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Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Autor y editor
Prlogo
Justificacin
ndice
1.- Introduccin
2.- Aterosclerosis. Enfermedad peditrica
3.- Endotelio y metabolismo. Vinculo funcional
4.- Metainflamacin. El principio del fin
5.- Obesidad visceral y el triunvirato
Clasificacin y metas teraputicas
Estrategias teraputicas
Re-enfoque psico-social
Ejercicio fsico
Dieta
Sibutramina
Orlistat
Resumen
6.- Hipertensin arterial sistmica y farmacoterapia
Clasificacin y metas teraputicas
Inhibicin del SRAA
Bloqueadores del canal L de calcio
Bloqueadores adrenrgicos beta
Diurticos tiazidicos
Claves de tratamiento
7.- Metabolismo de los lpidos, dislipidemia
aterognica y farmacoterapia.
Metabolismo exgeno, endgeno, reverso.
Dislipidemia aterognica. Mecanismo y claves de
tratamiento
007-010
011-014
015-024
025-040
041-050
051-067
068-082
Estatinas
Ezetimibe
Fibratos
Niacina
Claves de tratamiento
8.- Disglucemia, diabetes mellitus 2 y farmacoterapia.
Clasificacin y metas teraputicas
Determinantes del nivel de HbA1c
Perlas para la farmacoterapia de la DM2
Metformin
Sulfonilureas
Glitazonas
Insulinas
Viejos y nuevos frmacos
Claves de tratamiento
9.- Biomarcadores y bioimgenes.
Reserva vasodilatadora, microalbuminuria, PCRhs, inhibidor 1 del
activador de plasmingeno, clulas endoteliales progenitoras,
neovascularizacin.
ndice de calcio coronario, grosor ntima-media carotideo, ndice
tobillo-brazo.
10.- Algoritmos diagnstico-teraputicos.
Framingham, Reynolds-Ridker, Laval-Despres
Enfoque total 2009. Propuesta del autor
Bibliografa
094-108
109-120
121-134
135-149
Introduccin
1.- Introduccin
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Introduccin
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
10
2.- Aterosclerosis
Enfermedad peditrica
11
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
25
Prevalencia en %
20
Hombres
Mujeres
15
10
05
00
15-19
20-24
25-29
30-34
Edad en aos
Figura 1
A los 30 aos de edad 1 de cada 5 hombres tiene placas aterosclerosas avanzadas en la arteria
descendente anterior. Modificado de McGill HC et al. Circulation 2008;117:1216-1227
12
Evolucin de la Aterotrombosis
C
D
Figura 2
La evolucin de la aterotrombosis. En el panel A se muestra un corte de una arteria
coronaria descendente anterior (DA) normal con su cojinete endocrdico en el aspecto
latero-externo. En el panel B se muestra el corte de la DA de un adolescente de 15 aos de
edad con una lesin tipo IV . En el panel C se muestra el corte de la DA de un adulto de 30
aos con una lesin tipo VI. En el panel D se muestra el corte de la DA de un adulto de 50
aos con una lesin tipo VII-VIII.
13
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Determinantes Patobiolgicas de
Aterosclerosis Temprana (PDAY)
Asociacin directa
. Edad
. Sexo masculino
. Obesidad
. c-LDL y c-no-HDL (> percentil 75)
. Hipertensin arterial
. Hemoglobina glucosilada A1c (> 8%)
. Tabaquismo
Asociacin inversa
. c-HDL (< percentil 25)
Figura 3
La acumulacin de variables PDAY incrementa el riesgo de aterosclerosis precoz y
enfermedad cardiovascular en la edad adulta. Fuente. McGill HC et al. Circulation
2008;117:1216-1227
14
15
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Endotelio sano
El endotelio es el rgano ms importante de nuestro cuerpo. Su peso
aproximado es de 1 kg y su extensin de 5000 m2. El endotelio esta
diseado para regular:
a) El balance entre la vasodilatacin y la vasoconstriccin.
b) La permeabilidad selectiva de nutrientes y de 02 de la luz
vascular hacia los tejidos.
c) El balance entre la trombognesis y la trombolisis.
d) El equilibrio entre el estado anti y proinflamatorio.
e) El grado de hiperplasia de la capa celular muscular media.
f) La regeneracin endotelial por clulas endoteliales
progenitoras.
g) La angiognesis o neovascularizacin a partir de la vasa
vasorum de la adventicia.
Todo ello convierte al endotelio en un rgano sin igual. Conocer su
fisiologa, nos permite entender el origen y el significado de los signos
biolgicos, imagenolgicos e histopatolgicos que nos traducen una
reaccin funcional y/o una lesin estructural del endotelio y/o de
otros componentes vasculares. Tambin le da lgica a los algoritmos
de diagnstico y de tratamiento de la Aterotrombosis. De esta forma,
entendemos a los FRCM como activadores del endotelio, ante los
cuales, este rgano puede iniciar una reaccin fisiolgica que
evolucione hacia una distorsin en sus funciones normales, traducida
como cambios cuali y/o cuantitativos en mltiples molculas
denominadas biomarcadores y/o evolucionar hacia una alteracin
estructural, la cual a partir de cierto grado puede ser detectada por
estudios de bioimagen, antes de manifestarse como un ECV.
Plaqueta
Eritrocito
Leucocito
Eritrocito
Onda de flujo
ON
Eritrocito
Leucocito
Plaqueta
CEs
Clulas musculares lisas
ON
Adventicia
Figura 4
Las CEs forman una monocapa que recubre a todos los segmentos vasculares. Su
capacidad para la sntesis de xido ntrico (ON) le permite ejercer su acciones auto, para y
endocrinas. Tomado de Morales E. Endocardiocrinologa 1 Ed. 2005
16
Cojinete endocrdico
Matriz intercelular
B
A
Flujo turbulento
Figura 5.
En el panel A se muestra un corte de
una arteria coronaria descendente
anterior (DA) normal con su cojinete
endocrdico en el sitio de impacto
hemodinmico (flecha roja) as como
las zonas de flujo turbulento
(hombros). En el panel B se muestra el
aspecto histolgico del cojinete
endocrdico con uniones intercelulares
laxas y una alta densidad de matriz
intercelular de proteoglicanos, elastina
y colgena. En el panel C se muestra el
corte de la DA sana en la cual se puede
apreciar la localizacin del cojinete
endocrdico en la regin lateroexterna, frente a la bifurcacin arterial.
Tomado de Stary. Arteriosclerosis.
1989; 9 (suplemento suppl1) 1-19-32.
Flujo turbulento
Cojinete endocrdico
17
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Friccin y KLF2
Eritrocito
Cilio primario de la membrana celular
RNAt de KLF2
MEF2
KLF2
R. Promotora
PkA
R. Reguladora
AMPc
Gen de KLF2
pG
Figura 6
En esta imagen se esquematiza como la friccin del eritrocito sobre el cilio primario
inicia una cascada enzimtica que concluye con la sntesis de la PRG o FT, KLF2, el
cual induce la transcripcin para la sntesis de eNOS. Interpretado de Nauli SM et al.
Circulation 2008;117:1161-1171.
18
KLF2 y eNOS
RNAt de eNOS
Gen de eNOS
R. Reguladora
R. Promotora
KLF2
eNOS
Figura 7
En esta imagen se esquematiza como el FT, KLF2 sintetizado en la CE por la cascada
enzimtica activada por el flujo laminar sobre el cilio primario, en la mismas CE acta a su
vez como FT en la regin promotora del gen de eNOS para la transcripcin y sntesis de
eNOS. Interpretado de Nauli SM et al. Circulation 2008;117:1161-1171.
19
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Secrecin de insulina
Secrecin de insulina
G
(1)
SUR-1
(2)
ATP>ADP
K+
(3)
Clula beta
++
(5)
I
(4)
K+
Ca++
Figura 8
Mecanismo secretagogo de la glucosa. La glucosa (G) ingerida, ingresa por
transportadores G1 (no dependientes de insulina) a la clula beta (1). Ello favorece la
sntesis de ATP con incremento del cociente ATP/ADP. Los canales de K, SUR-1 se
cierran en una relacin ATP dependiente (2), ello impide la salida de K (3) con
despolarizacin, incremento de la duracin del PA, ingreso de calcio (4) y secrecin de
insulina. Modificado de Elrod JW et al. Circulation 2008;117:1405-1413
20
Insulina
Accin hemodinmica
Receptor de membrana
I
tk
PI3k
PDk
Akt2
eNOS
Figura 9
En esta imagen se esquematiza como la unin de la
insulina (I) a su receptor de membrana tipo tirosin-kinasa
(tk) en la CE, fosforila a la eNOS (protena blanco) e
induce la sntesis de ON.
Modificado de: Morales E. Atlas de Estatinas,
Aterotrombosis y Pleiotropismo. 1 Ed. 2008.
Arginina+BH4 = ON
21
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
2x
2x
Flujo sanguneo
Reclutamiento capilar
Captacin de glucosa
2x
Figura 10
En esta imagen se esquematiza el efecto hemodinmico-metablico de la insulina
durante el estado prandial. En el panel A se ilustra el incremento del reclutamiento
capilar. En el panel B se ilustra el incremento del flujo sanguneo secundario al
reclutamiento capilar. En el panel C se ilustra el efecto final, es decir la captacin de
glucosa por el musculo, misma que define a la sensibilidad a la insulina y depende del
incremento del flujo sanguneo con aporte del efector hormonal (insulina) y de sus
sustratos, la glucosa y los AGL. Modificado de Morales E. Atlas de Estatinas,
Aterotrombosis y Pleiotropismo. 1 Ed. 2008.
22
Insulina
Acciones metablicas
Receptor de membrana
tk
PI3k
PDk
Figura 11
Acciones metablicas de la insulina.
Akt1
pBlanco
2.- Adipocito
Lipognesis
Antilipolisis
1.- Miocito
Capt. de glucosa
Capt. de AGL
3.- Hepatocito
Glucogenognesis
Antigluconeognesis
23
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Insulina
Sus acciones
Receptor de membrana
I
tk
PDk
Akt1-2
pBlanco
Figura 12
24
PI3k
4.- Clula endotelial
Vasodilatacin
Anti-inflamacin
2.- Adipocito
Lipognesis
Antilipolisis
1.- Miocito
Capt. de glucosa
Capt. de AGL
3.- Hepatocito
Glucogenognesis
Antigluconeognesis
4.- Metainflamacin
El principio del fin
25
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Adipocitos diferenciados
Dieta-AGL
AGL-ATP
Adipocitos diferenciados
TG
TG
TG
Figura 13
En condiciones de salud, los adipocitos diferenciados tienen la capacidad de sintetizar TG a
partir de los AGL ingeridos en la dieta. Bajo demanda energtica, los TG son hidrolizados
con liberacin de AGL como sustrato energtico, el resto se resintetiza como TG.
26
Preadipocito
Preadipocito
Preadipocito
Linfocito
Monocito
Monocito
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Sx. Metablico
Figura 14
En la OV, se establece un proceso inflamatorio iniciado en el estroma adiposo visceral, mismo
que condiciona RI-Sx.M. Interpretado de Gustafson B et al. ATVB. 2007; 27:2276-2283.
27
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Peso al nacer en kg
3.65
3.50
3.35
1 2 3 4 5 6
Cociente HGT bebe/mam
Figura 15
En esta grfica se muestra la relacin entre la Hemoglobina Glucosilada Total (HGT) del
bebe al nacer y la de la mam. Es claro que a mayor cociente, menor peso al nacer. Este
tipo de relacin identifica a los nios de bajo peso al nacer con RI, traducida por niveles
elevados de HGT. Modificado de Pfab T et al. Circulation 2006;114:1687-1692
28
30%
Refrescos
Carnes
Leche y
derivados
Frutas y
verduras
30%
Carbohidratos
refinados
00%
Figura 16
En esta grfica se muestra la evolucin del gasto familiar en Mxico del ao 1986 al ao
1998, segn la Encuesta de Ingreso y Gasto en los Hogares realizada por el INEGI. Es
clara la reduccin en el consumo de frutas, verduras, lacteos y carnes, con un incremento
proporcionalmente inverso en carbohidratos refinados y especialmente de refrescos.
Modificado de Rivera-Dommarco J, Barquera S et al. Public Health Nutrition
2002;5:A:113-122.
29
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
DM2-Aterotrombosis-ECVs
Aterosclerosis subclnica
Disfuncin Metablico-Endotelial
-HTA-dislipidemia-disglucemia-
Dieta hipercalrica
Sedentarismo
Sensibilidad gentica-ambiental
Gentica
Plasticidad gentica
Figura 17
Propuesta del autor del Continuo del Riesgo.Cardio.Metablico.Total. Ver captulo
10 de esta obra.
30
Adipocitos centrales
Adipocitos perifricos
Preadipocitos 1
Miocitos
Preadipocitos 2
Hepatocitos
Monocitos
Clulas Endoteliales
Linfocitos Th1
Clulas
Figura 18
En esta grfica se muestran los conos que en este Atlas, ilustrarn a las diferentes estirpes
celulares involucradas en el continuo del RCMT.
31
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Energa e Inmunidad
Adipocitos
Figura 19
En esta grfica se ilustra la interaccin entre dos sistemas vitales
para los seres vivos. El sistema de deposito energtico,
representado por los adipocitos y el sistema de inmunidad celular,
representado por los leucocitos.
En un ambiente de escases alimenticia, la accin almacenadora de
TG en los adipocitos resulta vital, entre otras, para brindar los
sustratos energticos de AGL que requiere el inicio y el
sostenimiento de la respuesta inmune celular contra las
infecciones. Fisiolgicamente la respuesta inmune celular aguda, a
travs de las citoquinas provoca un estado transitorio de RI, el cual
facilita que los sustratos energticos no se depositen, sino se
deriven hacia el proceso de respuesta inmune.
Interpretado de Hotamisligil G.
Nature 2006;444;14:860-866
Leucocitos
32
Inmunodeficiencia vs Metainflamacin
Adipocitos
AGL en dficit
AGL en exceso
Desnutricin
Obesidad
Leucocitos
Figura 20
Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB
2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310
33
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Metainflamacin. 1 etapa
Adipocitos
MCP1
AGL en exceso
NFkB activado
NFkB
Preadipocitos-1
Figura 21
Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB
2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310
34
Metainflamacin. 2 etapa
Preadipocitos-1
TNFaR
TNFaR activado
TNFa
MCP1-AGL
TLR activado
TLR
35
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Metainflamacin. 2 etapa
Preadipocitos-2
PPARg
PPARg inactivo
Adiponectina
TNFalfa
TLR
36
Metainflamacin. 3 etapa
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Eje metablico-hemodinmico
Figura 24
Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB
2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310
37
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Metainflamacin y DM2
Fallo y apoptosis de clula beta-DM2
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Obesidad-Metainflamacin-RI
Figura 25
Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB
2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310.
38
Metainflamacin y aterognesis
Aterognesis
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Obesidad-Metainflamacin-RI
Figura 26
Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB
2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310
39
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Citoquinas
Adipocito
Adiponectina
CE
Hepatocito
Miocito
Obesidad-MI-RI-Sx. Metablico
Figura 27
Interpretada de: Hotamisligil G. Nature 2006;444;14:860-866. Gustafson B et al. ATVB
2007;27:2276-2283. Kintscher U et al. ATVB 2008;28:1304-1310.
40
41
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
2.0
1.5
1.0
0.5
Q1
Q2
Q3
Q4
Q5
0.0
Relacin Cintura/Cadera
(por quartiles)
Figura 28
En este estudio se corrobora que la relacin cintura/cadera es el mejor parmetro
antropomtrico para evaluar el riesgo cardiovascular. Modificada de MPhil et al. Circulation
2007;116:2933-2943
42
Estrategias de tratamiento en
Sobrepeso y en Obesidad
43
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
1.- Tabaquismo.
. Siempre negativo.
44
Reduccin de peso en Kg y
diferentes tipos de dieta
00
Baja en grasas
Mediterrnea
Baja en carbohidratos
-04
5 kg en 1 ao
-08
Da 00
Mes 12
Mes 24
Figura 31
Efectos sobre el peso corporal de diferentes tipos de dieta. Modificada de Shai I et al. N
Engl J Med 2008;359:229-241
45
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Estudio STORM
Sibutramina vs Placebo
Kg
102
Sibutramina
Placebo
No intervencin
- 12 kg
090
Da 0
6Mes
Figura 32
Modificada de James WPT et al. Lancet 2000;356:2119-2125. Reduccin absoluta de
12 kg con Sibutramina en los 1os 6 meses y efecto sostenido al ao.
46
Cambio promedio en %
Sibutramina. TA y lpidos
04
02
00
-02
-04
20
10
00
10
Placebo
Sibutramina todos
Placebo
Sibutramina todos
>05% prdida de peso
>10% prdida de peso
Triglicridos
Colesterol-VLDL
Colesterol-HDL
20
30
Figura 33-34
Modificado de James WPT et al (STORM trial). Lancet 2000;356:2119-2125
47
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Sibutramina vs Orlistat
Orlistat. El orlistat es un frmaco autorizado globalmente y
%
80
Sibutramina 15 mg
vs Placebo
Orlistat 240 mg
vs Placebo
63%
60
50%
40
30%
24%
20
00
Figura 35
Modificada de Finner N. Eur Heart J 2005 (suppl L); L32-L38
48
Eje entero-insular
Apetito-Saciedad. Efecto Ghrelina
Ayuno
Ghrelina
H. ventromedial
NPY-AGRP
N. paraventricular
Apetito
Ingesta
Insulina-Leptina
H. ventromedial
CART-MSH
N. lateral
Saciedad
Figura 36
Interpretada de Angelopoulus N et al. Met Clin Exp. 2005; 54:1202-1217.
49
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Sibutramina vs Orlistat
Reduccin de cintura abdominal
Sibutramina
vs Placebo
Orlistat
vs Placebo
4
-4.7
-6.2
8
12
-7.9
-11.9
Figura 37
Modificada de Finner N. Eur Heart J 2005 (suppl L); L32-L38
50
Hipertensin Arterial
070 mm Hg
10
120 mm Hg
140 mm Hg
6
4
2
0
Figura 38
Efecto de la TAS sobre la concentracin y profundidad de c-LDL en el subendotelio.
Modificado de Meyer G et al. Circ Res. 1996;79:532-540.
51
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
80
Mujeres
Hombres
60
40
20
00
74-119 120-139 140-159 160-179 180-300
Presin arterial sistlica en mmHg
Figura 39
Modificada de Kannel WB et al. Cardiovasc Pharmacol 1993;21 (suppl 2):S27-S37. En
esta grfica se muestra la incidencia de ECV de acuerdo al nivel de PAS en un
seguimiento a 38 aos de la poblacin de Framingham entre 65 y 94 aos de edad. Es
claro que el RCV se asocia exponencialmente a la PAS e inicia con PAS >115 mmHg.
52
Angiotensina I
Angiotensina II
r-ATI
3
Figura 40
Modificado de Goodfriend TL
Hypertensin Primer 2003:8-11
ECA
2
Vasoconstriccin
Secrecin de Aldosterona
4
53
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Aliskiren
Primer inhibidor oral de renina
Angiotensingeno
Aliskiren
Angiotensina I
Angiotensina II
r-ATI
ECA
Vasoconstriccin
Secrecin de Aldosterona
Figura 41
Inhibicin proximal del SRAA por Aliskiren. Interpretado de Brown MJ. Circulation.
2008;118:773-784.
54
Inhibidores de la ECA
Grupo farmacolgico imbatible
Angiotensingeno
Renina
Angiotensina I
Angiotensina II
IECA
Bradicinina
r-ATI
Vasoconstriccin
Secrecin de Aldosterona
Figura 42
Inhibicin de la ECA. Efecto dual de reducir Angiotensina II e incrementar Bradicinina.
Modificado de Sica D. Hypertensin Primer 2003:426-429
55
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Benazepril
*Captopril
*Enalapril
*Fosinopril
*Lisinopril
Moexipril
*Perindopril
*Quinapril
*Ramipril
*Trandolapril
020-040 mg
075-300
005-040
010-040
010-040
7.5-030
004-016
020-080
005-020
002-008
Figura 43
Adaptada y actualizada de Sica D. Hypertension Primer 2003:426-429. IECAS
comercializados y dosis recomendadas. El * marca a los IECAs autorizados por la FDA
para su uso en ICC.
56
Bloqueo R-AII-AT1
BRAII
pG
Ca
PLC
PkC
pBlanco
TA
Figura 44
Modificado de Morales E. Endocardiocrinologia. 1 Ed. 2005. Efecto y principales
efectores anti-HTA de los BRAII-AT1
57
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
**Losartan
*Valsartan
**Irbesartan
Eprosartan
Telmisartan
*Candesartan
Olmesartan
050-100 mg
080-320
150-300
400-800
040-080
008-032
020-040
Figura 45
Adaptada y actualizada de Weber MA. Hypertension Primer 2003:430-432. BRAII
comercializados y dosis recomendadas. El ** marca a los BRAII autorizados por la FDA
para su uso en Nefropata y el * marca a los BRA autorizados por la FDA para su uso en
ICC sistlica.
58
Bloqueo de Aldosterona
Bloqueadores de aldosterona (BA). La espirinolactona es un
antiguo frmaco bloqueador, no selectivo de aldosterona. La
eplenorenona es un frmaco reciente, modificado para tener una
mayor selectividad por el receptor de aldosterona.
Efecto teraputico. Reduccin de la presin arterial con una eficacia
especial en individuos de raza negra, edad avanzada y DM-Sx.M.
Mecanismo de accin. La aldosterona es una hormona que al unirse
a su receptor nuclear en las clulas de los tbulos contorneado distal y
colector, produce reabsorcin de agua y sodio, con excrecin de
potasio. As mismo la aldosterona produce muchas otras acciones
potencialmente patognicas, entre otras por accin extranuclear, se ha
asociado al desarrollo de fibrosis intersticial en corazn, rin y en
vasos sanguneos. El bloqueo especfico del receptor para
aldosterona, impide la activacin del mismo y con ello inhibe la
retencin de agua y de sodio, con reduccin del volumen y de la
reactividad vasculares. As mismo, est documentada una reduccin
en el reciclamiento de colgeno a nivel cardio, nefro y vascular.
Ambos BA comercializados, son activos por va oral, con una vida
media promedio que permite su administracin cada 24 hr.
La principal diferencia entre la espirinolactona y la eplenorenona es su
selectividad por los receptores nucleares de aldosterona. La
espironolactona se une en grado variable a receptores hormonales
para progesterona y andrgenos, no as la eplenorenona. Los BA han
sido evaluados como monoterapia y en combinacin con todos los
grupos farmacolgicos anti-HTA.
59
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
BA comercializados y dosis
*Espironolactona
Eplenorenona
025-200 mg
050-100
Figura 47
Adaptada de Epstein M. Hypertension Primer 2003:414-416. Dosis de los BA para HTA
e ICC sistlica. La aldosterona tiene indicacin aprobada en el tratamiento de
Hiperaldosteronismo e indicacin no aprobada en el Sx. de ovarios poliqusticos.
60
TAS braquial
TAS en mmHg
B
A
130
TAS central
125
120
115
0
0.5
1.5
2.5
Figura 48
Esta grfica demuestra la reduccin de la presin arterial central con el empleo de
dihidropiridinas a diferencia de lo observado con el empleo de betabloqueador.
Estudio CAF. Modificada Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-25.
61
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Amlodipina
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nifedipina
*Nimodipina
Nisoldipina
Diltiazem
Verapamil
2.5-010 mg
2.5-020
2.5-005
030-060
030-120
060-180
010-040
120-360
120-360
Figura 49
Adaptada y actualizada de Weir MR e Izzo JL. Hypertension Primer 2003:433-436. Dosis
de los BCCa para HTA. La nimodipina* tiene indicacinen hemorragia subaracnoidea.
62
Bloqueo beta-adrenrgico
Por qu los BB + TZ incrementan la RI
BB+TZ
Captacin de glucosa
Flujo sanguneo
Reclutamiento capilar
25%
30
30-120
10-30
Figura 50
El reclutamiento capilar, el incremento del flujo sanguneo y la captacin de glucosa en el
msculo esqueltico son variables insulinodependientes. En condiciones de RI, dichas
funciones estn deterioradas. La reduccin del volumen plasmtico y la hipokalemia
causados por los diurticos TZ y la vasoconstriccin por predominio alfa-adrenrgico
causada por los BB no selectivos, afectan las variables insulinodependientes previamente
referidas. Esta hiptesis explica el efecto diabetognico de la combinacin BB+TZ en el
enfermo con Sx.M. Interpretado de Kim J et al. Circulation. 2006;113:1888-1904.
63
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
BB comercializados, dosis y ms
. Acebutolol
. Atenolol
. Betaxolol
. Bisoprolol
. Carteolol
. Carvedilol
. Esmolol
. Labetalol
. Metoprolol
. Nadolol
. Nebivolol
. Oxprenolol
. Penbutolol
. Pindolol
. Propranolol
. Sotalol
. Timolol
. 200-800 mg
. 025-100
. 010-020
. 2.5-020
. 2.5-010
. 2.5-025
. IV
. 100-400
. 025-200
. 040-320
.
.
. 010-020
. 005-015
. 010-240
.
. 020-060
. 00.3
. 01.0
. 01.0
. 10.0
. 10.0
. 10.0
. 00.02
. 00.3
. 01.0
. 01.0
. 10.0
. 00.5
. 01.0
. 06.0
. 01.0
. 00.3
. 00.6
.+
. ++
. ++
. ++
.
.
. ++
.
. ++
.
. ++
.+
.
.
.
.
.
.+
.
.
.
.+
.
.
.+
.
.
.
.+
.+
. ++
.
.
.
.+
.
.+
.
.
. ++
.
.
.
.
.
.
.+
.+
.
.
Figura 51
Adaptada y actualizada de Frishman WH y Sica D. Hypertension Primer 2003:417-421.
Diferentes BB comercializados, dosis en HTA y ms: Pot BB1: Potencia de bloqueo
beta-1 comparado con propranolol. Sel. B1: Selectividad beta-1. Act. SMI: Actividad
simpaticomimtica intrnseca. Act EM: Actividad estabilizadora de membrana.
64
Diurticos. Tiazidas
Diurtico TZ
Na+
Reabsorcin de Na y Mg
Mg+
Volumen plasmtico
Gasto cardiaco
.
. TA
.
.
Flujo renal
AP Renina
FG
. Aldosterona
Abs. AU
. Potasio
Abs. Ca++ . RI
Figura 52
El efecto diurtico de las TZ tiene un costo hemodinmico y metablico, ambos dosis
dependiente. Por lo anterior en el enfermo con Sx.M, la terapa anti-HTA con dosis
superiores a 12.5mg de TZ no son recomendables ya que provocan incremento de la RI,
especialmente disglucemia-DM2, importantes transtornos electroliticos e hiperuricemia
entre los ms importantes. Interpretado de Kaplan NM. Systemic Hypertensin. En
Braunwald sHeart Disease. Textbook of Cardiovascular Medicine 7 Ed pp 999.
65
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
. Bendroflumetiazida*
. Ciclotiazida*
. Hidroclorotiazida*
. Meticlotiazida*
. Triclometiazida*
. Clortalidona**
. Indapamida**
. Metolazona**
. Bumetamida***
. cido etacrinico***
. Furosemide***
. Torsemide***
. Amiloride****
. Eplenorenona****
. Espironolactona****
. Triamterene****
. 1.25-5 mg
. 0.125-1
. 6.25-50
. 2.5-5
. 1.0-4
. 12.5-50
. 1.25-2.5
. 0.5-10
. 0.5-5
. 25-100
. 40-480
. 5-40
. 5-10
. 50-200
. 25-100
. 50-100
Figura 53
Diferentes diurticos: * Tiazidas; ** Sulfamidas relacionadas; *** Diurticos de Asa
(empleados para IC); **** Diurticos ahorradores de potasio.
Interpretado de Kaplan NM. Systemic Hypertensin. En Braunwald sHeart Disease.
Textbook of Cardiovascular Medicine 7 Ed pp 998.
66
Claves de tratamiento
Algoritmo de tratamiento anti-HTA en Sx.M
TA > 130/85 mmHg
Hbitos de vida sana
RCM intermedio
RCM alto-mximo
Control hemodinmico
1.- Inhibicin del SRAA y/o
Bloqueo de Ca++
2.- Diurtico TZ
3.- Bloqueo B1 selectivo
< 140/90mmHg
menos mejor
menos mejor
Figura 54
A partir del criterio de TA 130/85 (criterio para Sx.M), siempre se iniciaran habitos de vida
sana; as mismo la inexistencia o existencia de DM2 o ECV clnicas nos permite
presuponer el RCM intermedio o alto y fijar una meta inicial. Los frmacos anti-HTA en
orden de preferencia en Sx.M son como se anotan.
67
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
B100
AI
Figura 55
Esquematizacin de lpidos y apoprotenas.
68
Metabolismo exgeno
Quilomicrn naciente
AI
B48
B48
AIV
Figura 56
Representacin de un Quilomicrn naciente con su contenido de triglicridos, fosfolpidos
y colesterol con su recubierta anfiptica de apoprotenas, AI, AIV y caractersticamente
B48.
69
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
CIII
Quilomicrn
maduro
B48
CIII
B48
CII
Quilomicrn
remanente
Figura 57
Transformacin de QM maduro en QM remanente
70
Metabolismo endgeno
VLDL
CIII
B100
CII
Figura 58
Representacin de una VLDL Very Low Density Lipoprotein con su contenido de
triglicridos, fosfolpidos y colesterol con su recubierta anfipatica de apoprotenas, CII,
CIII, E y caractersticamente B100.
71
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Figura 59
Metabolismo endgeno. La VLDL (1) originada
en el hepatocito, es hidrolizada en TG y FL por la LPL
endotelial, dando origen a la IDL (2) a su vez, en su
recirculacin, la IDL ser rehidrolizada por la LPL heptica;
la LDL (3) resultante rica en colesterol ser reconocida en
apo E o en apo B100 por los receptores LDL o LRP (4)
CIII
VLDL (1)
B100
CIII
CIII
B100
B100
CIII
LDL (4)
Transfiriendo CE
CII
IDL (2)
E
B100
CII
72
LDL (3)
Figura 60
Va indirecta del TRC. La CETP
transfiere colesterol de las HDL (6) hacia
las VLDL (5 )a cambio de TG.
CIII
B100
VLDL (5)
Dona TG
CII
CETP
A1
HDL (6)
Dona CE
73
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Metabolismo reverso
Binomio Macrfago-HDL naciente
Figura 61
TRC. Primer paso. El CL (1) es reconocido
por el receptor CD-36 del macrfago,
interiorizado (2) y posteriormente por medio
de los cassettes ABC-A1 y ABC-G1,
transferido (3) a la prebeta-HDL para formar
a la HDL alfa e iniciar el TRC.
74
A1
Figura 62
Metabolismo reverso. La HDL naciente (1) originada
en el hepatocito y en el enterocito, circula y en su interaccin con
el macrfago subendotelial, capta CL, transformandose en una
HDL alfa (2). En la HDL alfa por accin de la LCAT, el CL se esterifica,
y la transforma en una HDL3 (3) la cual al enriquecerce con FL por accin de la
PLTP y captar a travs del cassette ABC-G1 y esterificar ms colesterol,
finalmente se convierte en una HDL2 madura (4). La HDL2 transferira el
colesterol al hepatocito a traves del SR B1, para su ulterior eliminacin.
HDLn (1)
A1
HDLa (2)
HDL3 (3)
A1
A1
A1
HDL2 (4)
75
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Totall
A1
Figura 63
Catabolismo HDL2. El HDL2
depletado de CE e hidrolizado de TG y
de FL por accin de la LPLe, ser
reciclado en sus componentes a nivel
heptico o bien eliminado por va renal
A1
76
Dislipidemia aterognica
Dislipidemia aterognica
VLDL vouyant
CIII
B100
CII
Figura 64
Representacin de una VLDL vouyant o pletrica de TG y FL. La lipolisis exaltada con
exceso de AGL y glicerol y la regulacin al alza de la sntesis heptica de VLDL-1, ambos
determinados por el estado de RI, son los mecanismos que explican la existencia de VLDL
vouyant.
77
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
CIII
B100
CIII I-LDL (2)
TG
Figura 65
Formacin de LDL densa y pequea. El
Exceso de AGL y glicerol resultante de la RI proporciona
el sustrato para una myor sntesis heptica de VLDL2 rica
en TG o voauyant (1). Esta, por accin de la CEPT, hereda
un alto contenido de TG a sus hijas IDL y LDL (2)
las cuales al ser hidrolizadas por las LPLs, pierden su
contenido de TG y FL propiciando una condensacin de
colesterol con una reduccin en su tamao, es decir una
LDL densa en colesterol, pequea y altamente aterognica (3).
CETP
CII
E
CIII
Aterognesis
B100
LDL dp (3)
78
CII
B100
Dislipidemia aterognica
CIII
HDL2 (2)
B100
CETP
CE
TG
CII
CII
Eliminacin
o reciclaje
HDLalfa (4)
A1
A1
CII
HDL3 (3)
A1
79
Figura 66
Reduccin de HDL. El incremento de VLDL vouyant (1) y la
exaltacin de la CETP propicia un intercambio suprafisiolgico
de TG de las VLDL hacia las HDL y de CE de las HDL hacia
las VLDL (via indirecta del TRC).
El incremento de HDL rica en TG (2) y la mayor actividad de
las LPLs ocasiona una mayor hidrolisis de TG de las HDL,
transformandola progresivamente de una HDL2 eufuncional
hacia una HDL3 disfuncional (3) y posteriormente en una HDL
alfa (4) que ser catalizada o reciclada.
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
LDL aterognica
b) LDL densas y pequeas incrementadas. El incremento de la
VLDL-2 rica en TG, regula al alza a la CETP Cholesterol-EstherTransfer-protein y a las LPLs Lipo-Protein-Lipase heptica y
endotelial. Lo primero, determina un mayor intercambio de TG desde
las VLDL vouyant, hacia las IDL y LDL. Estas ltimas al circular y
ser hidrolizadas por las LPLs, pierden su contenido de TG y PL e
incrementan su proporcin de colesterol, transformndose as en
molculas pequeas y densas en colesterol.
Estas molculas no son reconocidas por los receptores hepticos para
LDL, incrementando con ello su permanencia en la circulacin, as
mismo son elctricamente retenidas y oxidadas (apo B100
modificada) en el subendotelio. Ambas caractersticas las vuelven
altamente aterognicas.
c) HDL < 40-45 mg%. Al igual que en el inciso previo, el
incremento de las VLDL ricas en TG y la regulacin al alza de la
CETP y de las LPLs heptica y endotelial, determina una mayor
transferencia de TG desde las VLDL-2 hacia las HDL-2
convirtindolas en HDL-3. Estas ltimas al circular y ser hidrolizadas
por las LPLs pierden su contenido de TG y se transforman en HDL
alfa, la cual puede reciclarse o bien ser eliminada a nivel renal.
Por dicho mecanismo se explica la reduccin en la concentracin
plasmtica (promedio 16%) y en la funcionalidad de la HDL-2,
molcula que como ya se analiz, promueve mltiples funciones
antiaterognicas. Si bien el transporte reverso de colesterol es la
funcin ms conocida, su proteoma con ms de 20 protenas, le
confiere entre otras, funciones antinflamatorias muy importantes.
CIII
VLDL vouyant
B100
CIII
CII
E
CII
CII
Figura 67
Esencia de la DLA.
Las VLDL vouyant determinan el
incremento de LDL aterognica y el decremento
en la cantidad y la calidad de HDL antiaterognica.
80
Claves de tratamiento
Algoritmo de tratamiento de la DLA en Sx.M
RCM alto
RCM mximo
LDL < 70
c no-HDL* < 100
HDL > 60
Figura 68
Antes que nada todo enfermo con OV debe conocer sus niveles de CT, LDL, HDL y c no
HDL. Dando por hecho que el enfermo con Sx.M tiene al menos un RCM intermedio, las
metas a alcanzar dependeran de su RCM intermedio, alto o mximo (DM2 + ECV clnica).
* Aplica cuando los TG son > 200mg%
81
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
82
Figura 69
Siempre LDL ser la primera
meta a alcanzar. (1) dosis
calculada de acuerdo a la
potencia de la estatina y la brecha
teraputica. (2) antes del empleo
de terapia combinada la dosis
inicial se debe escalar a la dosis
mxima. (3) el ezetimibe se
justifica en caso de una dosis
inicial o escalada de estatina no
tolerada o bien una dosis mxima
insuficiente para llegar a la meta.
Las metas 2 y 3 y por ende la
adicin de fibrato o niacina
depende de un juicio clnico
individualizado; en terminos
generales y dado que el c-HDL
sufre modificaciones despus de
reducir el c no-HDL, es
preferible atacar primero el
c no-HDL (o los TG de acuerdo
a la escuela Europea) y una vez
alcanzada dicha meta recalcular
HDL y valorar terapia triple.
Ver secciones de cada frmaco.
Estatinas
Estatinas
Acetil-CoA
Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA
Estatinas
Mevalonato
Isopentanil PP
Colesterol
Farnesil-PP
Geranil-PP
Figura 70
Esquema simplificado de la sntesis de colesterol e isoprenoides. Es de resaltar que el
bloqueo proximal en la sntesis de mevalonato por las estatinas, no solo disminuye la
sntesis de colesterol, sino tambin la de isoprenoides.
Tomado de Morales E. Atlas de Pleiotropismo 1 Ed. 2008.
83
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Reaccin Inflamatoria
Figura 71
Activacin inflamatoria, isoprenoides y estatinas. Uno de los iniciadores de la reaccin
inflamatoria es la activacin de protenas G pequeas o smg (GTPasas). Dicha activacin
depende de la concentracin citoplasmtica de isoprenoides (FPP y GPP) los cuales
permiten el anclamiento de la GTPasa a la membrana celular. Una vez anclada la
GTPasa a la membrana celular, est en condiciones de transmitir del exterior hacia el
interior celular la seal inflamatoria.
Los efectos pleiotropicos de las estatinas dependen fundamentalmente del bloqueo en la
sntesis de isoprenoides, lo cual inhibe la produccin de RLO2 y la activacin de FT
proinflamatorios, permitiendo la expresin de sistmas antinflamatorios como el FT,
KLF2, el sistema PI3k-Akt2-eNOS e inhibiendo la de FT como el NFkB.
Tomado de Morales E. Atlas de Pleiotropismo 1 Ed. 2008
84
Etstatinas
1
3
2 4 5
8
35%
7
6
50mg%
Figura 72
Las estatinas en individuos sin ECV previa, con HTA de alto riesgo (ASCOT) y DM2 (CARDS)
han demostrado una reduccin promediada de 35% en el riesgo de un primer ECV cuando se
logra una reduccin de 50mg% en la cifra de c-LDL, ello independientemente del nivel basal del
lpido. A reserva del impacto que el estudio JUPITER tenga en las guas vigentes, esta es la
evidencia actual. Adaptado de Lancet 2005;366:1267-1278
85
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Ezetimibe
Porciento de individuos con LDL < 100mg%
100%
92%
96%
90%
84%
75%
Figura 73
Porcentaje de
individuos con
hipercolesterolemia
que alcanzaron un
valor < 100mg% de
c-LDL con la
combinacin de
10mg de ezetimibe y
dosis de 20, 40 y
80mg de simvastatina.
Modificado de
Catapano A y cols.
Curr Med Res
2006;22:2041-2053
50%
25%
00%
10/20
Dosis ezetimibe/simvastatina en mg
86
Ezetimibe
LDL meta
Estatina
Escalar dosis ptima
Intolerancia
Meta no lograda
Agregar
Ezetimibe
Figura 74
Algoritmo propuesto para el empleo actual de ezetimibe. En caso de intolerancia por
eventos adversos asociados a la estatina o por imposibilidad de alcanzar la meta con la
estatina sola, es cuando se recomienda el agregar ezetimibe. Adaptado de Canon C y O
Gara P. Critical Pathways in Cardiovascular Diseases 2a Ed. 2007 pp 245
87
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Fibratos
LPLE
Figura 75
Mecanismo de accin de los agonistas PPARs. Los fibratos al cruzar la membrana celular
e introducirse al citoplasma se unen a la protena-receptor PPAR alfa, ello facilita la
activacin de ste por heterodimerizacin y su traslacin hacia los Elementos de
Respuesta Especfica de los PPARs (EREP) en la regin promotora de un gen especfico
(se ilustra al de la LPLe). La activacin del gen inicia la transcripcin y la sntesis de la
protena especfica al gen. Interpretado de Barter PJ y Rye KA. ATVB 2008;28:39-46.
88
Fibratos
60
40
Gemfibrozil
Placebo
RRR 34%
RRR 56%
20
00
Poblacin total
c/TG >200mg%
Reducen TG
Reducen VLDL e IDL
Incrementan HDL
Incrementan el tamao de LDLdp
Incrementan del TRC
Reducen la inflamacin endotelio-vascular y en
estroma adiposo visceral.
Figura 76
Modificado de Barter P-Rye KA. ATBV 2008;28:39-46
89
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Niacina
Niacina. Los derivados del cido nicotnico son agonistas de los
receptores de membrana asociados a protenas G, denominados
HM74A.
Efecto teraputico. Incremento significativo de las c-HDL (25 a
35%) y un decremento moderado de TG, IDL, VLDL, LDL y Lpa.
Mecanismo de accin. La niacina es una integrante del complejo
vitamnico B. Ahora se conoce que es un agonista de los receptores
HM74A (tambin conocidos como GPR109A) en el adipocito, el
macrfago y el hepatocito con las siguientes acciones:
1.- Adipocito. Inhibicin de la LPL adipocitaria hormono sensible,
con reduccin en la lipolisis adipocitaria, por ende con disminucin,
en la liberacin de AGL y la resntesis heptica de TG y de VLDL.
2.- Macrfago. Agonismo de los receptores PPAR gama, con
incremento en la sntesis de los receptores CD36 (captadores de
LDL) y ABCA1 (transferidores de CE a las HDL). Por lo anterior se
presume un efecto positivo en el TRC.
3.- Hepatocito. Inhibicin de la transferasa de diacilglicerol
(DGAT2) y con ello disminucin de la sntesis de TG y de VLDL con
regulacin a la baja de la CETP. As mismo incremento en la sntesis y
reduccin en la recaptacin de ApoA1 y de HDL2. El resultado final
es una reduccin de VLDL vouyant con un incremento en HDL
eufuncional.
As a la niacina se le reconocen los siguientes efectos:
a) Incrementador de HDL (hasta 35%).
b) Reductor de lipoprotenas no-HDL (VLDL, IDL y LDL).
c) Favorecedor del transporte reverso de colesterol.
Niacina
Agoniza r-HM74A
Adipocito
Hepatocito
Macrfago
Aumenta CD36
Inhibe DGAT2
Reduce act-sint. CETP Aumenta ABCA1
Reduce cap-incrementa sint. A1-HDL2
Inhibe LPL
Incrementa HDL
Reduce TG-VLDL-IDL-LDL
Incrementa TRC
Figura 77
Adaptado de Lamon-Fava S et al. ATVB.2008;28:1672-1678.
90
Niacina
Niacina
Placebo
20
RRR 26%
10
00
Muerte CV y/o
IAM no fatal
IAM no fatal
RRR 24%
EVC y/o
ICT
Figura 78
% de ECVs
30
20
N+S
Placebo
RRR 90%
10
00
ECVs
+3.9%
3
2
4.3%
1
00
-0.4%
Figura 79
% de ECVs
30
% cambio de estenosis
91
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Claves de tratamiento
IMC >25k/m2
Cintura >80-90cm
Medir lpidos ayuno
Si TG >200mg%
a) c-LDL
b) c-no HDL
(c-Total- c-HDL)
c) c-HDL
92
Estatina ms
Fibrato, Niacina o ambos
IMC >25k/m2
Cintura >80-90cm
Medir lpidos ayuno
Si TG >200mg%
a) c-LDL
b) c-no HDL
(c-total - c-HDL)
c) c-HDL
1a. Estatina
1a. Fibrato
1a. Niacina
2a. Ezetimibe
2a. Niacina
2a. Fibrato
Riesgo moderado
a) LDL <130mg%, b) c no-HDL <160mg% y c) HDL >60mg%
Riesgo alto
a) LDL <100mg%, b) c no-HDL <130mg% y c) HDL >60mg%
Riesgo mximo
a) LDL <070mg%, b) c no-HDL <100mg% y c) HDL >60mg%
Figura 81
Adaptado de Guidelines for Metabolic Syndrome Treatment AHA 2005
93
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Ingesta alimenticia
Figura 82
La insulina se secreta normalmente ante un estmulo alimenticio en dos fases, una
primaria de corta duracin y una secundaria de mediana duracin. El efecto de las
incretinas y el estimulo de la glucemia sobre la clula beta son los dos estmulos para
inducir la secrecin de insulina. Interpretado de Cefalu WT in Medical Managment of
Diabetes and Heart Disease 2002: pp35-64
94
Disglucemia y DM2
6-6.5%
EASD
6.5-7%
ADA
> 7%
Figura 83
La brecha glucmica es la diferencia entre el nivel de HbA1c al diagnstico y la meta de
HbA1c; a mayor brecha mayor riesgo de ECV micro y macrovascular.
Para la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) la meta de HbA1c es < 7%, en tanto para
la Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) lo es
< 6.5%. Por otra parte, est recientemente demostrado que un control exigente con cifras
< 6% de HbA1c, implica un mayor riesgo de hipoglucemia, ECV y muerte, especialmente
en individuos con ECV previa.
Por lo anterior, es claro que el objetivo en DM2 deber ser lograr un nivel de HbA1c entre 6
y 7% para limitar el riesgo de ECV microvascular (especialmente retinopata y ceguera y
nefropatia e IRCT). La ECV macrovascular no solo requiere de un control glucmico
ptimo, tambin amerita un control global del RCMT, especialmente de lpidos y de
tensin arterial. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008;31:111.
95
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Determinantes de HbA1c y
riesgo de ECV micro-macrovascular
HbA1c = a + b + c
Glucemia pico o postprandial (b)
Pulso glucmico (c)
Ingesta de alimento
Glucemia basal o de ayuno (a)
Glucemia basal = ECV microvascular
Glucemia pico
+
= ECV macrovascular ( RLO2)
Pulso glucmico
Figura 84
Los determinantes de la HbA1c son la glucemia basal o de ayuno, la glucemia pico o
postprandial y el pulso glucmico. El conocimiento de estas variables es importante no
slo porque cada una tiene metas independientes, tambin por qu ahora se sabe que el
control del pulso glucmico y de la glucemia pico es fundamental para limitar el riesgo de
ECV macrovascular. Interpretado de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASD
Metting 2008 Rome Italy
96
Disglucemia y DM2
Sulfonilurea
Insulina
Glitazona
Esquemas
mixtos
Incretinas
Frmacos
adyuvantes
Figura 85
Algoritmo fisiolgico del tratamiento inicial normoglucemiante en DM2. Interpretado
de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASD Meeting 2008 Rome Italy.
97
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Glucemia pico
200mg
140mg
100mg
1hr
2hr
3hr
Figura 86
Aqu se esquematiza el comportamiento de un individuo con resistencia a la insulina.
Inicia con una GB de 140 mg, en la primera hora postcarga tiene una rpida elevacin de
la glucemia >200 mg. Sin embargo tiene un perfil de pseudonormalizacin con valores
practicamente normales a partir de la 2 hora.
En este tipo de perfil glucmico, el reducir la GB con estilo de vida sano y frmacos
insulinosensibilizadores es la eleccin teraputica de inicio. Interpretado de Monnier L.
Quality of glycaemic control. EASD Meeting 2008 Rome Italy
98
Disglucemia y DM2
Glucemia pico
200mg
140mg
100mg
1hr
2hr
Ingesta de alimento
Glucemia basal
3hr
Figura 87
Aqu se esquematiza el comportamiento de un individuo con deficiencia de insulina. Inicia
con una GB de 140 mg, en la primera hora postcarga tiene una rapida elevacin de la
glucemia >200 mg. A diferencia del enfermo con insulinoresistencia, no se presenta
pseudonormalizacin postcarga y los valores de glucemia se mantienen altos aun despus
de la 3 hr. En este tipo de perfil glucmico, es prioritario reducir la GP, el PG y el rea bajo
la curva de hiperglucemia, para ello los esquemas insulinosuplementadores de larga
duracin complementados con meglitinidas o insulina de corta duracin son la mejor
opcin teraputica.Interpretado de Monnier L. Quality of glycaemic control. EASD
Meeting 2008 Rome Italy.
99
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Metformin
PKC
LKB1
alfa
beta
gama
100
Figura 88
Aqu se esquematiza a la AMPk con sus tres
subunidades gama, beta y alfa. Esta ltima al
activarse, libera un grupo fosfato que estimular la
fosforilacin de otras enzimas para lograr un
efecto biolgico (vg activacin de Glut-4). El
metformin activa a una PK-calcio dependiente (1)
que favorece la sntesis de la proteina LKB1(2)
estimuladora directa de la subunidad alfa de la
AMPk (3).
Interpretado de Xie Z et al. Circulation 2008;
117:952-962.
Sulfonilureas
Sulfonilureas
K
K
SU
Ca
Figura 89
Mecanismo secretagogo de las SU. Las SU bloquean al receptor SUR-1 en la clula beta.
Este receptor es un canal de K, el cual al abrirse permite la salida de K. Su cierre ATPdependiente (estado prandial) o su bloqueo farmacolgico, impiden la salida de K (1), ello
incrementa las cargas positivas intracelulares, despolariza a la clula, incrementa la
duracin del PA, favorece la entrada de calcio (2) y ello dispara la secrecin de insulina (3).
Interpretado de Davis SN. J Diabetes and its Complications 2004;18:367-376
101
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Glitazonas
Agonistas PPAR gama o glitazonas. La pioglitazona (Pio) y
la rosiglitazona (Ros) son ligandos de los receptores nucleares PPAR
gama. La primera, tambin tiene actividad parcial sobre los receptores
PPAR alfa (fibrato like). Ambos son frmacos normoglucemiantes
por su accin sensibilizadora a la insulina.
Efecto teraputico. Reduccin de HbA1c entre 0.5% y 1.5%, de
manera directamente proporcional a la dosis (15-45 mg al da de
pioglitazona) y al nivel de HbA1c basal.
Mecanismo de accin. En el contexto del estado de OV-RI-SxM, la
desdiferenciacin del adipocito maduro hacia preadipocito 1-2,
ocasiona incremento sistmico de AGL y de adipocitoquinas, con
reduccin de adiponectina. En este ambiente, la represin de los
receptores nucleares PPAR gama, juega un papel causal muy
importante. As entonces, los agonistas de dichos receptores, al tener
un efecto estimulante, revierten en grado variable, la
desdiferenciacin de los preadipocitos 1-2, con reduccin del grado
de Metainflamacin y de RI. As es, como los agonistas PPAR gama,
ejercer una accin normoglucemiante. El efecto agonista PPAR alfa,
le da a la Pio un efecto adicional fibrato like.
Evidencias clnicas sobre la ECV. Tanto Ros, como Pio (estudios
DREAMS y ACTOS-NOW) han demostrado retardar la aparicin de
DM2 (indicacin an no aprobada). Si bien la Pio est considerada
como frmaco de nivel 2 en el algoritmo 2008 ADA-EASD, el
incremento de peso corporal y de la incidencia de edema e ICC para
ambas, amn de IAM para la Ros, hace de ellas, en especial de esta
ltima, una eleccin controversial para el enfermo con DM2 y ECV.
PPARg
PPARa
Figura 90
Mecanismo de accin de los agonistas PPARs gama. Las glitazonas al cruzar la
membrana celular e introducirse al citoplasma se unen a la protena-receptor PPAR
gama, ello facilita la activacin de ste por heterodimerizacin y su traslacin hacia los
Elementos de Respuesta Especfica de los PPARs (EREP) en la regin promotora de un
gen especfico (se ilustra al de la Adiponectina). La activacin del gen inicia la
transcripcin y la sntesis de la protena especfica al gen. La pioglitazona tambin es un
agonista parcial PPAR alfa. Interpretado de Barter PJ y Rye KA. ATVB 2008;28:39-46.
102
Insulinas
Insulinas
Insulinas. Todas las insulinas imitan los efectos de la insulina
endgena. Las insulinas actualmente disponibles son producidas por
ingeniera de DNA recombinante o bien son anlogos de la insulina, a
los cuales por sustitucin de uno o varios aminocidos, se les
modifican sus caractersticas farmacocinticas. De esta forma existen
disponibles insulinas, recombinantes y anlogas, de accin corta,
intermedia y larga.
Efecto teraputico. Reduccin de HbA1c entre 1% y 2% de manera
directamente proporcional a la dosis y al nivel basal de HbAlc.
Mecanismo de accin. El mecanismo de accin de todas las
insulinas es similar al de la insulina endgena. Las diferencias entre las
insulinas, radican especialmente en su tiempo de inicio de accin, pico
mximo de accin y duracin del efecto hipoglucemiante.
Las insulinas de accin ultrarpida y de corta duracin, son anlogos
de insulina (lispro, aspart y glulisina). Tienen un inicio de accin entre
5 y 15 minutos, un pico de accin mxima entre 30 y 90 minutos y
una duracin del efecto hipoglucemiante menor a 5 hr.
Las insulinas de accin intermedia (insulina humana recombinanteNPH e insulina anloga lispro-protamina). Tienen un inicio de accin
entre 2 y 4 horas, un pico de accin entre la 4 y la 10 hora y una
duracin del efecto entre 10 y 16 horas.
Las insulinas de accin larga o basal son anlogos de insulina (glargina
y detemir). Tienen un inicio de accin entre la 2 y la 4 hora, una
accin de meseta y por ende carecen de pico mximo y la duracin
del efecto es de 20 a 24 hr.
8am
9am
10am
11am
12am
1pm
2pm
Figura 91
Curva normal de insulinemia y glucemia en un ciclo prandial. Al ingerir alimento (8am) se
activa un pico rpido y de corta duracin de secrecin de insulina, seguido de una meseta
con duracin de 4-6hr que permitir mantener la glucemia y la lipemia en valores normales,
as como dotar a los tejidos perifricos de los sustratos energticos (glucosa y AGL). Este
perfil se repite con cada ciclo prandial y es el patrn a imitar por cualquier rgimn de
insulinizacin. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.
103
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Figura 92
Caractersticas principales de las insulinas. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.
Insulina
Anlogos acci
accin ultrarpida:
8am
9am
Humana regular:
Inicio
05-15 min.
30-60 min.
Pico
30-60 min.
02-03 hr.
Duracin
03-06 hr.
05-08 hr.
01-02 hr.
06-10 hr.
16-24 hr.
01-02 hr.
------
20-24 hr.
10am
11am
12am
1pm
2pm
104
3pm
4pm
5pm
6pm
7pm
8pm
Insulinas
8am
9am
10am
11am
12am
1pm
2pm
Figura 93
Esquema de insulinizacin ideal. La administracin de una dosis am o pm de insulina
basal, complementada con dosis preprandiales (1 a 3) de insulina de accin rpida y corta,
es el esquema que mejor imita al patrn fisiolgico de secrecin de insulina.
Pasos en insulinizacin. El 1,2, 3
Paso 1: Una dosis de insulina basal o intermedia-NPH.
Paso 2: Dos dosis (am y pm) de insulina intermedia-NPH o basal ms bolos preprandiales
(1 a 3) de rpida-corta.
Paso 3: Infusin continua
Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes Care. 2008; 31:1-11.
105
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Insulina basal
Sulfonilurea
Glitazona
Acarbosa
Inh. DPP-IV
Anal. GLP-1
Inh. TSG-2
PPARs duales
Pramlintide
Figura 94
Opciones teraputicas en DM2. Interpretado de Consenso 2008 ADA-EASD. Diabetes
Care. 2008; 31:1-11.
106
Claves de tratamiento
DM2-A1c >7%
Nivel 1
Paso 1
Nivel 2
Paso 2
A1c 7.1-8.5%
Insulina basal
Sulfonilurea
Pioglitazona
A1c > 7%
A1c > 7%
Paso 3
Sin ECV
107
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
108
Biomarcadores y bioimgenes
9.- Biomarcadores y
Bioimgenes
109
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Biomarcadores
Funcin endotelio-vascular
Vasodilatacin fisiolgica
Permeabilidad selectiva
Antinflamacin
Antitrombogenicidad
Regeneracin endotelial
Neovascularizacin
Biomarcador
RVP
Microalbuminuria
PCRhs
PAI-1
CEP CD37/KDR+
VEGF
Figura 96
Correlacin logica de las funciones endotelio-vasculares y sus biomarcadores
asociados. La importancia de este concpto es la comprensin de que, cualquier
biomarcador, est traduciendo el dao y la reaccin endotelio-vascular a la lesin. Todos
tienen un sentido Bayesiano y su capacidad de prediccin est relacionada con su
sensibilidad y su especficidad. Interpretado de Gaziano JM. Atlas of Cardiovascular
Risk Factors Ed. 2006
110
Reserva vasodilatadora
Reserva vasodilatadora
2.0
4.0
6.0
8.0
Figura 97
Correlacin entre la alteracin en la reserva vasodilatadora perifrica (RVP) y eventos
cardiovasculares. Modificado de Deanfield JE et al. Circulation. 2007;115:1285-1295.
111
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Microalbuminuria
Albuminuria y ECVs
15
p < 0.0001
10
05
00
T1
T2
T3
< 30 mg/24hr
Micro
Macro
30-300 mg/24hr
Albmina en orina de 24 hr
Figura 98
Incremento en la incidencia de ECVs (por 1000 personas por ao) a partir de valores
normales de albuminuria en terciles, hasta la macroalbuminuria, pasando por la
microalbuminuria. Modificado de Yuyun MF et al. EPIC-Norfolk study. Am J
Epidemiol 2004;159:284-293
112
PCR en mg/lt
04
03
02
01
00
00
01
02
03
04
05
113
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
PCRhs + Framingham
Optimizando la prediccin
25
Riesgo relativo de ECV
20
15
10
05
00
00-01
02-04
Bajo
05-09
Intermedio
10-20
Alto
114
PAI-1
03
p < 0.0001
02
01
00
Q1
Q2
Q3
Q4
115
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
CEPs
Clulas Endoteliales Progenitoras (CEPs). El endotelio se
regenera da a da por CEPs. Estas se originan en la MO, a partir de
clulas denominadas hemangioblastos. Las CEPs, egresan de la MO,
migran hacia y colonizan los segmentos de endotelio lesionado. Dicho
proceso depende, en primer lugar, de una MO eufuncionante y en
segundo orden, de la existencia de un endotelio nativo que produzca
molculas como el ON y ciertas citoquinas, las cuales de forma
endcrina inician en la MO la sealizacin del proceso productor de
CEPs.
El fallo en la regeneracin endotelial por CEPs, puede ser un fallo de
origen (MO) o con mayor frecuencia lo es, por un fallo mixto,
perifrico, ocasionado por una mala sealizacin a partir de las CE
nativas disfuncionales y/o por CEPs tambin disfuncionales. La
disfuncin de la clula endotelial nativa ya ha sido analizada. Bajo los
mismos fundamentos de lesin/dao de la CE por los FRCM, se
explica que las CEPs al tener la misma maquinaria (receptor-cadena
enzimtica postreceptor insulnicos) de sus congneres, tambin son
blanco de disfuncin en el estado de OV-MI-RI-Sx.M. Est bien
documentada la reduccin en la cantidad y en la funcin de migracin
y de colonizacin por las CEPs en funcin del nmero de FRCM, la
edad y el nivel estrognico en la mujer.
En base a ello, se han propuesto y validado ndices para cuantificar la
cantidad y la calidad de las CEPs del fenotipo CD37/KDR+. Estos
ndices han mostrado un buen valor pronstico para ECVs, as como
tambin son tiles en el monitoreo de la respuesta teraputica de los
diferentes FRCM.
Figura 102
La activacin por lesin del endotelio, libera mltiples molculas (citoquinas) de las
cuales, algunas de ellas en forma endcrina estimulan la mdula sea (MO) para la
produccin de CEPs (CD37-KDR+). Dichas clulas migran y sustituyen a las CEs
lesionadas. As el endotelio se regenera y se re-inactiva, cesando el estmulo a la mdula
sea. Interpretado de Lesnik P and Chapman J. ATVB 2006;26:965-67
116
Neovascularizacin
Neovascularizacin
Hipoxia
Figura 103
Se esquematiza la proliferacin de neovasos a partir de la adventicia de un vaso arterial con
placa aterosclerosa e hipoxia intraplaca. Interpretado de Moreno P et al. Circulation. 2006;
113:2245-2252.
117
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Bioimgenes
Mtodo de imagen
Bioimagen
Tomografa multicorte
Tomografa multicorte/RMN
RMN hibrida
Tomografa emisin positrones
Ultrasonido carotideo
ndice tobillo/brazo
Calcio coronario
Angiografa
Angio/Perfusin
Metabolismo
Grosor IMC
Obstruccin *
Figura 104
Correlacin entre tecnologas de imagen e informacin proporcionada por cada uno de
ellos (* obstruccin a nivel distal de aorta). Como concepto general, todas las
bioimgenes tienen su mayor utilidad en individuos con riesgo cardiometablico
intermedio y sntomas y/o signos clnicos no concluyentes de ECV. La realizacin de
ellos en individuos de bajo riesgo, especialmente asintomticos (vg check-up) no esta
justificada y en individuos con ECV clnica es irrelevante. Interpretado de Gaziano JM.
Atlas of Cardiovascular Risk Factors Ed. 2006
118
25
20
ICC 000
ICC 1-100
ICC 101-300
ICC > 300
15
10
05
00
00-09
10-15
16-20
Riesgo calculado por mtodo Framingham
Figura 105
El ndice de Calcio Coronario (ICC) es de los mtodos no invasivos, el ms empleado para
el estudio de la aterosclerosis coronaria subclnica, sin embargo como puede observarse en
poblacin sin ECV clnica, su valor es aparente solo cuando el ndice es significativo (>300
U Agaston) especialmente en aquellos individuos con un riesgo Framingham >15% (*).
Las implicaciones teraputicas del ICC an no estn consensadas. Adaptado de Greenland
P et al. JAMA 2004;291:210-215.
119
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
10.- Algoritmos
Diagnstico-teraputicos
120
Algoritmo Simplificado
Algoritmo simplificado
RCM-estrategias en ausencia de ECV
Hombre-Mujer
> 18 aos
Framingham
Riesgo
5%
Evaluacin anual
Vida sana
6-20%
Riesgo >20%
Biomarcador
Bioimagen
Negativo
Positivo
Tratamiento RCM
Metas agresivas
Tratamiento RCM
Metas intermedias
Figura 106
Este es un esquema simplificado para establecer las estrategias del tratamiento del RCM.
La gran contribucin de los biomarcadores (vg PCRhs >3mg/lt) y las bioimagenes (vg
ICC >300 UA) es que su positividad, modifica un riesgo intermedio en un riesgo alto, ello
implica un cambio en las metas teraputicas para cLDL, c no-HDL y TA. Interpretado de
Marck DB. Atlas of Cardiovascular Risk Factors. Ed 2006
121
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Algoritmo de Framingham
HDL
TA
Gentica
Edad
Tabaco
LDL
Gluc
Figura 107
En el estudio epidemiolgico denominado Proyecto Framingham, de un anlisis de ms
de 200 variables biolgicas, las que aparecen en esta imagen fueron las que han
demostrado un mejor valor predictivo para la incidencia de un evento cardiovascular.
Interpretado de Dawer TR, Kannel WB. Circulation. 1966; 34:553-555.
122
Analizar FRCV
Edad y sexo
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
Hombres
- 01
00
+01
+02
+03
+04
+05
+06
+07
Mujeres
- 09
- 04
00
+03
+06
+07
+08
+08
+08
LDL mg%
<100
100-129
130-159
160-189
190
Hombres
- 03
00
00
+01
+02
Mujeres
- 02
00
00
+02
+02
Hombres
TA mmHg*
<120/<80
00
00
120-129/80-84
+01
130-139/85-89
+02
140/159/90-99
160/ 100
+03
* Se considera el valor m s alto
Mujeres
-03
00
00
+02
+03
DM
No
Si
Hombres
00
+02
Mujeres
00
+04
Tabaquismo
No
Si
Hombres
00
+02
Mujeres
00
+02
HDL mg%
<35
35-44
45-49
50-59
60
Hombres
+02
+01
00
00
- 01
Mujeres
+05
+02
+01
00
- 02
123
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Figura 109
El A,B,C de Framingham
Gaziano JM and Braunwald E.
Atlas of Cardiovascular Risk Factors Ed. 2006
124
Framingham 2008
Enfoque ambiental
Muerte
EVCor
Arritmias
ICC
Demencia
EVCar
Sntomas e Incapacidad
Enfermedad vascular subclnica
HTA
DLA
Obesidad
Sobrealimentacin
DM
Inflamacin Trombosis
Disf. endotelial
Sedentarismo
Arritmias
Disf. metablica
Tabaquismo
Figura 110
Esta imagen incluye las variables del continuo cardiometablico planteadas recientemente
por el grupo Framingham. En l destaca la base dominada por condiciones ambientales
(sobrealimentacin, sedentarismo y tabaquismo). Erradicar dichas condiciones sera la
mejor forma para reducir los subrogados metablico-hemodinmicos (FRCM), los ECVs
y la muerte determinada por ellos. Modificado de Kannel W et al. Circulation
2008;117:3031-3038.
125
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
c-LDL
+
TG > 150 mg%
c-HDL
HTA
DM
Edad
Sexo masculino
Tabaquismo
Otros
Figura 111
El grupo Quebecoa encabezado por J.P Desprs, propone que, al clculo tradicional del
RCV se le anexe la medicin de la cintura + TG. En caso de la coexistencia de obesidad
visceral + TG > 150mg, el RCV del individuo sera mayor al calculado por Framingham.
Por ejemplo un sujeto con 15% de RCV Framingham + cintura-hipertrigliceridmica,
sera un individuo cuyo riesgo de intermedio, ascendera a alto y con ello sus metas seran
ms estrictas. Tomado de: www.cardiometabolic.risk.org
126
Algoritmo Reynolds
Paul Ridker
C-Total
c-HDL
TA sistlica
Tabaquismo
Edad
Sexo
Figura 112
El grupo Bostoniano encabezado por P. Ridker ha validado en hombres y mujeres el
denominado ndice de Reynods. En este mtodo, el valor de PCRhs y la historia familar de
un ECV (miocrdico o cerebral) antes de los 60 aos de edad en un familiar de 1er orden,
han demostrado mejorar la prediccin. Lo anterior en poblaciones sin antecedente de ECV
ni DM, similares a las estudiadas en el WHS y el PHS. Tomado de:
ww.reynoldsriskscore.org
127
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
128
129
Figura 113
Continuo cardiometablico y niveles de intervencin. Propuesta del autor
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Enfermedad Cardiovascular-DM
Paliacin
Evitar la invalidez y/o la muerte
Resistencia a la insulina
Disfuncin Metablico-Hemodinmica
Obesidad-Metainflamacin
Intervencin primaria
Evitar los FRCM
Sobrealimentacin
Sedentarismo
Intervencin esencial
Evitar la obesidad-metainflamacin
Sensibilidad Gentica-Ambiental
Gentica
Plasticidad gentica
130
131
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Sndromes clnicos:
. Estudios invasivos de anatoma
(vg coronariografa) y repercusin funcional
(vg gamagrafa).
Figura 114
Continuo cardiometablico y niveles de diagnstico. Propuesta del autor
Enfermedad Cardiovascular-DM
Resistencia a la insulina
Disfuncin Metablico-Hemodinmica
Obesidad-Metainflamacin
Sobrealimentacin
Sedentarismo
Sensibilidad Gentica-Ambiental
. Deteccin de hipodesarrollo.
. Causa de hipodesarrollo.
. Cociente HbA1c mam/beb
Gentica
Diagnstico ambiental
Plasticidad gentica
132
133
Atlas de Riesgo.Cardio.Metablico.Total
Sndromes clnicos:
Figura 115
Continuo cardiometablico y niveles de tratamiento. Propuesta del autor
Enfermedad Cardiovascular-DM
. De acuerdo a guias
Resistencia a la insulina
Disfuncin Metablico-Hemodinmica
Obesidad-Metainflamacin
Sobrealimentacin
Sedentarismo
Consejo gentico
Tratamiento de disfuncin placentaria
Tratamiento de desnutricin materno
-fetal.
Ambientes sanos para madres y nios
Sensibilidad Gentica-Ambiental
Gentica
Plasticidad gentica
134
Bibliografa
1.- Introduccin.
*McGill HC, McMahan A, Gidding SS. Preventing heart disease in the
21st century. Implications of the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth
(PDAY) study. Circulation. 2008; 117:1216-1227.
2.- Aterosclerosis. Enfermedad peditrica.
*Enos WF, Beyer JC, Holmes RH. Pathogenesis of coronary disease in
American soldiers killed in Korea. JAMA. 1955; 158:912-914.
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