente a los individuos que por Framingham se
clasificaban en el grupo de RCV intermedio-bajo (5-9%). Aplicando
el ndice Reynolds, un promedio de 20% de hombres sanos con un
RCV Framingham intermedio-bajo, son reclasificados con mayor
frecuencia hacia un riesgo >10%. Ello tiene implicaciones pronsticoteraputicas en evaluacin. Esta propuesta al igual que la de Desprs,
brinda un nuevo enfoque en la prediccin total del RCV. Este autor
valida otra cara del mismo proceso de OV-MI-RI-Sx.M. l, soportado
por su amplio y profundo conocimiento de la PCRhs, prove de
evidencia convincente para establecer que lo que la cinturahipertrigliceridmica es la disfuncin metablica, el incremento de
PCRhs lo es a la disfuncin endotelial proinflamatoria, ambas facetas,
propias del estado de OV-MI-RI-Sx.M.
En las siguientes pginas y como corolario del Atlas propondr en

tres esquemas una visin clnica, actual y total del enfoque diagnstico
y teraputico del RCM.
Partiendo de la base de que los conceptos de prevencin primaria y
secundaria resultan inapropiados en esta era, en la cual es factible
detectar a la ECV en una etapa subclnica, se propone el termino de
intervencin.
As, la intervencin esencial sera aquella que impidiera la aparicin de
obesidad y de Metainflamacinello es factible.
La intervencin primaria sera aquella que evitar que la obesidad y la
Metainflamacin propiciaran disfuncin metablicohemodinmicapara lograr ello, la deteccin del sobrepeso y de la
obesidad y su tratamiento en etapas tempranas de la vida es la nica
estrategia actualmente viable.
La intervencin sobre los FRCM, en realidad es una intervencin
secundaria temprana. Aqu estamos tratando a aquellas variables
biolgicas, que de no corregirse, evolucionarn de una fase de
disfuncin hacia otra de lesin endotelio-vascular.
La intervencin en la fase de aterosclerosis subclnica es una
intervencin secundaria tarda, la (lesin estructural) enfermedad ya
existe y el objetivo del tratamiento es evitar que ella aparezca en el
horizonte clnico.
Tratar cualquier sndrome isqumico o de fallo orgnico, si bien ha
sido nuestra misin por decenios, ahora debemos aceptarlo como un
fracaso de la prevencinen esa fase slo estamos paliando, evitando
la muerte.
Acerca de esta nueva visin y de sus aplicaciones diagnsticas y
teraputicas trata este captulo, el cual pretende ser una aportacin
aplicativa de los revisado en este Atlas.
Enfoque total 2009

Propuesta del autor
128
Enfoque Total 2009. Niveles de Intervencin
Intervencin esencial. Dando por hecho que hasta ahora, nuestra

gentica no es modificable y que la vigilancia de un embarazo sano
lograra nios sanos. El principal reto y compromiso actual de
nuestra sociedad es modificar el estilo de vida de los infantes, con el
objetivo para lograr que su desarrollo se caracterice por un peso
corporal coherente con su edad, sexo y talla. Ello siendo una
intervencin de fondo o esencial, evitara que un porcentaje
considerable de nios y de adolescentes manifestaran su sensibilidad
gentico-ambiental para la obesidad y la Metainflamacin.
Intervencin primaria. Detectar a la obesidad y a la
Metainflamacin, antes de que ambas condicionen RI y disfuncin
metablico-hemodinmica (dislipidemia, disglucemia e hipertensin
arterial) debera ser el primer paso en intervencin primaria. La
obesidad es fcilmente ponderable. En la infancia y en la
adolescencia, el clculo del IMC y su categorizacin entre el percentil
75 y 85, establece el diagnstico de sobrepeso y de obesidad cuando
est por arriba del percentil 85.
Hasta ahora, el diagnstico clnico de Metainflamacin no esta
consensado, sin embargo, la determinacin de PCRhs y de
adiponectina, se proponen como buenos marcadores, an en vas de
estratificacin por edad y sexo.
Intervencin secundaria temprana. La RI es el sustrato
etiopatognico de la disfuncin metablico-hemodinmica. Como ya
fue propuesto desde la creacin de los criterios ATP III de Sx.M.
Dado que el diagnstico de RI no es prctico para el clnico, la
deteccin de cifras altas de glucemia, triglicridos y presin arterial,
se han validado como variables bioqumico-hemodinmicas

clnicamente adecuadas para la deteccin de RI. Los niveles bajos de
c-HDL y el patrn beta de c-LDL (predominio de la fraccin densa
y pequea) son en esencia reactivas al incremento de TG-VLDL y
forman parte del espectro de la disfuncin metablica condicionada
por la RI. La deteccin de dichas variables, si bien no permite su
prevencin, puesto que ya estn presentes, si permite detectar y
sobre todo tratar, a los principales FRCM para el desarrollo de dao
endotelio-vascular y de DM2 (intervencin secundaria temprana).
Intervencin secundaria tarda. Los signos de bioimagen, con
cambios estructurales, ya sean cardiacos y/o vasculares (incremento
de el grosor de la pared del VI, del grosor de la bicapa ntimamedia carotideas y del grado de calcificacin-obstruccin arterial)
secundarios a los FRCM, implican la existencia de enfermedad
subclnica. En esta fase las alteraciones funcionales, ya han
propiciado una respuesta morfolgica anormal o patolgica
(intervencin secundaria tarda). La deteccin de estas variables
morfolgicas implica la necesidad de un tratamiento intenso de los
FRCM, con la finalidad de que el proceso no evolucione hacia el
horizonte clnico e idealmente involucione (regresin).
Paliacin. Detectar y tratar cualquier sndrome clnico secundario
a Aterotrombosis, es una fase diagnstica y teraputica tarda, en la
cual estamos paliando una complicacin de un proceso patolgico
que inicio 30 a 50 aos antes. En esta fase el objetivo primario ser
evitar la muerte y/o limitar la invalidez del sujeto.
129
Figura 113
Continuo cardiometablico y niveles de intervencin. Propuesta del autor
Enfermedad Cardiovascular-DM
Paliacin
Evitar la invalidez y/o la muerte
Lesin Endotelio-Vascular Subclnica
Intervencin secundaria tarda

Evitar la enfermedad clnica
Resistencia a la insulina
Disfuncin Metablico-Hemodinmica
Intervencin secundaria temprana

Evitar la lesin endotelio-vascular
Obesidad-Metainflamacin
Intervencin primaria
Evitar los FRCM
Sobrealimentacin
Sedentarismo
Intervencin esencial
Evitar la obesidad-metainflamacin
Sensibilidad Gentica-Ambiental
Gentica
Plasticidad gentica
130
Enfoque Total 2009. Niveles de Diagnstico
Diagnstico secundario temprano. Como ya fu comentado, el

diagnstico de resistencia a la insulina por mtodos como el
clamp o similares no es aplicable en la clnica del da a da. Sin
embargo inferirla a travs del conocimiento de los niveles de TA,
c-Total, c-HDL, c-LDL, triglicridos y glucemia, debera ser
obligatorio en todo individuo adulto joven, especialmente si su
historia familiar es positiva, tuvo bajo peso al nacer y/o durante su
infancia y adolescencia fue un individuo con sobrepeso u obesidad.
Definir el nivel de riesgo por mtodos como Framingham,
Reynolds-Ridker o Laval-Desprs, es una opcin del clnico, hacerlo
y actuar en consecuencia es lo ms importante.
Diagnstico secundario tardo. Individuos sin historia clnica de
ECV ni DM con un perfil de riesgo intermedio (6-10%) por
cualquiera de los mtodos de estratificacin ya comentados, son
aquellos que ms se benefician con la realizacin de mtodos de
bioimagen para la deteccin de aterosclerosis subclnica. Como un
concepto general, la existencia de aterosclerosis subclnica en
individuos asintomticos debe orientar a una conducta teraputica
agresiva sobre todos FRCM. La realizacin de mtodos invasivos de
bioimagen, (vg coronariografa) justificados en los hallazgos de
imagen no invasivos esta bien definido en las guas
correspondientes.
Diagnstico de ECV. El diagnstico de ECV en individuos
sintomticos con angor pectoris, disnea de esfuerzo, episodios de
isquemia cerebral etc, si bien es obligado, slo nos indica que dicho
individuo evolucion durante 3 a 5 decenios, muy probablemente
sin diagnstico ni tratamiento de los factores predisponentes a la
enfermedad.
Diagnstico esencial. La historia familiar es un instrumento sencillo

y confiable para intuir que parejas tendrn mayor riesgo de concebir
un hijo con predisposicin a la obesidad, a la resistencia a la insulina y
por ende a los ECVs. La vigilancia del desarrollo intrauterino y el
diagnstico de un desarrollo anormal, especialmente de
hipodesarrollo del beb y la bsqueda de su causa es muy importante.
La determinacin de HbA1c en la mam y en el beb, es un mtodo
sencillo para anticipar la existencia de resistencia a la insulina en bebes
con factores de riesgo (historia familiar de ECV-DM2 y bajo peso al
nacer). La calidad ambiental es un tema a estudiar.
Diagnstico primario. El diagnstico de obesidad es sencillo,
confiable y sobre todo no cuesta. En nios y adolescentes la
determinacin del IMC de acuerdo al percentil para el sexo, la edad y
la tnia, es la manera ms estandarizada para determinar si un nioadolescente esta en peso normal o anormal de acuerdo a los
siguientes parmetros.
a) Percentila < 75 IMC. Normal.
b) Percentila 75-85 IMC. Sobrepeso.
c) Percentila 86-95 IMC. Obesidad
d) Percentila > 95 IMC. Obesidad mrbida.
La vigilancia peridica del peso y la talla con el clculo del IMC y su
ponderacin en la percentila correspondiente permite detectar cuando
un nio esta rebasando el lmite normal. En ese punto es sencillo
corregir el problema, no as cuando el nio est en franca obesidad.
La determinacin de marcadores de Metainflamacin como la PCRhs
en poblacin infantil y adolescente, no es un mtodo an
estandarizado.
131
Sndromes clnicos:
. Estudios invasivos de anatoma
(vg coronariografa) y repercusin funcional
(vg gamagrafa).
Figura 114
Continuo cardiometablico y niveles de diagnstico. Propuesta del autor
Cuantificacin de ICC, GIMC, otros:

. Indicacion IIb. Individuos de riesgo
intermedio
. Estudios invasivos por guas
Medicin de TA, lpidos y glucosa:

Medicin de cintura y PCRhs (opcional)
. Estratificar (Framingham, Reynolds, Laval)
Medicin de peso, talla e IMC:

. IMC < 75: Normal
. IMC 76-85: Sobrepeso
. IMC > 85: Obesidad
Sobrealimentacin
Sedentarismo
Historia familiar: Obesidad, DM, ECV

Vigilancia obstetrica con foco:
. Deteccin de hipodesarrollo.
. Causa de hipodesarrollo.
. Cociente HbA1c mam/beb
Gentica
Diagnstico ambiental
Plasticidad gentica
132
Enfoque Total 2009. Niveles de Tratamiento
perfectamente definido, el cuando y el como debe tratarse cada uno

de los FRCM. La piedra de toque para ello es la estratificacin del
RCM. A partir de ella, a mayor riesgo, mayor agresividad en el
tratamiento en vas a lograr metas teraputicas tambin ms
agresivas.
La estrategia para tratar cada FRCM esta bien definida, el
armamentarium farmacolgico para desarrollar cada estrategia
tambin esta consensado. Especialmente en el individuo con OVMI-RI-SxM, hemos de recordar que se han de seleccionar frmacos
que independientemente de su poder reductor de peso corporal, TA,
lpidos o glucosa, no ocasionen dao metablico-hemodinmico
colateral e idealmente que hayan demostrado rganoproteccin y
reduccin de ECV clnicos y/o muerte cardiovascular.
Tratamiento secundario tardo. En el individuo con aterosclerosis
subclnica el tratamiento de los FRCM ha de ser como el de un
individuo de riesgo alto, incluyendo aspirina 100mg para reducir el
riesgo de aterotrombosis. Ese es el principal objetivo de la bsqueda
de enfermedad subclnica en un individuo asintomtico de riesgo
intermedio-alto. La condicin clnica (vg sintomtico atpico), la
carga de aterosclerosis subclnica (vg ICC > 300 UA) y las
enfermedades concomitantes (vg DM) son las principales variables
que determinan la indicacin de estudios de funcin (vg prueba de
esfuerzo) y en su caso, invasivos de bioimagen (vg coronariografa)
los cuales a su vez normarn el tratamiento especfico
correspondiente de acuerdo a guas.
Tratamiento paliativo. El tratamiento de los diferentes sndromes
clnicos cardiovasculares, esta fuera del alcance de este Atlas.
Tratamiento esencial. El consejo gentico sera una forma de

tratamiento esencial en caso de una fuerte carga gentica para OVMI-RI-SxM-ECV-DM2. La deteccin de hipodesarrollo fetal
secundario a disfuncin placentaria y/o desnutricin materna, son
situaciones frecuentes, especialmente en economas pobres y la
segunda ms que la primera son fcilmente corregibles. Lograr
ambientes para embarazos y bebs sanos es la primera etapa de
tratamiento.
Tratamiento primario. Mantener nios con un IMC entre las
percentilas 50 a 75 es una labor que involucra a todos los niveles de
una Sociedad, lamentablemente no sucede as y por ejemplo en
Mxico, 30% de la poblacin infantil tiene sobrepeso-obesidad.
El tratamiento del sobrepeso-obesidad en la infancia-adolescencia se
basa fundamentalmente en dieta, ejercicio y estrategias
complementarias no farmacolgicas. El empleo de frmacos como la
sibutramina y el orlistat se reservan para adolescentes mayores de 16
y 12 aos respectivamente con obesidad (IMC > percentila 85).
Tratamiento secundario temprano. El tratamiento integral de los
FRCM es hasta ahora nuestra mejor herramienta para disminuir el
riesgo de ECV y DM.
Partiendo de la premisa de que la obesidad y el sobrepeso siempre
deben de tratarse, es importante destacar que en nuestra era, los
trminos de pre-hipertensin arterial y pre-diabetes son aceptados y
existen estrategias farmacolgicas que han demostrado retardar la
aparicin de HTA y DM2 (ISRAA para la pre-HTA y metformin,
acarbosa, orlistat y agonistas PPARs-gama para DM2).
Independientemente de dichas consideraciones emergentes, est
133
Sndromes clnicos:
Figura 115
Continuo cardiometablico y niveles de tratamiento. Propuesta del autor
. De acuerdo a guias
Tratamiento de FRCM (Asa 100mg)

. TA <130/80 mmHg
. LDL < 100, c no-HDL <130, HDL > 60 mg%
. Si aplica HbA1c 6-7%
Tratamiento de pre HTA y pre DM2

Tratamiento de FRCM:
. HTA: de acuerdo a nivel de riesgo.

. Dislipidemia: De acuerdo a nivel de riesgo
. Diabetes mellitus: HbA1c 6-7%
Tratamiento de obesidad y tabaquismo

. Modificacin estilo de vida
. Sibutramina u Orlistat (> de 16 y 12 aos)
. Terapia antitabaco (Vareniclne)
Sobrealimentacin
Sedentarismo
Consejo gentico
Tratamiento de disfuncin placentaria
Tratamiento de desnutricin materno
-fetal.
Ambientes sanos para madres y nios
Gentica
Plasticidad gentica
134
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