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envoltura nuclear
La identidad bioqumica nica de la envoltura nuclear confiere su capacidad
para establecer una barrera que protege el compartimento nuclear y
directamente contribuye a la funcin nuclear. Obra recientemente descubierto
los mecanismos de control de calidad que emplean la clasificacin de
complejos endosomal necesarios para la maquinaria de transporte (ESCRT) y
un nuevo brazo del retculo endoplasmtico asociada a la degradacin de
protenas (ERAD) para contrarrestar el despliegue, el dao o mal ensamblaje
de protenas de la envoltura nuclear y garantizar la integridad de las
membranas envoltura nuclear. Por otra parte, las clulas tienen la capacidad de
reconocer y triaje complejos de poro nuclear defectuosos para prevenir su
herencia y preservar la longevidad de la progenie. Estos mecanismos sirven
para poner de relieve las diversas estrategias utilizadas por las clulas para
mantener la compartimentacin nuclear; sugerimos que mitigar la progresin y
la gravedad de enfermedades asociadas con el mal funcionamiento envoltura
nuclear tales como los laminopathies.
tendencias
La protena de control de calidad est compartimentada en eucariotas: un
brazo dedicado de funciones ERAD en la INM para proteger su proteoma nico,
y tal vez su lipidoma tambin.
La maquinaria ESCRT asegura la integridad de las membranas de la NE por
ellos de sellado en el final de la mitosis.ESCRTs ayuda a asegurar el correcto
montaje y funcionamiento de los CPN durante la interfase.NPC en mal
funcionamiento est vinculado al envejecimiento: en analoga a los
mecanismos de control de calidad espaciales, la levadura en ciernes Sequester
NPCs que funcionan mal en un grupo que ayuda a prevenir su herencia a las
clulas hijas.
La prdida de la compartimentacin nuclear y el entremezclado de citoslicas y
nucleares contenidos es una caracterstica de la patologa celular de muchas
enfermedades humanas, lo que podra ser mitigado por los mecanismos de
control de calidad-NE especfico.
Palabras clave:envoltura nuclear , complejo del poro nuclear , membrana
nuclear interna , compartimentacin , ESCRT , ERAD , el control de calidad
La envoltura nuclear como subcompartimento Nuclear
A medida que el orgnulo definicin de los eucariotas, el ncleo sirve como un
excelente modelo para identificar paradigmas mecanicistas que generan y
mantienen la identidad y la funcin de orgnulos durante toda la vida de una
que impone una barrera de difusin para las protenas de membrana con
dominios extralumenal mayores de ~ 90 kDa y facilita el transporte activo de
otros [ 5 , 37], un modelo de este tipo hace que la prediccin comprobable que
mutaciones que hacen que el NPC ms permisiva a INM acumulacin de
protenas [ 30 , 38, 39 , 40 ] podran proporcionar fondos genticos donde se
requiere nicamente el complejo Asi (o equivalente de mamfero, an no se ha
identificado) para la viabilidad celular.
La proteccin del INM lipidome
Curiosamente, adems de su papel en el control de calidad de protenas, ERAD
tambin controla los niveles de enzimas que sintetizan esteroles tanto en
levaduras y clulas de mamfero [ 18 ] . Esto plantea la posibilidad de que una
funcin importante de la va Asi es la de regular directamente la ruta de
biosntesis de ergosterol, tal vez mediante la segregacin de la sntesis de
ergosterol espacialmente lejos de la INM [ 23 ] . De hecho, ERG11, una enzima
crucial en la va de sntesis de ergosterol, se localiza en la sala de emergencia y
enriquece en el NE, cuando su facturacin se atena en asi1 clulas
[ 23 ] .Desde ergosterol se sabe que altera la fluidez de las membranas, un
modelo sera que la fluidez de membrana es crucial para la funcin de NE. Esta
idea se hace eco de varios estudios que han implicado una segregacin
espacial distinta de los lpidos dentro de la NE crtico para permitir la dinmica
de NE [ 41 ] , incluyendo la insercin del centrosoma en la levadura [ 42 , 43 ],
la biognesis de CPN [ 44 , 45 , 46 ], y cambios en la composicin y la forma de
la membrana durante la mitosis [ 47 , 48 , 49 , 50 ]. Por lo tanto, es interesante
tener en cuenta el complejo Asi como un componente crucial del equipo de
control de calidad de vital importancia para el mantenimiento de la
subcompartimento NE protegiendo no slo su proteoma nico pero quizs
tambin una lipidoma nico.Al igual que los retos inherentes a la identificacin
del proteoma completo INM resultante de su ntima conexin con la sala de
emergencia [ 51 ] , la identificacin de un lipidoma del INM resultar an ms
desalentadora. Sugerimos que esta ser una necesidad crtica, sin embargo, ya
que proporcionar una valiosa fuente de informacin sobre los mecanismos
que subyacen a la dinmica NE.
El mantenimiento de la barrera NE con ESCRTs
Los cambios en las propiedades biofsicas de las membranas NE probable que
permiten la membrana dinmica remodelacin eventos esenciales para la
funcin de la NE. Por ejemplo, a diferencia de la mayora de los otros orgnulos,
que se heredan intacta por las clulas hijas durante la mitosis, la NE
(incluyendo CPN) se descompone completamente y reformado con cada
divisin celular en algunos eucariotas [ 1 , 2 ]. Durante la interfase, la NE se
remodela a travs de la biognesis de nuevos puntos de contacto, y, al menos
en algunas clulas, la gemacin de vesculas que llevan partculas de
ofrece un modelo valioso para explorar cmo evaluar las clulas y hacer frente
a las protenas que funcionan mal y complejos (incluyendo CPN) y cmo el
envejecimiento de estas vas de impacto [ 69 ] .
Los estudios realizados en levadura en ciernes han sido instrumentales en la
identificacin de los mecanismos de "control de calidad espacial 'que conducen
al secuestro de protenas mal plegadas en agregados o inclusiones
[ 70 ] . Estas inclusiones sirven como tanques de retencin que mitiguen los
efectos nocivos de las protenas defectuosas en la homeostasis celular, la
viabilidad, y la vida til. A menudo estn asociadas con orgnulos, por ejemplo,
como su nombre sugiere, el juxtanuclear (JunQ; [ 71 ] ) o el control de calidad
intranuclear (INQ; [72 ] ) compartimiento se asocia con el ncleo, mientras que
el depsito de protena insoluble (IPOD) es proximal a la vacuola [ 71 ] . En
algunos casos, orgnulo de unin sirve como una estrategia eficaz para
restringir la herencia de protenas mal plegadas a las clulas hijas
[ 73 , 74 ]; invocan otros mecanismos de transporte con motor a lo largo de los
elementos del citoesqueleto [ 75 ] . La evidencia de que daa NPC tambin
podra ser una entrada al envejecimiento sugiere que puede haber
mecanismos para prevenir su herencia a las hijas; Por lo tanto, en lugar de la
eliminacin, el uso de agregacin o agrupamiento en el NE es una estrategia
potencial.
En consonancia con la idea de que los CPN podra agregarse con mal
funcionamiento y / o edad, un grupo de NPC se ha observado en las madres
viejas replicativamente, que se ha denominado el "tope NPC [ 76 ] . Mientras
que la tapa es ms evidente cuando los plsmidos episomales estn unidos a
puntos de contacto a travs del complejo SAGA, morfolgicamente se asemeja
a la de almacenamiento de compartimento NPC incorrectamente montado
(SINC), que es un repositorio para NPC misassembled en el NE [ 60 ] ( Figura
1D) . Como los defectos de transporte nuclear en clulas madre SINC que
contienen se invierten en las hijas [ 60 ] , estos datos de forma acumulativa
sugerir que la levadura tiene la capacidad para segregar funcional en puntos
de contacto no funcionales. Un mango de potencial sobre el mecanismo que
triages NPC podra estar con el canal central FG-nup, NSP1. De hecho, los
niveles de NSP1 y un nup relacionada, Nup116, se reducen en las clulas
madre de edad [68 ] ; estos resultados sinergia con estudios en los que el
agotamiento controlado de NSP1 impide la herencia de CPN hijas [ 77 , 78 ]. Por
lo tanto, es probable NSP1 un nodo crucial en una va de control de calidad que
detecta la funcionalidad de NPC y regula su transmisin a los descendientes,
tal vez a travs de la modulacin de una difusin barrera yema del cuello
[ 76 , 77 , 78 ,79 , 80 ].
Observaciones finales
La maquinaria ESCRT
La maquinaria ESCRT consta de varios mdulos, ESCRT-0, -I, -II, -III y de la AAA
ATPasa, Vps4 (y los factores asociados) [ 57 ] , todos los cuales estn bien
conservadas de la levadura a los seres humanos [ 102 ] . Se ha estudiado
ampliamente como un actor clave en la biognesis de cuerpo multivesicular
donde juega un papel en la clasificacin de receptores transmembrana
ubiquitylated en vesculas intraluminales formados a partir de la invaginacin y
escisin de membranas endosomal. Mientras ESCRT-0, y -II se cree -I para
desempear funciones en el proceso de clasificacin, ESCRT-III y Vps4 se
requieren para el evento de escisin de la membrana que se forma definitiva la
vescula intraluminal [57 ] . Mientras que el mecanismo de escisin exacta
sigue siendo objeto de debate, hay varios modelos que han sido propuestas
que incorporan la notable capacidad de ESCRT-III para oligomerizar en un
filamento que forma una espiral helicoidal o cnica que es capaz de
invaginacin membranas de distancia desde el citosol y que recubre la cuello
de una invaginacin [ 57 , 102 , 103 ]. Vps4 se cree que desempean un papel
en desmontar el filamento ESCRT-III en una etapa terminal que remodela el
complejo
de
una
manera
que
podra
promover
la
escisin
[ 104 ] . Curiosamente, los estudios recientes en la levadura y en clulas de
mamfero apoyan que es slo ESCRT-III y la AAA ATPasa Vps4 que funcionan a
la NE [ 55 , 56 , 60 ]. Desde ESCRT-II se cree que desempean un papel en el
reclutamiento de ESCRT-III de endosomas, factores de reclutamiento anlogos
probablemente contribuyen a la unin del NE ESCRT-III y podran incluir UFD1
[ 55 ] , CHMP7 [ 56 ] , o de dominio LEM protenas integrales de membrana
[ 60 ] .