TUT IV ADRENAIS E SINDROME DE CUSHING

GLNDULAS SUPRARRENAIS:
As adrenais so revestidas por uma capsula de tecido conjuntivo denso, apresentando duas regies internas
O Cortex e a Medula.
A glndula adrenal fetal evidenciada j na 6 a 8 semana de gestao. Durante a gestao e at o primeiros
12 meses pos-natal so definidas apenas duas zonas adrenais Uma FETAL e uma DEFINITIVA, que se
diferenciar no adulto em ZONA GRANULOMATOSA e FASCICULADA, enquanto que a ZONA
RETICULAR se evidencia somente aps o primeiro ano de vida. As trs zonas secretam diferentes
hormnios e esto sob diferente regulao.
1. ZONA GRANULOMATOSA
a. 15% do crtex MINERALOCORTICOIDES
2. ZONA FASCICULADA
a. 75% do crtex GLICOCORTICOIDES
3. ZONA RETICULAR
a. 10% do crtex Androgenos adrenais
ESTEROIDOGNESE ADRENAL:
- O precursor para todos os hormnios esteroides o COLESTEROL maior fonte para estereidognese o
colesterol transportado pelo plasma pelo LDL
I. COLESTEROL transportado no plasma pelo LDL -> Estas lipoprotenas so captadas pelas clulas a
partir de receptores de LDL especficos presentes na membrana celular
II. O colesterol e ESTERIFICADO e estocado em VACUOLOS CITOPLASMTICOS
III. O colesterol deve ser transportado para a MEMBRANA INTERNA MITOCONDRIAL -> Protena StAR
( facilita o transporte de colesterol para a membrana interna mitocondrial / PBR (receptor perifrico de
benzodiazepnico) e DBI (ligante inibidor de dizepam), presente em grande quantidade na membrana
mitocondrial externa, desempenha funes envolvidas no transporte de colesterol a partir de sua interao
com StAR na membrana externa da mitocndria.
Agonistas PBR promovem aumento da produo de esteroides em celulas de leyding (clulas
presentes nos tbulos seminferos nos testculos), celulas de tumor adrenal e em culturas mitocondriais.
Antagonistas PBR inibem produo de esteroides ACTH-dependentes em celulas de leyding.
SNTESE
DE
GLICOCORTICOIDES,
MINERALOCORTICOIDES
ANDRGENOS:
- CORTISOL ZONA FASCICULADA
- ALDOSTERONA GLOMERULOSA
- ANDROGENOS RETICULAR
* FAZER RESUMO SOBRE ESTAPAS DA ESTEROIDOGNESE

REGULAO DA ESTEROIDOGNESE ADRENAL:

1. SECREO DE GLICOCORTICOIDES:

So sintetizados, como j mencionado, na ZONA FASCICULADA do Cortex adrenal pela ao do hormnio

ACTH (produzido na hipfise anterior). No h produo de glicocorticoides em outras zonas (gromerulosa
ou reticular) pela ausncia de enzimas CYP17 e CYP11B1.
- NEURNIOS HIPTLAMOS (N. PARAVENTRICULAR) -> LIBERAO DE CRH (Hormnio
liberador de corticotrofina) E AVP (Arginina vasopressina) NOS VASOS PORTAIS HIPOFISRIOS ->
LIGAO DO CRH E AVP COM SEUS RECEPTORES ESPECFICPS (CRH-R1 E RECEPTOR TIPO 3
DA AVP) NOS CORTICOTROFOS -> ESTIMULA A SNTESE DE POMC (pr-opiomelanocortina) ->
CLIVAGEM DE POMC EM ACTH + MSH (Hormnio melancito estimulante) + BETA-ENDORFINA.
RETROALIMENTAO NEGATIVA: Os prprios GLICOCORTICOIDES inibem a transcrio do gene
POMC na hipfise e tambm inibe a secreo de CRH e AVP no HIPOTLAMO. A retroalimentao
negativa depende tambm de alteraes individuais a sensibilidade aos glicocorticoides e outras, como
diferena entre os sexos.
A SECREO PULSTIL DE ACTH e, dessa forma, a SECREO DO CORTISOL -> obedecem a um
padro no CICLO CIRCADIANO ENDOGNO. O ritmo circadiano gerado no NCLEO
SUPRAQUIASMTICO que envia sinais eferentes para o NCLEO PARAVENTRICULAR ->
MODULANDO A SECREO DE CRH.
- NOTA: dependente do CICLO DIA-NOITE, do padro de SONO-VIGLIA e HBITOS
ALIMENTARES. Alm disso, ESTRESSE e CITOCINAS INFLAMATRIAS (IL-1, IL-6 E TNF-ALFA).
* O Eixo hipotlamo-hipofise-adrenal (HPA) responde a estmulos inflamatrios -> Ao estimulatria em
CRH E ACTH -> Estresse fisiolgico agudo leva a um aumento da concentrao de CORTISOL, Depresso
(altas taxas de IL-6) aumento do CORTISOL.
- NOTA: PICO HORMONAL ocorre pouco antes do despertar declina ao longo do dia.
AES DO ACTH:
As aes do ACTH so mediadas por um receptor de membrana especifico -> RECEPTOR DE
MELANOCORTINA 2 membro da superfamlia dos receptores de membrana acoplados a PROTENA G.
A ligao do ACTH com seu receptor -> Ativao da protena Gs-alfa -> Estimula Adenilato Ciclase ->
Estimula produo de AMPc -> Ativao da PKA -> Fosforilao de diversas protenas -> Eventos
responsveis direta ou indiretamente pelo AUMENTO DA EXPRESSO DE GENES QUE CODIFICAM
AS ENZIMAS DA ESTEROIDOGNESE -> CYP11A, CYP17, CYP21, CYP11B1 E PROTEINA STAR E
TRANSCRIO DE GENES DE SEU PRPRIO RECEPTOR E RECEPTORES LDL E HDL.
Obs.: Outros fatores de transcrio esto envolvidos na regulao da expresso de enzimas CP450.
PRINCIPAL FUNO: ESTIMULAO DA ESTEREDOIGENESE ADRENAL -> PRODUO DE
CORTISOL NO HOMEM.
NAS CELULAS ADRENOCORTICAIS ->
- ACTH estimula a capo de LIPOPROTINAS para o plasma pelo controle da sntese de receptores de
lipoprotenas.
- Estimula o transporte de COLESTEROL para a MITOCONDRIA pelo aumento da expresso da protena
stAR (Proteina reguladora da esteredoigenese aguda).
- Regulao da SNTESE DA ENZIMA CYP11A responsvel pela CLIVAGEM DA CADEIA LATERAL na
converso de COLESTEROL para PREGNENOLONA.
- Aumento da transcrio de genes das ENZIMAS envolvidas na sntese de esteroides -> CYP11A, CYP17,
CYP21, CYP11B1 Efeito longo prazo.
- Efeito na EXPRESSO DE SEU PROPRIO RECEPTOR

- MANUTENO DO TROSFISMO DO CORTEX ADRENAL: Aumenta a sntese de protenas que

estimula a hiperplasia de clulas adrenais (Fator de crescimento insulina-smile II, Fator de crescimento de
fibroblasto e Fator de crescimento epidermal). *Pode ser observado HIPOPLASIA das zonas
FASCICULADA e RETICULAR, com preservao da zona Gromerulosa, na DEFICIENCIA DE
GLICOCORTICOIDES FAMILIAR / Por outro lado, um TUMOR DE CELULAS CORTICOTROFICAS
causa HIPERPLASIA DE ADRENAL nas zonas FASCICULADA e RETICULAR.
2. SECREO DE ALDOSTERONA:
A sntese de ALDOSTERONA regulada por vrios fatores, sendo os principais o SRAA (Sistema ReninaAngiotensina-Aldosterona) e a concentrao de on K. Outros fatores so considerados reguladores menos
importantes, como ACTH, Ion Na, prostaglandinas, ADH, Dopamina, Peptdeo Atrial Natriurtico, Agente B
adrenrgicos, Serotonina e Somatostatina tambm podem regular a sntese de aldosterona, porem com menor
importncia.
A molcula precursora do SRAA o tetrapeptdeo ANGIOTENSIOGNIO, secretado pelo
rim e hidrolisado a decapeptdeo ANGIOTENSINA I pela ao proteoltica da ENZIMA
RENINA. A ANGIOTENSINA I convertida em ANGIOTENSINA II pela IECA (Enzima
conversora de angiotensina) largamente distribuda no pulmo, superfcie de clulas
endoteliais, epiteliais e neuronais de alguns tecidos (rins, crebro, glandulas adrenais e
ovrios). ANG II se liga a pelo menos 2 tipo de receptores AT1 e AT2, sendo que todas as
aes conhecidas da ANG II (vasoconstrio, liberao de aldosterona e crescimento celular)
esto envolvidas com AT1.
ANG II estima a secreo de ALDOSTERONA aparentemente por 3 vias-> Induo enzimtica necessria
para a sntese de aldosterona (CYP11A1, CYO11B2); estimulando a proliferao de celulas adrenocorticais e
induo de receptores AT1.
O MECANISMO PELO QUAL ANG II ESTIMULA A SINTESE DE ALDOSTERONA AINDA NO
MUITO BEM COMPREENDIDO -> mas sabe-se que sua ligao com AT1 estimula a produo intracelular
de IP3 E DAG, com consequente ativao de PKC. IP3 AUMENTA A CONCENTRAO
INTRACELULAR DE CA E CALMODULINA QUE FOSFORILAM FATORES DE TRANSCRIO
(como ATF-1 Fator ativador de transcrio 1 e CREB protena ligadora de elemento responsivo a
AMPc).Assim, ANG II ESTIMULA A SINTESE DE ALDOSTERONA, TEM AO DE
VASOCONSTRIO ARTERIOLAR (Elevando a PA, aumenta a reabsoro de Na no tbulo proximal e no
SNC atual estimuando a secreo de hormnio ADH).
A concentrao EXTRACELULAR DE K tambm participa do controle da SECREO DA
ALDOSTERONA, aumentando a secreo diretamente na zona glomerulosa por mecanismos
no bem estabelecidos. O aumento da concentrao de K parece induzir uma despolarizao
da membrana plasmtica, ativando canais de Na dependentes de voltagem e permitindo o
influxo de Ca para o meio intracelular -. O Ca ativa fatores dependentes de Ca e Calmodulina,
fosforilando fatores que aumentam a transcio de CYP11B2 e, com isso, AUMENTANDO A
CONVERSAO DE CORTICOSTERONA em ALDOSTERONA NAS CELULAS
ADRENAIS DA ZONA GLOMERULOSA.
A sntese de RENINA ocorre no APARELHO JUSTAGLOMERULAR, complexo de
elementos vasculares e tubulares localizados no HILO do GLOMERULO. Estes elementos
vasculares recebe inervao simptica importante no controle da RENINA.
A SECREO DE RENINA controlada a partir da PRESSO ARTERIAL RENAL,
CONCENTRAES DE NA NO FLUIDO TUBULAR e ATIVIDADE DO SISTEMA
NERVOSO SIMPTICO. Ento, fatores que diminuem o fluxo sanguneo renal (como
hemorragia, estenose de artria renal, desidratao), estimulam barorreceptores , que resulta
em aumento da secreo de RENINA. -> aumentam a concentrao plasmtica de RENINA.
Alm disso, a reduo do volume circulante estimula a ao de barorreceptores de alta presso

localizados no seio carotdeo e artico que sinalizam o sistema nervoso (ncleo do trato
solitrio e bulbo), resultando em AUMENTO DA ATIVIDADE SIMPTICA que, por sua vez,
aumenta a secreo de REANINIA. Por outro lado, fatores que aumentam a presso da artria
renal (ingesto de sal, vasoconstrio perifrica etc) diminuem a concentrao plasmtica de
renina.
EFEITO DO ACTH SOBRE A SECREO DE ALDOSTERONA discreto -> aumentando
em 10 ou 20% os valores basais. O estimulo agudo leva ao aumento da secreo de
aldosterona pelo aumento de precursores e no diretamente sobre a atividade de transcrio do
gene CYP11B2. A ESTIMULAO CRNICA, por sua vez, diminui a secreo de
aldosterona por mecanismos no conhecidos, mas que parece ter relao com a reduo da
expresso do receptor de ANG II nas celulas da zona glomerulosa.
3. SECREO DE ANDROGENOS:
ACTH estimula a secreo de ANDRGENOS ADRENAIS como DHEA e ANDROSTENEDIONA que
apresentam ritmo circadiano semelhante ao do cortisol, mas a elevao da concentrao desses hormnios
em diferentes momentos e fases da vida* sugere a existncia de um outro fator estimulador da secreo de
andrgenos adrenais, derivados da POMP, prolactina e fator de crescimento insulina-smile I (igf-1) foram
sugeridos como possveis hormnios estimuladores dos andrgenos adrenais, podem sem evidencia
comprovada.
*A secreo de hormnios andrgenos varivel nas diferentes fases da vida do individuo -> Na vida IU a
glndula adrenal fetal produz GRANDES QUANTIDADES DE SDHEA (sulfatado que da origem a DHEA),
que so convertidos em hormnios na placenta. Aps o nascimento essa produo de SDHEA bem
reduzida, mantendo-se baixa durante os primeiros anos de vida e aumentando entre os 6 e 8 anos de idade. A
partir da a produo de hormnios andrgenos continua a crescer durante a segunda dcada de vida e se
mantm elevada na vida adulta, decrescendo no idoso.
*Como j foi relatado, no homem a contribuio das adrenais para as concentraes circulantes de
andrgeno muito pequena em CONDIES FISIOLGICAS. Porm algumas situaes patognicas,
como hiperplasia de adrenal congnita, resulta em aumento de precursores e produo aumentada de
andrgenos pela adrenal, resultando em um quadro de virilizaro em ambos os sexos.
METABOLISMO DE ESTEROIDES ADRENAIS:
CIRCULAO DE CORTISOL:
- 80% Ligada a CBG (GLOBULINA TRANSPORTADORA DE CORTISOL) protena sintetizada no
fgado que apresenta alta afinidade pelo cortisol.
- 10 a 15% - Ligado a ALBUMINA
- 5% - Circula LIVRE Frao responsvel pelas aes fisiolgicas.
A BIOATIVIDADE DOS CORTICOIDES regulada por duas isoformas (1 e 2) da 11betaHIDROXIESTEROIDE DESIDROGENASE (11B-HSD).
- A metabolizao do CORTISOL envolve sua converso em CORTISONA (metabolito INATIVO) reao
mediada pela 11B-HSD tipo 2, cuja expresso observada nos rins, colon e glndula salivar. No rim a
coexpresso dessa enzima com o receptor de mineralocorticoide essencial para EVITAR A LIGAO DO
CORTISOL COM RECPTOR DE MINERACORTICOIDE, deixando livre para a ligao com
ALDOSTERONA. *A DEFICINCIA CONGNITA DESTA ENZIMA -> produo de excesso aparente de
mineralocorticoide com hipopotassemia (?) e HAS, com atividade plasmtica de renina e concentraes de
aldosterona reduzidas pela inativao do receptor de aldosterona.
- a 11B-HSG 1 expressa no fgado, testculo, pulmo e tecido adiposo -> Esta enzima BIDIRECIONAL,
utilizando NADP para OXIDAO DO CORTISOL e NADPH para REDUO DA CORTISONA A

CORTISOL. In vivo predomina a atividade de reduo da cortisona cortisol pela maior disponibilidade de
NADPH.
CORTISOL CORTISONA
CORTISONA CORTISOL
O CORTISOL E A CORTISONA so reduzidos no fgado e ento seus derivados so conjugados com
glicurondios que so excretados na URINA. A excreo urinaria pode ocorrer tambm em sua forma NOMETABOLIZADA cortisol livre urinrio que pode ser usado como indicao da secreo diria de
cortisol.
A ALDOSTERONA apresenta meia vida curta (15 a 20min), quando comparada ao cortisol (70 a 90min),
pois circula livre no sangue. Sua metabolizao ocorre principalmente no FGADO, formando um derivado
tetra-hidroaldostrona que excretado na urina com um gliuronico. Cerca de 1-% excretada em sua forma
NO-METABOLIZADA conjugada a glicuronidio.
ANDRGENOS tambm so metabolizados no FGADO com a formao de ANDROSTERONA E
ETIOCONOLONA porem SDHEA excretado de forma intacta. OS METABOLITOS ANDROGENOS E
O SDHEA excretados na urina constituem o 17-CETOESTEROIDES URINRIOS e REFLETE A
PRODUO DE ANDROGENOS ADRENAIS E GONADAIS.

AES DOS GLICOCORTICOIDES:

METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:
Os glicocorticoides atuam no metabolismo de carboidratos como CONTRARREULADORES DA
INSULINA PROTEGENDO O ORGANISMO DA HIPOGLICEMIA. Assim, os glicocorticoides
estimulam a GLICONEOGNESE HEPTICA e AUMENTAM A MOBILIZAO DE SUBSTRATOS
NEOGLICOGNICOS DE TECIDOS PERIFRICOS E A GLICOGENLISE.
GLICONEOGNESE HEPTICA -> Estimulada via aumento de atividade de enzimas chaves PEPCK
(Fosfoenolpiruvato carboxiquinase) que catalisa a converso de OXALOACETATO em
FOSFOENOLPIRUVATO e tambm a enzima GLICOSE-6-FOSFATASE que catalisa a converso de
GLICOSE-6-FOSFATO em GLICOSE.
O AUMENTO DA NEOGLICOGENESE induzida pelos GLICOCORTICOIDES decorrente
do aumento de substratos para o fgado, como AA DERIVADOS DO TECIDO MUSCULAR
E GLICEROL DO TECIDO ADIPOSO. Alm disso, REDUZEM A CAPTAO
PERIFRICA DE GLICOSE, atuando no RECEPTOR DE INSULINA e REDUZINDO OS
TRANSPORTADORES DE GLICOSE -> Essa fonte de energia pode ser rapidamente liberada
pela GLICOGENOLISE induzida pela EPINEFRINA E GLUCAGON.
METABOLISMO DE LIPDIOS:
Os corticoesteroides estimulam a DIFERENCIAO DOS ADIPCITOS, promovendo ADIPOGNESE
por meio da ativao da transcrio de diversos genes LIPASE LIPOPROTEICA, GLICEROL-3FOSFATO DESIDROGENASE E LEPTINA, contribuindo para a OBESIDADE VISCERAL. Quando h
EXCESSO DE GLICOCORTICOIDES a deposio preferencial de gordura ocorrer da CAVIDADE
INTRA-ABDOMINAL pela maior quantidade de receptores de glicocorticoides nessa regio, quando
comparado ao tecido de outras regies. H tambm evidencias do importante papel do metabolismo local do
cortisol no DEPOSITO DE GORDURA VISCERAL.

OS
PRINCIPAIS
REGULADORES
DA
CONCENTRAO
INTRACELULAR
DE
GLICOCORTICOIDES SO AS ISOFORMAS 11B-HSD 1 E 2 -> A isoforma 1 estimulada por
Glicocorticoides e insulina e sua atividade maior no ADIPCITO DO OMENTO que no tecido
subcutneo. Alm disso a HIPEREXPRESSO DE 11B-HSD1 evidencia em experimentos em ratos o
aumento da GORDURA VISCERAL.
PELE: Os glicocorticoides inibem a diviso dos queratincitos e dos fibroblastos, diminuindo
a matriz extracelular da pele, com reduo da produo da sntese da AC. Hialuronico e
glicosaminaglicanas. Reduz a sntese e produo de colgeno.
TECIDO MUSCULAR: Induz atrofia muscular -> causa efeito catablico no tecido muscular,
com INIBIO DA SNTESE DE AA pelo msculo e AUMENTO DOS MECANISMOS DE
PROTEOLISE MUSCULAR mediada pelo sistema UBIQUITINA-PREOSSOMO,
estimulando a expresso de genes atrogenes (genes envolvidos na atrofia) atrogina 1, MuRF
1. Alm disso a reduo da produo de IGF-1 e aumento da produo de MIOSTATINA
(fator catabolico) tambm contribuem para atrofia.
IMUNOMODULAO: Efeitos ANTI-INFLAMATRIOS e de IMUNOSSUPRESSO ->
No sangue perifrico reduz a contagem de eosinofilos e linfocitos (redistribuindo estes ltimos
para o compartimento intravascular do bao, para linfonodos e medula ossea), mas aumenta o
numero de neutrfilos. Os glicocorticocides agem por meio de RECEPTORES presentes no
CITOPLASMA que aps sua ligao com o ligao so translocados para o NCLEO e
podem interagir com genes que regulam a expresso gnica, modulando a resposta imune. No
entanto, geralmente esses genes no apresentam em seus promotores elementos resposivos
glicocorticoes, o que sugere a participao de outros fatores nucleares nesse processo que
so os INIBIDORES NEGATIVOS DOMINANTES (???FUNO). A diminuio da
produo de CITOCINAS pelos linfocitos mediada pela interao do receptor de
glicocorticoide com outros fatores de transcrio como NF-KB e AP1 (Proteina ativadora 1)
que interfere NEGATIVAMENTE com o receptor de glicocorticoide.
RINS: Como j mencionado, atua na sntese de ANGIOTENSIOGNIO, aumenta a TFG,
transporte de Na no tbulo proximal e depuramento de gua livre. Dependendo da atividade
da 11b-hsd 2 o cortisol pode agir por meio de receptores para mineralocorticoides, causando
reteno de Na e excreo de potssio.
CARDIOVASCULAR: Efeito permissivo reatividade vascular de fatores vasoativos ANG
II e EPINEFRINA. Os mecanismos envolvidos nesse processo parecem envolver aumento da
expresso de receptores adrenrgicos em celulas da musculatura lisa vascular. Alm de
aumentar a captao de clcio por essas celulas, contribuindo para maior contratilidade
vascular. Exposio crnica e elevada resulta em HAS por diferentes mecanismos, como
maior efeito MINERALOCORTICOIDE pela NO inativao pela 11b-hsd tipo 2 nos tbulos
renais; por causa de uma MAIOR REATIVIDADE VASCULAR a fatores vasoativos
endgenos e pela INIBIO DA SINTEDE DE NO (potente vasodilatador)
OSSO: Exposio crnica aos glicocorticoides causa Oespeotenia / Osteoporose. Os
glicocorticoides apresentam efeitos diretos sobre os osteoblastos, com a inibio de varias
funes (como diferenciao e multiplicao celular, atividade da fosfatase alcalina e
produo de colgeno tipo 1 e osteocalcina. Alm disso, inibem a produo de IGF-1 e 2 pelos
osteoblastos, diminuem a absoro de Ca intestinal. A secreo compensatria de
paratormnio resulta em atividade aumentada de OSTEOCLASTOS. Desse modo, a ressoro
ossea est aumentada no hipercortisolismo, embora esse mecanismo no esteja totalmente
esclarecido. Os osteoclastos so ativados por meio de fatores produzidos pelos osteoblastos,
como a osteoprotegerina e pelo o ligante do receptor ativador de NFkB (RANKL) os

glicorcorticoides aumentam a expresso de RANKL e inibem osteoprogeterina ATIVAO

OSTEOCLASTOS.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL: Apresentam receptores tanto pra GLICO quanto para
MINERALOCORTICOIDES. Os GLICOCORTICOIDES AFETAM NO HUMOR DO
INDIVIDUO. Os receptores da GR esto presentes em todo o encfalo, sendo mais
abundantes em neurnios hipotalmicos. Os receptores para MR podem ser observados em
estruturas relacionadas com o controle do apetite do sal e da atividade cardiovascular.
SNDROME DE CUSHING: Quadro clinico causado pelo EXCESSO DE
GLICOCORTICOIDES, seja pelo aumento da ingesto ou pelo aumento da produo
endgena (que pode ser causado por tumor hipofisrio produtor de ACTH ou tumor adrenal
produtor de CORTISOL. As principais manifestaes so face em lua cheia, obesidade de
distribuio predominantemente abdominal, fraqueza muscular, osteoporose, pele fina com
estria largas e violceas e equimoses (causadas por sangramente na pele devido a fragilidade
de vasos). A sndrome caracteriza-se pela perda do ritmo circadiano do eixo hipotlamohipofise-adrenal -> Ou seja, os valores do cortisol perdem seu padro de liberao ao longo do
dia, sendo que podem estar elevados s 23h, que deveria estar baixos. Outro mecanismo
fisiolgico que esta alterado na SNDROME DE CUSHING o mecanismo de
retroalimentao negativa exercida pelos glicocorticoides, ou seja no h reduo da produo
endgena de cortisol com a administrao de 1mg de dexametasona.
MECANISMO DE AO DOS GLICOCORTICOIDES: Exercem seus efeitos por meio de ligao
com receptores citosolicos especficos pertencentes superfamlia dos receptores nucleares os
receptores de progesterona, dos mineralocorticoides e dos glicocorticoides formam a subfamlia dos
RECEPTORES ESTEROIDAIS.
A ligao do GLICOCORTICOIDE com o RECEPTOR GR induz alteraes conformacionais na
moolecula do receptor -> dissociao do compleco da HSP, tornando-o incapaz de reassociaao. Aps
a ligao com o agonista ocorre hiperfosfolirao do receptor, facilitando a translocao para o ncleo
-> dentro do ncleo o RECEPTOR do hormnio pode agir de suas seguintes formas: um pela forma
clssica de ao e interao direta do GR com regies de sequencias espeficias de RNA
DENOMINADAS GRE (ELEMENTO RESPONSIVO DE GLICOCORTICOIDE). Alm da induo
de expresso gnica, o GR tambm pode reprimi-la atravs de nGRE (elementos responsivos
negativos aos corticoides) localizados em regies promotoras de genes especficos, que causaram
inibi da expresso gnica. Os efeitos anti-inflamatorios e imunossupressores envolvem essa
regulao negativa de transcrio gnica.
- Nas ultimas dcadas tem sido demonstrado que os GC tambm agem por meio de via no genomica,
iniciados na membrana celular por meio de receptor GR de membrana ainda no identificado. Essas
aes seriam independentes da transcrio gnica e teriam efeito muito mais rpido, em minutos ou
mesmo segundos (diferentes das horas da ao genomica) e parecem ter relao com aes descritas
no SNC. Sua relevncia biolgica ainda esta em estudo.
AO DA ALDOSTERONA:
Os mineralocorticoides esto relacionados com a REGULAO DE SDIO E AGUA por meio da
REGULAO DO TRANSPORTE DE SODIO em tecidos epiteliais.
EXERCE PAPEL CRUCIAL NA REGULAO DA PA E NA HOMEOSTASE
ELTROLTICA - Promove em tecidos epiteliais a REABSORO DE NA e EXCREO
DE K e H. O transporte de NA na membrana apical de tecidos epiteliais (tbulo renal distal,
colon distal e glndulas sudorparas e salivares) mediada por CANAL DE SODIO

SENSVEL AMILORIDA (ENaC) -> ALDOSTERONA AUMENTA A EXPRESSO E

ESTABILIDADE DO ENAC NA MEMBRANA APICAL AUMENTANDO A REABSOR
DE SDIO.
O TRANSPORTE ATIVO PELA MEMBRANA BASOLATERAL MEDIADO PELA
BOMBA NA/K ATPASE -> A ALDOSTERONA AUMENTA A EXPRESSO DE RNA
MENSAGEIRO DE NA/K ATPASE
ALDOSTERONA LEVA A EXCREO RENAL DE POTSSIO PELO SEU EFEITO NA
NA/K ATPASE NA MEMBRANA BASOLATERAL
NO SISTEMA CARDIOVASCULAR: Induz HIPERTENSAO ARTERIAL pelos efeitos
diretos no sistema cardiovascular modulando o tnus vascular, aumentando a sensibilidade a
catecolaminas ou aumentando a expresso de receptores AGT II. ALdosterona estimula
tambm a FIBROSE PERIVASCULAR E CARDIACA E HIPERTROFIA CARDIACA,
INDEPEDENTE DE ALTERAES DA PRESSAO SANGUINEA. Estudos histolgicos
sugerem presena de PROLIFERAO DE CARDIOMIOCITOS E FIBROBLASTOS E
INFLAMAO PERIVASCULAR.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL: Diferente dos outros, o tecido nervoso no apresenta
atividade de 11b-hsd TIPO II, com exceo de algumas regies (hipotlamo, hipfise,
hipocampo e tronco cerebral). Interfere em funo do HIPOCAMPO, contribuindo para
adaptaes do comportamento em sua resposta ao estresse.
Estudos prvios mostram que a ALDOSTERONA capaz de regular diferenciao de
ADIPCITOS E TERMOGNESE segureindo papel dos mineralocorticoides no processo
de balano discreto.
Pode induzir RESISTENCIA INSULINA por diminuir a secreo de INSULINA, a
afinidade ao receptor

HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO:
Excesso de produo de aldosterona pela glndula adrenal, que pode ocorrer por conta de um tumor
pode corresponder de 5 a 10% das causas de HIPERTENSO ARTERIAL. Alm da hipertenso, h
REDUO DAS CONCENTRAES DE POTSSIO (HIPOPOTASSEMIA) que leva as
manifestaes de cibras, fraqueza muscular, parestesias (formigamentos) e, em casos mais graves,
paralisia intermitente. Ainda por conta da baixa de K podem ocorrer arritmias cardaca,
INTOLERNCIA GLICOSE (???), E hipo-osmolaridade urinaria com poliria (??).
MECANISMO DE AO DA ALDOSTERONA:

AO DOS ANDRGENOS ADRENAIS:

O papel fisiolgico destes hormnios ainda no muito bem conhecido. DHEA, SHDEA E
ANDROSTENEDIONA so pouco potentes e no-efetivos at CONVERTIDOS EM
TESTOSTERONA E 5a-di-HIDROTESTOSTERONA em TECIDOS PERIFRICOS.
A associao da PUBARCA (crescimento de pelos pubianos/axilares) com a ADRENARCA (elevao
dos andrgenos ADRENAIS) sugere uma possvel relao entre esses dois processos.
NA MULHER somada a uma PEQUENA produo ovariana e sua CONVERSO PERIFRICA
contribui significativamente para os nveis circulantes de TESTOSTERONA.
NO HOMEM testosterona produzido predominantemente pelos TESTCULOS.
- Alguns estudos sugerem eu DHEA pode atuar como NEUROESTEROIDE, sendo importante para o
crescimento neuronal e diferenciao e adicionalmente parece ter atividade ANTIGABAERGICA e
atuar como um fator ANTIDEPRESSIVO.

- Outros estudos sugerem que DHEA E SDHEA possam ter um papel no CONTROLE DA
COMPETNCIA
IMUNOLGICA,
NA
MANUTENO
DA
INTEGRIDADE
MUSCULOESQUELTICA E NO PROCESSO ATEROESCLERTICO. -> A reduo das
concentraes plasmticas em 20% nos idosos parece contribuir para a REDUO DA FUNO
IMUNE, DEPRESSO, OSTEOPOROSE E ATEROESCLEROSE. Contudo, essa associao ainda
no esta completamente elucidada.
AES FISIOLGICAS DA TESTOSTERONA PODE SER MEDIADAS DE 3 FORMAS:
1. TESTOSTERONA LIVRE LIGA-SE AO RECEPTOR DE ANDROGENOS -> Aes no
crebro, hipfise e rins.
2. TESTOSTERONA LIVRE DENTRO DAS CLULAS DOS TECIDOS ANDRGENOS
RESPONSIVOS PELA AO DA 5A-REDUTASE TRANSFORMADA EM DIHIDROTESTOSTERONA que se liga ao receptor de andrgenos, induzindo aes na
PROSTATA, VESCULA SEMINAL, EPIDIDIMO E PELE.
3. TESTOSTERONA PELA AO DA AROMATASE transformada em ESTRADIOL
aes no HIPOTLAMO, HIPOFISE, OSSOS E MAMAS.
4. RECEPTOR NUCLEAR: Liga-se tanto a TESTOSTERONA quangto a DIHIDROTESTOSTERONA e esta presente em grandes concentraes em ORGAOS
ACESSORIOS DA FUNO REPRODUTIVA E ALGUMAS AREAS DO SISTEMA
NERVOSO CENTRAL + EM PEQUENAS CONCENTRAES NO M.ESQ., CORAO,
MUSC. LISO DE VASOS SG E PLACENTA. -> Interage diretamente com GENES-ALVO
para regular a TRANSCRIO DESTES. DHEA, SDHEA E ANDROSTENEDIOMA No
tem afinidade pelo receptor de andrgeno -> atuam em TECIDOS PERIFRICOS e podem
ser CONVERTIDOS em TESTOSTERONA (ANDROGENO MAIS POTENTE).
O receptor dos andrgenos essencial para o desenvolvimento e transformao sexual.
NOS HOMENS: a falta resulta em diferentes graus de AMBIGUIDADE GENITAL. NAS
MULHERES o excesso acarreta VIRILIZAO DA GENITAL EXTERNA (voz grave, distrbios
menstruais, infertilidade, clitoromegalia, hipotrofia mamria, alopecia (ausncia de cabelos) e
hipertrofia muscular). Na criana tambm a pubarca prematura, aumento da velocidade de crescimento
e avano da idade ossea.
HIPERANDROGENISMO em outras reas da pele pode causar hirsutismo.
HIPERPLASIA ADRENAL CONGNITA:
HAC constitui um conjunto de doenas autossmicas recessivas decorrente da deficincia de 1 das 5
enzimas envolvidas na SNTESE DE CORTISOL da glndula adrenal. A forma mais comum, que
ocorre em 95% dos casos a deficincia da 21-hidroxilase -> sua forma mais grave denominada
FORMA CLSSICA e em 2/3 dos casos h deficincia da enzima tanto na zona GLOMERULOSA
(aldosterona) quanto na zona FASCICULADA (Cortisol) de modo que chamada de perdedora de
sal pois por conta da deficincia de aldosterona ocorre desidratao e hiponatremia (pouco Na) e
hiperpotassemia. No restante da forma clssica a deficincia da enzima apenas na ZONA
FASCICULADA com prejuzo na produo de CORTISOL -> FORMA VIRILIZANTE SIMPLES ->
A deficincia de cortisol resulta em maior produo de ACTH pela hipfise anterior e,
consequentemente,
hiperplasia
de
glndula
adrenal
com
ACUMULO
DE
17HIDROXIPROGESTERONA que ser convertida em ANDROTENEDIONA e, posteriormente,
TESTOSTERONA -> O menino apresenta penis aumentado, pelos pubianos precoces, voz grave, acne
etc. No feto feminino masculinizao da genitlia externa ao nascimento, como clitoromegalia.

MEDULA ADRENAL:
constituda por celulas chamadas de CROMAFINS, derivadas da crista neural que migram para o
centro da glndula adrenal. Essas clulas so responsveis pela SNTESE E SECREO DE
EPINEFRINA (PRINCIPALMENTE) E NOREPINEFRINA Estas atuam como equivalentes
estruturais e funcionais de neurnios ps-ganglionares do sistema nervoso simptico. Os nervos
esplanicos atuam como FIBRAS PR-GANGLIONARES E LIBERAM ACETILCOLINA ->
PRINCIPAL REGULADOR DA SECREO DA MEDULA ADRENAL.
A MEDULA ADRENAL recebe VASCULARIZAI SANGUINEA dos vasos do PLEXO
SUBCAPSULAR do CORTEX ADRENAL, de modo que a medula fica exposta a elevadas
concentraes de GLICOCORTICOIDES -> Estes so importantes para a ATIVAO do
processamento enzimtico da norepinefrina em epinefrina.
BIOSSNTESE DE CATECOLAMINAS:
1. TIROSINA proveniente da dieta ou da hidroxilao da Fenilalanina do fgado convertida
em L DOPA pela ao da enzima TIROSINA HIDROXILASE
2. L-DOPA convertida em DOPAMINA pela reao catalisada pela DOPA DESCARBOXILASE
-> Dopamina formada nos neurnios e nas celulas cromafins translocada do citoplasma para
vesculas de estoque. Em neurnios dopaminrgicos ser liberada como neurotransmissor.
3. DOPAMINA produzida em neurnios noradrenergicos e nas celulas cromafins convertida
em norepinefrina pela enzima DOPAMINA BETA DESCARBOXILASE (presente apenas nos
tecidos que sintetizam norepinefrina e epinefrina).
4. Nas celulas CROMAFINS a NOREPINEFRINA metabolizada pela enzima PNMT
(Feniletolamina N metiltransferase), formando EPINEFRINA que ser armazenada nas
vesiculas. A atividade da PNMT altamente dependente das concentraes de
GLICOCORTICOIDES.
5. O processo de exocitose de vesculas contendo catecolaminas estimulada pelo INFLUXO
DE CA no neurnio mediada pela despolarizao da membrana e na clula adrenal pela
Liberao de ACETILCOLINA dos nervos esplnicos.
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS:
realizado por enzimas de localizao INTRACELULAR.
As catecolaminas circulantes so degradadas principalmente no fgado, pelas enzimas Catecolamina
O metiltransferase (COMT) e monoamina oxidade.
AES DAS CATECOLAMINAS:
RECEPTORES ADRENRGICOS: