KELAINAN2 YG DIWARISKAN

SECARA AUTOSOMAL RESESIF

Retno Dwi W.
April 2013

Pedigree AR
Ciri-ciri:
1. Kelainan diderita oleh
beberapa orang dalam satu
generasi, tetapi tidak muncul
pada generasi di atasnya
2. Dapat diderita pria dan
wanita dengan proporsi sama
besar.
3. Dua orang heterosigot yg
menikah memiliki kemungkinan
25%
anaknya
menderita
kelainan
4.
Pedigree
menunjukkan
adanya consanguinity

PKU
Ketidakmampuan tubuh untuk me-metabolisme

asam amino phenylalanine (Phe).

Defisiensi enzim phenylalanine hydroxylase
(PAH) menyebabkan akumulasi pehylalanine pada
darah.
PKU : level PHE dalam darah >20 mg/dL (1200
mol/L).

Phenylalanine play a role in normal brain

development
and
function.
Peningkatan

phenylalanine fungsi kognitif gangguan

intelektual.

Metabolic pathways

Enzim phenylalanine hydroxylase merubah asam

amino phenylalanine menjadi asam amino tyrosine

Apabila reaksi ini tidak terjadi, phenylalanine akan berakumulasi dan

terjadi kekurangan tyrosine. Phenylalanine yang berlebihan akan
dimetabolisme menjadi phenylketones. Adanya phenylketone pada
urine penting sebagai diagnosa PKU.

Pola pewarisan, gen dan insidensi

PKU : diwariskan secara AR dan disebabkan adanya mutasi pada

gen PAH , yang mengekspresikan PAH.

Gen ini terletak pada kromosom 12q23.2, (panjang gen 171 kb,

terdiri dari 13 exons). Terdapat lebih dari 500 mutasi yang

berbeda telah diidentifikasi.

Insidensi PKU berbeda untuk tiap negara: Turkey (1 : 2600),

Finland (< 1/100,000) dan Japan (1/125,000).

Symptoms:
Affected infants normal at birth; phenylalanine
impair brain development severe mental retardation.
(PHE >> damages nerves cells of the brain leading to
brain damage).
Untreated children have impaired synthesis of melanin :
light haired
fair skinned (Blue eyes and fair skin as phenylalanine is not
converted to melanin)
Facial dysmorphisms include microcephaly, prominent
maxilla, widely spaced teeth, and abnormal dental enamel.
eczema and neurologic abnormalities such as seizures,
spasticity, and hypertonicity. (Simpson, Elias, 2003)

Other symptoms.
musty odor
self-mutilation
severe behavioral disorders
IQs may drop by 10 points or more if the diet is

stopped in mid childhood. (Arnold, G.L, 2009)

PKU contd....

PKU diketahui saat lahir melalui program skrining.

individu dengan kelambatan perkembangan atau

ketidakmampuan intelektual mungkin disebabkan PKU.

Wanita PKU yang hamil harus menjaga kadar Phenylalaninenya agar bayi yg dikandung tidak mengalami cacat lahir atau
ketidakmampuan intelektual.

Hemoglobinopathy
atau kelainan pada hemoglobin memiliki posisi unik
pada genetika medik karena berbagai alasan :
Merupakan kelainan genetik yang umum dijumpai

diseluruh dunia
Dapat menyebabkan kematian
WHO (1982) memperkirakan sekitar 5% penduduk
dunia merupakan carrier penyakit ini
sekitar 300 ribu bayi homosigot atau heterosigot
lahir tiap tahun

Struktur dan fungsi hemoglobin

Hemoglobin adalah suatu

protein yang

merupakan pembawa oksigen (oxygen carrier) pada

sel darah merah.

Molekulnya tetramerik, dimana tiap-tiap subunit-

nya terdiri dari rantai polipeptida, yang disebut

globin, dan heme yang merupakan pigment berisi
besi (Fe) yang berikatan dengan oksigen.

Struktur HbA
Molekul hemoglobin pada orang dewasa normal (hemoglobin

A atau Hb A) terdiri dari rantai-rantai protein: 2 rantai alpha

dan 2 rantai beta, yang bergabung bersama-sama membentuk
globular tetramer dengan berat molekul 64.500.
Struktur untuk Hb A ini disingkat 22,
dimana : Rantai terdiri dari 141 asam amino
Rantai terdiri dari 146 asam amino.

Gen-gen pada kromosom 11 dan 16

Selain Hb A, ada 5 hemoglobin lain :

masa embryonik : Hb Gower1, Hb Gower 2,

Hb Portland
fetal
: Hb F(22) : 70% Hb saat lahir
1% saat dewasa
Dewasa : Hb A (22) : 97-98%
Hb A2 (22) : 2-3%

 Adanya perbedaan dalam dosis gen ini (4 alpha dan 2

beta globin gen per genom diploid) menjadi hal penting

untuk mengetahui patogenesa hemoglobinopathies

Mutasi pada beta-globin gen lebih mudah menimbulkan

kelainan karena mutasi tunggal dapat mempengaruhi 50%

rantai beta, sedang mutasi pada gen alpha tunggal hanya
mempengaruhi 25% dari rantai alpha.

Mutasi pada beta-globin tidak memiliki konsekuensi pada

prenatal, karena globin merupakan beta-like globin

utama saat prenatal.

Hemoglobin sickle cell (Hb S) merupakan

hemoglobin abnormal pertama yang dideteksi, yang
disebabkan perubahan asam amino ke-6 dari 146
asam amino pada rantai beta globin, dimana
glutamic acid menjadi valine atau 6 glu val yang
dihasilkan dari perubahan nukleotida A T (GAG
GTG).

 Mutasi homosigot menyebabkan sickle cell disease,

dimana penyakit ini memiliki distribusi geographis

yang karakteristik, terutama ditemukan di Afrika,
Mediterania dan India dan di negara-negara yang
memiliki penduduk yang berasal dari wilayah tsb.

inherited disease, bukan penyakit

infeksi, dan cannot be caught from blood of someone
with the disease (e.g. from a blood transfusion).

Sickle cell adalah

Sickle cell disease characterized the tendency of red

blood cells to become abnormal in shape under
conditions of low oxygen tension

 Diagnosa :
HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
Characteristic sickle cells on blood smear
Sign and symptoms :

anemia : fatigue, paleness

shortage of rbc : delayed growth in children
hand-foot syndrome : swollen painful hands and feet
infections; Eye problems; yellowing of the skin and eyes

Treatment :

treatment utama adalah transfusi darah, yang dapat secara

efektif menurunkan konsentrasi Hb S pada darah.

Tabel 1. Status klinis, type hemoglobin dan

genotype
Clinical
status

hemoglobin

Hemoglobin
composition

genotype

normal

Hb A

2A2A

/
/

Sickle cell
trait

Hb A,
Hb S

2A2A
2A2S

/
/S

Sickle cell
disease

Hb S

2A2S

/
S/S

 Ibu Sri yang didampingi saudaranya berdiri di pinggiran bangsal dengan

tatapan kosong. Di sebelahnya tergolek seorang anak berumur 4,5

tahun. Kantong-kantong darah tergantung di atas kepala anak itu.
Sesekali ia melihat ke atas untuk memastikan aliran darah ke tubuh
Aldiansyah, anaknya. Sejak Desember 2002, yaitu sejak anak pertama
dan satu-satunya ini teridentifikasi thalasemia, Sri tidak pernah luput ke
RSCM untuk mengantar anaknya mendapat donor darah.
Awalnya tidak ada kecurigaan sama sekali bahwa Aldiansyah mengidap
thalasemia ketika pada tahun 2000 anak tersebut terlihat pucat dan panas
secara berkepanjangan. Dugaan dokter pada saat itu adalah anemia
sehingga untuk mengobatinya Aldiansyah sempat dirawat inap dan
mendapat
transfusi
darah.
Bukan kesembuhan yang terlihat dalam diri Aldiansyah. Puncaknya
setelah satu setengah tahun dari pengobatan itu, kondisi fisiknya
menurun drastis. Badannya terlihat pucat sampai berwarna kuning,
tidak nafsu makan, lemas, jika pergi minta digendong, nggak mau jalan
sendiri, tutur Sri tentang gejala yang dialami Aldiansyah.

 Buru-buru

Sri membawa anaknya ke dokter. Dari tes

laboratorium, Aldiansyah divonis menderita thalasemia. Kaget,
itulah perasaan Sri saat itu. Tidak ada sangkaan bahwa anaknya akan
menderita penyakit yang belum ada obatnya ini. Dari pihak
keluarga juga tidak ada riwayat thalasemia. Sri sadar, umur anaknya
tidak bisa diharapkan panjang. Transfusi juga bukan jalan akhir
untuk memperpanjang umur anaknya. Efek samping dari transfusi
itu membuatnya ngeri. Kulitnya menjadi gosong dan limpanya
membesar, kata Sri tentang efek samping transfusi. Hanya
kepasrahan yang tetap menuntun Sri untuk berusaha. Saya tahu
thalasemia tidak bisa disembuhkan, terserah deh, habis mau
diapain lagi, ujarnya sambil tertawa, tetapi matanya berair.
Secara kasat mata, Sri tertawa dan tersenyum ke orang-orang di
sekitarnya, tetapi dari tatapannya Sri tidak bisa menyembunyikan
kepedihan di hatinya.

What is Thalassemia ?
Thalassemia berasal dari Yunani Thalasso yang berarti laut dan
hemia yang berarti darah. (the disease was 1st discovered in
persons of Mediterranian origin)
Yaitu : kelainan pada produksi hemoglobin. Dimana produksi
protein (globin) pada Hb menurun dan bentuknya abnormal.
Sehingga sel darah merah menjadi lebih kecil (microcytic) dan
lebih pucat (hypochromic)
Pada penderita thalassemia, gen-gen yang mengkode hemoglobin
berubah (mutasi) atau delesi

2 macam thalassemia
Thalassemia alpha : 1 atau lebih gen penyusun rantai alphaglobin dari hemoglobin bermutasi atau delesi.
Thalassemia beta :1 atau ke 2 gen penyusun rantai beta-globin
dari hemoglobin bermutasi.
Mutasi pada gen-gen ini menyebabkan berkurangnya sintesa
dari rantai alpha atau beta yang menyebabkan perubahan ratio
perbandingan di antara keduanya. Jumlah produksi dari gen
normal akan berlebihan , merusak membran sel dan
menyebabkan kehancuran sel darah merah menyebabkan
terjadinya anemia.
Derajat keparahan thalassemia tergantung berapa gen yang
terlibat.

Thalassemia alpha
Ok penurunan produksi rantai alpha globin yg
disebabkan delesi (>>) atau mutasi 1 atau lebih gen
alpha globin
(1) seseorang dengan 1 gen affected disebut silent
carriers dan tidak menunjukkan adanya kelainan.
(2) seseorang dengan 2 gen affected disebut alpha
thalassemia trait atau alpha thalassemia minor
menunjukkan anemia ringan yg tidak dapat diterapi dg
Fe.

(3)seseorang dengan 3 gen affected (thalassemia alpha

intermedia) disebut hemoglobin H disease dan

menunjukkan anemia sedang hingga berat yg
membutuhkan transfusi darah.
Hb H tidak dapat membawa O2 cukup dan protein pada
Hb H dapat merusak membran sel darah
merahkerusakan sdm.
Px terlihat kecil dan kurus, dan bila tidak mendapat tx
dpat meninggal saat anak2 atau dewasa muda.

(4) Bayi dengan 4 gen affected (alpha thalassemia major

atau hydrops fetalis) tidak dapat survive, biasanya mati
sebelum atau sesaat setelah lahir.

clinical states of Alpha Thalassemia

Genotypes
Clinical condition

Number of
functional
genes

genotype

-chain
production

normal

100%

Silent carrier

/ -

75%

-thalassemia
trait (mild
anemia)

-/ - or
/- -

50%

Hb H (4)

-/- -

25%

Hb Barts (4)
(hydrops fetalis)

--/--

0%

(moderately severe
hemolytic anemia

>> SE Asia

Thalassemia Beta
Disebabkan adanya mutasi pada kromosom 11 yg
mempengaruhi produksi beta globin
Ada 2 gen penyusun beta globin dari hemoglobin, masing2
gen berasal dari salah satu orang tuanya. Thalassemia
beta terjadi bila 1 atau ke 2 gen berubah.

Contd...........

Ada 3 kategori :
beta thalassemia minor ( thalassemia
minor/thalassemia trait)
beta thalassemia intermedia (thalassemia
intermedia/mild cooleys anemia): severity between
thalassemia major and minor
Beta thalassemia major (thalassemia
major/Cooleys anemia)

Contd.....

Menurunnya
produksi
gen
beta
globin
menyebabkan
anemia
hypochromic
dan
microcytic, dan ketidakseimbangan produksi
globin menyebabkan berlebihannya produksi
alpha globin, yang pada akhirnya menyebabkan
kerusakan membran sel.
Rantai beta hanya penting pada kehidupan
setelah lahir, sehingga thalassemia beta tampak
setelah bayi berusia beberapa bulan, ketika beta
globin menggantikan gamma globin(), sehingga
terjadi penurunan Hb A.

Contd......

Karena gen tetap normal, maka produksi Hb A2 tetap

normal, tetapi terjadi peningkatan produksi Hb A2
merupakan ciri khas dari thalassemia beta.
Level Hb F juga meningkat oleh karena selective
survival dan adanya peningkatan produksi sel darah
merah (minor population) yang mengandung Hb F

gambaran klinis
Thalassemia beta major (homosigot) : bayi yang menderita
thalassemia beta akan menunjukkan gejala anemia setelah ada
penurunan produksi Hb F, pada umumnya sebelum usia 2
tahun.
Severe anemia : kadar Hb < 5gm/L menyebabkan adanya

jaundice, liver and spleen enlargement, expansion of the bone

marrow yang menyebabkan perubahan skeletal yang jelas.

Contd...
Thalassemia beta minor

carrier beta-thalassemia alel, secara klinis normal dan dikatakan

menderita thalassemia minor.
Asymptomatic
Mild anemia to normal
MCV < 80 fl ; MCH < 27 pg
HbA2 > 3.5%
HbF > 1%

Individu2 ini memiliki ketahanan thd malaria. Oleh karena itu, meskipun
kelainan ini dapat ditemukan di berbagai belahan dunia, tetapi
umumnya diderita oleh orang2 yang bertempat tinggal pada tempat
yang endemis malaria.

Thalassemia beta major (Cooleys

anemia)
individu dengan beta-thalassemia
homosigot disebut thalassemia
major, suatu kondisi dimana
penderitanya menderita anemia
berat dan membutuhkan terapi
seumur hidup, splenomegaly,
deformitas tulang, retardasi
mental dan 80% meninggal pada 5
th pertama kehidupan yg
disebabkan komplikasi anemia

How is thalassemia treated ?

Transfusi darah

Transfusi darah diberikan secara berkala untuk menjaga kadar

Hb dan jumlah sdm yang normal. Meskipun demikian, transfusi
juga beresiko untuk timbulnya infeksi virus dan bakteri, dan
penumpukan besi pada darah dibutuhkan iron chelation
therapy menggunakan obat suntik : deferoxamine, obat oral :
deferasirox
Surgery : splenectomy
Bone marrow or stem cell transplants
Other treatments : gene therapy
fetal hemoglobin

Can thalassemia be prevented ?

Sebagai tindakan preventive Individu-individu
yang memiliki atau dicurigai membawa gen
thalassemia dapat meminta konseling genetik
untuk mencegah mewariskan kelainan ini ke
keturunannya.
Kelainan ini dapat diidentifikasi sebelum lahir
melalui prenatal diagnosis.

Bagaimana di Indonesia ?
Prevalensi pembawa sifat penyakit ini pada banyak
populasi Indonesia berkisar antara 5 hingga 15 persen
atau rata-rata 10 persen, artinya : 10 dari 100
orang membawa sifat itu. Ketika terjadi perkawinan,
satu dari seratus perkawinan merupakan perkawinan
antar pembawa sifat. Pada akhirnya, 25 persen
kemungkinan anak yang lahir dari perkawinan antar
pembawa sifat itu akan mengidap thalassemia mayor.
Di RSCM saja lebih dari 2.000 pasien thalassemia
menjalani pengobatan.

Kliniknet Tempo Interaktif

Untuk menjadi pintar, orang harus berjuang

menggunakan akalnya untuk berpikir, karena manusia
bukanlah mahluk yang dapat dibentuk hanya oleh
guru atau seorang pendidik, tetapi segala
sesuatunya ditentukan oleh dirinya sendiri