CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA.

La estereoqumica de la molcula (la ordenacin espacial relativa de los

tomos o la estructura tridimensional de la molcula), tiene un papel destacado
en las propiedades farmacolgicas, porque muchos de estos procesos son
estreo especficos.

Al considerar las relaciones de estructura-actividad primero se debe determinar

si existen diferencias importantes en las propiedades fsicas antes de decir que
es a causa de la distribucin estrica de las molculas.
Cuando la estereoqumica es el nico responsable de las diferencias en el
grado de actividad farmacolgica entre los ismeros, pueden sacarse
conclusiones respecto a los requisitos estricos del centro receptor del
frmaco. Por otra parte, si los ismeros difieren en eficacia y en otros
parmetros, tales como coeficiente de reparto o valores de pK, la capacidad de
un ismero de alcanzar preferentemente el centro activo o de metabolizarse
ms fcilmente es una posibilidad real. Por consiguiente, en estos casos los
factores estricos son responsables indirectos de las diferencias observadas en
la accin.

La influencia de los factores estricos sobre la actividad farmacolgica puede

considerarse bajo tres ttulos principales:
(1) Isomera ptica y geomtrica y actividad farmacolgica.
(2) Isomera conformacional y actividad farmacolgica.
(3) Isostera y actividad farmacolgica.

ISOMERIA OPTICA Y GEOMTRICA Y ACTIVIDAD BIOLGICA.

Isomera ptica.
Los ismeros pticos pueden definirse simplemente como compuestos que
solo difieren en su capacidad de hacer girar el plano de la luz polarizada. El
ismero (+) o dextrorrotatorio (d), hace girar la luz hacia la derecha y el (-) o
levorrotatorio (l) hace girar la luz hacia la izquierda.

Los enantimeros pueden definirse como ismeros pticos en los que los
tomos o grupos que rodean un centro asimtrico estn dispuestos de tal modo
que ambas molculas solo difieren entre si en la misma forma en que difiere la
mano derecha de la izquierda. En otras palabras, son imgenes especulares no
superponibles. Puesto que no hay diferencia entre las propiedades fsicas de

los enantimeros, la diferencia de actividad biolgica debe atribuirse a su

ordenacin espacial, o estereoqumica.

Los diastereoismeros (un ismero con dos o ms centros asimtricos) pueden

presentar diferencias significativas en las propiedades fsicas, tales como
solubilidad, coeficiente de reparto y punto de fusin. Por consiguiente, las
diferencias en actividad biolgica entre los diastereoismeros pueden ser
debidas a diferencias en las propiedades fsicas.

INFLUENCIA DE LA ISOMERIA OPTICA SOBRE LA ACTIVIDAD

FARMACOLGICA.
Las diferencias en la actividad biolgica entre los ismeros pticos dependen
de su capacidad de reaccionar selectivamente sobre el centro asimtrico del
sistema biolgico.
Un ismero pticamente activo puede no estar sujeto a todas ellas, pero este
proceso puede contribuir a la superioridad del efecto biolgico de uno de los
ismeros.

La diferencia de reactividad de los enantimeros en el centro receptor se ha

demostrado con la hiptesis de interaccin entre el receptor y el frmaco.
Uno de los inconvenientes para establecer que la diferencia de actividad
biolgica de los enantimeros se debe a la distinta reactividad sobre el
receptor, estriba en que con frecuencia los ismeros no alcanzan este sitio en
concentraciones iguales, como se ha demostrado ya al explicar en el esquema
anterior, y de este modo no sera de esperar que poseyeran actividades
cuantitativamente iguales. Esto es especialmente cierto en los sistemas in vivo,
es decir, en la simple inyeccin intravenosa de un frmaco, donde los factores
del esquema resultan significativos en la manifestacin de la respuesta al
frmaco.

La selectividad de paso de un frmaco a travs de una membrana puede

ocurrir como consecuencia de los centros asimtricos asociados a la
membrana, y puede jugar as un papel importante en la determinacin de las
potencias relativas de los pares de ismeros. Los centros asimtricos de la
molcula del frmaco pticamente activo pueden unirse selectivamente a los
centros de la membrana, contribuyendo a determinar diferencias en la
penetracin. Si un frmaco debe cruzar una membrana para alcanzar un
receptor, la selectividad de la membrana es importante para la respuesta
biolgica.

Los enantimeros de una molcula de frmaco pueden presentar tambin

diferencias de actividad debidas a reacciones estreo selectivas sobre
receptores inespecficos o lugares de perdida. Esto significa que un ismero
reacciona con un receptor inespecfico que es estricamente similar al receptor
especfico responsable de la respuesta consecuente. La reaccin del ismero
sobre este segundo receptor puede no producir respuesta alguna y provocar
as la perdida global de la actividad del frmaco, o puede manifestar una
respuesta distinta de la pretendida.
Por consiguiente, es posible que el ismero potencialmente ms potente pueda
ejercer la respuesta menor por haber reaccionado sobre el sitio inespecfico. En
estos casos puede elevarse la actividad secuestrando el receptor inespecfico
por reaccin con otra molcula que tenga un centro asimtrico similar al del
frmaco.

La zona ms importante y ms probable para la estreo selectividad es el

receptor especfico.
Independientemente de lugar donde ocurra la selectividad, la conclusin
general es que muchos pares de frmacos pticamente ismeros exhiben
respuestas cuantitativamente distintas.
Isomera geomtrica
La isomera geomtrica es otra caracterstica estrica importante en la accin
de muchas molculas de frmacos. El termino isomera geomtrica indica un
tipo de diastereismero que aparece como consecuencia de una restriccin en
la rotacin alrededor de un enlace, como en los compuestos olefnicos. El
termino cis se emplea cuando los grupos interesados estn del mismo lado del
plano de la molcula y el trans cuando los grupos estn en lados opuestos del
plano.

La isomera geomtrica no comunica necesariamente isomera ptica al

compuesto. Sin embargo, si la estructura es asimtrica (o disimtrica), los
ismeros geomtricos pueden presentar actividad ptica.

Influencia de la isomera geomtrica en la actividad farmacolgica

Cuando se discuten las diferencias biolgicas entre los ismeros geomtricos,
debe recordarse que la distribucin del compuesto en el sistema biolgico vara
a consecuencia de las grandes diferencias en las propiedades fsicas de los
ismeros. Al contrario que en los enantimeros ( es decir, los ismeros D o L),
puede ser difcil correlacionar las diferencias de actividad biolgica por la sola
diferencia en la ordenacin espacial (estereoqumica) de los ismeros.

Las diferencias de actividad biolgica en los isomeros geomtricos pueden

deberse en parte a diferencias en la distancia interatmica de los grupos
esenciales para la manifestacin de la respuesta.

Isomera conformacional y actividad farmacolgica.

Han definido la isomera conformacional como la ordenacin espacial no
idntica de los tomos de una molcula, procede de la rotacin alrededor de
uno o ms enlaces sencillos. Solo resultan conformaciones diferentes por
rotacin alrededor de en laces entre los tomos que tengan por lo menos otro
sustituyente. Una molcula tal como el agua, no existira en conformaciones
diferentes, porque la rotacin de los enlaces OH no produce ordenaciones
distintas.

En todas las clases de agentes medicinales se encuentran por lo comn varios

sistemas de anillos que contienen de tres a siete carbonos. Quiz son incluso
ms comunes los sistemas de anillos heterocclicos que incluyen junto al
carbono, tomos tales como nitrgeno, oxigeno, azufre y a veces fsforo. La
conformacin de estos anillos heterocclicos se comporta usualmente como la
de los anillos Carbo-cclicos.

La molcula cclica de mayor inters en qumica farmacutica es el

ciclohexano. Este sistema cclico existe en gran nmero de frmacos y
molculas bioorgnicas naturales. El ciclohexano puede existir en dos
conformaciones en las que cada tomo de carbono conserva los ngulos de
enlace tetradricos de 109 28. Ambas conformaciones son la forma de silla y
la de bote o forma flexible.

La forma de silla est francamente favorecida sobre la de bote porque en la

primera todos los enlaces estn alternados, mientras que en la forma de bote
se presentan dos interacciones de enlaces eclipsados y una interaccin
repulsiva de Van der Waals entre los dos hidrgenos que se enfrentan
directamente entre s. Esta combinacin de factores hace que la forma de silla
sea ms estable que la de bote en unas 6.9 kcal/mol.

Efecto de la isomera conformacional sobre la actividad biolgica de los

frmacos.

El conocimiento de que los centros activos de las enzimas y ciertos receptores

de frmacos son estereoselectivos o estreo especficos, justifica el estudio de
la conformacin de las molculas de los frmacos que pueden interactuar en
estos sitios. Aunque se sabe poco sobre la constitucin qumica de los
receptores de los tejidos biolgicos, se acepta generalmente que el receptor es
una protena o lipoprotena y forma parte de la membrana celular.

Los estudios han demostrado que en la interaccin con una molcula de

sustrato, las enzimas sufren cambios conformacionales. Puesto que los centros
activos de las enzimas y los receptores de frmacos en el tejido se consideran
similares, se han propuesto teoras en el sentido de que en la interaccin con
una molcula de frmaco, el receptor sufre un cambio conformacional que
finalmente se observa como respuesta farmacolgica. Un receptor puede
unirse solo a una de las mltiples conformaciones de una molcula flexible de
frmaco.

La conformacin farmacfora de una molcula que permite la unin con el

receptor y provoca la respuesta no es necesariamente la conformacin
preferida en estado cristalino o en disolucin, puede ser una conformacin
inestable termodinmicamente.

La primera dificultad para determinar las correlaciones estructura-actividad

mediante el anlisis conformacional es la falta de conocimiento sobre los
cambios conformacionales que ocurren en el frmaco y en el receptor durante
la interaccin frmaco-receptor.
Esto ha conducido a un nico mtodo por el que nos es posible determinar con
un grado certeza la conformacin farmacofora de las molculas de frmacos.
Este mtodo implica la sntesis y ensayo de anlogos conformacionalmente
rgidos de la molcula flexible del frmaco.

El anlisis conformacional puede emplearse tambin para explicar las

diferencias de actividad biolgica de frmacos diasteroismeros. En muchos
casos, las ligeras diferencias en las propiedades fsicas y qumicas parecen
insuficientes para explicar la gran diferencia en la potencia de los frmacos. Es
de suponer que un diasteroismero puede adoptar ms fcilmente una
conformacin que encaja con el receptor y produce la respuesta.

ISOSTERIA Y ACTIVIDAD FARMACOLGICA.

Isostera qumica.

El concepto de isostera qumica se elabor a partir de las analogas en las

propiedades fisicoqumicas de los tomos, grupos, radicales y molculas con
estructuras electrnicas similares.
Las analogas se presentan con ms frecuencia en los aromos que estn en la
misma columna vertical de la tabla peridica, cuyas capas exteriores de
electrones son idnticas, y en tomos que no estn tan separados para que la
variacin en tamao y masa no sea grande.

En mucho menor grado, se reconoce la misma tendencia en tomos contiguos

de una fila horizontal. Por ejemplo, las propiedades qumicas del cloro y del
bromo son ms parecidas que las del carbono y el cloro o el cloro y el yodo.
Aunque el cloro y el yodo estn en el mismo grupo vertical y sus capas
electrnicas externas son idnticas, existe una gran diferencia de tamao como
indican los radios de Van der Waals y los pesos atmicos. Lo esencial del
concepto de Langmuir consista en que l nmero y la distribucin de los
electrones de la capa ms externa debe ser similar.

Los tratados de Langmuir se referan casi enteramente a los elementos,

molculas inorgnicas, iones y molculas orgnicas pequeas, tales como el
diazometano y la cetena. Erlenmeyer y sus colaboradores ampliaron el
concepto de isostera y al mismo tiempo aadieron restricciones que no podan
seguirse.
Pensaron que las capas de electrones perifricas deben ser casi idnticas en
forma, tamao y polaridad, y que los compuestos deberan ser isomorfos o
cocristalizables; las molculas de un par isstero deberan encajar en la misma
red cristalina. Aunque se hallaron algunos grupos de compuestos de esta clase,
la condicin era demasiado rgida para cumplirse.

Bioisostera.
El trabajo de Langmuir no estuvo directamente relacionado con las molculas
activas biolgicamente; sin embargo, se pusieron los cimientos y montaron los
andamios para introducirlo en las ciencias biolgicas.

Si un frmaco modificado molecularmente reacciona en los mismos sitios que

el frmaco original para producir la accin deseada, la modificacin molecular
no debe ser demasiado drstica. Por consiguiente, la isostera encaja
naturalmente en el esquema del diseo de frmacos y de la modificacin
molecular para la creacin de nuevos y mejores agentes teraputicos.

Ms recientemente Burger clasifico y subdividi la bioisostera a lo largo de su

proceso evolutivo en las categoras siguientes:
I. Bioissteros clsicos
A. tomos y grupos monovalentes.
B. tomos y grupos divalentes.
C. tomos y grupos triviales.
D. tomos tetrasustitudos.
E. Anillos equivalentes.
II. Bioissteros no clsicos
A. Grupos intercambiables.
B. Anillos frente a estructuras acclicas.

*Los bioissteros monovalentes comprenden los halgenos y los grupos XHn

donde X es C, N, O y S. Los tomos y grupos divalentes comprenden RO
R, RNHR, RCH2R y RSiR.
*Los bioissteros trivalentes se limitan al C y N en la formacin de grupos
trivalentes tales como RN=R y RCH=R.
*Los tomos tetrasustituidos comprenden solo los tres elementos =C=, =N+=, y
=P+=. La manera en que estn escritas estas tres funciones no es indicativa de
las caractersticas tridimensionales, que en muchos casos se aproximara a un
tetraedro.
*El grupo que se refiere a loa anillos equivalentes implica el intercambio de
CH=CH, --S--, --O--, -- NH, y CH2--.
*Los bioissteros no clsicos no cumplen rgidamente las leyes estericas y
electrnicas de los bioissteros clsicos.

Las propiedades fisicoqumicas, tales como la electronegatividad,

polarizabilidad, ngulos de enlace, radios de Van der Waals, numero de
sustituyentes, carga y acidez o basicidad del tomo pueden influir mucho en las
caractersticas fisicoqumicas de la molcula. A su vez, las molculas de
frmacos ejercen su efecto al influir en los receptores de los sistemas vivientes
a travs de sus propiedades fisicoqumicas.
Por consiguiente, se deduce que la alteracin de un tomo o grupo de la
molcula, cambiara sus propiedades fisicoqumicas y con ello la respuesta
biolgica a la misma.