CONCEPTO

CONCEPTO
El trabajo que abarca el conocimiento de
las
caractersticas
bsicas
tanto
biofarmacuticas como fisicoqumicas
que van a influir en la eleccin y
desarrollo de la forma farmacutica
final del medicamento se conoce como
estudios de PREFORMULACION.

CONSIDERACIONES
Aspectos que afectan el desarrollo de un
medicamento:
Consideraciones previas famacodinamicas
Caractersticas biofarmaceuticas
Caractersticas fisicoquimicas y
farmacocinticas.

CONSIDERACIONES
CONSIDERACIONES PREVIAS
Propiedades Farmacodinmicas

Finalidad teraputica
Efectos txicos
Reacciones adversas
Dosis
Caractersticas farmacocinticas
Frecuencia de administracin

Caractersticas de los enfermos a los que se dirige:

Aceptacin y comodidad del medicamento

Va de administracin
Caractersticas biofarmacuticas de la formulacin

CONSIDERACIONES
CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS

Biodisponibilidad
Va de administracin
Caractersticas biofarmacuticas de la formulacin

CARACTERISTICS FISICOQUMICAS Y FARMACOTCNICAS

Cristalinidad y polimorfismo
Punto de fusin
Solubilidad
Fluidez
Estabilidad
Compatibilidad

CONSIDERACIONES PREVIAS EN EL DESARROLLO DEL

MEDICAMENTO
Conocer

las propiedades farmacolgicas

del principio activo.
Definir la forma farmacutica de
acuerdo a la finalidad teraputica.
Tomando en cuenta siempre al enfermo
al cual va destinado y la frecuencia de
su aplicacin.
Desde el punto de vista de la comodidad
del enfermo lo ideal es utilizar la va de
administracin oral.

CONSIDERACIONES PREVIAS EN EL DESARROLLO DEL

MEDICAMENTO
Excepto

en los casos de: Patologas de

la piel, problemas de biodisponibilidad
oral, casos de urgencia, perdida de la
conciencia o alteraciones digestivas; se
necesitaran utilizar otras vas
alternativas a la oral.
Deben tenerse muy en cuenta las
caractersticas farmacocinticas, puesto
que la absorcin y eliminacin pueden
influir en el tipo de formulacin a
emplear.

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS

La Biofarmacia estudia las

caractersticas de liberacin del p.a.
incluido en la formulacin y su absorcin
a travs de membranas.
Para

alcanzar el efecto teraputico

buscado es necesario que el p.a. llegue a
su lugar de accin

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS
La

cantidad de p.a. y el tiempo que se

tarda en llegar y desaparecer del lugar
de accin condicionan la respuesta
farmacolgica.
Esta

respuesta farmacolgica depende

de las caractersticas fisicoqumicas del
frmaco y caractersticas
farmacotcnicas de la formulacin.

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS

a) BIODISPONIBILIDAD
Se define como una medida de la
CANTIDAD y la VELOCIDAD con que un
p.a. llega a la sangre.
El objetivo de la Biofarmacia es
conseguir que la cantidad de
medicamento que entre en el organismo
produzca el mximo efecto teraputico
para el enfermo.

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS
Las

concentraciones plasmticas que se

obtienen con un p.a. despus de su
administracin se pueden representar de
forma grfica segn la relacin entre
concentraciones plasmticas a distintos
tiempos.
En

esta curva se aprecian dos fases:

ABSORCION y ELIMINACION.

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS

Concentraciones plasmticas (ug/mL)

Curva de concentraciones plasmticas a distintos

tiempos despus de la administracin oral.

Fase eliminacin
Fase absorcin

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS
Curva de concentraciones plasmticas a distintos
tiempos despus de la administracin oral de dos
formulaciones

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS

b) CARACTERISTICAS FISIOLOGICAS
DE LA VIA DE ADMINISTRACION
Cada va de administracin tiene
caractersticas FISIOLOGICAS
DISTINTAS que dan lugar a diferentes
condicionantes biofarmacuticos a tener
presentes cuando se desarrolla una
forma farmacutica.

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS

Dependiendo de la va de administracin
y con un adecuado desarrollo del
medicamento, se puede conseguir que la
biodisponibilidad vari entre una
absorcin COMPLETA y RAPIDA o una
absorcin LENTA Y PROLONGADA
durante largos periodos de tiempo.

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS
Concentraciones plasmticas obtenidas despus de la
administracin del mismo frmaco por V.O., I.M. e I.V.

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS

c) FACTORES LIMITANTES DE LA
ABSORCION
La absorcin de frmacos se suele
producir como consecuencia de los
siguientes procesos:
DISGREGACION de la F.F. y
liberacin del p.a.
DISOLUCION del p.a. en el medio
acuoso fisiolgico.
ABSORCION a travs de membrana y
paso a circulacin sistmica.

CONSIDERACIONES BIOFARMACUTICAS

En algunos frmacos con bajas

caractersticas de solubilidad en medio
acuoso, el factor limitante ser la
disolucin del p.a.
En otros casos el limite puede ser el
proceso de absorcin, caso de
productos muy lipdicos como las
vitaminas liposolubles que requieren la
presencia de sales biliares para la
formacin de micelas y su posterior
absorcin.

PROCESOS IMPLICADOS EN LA ABSORCION

p.a. en f.f.
DISGREGACION
Suspensin de
partculas solidas

LIBERACION

DISOLUCION
p.a. DISUELTO

ABSORCION

PASO A SANGRE

p.a. en el organismo

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

Hace referencia a los estudios

destinados a conocer en profundidad la
sustancia activa, para obtener el
mximo de datos de inters galnico y
conocer las propiedades fisicoqumicas
del p.a. y en mezcla con determinados
disolventes, excipientes y materiales de
acondicionamiento.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

DESCRIPCION DEL ESTADO FISICO

El primer paso en el conocimiento de una
sustancia podra ser la descripcin de su
estado fsico.
La mayora de los frmacos utilizados en
la actualidad son SOLIDOS a
condiciones de temperatura y presin
ambientales.
1.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

MICROSCOPIA
Esta tcnica suministra informacin
sobre la forma de las partculas si son
acidulares, laminares, de aspecto
rugoso, etc. Si son de aspecto cristalino
o amorfo.
El tamao de partcula es un parmetro
que tambin se puede determinar por
esta tcnica.
2.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

TAMAO DE PARTICULA
La disolucin, la reactividad qumica y la
fluidez de una sustancia, as como la
homogeneidad de la formulacin que la
contiene, dependen del tamao, forma y
morfologa de la superficie de las
partculas que constituyen dicha
sustancia activa.
3.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

Tcnicas de anlisis granulomtricas

empleadas: Microscopia ptica y la
tamizacin analtica.
Tcnicas de anlisis de superficie
especifica: Adsorcin de gases.
4.

CRISTALINIDAD Y POLIMORFISMO

El habito cristalino y la estructura

interna de una sustancia activa puede
afectar a alguna de sus caractersticas
como fluidez y estabilidad qumica.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

En la estructura interna de una

sustancia al estado solido se puede
diferencias dos posibilidades de
sustancia: cristalina y amorfa.

Sustancia cristalina: A lo largo de las 3

dimensiones espaciales se repiten la
disposicin de sus tomos, molculas o
iones.

Sustancia amorfa: No presenta este

ordenamiento de sus tomos, molculas o

iones.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

Polimorfismo: Termino tcnico utilizado

en Biologa y Cristalografa para

describir el hecho de que un fenmeno
natural pueda tener lugar de dos o ms
formas diferentes.

En cristalografa se refiere a materiales

cristalinos naturales o sintticos. Si
una sustancia se presenta en 2 formas
cristalinas, a una temperatura dada,
solo una es estable y la otra es la forma
inestable o metaestable.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

Polimorfismo: Termino tcnico utilizado

en Biologa y Cristalografa para

describir el hecho de que un fenmeno
natural pueda tener lugar de dos o ms
formas diferentes.

En cristalografa se refiere a materiales

cristalinos naturales o sintticos. Si
una sustancia se presenta en 2 formas
cristalinas, a una temperatura dada,
solo una es estable y la otra es la forma
inestable o metaestable.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

La importancia que puede tener el que

un frmaco posea 2 o mas formas
cristalinas se de a que, al ser entidades
qumicamente idnticas, pero fsicamente
diferentes.

As presentaran no solo diferente punto

de fusin, sino tambin diferente
densidad, capacidad para fluir,
disolucin, etc. Por tanto incluido en una
f.f. puede provocar alteraciones
relativas a la biodisponibilidad.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICAS

Las tcnicas que nos ayudan a

diferenciar polimorfos son por ej.:
Difraccin de rayos X
Espectroscopia IR
Microscopia ptica y electrnica
Calorimetra diferencial de barrido
Termogravimetra

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

PUNTO DE FUSION
Tcnicas empleadas:
Mtodo del capilar
Microscopia de platina caliente
Calorimetra diferencial de barrido
6. SOLUBILIDAD
Uno de los estudios de mayor inters en
preformulacin es el dedicado al
conocimiento de la disolucin del
frmaco, etapa previa a su absorcin.
5.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Se ha observado que los frmacos que

presentan baja solubilidad en fluidos
acuosos a menudo presentan una
absorcin escasa o errtica e influye en
sus niveles plasmticos produciendo
variabilidad.
El polimorfismo, el grado de hidratacin,
la cristalinidad, as como el que el
frmaco se presente como una u otra sal
son factores que condicionan su
solubilidad.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Factores que intervienen en la

solubilidad de un frmaco:
a)

Determinacin del pKa.

En sustancias con carcter de acido o

base dbil es muy importante la
determinacin de su pKa, puesto que de
acuerdo al pH del medio en el que se
encuentra, este condicionara su grado
de ionizacin.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

En trminos generales solo las Formas

No ionizadas son susceptibles de
absorcin a travs de membranas.
b)

Influencia de la Temperatura

En la mayora de los casos, la disolucin

es un proceso endotrmico, por tanto al
aumentar la temperatura, aumentara el
parmetro solubilidad.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Cuando se trata de un proceso

exotrmico que transcurre con
desprendimiento energtico, un aumento
de temperatura supondra una
disminucin en la solubilidad.
c)

Perfil de solubilidad en funcin de pH:

El pH del medio condiciona la solubilidad

de solutos con carcter acido y bsico
dbil.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
d)

Coeficiente de reparto:

Es una medida de la Lipofilia de u8n

compuesto. Se determina la solubilidad
de la sustancia activa en fase acuosa
(por lo general agua) y en la fase oleosa
(habitualmente octanol) mediante
contacto directo de las dos fases.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Esta determinacin es importante porque

al ser las membranas biolgicas de
naturaleza lipdica, la capacidad que
tendrn las molculas del frmaco para
atravesar membranas, y en consecuencia
absorberse, puede estar muy
relacionada con el valor del Coeficiente
de Reparto aceite/agua.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
e)

Mecanismos de solubilizacin:

En el caso de sustancias que presenten

baja solubilidad en fluidos acuosos se
deben encontrar formas de incrementar
dicha solubilidad.
Una forma incrementar la solubilidad es
incorporar un cosolvente al sistema
acuoso ej.: Propilenglicol, etanol,
glicerina, dimetilacetamida,
polietilenglicol, etc. Formando mezclas
binarias o ternarias con el agua.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Otra forma mejorar la solubilidad es

mediante la acomplejacin.
Un complejo es una entidad que se
forma cuando 2 molculas, como, por ej.
Un frmaco y un agente solubilizante
(ligando), se unen entre si por fuerzas
dbiles tipo dipolo-dipolo o enlace de
hidrogeno.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

La incorporacin a una formulacin de un

agente Tensioactivo preferentemente de
carcter no inico, puede mejorar la
solubilidad.
As las micelas formadas pueden ocluir
en su interior parte de las molculas del
soluto no hidrosoluble aumentando su
solubilidad en medios acuosos.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
f)

Velocidad de disolucin:

La disolucin de un solido al estado

solido esta influenciada por diferentes
propiedades fisicoqumicas, como la
estructura cristalina, la forma y el
tamao de las partculas, la solubilidad y
la humectabilidad de las partculas.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Dentro de una misma sustancia con

idntica forma y habito cristalino, el
tamao de partcula es el factor que
condiciona el tiempo que tarda en
disolverse el solido.
Condiciones para realizar este ensayo:
Tipo de recipiente
Medio de disolucin
Temperatura
Tipo de agitador
Velocidad de agitacin.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
7.

PROPIEDADES DE FLUJO

Las sustancias pulverulentas de inters

en la industria farmacutica se pueden
subdividir en 2 grupos segn sus
propiedades de flujo:

Sustancias de flujo libre

Sustancias cohesivas

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Las propiedades de flujo de una

sustancia pulverulenta estn afectadas
por los cambios de tamao de partcula,
la densidad, la forma, las cargas
electrostticas y la humedad absorbida,
factores que pueden producirse durante
la etapa de formulacin o en el curso de
la fabricacin.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Parmetros relacionados con la fluidez

de una masa pulverulenta:
a)

Densidad aparente:

La densidad aparente de un solido

depende fundamentalmente del mtodo
de cristalizacin empleado en su
purificacin y del grado de
pulverizacin.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Cuando este valor no es adecuado, se

puede modificar a travs de la
pulverizacin o mediante la incorporacin
a la formulacin de sustancias con
densidad bastante diferente a la del
p.a.
El valor numrico de la densidad
aparente tiene gran importancia sobre
todo en los siguientes casos:

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

b)

Cuando se va a dosificar una dosis

grande en capsulas o sobres.
Cuando va a formar parte de una
formulacin en la que es minoritaria y
su densidad es muy diferente de la
del resto de los componentes.

Angulo de reposo

Cuando una masa pulverulenta se deja

caer libremente, las partculas de solido
se agrupan formando un cono.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

El Angulo formado por la horizontal y la

generatriz del cono se denomina ngulo
de reposo y su valor numrico es
indicativo de la capacidad de fluir de la
masa pulverulenta.
Sustancias con ngulo
libremente

< a 25 fluyen

Sustancias con ngulo > a 45 son

cohesivas en las que tiene que mejorar
su fluidez.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
c)

Compresibilidad

Se reviere a la capacidad que tienen las

sustancias pulverulentas para
compactarse.
Es la relacin que existe entre las
densidades aparentes de las masas sin
apelmazar y apelmazado.

Compresibilidad % = (daa-da/daa)100
La compresibilidad de una masa
pulverulenta valor esta en relacin
inversa a su fluidez.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

ESTABILIDAD
El p.a. es el objeto de los estudios de
estabilidad a nivel de reformulacin.
Normalmente, las s caractersticas de
estabilidad de las sustancias auxiliares
empleadas en una formulacin son
conocidas. Si no es as. Se procede de
la misma forma que con los p.a.
Establecer las principales causas de
alteracin o factores de inestabilidad
del p.a. (efecto de la luz, T, H O2
y pH del medio).
8.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

Determinar las vas de degradacin

(hidrolisis, oxidacin, fotolisis) la
cintica a las que cursan (orden cero,
orden uno, etc.).
Identificar o establecer la naturaleza
de los posibles productos de
degradacin.
Obtener informacin para el diseo de
estudios sucesivos.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA

En la etapa de preformulacin, la
determinacin de las caractersticas de
estabilidad del principio activo supone:
1.
2.

Estudios de estabilidad del p.a. en

disolucin.
Estudios de estabilidad de materias
primas al estado solido.

CONSIDERACIONES FISICOQUIMICA
1.

Estudios de estabilidad del p.a. en

disolucin.

En disolucin actuosa.
En disolventes de distinta naturaleza.

Estabilidad pH: