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Prof. MSc.

Alison Silveira

Quimioterapia
Teraputica
das Infeces

Antibacterianos

Inibidores da Sntese
de Parede Celular

-Lactmicos

1928 Alexander Fleming:

Isolamento
do
fungo
Penicillium notatum.
Demonstrao da ao da
penicilina.

1940 Florey e Chain:

Isolamento e caracterizao.

1941:

Primeiro ensaio clnico.

Grupo de antibacterianos mais


utilizado atualmente!

-Lactmicos

Quatro classes principais:


Anel Beta-lactmico

-Lactmicos

Bactria produtora de Beta-Lactamase:

Anel Beta-lactmico

cido Penicilico

Sem atividade
antibacteriana!

Penicilinas

Mecanismo de Ao:

Interferncia na sntese de peptideoglicano da parede celular.


Ligao s PBPs e Inibio da Transpeptidao

Antibiticos bactericidas!

Penicilinas

A. Penicilinas:
a. Penicilinase-Sensveis

b. Penicilinase-Resistentes
c. de Amplo Espectro

Penicilinas

a. Penicilinase-Sensveis
Naturais.
Ativas: Cocos Gram+ e Gram- e anaerbias no produtoras
de beta-lactamase.
Pouco ativas: Bacilos Gram-.
Sensveis s beta-lactamases.
Benzilpenicilinas:
Penicilinas da srie G
Benzatina
Cristalina
Potssica/Sdica
Procana.

Fenoximetilpenicilinas:
Penicilinas da srie V.

Penicilinas

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b. Penicilinase-Resistentes
Semi-sintticas.
Ativas: Cocos Gram+.
Pouco Ativas/Inativas: Cocos e Bacilos Gram-, Enterococos,
Bactrias Anaerbias.
Resistentes s beta-lactamases.

Meticilina e congneres:
Meticilina

Oxacilina

Penicilinas

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c. de Amplo Espectro:
Semi-sintticas.
Ativas: Gram-; Gram+ (carboxipenicilinas).
Inativadas por beta-lactamases.

Aminopenicilinas (de largo espectro)


Amoxicilina, Ampicilina.
Antipseudomonas (de espectro estendido)
Ureidopenicilinas (Piperacilina)
Carboxipenicilinas (Ticarcilina).

12

Perdem rapidamente a
atividade aps
constitudas!

Penicilinas

1600 unidades/mg
1 unidade = 0,6g
1 milho de unidades = 0,6g

Penicilinas

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Inibidores de Beta-Lactamases:
No so antibiticos!
Inibio de substrato suicida.
Ligao
irreversvel
Lactamases.

BetaClavulanato

Suspeita de cepas resistentes.


Exemplos:

Amoxicilina + Clavulanato
Ampicilina + Sulbactam
Piperacilina + Tazobactam
Sulbactam

Penicilinas

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Vias de Administrao:

Via Oral:
Exceo: Penicilina G (inativao por pH gstrico).

Via Intramuscular:
Penicilina G Benzatina.

Via Subcutnea:
Semi-sintticas.

Via Endovenosa:
Semi-sintticas.

Penicilinas

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Farmacocintica:
Absoro:

Oral (Penicilina G = 0; Semi-sintticas = Varivel).


Alimentos: absoro das semi-sintticas.
Muscular (lenta para penicilina G).

Distribuio:

ligao protenas plasmticas (penicilina G = 60%).


Ampla distribuio.
Atravessam a barreira transplacentria.
No alcanam LCR (exceo: meningite).

Penicilinas

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Farmacocintica:
Biotransformao:

No sofrem biotransformao.

Eliminao:

90% renal (secreo tubular).


Penicilinas Cristalinas:
Desequilbrios eletrolticos em dose elevadas.

Penicilinas

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Reaes Adversas:

ndice Teraputico:
Muito pouco txicas.

Penicilina G via intratecal: Pr-convulsivante.

Reaes de Hipersensibilidade:
Mais comum nas naturais.
Raras nos animais.

Distrbios gastrintestinais e cutneos (rashes).


Choque anafiltico agudo (30min ps administrao).

Penicilinas

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Usos Teraputicos:

Adenite equina.
Pneumonias.
Encefalite dos leites.
Clostridioses gangrenosas.
Leptospirose.
Doena de Lyme (Borreliose).
Listeriose.
Carbnculo hemtico (antraz).
Pasteurelose.

Penicilinas
Naturais

Penicilinas

19

Usos Teraputicos:

Leptospirose.
Gastroenterites
(Salmoneloses e Colites)
Piodermites.
Pneumonias.
Encefalites.
Otites.

Penicilinas
Semi-sintticas

Cefalosporinas

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1945 Culturas do fungo


Cephalosporium acremonium.
Cefalosporina C, amplo espectro,
no-afetada por penicilinase
estafiloccica.

1961 Descoberta no ncleo


central da molcula.
7-ACA: cido
aminocefalospornico.

1967 Descoberta da cefalexina.

Cefalosporinas

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B. Cefalosporinas
a. Primeira Gerao

b. Segunda Gerao
c. Terceira Gerao
d. Quarta Gerao

Assemelham-se s
penicilinas do ponto de
vista qumico, mecanismo
de ao e toxicidade.

Cefalosporinas

23

a. Primeira Gerao
Cefadroxil, Cefalexina, Cefalotina, Cefazolina, Cefradina

Uso Oral (cefadroxil, cefalexina, cefradina) ou Parenteral


(cefazolina).
Forte Ao: Gram+.
Ao Varivel: Bacilos Gram-.
Ao: Escherichia, Klebsiella e Proteus.
Ao: Pseudomonas e Enterobacter.

Cefalosporinas

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b. Segunda Gerao
Cefaclor, Cefamandol, Cefonicida, Ceforanida, Cefuroxima
Uso Oral (cefaclor, cefuroxima) ou Parenteral (cefonicida).

Ao de 1 Gerao
Ao: bactrias Gram+.
Forte Ao: Gram Inativas: Pseudomonas sp.

Cefalosporinas

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c. Terceira Gerao
Cefetamet, Cefixima, Cefoperazona, Cefotaxima,
Cefovecina, Ceftazidima, Ceftiofur, Ceftriaxona
Uso Parenteral (maioria) e Oral (Cefixima).

Resistentes s Cefalosporinases.
Forte Ao: Gram- (+ penetrao em LCR)
Moderada Ao: Gram+.
Ao anti-Pseudomonas sp.

Cefalosporinas

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d. Quarta Gerao
Cefepima, Cefpiroma, Cefquinoma

Resistncia cefalosporinases cromossmicas.

Forte Ao: Gram- (3 Gerao).


+ penetrao em LCR.
Forte Ao: Gram+ (1 Gerao).

Cefalosporinas

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e. Quinta Gerao?
Ceftarolina, Ceftobiprol

Atividades contra MRSA.


Uso raro no Brasil (aprovao recente).

Cefalosporinas

28

Farmacocintica:
Distribuio:

Ampla (como as penicilinas).


Algumas atravessam BHE.

Cefoperazona, Cefotaxima, Cefuroxima, Ceftriaxona.

Eliminao:

Renal (secreo tubular).

Biliar (Cefoperazona (75%), Ceftriaxona(40%)).

Cefalosporinas

29

Reaes Adversas:

Reaes Cruzadas com Penicilinas (10% dos casos).

Reaes de Hipersensibilidade (rash cutneo, anafilaxia).

Distrbios gastrintestinais (diarreias):


Cefalosporinas orais.

Cefalosporinas

30

Usos Teraputicos:
Indicadas em processos infecciosos causados por
microrganismos sensveis a elas!

Pielonefrites e Cistites.
Pneumonias.
Osteoartrites.
Meningoencefalites.
Piodermites.

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Antibacterianos

33

Inibidores da Sntese e
da Integridade do DNA

Inibidores da
Sntese do Folato

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cido Flico (Folato):


Vitamina envolvida em reaes de biossntese.
Precursores do DNA e do RNA.
Aminocidos: Glicina, metionina e cido glutmico.
Outros metablitos essenciais.

Inibidores da
Sntese do Folato

35

cido Para-aminobenzico (PABA):


Bactrias:

Incapazes de obter o cido flico do meio ambiente.


Sntese: PABA, pteridina e glutamato.

Mamferos:

Receptores e carreadores de folato na membrana


plasmtica.
Aquisio da vitamina intacta.

Sem cido flico:

Sem sntese bacteriana de purinas, pirimidinas e


alguns aminocidos.
Sem crescimento bacteriano.

Inibidores da
Sntese do Folato

36

Inibidores da Sntese do Folato:


Anlogos do PABA
Inibidores da Diidropteroato Sintase.
Sulfas

Sulfonamidas.
Sulfonas.

Anlogos do Folato
Inibidores da Diidrofolato Redutase.
Trimetoprim e Pirimetamina.

37

38

Sulfas
1935 Gerhard Domagk:
Prontosil - Sulfanilamida.
Primeiros antibacterianos usados de forma
efetiva clinicamente.
Grande uso na 2 Guerra Mundial.

39

Sulfas

Anlogos Estruturais do cido Para-aminobenzico (PABA).

Sulfas

40

1. Absoro e Excreo Rpidas:


Sulfatiazol, Sulfadiazina.

2. Absoro Rpida e Excreo Lenta:


Sulfametoxazol.

3. Absoro Rpida e Excreo Lenta com Ao Prolongadas:


Sulfadimetoxina.

4. Absoro Rpida e Excreo Lenta com Ao Muito Prolongadas:


Sulfadoxina.

5. No-absorvveis:
Sulfaguanidina.

Sulfas

41

Mecanismo de Ao:
Inibio competitiva da diidropteroato sintase.

Impedimento da sntese de cido flico nas bactrias.


Bacteriostticos.

Sulfas

42

Espectro de Ao:

CUIDADO!

Gram+

Cocos
Bacilos GramNocardia sp.
Chlamydia sp.
Fusobacterium sp.
Clostridium sp.

Algumas cepas bacterianas so


resistentes s sulfas:
Klebsiella sp.
Leptospira sp.
Pseudomonas sp.

Toxoplasma sp. e outros coccdeos.

Sulfas

43

Farmacocintica:
Absoro:

Rpida por Via Oral.


Exceo:
Sulfas de ao local no TGI.

Distribuio:

Ligao protenas plasmticas.


Boa distribuio ( lipossolubilidade):
Fcil difuso nos lquidos corpreos.
Atravessam a barreira transplacentria.

Sulfas

44

Farmacocintica:
Biotransformao:

Heptica.

Acetilao e Oxidao.

Eliminao:

Renal (filtrao glomerular).


Integral ou metabolizada.

Sulfas

45

Reaes Adversas:

Ceratoconjuntivite seca.

Cristalria Nefrotxica.
Sulfas menos solveis (antigas).

Volumes urinrios baixos:

Doena Renal.
Desidratao.
pH urinrio baixo.

Sulfas

46

Reaes Adversas:

Transtorno no Sistema Hematopoitico.


Anemia hemoltica aguda.
Anemia aplsica, leucopenia e trombocitopenia (mais
raras).

Kernicterus.
Leso cerebral grave.

Sulfas

47

Usos Teraputicos:
Indicadas em processos infecciosos causados por
microrganismos sensveis a elas!

Pielonefrites e Cistites (agudas e crnicas).


Otites e Pneumonias.
Osteoartrites.
Gastroenterites diversas.
Meningoencefalites.
Piodermites.
Dermatofiloses.
Mastites e Metrites.

Sulfas

48

Usos Teraputicos:

No usar diretamente em
infeces supurativas!!!
Presena de timidina e purinas, utilizadas pelas bactrias na
necessidade de cido flico.

49

Trimetoprim

Anlogo do folato.
Inibidor potente e seletivo da DHFR.
Bacteriosttico.

Trimetoprim

50

Usos Teraputicos:
Pode ser utilizado como nico agente no tratamento das
infeces no-complicadas do trato urinrio:
Excretado de modo inalterado na urina.

Sulfa + Trimetoprim (cotrimoxazol) =


Bloqueio Sequencial
Tratamento:
Infeces parasitrias (pirimetamina e sulfadiazina)
Infeces bacterianas (trimetoprim e sulfametoxazol)

Quinolonas

53

1962 cido nalidxico.


Subproduto
Cloroquina.

da

sntese

da

1980s Introduo dos radicais Fl- (fluroquinolonas).


Ciprofloxacina
Ofloxacina
Norfloxacina

54

Quinolonas

1 Gerao:
Ao anti-Gram- (Enterobactrias)
cido Nalidxico, cido Oxonlico, cido Pipemdico.

2 Gerao (Fluoroquinolonas):
Ao de 1 Gerao + Anti-Pseudomona.
Ex.: Ciprofloxacina, Danofloxacina, Enrofloxacina,
Marbofloxacina,
Norfloxacina,
Ofloxacina,
Orbifloxacina.

55

Quinolonas

3 Gerao:
Ao de 2 Gerao + Ao anti-Gram+.
Ex.: Levofloxacina, Sparfloxacina, Tosufloxacina.

4 Gerao:
Ao de 3 Gerao + Anti-anaerbia.
Ex.:
Balofloxacina,
Gatifloxacina,
Moxifloxacina,
Pazufloxacina,
Trovafloxacina.

Gemifloxacina,
Sitafloxacina,

Quinolonas

56

Mecanismo de Ao:
Baixas concentraes (Bacteriostticas):
Inibio reversvel das topoisomerases tipo II procariticas.
DNA girase (Topoisomerase II): Gram Topoisomerase IV: Gram+

Seletividade
contra
as
topoisomerases bacterianas:
Diferenas entre as formas
Procariticas e Eucariticas.

Altas concentraes (Bactericidas):


Rapidamente alcanadas terapeuticamente!

Quinolonas

58

Farmacocintica:
Absoro:

Rpida por Via Oral.


Anticidos de alumnio e magnsio interferem na
absoro.

Distribuio:

Ampla.
Pulmes, Rins e Prstata.
SNC (maioria atravessa BHE).

Quinolonas

59

Farmacocintica:
Biotransformao:

Heptica.

Eliminao:

Renal (secreo tubular) ou Biliar.


Alta concentrao por via renal.

Quinolonas

60

Reaes Adversas:

Infrequentes.

Paniculite.

Degenerao retiniana em gatos.

Artropatia por eroso de cartilagem.


Animais jovens (ces).

Neurotoxicidade (tremores e convulso).

Nusea, vmitos e diarreia.

Quinolonas

61

Usos Teraputicos:

Gram Infeces Urogenitais:

Pseudomonas aeruginosa ( consideravelmente uso).

Infeces Respiratrias:

Klebsiella sp.,
aeruginosa.

Campylobacter

sp.,

Pseudomonas

Infeces Gastrintestinais:

E. coli, Enterobacter, Salmonella e Shigella.

Quinolonas

62

Usos Teraputicos:

Gram Otites.
Piodermites.
Osteomielites.

Gram+
Endocardites.

Staphylococcus sp.

64

Antibacterianos

65

Inibidores da
Transcrio e Traduo

Tetraciclinas

66

1945 Benjamin Duggar:

Descoberta em espcies de Streptomyces sp.

Tetraciclinas Naturais.

1948 Aureomicina (clortetraciclina).


1950 Terramicina (oxitetraciclina).

1953 Tetraciclina.

Produo das tetraciclinas sintticas.

farmacocintica
e
farmacodinmica.

Tetraciclinas

67

Trs Classes:
Ao Curta:
Tetraciclina
Oxitetraciclina
Clortetraciclina

Ao Intermediria:
Demecloxiclina
Metaciclina
Ao longa:
Doxiciclina
Minociclina

Tetraciclinas

68

Mecanismo de Ao:

Ligao subunidade 30s dos


ribossomos bacterianos.

Bloqueio da ligao de aminoacil


tRNA ao stio A (Impedimento da
fixao do RNAt no ribossomo).

Inibio da sntese proteica!


Bacteriostticos ou Bactericidas, dependendo da dose!

Tetraciclinas

69

Espectro de Ao:

Aerbias e Anaerbias.
Diversas Gram+
Staphylococcus sp.
Streptococcus -hemolticos
e no hemolticos.

Diversas Gram

Riqutsias
Chlamydia sp.
Brucella sp.
Mycoplasma sp.
Campylobacter sp.

Tetraciclinas

70

Farmacocintica:

Absoro:
Oral:
Muito varivel (30% a 100%).
Alimentos no trato digestivo podem diminuir a
absoro, exceto a minociclina e doxiciclina.
Quelatos insolveis com o Mg, Ca, Zn, Al e Fe.
Alterao
por
laticnios,
polivitamnicos,
anticidos e catrticos!
Parenteral:
IM: dor local.

Tetraciclinas

71

Farmacocintica:
Distribuio:
Ampla distribuio (doxiciclina atravessa BHE).
Principalmente bao, fgado e pulmes.

Biotransformao:

Heptica.

Eliminao:
Excreo renal (filtrao glomerular).
Exceo: doxiciclina e minociclina.
Biliar (menor grau).

Tetraciclinas

72

Reaes Adversas:
Deposio no tecido sseo e dentes
Deformaes sseas.
Descolorao dentria (escurecimento de dentes em crescimento).
No usar: Perodo de prenhez, amamentao ou em filhotes.

Irritao e necrose tecidual


Manifestaes gastrointestinais: nuseas, vmitos e diarria.
Via oral ou parenteral.

Supra-infeces
Por serem de amplo-espectro.
VO em equinos: diarreia grave bito.

73

Tetraciclinas

Reaes Adversas:
Cardiotoxicidade
Pela ligao ao clcio, podem causar arritmias.

Nefrotoxicidade (IRA)
Exceo: doxiciclina.
Hepatotoxicidade (degenerao parenquimatosa)
Fototoxicidade (rara)
Confuso mental, tonturas e nuseas aps a exposio luz
solar.

Tetraciclinas

74

Usos Teraputicos:
Afeces:

Oftlmicas
Dermatolgicas
Respiratrias
Gastrintestinais
Urinrias
Sistmicas

Tetraciclinas

75

Usos Teraputicos:

Anaplasmose
Anaplasma marginale

Doena de Lyme (Borreliose)


Borrelia burgdorferi

Actinobacilose
Actinobacillus lignieresii

Brucelose
Brucella sp.

Actinomicose
Actinomyces bovis

Ceratoconjuntivite Infecciosa
Bovina
Moraxella bovis

Dermatofilose
Dermatophilus congolensis

Erliquiose
Ehrlichia sp.

76

77

Aminoglicosdeos

78

1939 Nova Jersei, EUA:

Waksman e col.
Isolamento de actinomicetos
do solo.

1944: Streptomyces griseus

Estreptomicina.

Molculas pequenas.

Grupo amino + acares.

Aminoglicosdeos

79

Estreptomicina
Diidroestreptomicina
Gentamicina
Neomicina
Tobramicina
Canamicina
Amicacina
Netilmicina

Sufixo:
mycin: derivados de Streptomyces
micin: derivados de Micromonospora.

80

Aminoglicosdeos

Oliveira et al., 2006

81

Mecanismo de Ao:

Aminoglicosdeos
Ligao subunidade 30s dos
ribossomos bacterianos.

Baixas Concentraes:
Induo
da
leitura
incorreta do mRNA.
Altas Concentraes:
Interrupo da sntese
proteica!
Bactericidas!

82

Aminoglicosdeos

Alto poder de sinergismo com beta-lactmicos.

83

Espectro de Ao:
Amplo espectro.
Muito ativos:
Diversas Gram Pouco ativos:
Diversas Gram+
Anaerbias obrigatrias.
Micobactrias.

Aminoglicosdeos

Aminoglicosdeos

84

Farmacocintica:
Absoro:
Oral:
Polictions: Nula a muito baixa.
Varivel.
Parenteral:
EV, SC e IM.

Distribuio:
lipossolubilidade.
penetrao tecidual e em barreiras biolgicas
(atravessam transplacentria, mas no BHE).

Aminoglicosdeos

85

Farmacocintica:

Biotransformao:
Quase nula.
Meia-vida curta.

Eliminao:
Excreo renal (filtrao glomerular).
Forma ativa.

Aminoglicosdeos

86

Reaes Adversas:
Nefrotoxicidade.
Ritmo de Filtrao Glomerular.
Acmulo nos tbulos IRA.
Varia com a posologia.
Neomicina>Gentamicina>Estreptomicina.

ndice
Teraputico

Ototoxicidade.
Txicos ao nervo vestibulococlear (8).
Ataxia, vertigem e surdez.
Varia com a posologia.

Bloqueio neuromuscular (raro).


Toxicidade fetal.

Aminoglicosdeos

87

Usos Teraputicos:

Indicadas em processos infecciosos causados por


microrganismos sensveis a eles!
Afeces:
Otites externas
Ceratoconjuntivites
Infeces complicadas no trato urinrio
Leptospirose e Tuberculose
Sepse

Aminoglicosdeos

88

Usos Teraputicos:

Ateno!
Atividade antibacteriana influenciada:
1. pH do meio (menos ativos em meios cidos, mais
ativos em meio alcalino).
2. Pus (inativa aminoglicosdeos).

89

90

Macroldeos

91

1952: Mcguire e cols.

Eritromicina.
Streptomyces erythraeus

Anel lactnico macrocclico.

Similaridade estrutural com


avermectinas e compostos
polinicos.

Uso limitado.

Alta toxicidade oral.


Dor IM.

Macroldeos

92

Trs Grupos:
14 tomos:
Eritromicina
Claritromicina
Oleandromicina
15 tomos (azalidas):
Azitromicina
Tulatromicina
16 tomos:
Espiramicina
Josamicina
Tilosina

Macroldeos

93

Mecanismo de Ao:

Ligao reversvel subunidade


50s dos ribossomos bacterianos

Bloqueio do tnel de sada dos


peptdeos nascentes

Bloqueio da etapa de
translocao da sntese proteica
Bacteriostticos ou Bactericidas, dependendo da dose!

Macroldeos

94

Espectro de Ao:
Amplo espectro.

Cocos Gram+
Cocos GramEspiroquetas
Riquetsias
Clamdias
Micoplasmas
Micobactrias
Actinomicetos

Macroldeos

95

Farmacocintica:
Absoro:
Oral:
Satisfatria.
Inativao em meio cido
Prejudicada por alimentos.

Distribuio:
Ampla distribuio tecidual.
Pode atravessar (espiramicina) ou no (eritromicina) a
barreira transplacentria.
No atravessa BHE.

Macroldeos

96

Farmacocintica:

Biotransformao:
Heptica.
Eritromicina: acelerada na presena de fenobarbital.

Eliminao:
Biliar.

Macroldeos

97

Reaes Adversas:
Reaes de hipersensibilidade.
Prurido, erupes cutneas, febre, eosinofilia.

Irritao por via Parenteral.


Hepatotoxicidade.
Doses elevadas ou tratamentos prolongados.

Distrbios gastrointestinais.
Nuseas, vmitos, dor abdominal, flatulncia e diarreia.
Alta eliminao biliar e fecal:
Predisposio infeces por Salmonella sp.

Macroldeos

98

Usos Teraputicos:

Indicadas em processos infecciosos causados por


microrganismos sensveis a eles!
Afeces:
Piodermites
Indicadas em casos de
Infeces orais
hipersensibilidade s
Gastroenterites
penicilinas.
Pneumonias
Micoplasmoses e Clamidioses
Campilobacterioses

99

100