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UNIVERSIDAD DE PANAM

CAMPUS CENTRAL
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
CARRERA: DOCTOR EN MEDICINA
CTEDRA:
GENTICA MDICA
PROFESORES:
Luis Sotillo
Celia Llanusa
Traduccin del artculo: Microcephaly and Zika virus: a clinical and
epidemiological analysis of the current outbreak in Brazil
ELABORADO POR:
Chan, Esther 8-902-2059
Gonzlez, Luznela 8-908-2350
GRUPO: 5.2
FECHA DE ENTREGA: LUNES, 4 DE JULIO
QUINTO SEMESTRE
-2016Microcefalia y el virus del Zika: un anlisis clnico y epidemiolgico del reciente
brote en Brasil

Magda Lahorgue Nunes, Celia Regina Carlini, Daniel Marinowic, Felipe Kalil Neto, Humberto Holmer Fiori,
Marcelo Comerlato Scotta, Pedro Luis vila Zanella, Ricardo Bernardi Soder, Jaderson Costa da Costa.

Resumen:
Objetivo: Este estudio va destinado a revisar crticamente la literatura disponible acerca del brote en
Brasil del virus del Zika y su posible asociacin con los casos de microcefalia.
Fuentes: Los expertos del Instituto do Crebro de Rio Grande do Sul realizaron
una revisin crtica de la literatura (no sistematica) en cuanto a los diferentes
Palabras claves aspectos del brote del virus del Zika en Brasil, como lo son la trasmisin,
epidemiologa, criterios diagnosticos, y sus posible asociacin con el aumento
de casos de microcefalia reportados. La bsqueda en PubMed usando las
palabra clave virus del Zika en Febrero de 2016 arroj como resultado 151
Virus Zika
artculos.
Los
manuscritos
fueron
revisados,
asi
como
las
Microcefalia
publicaciones/directrices del Ministerio de Salud brasileo, la Organizacin de
Embarazo
Desarrollo cortical Salud Mundial y los Centros de Control de Enfermedades y Prevencin (CDC
Neuroimagen
por sus siglas en ingls- Center for Disease Control and Prevention)
Resumen de los hallazgos: Los datos epidemiolgicos sugieren una temporal
asociacin entre el incremento del nmero de casos de microcefalia notificados en Brasil y el brote del
virus del Zika, primariamente en el noreste de Brasil. Ha sido documentado previamente en que
muchos distintos tipos de virus pueden causar microcefalia congnita adquirida. Aun no existe un
consenso de la mejor medicin de la circunferencia ceflica, en especial para los neonatos pretermino.
Opiniones encontradas respecto al diagnstico de microcefalia (por debajo de 2 o 3 desviaciones
estndar) se deben utilizar para las notificaciones tambin fueron encontrados en la literatura.
Introduccin
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha emitido internacionalmente una alerta en estado de
emergencia debido al incremento de incidencia de casos de microcefalia en reas endmicas con la
proliferacin del virus del Zika (vZika).
Esta enfermedad, que lleg a Brasil posiblemente en el 2014, se ha propagado hacia la regin noreste y
est migrando hacia las Amricas. Se cree que se continuara propagando y su principal vector, el
mosquito Aedes aegypti, est pasando por un periodo de diseminacin debido a un periodo de verano
con temperaturas altas en el hemisferio sur.
Una posible asociacin con la infeccin intrauterina, el vZika y la microcefalia temprana fue
primariamente propuesto basndose en observaciones de doctores en el noreste de Brasil que
detectaron una aumento repentino del nmero de casos de nios nacidos con microcefalia despus de la
verificacin de entrada del vZika en Brasil. Sin embargo, esta asociacin de causa-efecto an necesita
ser probada. El hecho de que el vZika entre al SNC (Sistema Nervioso Central), rompiendo la barrera
sangre-cerebro, ha sido demostrado previamente en experimentos con animales.
El reciente descubrimiento de otras formas de trasmisin de este virus, en adicin a la picada del
insecto infectado, como lo son el contacto sexual o con secreciones (saliva, orina), y la falta de vacunas
o de tratamiento especfico, ha alarmado a la poblacin. Adems, la falta de marcadores de larga

duracin biolgica que permitan la confirmacin del diagnstico, incrementa geomtricamente el


nmero de casos sospechosos y consecuentemente el registro de casos falsos positivos.
Los pediatras han sido expuestos a la demanda de conocimientos acerca de esta nueva enfermedad,
cuando inician la investigacin del estado de microcefalia. A medida que la literatura cientfica es an
escasa y los conocimientos e informacin han aparecido de forma rpida y ha difundido ampliamente
en los medios de comunicacin, este artculo tiene como objetivo reunir a un multidisciplinar grupo de
expertos en los campos asociados al estado crtico, revisar la evidencia cientfica, protocolos de
diagnstico diferencial, perspectivas del diagnstico y de investigacin que permiten la confirmacin
de la asociacin entre vZika y la microcefalia.
Mtodos
Este era un artculo de revisin no sistemtica llevada a cabo por un panel de expertos. Este artculo se
divide en temas considerados significativos para una mejor comprensin de brote vZika en Brasil, tales
como las dificultades de diagnstico de esta infeccin y el diagnstico diferencial con otras infecciones
cuyo vector es tambin el mosquito Aedes aegypti; caractersticas biolgicas del vZika; posibles
asociaciones entre infecciones con vZika y alteraciones del desarrollo del SNC; criterios para la
determinacin de la microcefalia; y diagnstico diferencial y etiolgico de microcefalias. Adems, el
artculo discute posibles modelos experimentales que ayuden a entender la fisiopatogenia de las
lesiones del SNC.
Resultados
El uso de la palabra clave '' virus Zika '' en la base de datos de PubMed en febrero el ao 2016 produjo
151 publicaciones. En estas, se revisaron los textos, as como todas las publicaciones y
recomendaciones del Ministerio de Salud de Brasil, Organizacin Mundial de la Salud y los Centros
para el Control de Enfermedades y Prevencin
Etapas del desarrollo intrauterino del sistema nervioso central (SNC) y trastornos asociados
El desarrollo del SNC en los seres humanos comienza en la etapa de gastrulacin, aproximadamente
en el da 14 del perodo embrionario, cuando se produce ectodrmica el engrosamiento de la
membrana, originando la placa neural. Posteriormente, dos procesos principales se ocurrir
secuencialmente: la formacin del tubo neural y el desarrollo del prosencfalo. La Tabla 1 muestra los
hitos el desarrollo, el momento de su aparicin, y los defectos derivados de los problemas que ocurren
en estas etapas
La fase de proliferacin es bastante compleja y amplia, se da a partir del segundo al cuarto mes de
embarazo, con la proliferacin neuronal y de la generacin de clulas radiales gliales, que se extienden
desde el quinto meses hasta el final del primer ao de vida, cuando se produce la proliferacin glial. El
proceso inicial se caracteriza por la divisin simtrica de las clulas madre de la matriz germinal,
formando las unidades de prolieracin glial, las cuales estan distribuidas en la zona periventricular.
Despus de eso, una divisin asimtrica se inicia, en la cual cada clula madre origina otra clula
madre y a una clula posmittica neuronal. Esta divisin asimtrica determina el tamao de la unidad
proliferativa.
Las neuronas postmitticas migran a lo largo de la glia radial a formar las diferentes capas de la corteza
cerebral. Aproximadamente un tercio de las neuronas no utilizan la estructura radial de la gla y migran

tangencialmente en direccin cortical. Durante el proceso de migracin, las neuronas pasan a travs de
las neuronas que ya estn posicionadas en la corteza, dando lugar a una laminacin donde las ltimas
neuronas que llegan se posicionan en la superficie ms externa de la corteza. Esta organizacin final de
seis capas, histolgicamente distintas, comprende una extraordinaria diversidad de subtipos neuronales,
trabajando como unidades para la formacin de un potente circuito neural. En los ltimos aos, se han
hecho un notable progreso para comprender los acontecimientos moleculares que controlan el
desarrollo de la corteza cerebral, as como de trastornos asociados con alteraciones en este proceso
Las alteraciones en el desarrollo de la corteza cerebral se muestran como un grupo de diferentes
malformaciones cuya patognesis todava no est bien definida. Entre los defectos corticales, un
subconjunto de condiciones se ha asociado con alteraciones en la migracin celular y
neurodiferenciacin, entre ellos: la lisencefalies, polimicrogiria, y las displasias focales corticales.
Algunos investigadores sugieren que, adems de alteraciones en la migracin celular y
neurodiferenciacin, se tienen que considerar otros factores en la patognesis de las malformaciones
corticales como la proliferacin celular, la muerte celular, crecimiento intracortical y el desarrollo
despus de la migracin celular, y la formacin de los axones y dendritas.
La mayora de las patologas asociadas con la migracin celular tienen una variedad de genes que
pueden estar asociados con el fenotipo enfermo, pero en algunos casos su aparicin es espordica. La
alta epileptogenicidad de la corteza en estos casos es notable.
Varios factores ambientales han sido identificados como causantes de defectos corticales; la exposicin
materna durante embarazo hasta a agentes tales como etanol, algunos cidos, anticonvulsivos,
mercurio, radiacin, y agentes virales, entre otros, que puede dar lugar a trastornos del desarrollo
cortical en el feto.

Diagnstico de Microcefalia
La asociacin observada entre la infeccin fetal por vZika y la aparicin de microcefalia al nacer ha
aumentado la importancia de un diagnstico preciso de la microcefalia. Es necesario identificar los
posibles casos y, al mismo tiempo, evitar investigaciones costosas y un estado de alerta en el sistema
sanitario. En la prctica, una circunferencia de la cabeza al nacer menor de dos desviaciones estndar
de la media para la edad gestacional se ha utilizado para el diagnstico clnico de la microcefalia. Los
informes sobre la prevalencia de microcefalia de uso este criterio fueron de aproximadamente 0,5%, lo
que est muy por debajo de lo que se esperara para dos deviaciones. Esto es probablemente debido a
una distribucin no normal de la medicin de la circunferencia de la cabeza. La microcefalia severa, es
decir menor de tres desviaciones estndar de la media, se produce en 1 por cada 1000 nacidos vivos.
A pesar de que es relativamente simple y fiable el mtodo de diagnstico, la simple medida del
permetro ceflico no podra reflejar un pequeo cerebro anormal y no ofrece datos para demostrar una
forma anormal del crneo. Por lo tanto, es extremadamente importante que la medicin y su
interpretacin sean correctos.
La medida de circunferencia del crneo es llevada a cabo con una cinta de medicin flexible e
inelstica. El dimetro del crneo es medido a los largo de la circunferencia, usando la cinta alrededor
de la cabeza, colocndola en la frente por arriba de los ojos, pasndola por arriba de las orejas y de la
porcin ms prominente de la parte trasera del crneo. En bebes a trmino completo, este permetro

debe ser mayor de 32 cm (con pequeas desviaciones de acuerdo a la edad gestacional y al gnero). La
circunferencia aumenta casi linealmente cerca de las semanas 37-38 de gestacin.
La escogencia de la curva y el criterio utilizado para definir la microcefalia ha sido sujeto de extensas
discusiones, en especial en nios pre trmino. La Organizacin Panamericana de la Salud sugiera que
se usen: la curva de Fenton y la curva InterGrowth. Sin embargo, una anlisis hecho por Victoria et al.
Muestra como la escogencia de la curva puede tener un impacto en el nmero de casos sospechosos,
incrementando exponencialmente el nmero de nios que sern expuestos a investigaciones y a
radiaciones de TC. Estos autores sugieren que las herramientas que tienen mayor especificidad se les
deben dar prioridad, como a la curva InterGrowth en vez de sensibilidad.
Es tambin importante que se lleve a cabo un anlisis de la proporcin de la circunferencia de la cabeza
en relacin a otras medidas de crecimiento, como son el peso y talla, de modo de definir la etiologa
por la cual se sospecha la microcefalia.
A pesar de ser una medida objetiva, un estudio que evalu las variaciones inter observadas, mostr
diferencias de ms de 2 cm en el 5% de ellos. Por lo tanto, el personal que realiza la medicin debe
estar capacitado y, cuando la medicin est en el lmite o anormal, debe ser repetida.
En presencia de crneo anormal formas debido a caractersticas familiares, caractersticas genticas, o
moldeo causado por los procesos de nacimiento, la medida de la circunferencia de la cabeza puede ser
errnea y no reflejar una reduccin en el tejido cerebral. Una sugerencia para reducir diagnstico
errneo de microcefalia sera repetir las mediciones en uno o ms das despus del nacimiento,
especialmente en presencia de suturas primordiales en el nacimiento con medidas borderline. La forma
anormal debera permitir evaluar presencia de craniosinostosis futuras y/o enfermedades genticas.
Diagnostico etiolgico diferencial de Microcefalia
El trmino ms adecuado es microcefalia, teniendo en cuenta las diferentes formas, etiologas, y las
expresiones clnicas. La patognesis de la microcefalia es heterognea, desde causas genticas hasta los
factores ambientales que pueden tener un impacto en el desarrollo neurolgico y, por lo tanto, la
influencia en el crecimiento del cerebro. Por lo tanto, cualquier factor que puede interferir con la
proliferacin y / o diferenciacin celular, muerte celular, entre otros, puede inducir la microcefalia.
Estos factores pueden afectar el desarrollo del cerebro nicamente o a otras partes del cuerpo,
determinando dimorfismos (microcefalia sindrmica). Para facilitar la investigacin clnica y el
diagnstico diferencial de la microcefalia, ser primariamente clasificado basado en el momento del
diagnstico. Por lo tanto, la microcefalia puede dividirse en dos categoras: microcefalia congnita, que
est presente desde el nacimiento y microcefalia post natal, que se desarrolla despus del perodo
neonatal y, en general, en los dos primeros aos de vida. La microcefalia puede ser gentica o
adquirida, este ltimo abarca externamente factores ambientales que son potencialmente perjudiciales
para el cerebro.
En microcefalias congnitas adquiridas, los factores agresivos actan durante el desarrollo cerebral
intrauterino. Estos factores incluyen las infecciones maternas (toxoplasmosis, citomegalovirus, virus de
herpes, la sfilis, rubola, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], y ahora la posible asociacin
con vZika), la exposicin a las drogas / sub-txicas, especialmente el consumo materno de alcohol
(Sndrome fetal alcohlico), la radiacin, los factores perturbadores que interrumpen el desarrollo
normal del cerebro (por ejemplo, hemorragia, isquemia, hipoxia - Sndrome de isquemia y lesin

cerebral traumtica), y la deficiencia nutricional (desnutricin materna, el poco desarrollo de la


placenta, el hipotiroidismo, o la deficiencia de folato materno) .
La microcefalia congnita gentica puede estar asociada con anomalas cromosmicas o de ciertos
genes, tales como la microcefalia primaria autosmica recesiva (tambin denominado hereditaria
primaria microcefalia [MCPH], e histricamente conocida como microcefalia vera), en la que al menos
12 genes se han identificado que codifican protenas asociadas con al centrosoma. Aqu el trmino
microcefalia primaria corresponde a los casos en que la reduccin en el volumen del cerebro se debe
principalmente a la reduccin de la poblacin neuronal durante la neurogenesis. En general, la
estructura general del cerebro se mantiene en MCPH y no hay otras malformaciones o alteraciones en
el desarrollo de los patrones del cerebro.
Las microcefalias postnatales son aquellas en donde le nio nace con una circunferencia de la cabeza
normal, con la reduccin de la velocidad de crecimiento de la cabeza en el tiempo, llegando a niveles
de microcefalia. Las microcefalias que aparecen en el periodo post natal estn asociadas a causas
genticas o a factores externos/ambientales.
Ejemplos de microcefalias adquiridas postnatales estn aquellas que resultan de daos traumticos en el
cerebro, isquemias/hemorragias cerebrales, encefalitis y malnutricin severa. Las microcefalias severas
postnatales son determinadas por mutaciones que interfieren con la regulacin de expresin de genes
durante el desarrollo cerebral.
Entre las microcefalias genticas postnatales, todas son asociadas con mutaciones (delecin, insercin,
duplicacin, fusin, y mutaciones puntuales de amino cidos), son el resultado de errores internos del
metabolismo, enfermedades neurodegenerativas, y severos sndromes, como el sndrome de Angelman,
sndrome de Pitt-Hopkins, sinidrome de Rubinstein Taybi, sndrome de Christianson y los desrdenes
relacionados con MECP2 (sndrome de Rett)
El conocimiento de prevalencia, historia clnica y evaluacin clnica y neurolgica detallada puede dar
un diagnstico. La historia clnica puede revelar la exposicin al agente, accidente o cualquier episodio
de dao al cerebro, y la evaluacin clnica puede sugerir sndromes pocos comunes.

Tabla 1: Acontecimientos en el desarrollo del SNC


Acontecimiento
s del desarrollo

Descripcin

Periodo en
el que
ocurren

Neurulacin
primaria

Formacin del tubo neural,


porcin caudal

3era 4ta
semana de
gestacin

Neurlacin
Secundaria

Formacin del tubo neural,


porcin sacral y coccgea de

4ta 5ta
semana de

Malformaciones o
enfermedades resultantes
Craneorraquisquisis total
Anencefalia
Mieloquisis
Encefalocele
Mielomeningoencefalocele
Malformacin ArnoldChiari
Espina bfida oculta
(Mielocistoceles,

la columna espinal

gestacin

Desarrollo del
prosencfalo

Induccin del tubo neural


ventral, formacin de la cara
y los hemisferios cerebrales

2ndo 3er
mes de
gestacin

Proliferacin

Proliferacin neuronal, de
las clulas gliales radiales y
de las glias

3er 4to
mes de
gestacin

Migracin
Neuronal

Dislocacin de las clulas


neurales de la matriz
germinal a la corteza
cerebral

3er- 5to
mes de
gestacin

Organizacin

Diferenciacin de neuronal
(alineamiento, formacin de
las capas corticales),
desarrollo sinptico
(ramificacin axonal y
dendrtica), apoptosis,
proliferacin y
diferenciacin de las glias

5to mes
postnatal

Mielinizacin

Adquisicin de la cubierta
de mielina que cubrir a los
axones

Nacimiento
y postnatal

diastematomielia,
meningocele, lipoma,
teratoma, quiste dermoide)
Aprosencefalia
Atelencefalia
Holoprosencefalia
Agenesis del cuerpo
calloso
Agenesis del septum
pelucido
Displasia del septo-optico
Microcefalia
Macrocefalia
Lisencefalia
Ezquinocefalia
Paquigiria
Polimicrogiria
Heterotopia neural
Displasias focales
Retardo mental idioptico
Sndrome de Down
Sndrome del X-frgil
Sndrome de Angelman
Autismo
Desordenes potenciales
asociados a ser prematuro
y a malnutricin
Daos peri y postnatales
Hipoplasia postnatal
Malnutricin
Premadurez
Acidemias orgnicas y
aminocidopatias

El vZika
El vZika, que pertenece a la familia Flaviviridae, est en relacin con otros flavivirus de relevancia
mdica transmitidos por vectores artrpodos, tales como los agentes causantes de la fiebre del dengue,
la fiebre de Chikungunya, fiebre amarilla, y la encefalitis del Oeste del Nilo. El vZika fue aislado en
1947 de primates no humanos (monos centinelas para el monitoreo de fiebre amarilla) en el bosque
Zika en Uganda, que fue aprobado como el nombre para este virus. Hay al menos dos linajes de vZika,
el linaje africano (que algunos autores dividen en Este y Oeste de frica) y el linaje asitico. Estudios
filogenticos indican que el virus que actualmente se difunde en las Amricas son derivados del linaje

asitico. La trasmisin ocurre primariamente a travs de un vector, el mosquito Aedes; en el ciclo


selvtico, a travs de especies como A. albopictus, entre otros, mientras que en el ciclo urbano, el A.
aegypti es el vector.
El virus se transmite por el vector hematfago durante la alimentacin, mediante la presentacin, en sus
glndulas salivales, donde se alojan sin afectar el insecto, permaneciendo en l todo el largo de es la
vida. Adems de los primates, es posible que otros mamferos, como cebras, elefantes y roedores,
tambin pueden ser reservorios naturales de vZika.
Los flavivirus son pequeas (~ 50 nm) partculas esfricas, rodeada de una superficie de lpidos que le
sirve de envoltura. El vZika es un virus de ARN con 10.794 kilobases, con dos regiones no
codificantes y un largo marco de lectura que codifica una poliprotena. Es escindida por proteasas de la
clula husped para originar la protena de la cpside C, precursor de la membrana (prM) y la protena
de la cubierta E, y siete protenas no estructurales, llamados NS1 a NS7. Los viriones o partculas
virales, contienen 180 copias de la protena E, cantidades desconocidas de otras protenas, y una sola
molcula de RNA viral. La superficie de los viriones se forma por protenas E y M. La protena E (~53
kDa) es glicosilada, siendo el principal determinante antgeno viral, con membrana conectada y
funciones fusionadas cuando el virus entra a la clula infectada. Se ha postulado que los viriones entran
a las clulas por Endocitosis y la exposicin al ambiente cido en los lisosomas promueve la fusin
entre la envoltura del virus y las membranas celulares. Tras la liberacin del ARN viral en el citoplasma
de las clulas infectadas, se replica y se traducen por la maquinaria celular, lo que lleva a la formacin
de nuevas partculas virales.
Dos genomas completos del virus del Zika, incluyendo la cepa que circula, actualmente, en las
Amricas son ahora disponibles. Faye et al. estudi 37 virus aislados de diferentes fuentes (mosquitos,
pacientes y animales, entre otros.) obtenidos en frica, que muestra evidencia de recombinacin
gentica y cmo los cambios en el patrn de glicosilacin de protenas E son posibles adaptaciones al
vector A. dalzielii. Freire et al., en la investigacin de 17 secuencias genmicas del virus, sugiri que
los cambios en el uso de los codones para la protena NS1 en el linaje asitico del virus del Zika puede
correlacionarse con mayores tasas de replicacin y el ttulo viral en humanos.
Infecciones virales intrauterinas que resultan en lesiones en el sistema nervioso central son
relativamente raras; citomegalovirus, virus del herpes y la rubola se encuentran entre los virus
conocidos que pueden causar enfermedades fetales. Entre los flavivirus, slo unos pocos casos de
encefalitis, por el virus del occidente del Nilo, en las mujeres embarazadas fueron reportados como
causa probable de daos neurolgicos en los fetos.
Epidemiologa y protocolo de vigilancia en Brasil
Los primeros casos de infeccin humana fueron reportados en Nigeria y Tanzania de 1952 a 1954.. El
virus luego se extendi a el continente asitico y la comunidad internacional slo comenz a reconocer
el potencial epidmico del virus del Zika despus de 2005 y sobre todo despus del bote de 2007 en
Micronesia (Isla de Yap en el Ocano Pacfico) y el brote de 2012/2013 en la Polinesia Francesa. Se
reportaron casos importados a partir de 2013 en Alemania, Canad, Italia, Japn, Estados Unidos y
Australia. En 2014 la presencia del virus era se describe en la Isla de Pascua (Chile --- Ocano
Pacfico) .El 29 de abril de 2015, se detect la circulacin de este virus por primera vez en Brasil y
Amrica Latina (continente). Investigadores de la Universidad Federal de Baha (UFBA) informaron de
la identificacin del virus del Zika por RT-PCR en ocho de la25 muestras analizadas (Camaari / BA).

En octubre de 2015, el gobierno brasileo inici investigaciones en conjunto con el estado de


Pernambuco despus de observar el creciente nmero de casos de microcefalia, especialmente en ese
estado, despus de la confirmacin de la alteracin en el patrn de los casos de microcefalia. En
noviembre, se puso en marcha La primera gua Nacional de Microcefalias, que todava incluye el
diagnstico de microcefalia a travs de la medicin de la circunferencia de la cabeza (HC) 33 cm. En
ese mismo mes, despus de la confirmacin de la presencia del virus del Zika en el lquido amnitico
de las mujeres embarazadas en el estado de Paraiba por la Fiocruz, la asociacin de la infeccin del
virus del Zika con microcefalia fue confirmada. En diciembre, el gobierno dio a conocer el Protocolo
de Vigilancia de la microcefalia --- --- Versin 1, cambiando el diagnstico de microcefalia, que
empezara a ser considerada cuando la circunferencia de la cabeza fuese de 32 cm, incluyendo
tambin en este protocolo las mujeres embarazadas con erupcin cutnea, aborto involuntario,
microcefalia en el feto, y nacimiento de un producto muerto. El 14 de diciembre, el gobierno lanz el
Protocolo de microcefalia --- Cuidado de la Salud. Vale la pena mencionar que este cambio en la
medida de la circunferencia de la cabeza para el diagnstico de microcefalia puede influenciar el
anlisis de la informacin.
En enero de 2016, la Gua Nacional para la Estimulacin Temprana de bebs con microcefalia fue
publicada. Cuatro casos relacionados con el virus del Zika tambin fueron identificados por el CDC en
ese mes. El gobierno de Brasil ha hecho ajustes en las definiciones operacionales de los casos: (A)
Definiciones de casos para la vigilancia de microcefalia: (i) los recin nacidos con microcefalia, (ii)
Aborto Involuntario sugestivos de infeccin congnita, (iii) La muerte fetal con microcefalia y / o
malformaciones del sistema nervioso central sugestivos de infeccin congnita, (iv) feto con
microcefalia y / o alteraciones del sistema nervioso central, lo que sugiere infeccin congnita; y (b)
Las definiciones de los casos para la vigilancia de infecciones por el virus del Zika durante el
embarazo: (i) la mujer embarazada con erupcin aguda, sugestiva de infeccin por virus del Zika.
Los casos sospechosos de microcefalia deben ser reportados inmediatamente a las autoridades de salud
e inscrita en el Formulario de registro de salud pblica (Registro de Eventos de Salud Pblica [RESP]
--- Microcefalias), disponible en: www.resp.saude.gov.br. La notificacin de los casos sospechosos de
microcefalia en el PRAE no excluye la necesidad de reportar el caso al Sistema de Informacin de
Nacidos Vivos (Sistema de Informaciones Sobre Nascidos Vivos [SINASC]). Despus del
establecimiento de la asociacin del virus del Zika con microcefalia, es necesario que se lleven a cabo
e intensifiquen las medidas de atencin y prevencin, pero es esencial explicar y calmar la poblacin, y
analizar el nmero de casos actuales.
El 20 de enero de 2016, el Ministerio de Salud de Brasil emiti un informe epidemiolgico con
cambios relevantes e interesantes, como cambiar el nombre '' Protocolo de Vigilancia y Respuesta a la
ocurrencia de Microcefalia relacionada con la infeccin virus del Zika '' a '' Vigilancia y Protocolo de
respuesta a la aparicin de microcefalia ''independientemente de la causa. Este mismo informe describe,
en separado, los 224 casos de microcefalia confirmaron a travs exmenes de imagen, con la alteracin
tpica en los seis casos con muestra positiva para virus del Zika.
Otro informe epidemiolgico el 2 de febrero el ao 2016 fue emitido con un total acumulado (2015 --2016) de 4783 casos reportados de microcefalias y / u otros trastornos del sistema nervioso central,
incluyendo los posibles casos relacionados con el virus del Zika y otras infecciones. Es importante
sealar que Brasil no tiene casi 5000 casos de microcefalia relacionada con virus del Zika, como
muchos de los pacientes y tambin algunos profesionales de la salud imaginan. De hecho, este nmero

corresponde a la notificacin de sospecha casos: el nmero de casos an bajo investigacin es de 3670,


mientras que el nmero de casos ya es evaluado alrededor de 1113. De estos casos evaluados,
microcefalia relacionada a la infeccin congnita fue descartado en 709 (63%). los casos restantes, 404
(37%), se consideraron confirmados para microcefalia y / u otras anormalidades del sistema nervioso
central, aunque la identificacin de la presencia del virus en el lquido amnitico, placenta y tejidos
fetales ocurrieron en slo 17 casos hasta la fecha.
Otro informe epidemiolgico el 12 de febrero del ao 2016 emitido con un total de (2015 --- 2016)
5079 casos de microcefalia y / u otros trastornos del SNC, incluyendo posibles casos relacionados con
virus del Zika y otras infecciones. Desde el comienzo de las investigaciones, 462 casos confirmados se
informaron en 175 municipios de 13 estados brasileos. La regin noreste tiene el 98% de los
municipios con casos confirmados: Pernambuco tiene 167 casos, seguido de Baha (101), Rio Grande
do Norte (70), Paraiba (54), Piau (29), Alagoas (21), Cear (11) Espritu Santo (3), Ro de Janeiro (t2),
Par (1), Gois (1), Mato Grosso del Sur (1), y Rio Grande do Sul (1)
La sociedad gentica mdica brasilea, seccin de embriopata, indica limitaciones de cuatro casos
reportados. Primero, un subregistro anterior de casos reales de microcefalias en Brasil y en el hecho de
que el protocolo de notificacin en s puede haber favorecido el aumento de casos notificados. En
segundo lugar, casos leves de microcefalia podran no haber sido notificados, porque la medida de la
circunferencia de la cabeza no se realiza de forma rutinaria. En tercer lugar, la infeccin por virus del
Zika no se confirm en los recin nacidos y las madres por un laboratorio, y una historia de
enfermedad eruptiva no especfica durante el embarazo es subjetiva y puede conducir a un sesgo de
memoria, lo que resulta en errores de clasificacin de la exposicin potencial a virus del Zika. En
cuarto lugar: la notificacin de casos no hace comentarios sobre otros hallazgos comunes en
infecciones intrauterinas, tales como hepatoesplenomegalia, erupcin en la piel, coriorretinitis, o
algunas de las caractersticas que han sido reportados en los casos de sospecha de infeccin por virus
del Zika, como prdida auditiva, mcula plida, y dificultades para tragar.
Este anlisis de los nmeros no se debe utilizar para disminuir las medidas preventivas; sin embargo,
sera muy interesante aconsejar a las mujeres embarazadas que adopten medidas para reducir la
presencia del mosquito Aedes aegypti, mediante la eliminacin de los sitios de reproduccin y de
protegerse evitando estar expuestas a los mosquitos, manteniendo cerradas las puertas y ventanas o
cubiertas, el uso de pantalones largos y camisas de manga larga, y el uso de repelentes permitidos
durante el embarazo. Asesoramiento multidisciplinar, tales como la evaluacin de rutina del nio en el
pediatra, puede ser una oportunidad para que stos les den recomendaciones a las mujeres sobre la
planificacin de su prximo embarazo y que debe consultar con el gineclogo antes de parar sus
mtodos anticonceptivos.
Cuadro clnico de las infecciones del virus del Zika y diagnstico diferencial del dengue y la fiebre de
Chikungunya
Los virus del dengue y Chikungunya tienen similares clnica signos y sntomas, especialmente en las
primeras etapas de la enfermedad. Esto tambin ocurre con el virus del Zika. Por esta razn, es
esencial diferenciar entre estas tres enfermedades.
Zika

Aproximadamente el 80% de las personas infectadas son asintomticas. Cuando estn presentes, los
sntomas pueden durar desde unos pocos das a una semana. Los sntomas son leves, con la
caracterstica aparicin repentina de la fiebre, artralgia, erupcin maculopapular, o conjuntivitis no
purulenta. Conforme a los datos de brotes anteriores, las formas severas son raras y esa es la razn por
la cual las hospitalizaciones y muertes son inusuales. Segn CDC, el diagnstico de Zika se debe
sospechar cuando dos o ms sntomas (incluyendo fiebre, exantema, artralgia, o conjuntivitis) estn
presentes durante o dentro de un perodo de hasta dos semanas despus de permanecer en una zona
endmica para la virus. Durante el brote de 2007 Zika en Micronesia, la mayora de los sntomas
frecuentes fueron erupcin cutnea, fiebre, artralgia, y conjuntivitis; dolor de cabeza, mialgia, dolor
retro-orbital, edema y vmitos fueron menos comunes. De los
49 confirmados casos,
hospitalizaciones, manifestaciones hemorrgicas, o muertes fueron reportadas.
La fiebre del dengue
El dengue se debe sospechar en todos los pacientes que residen en reas endmicas o que viajaban a
estas regiones en las pasadas dos semanas. El diagnstico debe ser considerado en pacientes con fiebre
(inicio sbito, con un pico de 39 --- 40 C), difuso, enrojecimiento de la piel, leucopenia y
trombocitopenia. Los sntomas duran aproximadamente de cinco a siete das. Dolor de cabeza,
artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor de huesos, y sntomas gastrointestinales (anorexia, vmitos y
malestar) son comunes. Dolor retro-orbital, despus de una ligera presin se aplica al globo ocular,
tambin se usual. Signos sugestivos de hemorragia incluyen petequias, prpura, epistaxis gingival y el
sangrado vaginal, melena, hematemesis y. En esta situacin, los mdicos deben estar alerta de dengue
hemorrgico, que puede resultar en el colapso circulatorio y, en consecuencia, shock.
Chikungunya
A diferencia de dengue y Zika, la mayora de las personas infectadas con el virus Chikungunya son
sintomticas, con menos de 15% siendo asintomticos. El tiempo de la viremia suele ser una semana.
La fiebre tiene un inicio rpido, con altas temperaturas (Generalmente> 39 C), acompaada de
mialgia, astenia, cefalea, artralgias y exantema. Poco despus de la aparicin de fiebre, hay quejas de
mialgia y artralgia grave, que incluso puede prevenir la deambulacin del paciente. El rash ocurre en 20
--- 80% de los casos con presentacin y maculopapular por lo general se encuentra en el tronco.
Sntomas menos comunes e inespecficos incluyen prurito, linfadenopata y desrdenes digestivos. Los
pacientes que requieren hospitalizacin son por lo general ancianos y personas con trastornos
coexistentes (cardiaca, respiratoria, neurolgica o diabetes). Otro grupo con un alto riesgo de infeccin
grave es el grupo neonatal (especialmente madres que llevaban el virus durante el embarazo y la
exposicin durante el parto) y nios pequeos.
El diagnstico de laboratorio
El diagnstico de laboratorio de las infecciones se basa principalmente en la biologa molecular y las
pruebas de amplificacin del virus del Zika. Pruebas serolgicas del ARN viral a travs de la RT-PCR
se puede realizar en varios materiales biolgicos tales como suero, lquido cefalorraqudeo, amnitico
fluidos, saliva, y orina. En pacientes con sospecha de infeccin por transmisin horizontal, su
positividad se asocia con la fase aguda de la infeccin entre tres y siete das despus de la aparicin de
los sntomas, cuando generalmente ocurre una baja viremia. Cuando estn disponibles, son las pruebas
diagnsticas de eleccin despus de la fase aguda. La interpretacin de pruebas serolgicas para virus
del Zika, tales como ELISA IgM e IgG o placa de reduccin de prueba de neutralizacin (PRNT) se

deben llevar a cabo con cuidado, ya que muestran reactividad cruzada con otros arbovirus,
especialmente en pacientes infectados con anterioridad con otros flavivirus, como dengue. Idealmente,
la serologa para el dengue se debe realizar de forma concomitante y repetidamente despus de dos
semanas para la comparacin de los ttulos; positividad en ttulos de anticuerpos neutralizantes cuatro
veces mayor que el dengue la fiebre se considera confirmatoria.
En casos sospechosos, ya que no hay conocimiento completo de la exactitud de varias pruebas en el
diagnstico de la infeccin congnita, RT-PCR debe ser efectuada si est disponible, idealmente dentro
de los dos primeros das en la sangre del cordn, cerebroespinal fluido, y la placenta, asociado a las
mediciones de anticuerpos en el lquido cefalorraqudeo y el suero. La inmunohistoqumica de la
prueba para el virus del Zika en el cordn umbilical y la placenta tambin debe llevarse a cabo siempre
que sea posible. La deteccin del virus del Zika en cualquiera de los materiales antes mencionados a
travs de RT-PCR o inmunohistoqumica establece un diagnstico de infeccin congnita. La serologa
es confirmatoria cuando los ttulos son ms altos que en la serologa dengue, como se describi
anteriormente. En el caso de la muerte fetal, el diagnstico consiste de llevar a cabo RT-PCR e
inmunohistoqumica en tejido fetal
Neuroimagen y virus del Zika
De acuerdo con las directrices de la Academia americana de neurologa, en microcefalia, los estudios
de neuroimagen son tiles en la identificacin de lesiones estructurales en la evaluacin de nios con
microcefalia, ayudando en la investigacin de la gentica, adquirida o etiologas ambientales;
resonancia magntica (MRI) es el mtodo ms preciso para la identificacin de patrones especficos
que pueden ayudar al diagnstico. En cuanto a las infecciones congnitas, el mecanismo de la infeccin
y dao cerebral depende del agente etiolgico, la determinacin de las manifestaciones patolgicas y
neurorradiolgicas con distintos patrones. Agentes virales, por ejemplo, tienden a producir una necrosis
selectiva de tipos celulares especficos, mientras que las bacterias y los hongos son menos selectivos.
Adems, diferentes patrones de calcificaciones observadas en la imagen y los estudios patolgicos son
tpicos de las infecciones STORCH (Sfilis, toxoplasmosis, rubola, CMV, VIH y herpes simple), y el
momento de la lesin durante la vida fetal est relacionado al teratognico. El principal objetivo de la
evaluacin de imgenes de una posible infeccin intrauterina por virus del Zika es la deteccin de
complicaciones neurolgicas relacionadas con la infeccin transplacentaria, tales como microcefalia,
calcificaciones cerebrales, trastornos neuronales de la migracin, la prdida de tejido cerebral, y
dilatacin del sistema ventricular. El alcance y la gravedad de las alteraciones intracraneales estn
directamente relacionados con el perodo de gestacin de cuando el feto fue infectado por el virus; es
ms severa y extensa durante el primer trimestre del embarazo y ms suave en el tercer trimestre. La
evaluacin de imgenes de la feto o recin nacido se ha indicado en casos de maternidad con infeccin
del virus del Zika, ya sea confirmada o no concluyente, as como a travs de pruebas de laboratorio o
cuadros clnicos compatibles. Durante el perodo prenatal, ecografa obsttrica es el examen de
eleccin y se recomienda para la investigacin de posibles anomalas estructurales del sistema nervioso
central y para la monitorizacin fetal y del crecimiento del cerebro cada tres a cuatro semanas. En el
perodo postnatal, la ecografa transfontanelar es el mtodo inicial de la investigacin para el recin
nacido con una circunferencia de la cabeza 32 cm. La presencia de cualquier anormalidad detectada
por el ultrasonido debe transfontanelar debe ser investigado a travs de exmenes ms detallados con
una mayor precisin diagnstica, como la tomografa computarizada o la resonancia magntica. Las
anomalas cerebrales resultantes de la infeccin intrauterina por virus del Zika se han descrito

principalmente por tomografa computarizada en el periodo postnatal. Las principales conclusiones de


la imagen se originan a partir de una serie de 35 casos de microcefalia, nacidos de las madres que
tuvieron contacto con las zonas endmicas. Del total de 35 hijos, 27 fueron sometidos a tomografa
computarizada y posteriormente se inform a la CDC. Los hallazgos de imagen en esa cohorte
consisti de calcificaciones cerebrales, predominantemente periventricular, sino tambin de
calcificaciones en el parnquima cerebro, el tlamo, y los ganglios basales. En La migracin neuronal
tambin se detectaron las anomalas, tal como lisencefalia, paquigiria, y polimicrogiria, presente hasta
en un tercio de los casos. Ventriculomegalia secundaria a cortical / subcortical, atrofia tambin han sido
a menudo encontradas. Tambin hay casos informes que utilizan otros mtodos de imagen, tales como
ultrasonido obsttrico para llevar a cabo la investigacin intrauterina de las mujeres embarazadas con
antecedentes de infeccin con virus Zika, que mostr calcificaciones cerebrales , anormalidades en el
vermis cerebeloso y disgenesis del cuerpo calloso Recientemente, el informe del caso de un feto con
infeccin confirmada por virus del Zika sometido a autopsia y estudio neuropatolgico mostr
microcefalia, predominantemente cortical y calcificaciones subcorticales, patrn de giros simple,
trastornos neuronales de la migracin, la prdida de tejido cerebral, y dilatacin asimtrica ventricular.
A pesar de que el estudio no incluy ms estudios avanzados de neuroimagen, la ecografa describi
hallazgos que sin duda seran mejor identificados y demostrada por tomografa computarizada fetal o
posnatal
Estrategias para estudiar la relacin entre el virus del Zika y microcefalia
La comprensin global del neurodesarrollo normal y sus posibles alteraciones depende de un amplio
conocimiento de la la formacin del cerebro y el patrn de conexiones entre neuronas y entre las
regiones del cerebro, as como la comunicacin sinptica que constituyen estas conexiones adecuadas.
Los nuevos mtodos de modelos celulares y organoides permiten las simulaciones in vitro de los
procesos implicados en la neurognesis embrionaria, las posibles alteraciones o intervenciones que
pueden estar relacionados con el desarrollo anormal del cerebro. Es ahora posible para dilucidar las
cuestiones relativas a los principales vacos en los conocimientos sobre la formacin del cerebro,
generando resultados nicos en la neurognesis embrionaria y todos los procesos que intervienen
durante el desarrollo cortical, as como la comprensin completa acerca de la accin de los agentes que
pueden potencialmente causar alteraciones en el desarrollo neurolgico embrionario. Las neuronas
humanas y / o clulas gliales no estn fcilmente disponibles para la investigacin experimental. Los
estudios de patologas asociadas con el sistema nervioso central han sido tradicionalmente limitados a
modelos animales o lneas celulares de menor relevancia para la comprensin de la fisiopatologa
neuronal. La importancia de la utilizacin de clulas humanas similares a la enfermedad a ser
investigado es evidente por el nmero de frmacos que muestran eficacia y seguridad cuando se prueba
en modelos animales, pero posteriormente fallar en las pruebas clnicas. Por lo tanto, es necesario
utilizar nuevos modelos que representan con precisin enfermedades humanas reales y sus
peculiaridades fisiolgicas para mejorar la tasa de xito de los nuevos descubrimientos, principalmente
aquellos relacionados con neurodesarrollo.
La tecnologa requerida para generar los llamados modelos celulares est disponible actualmente, capaz
de reproducir clulas somticas de nivel embrionario, o incluso minicerebros producidas s a partir de
estas clulas reprogramadas. Estos modelos tienen alta relevancia para el estudio de enfermedades en
los seres humanos, proporcionando excelentes condiciones para la comprensin de los mecanismos y
que constituye una herramienta consumado para los experimentos de alto rendimiento, tambin permite

la construccin de plataformas de la proyeccin de nuevos frmacos en varias enfermedades. Las


clulas obtenidas por reprogramacin celular se denominan las clulas madre pluripotentes (iPS) y son
muy embrionaria similares las clulas madre, con las mismas caractersticas de auto-renovacin y
potencial de diferenciacin en tres lneas de embriones. El uso de la tecnologa de generacin de
clulas iPS se basa en dos reas de accin principales, la generacin clulas de especficas para el uso
en la medicina regenerativa, y / o el modelado de la enfermedad y la deteccin de nuevos frmacos.
Clulas iPS se puede generar a partir de pacientes con una enfermedad en particular o de individuos
sanos, y posteriormente diferenciado en las clulas adultas. Basado en enfermedades cuyo fenotipo es
expresado en clulas adultas, edicin y correccin de genoma se puede realizar, as como el cribado de
compuestos capaces de corregir trastorno de las clulas y la evaluacin de la posible toxicidad de
algunos frmacos en estas clulas. A partir de una clula iPS, in vitro, pequeo s organoides con una
organizacin miniatura muy similar a la del cerebro humano se pueden obtener, que se llaman minicerebros, siendo capaz de recapitular un nmero sorprendente de las caractersticas del desarrollo del
cerebro. Las infecciones virales capaces de promover cambios en el desarrollo neurolgico pueden ser
investigadas a travs de la exposicin de las clulas iPS humanas a los virus, lo que permite un estudio
detallado de las diferentes etapas de la progresin de la infeccin viral y las consecuencias de la
exposicin durante el desarrollo embrionario del cerebro. D'Ayuda Regresar et al., En 2014, inform un
estudio sobre la susceptibilidad de las clulas iPS humanas para citomegalovirus y su rendimiento
durante la formacin de una neurona adulto. El estudio mostr diferencias significativas en las
alteraciones causada por citomegalovirus a las clulas embrionarias, precursor neural clulas y las
neuronas adultas, lo que sugiere que la exposicin a citomegalovirus en el perodo embrionario es
crucial para el desarrollo de malformaciones en el cerebro. En los casos de microcefalia causadas por
mutaciones genticas, por ejemplo, mini-cerebros fueron generados a partir de clulas (IPS) derivadas
de fibroblastos de la piel de un paciente con microcefalia. Los mini-cerebros generados se parecan a la
fenotipo de microcefalia, siendo mucho ms pequea cuando se compara con mini-cerebros generados
a partir de clulas de pacientes control, lo que permite un estudio detallado de la neurognesis
embrionaria, especialmente la formacin cortical de estos cerebros.
Discusin
La asociacin entre la infeccin por el virus del Zika durante el embarazo y el desarrollo de la
microcefalia ha alarmado mundo la poblacin. La microcefalia es un trastorno de la fase de
proliferacin neuronal, que se produce al principio del embarazo (Tercer al cuarto mes) y, en algunos
descripciones de casos, parece coincidir con los sntomas de la infeccin en la madre. A medida que los
criterios de la definicin de microcefalia no se han utilizado de una manera estandarizada y como no
haba un claro subregistro de estos casos en Brasil, es difcil establecer con certeza si lo que existe es
un aumento real de la incidencia de esta patologa. Adems, los estudios de neuroimagen disponibles
muestran que otras malformaciones del desarrollo cortical fetal son tambin presentes, tales como
trastornos de la migracin neuronal (tercera, quinta mes de embarazo) y calcificaciones difusas (muerte
neuronal), lo que sugiere ya sea a largo plazo de la patognesis del virus de en el SNC, o ms de la
susceptibilidad de las fases de desarrollo cortical. Teniendo en cuenta la amplia difusin del Aedes
aegypti en Brasil y que los mtodos utilizados para el control de la poblacin de vectores son lentos
para mostrar resultados, se espera que los casos de la infeccin del virus del Zika seguir aumentando,
la adquisicin de un mayor conocimiento tanto de la patologa como el etiolgico agente es una
prioridad urgente. Estudios recientes sugieren que alteraciones en los componentes moleculares del
virus del Zika, especialmente de la protena E presente en la superficie del virus, podra correlacionarse

con un mayor '' agresividad '', reforzando su neurotropismo y capacidad de causar enfermedad en
humanos. La situacin requiere enfoques mltiples y multidisciplinares para regulacin del vector y la
infeccin del virus Zika, incluyendo la educacin de la poblacin. Un bien informado pediatra es una
parte central de este proceso .E s un hecho que el virus Zika puede superar la barrera de la placenta y
llegar a los tejidos, fluido amnitico y fetal. Es necesario para tranquilizar a las mujeres embarazadas,
que no es posible afirmar que este aumento de las notificaciones es microcefalia exclusivamente
relacionado con el virus, ya que muchos casos inicialmente sospechosos se descartaron; casos con
confirmacin de laboratorio son pocos en relacin con el elevado nmero de notificaciones; sin
embargo, medidas de prevencin siguen siendo necesarias. La disponibilidad de pruebas para el
diagnstico de laboratorio de infeccin por virus Zika, tanto en la fase aguda y tarda, es todava muy
restringida. La dificultad para confirmar o descartar la infeccin tambin afecta a la comprensin del
curso natural de la enfermedad y su asociacin con microcefalia y tambin el sndrome de Guillain
Barr. Debido a la gran preocupacin de todo el mundo por el potencial teratognico de del virus del
Zika, habr un mayor esfuerzo para el desarrollo pruebas ms asequible, con mayor precisin, tales
como serologa con menos riesgo de reaccin cruzada.

En conclusin, existe una clara asociacin temporal entre el aumento de las denuncias de casos de
microcefalia y la epidemia Zika, principalmente en el noreste de Brasil. Sin embargo, el desarrollo de
tcnicas de diagnstico para confirmar una relacin de causa y efecto, la patognesis de los
mecanismos de infeccin por Zika en el sistema nervioso central, y an se requieren criterios de
diagnstico mejor definidos para la identificacin de los casos de microcefalia que estn sujetos a
investigacin.

Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Bibliografa del artculo:


Nunes ML, Carlini CR, Marinowic D, Neto FK, Fiori HH, Scotta MC, et al.
Microcephaly and Zika virus: a clinical and epidemiological analysis of the current
outbreak in Brazil. J Pediatr (Rio J). 2016;92:230-40.