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Papilomavrus humanos - Carcinognese e imunognese

Os papilomavrus humanos HPV:


Carcinognese e imunognese
Geni N. N. de Lima Camara1
Mrcio Rojas Cruz2
Vernica Sales Veras3
Cludia Renata F. Martins4

RESUMO - H estimativas de que cerca de 20% dos casos de cncer em humanos


esto associados com alguns grupos de vrus, entre eles o dos papilomavrus
humanos. O carcinoma cervical , provavelmente um dos melhores exemplos de
como uma infeco viral pode levar ao cncer. Quando ocorre a integrao do
genoma do HPV no DNA da clula, h a ruptura do gene E2. Esse gene inibe a
expresso dos genes E6 e E7. A protena E6 atua degradando a protena celular
supressora de tumor, p53, j E7 se liga protena pRb (protena de susceptibilidade
ao retinoblastoma), que deixa de regular negativamente o ciclo celular de G1
para S. Alm disso, outra protena viral, a E5, parece atuar sinergeticamente com
o fator de crescimento epidrmico. A protena L1 HPV, quando expressa em
diversos sistemas, capaz de organizar-se em partculas icosadricas, semelhantes
ao capsdeo viral (VLPs), mas sem o DNA do vrus. Essa propriedade da L1
possibilitou o avano do conhecimento da imunognese na infeco por HPV e a
perspectiva de desenvolver vacinas contra esse vrus. As VLPs so altamente
imunognicas e quando injetadas em coelhos induzem a produo de ttulos
elevados de anticorpos tipo-especficos. A escolha dos tipos de HPV que sero
usados para a produo de VLPs depende, ainda, do conhecimento da prevalncia
dos diversos genotipos em diferentes populaes sintomticas e assintomticas.
Estudos sorolgicos em mulheres infectadas com HPV-16, indicaram
soropositividade para anticorpos contra as protenas do capsdeo viral deste
genoptipo em 50% a 60% das mulheres pesquisadas.

Cincias
Biolgicas

Palavras-chave: papilomavrus humanos, HPV, carcinognese, imunognese,


VLPs, vacina, reviso.

Biloga, Mestranda em Cincias da Sade, UnB.


Bilogo, Mestrando em Biologia Molecular, UnB
3
Estudante de Biologia, UnB
4
Professora Doutora do Departamento de Biologia Celular, UnB, CEP 70.919-970
2

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Human papilomavirus - HPV: carcinogenesis and


immunogenesis
ABSTRACT - Some estimates indicate that several groups of viruses, including
the Human papillomavirus are associated to 20% of all human cancers. Cervical
cancer is the best example of how a viral infection may progress to cancer. The
E2 gene is disrupted when the HPV genome integrates in the cellular DNA. This
gene inhibits the expression of E6 and E7 genes. E6 protein leads to degradation
of p53 (cellular suppressing tumour protein), while E7 binds to pRb
(retinoblastoma susceptibility protein), which fails in negatively regulating the
cell cycle (from G1 to S). Moreover, other viral protein, E5, seems to act
sinergically with the epidermic growing factor. When expressed in many different
systems, the L1 HPV protein is able to form icosahedral particles, VLPs, similar
to viral capsids, but lacking the DNA genome. The discovery of this L1 property
led to progresses in studies on HPV infection immunogenicity and to the
perspective of developing vaccines against that virus. VLPs are highly
immunogenic and when injected in rabbits may induce the production of high
titers of specific antibodies. The choice of HPV types to be used for VLP
production, still depends on describing the prevalence of genotypes in different
non-symptomatic and symptomatic populations. Sorological surveys in women
infected with HPV-16, indicates 50% to 60% soropositivety to antibodies against
viral capsid proteins.
Keywords: human papilomavirus, HPV, carcinogenesis, immunogenesis, VLPs,
vaccines, revision

Os papilomavrus humanos so patgenos responsveis pelo desenvolvimento de tumores benignos e malignos de pele e de mucosas. H estimativas de
que 20% dos casos de cncer em humanos estejam associados com o vrus da
hepatite C, com o vrus tipo 1 da leucemia de clulas T, com o vrus EpsteinBarr, com o vrus da hepatite B ou com certos tipos de papilomavrus humano
(Flint et al., 2000).
Meisels e Fortin (1976) descreveram as alteraes citolgicas observadas
em leses condilomatosas de crvice e de vagina, associando as atipias descritas
nas displasias leves s manifestaes morfolgicas dos vrios estgios da infeco por papilomavrus. Em 1976 e 1977, zur Hausen escreveu sobre o condiloma
acuminado e o cncer genital e o possvel papel dos papilomavrus humanos nos
carcinomas escamosos (zur Hausen, 1976; zur Hausen, 1977). Em 1979 Syrjnen
tambm discutiu a associao entre o condiloma e o carcinoma cervical e concluiu que as alteraes celulares sugestivas de condilomas podiam representar

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alteraes precursoras de carcinoma cervical invasivo (Syrjanen, 1979).


No Distrito Federal, o cncer de colo de tero a segunda maior causa de
internao por neoplasias. Dados da Secretaria de Sade do Distrito Federal
mostram que o nmero de internaes por cncer de colo de tero e de pnis
pode estar aumentando na regio (Martinez, 1997). As estimativas para o ano
2001 da incidncia e mortalidade por 100.000 mulheres, no Distrito Federal,
segundo a localizao primria das neoplasias, indicavam que o cncer de colo
uterino estaria em terceiro lugar em incidncia e em segundo lugar em mortalidade
(Brasil, 2001).
A implantao de programas para a preveno do cncer cervical pelo diagnstico precoce de leses precursoras uma estratgia eficiente para a reduo do problema em nosso pas. Entretanto, a utilizao de vacinas profilticas,
que protegem contra a infeco pelos tipos de HPVs de alto risco para o cncer
cervical, ou de vacinas teraputicas que impedem a progresso desses tumores,
, sem dvida, a estratgia mais eficaz para a preveno da doena. O conhecimento dos mecanismos de carcinognese e imunognese, que descrevemos neste artigo, tem sido importante para o desenvolvimento dessas vacinas e para a
programao de estratgias para a reduo da incidncia do cncer do colo uterino.
As caractersticas morfolgicas e o ciclo biolgico dos HPVs esto descritos no
artigo HPV: Histrico: morfologia e ciclo biolgico. Neste, descrevemos os mecanismos de carcinognese e imunognese dos HPVs.

Carcinognese
O carcinoma cervical provavelmente um dos melhores exemplos que
conhecemos de como uma infeco viral pode levar ao cncer.
Tcnicas modernas de biologia molecular, como a clonagem de oncogenes
virais e ensaios de transformao celular, possibilitaram o estudo detalhado do
processo de carcinognese desencadeado por protenas do HPV, em especial nos
tipos classificados como de alto risco, como o HPV-16 e o HPV-18. Como o
gene E5 apresenta altos nveis de expresso em neoplasias intraepiteliais cervicais
(NICs) e baixos nveis de expresso em carcinomas cervicais invasivos, possvel que sua funo seja particularmente importante, nos estgios iniciais da
carcinognese. A protena E5, com aproximadamente 80 aminocidos, apresenta atividade transformante em decorrncia da estimulao mitognica. Por meio
de um sinal da via de transduo dos receptores de fator de crescimento, E5
parece atuar, sinergeticamente, com o fator de crescimento epidrmico, EGF
(epidermal growth factor). Foi demonstrado que a E5 se liga ao componente
p16 da H+ATPase vacuolar. A p16 a componente da bomba de prtons vacuolar,
responsvel pela acidificao desse compartimento. A associao E5p16-ATPase
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perturba a funo da bomba de prtons e leva diminuio da degradao dos


receptores EGF ativados e internalizados, assegurando, dessa forma, a estimulao
mitognica prolongada (Mansur, 2001).
O gene E6 de HPVs de alto risco no apresenta homologia significativa
em sua seqncia, se comparado com outros genes que codificam protenas com
atividade transformante. Entretanto, a protena E6 apresenta semelhana funcional com a protena E1B de adenovrus e com a principal protena T de SV 40
(Simian virus 40). A protena E6, com 150 aminocidos, aproximadamente,
identificada no ncleo e nas membranas no-nucleares. A integridade das quatro
repeties de cistena, que formam dois domnios chamados de dedo de zinco,
essencial para a estabilidade e para a maioria das funes biolgicas da E6. A
protena E6 do HPV-16 degrada e inativa a protena celular p53 pela via de
protelise, mediada pela ubiquitina. Um polipeptdeo celular do hospedeiro chamado
de polipeptdeo associado E6 (E6-AP) inicialmente liga-se E6 e o complexo
E6/E6-AP atua como uma ubiquitina-ligase, conjugando ubiquitina p53. A
degradao da p53 resulta em aumento da instabilidade gentica e em acmulo
de mutaes oncognicas. Este mecanismo in vivo pode ser especialmente
importante nas fases incipientes da progresso tumoral (Schiffman & Burk, 1997;
Mansur, 2001).
J o gene E7 apresenta homologia significativa em sua seqncia com os
genes E1A de adenovrus e T de SV 40. Esta observao foi crtica para a elucidao
das propriedades bioqumicas de E7. A protena E7, com aproximadamente 100
aminocidos, encontrada no citoplasma e no ncleo das clulas do hospedeiro.
A regio N-terminal necessria para sua ligao pRB. A poro Cterminal
da E7 responsvel pela estabilidade intracelular. Esta parte de E7 pode tambm contribuir na ativao transcricional e constitui um segundo stio de ligao
pRb (protena de susceptibilidade ao retinoblastoma), que regula negativamente o ciclo celuar de G1 para S. A protena E7 do HPV-16, fosforilada, ligase s formas hipofosforiladas da pRb e esta interao libera o fator de transcrio
E2F, antes ligado pRb. E2F ativa, ento, a transcrio dos genes necessrios
para a sntese de DNA. Desta forma, a protena E7 perturba o crescimento celular
normal, estimulando, de maneira ininterrupta, a expresso de genes responsveis pela diviso celular (Schiffman & Burk, 1997; Mansur, 2001).

E qual seria a relao entre a ruptura do gene E2 e a


carcinognese?
A expresso da protena E2 apresenta como conseqncia a diminuio da
expresso das protenas E6 e E7. Quando ocorre a integrao do genoma viral
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ao DNA celular e a ruptura do gene E2, os genes que codificam E6 e E7 perdem


a influncia inibitria exercida por E2 e passam a ser expressos em maior quantidade, aumentando a concentrao das protenas E6 e E7 no citoplasma e no
ncleo da clula infectada. Dessa forma, apesar da protena E2 no apresentar
atividade transformante, seu mecanismo de ao relevante para a induo do
processo de imortalizao celular promovido pelos HPVs de alto risco (Mansur,
2001).
Tendo considerado o papel do vrus na induo da carcinognese, importante tambm salientar que apenas uma pequena frao, menos de 3%, das mulheres
portadoras de HPVs de alto risco desenvolve leses de cncer de colo do tero.
Alm disso, a evoluo das leses de NICs para carcinomas cervicais invasivos
s ocorre aps um longo perodo de latncia, estimado entre cinco e vinte anos
(Brasil, 2002).
Esses fatos somados observao de que as clulas infectadas com expresso constante dos genes E6 e E7 no se apresentam imortalizadas sugerem
que a presena do vrus necessria, mas no suficiente para a transformao
celular. Isso implica existncia de moduladores virais ou celulares agindo como
co-fatores. A utilizao por longos perodos de contraceptivos orais, a paridade,
o tabagismo, o nmero de parceiros sexuais e a presena de outras infeces
sexualmente transmissveis, como, por exemplo, por Herpesvirus 2 e Chlamydia
trachomatis, parecem exercer uma influncia positiva no surgimento dos carcinomas cervicais (Muoz et al., 2001). Entretanto, Bosch et al. (2002) chamam a
ateno para a possibilidade de que algumas dessas associaes, como o nmero
de parceiros ou a presena de outras DSTs, sejam circunstanciais e no causais,
refletindo medidas indiretas de exposio ao HPV.
Fatores genticos do hospedeiro como o polimorfismo no cdon 72 da
protena p53, com relevante papel no controle do ciclo celular, e o polimorfismo
nos genes MHC (major histocompatibility complex) de classe I (em humanos,
HLA-A, HLA-B e HLA-C), com relevante papel em eventos imunolgicos, conferem uma menor ou maior susceptibilidade s infeces por HPVs de alto risco
(Maciag & Villa, 1999).

Imunognese
As infeces por HPV, no trato genital, so comuns em indivduos jovens
e sexualmente ativos. A maioria dos indivduos imuno-competentes, infectados
com HPV, capaz de eliminar o vrus, sem maiores conseqncias. As infeces
persistentes so associadas ao desenvolvimento de neoplasias cervicais (Schwartz
et al., 2001), mas, ainda assim, as leses de menor grau de gravidade, principalmente em mulheres jovens, tambm regridem espontaneamente (Syrjanen, 1996).
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Ainda no h uma explicao para a persistncia das infeces de HPV em


pessoas sadias. A causa pode ser a mesma que justifica o desenvolvimento de
leses em pacientes com a imunidade comprometida, e deve estar ligada a fatores imunolgicos e ou genticos do hospedeiro, como, por exemplo, o papel do
polimorfismo de p53 no desenvolvimento do cncer associado ao papilomavrus
(Storey et al., 1998). Por outro lado, algumas infeces podem escapar aos mecanismos de imunidade normais. No caso das verrugas cutneas, a persistncia
pode significar que o organismo no capaz de detectar o agente infeccioso, j
que este fica restrito s clulas dos epitlios e mucosas, no havendo uma disseminao sistmica da infeco, dificultando a exposio dos antgenos virais s
clulas do sistema imune. Alm disso, esses vrus no causam lise celular e geralmente no h o aparecimento de resposta inflamatria local, o que pode retardar
ou impedir uma resposta imune efetiva.
A maioria das infeces virais eliminada por meio de respostas mediadas
por clulas. As clulas apresentadoras de antgeno, APCs (antigen presenting
cells), desempenham um papel crtico na induo de todas as respostas imunolgicas
dependentes de linfcitos T. As clulas dendrticas (CDs) so as APCs mais potentes, com sua propriedade de estimular clulas virgens, T-CD4 e T-CD8, iniciando
a resposta imune primria. Elas so capazes de fragmentar antgenos exgenos
ou endgenos, tais como macromolculas proticas ou partculas virais. Os pequenos
peptdeos resultantes desse processamento so expostos na membrana celular
ligados ao complexo principal de histocompatibilidade, MHC de classe I, expresso
em clulas somticas, ou de classe II (HLA-DR, DP, DQ), expresso em APCs. A
apresentao do complexo MHC II + peptdeo s clulas T-CD4 virgens estimula
a proliferao clonal dessas clulas, que passam a secretar citocinas, regulando
e auxiliando a atividade de outras clulas. O tipo de citocina secretado ir estimular
dois conjuntos de clulas T-CD4: os linfcitos T-helper 1 (Th1) secretam interferon
gama, ativam macrfagos e auxiliam as clulas assassinas naturais NK (natural
killer) e os linfcitos T citotxicos (CTLs), gerando imunidade mediada por
clulas. Os linfcitos Th2, que secretam interleucinas, auxiliam na diferenciao
dos linfcitos B e produzem anticorpos, gerando imunidade humoral. A ativao
de clulas T-CD8 virgens ocorre quando antgenos virais endgenos, sob a forma
de um complexo MHC I + peptdeo, lhes so apresentados por CDs. A ao das
clulas T-CD8 ativadas , predominantemente, citotxica (Goldsby, Kindt &
Osborne, 2000).
A resposta imune celular, principalmente a que regulada por T-CD4, parece ter papel importante na cura da infeco por HPV. A prevalncia de alteraes celulares pr-neoplsicas alta em pessoas com comprometimento
imunolgico, como transplantados renais ou indivduos infectados com HIV (Staley,

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2001; Sasadeuz et al., 2001; Mosciki, Kelly & Ellenberg, 2001). Na crvice
uterina, a freqncia das clulas de Langerhans, clulas dendrticas presentes na
epiderme e mucosas, inversamente proporcional ao grau de severidade das
leses. A falta dessas clulas apresentadoras de antgeno pode resultar em ausncia
de uma resposta imunolgica ou no desencadeamento de uma resposta imunolgica
ineficiente. Entretanto, observada a infiltrao de linfcitos em carcinomas
cervicais e j foi demonstrada a presena de CTLs derivadas de ndulos linfticos
locais com especificidade para a protena E7 do HPV-16 (Duggan-Keen et al.,
1998).
A descoberta de que a protena L1 expressa em diversos sistemas como
clulas eucariticas, leveduras e bactrias (Christensen et al., 1994) capaz de
organizar-se em partculas de estrutura icosadrica, semelhantes ao capsdeo viral,
VLPs (viral like particles), mas sem o DNA do vrus, possibilitou o avano do
conhecimento sobre a imunognese do HPV e a perspectiva de desenvolver vacinas profilticas. As VLPs so altamente imunognicas e, quando injetadas em
coelhos, induzem a produo de ttulos elevados de anticorpos neutralizantes e
tipo-especficos. Ensaios imunoenzimticos, ELISA (enzyme-linked immunosorbent
assay), usando VLPs como o antgeno-alvo, no revelaram reaes cruzadas
para outros tipos. Um estudo de soroprevalncia para HPV em indivduos com
verrugas genitais, ou com histria de leses no passado, usando ELISA com
VLPs para HPV-6 mostrou ttulos mais altos de anticorpos do que num grupo
controle, sem histria de leso. Os ttulos de IgG srico e de IgA tm uma boa
correlao com a doena, o que no ocorre com os ttulos de IgM. Foram descritas
prevalncias variando entre 23%, 50% e 100%, parecendo haver uma variao
da resposta imune aos HPVs 6 e 11 em homens e mulheres (Staley, 2001).
Estudos sorolgicos em mulheres infectadas com HPV-16, confirmados
pela deteco do DNA viral, avaliaram a soropositividade para as protenas do
capsdeo viral, indicando que 50% a 60% das mulheres tinham anticorpos sricos
contra as VLPs de HPV-16, havendo uma boa correlao com a resposta humoral
nas mucosas. A soropositividade para as VLPs do HPV-16 est associada ao
aumento do risco para carcinoma cervical invasivo, reforando a idia de que a
persistncia viral a chave para a progresso da doena. Entretanto, a sensibilidade
relativamente baixa do ELISA e a variabilidade do intervalo entre a infeco e
a soro-converso sugerem que a avaliao da resposta imune no til para o
diagnstico clnico da infeco, e sim para estudos soro-epidemiolgicos e da
histria natural da infeco em populaes (Staley, 2001).
Alm da resposta imune protena L1 do capsdeo, tambm foi estudada
por ELISA a produo de anticorpos contra a protena E7 do HPV-16, numa
coorte de mulheres com displasia leve e moderada. No acompanhamento da coorte,
o grupo de mulheres que eliminou o vrus apresentou as taxas mais altas de soroUniversitas Cincias da Sade - vol.01 n.01 - pp. 159-168

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converso e ttulos mais altos de anticorpos, enquanto no grupo de pacientes


com infeco persistente, a proporo de soros negativos era mais alta (Staley,
2001). A utilizao em vacinas teraputicas das protenas oncognicas E7 e E6
de HPVs de alto risco seria uma boa estratgia para reduzir a progresso das
leses pr-neoplsicas para carcinomas invasivos (Accardi et al., 2000; Schiller,
2000).
Vrias candidatas a vacinas, tanto profilticas como teraputicas, vm sendo
testadas, com sucesso em modelos animais, e alguns protocolos j esto sendo
aplicados a seres humanos, principalmente com vacinas profilticas. Esses protocolos de estudos clnicos, para avaliar a segurana dessas vacinas e sua resposta imunognica em seres humanos, requerem um nmero relativamente pequeno
de pacientes. Entretanto, a avaliao da eficcia da vacina exige o recrutamento
de grandes coortes de pacientes e a definio de um critrio para o encerramento
da coorte. O tamanho adequado do estudo e a definio desse critrio dependero da natureza da vacina que est sendo testada e das caractersticas da coorte
para estudo (Bosch, 2002).
Uma vacina profiltica contra o HPV, incluindo os quatro tipos mais comuns (HPV-16, 18, 31 e 45), poderia prevenir 75% dos casos de cncer cervical
e uma frao importante de outros cnceres anogenitais (de vulva, vagina, nus
e pnis) (Plummer & Herrero, 2000). Entretanto, muitos desafios ainda precisam
ser vencidos para a utilizao de uma vacina eficiente e eficaz, e as previses
mais otimistas indicam que programas de vacinao em massa s tero incio em
2010 (Plummer & Herrero, 2000).
O antgeno de escolha para as vacinas ser provavelmente a protena L1;
contudo, questes como que tipos de HPV devem ser includos na vacina e quando
vacinar ainda no esto resolvidas (Hagensee, 1999). O conhecimento da prevalncia
dos tipos de HPV em populaes sadias e doentes fundamental para respondermos a essas questes.

Concluso
Reduzir a incidncia de cncer cervical em pases em desenvolvimento
uma das metas da Organizao Mundial de Sade. Todo o conhecimento acumulado, principalmente nas ltimas duas dcadas, sobre a biologia, a carcinognese
e a imunognese dos papilomavrus humanos permitiu desenvolver mtodos de
diagnstico e modelos de vacinas que podero, em um futuro no muito distante, contribuir para que essas metas venham a ser alcanadas com xito.

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