EPIGENOMA:

LOS ESPEJOS BIOQUMICOS DE LA REALIDAD

Dr. Carlos A. Soria
Mdico psicoanalista
Especialista en Farmacologa
Especialista en Psiquiatra
Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit
Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa

ASPECTOS EPIGENTICOS
DE LAS ENFERMEDADES MENTALES
Dr. Marcelo Cetkovich-Bakmas
Mdico Psiquiatra
Jefe del Departamento de Psiquiatra del Instituto de Neurologa Cognitiva
Jefe del Departamento de Psiquiatra del Instituto de Neurociencias, Fundacin Favaloro
Secretario Cientco de la AAP y de la AAPB

Estimado Dr.:
El presente material es parte del Simposio Gador que se desarrollara en el contexto del
decimotercer Congreso Internacional de la Asociacin Argentina de Psiquiatras, realizado en
Buenos Aires en octubre de 2006, cuyo ttulo fuera:
Factores Epigenticos y Endofenotipos en Psiquiatra: la relacin ambioma-genoma.
Este tradicional Simposio Gador, que venimos realizando desde hace varios aos, pretende
abordar desde la ptica de la psiquiatra, los ltimos avances que han ocurrido en los modelos
neurobiolgicos, especialmente en los padecimientos mentales.
En esa oportunidad el Dr. Marcelo Cetkovich-Bakmas presentaba a quien fuera el primer
orador, el Dr. Carlos Soria con las siguientes reexiones:
Los avances de la genmica, los avances de la protemica y los avances de la
neuropsicofarmacologa nos han permitido entender de qu forma, como dice Eric Kandel,
los genes dialogan con las sinapsis y esto va modicando el cerebro de forma tal que
nuestro sistema nervioso se va modelando, como dicen los neuroplastlogos, en relacin al
ambiente.
El Dr. Soria, ha elegido hoy para su presentacin el ttulo: Epigenoma: los espejos
bioqumicos de la realidad.
El Dr. Carlos Soria, aparte de ser un viejo y querido amigo, es mdico psiquiatra, mdico
psicoanalista, Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa y una de las
personas que, a mi buen saber y entender, tiene la capacidad de sintetizar de la forma
ms brillante que yo he visto en los ltimos aos, ciertos conceptos que son de muy difcil
articulacin.
El Dr. Marcelo Cetkovich-Bakmas por su parte resumi algunas cuestiones centrales sobre
los mecanismos moleculares y de plasticidad celular que estn involucrados en la epignesis
cerebral en relacin a las enfermedades mentales.
Deca el Dr. Cetkovich-Bakmas en su presentacin titulada: Aspectos epigenticos de las
enfermedades mentales:
La plasticidad neural es el mecanismo que nuestro encfalo utiliza para crecer, aprender y
vivir cotidianamente, pero alteraciones en la plasticidad neural estn tambin ntimamente
involucradas en los procesos siopatolgicos del enfermar psquico.

GADOR S.A. 2007

EPIGENOMA:
LOS ESPEJOS BIOQUMICOS DE LA REALIDAD
Dr. Carlos A. Soria
Mdico psicoanalista
Especialista en Farmacologa
Especialista en Psiquiatra
Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit
Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa

Buenos das, sean mis primeras palabras

de agradecimiento a la casa GADOR por su
invitacin para integrar este Simposio y a
ustedes por su presencia.
La propuesta de esta conferencia es compartir nuestros avances en el conocimiento
del universo epigentico; avanzar, un poco
ms, en la comprensin de cmo la exterioridad -el mundo externo- puede encarnarse
en nosotros y, ms interesante an, cmo
nuestros espejos bioqumicos pueden reejar
ese interjuego entre lo interno y lo externo,
entre lo genticamente otorgado y la sucesin cambiante de entornos en que discurre
nuestra existencia. Nos adentraremos entonces en la Epigentica, esos delicados puentes
de unin entre genoma y ambioma.
Partiremos de algunos conceptos bsicos:
como organismos, desde el punto de vista
funcional, estamos destinados a procesar y
almacenar informacin. Lo hemos hecho lentamente -por millones de aos- en los genes,
a travs de un sistema digital bidireccional.
Luego, cuando las exigencias adaptativas
reclamaron de mayor eciencia y rapidez, el
sistema nervioso y su mxima expresin, el
cerebro, dirigieron la funcin de pergear y
atesorar las respuestas adaptativas ecientes a travs de un sistema analgico tridimensional. Finalmente, cuando la creciente
cantidad de informacin rebas nuestra posibilidad de almacenamiento corporal, con-

cebimos la memoria extracorprea a travs

de la escritura, el libro, la biblioteca y, ms
cercanamente, el ordenador. La segunda
caracterstica vital es nuestra condena a
la interaccin, nuestros sistemas orgnicos
dependen y responden son regulados- desde
afuera, en el lenguaje de los genes esto
involucra dos fenmenos opuestos y complementarios: activacin e inactivacin, de
los cuales depende la expresividad gentica,
esto es, que los genes ejerzan o no su actividad funcional la que, entonces, depender
de su interactuar con el entorno. En suma, los
genes se activan y desactivan desde afuera y,
globalmente somos un sistema diseado para
ser modicado por la experiencia.
La decodicacin del genoma humano
ha conducido a la rejerarquizacin de su
opuesto complementario, el ambioma y
al puente entre ambos, el epigenoma. Por
vez primera empezamos a vislumbrar cmo
natura nurtura conundrum, cmo naturaleza y contexto laboran, intercambian, se
regulan mutuamente y entretejen nuestra
individualidad. Esos pasos intermedios, los
endofenotipos, son el foco actual de nuestro
inters, porque es all donde encontramos
una posibilidad mdica de intervencin.
La Epignesis comprende a los mecanismos no genticos (epigenticos) de regulacin gnica. Incluye lo que Cyrulnik (2002)
denomina biologa adquirida, o Esteller

(2005) las inuencias del estilo de vida

sobre los genes o, como nos gusta llamarla
a nosotros la encarnacin del entorno.
Metaforizando, las vestiduras bioqumicas
que lleva el ADN desnudo; un ropaje denso
limitara su expresin, tejidos translcidos
la facilitaran. Se abren aqu mltiples interrogantes, nos centraremos en uno en particular: Por qu mecanismos eventos vitales
tempranos regulan cambios conductuales a
largo plazo? Procuramos comprender cmo
las experiencias primarias dejan improntas
genmicas traducibles en el acerbo conductual posterior. Esto no agota la epigentica,
dado que somos cerebros neuroplsticos
pasibles de perenne modicacin frente al
inujo ambiental. Dicho en otros trminos:
aspiramos a recorrer este camino de dos vas
que va desde los genes a las conductas complejas y viceversa.
Sabemos que los genes no codican fenmenos psiquitricos, los genes simplemente
codican molculas dentro de las clulas.
Por otra parte, los sistemas enceflicos no
procesan informacin celular, procesan informacin sensorial que procede de la informacin ambiental. De tal suerte, los genes
inuencian a las clulas, las clulas a los
sistemas y los sistemas a la fenomenologa
emergente. Tenemos entonces distintas cualidades de informacin que se van transmutando e inuenciando las unas a las otras. El
gran desafo es comprender cmo llegamos
desde el gen al sntoma o por qu vas nos
transportamos desde el gen a la conducta.
Conocemos que, la informacin en lenguaje de nucletidos es traducida en lenguaje de aminocidos (Andreasen, 2002); por
este paso, la informacin inerte hasta entonces se convierte en materia viva, animada
(Poole, 1998). La informacin transformada
es el nima, el soplo vital que direcciona
los procesos biolgicos. En ese ro genmico
central, los factores epignticos aparecen
como auentes que van sumando, inuyendo

La informacin transformada
es el nima, el soplo vital
que direcciona los procesos
biolgicos. En ese ro genmico central, los factores
epignticos aparecen como
auentes que van sumando,
inuyendo y, eventualmente,
redireccionando el ujo de la
informacin.

y, eventualmente, redireccionando el ujo

de la informacin. Lo harn interviniendo
en la formacin de la memoria celular, en la
sealizacin intracelular, en la modelacin
de circuitos neurales y en modicaciones de
la funcin celular, conuyendo su inuencia
en cambios del funcionamiento sistmico y
en las respuestas conductuales del organismo
total. Como ejemplos recientes, hemos
echado luz sobre el funcionalismo del gen del
transportador de serotonina (SERT), el factor
neutrco derivado del cerebro (BDNF), el
factor liberador de corticotrona (CRF), la
catecol-orto-metil-transferasa (COMT) y el
receptor 5-HT1A de las vas serotoninrgicas.
Por razones de tiempo, nos focalizaremos en
el SERT. Utilizaremos estos conocimientos
para acercarnos a la comprensin del neuroticismo, la vulnerabilidad general a padecer
ansiedad y sntomas depresivos bajo estrs.
La presencia de neuroticismo explica la elevada comorbilidad (70%) que encontramos
entre trastornos de ansiedad y trastornos
depresivos; implica y explica cmo ciertos
sujetos responden a la presin ambiental con
ansiedad y depresin. La conocida imagen
didctica de Stahl reeja cmo el neuroticismo aparece entramado en la personalidad

La presencia de neuroticismo
explica la elevada comorbilidad (70%) que encontramos
entre trastornos de ansiedad y trastornos depresivos;
implica y explica cmo ciertos sujetos responden a la
presin ambiental con ansiedad y depresin.

de forma subsindrmica y expresa, tambin,

cmo bajo estrs puede devenir en ansiedad generalizada, trastornos mixtos ansiosodepresivos y depresin mayor en los cuales,
las reas de superposicin, la comorbilidad
y las interfases son la regla antes que la
excepcin. Sabemos, asimismo, que el neuroticismo es un rasgo que involucra prcticamente al 40% de los pacientes ansiosos y
depresivos; que est vinculado y exacerbado
por factores del entorno; que la sensibilidad
al estrs presenta diferencias de gnero y
que sus espejos bioqumicos son diferentes
en varones y mujeres; que una vez establecido en la infancia este patrn de responsividad permanece invariable en la adultez; que
cumple con los criterios para ser considerado
un endofenotipo por cuanto maniesta heredabilidad, asociacin familiar y cosegregacin. Pero, y he aqu lo epigenticamente
sorprendente, hemos observado tambin una
transmisin no genmica a travs de generaciones de conductas maternales y respuestas
al estrs, es decir que ms all de los genes
existen patrones de identicacin maternales que pueden transmitir y perpetuar el neuroticismo.
Situmonos ahora en el mundo de la
serotonina. En el cromosoma 17, un gen promueve la formacin del transportador de

serotonina. Este gen presenta variaciones en

la longitud de su extremo superior, hay all
una secuencia de activacin, una suerte
de botn regulador cuya funcin es retardar
la expresin del gen. Presenta mutaciones,
distintas variaciones que estn dadas por
la repeticin de una misma secuencia. Esta
secuencia es una frase de 22 letras (nucletidos) que, en promedio, se repite entre 14
y 16 veces. Un tercio de la poblacin presenta dos copias de la secuencia larga. Estos
sujetos presentan menos capacidad para desactivar su gen. La traduccin prctica de la
diferente secuenciacin es una mayor disponibilidad del transportador de serotonina y,
por ende, ms serotonina disponible, lo que
parece conducirlos hacia la eutimia en mayor
grado que la poblacin general. Resultan ser
personas ms amables gratas para s y para
los otros- constituyendo una variable que se
ha mostrado independiente de sexo, raza,
renta o nivel educacional.
Este fue el primer dato ligado al SERT.
Comenzamos a diferenciar, segn el gen del
transportador de serotonina, a las poblaciones en dos tipos diferentes acorde a las
variaciones los polimorsmos- que presentan
en la secuencia de nucletidos de su botn
activador o zona promotora. El polimorsmo determina el factor de transcripcin
y de ste depende la expresividad del gen.
A mayor expresividad, mayor actividad. Las
variaciones en la secuencia pueden contener pocas letras (nucletidos): una secuencia
corta, S (short) o muchas letras, una secuencia larga, L (long). Recibimos dos secuencias
de cada padre y las combinamos. Es un dos
al cuadrado, cuatro combinaciones posibles:
S-S, S-L, L-S y L-L. Los sujetos que presentan
dos alelos o formas S presentan la mitad de
activacin y expresividad del gen.
Y cmo se traduce esto en niveles de
mayor complejidad? Empezamos a ver que
su presencia va a condicionar un exofenotipo particular. Un exofenotipo que va a

procesar de un modo singular la informacin

ambiental. Podemos estudiarlo en ratones
knock-out, ratones en los que se inactiva el
gen, comparados con otros en los que el gen
permanece activo o hiperactivo. La alteracin a nivel genmico congura un endofenotipo particular que promueve cambios en
la sealizacin gentica, que modula circuitos neurales y que direcciona los procesos de
neurodesarrollo inuyendo, as, en los sistemas neurales de percepcin de la amenaza
ambiental. Que comprobamos aqu?
Generamos ratones con alelos S-S, con un
endofenotipo singular que conduce a un exofenotipo que reeja una mayor activacin
en los circuitos enceflicos que procesan el
miedo, la amenaza y el peligro ambiental.
Dicho de otro modo, los ratones S-S perciben
la realidad de un modo particular, activando
ms intensamente las regiones enceflicas
que procesan la informacin ambiental peligrosa. En trminos anatmicos estas regiones
corresponden a la amgdala, un sistema diseado y altamente conservado -particularmente en los mamferos- para monitorear el
entorno en bsqueda de seales que puedan
representar una amenaza para nuestra integridad. Daniel Weinberger ha estudiado profundamente esta regin. La estrategia que
emple, fue evaluar con neuroimgenes
resonancia magntica funcional- un automatismo preservacional que presentan los
primates y los seres humanos: la respuesta
emocional a la observacin de una expresin facial temerosa en un miembro de su
misma especie, traducible siolgicamente
en respuestas de miedo y excitacin. Qu
comprob? Una mayor a activacin amigdalar en los sujetos con alelos S-S. Recapitulemos: estamos viendo cmo lo que empez al
nivel de variaciones allicas en los genes, se
traduce, luego, en los sistemas, en el neurodesarrollo y, nalmente, en el desarrollo
enceflico global. El siguiente paso de Weinberger en su indagacin fue combinar la uti-

lizacin de resonancia magntica estructural

ceida a un sistema, la morfometra basada
en voxels (celdas) que constituyen los llamados espacios de Talairach. Este modelo establece un sistema de cuadrculas del cerebro
para su observacin con neuroimgenes,
permitiendo la discriminacin eciente de
sustancia blanca, sustancia gris y lquido
cefalorraqudeo. En su estudio utiliz sujetos sanos, sin antecedentes psiquitricos,
que nunca haban recibido medicacin a n
de despejar cualquier inuencia psicopatolgica o farmacolgica eventual. Se reiter
la estrategia de observacin de la expresin
temerosa y a la informacin nal se le aplic
un doble tamiz discriminador, un modelo
matemtico especco y el modelo estadstico Trident. Esta sistematizacin permiti
agrupar, segn el espectro responsivo a tres
poblaciones diferentes: S-S, SL y LL, comprobando que, en los S-S se encendan ms intensamente las vas vinculadas a la amgdala y a
la corteza cingular rostral. Claramente estas
zonas vinculadas a las vas serotoninrgicas
presentaban una actividad metablica mayor
en los sujetos S-S. Por qu utilizamos estas
combinaciones de modelos para puricar y
aislar los datos? Porque no es posible estudiar una funcin aisladamente, el cerebro
acta como una unidad. Tenemos 100.000
millones de neuronas que se activan 10.000
billones de veces por segundo, el impulso
nervioso se desplaza con relativa lentitud
a 90 metros por segundo unos 235 kilmetros por hora- pero merced a nuestra gran
conectividad (cada neurona se vincula entre
1 y 10.000 veces con las vecinas) operamos
como un procesador en paralelo que realiza
100 billones de operaciones por segundo en
simultaneidad, por lo que es necesario ltrar
ese ruido neuronal para estudiar una funcin en particular.
Entonces, procesando en paralelo los
cerebros con alelos SS muestran mayor actividad en la amgdala, el cngulo y la corteza

cingular rostral. Ahora bien, es un hallazgo

aleatorio o hay entre ellos conectividad funcional? Si la hubiera, debiramos comprobar
que la actividad de parte de un sistema se
acopla con la actividad de otra parte del
mismo. Vericamos tal conectividad funcional: los alelos del SERT intervienen en la
conformacin de la estructura y modulan la
funcin de la amgdala y del cngulo; inuyendo en un circuito en el que, una vez activada la amgdala, sta enciende al cngulo,
ste a la corteza cingular rostral la que, a
su vez, activa a la corteza prefrontal. En un
sujeto normal -sin neuroticismo-, la desactivacin de este circuito se da desde la corteza prefrontal a travs de la regin dorsal
del cngulo, provocando la morigeracin funcional de la amgdala. Suele decirse que, en
los sujetos ansiosos, los impulsos fobgenos
viajan desde la amgdala a la corteza por
autopista y las seales tranquilizadoras de
la corteza retornan a la amgdala por caminos vecinales. En los sujetos S-S los caminos
vecinales estn bloqueados, de modo que el
estmulo apaciguador jams arriba. La seal
de miedo permanece encendida de manera
persistente. De este modo comprobamos
cmo regiones enceflicas diversas se vinculan y forman parte de un sistema que ha sido
inuido en gran medida por el genotipo SERT
a travs de sus alelos S-S, explicando asimismo, cmo un polimorsmo gnico determina una activacin sostenida de la amgdala
y otorga al sujeto una percepcin idiosincrsica del ambiente, al que percibe como
poblado de una desmesurada peligrosidad.
Esto es lo que Jerome Kagan estudi en Harvard, al evaluar la respuesta de nios pequeos ante un rostro no familiar. Un subgrupo
de estos, los nios de tipo reactivo alto
respondan con temor y ansiedad frente a un
extrao o frente a la novedad. Nacan as,
portadores de una variacin gentica ancestral que la bioarqueologa genmica nos est
permitiendo dilucidar. El genotipo SERT SS

brinda a sus portadores una existencia jalonada de experiencias ambientales negativas,

traducidas en respuestas temerosas y en una
afectividad cualitativamente teida de pesimismo y negatividad. Estmulos nimios sern
decodicados en clave de temor.
En concreto, el genotipo SERT SS explica
cun negativamente impacta en nosotros el
ambiente, en los SS lo har tres veces ms.
Aclaremos: esto no se reere al temperamento sino al desarrollo y funcionamiento de
circuitos y, ms precisamente, a alteraciones
en los circuitos lmbicos del afecto negativo.
Esto explicara un 30% de la variacin humana
normal en las estructuras de personalidad. Si
ubicramos a estos sujetos sobre los moldes
semiogrcos de Clonninger, seran los grandes evitadores del peligro. Los sujetos abarcables en la nocin clnica de neuroticismo
carecen totalmente de resiliencia, aquella
dotacin caracterial que establece cun
capaces somos de restablecernos de experiencias ambientales negativas de acumulacin progresiva. Comenzamos, tambin, a
explicar la penetrancia. La penetrancia no
es suciente para generar per se, de forma
monognica, enfermedad. Las enfermedades
mentales son -en general-, desde sus causas,
polignicas, aditivas y multifactoriales. Por
polignicas variables y mudables a lo largo

Los sujetos abarcables en

la nocin clnica de neuroticismo carecen totalmente de
resiliencia, aquella dotacin
caracterial que establece
cun capaces somos de restablecernos de experiencias
ambientales negativas
acumulacin progresiva.

de

de la vida, pero en alto grado determinadas por experiencias tempranas. Por qu?
Porque en esa etapa se labran las vas nerviosas y en ellas la pregnancia, la traduccin
humana del imprinting biolgico, que dejar
establecidos patrones de respuesta a estmulos preprogramados. En el neuroticismo,
seales banales promueven respuestas masivas y automticas, cuya irracional desproporcin respecto a sus causas sorprenden,
incluso, a quienes las experimentan. El cerebro va desarrollando una dcil aquiescencia a
estas respuestas inapropiadas. La ansiedad y
sus cortejos estn instalados. Desde el nivel
molecular, en la sinapsis, los neurotransmisores receptores mediante- transmiten las
seales exoceluares al interior de la clula
llevando lo circundante a la intimidad del
metabolismo intracelular, que traducir
el mensaje bioqumico a lenguaje gnico a
travs de la expresividad, por la cual la sealizacin enceflica se iniciar, labrando las
vas de nuestra singularidad. No podemos

En el neuroticismo, seales
banales promueven respuestas masivas y automticas,
cuya irracional desproporcin respecto a sus causas
sorprenden, incluso, a quienes las experimentan. El
cerebro va desarrollando una
dcil aquiescencia a estas
respuestas inapropiadas. La
ansiedad y sus cortejos estn
instalados.

comprender a la clula sin comprender su

entorno, ni al sujeto sin su contextualidad. Y
primordialmente, sin entender los mecanismos de esa interaccin.

Los genes estn dbilmente relacionados con los sndromes psiquitricos y fuertemente vinculados con el desarrollo y funcionamiento de los
neurosistemas implicados en el procesamiento de la informacin cognitiva
y emocional del encfalo
(Daniel Weinberger, 2005)

La versin completa en multimedia (WebCast)

de este Simposio Gador puede ser visualizada en:
www.gador.com.ar/nov/index.html

ASPECTOS EPIGENTICOS
DE LAS ENFERMEDADES MENTALES
Dr. Marcelo Cetkovich-Bakmas
Mdico Psiquiatra
Jefe del Departamento de Psiquiatra del Instituto de Neurologa Cognitiva
Jefe del Departamento de Psiquiatra del Instituto de Neurociencias, Fundacin Favaloro
Secretario Cientco de la AAP y de la AAPB

En esta conferencia desarrollar algunas

cuestiones con respecto a la regulacin de
la expresin gentica. En primer lugar, es
importante sealar una confusin que surge
entre los conceptos de epignesis y epigentica. Epignesis se reere a la forma en
que el individuo se desarrolla y adapta al
ambiente en base a las herramientas que le
otorgan los genes. En ciencias de la conducta
el trmino epignesis fue utilizado por Erikson para referirse a las etapas del desarrollo
del ego y la adaptacin social. En cambio, se
habla de efectos epigenticos en referencia
a cambios qumicos en el ADN, que no alteran la secuencia del mismo, pero modican
la posibildad de que un gen se exprese. Estos
efectos son la metilacin del ADN y el imprinting, por ejemplo. Este captulo de la gentica es objeto de intensas investigaciones en
cuanto a la posibilidad de la transmisin de
rasgos fenotpicos no codicados en el ADN,
en campos tales como la oncologa. No ser
tratado en esta charla, si bien es altamente
factible que est implicado en la determinacin de fenotipos conductuales.
Comenzar citando una frase que escribi
la Dra. Elizabeth Pennisi en un dossier sobre
epigentica de la revista Science publicado
en el ao 2001:
Algunos de los ms increbles o extraos
fenmenos genticos tienen muy poco que
ver con los genes mismos. Mientras los genes

siempre parecieran ser las estrellas, trabajos

recientes indican que son poco menos que
marionetas. Un arreglo complejo de protenas y, en algunos casos, diversos tipos de ARN
son los que manejan los hilos, dicindole a los
genes cundo y cmo apagarse o encenderse.
Recordemos que los genes cumplen dos
roles: un rol de plantilla o plano, que sirve
para la transmisin, y que solamente puede
ser modicado por las mutaciones genticas,
y un rol de transcripcin, es decir, de pasaje
del idioma del ADN al del ARN y al de las protenas. La transcripcin es la capacidad de
un gen para dirigir la manufactura de protenas especcas, en una clula especca,
y es regulada por los llamados factores de
transcripcin. El proceso por el cual el ARNm
sintetiza protenas se llama translacin o,
mejor dicho en espaol, traduccin.
La expresin gentica puede ser controlada a diversos niveles: en primer lugar existe
un nivel genmico, por la prdida o la amplicacin del ADN, en trminos generales esto
lo hacen algunas enfermedades o la propia
evolucin logentica; y un nivel transcripcional mediante el encendido o apagado de
los genes. Ciertos pacientes me preguntan
cmo funciona la gentica y se los explico
as: El ADN es como un libro que contiene
instrucciones. No sabemos muy bien por qu,
en determinado momento, una clula toma

el libro, lo abre en una pgina y lee una instruccin. Eso es exactamente lo que es un
gen. Lo maravilloso de la regulacin gentica
es ese mecanismo por el cual se determina
cundo y cmo se debe expresar cada gen.
Luego se describe, en un tercer nivel, una
regulacin postranscripcional, que es bastante compleja y consiste en la manipulacin del ARN mensajero primario mediante la
escisin de intrones y el rescate de exones,
es decir, mecanismos complejos para denir
si una molcula de ARN que, efectivamente
se expres, va a expresar una protena o no.
Por ltimo, hay una regulacin translacional
que es la compleja secuencia de eventos,
mediante la cual la estructura del ARN determina la estructura primaria de una protena.
Un ejemplo es el de la proopiomelanocortina,
que es una macroprotena que, segn donde
se la corte, se obtiene ACTH, B-endornas u
hormona melanocito-estimulante. En suma,
entonces, los genes se expresan en protenas a travs de fenmenos que pueden ser
regulados a nivel transcripcional -por medio
de los factores de transcripcin, induciendo
que un factor se exprese o no- o a nivel post
transcripcional, por medio de una serie de
mecanismos denominados: edicin, cortado
diferencial, etc . Al conjunto de la secuencia
del ADN lo denominamos genoma, al resultado de la transcripcin del mismo lo denominamos transcriptoma. La regulacin gentica
es todo lo que ocurre en esa zona entre la
transcripcin y el elemento postranscripcional. Esto es pasible de profundas regulaciones y en estas regulaciones, el ambiente,
el ambioma, juega un rol muy importante.
En lo que se reere, particularmente, a las
enfermedades mentales dnde nos interesa
esta regulacin? En qu inuye? Inuye en la
regulacin de los circuitos neurales que van
a determinar el ujo de la informacin de
nuestro cerebro que es lo que determina, por
ejemplo, la regulacin del humor.
Nosotros sabemos que, segn el modelo

10

La regulacin gentica es todo

lo que ocurre en esa zona entre
la transcripcin y el elemento
postranscripcional. Esto es
pasible de profundas regulaciones y en estas regulaciones, el ambiente, el ambioma,
juega un rol muy importante.

socrtico tradicional y el modelo centroeu

centroeuropeo decimonnico, que es el que toma la
psiquiatra alemana, los fenmenos mentales
tienen tres esferas o aspectos que son: la cognicin, la volicin y la afectividad o humor, y
que ste ltimo est regulado por una serie
de circuitos denominados crtico-estriados.
Se trata de cinco circuitos paralelos que
estn ntimamente vinculados con una serie
de funciones, particularmente, algunos de
ellos, con la regulacin del humor. El circuito
dorso-medial, el circuito lateral-olfatorio y
el cngulo anterior son circuitos crticos en la
regulacin del humor. La modicacin de la
expresin gentica, a travs de la sntesis de
factores de transcripcin que modiquen el
funcionamiento de esos circuitos, afecta la
regulacin del humor.
Sabemos que lesiones hiperintensas en el
espesor de la sustancia blanca pueden producir una interrupcin de alguno de esos
circuitos determinando la aparicin de sintomatologa depresiva. Esta es la razn por la
cual se superponen cada vez ms las pertinencias del estudio del rbol vascular cerebral,
de los trastornos anmicos y de los trastornos extra-piramidales. Porque los sistemas
crtico-estriados estn regulados entre s y,
como constituyen una espiral de circuitos

crtico-basales que tienen una dimensin

muy pequea, es muy raro que una lesin
que afecte a uno de ellos no afecte el funcionamiento de alguno de los otros.
Existen, as, evidencias neuro-patolgicas,
neuroqumicas, neurocognitivas, clnicas y
otras surgidas de estudios de neuroimgenes
que conrman que los circuitos crtico-estriados intervienen en la regulacin del humor.
Hay una serie de estudios post-mortem que
demuestran que hay alteraciones estructurales en el cerebro de las personas con trastornos afectivos: prdida del volumen cortical,
prdida celular (de neuronas piramidales en
las capas del hipocampo), trastornos gliales,
etc. Es decir, sabemos desde hace no muchos
aos, que la depresin, de la cual siempre
tuvimos una imagen funcional-qumica se
expresa a travs de profundas alteraciones
estructurales en el cerebro. Y esto se explica
en parte por los fenmenos de plasticidad
neural. La misma se expresa a travs de la
neurognesis y de fenmenos de apoptosis,
pruning o poda sinptica, sprouting o
brote sinptico y damming o mecanismos
de control sinptico.
La plasticidad neural es el mecanismo que
nuestro encfalo utiliza para crecer, aprender y vivir cotidianamente, pero alteraciones
en la plasticidad neural estn tambin ntimamente involucradas en los procesos siopatolgicos del enfermar psquico.
La mayora de los que estamos aqu estudiamos en el colegio, siguiendo la armacin
de don Santiago Ramn y Cajal segn la cual
las neuronas no se reproducen, que nuestro
cerebro nace con determinada cantidad de
neuronas y que morimos con menos de esas
neuronas. Sin embargo, desde hace algunos
aos, sabemos que esto no es as. La historia la conocen: un ornitlogo descubri que
si se destrua la zona cerebral del canto de
las aves estas podan reaprender el canto y
esto se correlacionaba con la formacin de
nuevas neuronas. Se descubri as que los

La plasticidad neural es
el mecanismo que nuestro
encfalo utiliza para crecer,
aprender y vivir cotidianamente, pero alteraciones en
la plasticidad neural estn
tambin ntimamente involucradas en los procesos siopatolgicos del enfermar
psquico.

vertebrados fabrican neuronas durante su

vida adulta. Esto se empez a estudiar sistemticamente y se vio que hay dos importantes estructuras neurales en los mamferos
adonde hay neurognesis: el hipocampo y la
regin supraventricular. Posteriormente, se
ha demostrado que se produce neurognesis
en el giro dentado del hipocampo de seres
humanos mediante un modelo muy interesante. Los investigadores se preguntaron
cmo hacer para ver las nuevas neuronas,
puesto que para ello haba que marcarlas con
sustancias radioactivas que les otorgaran un

Hay dos importantes estructuras neurales en los mamferos

adonde hay neurognesis: el
hipocampo y la regin supraventricular.

color particular en el microscopio ptico o

de refringencia. Entonces buscaron personas
que estaban enfermas de cncer sometidas a
estudios de marcacin en bsqueda de clu-

11

las metastsicas, y de esta forma obtuvieron

el marcado de clulas de neoformacin que
no eran tumorales sino que eran las famosas
clulas del giro dentado del hipocampo. Posteriormente, otros estudios demostraron que
estas clulas que se forman en el hipocampo
son neuronas funcionales.
Uno de los fenmenos moleculares regulados por factores transcripcionales muy
importantes que estn relacionados con el
hipocampo es el fenmeno de la Potenciacin de Largo Aliento (LTP), que es, ni ms ni
menos, que un fortalecimiento duradero de
la ecacia sinptica en respuesta a un corto
perodo de estimulacin intensa. La LTP
involucra receptores glutamatrgicos NMDA y
AMPA, y es un mecanismo mediante el cual,
cuando un circuito determinado es estimulado en forma persistente, se amplica la
respuesta y esta sinapsis queda, como dice
Greengard, fortalecida. Mediante este mecanismo de fortalecimiento sinptico un estmulo posterior va a encontrar esta sinapsis
facilitada. La LTP es el mecanismo bsico de
la memoria; y no es solamente un fenmeno
qumico sino que es estructural. Cuando se
estimula en forma reiterada las neuronas
de la amgdala, en algunas de ellas se producen cambios estructurales en las espinas
dendrticas: primero se ensancha el cuello
de la dendrita, despus se produce la perforacin sinptica y, nalmente, la divisin de
la espina sinptica. Esto quiere decir que la
memoria, el aprendizaje cotidiano, produce
cambios estructurales en el cerebro y esto se
realiza a travs de la regulacin de factores
de transcripcin.
Como ustedes saben, el hipocampo tiene
un rol fundamental en las funciones de aprendizaje y memoria, y est relacionado con la
memoria de la secuencia de los eventos. Por
eso, como deca el profesor Goldar en la conferencia inaugural de este congreso, cuando
se lesiona el hipocampo no se puede ubicar
un determinado recuerdo en la biografa. El

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Esto quiere decir que la

memoria, el aprendizaje
cotidiano, produce cambios
estructurales en el cerebro
y esto se realiza a travs de
la regulacin de factores de
transcripcin.

hipocampo es el organizador de los archivos

de la memoria de otras reas cerebrales, no
es donde se guardan los engramas sino el que
sabe dnde estn los engramas. Esto es crtico para los fenmenos de proteccin o resiliencia, porque recordar automticamente
un evento amenazante es fundamental para
evitarlo en el futuro. El hipocampo es una
de las principales estructuras en las cuales el
estrs, a travs del cortisol y el cido glutmico, modica la sinaptognesis, la reorganizacin dendrtica y la neurognesis.

Esto es crtico para los fenmenos de proteccin o resiliencia,

porque
recordar
automticamente un evento
amenazante es fundamental
para evitarlo en el futuro.
El hipocampo es una de las
principales estructuras en las
cuales el estrs, a travs del
cortisol y el cido glutmico,
modica la sinaptognesis, la
reorganizacin dendrtica y
la neurognesis.

En el estrs post-traumtico sabemos, que

el volumen del hipocampo est reducido. Esto
se produce, aparentemente, debido a la activacin del eje hipotlamo-hipso-suprarrenal por un lado, y, por otro, a la produccin
de exitotoxicidad por calcio en la sinapsis
glutamatrgica. Lo llamativo de esta lesin
del hipocampo en el estrs post-traumtico
es que tiene un particular perl en cuanto a
la actividad del eje, porque los receptores
para el CRF estn supersensibilizados, con lo
cual se produce hiper-respuesta al cortisol sin
que haya aumento del cortisol circulante.
Este es el otro mecanismo que produce
la LTP por el cual vemos cmo esas espinas
dendrticas que se multiplicaban producen
cambios estructurales en la sinapsis.
Cules seran los posibles mecanismos
para que el hipocampo pierda su densidad
celular, que es el mecanismo que est postulado en la siopatologa del estrs y la
depresin? En primer lugar, las alteraciones
neuroqumicas; en segundo lugar, el deterioro
en la plasticidad celular y en el remodelado
dendrtico del hipocampo, con el consecuente deterioro de la resiliencia; en tercer
lugar, la prdida neuronal por hipercortisolemia por exposicin de episodios repetidos de
estrs; en cuarto lugar, la prdida de clulas
de la glia que lleva a un aumento de vulnerabilidad al cido glutmico y a una disminucin de factores neurotrcos inducidos por
el estrs. Todo ello produce una disminucin
de la neurognesis; en razn de la cual el

El ambioma -no solamente el

estrs psquico sino todos los
factores de riesgos ambientales- favorece la aparicin de
efectos deletreos en el hipocampo.

estrs, el ambioma -no solamente el estrs

psquico sino todos los factores de riesgos
ambientales- favorece la aparicin de efectos deletreos en el hipocampo.
La Fig. 1 presenta un esquema que muestra
la zona del hipocampo en la cual se produce
la neurognesis. Los efectos que mencionamos recin la modican e impiden que el
hipocampo se repare en forma permanente,
que es el mecanismo que el hipocampo instrumenta en forma cotidiana para consolidar
la memoria y lidiar con el estrs.

Fig.1- Tomado de: Gage, F; Van Praag, H.

Neuropsychopharmacology The th Generation of Progress. 2002. ACNP
En un trabajo muy interesante, replicado
posteriormente en diversos estudios, Yvette
Shelyne demostr que con la depresin el
hipocampo sufre, de manera paulatina, una
atroa progresiva. Sutil si la comparamos con
la atroa hipocmpica de la enfermedad de
Alzheimer, pero acumulativa. Las conclusio-

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nes del estudio de Shelyne permiten entender

que la atroa del hipocampo en la depresin
no es estado-dependiente, es decir, no es que
las personas tienen un hipocampo hipoplsico
mientras estn deprimidas y que esto se normaliza, que es lo primero que se pens, sino
que la atroa es progresiva y depende de la
cantidad de das que una persona ha estado
deprimida. O sea que cuanto ms tiempo
pasa una persona deprimida, ms se acumula
ese efecto en el hipocampo. Las consecuencias clnicas y teraputicas son evidentes.
Lo que observamos en la depresin es que
hay circuitos estructurales que estn afectados por todos estos fenmenos de neuroplasticidad, de neurognesis y de adaptacin al
estrs y al cambio, que regulan circuitos del
humor, y que producen cuadros que son estados-dependientes. La Fig. 2 reproduce una
imgen de Spect de una paciente de 19 aos
de edad, con una seversima depresin bipolar
y la Fig. 3 un Spect de otra paciente joven,
ms o menos de la misma edad, con un estado
de eutmico a ligeramente hipo-manaco.

Lo que observamos en la
depresin es que hay circuitos
estructurales que estn afectados por todos estos fenmenos de neuroplasticidad,
de neurognesis y de adaptacin al estrs y al cambio, que
regulan circuitos del humor, y
que producen cuadros que son
estados-dependientes.
Por qu les muestro estas imgenes
cuando estamos hablando de los efectos
deletreos del estrs y la depresin sobre
las estructuras que regulan los circuitos del
humor? Porque estamos tratando de explicar

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de qu forma enfermedades fsicas o episdicas estn reguladas o involucran sistemas cerebrales que son circuitos cerebrales
estructurales. Estos cambios metablicos son
la expresin de modicaciones funcionales
en los circuitos crtico-estriados. Esto es la
clara expresin de que estos cambios pueden
producir modicaciones transitorias en la
regulacin de estos circuitos.
Lucassen demostr que la atroa progresiva del hipocampo en la depresin no se
debe a que en el hipocampo se produce una
apoptosis patolgica, sino que es muy probable que se deba a efectos neurotxicos directos neuronales.
Por su lado, Strakowski estudi las alteraciones en los volmenes ventriculares y periventriculares de cerebros de pacientes con
trastornos bipolares comparando controles
normales con pacientes con trastornos bipolares en un primer episodio y pacientes con
mltiples episodios. Se concluy en ese estudio que las alteraciones ventriculares -que
tambin se observan en personas con trastornos vasculares- aumentan en relacin directa
con el nmero de episodios que han atravesado los pacientes con trastornos bipolares.
Quiere decir que la enfermedad bipolar, muy
probablemente en virtud de una comorbilidad de la activacin de los factores relacionados con el estrs y con la permeabilidad
vascular, produce cambios estructurales, que
son acumulativos a lo largo del tiempo.
Malberg demostr que esas alteraciones,
por efecto de detencin de la neurognesis
y del hipocampo, pueden ser controladas
con frmacos (Tranilcipromina, uoxetina) y
electroshock; es decir, que los antidepresivos
mejoran la neurognesis en el hipocampo.
En otro trabajo se muestra cmo la
uoxetina aumenta las placas sinpticas perforadas: otro efecto proplstico o proneurognico que podran tener los antidepresivos
en virtud del cual se podra producir, por lo
menos, parte de su efecto.

Fig. 2- Spect Fase Depresiva de un TB II en una paciente de 19 aos.

Fig. 3- Spect de una paciente joven con un estado de eutmico a ligeramente hipo-manaco.

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Todos conocemos cmo se activa el eje

hipotlamo-hipso-suprarrenal en la depresin y sabemos cmo ello interere con el
rendimiento y con la citoarquitectura del
hipocampo. En un interesante estudio australiano del primer episodio psictico se
demuestra que el principal predictor en
la transicin inminente a una psicosis es el
volumen de la pituitaria. Esto se correlacionara con el aumento, con la activacin del
eje hipotlamo-hipso-suprarrenal, el cual
producira el puntapi inicial para la produccin de los cambios circuito-arquitectnicos
que vimos.

El estrs, el trauma, la desesperanza y la

vulnerabilidad biolgica actan produciendo
los sntomas afectivos de depresin.

El estrs, el trauma, la desesperanza y la vulnerabilidad

biolgica actan produciendo
los sntomas afectivos de
depresin

Cules seran las hiptesis siopatolgicas que renan todos los datos
que he presentado? Hay dos modelos, por un lado un aumento del cortisol
produce inhibicin de la neurognesis y prdida del volumen del hipocampo
con la consecuente aparicin de los sntomas cognitivos de la depresin.
Este sera un mecanismo posible. El otro sera que el estrs produzca,
directamente, a travs de la inhibicin de la neurognesis y de la prdida del volumen del hipocampo, los sntomas afectivos y cognitivos de la
depresin.
Pero es indiscutible que todos estos mecanismos propios del ambioma,
que modican la expresin gentica de determinados tipos de factores
de transcripcin, tienen efectos no solamente bioqumicos sino tambin
estructurales que actan sobre el funcionamiento de los circuitos reguladores del humor.

La versin completa en multimedia (WebCast)

de este Simposio Gador puede ser visualizada en:
www.gador.com.ar/nov/index.html

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