INTRODUCCION

Cncer es el nombre que se da a un conjunto de enfermedades relacionadas. En todos los tipos

de cncer, algunas de las clulas del cuerpo empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan
a los tejidos del derredor.
El cncer puede empezar casi en cualquier lugar del cuerpo humano, el cual est formado de
trillones de clulas. Normalmente, las clulas humanas crecen y se dividen para formar nuevas
clulas a medida que el cuerpo las necesita. Cuando las clulas normales envejecen o se
daan, mueren, y clulas nuevas las remplazan.
Sin embargo, en el cncer, este proceso ordenado se descontrola. A medida que las clulas se
hacen ms y ms anormales, las clulas viejas o daadas sobreviven cuando deberan morir, y
clulas nuevas se forman cuando no son necesarias. Estas clulas adicionales pueden dividirse
sin interrupcin y pueden formar masas que se llaman tumores.
Muchos cnceres forman tumores slidos, los cuales son masas de tejido. Los cnceres de la
sangre, como las leucemias, en general no forman tumores slidos.
Los tumores cancerosos son malignos, lo que significa que se pueden extender a los tejidos
cercanos o los pueden invadir. Adems, al crecer estos tumores, algunas clulas cancerosas
pueden desprenderse y moverse a lugares distantes del cuerpo por medio del sistema
circulatorio o del sistema linftico y formar nuevos tumores lejos del tumor original.
Al contrario de los tumores malignos, los tumores benignos no se extienden a los tejidos
cercanos y no los invaden. Sin embargo, a veces los tumores benignos pueden ser bastante
grandes. Al extirparse, generalmente no vuelven a crecer, mientras que los tumores malignos s
vuelven a crecer algunas veces. Al contrario de la mayora de los tumores benignos en otras
partes del cuerpo, los tumores benignos de cerebro pueden poner la vida en peligro.

BIOLOGIA MOLECULAR DEL CNCER

1. CICLO CELULAR
El intervalo entre cada divisin celular es definido como ciclo celular. Cada ciclo celular consiste
en cuatro fases ordenadas y estrictamente reguladas, denominadas G1 (brecha o gap 1), S
(sntesis de DNA), G2 (brecha o gap 2) y M (mitosis/meiosis). La sntesis del DNA ocurre en la
fase S, la separacin de cromosomas y divisin celular ocurre en la fase M, y las fases G1 y 2,
son de crecimiento. Las clulas mamferas quiescentes que no estn activamente en crecimiento
residen en la fase GO, un estado de descanso. Los factores que modulan la salida de GO y la
progresin a G1 son cruciales para determinar la frecuencia del crecimiento.
El ciclo celular regula la duplicacin de la informacin gentica. Los puntos de restriccin son
pausas en el ciclo celular durante los cuales se asegura la duplicacin del DNA y permiten editar
y reparar la informacin gentica que cada clula hija recibe. Antes que las clulas no
transformadas pasen al punto de restriccin requieren de factores de crecimiento y nutrientes
especficos. Posterior al paso del punto de restriccin, la progresin es factor y nutriente
independiente. Debido a que la clula es dependiente de varios estmulos extracelulares durante
la fase G1, esta fase es considerada un punto primario en la regulacin del crecimiento.

Los estudios genticos identificaron al gen crtico, CDC2, que controla la progresin del ciclo
celular. El producto gentico de CDC2 regula la transicin de la fase S y M. Este gen codifica
una proteincinasa serina/treonina .Actualmente se conocen varios homlogos de cdc2 y son
llamados cinasas dependientes de ciclinas (CDKS). Los estudios bioqumicos muestran que la
protena cdc2 est presente en niveles constantes a travs del ciclo celular con actividad
oscilante, lo cual implica que factores exgenos regulan su actividad. Se han estudiado dos
principales mecanismos postraslacionales: subunidades y modificaciones covalentes por
fosforilacin.
Las ciclinas son sintetizadas durante la interfase y son destruidas abruptamente al final de la
mitosis. Al inicio se identificaron dos ciclinas (A y B), actualmente se conocen seis familias de
genes de ciclinas en mamferos, stas son clasificadas por su secuencia homologa y por el
punto dentro del ciclo celular en el cual tienen su funcin. Son divididas en dos clases
funcionales: las que actan en G2/M (ciclinas B1 y B2) y las que actan en G1/S (ciclinas C, D y
E). La ciclina A es la excepcin, ya que est presente de la fase S a la M. La nueva familia de

genes supresores de tumores, implicados en la regulacin del ciclo celular aberrante, tienen la
funcin de evitar la progresin del ciclo celular al interferir con la activacin de ciclinas/cinasas.
Las tres principales protenas inhibidoras de cinasa de CDK son p21, p27 y pl6.
2. GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST):
La existencia de los GST ha permitido un mejor entendimiento de la predisposicin gentica al
cncer, el tipo celular o tejido especficamente asociado con algunos genes anormales y sus
productos, as como la reproducibilidad en las anomalas cariotpicas de ciertos cnceres.
un gen normalmente previene el desarrollo de cncer o el crecimiento de tumores y que ambas
copias de genes deben estar perdidas para dar origen al cncer. Los productos de los GST
actan de alguna forma para detener la proliferacin celular, aun en presencia de sealizaciones
anormales, en este contexto los GST son reguladores negativos de la proliferacin celular y la
prdida o mutacin de un alelo no impacta en la funcin del otro, por lo que ambos alelos deben
estar mutados para inactivar la funcin del gen.
La predisposicin gentica para el desarrollo de cncer por el locus Rb y p53 resulta en una
preferencia por un tipo celular o tejido por esta enfermedad y esto no se debe a una expresin
restringida a un tejido de estas dos protenas, ya que ambas pueden ser detectadas en todos los
tejidos del cuerpo; sin embargo, la prdida de funcin de ambos genes tiene un efecto diferente
en cada tejido. Algunos tejidos dependen solamente de estos GST para regular la proliferacin
celular, como los retinoblastos; mientras que otros tejidos pueden utilizar a los GST como
amortiguadores en contra de la proliferacin celular anormal (esto se observa con algunos
oncogenes como el BREABL en el cromosoma Filadelfia de la leucemia mieloide crnica).
A. GEN DEL RETINOBLASTOMA Y SU PROTENA:
El gen Rb reside en 200 kb de ADN en el cromosoma 13, su protena est localizada en el
ncleo celular. Esta protena se encuentra en las clulas en reposo, en fase GO o G1, formando
un complejo con el factor de trascripcin llamado E2F, ste regula la activacin transcripcional de
varios genes virales y celulares, el cual a su vez regula enzimas que sintetizan nucletidos y
polimerizan el DNA.

Cuando el complejo RbE2F se expone a la protena E1A del adenovirus, el E2F es liberado y
aumenta su habilidad para transcribir DNA y activar genes para que la clula entre a la fase S
del ciclo.
Las mutaciones en el sitio de unin de Rb, liberan al factor de transcripcin e impiden regular
sus actividades en el ciclo celular.
B. GEN P53 Y SU PROTENA
El gen p53 en humanos y se expresan en casi todos los tipos celulares de los tejidos del cuerpo.
La protena del gen p53 est formada por 393 residuos de aminocidos y es una fosfoprotena
nuclear.
En la celula:
De acuerdo con su secuencia de aminocidos se le conocen tres dominios o unidades
funcionales: el residuo de aminocido 1, que contiene residuos de serina que son fosforilados
por cinasas; el segundo dominio es el responsable de unir secuencias especficas de DNA
de p53 y el dominio carboxilo terminal, que contiene residuos que son fosforilados por actividad
de CDK, encadenando a p53 para su actividad cinasa en el ciclo celular.
Mutaciones:
Las mutaciones de p53 se han detectado en varios carcinomas (ano, cerebro, colon, esfago,
estmago, hgado, pulmn, linfomas, ovario y prstata). La mayora de las veces (87%) la
mutacin consiste en prdida de produccin de su protena (mutacin sin sentido)
Consecuencias:
El fenotipo de los genes p53 mutados y sus productos genticos resultan de uno de tres
eventos: el primero resulta en prdida de la funcin para la supresin del crecimiento celular; el
segundo consiste en ganancia de una nueva funcin para promover el crecimiento tumoral y el
tercero en aumento en la inmortalizacin celular.
Mecanismos para su inactivacin:
Hay varios mecanismos para inactivar el gen supresor de tumores p53 en cncer:

La primera y ms comn en cnceres humanos es por mutacin;

La segunda es por la va de productos oncognicos virales, tales como la protena E6 del

VPH 16 o 18 en cncer cervical

La tercera va es por amplificacin del gen MDM2, que se observa en varios sarcomas
humanos.

Recientemente se ha descrito un cuarto mecanismo, que resulta en la inactivacin de la

funcin dep53por localizacin intracitoplsmica de la protena p53.

El antgeno SV40 T se une al p53 tipo silvestre y bloquea su habilidad para unirse a secuencias
especficas de DNA; la protena E1B del adenovirus y las protenas 18 y 16 del virus de papiloma
humano (VPH), bloquean la habilidad de p53 para estimular la expresin de genes regulados por
ste
Genes supresores de tumores guardianes
Se encuentran en los sndromes de cncer hereditario autosmico dominantes. Su funcin es
regular directamente el crecimiento celular. Bloquean el desarrollo de tumores al regular la
transicin de las clulas a travs de los puntos de control existentes en el ciclo celular o
mediante la estimulacin de la muerte celular programada, con control de la divisin y la
supervivencia celulares. Las mutaciones con prdida de funcin en los genes guardianes dan
lugar a una mutacin celular incontrolada.
Los genes supresores de tumores guardianes codifican:

Los reguladores de diversos puntos de control del ciclo celular.

Los mediadores de la muerte celular programada.

Retinoblastoma: RB1
El retinoblastoma es el prototipo de las enfermedades debidas a la mutacin en un gen de
supresin tumoral; es un tumor infrecuente que se origina en la retina de los lactantes y que
tiene una incidencia de aproximadamente 1/20.000 recin nacidos.
Puede ser hereditario en el 40% de los casos; estos nios heredan un alelo mutante (primer
evento o hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a travs de las clulas germinales. Una mutacin
somtica o cualquier otra alteracin en una nica clula de la retina da lugar a la prdida de la

funcin del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. Este trastorno se hereda
de manera dominante debido a la presencia de un elevado nmero de retinoblastos primordiales
y su rpida tasa de proliferacin, lo cual hace que sea muy probable que se produzca una
mutacin somtica (segundo hit) en uno o ms de los retinoblastos existentes. Dado que las
posibilidades del segundo evento en la forma hereditaria son tan elevadas, este evento ocurre
con frecuencia en ms de una clula, de manera que los heterocigotos para esta enfermedad
sufren a menudo tumores mltiples que afectan a ambos ojos. Por otro lado, la aparicin del
segundo evento es un fenmeno de tipo casual y no ocurre en todos los casos; por lo tanto,
la penetrancia del gel del retinoblastoma es elevada aunque incompleta.
El 60% restante de los casos es de carcter espordico (no hereditario), en este caso ambos
alelos RB1 de una clula han sido inactivados de forma independiente. Generalmente, el
retinoblastoma slo se localiza en un ojo. Una diferencia entre los tumores hereditarios y
espordicos es el hecho de que la edad promedio de los pacientes cuando se inicia la forma
espordica pertenece a la primera niez, es decir, ms tarde que la de los lactantes con la forma
hereditaria.
Por otro lado, aunque Rb se identific en un cncer infantil poco comn, tambin interviene en
algunos tumores ms comunes de los adultos. El gen Rb es inactivo en carcinomas de vejiga,
mama y pulmn. As, mutaciones del gen Rb contribuyen al desarrollo de una parte importante
de los cnceres humanos ms comunes. Adems, la protena Rb es una diana importante de las
protenas oncognicas de varios virus tumorales de ADN, como el virus del papiloma humano.
Es una protena supresora de tumores que controla el punto de control G1/S del ciclo celular.
Este gen se localiza en el cromosoma 13. El producto del gen RB1, es una fosfoprotena
denomina p110 Rb1 que presenta hipofosforilacin y despus hiperfosforilacin en las diferentes
etapas del ciclo celular. En su estado hipofosfatado bloquea la progresin del ciclo celular en el
lmite entre las fases G1 y S, inhibiendo el inicio de la fase S mediante su unin a factores de
transcripcin que estimulan la sntesis de DNA, con inactivacin de los mismos. A medida que la
protena se va fosforilando, libera sus elementos de unin a protenas facilitando el inicio de la
fase S en la clula; despus sufre una desfosforilacin progresiva durante el curso del ciclo
celular, lo que hace que vuelva a bloquear el inicio de la fase S en el ciclo celular siguiente. La
prdida de este gen priva a las clulas de un punto de control mittico importante y permite la
proliferacin incontrolada. As, el gen RB1 es un gen supresor de tumor guardin prototpico.
Al hacer investigaciones sobre los polimorfismos del ADN en la regin cercana al locus RB1 se
vio que los nios con retinoblastoma que son heterocigotos en loci polimrficos cercanos al gen

RB1 en los tejidos normales, presentaban tumores que contenan alelos correspondientes a slo
uno de sus dos cromosomas 13 homlogos, lo que revela una prdida de heterocigosis. Este es
el fenmeno de mutacin tumoral del segundo alelo, el silvestre. Es un paso esencial para la
expresin de los cnceres hereditarios. La prdida de heterocigosidad es el mecanismo
mutacional ms habitual a travs del cual se altera en los heterocigotos la funcin del alelo RB1
normal restante. La prdida de heterocigosidad puede ser debida a delecin completa del
cromosoma 13 o delecin intersticial, aunque tambin hay otros mecanismos como
la recombinacin mittica o la no disyuncin.
3. CARCINOGNESIS:
Proceso por el cual una clula aquiere la capacidad de multiplicarse incontroladamente, llegando
a invadir otros rganos del cuerpo. Este proceso de transformacin de una clula normal en una
clula cancergena puede durar aos. Se produce una alteracin en los genes de la clula, en su
ADN.
Neoplasia Benigna:
Las neoplasias benignas producen slo alteracin local, generalmente de orden mecnico como
en el leiomioma uterino. En stas rara vez ocurre la muerte, aunque dependiendo de factores
topogrficos o funcionales de la neoplasia misma pueden ser letales. Ejemplos: meningioma por
compresin del cerebro, adenoma paratiroideo por hipercalcemia.
-

Caracteres generales de las neoplasias benignas.

1) Crecimiento lento (meses o aos).

2) Crecimiento expansivo
3) Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser extirpados
quirrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay recidiva.
4) Clulas tpicas del tejido en que se originan, o sea clulas muy bien diferenciadas.
5) Mitosis escasas o ausentes.
Neoplasia Maligna:
Nombre dado a las enfermedades en las que hay clulas anormales que se multiplican sin
control y pueden invadir los tejidos cercanos. Las clulas de neoplasias malignas tambin se
pueden diseminar hasta otras partes del cuerpo a travs del torrente sanguneo y el sistema
linftico.

- El carcinoma es una neoplasia maligna que empieza en la piel o en los tejidos que
-

revisten o cubren los rganos internos.

El sarcoma es una neoplasia maligna que empieza en el hueso, el cartlago, la grasa, el

msculo, los vasos sanguneos u otro tejido conjuntivo o de sostn.

La leucemia es una neoplasia maligna que comienza en un tejido donde se forman las
clulas sanguneas, como la mdula sea, y hace que se produzca un gran nmero de

clulas sanguneas anormales y que estas entren en la sangre.

El linfoma y el mieloma mltiple son neoplasias malignas que empiezan en las clulas del

sistema inmunitario.
Las neoplasias malignas del sistema nervioso central empiezan en los tejidos del cerebro
y la mdula espinal. Tambin se llama cncer.

4. PROTOONCOGEN:
El nombre de protooncogen se debe a que sus versiones defectuosas son los llamados
oncogenes, los cuales se diferencian de los protooncogenes por que se transcriben
desmesuradamente lo que da cantidades excesivas de sus productos-o generan productos
aberrantes. En ambos casos la consecuencia es un aumento descontrolado de la proliferacin
celular.
Los protooncogenes son genes normales que codifican protenas comprometidas con el control
de la proliferacin celular, cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin de la clula.
Codifican factores de transcripcin que estimulan la expresin de otros genes, molculas de
transduccin de seales que estimulan la divisin celular y reguladores del ciclo celular que
hacen que la clula progrese a travs de este ciclo.
Los productos de los protooncogenes pueden localizarse en la membrana plasmtica, en el
citoplasma y en el ncleo celular, y sus actividades se controlan de diversas maneras,
incluyendo la regulacin a nivel transcripcional, traduccional y de modificacin de la protena

A. ACTIVACIN
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes mediante uno de tres mecanismos:
1. Por mutaciones puntuales.
2. Por reordenamientos cromosmicos.
3. Por amplificacin de los genes.

B. MUTACIONES PUNTUALES
Los protooncogenes ras se activan por mutaciones puntuales. Alrededor del 15 % de todos los
tumores humanos tienen oncogenes H-ras o K-ras. Un posible mecanismo para explicar estas
mutaciones es la exposicin a sustancias qumicas que producen cncer.

C. REORDENAMIENTOS CROMOSMICOS
Los reordenamientos cromosmicos parecen activar a los protooncogenes mediante uno de dos
mecanismos:
1.

Colocacin

de

los

genes

en

las

proximidades

de

elementos

fuertemente

promotores/potenciadores de los loci de receptores de las clulas T o de inmunoglobulinas en

las clulas linfoides.
2. Fusin del gen con las nuevas secuencias genticas.

D. AMPLIFICACIN DE LOS GENES

La reduplicacin de los protooncogenes puede inducir un aumento de su expresin o de su
actividad. Los ejemplos ms representativos son los siguientes:
1.

La amplificacin de N-myc en los neuroblastomas; parece existir una fuerte correlacin

entre la amplificacin de N-myc, el estadio avanzado y el mal pronstico.

2.

La amplificacin del gen c-erb B2 en el 30 al 40% de los cnceres de mama; existe

correlacin entre la amplificacin de c-erb B2 y el pronstico.

5. ONCOGENES
Los estudios de oncognesis viral sugieren que el fenotipo maligno puede ser inducido por uno o
varios eventos en genes particulares y que tales genes pueden ser transmitidos por virus. La
transformacin resulta de la activacin o mutacin de genes reguladores clave que codifican
productos con efecto pleiotrpico profundo en el crecimiento y diferenciacin celular. Estos
genes celulares o virales responsables de inducir o mantener el fenotipo maligno se
conocen como oncogenes, mientras que sus formas normales o no alteradas son
conocidas como protooncogenes. Los tumores humanos se desarrollan como resultado de
la transmisin viral de tales genes o de la activacin de genes funcionalmente similares que se
encuentran en el genoma vertebrado humano. Las mutaciones no son el nico mecanismo para
activar a los oncogenes, en algunos casos como el protooncogn viral GAG, la protena de
fusin es activada. En la mayora de los casos, la transformacin es dependiente de la
yuxtaposicin del protooncogn hacia la porcin terminal viral (LTR). El resultado de esta
yuxtaposicin es la sobrexpresin o la prdida de la regulacin trascripcional de la protena, lo
cual incrementa el producto protenico del gen, ocasionando cambios en su estructura o
expresin, con niveles altos o en tiempos inapropiados, lo que implica la oncogenicidad. Los
retrovirus pueden inducir algunos tumores con una larga latencia (meses) y con pocos tumores;
lo contrario sucede con los virus transformantes que tienen latencias cortas (semanas) y pueden
inducir mltiples tumores.
Los virus conocidos hasta el momento que contribuyen a la formacin de tumores son pocos, por
lo que la etiologa viral del cncer no ha sido demostrada en la mayora de los tumores
humanos.
Cuando los oncogenes virales fueron caracterizados se hicieron varias observaciones, como que
algunos oncogenes pueden transformar fcilmente clulas NIH 3T3, mientras que otros no. Las
propiedades ms importantes y claves del fenotipo modificado son la transformacin morfolgica
y la inmortalizacin de las clulas. Los oncogenes como el vsrc, vraf y la protena media del
poliomavirus T, miembros de la familia RAS, se consideran oncogenes que inducen
transformacin morfolgica. Los oncogenes vMUY, vMYB y el antgeno del polioma T, son
genes inmortalizantes sin capacidad transformante.
Muchos de los oncogenes se encuentran en la membrana o en el citosol celular y codifican
elementos para las vas de transduccin de seales. Otro gran grupo de stos codifica protenas

nucleares. Pueden actuar afectando la regulacin del ciclo celular, inhibiendo las vas normales
involucradas en diferenciacin, apoptosis o estimulacin del ciclo celular.
A. ACTIVACIN
La activacin de los oncogenes en tumores humanos tiene especificidad por algunos tejidos; la
amplificacin del gen NMYC ocurre comnmente en el neuroblastoma y en el cncer pulmonar
de clulas pequeas, pero es extremadamente raro en otros tumores slidos de adultos. El
gen RAS se encuentra mutado en un alto porcentaje de los cnceres de pncreas, colorrectales
y pulmonares; casi nunca en el esofgico, prosttico y mamario. La base de estas diferencias es
desconocida. La transformacin maligna requiere de una proliferacin incontrolada, invasin a
tejidos adyacentes y el desarrollo de metstasis; en ausencia de lo ltimo, lo primero se
convierte en un tumor benigno. Ciertos oncogenes como RAS pueden contribuir a ambos
fenotipos.

6. APOPTOSIS CELULAR
La apoptosis es una destruccin o muerte celular programada o provocada por el mismo
organismo, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, est desencadenada por
seales celulares controladas genticamente. La apoptosis tiene una funcin muy importante en
los organismos, pues hace posible la destruccin de las clulas daadas, evitando la aparicin
de enfermedades como el cncer, consecuencia de una replicacin indiscriminada de una clula
daada. En contraste con la necrosis que en realidad no es una forma de muerte celular, sino
que ocurre despus de la muerte resultante de un dao agudo a los tejidos, la apoptosis es un

proceso ordenado, que generalmente confiere ventajas al conjunto del organismo durante su
ciclo normal de vida. Por ejemplo, la diferenciacin de los dedos humanos durante el desarrollo
embrionario requiere que las clulas de las membranas intermedias inicien un proceso
apopttico para que los dedos puedan separarse.
A. Caractersticas generales de la apoptosis:
La apoptosis es un tipo de muerte celular que usan los organismos multicelulares para eliminar
clulas daadas o no necesarias de una forma perfectamente controlada que minimiza el dao
de las clulas vecinas. Los restos celulares resultantes, que estn siempre rodeados de
membrana plasmtica, son eliminados mediante fagocitosis, evitando la inflamacin en esa
zona.
B. La desregulacin de la apoptosis y las enfermedades:
En el organismo adulto la apoptosis resulta esencial para mantener la homeostasis de los tejidos
ya que elimina clulas excedentarias o clulas daadas que podran ser peligrosas para el
organismo. Cuando los mecanismos que regulan la apoptosis fallan, tanto por exceso como por
defecto, este equilibrio se altera y pueden originarse diversas patologas. La resistencia a la
apoptosis es una de las caractersticas que contribuyen a la generacin de un tumor y tambin
puede ser la causa de algunas enfermedades autoinmunes. En el caso contrario, un exceso de
apoptosis podra estar relacionado con enfermedades neurodegenerativas.
C. Papel de la mitocondria en la apoptosis:
Durante la apoptosis las mitocondrias liberan al citosol protenas que participan en el proceso de
manera decisiva. Una de estas protenas es el citocromo c que una vez en el citosol produce la
activacin de algunas caspasas. La liberacin de protenas de la mitocondria va acompaada de
una prdida de su funcin como orgnulo generador de energa, ya que se afecta el proceso de
transporte electrnico.
D. Fagocitosis de las clulas apoptticas:
En las clulas apoptticas se producen cambios en la distribucin de lpidos de la membrana
plasmtica. Un fosfolpido normalmente presente slo en la cara interna de la bicapa lipdica, la
fosfatidilserina, se transloca a la cara externa. La fosfatidilserina en la superficie celular acta
como seal para que la clula apopttica sea reconocida y eliminada por los fagocitos.

Ciclinas de fase G2/M

Las Ciclinas B son necesarias para llegar a la mitosis y su degradacin es necesaria para salir
de la misma. Son degradadas abruptamente en la transicin de metafaseanafase. Cuando las
ciclinas estn mutadas hay arresto en la metafase debido a que no se pueden degradar.
La ciclina A se sintetiza durante la fase S y es degradada durante la metafase, poco antes de la
destruccin de la ciclina B. La mutacin en la ciclina A previene la progresin de la fase S y M.
La ciclina A, pero no la B, se asocia con protenas reguladoras del crecimiento celular, como el
producto del gen del retinoblastoma (Rb), el factor de transcripcin E2F y la oncoprotena E1A
del adenovirus. Hasta el momento no se ha aislado un homlogo de ciclina A en levaduras,
sugiriendo un papel crtico en el control del ciclo celular en eucariontes.

Ciclinas de fase G1/S

Las ciclinas G1/S se clasifican como C, D y E, se expresan especficamente durante la fase G1 y
S. Las ciclinas E son asociadas con cdk2. El complejo Ecdk2 tambin se combina con otras
protenas reguladoras celulares como Rb y E2F. Las ciclinas D se asocian con CDKS 2, 4 y 5; el
complejo ciclina Dcdk4 fosforila especficamente el producto del gen Rb; los complejos ciclina
DI y D3cdk2 se asocian con el antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA).

7. FACTORES DE CRECIMIENTO
La comunicacin intercelular es crtica para el desarrollo embrionario y diferenciacin de los
tejidos, as como para la respuesta sistmica a heridas e infecciones. Estas complejas vas de

sealizacin son en gran parte reguladas por factores de crecimiento, stos pueden influir en la
proliferacin celular por vas positivas o negativas e inducir una serie de respuestas en clulas
blancoespecficas. La interaccin de un factor de crecimiento con su receptor por una unin
especfica, activa la cascada de eventos bioqumicos intracelulares. Las molculas que regulan
estas respuestas son llamadas segundos mensajeros.
8. RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
La activacin del receptor puede suceder por dos mecanismos: por cambios conformacionales
en el dominio externo del receptor y por oligomerizacin del receptor inducida por el ligando de
unin.
A. Familia del factor de crecimiento epidrmico (EGF).
Esta familia incluye el factor de crecimiento transformante alfa (TGFa), factor de crecimiento
similar al EGF de unin a heparina, factor de crecimiento derivado de schwannoma,
amfirregulina y betacelulina. Hay cuatro receptores del EGF, designados como ERBB 1, 2, 3 y 4.
B. Familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF).
Hay nueve miembros conocidos de esta familia, tambin llamados factores de crecimiento de
unin a la heparina. Debido a que sta puede unirse a estas protenas y potenciar su actividad
biolgica; stos incluyen al FGF acdico (FGF1), FGF bsico (FGF2), int2 (FGF3), hst/ KS3
(FGF4), FGF5, FGF6, factor de crecimiento de queratinocitos (FGF7), factor de crecimiento
inducido por andrgenos (FGF8) y factor activador glial (FGF9). Los FGFs son mitognicos para
las clulas mesenquimatosas, neuroectodrmicas y de origen epidrmico, y su sobreexpresin
puede ocasionar transformacin maligna. Algunos FGF mantienen la supervivencia neuronal,
inducen la diferenciacin de adipocitos, de clulas neuroepiteliales y puede inhibir la
diferenciacin de las clulas musculares.
C. Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF).
Tambin llamado hepatotropina o hepatopoyetina. Tiene actividad de regeneracin de las clulas
hepticas, es mitgeno para los melanocitos, clulas renales tubulares, endoteliales y algunas
epiteliales. Parece ser idntico a los factores que interactan en la dispersin de las clulas
endoteliales y vasculares.

D. Familia del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF).

La insulina se involucra en la regulacin de las respuestas anablicas, como la captura de
glucosa, lipognesis, transporte de iones y aminocidos; tambin estimula la sntesis del DNA y
el crecimiento celular. Las funciones de los IGF I y II, se reconocieron como factores sricos que
interactan con la hormona de crecimiento para estimular al tejido esqueltico, por lo que
anteriormente se llamaban somatomedinas. Los principales efectos biolgicos de los IGF son la
estimulacin de la replicacin celular.
E. Neurotrofinas.
El prototipo es el factor de crecimiento neural (NGF), el cual ayuda a la supervivencia y
diferenciacin de las neuronas simpticas y sensoriales del sistema nervioso perifrico e influye
en el desarrollo y mantenimiento de las neuronas colinrgicas cerebrales. La segunda
neurotrofina es el factor neurotrfico derivado del cerebro. Ambas neurotrofinas se unen con alta
afinidad a miembros de la familia de tirosincinasa (TRK).
F. Familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).
Es uno de los principales mitgenos de las clulas del tejido conectivo; consiste en dos cadenas
(A y B). Las clulas del tejido conectivo y glial tienen gran sensibilidad a sus efectos mitgenos.
Los receptores y del PDGF se activan por dimerizacin. El PDGF se expresa por varios
tumores humanos como osteosarcoma, melanoma, oligodendroglioma, etc.
G. Factores de crecimiento para clulas hematopoyticas.
El crecimiento, la supervivencia y la diferenciacin de las clulas hematopoyticas son regulados
por diversos polipptidos (aproximadamente 18), entre los cuales estn las interleucinas,
factores estimulantes de colonias y la eritropoyetina. La sealizacin de la mayora de estas
molculas se regula por miembros de la superfamilia de receptores para hematopoyetina,
aunque el factor de crecimiento de macrfagos y el factor de clulas madre usan receptores
proteincinasa de tirosina.
9. SEALES DE TRANSDUCCIN (DE LOS RECEPTORES TIROSINCINASA)
El conocimiento de la cascada de eventos bioqumicos activada por la estimulacin de
receptores tirosincinasa aument en los ltimos aos y hoy proporciona evidencia de la

importancia de estas vas de sealizacin en el cncer. Las conocidas hasta el momento son
fosfolipasa C (PLC), cinasa de fosfatidil inositol 3 (PI3K), p21 ras, protena activadora de
GTPasa (GAP) y tirosincinasas src. Todas stas comparten homologa con src en las regiones
2 y 3, por lo que se llaman SH. El producto del protooncogn far se relaciona fsicamente con el
receptor y con la tirosina fosforilada, aunque esta ltima carece de los dominios SH 2 y 3. PLC
, est involucrado en la generacin de dos segundos mensajeros importantes, trifosfato de
inositol y diacilglicerol. El primero causa liberacin de calcio intracelular y el segundo activa
protencinasas C (PKC). Los segundos mensajeros aparecen rpidamente en las clulas
despus de la estimulacin por factores de crecimiento tales como el PDGF. El incremento
relativo en su sntesis se correlaciona con la habilidad del receptor cinasa especfico para inducir
la fosforilacin de
tirosina del PLC. GAP tiene ntima relacin con la funcin de las protenas Ras y ras codifica a
p21, que es un componente crtico en las vas de sealizacin mitognicas intracelulares debido
a que ras p21 oncognicamente activado induce sntesis de DNA.
Las protenas de sealizacin (localizadas por debajo del receptor en la va de transduccin de
seales mitognicas) se pueden clasificar en dos grupos: el tipo I con funcin enzimtica,
incluyen src, PLCy, GAP, fosfatasa de tirosina de PRP1C y al oncogn vav. El tipo II, son
protenas que sirven como adaptadores o subunidades reguladoras de las protenas de
sealizacin, ya que carecen de actividad cataltica. Incluyen la subunidad p85 de PI3K, ccrk,
nck, she y sem5/GRB2/ASH; nck y she son genes de transformacin potente.
Las cinasas de protenas activadoras de mitosis (MAP) son gatillos para las vas de transduccin
de seales. Las MAP se designaron al inicio como protenas de 4145 kDa que eran
rpidamente fosforiladas en residuos de tirosina siguiendo un tratamiento de factor de
crecimiento celular o como resultado de la transformacin por oncogenes que codifican para
cinasa de tirosina.
Las caractersticas ms importantes en la va de la sealizacin de factores de crecimiento a
travs de MAP cinasas empiezan a ser claras, quizs el evento ms temprano en desencadenar
la cascada de seales es la activacin de ras p21, el cual en forma directa o indirecta activa la
cinasa treonina/serina de Raf (producto del protooncogn raf). Las formas activadas
oncognicamente de Raf resultan de deleciones o mutaciones en su dominio terminal y se han
identificado en varios tumores. El producto del oncogn raf incrementa la actividad de cinasa de

treonina/serina. La cinasa de Raf es el activador directo de la cinasa de MAP; siguiendo la

fosforilacin de la cinasa de MAP, ocurre la trascripcin gentica del producto del proto
oncogn jun, el factor de transcripcin p62 y Myc; tambin fosforila a RSK y aunque su sustrato
principal es la protena S6 ribosomal, el producto del protooncogn Fos y una protena nuclear
designada SRF tambin pueden ser sus blancos.
Considerando la cascada de eventos que lleva a la proliferacin celular inducida por el factor de
crecimiento, el punto de ataque ms obvio parecera ser la interaccin inicial entre el factor de
crecimiento y su receptor en la superficie de la clula tumoral, por medio de antagonistas
especficos (contra los sitios de unin, el receptor o el factor de crecimiento), produccin de
anticuerpos monoclonales que neutralicen la funcin del factor de crecimiento o al receptor. Es
un hecho que la terapia molecular se va incorporando a la terapia actual contra el cncer.
10. ANGIOGNESIS Y METSTASIS
En el inicio de la cascada de las metstasis, la angiognesis facilita la expansin del tumor
primario y proporciona un incremento del rea de superficie vascular que permite que el tumor
escape dentro de la circulacin y la expansin de implantes metastsicos.
El melanoma cutneo menor de 0.76 mm de profundidad, rara vez produce metstasis, mientras
que los mayores de 1 mm tienen un potencial metastsico y letal. Esto se asocia a angiognesis
en la dermis, as como a neovascularizacin tumoral. La neovascularizacin en tumores
humanos actualmente se puede medir con anticuerpos que identifican especficamente clulas
endoteliales, tales como el antgeno relacionado con el factor VIII.
La mayora de los tumores nacen sin actividad angiognica, existen en el estadio in situ sin
neovascularizacin por periodos largos. La neovascularizacin empieza cuando un subgrupo de
clulas dentro del tumor cambia hacia el fenotipo angiognico. En algunos casos este cambio
puede ocurrir antes de que el tumor est completamente desarrollado (etapas preneoplsicas o
preinvasoras).
A. Fase prevascular
En el tumor primario. Durante esta fase, la actividad angiognica es mnima o ausente, el
tumor permanece pequeo, el crecimiento celular es lento y el tiempo de doblaje lleva aos; sin
embargo, la proliferacin celular (medida con el ndice de timidina) es tan alta como en la de un

gran tumor vascularizado; si bien, la generacin de clulas tumorales nuevas est balanceada
por la muerte de clulas tumorales. La mayora de las neoplasias prevasculares son difciles de
detectar a menos que se encuentren en la superficie, como en la piel, mucosa oral, cervix o
vejiga.
En la metstasis. Uno de los mecanismos por los cuales las micrometstasis pueden
permanecer latentes por varios aos (por ejemplo, en cncer de mama o pulmn), es que
permanezcan en la fase prevascular. La neovascularizacin puede permitir la expansin rpida y
replicacin de las metstasis.
B. Fase vascular
Los tumores humanos que se someten a neovascularizacin entran en una fase de crecimiento
rpido, intensificacin de la invasin e incremento en el potencial metastsico.
-

La

neovascularizacin

proporciona

el

inter

cambio

de

nutrientes,

oxgeno y desechos. Las clulas endoteliales liberan factores de crecimiento que estimulan a
las clulas tumorales (efecto paracrino).
-

La neovascularizacin es responsable de algunos sntomas que aparecen despus

de que el tumor ha cambiado a un fenotipo angiognico. La sangre en la orina, esputo o

entre los periodos menstruales, puede significar la presencia de un tumor vascularizado en la
vejiga, pulmn o cervix. Tambin puede presentarse edema en los tumores cerebrales y ruptura
o hemorragia de algunos tumores como el de Wilms. La neovascularizacin se origina en
un subgrupo de clulas. As, un tumor puede contener reas con densidad microvascular alta y
baja.
C. Mediadores moleculares de angiognesis
-

Reguladores positivos. El cambio hacia el fenotipo angiognico es mediado por el

balance entre reguladores positivos y negativos. El bFGF y el VPF/VEGF son los pptidos
angiognicos estudiados ms extensamente en los tumores humanos.

Los niveles circulantes elevados de bFGF traen en consecuencia la proliferacin acelerada de

clulas endoteliales y el desarrollo de metstasis.

Reguladores negativos. La actividad angiognica de un tumor no se puede explicar tan

slo por el incremento en la expresin, exportacin o movilizacin de factores
angiognicos; los mediadores positivos del crecimiento de los vasos capilares deben
sobrepasar una gran variedad de regulares negativos que en condiciones normales
defienden al endotelio vascular de la estimulacin. Algunos de los mecanismos para la
inhibicin de angiognesis son: un oligosacrido especfico de bajo peso molecular, el
contacto cercano con otra clula y la liberacin de interfern P (IFNP) por fibroblastos en
algunos tejidos. Entre otros se encuentran el IFNa, factor derivado de plaquetas 4,
trombospondina, inhibidores titulares de metaloproteinasas, un fragmento de prolactina de
16 kDa, tetrahidrocortisol y algunos otros metabolitos del cortisol.

BIBLIOGRAFA

1) DE ROBERTIS Biologa Celular y Molecular de De Robertis. Editorial El Ateneo 15va.

EDICION. Buenos Aires 2005.
2) BRUCE ALBERTS, ALEXANDER JOHNSON, JULIAN LEWIS, MARTIN RAFF, KEITH
ROBERTS AND PETER WALTER. Biologa Molecular de la Clula. Ediciones Omega
QUINTA EDICIN. Barcelona 2008
3) http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-83762006000100008

Bases moleculares del cncer

4) http://www.cicancer.org/es/biologia-molecular-y-cncer-el-paradigma-genetico

BIOLOGA

MOLECULAR Y CNCER: EL PARADIGMA GENTICO

5) http://www.enciclopediasalud.com/definiciones/carcinogenesis
CARCINOGNESIS

DEFINICIN

DE