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Nefropata por enfermedad de Fabry

J.A.. HERRERO CALVOa


a Servicio de Nefrologa, Hospital Clnico San Carlos, Madrid, , ,
E-mail: jaherrero2@telefonica.net
Key words:
Palabras Clave: Tratamiento sustitutivo enzimtico, Enfermedad de depsito,
Dficit enzimtico lisosomal, Nefropata hereditaria
INTRODUCCIN

La enfermedad de Fabry es una enfermedad de depsito hereditaria, causada


por el dficit de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A (-GAL A), que
ocasiona la acumulacin progresiva de glicoesfingolpidos, principalmente
globotriaosilceramida (Gb3) en los lisosomas y otros compartimentos celulares.
Se transmite ligada al cromosoma X y, hasta el momento, se han descrito ms
de 430 mutaciones (Human Gene Mutation Database del Institute of Medical
Genetics, Cardiff. http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php).

En los hombres hemicigotos, la forma clsica de la enfermedad aparece


generalmente cuando el dficit enzimtico es grave, con manifestaciones
clnicas desde la infancia, entre las que se incluyen acroparestesias, episodios
de dolor neuroptico agudo en las manos y en los pies, angioqueratomas,
hipoanhidrosis o anhidrosis, intolerancia al calor, al fro y al ejercicio,
opacidades corneales, acfenos, prdida auditiva y sntomas
gastrointestinales1-3. Hacia la tercera dcada de la vida suele ser patente la
afectacin de otros rganos, principalmente el corazn, el sistema nervioso
central y el rin1-3. La afectacin cardaca incluye trastornos de la
conduccin, arritmias, hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfuncin
valvular, angina, infarto de miocardio e insuficiencia cardaca. Las
complicaciones cerebrovasculares abarcan un gran abanico de eventos
isqumicos, aunque tambin pueden aparecer accidentes hemorrgicos. La
proteinuria y la insuficiencia renal progresiva son las caractersticas
dominantes de la afectacin renal. En la ltima dcada, se ha puesto
claramente de manifiesto la existencia de un nmero importante de hombres
que tienen formas de presentacin denominadas atpicas, con clnica de
afectacin de slo uno o dos rganos (sobre todo corazn y rin), y de
aparicin en edades avanzadas4-6. Es habitual que las presentaciones tardas
tengan dficits enzimticos parciales; no obstante, se sabe que la enfermedad
de Fabry se manifiesta con una gran cantidad de espectros fenotpicos, incluso
en una misma familia3.

En las mujeres heterocigotas, clsicamente consideradas simplemente como


portadoras, la inactivacin al azar de uno de los cromosomas X hace que
tengan grados variables de dficit enzimtico, que oscila entre valores
normales y la ausencia de actividad. Clnicamente, pueden experimentar una
constelacin de sntomas similar a la que presentan los hombres, incluida la
forma clsica, aunque, en general, con una gravedad menor, de presentacin
ms tarda y de progresin ms lenta1,2,7-11.

En los ltimos aos, se ha constatado que la prevalencia de la enfermedad de


Fabry es muy superior a la que clsicamente se asuma5,6, lo que hace
sospechar que un importante nmero de pacientes no son diagnosticados. El
diagnstico precoz y la aplicacin temprana de un tratamiento de sustitucin
enzimtico (TSE) son claves para prevenir el dao orgnico y mejorar la
supervivencia12, lo que hace necesaria la implantacin de programas
establecidos de deteccin de la enfermedad.

MECANISMOS PATOGNICOS DE LA ENFERMEDAD DE FABRY

En la enfermedad de Fabry se asume que la agresin inicial se produce por los


depsitos de glicoesfingolpidos, los cuales aparecen ya antes del
nacimiento13. Esta agresin es de carcter multisistmico y progresivo, de tal
manera que los depsitos van seguidos de dao funcional y estructural de los
rganos y tejidos que puede desarrollarse en aos o dcadas. Sin embargo,
aunque se considera que el depsito de Gb3 es el desencadenante de las
lesiones, se sospecha la existencia de otros mecanismos, dada la enigmtica
relacin entre acumulacin de Gb3, actividad enzimtica residual, y las
manifestaciones clnicas. Ha sido descrito que no existe correlacin entre la
magnitud de los depsitos tisulares y la gravedad clnica, ni entre los niveles
plasmticos de Gb3 con la clnica o con la respuesta al tratamiento11. Por otro
lado, en los hombres hemicigotos, con la forma clsica de la enfermedad, los
niveles sricos de Gb3 estn elevados desde una edad muy temprana, antes
de presentar sntomas, mientras que en las mujeres heterocigotas
sintomticas, los niveles de Gb3 estn generalmente dentro de los rangos
normales11. Se considera, por tanto, que la monitorizacin de los niveles
sricos de Gb3 tiene un escaso valor para el seguimiento del curso clnico de
los pacientes11. La cuantificacin de la Gb3 urinaria podra ser un biomarcador
ms preciso, dado que sus valores aumentan tanto en los hombres como en las
mujeres afectadas; sin embargo, tampoco se ha encontrado que tenga
correlacin con las manifestaciones clnicas, ni con la respuesta al
tratamiento11,12.

La afectacin vascular es una de las caractersticas dominantes de esta


entidad. Estudios clnicos y experimentales han constatado el estado
protrombtico de la enfermedad, que se ha relacionado con la disfuncin
endotelial14. Se ha observado que los pacientes con enfermedad de Fabry
tienen niveles elevados de especies reactivas del oxgeno (ROS, reactive
oxygen species)15, y que el exceso de Gb3 libera directamente ROS y aumenta
la expresin de molculas de adhesin en cultivos de clulas endoteliales de
manera dependiente de la dosis14. Tambin se ha observado una reduccin de
la actividad del xido ntrico (NO) endotelial y unos niveles elevados de
ortotirosina y nitrotirosina en clulas endoteliales de ratones knock out para GAL A16. El desequilibrio entre la disregulacin en la produccin de NO y el
exceso de ROS podra explicar la disfuncin endotelial y la actividad
procoagulante de estos pacientes.

Adems de la disfuncin endotelial, en la enfermedad de Fabry aparece un


engrosamiento de la ntima y media de la capa muscular de la pared arterial,
que se produce a expensas del aumento de la celularidad, lo que indica que la
proliferacin celular es un mecanismo adicional en la patogenia de la
afectacin vascular que aparece en los individuos afectados17. De hecho, para
algunos autores, la hiperplasia de la ntima-media predecira a la disfuncin
endotelial en la cascada de acontecimientos que llevan a la vasculopata18.

Barbey, et al. describieron que el plasma de pacientes sintomticos con


enfermedad de Fabry estimulaba la proliferacin de clulas musculares lisas de
la pared vascular y de los cardiomiocitos en cultivo, lo que sugera la existencia
de un factor circulante que podra participar en el desarrollo de la HVI y en el
engrosamiento de la ntima-media arterial que presentaban estos pacientes19.
Posteriormente, Aerts, et al. describieron que la globotriaosilesfingosina (lysoGb3), un metabolito de la Gb3 (Gb3 deacilada), estaba muy elevada en el
plasma de los pacientes con la forma clsica, y en el plasma y los tejidos de
ratones con enfermedad de Fabry20. Lyso-Gb3, a concentraciones similares a
las alcanzadas en el plasma de los individuos sintomticos, estimula
directamente la proliferacin de las clulas musculares lisas de la pared
vascular, y no de los fibroblastos, lo que indica que se trata de una molcula
bioactiva que forma parte de los mecanismos que llevan al engrosamiento de
la ntima-media de la pared arterial y de la HVI20. La accin biolgica de lysoGb3 en la patogenia de la lesin tisular se ha puesto tambin de manifiesto en
un reciente estudio in vitro, con cultivo de podocitos humanos, en el que se ha
comprobado que, de manera dependiente de la dosis y del tiempo, aumenta la
expresin de transforming growth factor-1 (TGF-1), de protenas de la matriz
extracelular (fibronectina y colgeno tipo IV) y de CD7421. La activacin del
receptor de la vitamina D (VDR) mediante calcitriol o paricalcitol prevena el
incremento de TGF-1, de CD74 y de la matriz extracelular inducidos por lyso-

Gb3, lo que, a su vez, abre un camino de investigacin sobre el papel protector


de la activacin del VDR en esta nefropata21.

Recientemente, se ha publicado un trabajo que analiza la relacin entre los


niveles plasmticos de lyso-Gb3 y la afectacin clnica en un grupo de 92
pacientes (69 adultos y 23 pacientes peditricos) afectados por la forma clsica
de la enfermedad22. Todos los hombres (n = 37) tenan aumentados tanto Gb3
como lyso-Gb3, mientras que 53 de las 55 mujeres (96%) tenan incrementada
lyso-Gb3, y todas presentaban Gb3 en el rango de la normalidad. Los valores
de lyso-Gb3 eran 15 veces ms altos en hombres que en mujeres. Haba una
correlacin entre los niveles plasmticos de lyso-Gb3 y las lesiones en la
sustancia blanca cerebral en hombres (medidas por resonancia magntica
[RM]) y la HVI en mujeres, pero no con la prdida auditiva, microalbuminuria,
proteinuria, descenso del filtrado glomerular (FG) o angioqueratomas, tanto en
hombres como en mujeres. En los hombres tampoco haba correlacin entre los
niveles de lyso-Gb3 y el grado de gravedad global de la enfermedad, mientras
que en las mujeres esta correlacin s era significativa22.

En resumen, aunque el depsito de Gb3 es claramente un prerrequisito para el


desarrollo de la enfermedad de Fabry, parece que hay otros factores que
influyen en su patogenia. A pesar de que se conocen algunas acciones de lysoGb3 en los territorios vascular, cardaco y renal, en este momento no est
definida la importancia que tiene en el comienzo y en el desarrollo de las
manifestaciones clnicas.

CARACTERSTICAS DE LA NEFROPATA POR ENFERMEDAD DE FABRY

En la enfermedad de Fabry se producen depsitos renales de Gb3 en los


podocitos, mesangio, endotelio del capilar glomerular, epitelio tubular, clulas
endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas, y en las clulas
intersticiales23. Estos depsitos pueden comenzar a aparecer ya en la etapa
fetal13 y, de manera progresiva, conducen a la glomeruloesclerosis, a las
lesiones vasculares y a la fibrosis intersticial23.

Los datos iniciales de afectacin renal son isostenuria, signos de disfuncin


tubular y microalbuminuria. Posteriormente, aparecen proteinuria y descenso
del FG, a menudo acompaados de hipertensin arterial (HTA). Se ha descrito
que hasta el 20% de los casos pueden desarrollar proteinuria >3 g/24 horas24.
En la serie del Fabry Registry, la prevalencia de proteinuria en rango nefrtico
era menor (el 7,3% de los hombres y el 3,6% de las mujeres); es importante
resear que el 11% de los hombres y el 28% de las mujeres con FG estimado

(FGe) <60 ml/min/1,73 m2 tenan un excrecin renal de protenas inferior a 300


mg/24 horas9. En este estudio, la prevalencia de presin arterial (PA) >130/80
mmHg oscilaba entre el 43 % en los pacientes con enfermedad renal crnica
(ERC) de grado 1 y el 77% en los pacientes con ERC de grados 4 y 525. En el
sedimento son caractersticos los cuerpos ovales grasos y las gotas lipdicas24.
Por otro lado, se ha comunicado que hasta un 10% de los pacientes con
enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas.

Un nmero significativo de mujeres heterocigotas pueden presentar afectacin


renal1,2,7-10,25,26, aunque, en general, el comienzo es ms tardo y la
progresin es ms lenta que en los hombres. De las mujeres incluidas en el
Fabry Outcome Survey (FOS), el 35% presentaban proteinuria, el 13% ERC de
grado 3, y el 1,2%, ERC de grado 5 con necesidad de tratamiento renal
sustitutivo (TRS), mientras que en los hombres, el 44% tenan proteinuria y el
17%, ERC en fase terminal2,10. En el Fabry Registry, el 11% de las mujeres
frente al 17% de los hombres tenan signos de afectacin renal en el momento
del diagnstico, aunque el comienzo fue anterior en estos ltimos (edad media
de 23 aos en hombres y de 31 aos en las mujeres)1,8. En otro anlisis, el
14% de los hombres (186 de 1.359 casos) y el 2% de las mujeres (27 de 1.353
casos) recibieron TRS, que se inici con una mediana de edad de 38 aos tanto
en hombres como en mujeres25.

No se conoce bien la velocidad de progresin de la nefropata desde que


aparecen los primeros signos de afectacin renal. En la forma clsica lo ms
frecuente es llegar a estadios terminales entre la cuarta y la quinta dcadas de
la vida7,24,25, mientras que en las formas incompletas esto puede ocurrir a
edades avanzadas. En un estudio retrospectivo que inclua a 145 pacientes se
observ que con FGe >60 ml/min/1,73 m2, la tasa de progresin era de -3
ml/min/1,73 m2/ao en los hombres y de -0,9 ml/min/1,73 m2/ao en las
mujeres, y con FGe <60 ml/min/1,73 m2, de -6,8 ml/min/1,73 m2/ao en los
hombres y de -2,1 ml/min/1,73 m2/ao en las mujeres7. En la serie de Branton,
et al. se describe a un subgrupo de 14 pacientes que llegaron a dilisis; stos
tenan una tasa media de prdida de FGe de -12 ml/min/1,73 m2/ao, una vez
alcanzada la creatinina srica de 1,5 mg/dl24. En la serie del Fabry Registry, el
FGe de los pacientes que llegaron a dilisis fue de -7,6 ml/min/1,73 m2/ao en
hombres (n = 24) y de 5,4 ml/min/1,73 m2/ao en las mujeres (n = 4)25. Por
tanto, una vez instaurada la insuficiencia renal, la progresin a un estadio
grave puede ser rpida, similar a lo que ocurre en la nefropata diabtica,
especialmente en los hombres. La proteinuria mayor de 1 g/24 horas7,26 y la
hipertensin arterial (HTA)7 son factores de riesgo independientes en la
progresin de la ERC.

EPIDEMIOLOGA Y DIAGNSTICO

La constatacin de la existencia de formas incompletas de presentacin tarda


ha llevado, en la ltima dcada, a la realizacin de numerosos estudios de
deteccin, tanto en recin nacidos como en grupos de riesgo. Mientras que las
estimaciones de la incidencia de la forma clsica en la poblacin general
indicaban una proporcin de 1 caso por cada 40.000-60.000 hombres nacidos
vivos (aproximadamente un 0,002%)3, un estudio iItaliano realizado sobre
37.104 hombres neonatos consecutivos mostr que 12 de ellos (0,03%) tenan
la enfermedad de Fabry27. No existe ningn estudio poblacional realizado en
nias recin nacidas. Por otro lado, se ha visto que la enfermedad de Fabry
estaba presente en el 0,9-3,9% de los hombres y en el 1,1-11,8% de las
mujeres con HVI6,28, y en el 0,4-4,9% de los hombres y en el 1,8-2,4% de las
mujeres con accidentes cerebrovasculares agudos de etiologas desconocidas6.

Hasta hace pocos aos, la estimacin de la prevalencia de la enfermedad de


Fabry en los pacientes con afectacin renal se basaba principalmente en los
registros oficiales de los pacientes sometidos a TRS. Mientras que los registros
europeo y americano mostraban una prevalencia del 0,018% y del 0,016%,
respectivamente (un 12% en ambos registros eran mujeres)29,30, estudios
dirigidos en pacientes sometidos a dilisis han demostrado cifras que oscilan
entre el 0,20% y el 1,2% en hombres (media, 0,33%), y entre el 0% y el 0,33%
en mujeres (media, 0,10%)5,6. En pacientes con trasplante renal la prevalencia
en hombres es del 0-0,38% (media, 0,24%)6. Hay que tener en cuenta que los
mtodos de deteccin empleados difieren de unos estudios a otros. En algunos
de ellos, se emple la determinacin de la actividad de la -Gal A en leucocitos
(que es el mtodo de referencia) y/o plasma, mientras que en otros se midi la
actividad enzimtica por fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel.
El principal problema de este mtodo es la existencia de falsos negativos,
especialmente en mujeres6. Estos pacientes no diagnosticados hasta la
realizacin de los estudios de deteccin presentan, a menudo, formas
incompletas, con pocas o ninguna afectacin extrarrenal de la enfermedad
salvo cardiopata, principalmente HVI. Existen pocos datos acerca de la
prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a
TRS. Un estudio multicntrico espaol dirigido a hombres con ERC de grado 1-5
no sometidos a TRS de etiologa desconocida, en el que como mtodo de
deteccin inicial se midi la actividad plasmtica de la -GAL A, arroja una
prevalencia del 0,54% (2 de 365 casos) (datos no publicados). En otro trabajo
en el que se empleaba una metodologa similar, no hubo ningn caso positivo
entre los 141 hombres estudiados31.

La importancia del diagnstico precoz radica en la posibilidad de aplicar un


tratamiento especfico, que puede evitar o retrasar la progresin de la
nefropata y prevenir la aparicin de complicaciones extrarrenales, adems de
permitir la realizacin del estudio familiar. En la forma clsica, el complejo

sintomtico multisistmico puede alertar en la infancia, aunque con frecuencia


el diagnstico se hace ms de 15 aos despus del comienzo del primer
sntoma. Las pacientes con formas incompletas que llegan a los servicios de
nefrologa son ms difciles de detectar si no existen programas
establecidos5,6,32,33. Con el fin de facilitar el diagnstico precoz, se estn
desarrollando mtodos no invasivos, potencialmente aplicables tanto a recin
nacidos como a poblaciones de riesgo. Entre stos se encuentra la medicin de
Gb3 por cromatografa lquida-espectrometra de masas en muestras de orina
seca en un filtro de papel, referenciada a la concentracin de creatinina (valor
normal de referencia <25 g/mmol de creatinina)32. Otro mtodo es la
combinacin del anlisis urinario de Gb3 por cromatografa lquidaespectrometra de masas y de la protena -GAL por ELISA que, conjuntamente,
confieren una sensibilidad y una especificidad del 97,5% y del 90,5%,
respectivamente, tanto en hombres como en mujeres32.

La biopsia renal es til para confirmar el diagnstico de nefropata por


enfermedad de Fabry, para establecer el grado de gravedad, especialmente el
porcentaje de esclerosis glomerular, para excluir lesiones glomerulares por
otras causas y para evaluar el grado de afectacin renal por otras
enfermedades concomitantes, como la diabetes o la HTA34.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la nefropata por la enfermedad de Fabry se asienta en dos


pilares bsicos: el TSE y las medidas generales contra la progresin de la ERC,
entre las que figuran de manera destacada la terapia reductora de la
proteinuria y el control ptimo de la PA12,34.

Tratamiento de sustitucin enzimtico

Desde el ao 2001, se dispone de dos enzimas humanas recombinantes,


agalsidasa beta (Fabrazyme, Genzyme Corp.), producida a partir de clulas
de ovario de hmster chino, aprobada en Europa y en los Estados Unidos, y
agalsidasa alfa, producida a partir de fibroblastos humanos (Replagal, Shire
Human Genetic Therapies, Inc.), aprobada en Europa, pero no en los Estados
Unidos. Desde su comercializacin, agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0,2
mg/kg en infusin cada 14 das, y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg, tambin
en infusin cada 14 das. El precio de ambas formulaciones administradas
segn ficha tcnica es similar, con un coste por paciente/ao en torno a
210.000 euros para un individuo de 70 kg.

A continuacin se describen los principales trabajos publicados acerca del TSE


con ambas enzimas.

Agalsidasa beta

En 2001 se public un estudio prospectivo, controlado y aleatorizado en fase III,


con agalasidasa beta35, que incluy a 58 pacientes, 29 tratados con dosis
estndar (1 mg/kg/14 das) durante 20 semanas, y del que se realizaron
estudios de extensin a los 1136, 3637 y 54 meses38. El tratamiento se asoci
con una importante reduccin de los depsitos de Gb3 en el rin, en la piel y
en el corazn35. En el rin, los depsitos llegaron a un valor cercano a cero
en las clulas endoteliales, mesangiales e intersticiales corticales en el primer
ao de tratamiento36, lo que se mantena en los controles posteriores37,38.
Sin embargo, en los podocitos, los depsitos de Gb3 no se aclararon en los
primeros 12 meses, aunque se redujeron en 4 de los 6 pacientes (67%) de los
que se dispona el dato a los 54 meses de tratamiento. Durante este perodo,
no hubo variaciones significativas de la media del FGe, aunque 6 de los 58
pacientes (10%) experimentaron un deterioro de la funcin renal. La
proteinuria no se modific a lo largo del seguimiento, a pesar de la
desaparicin de los depsitos de Gb3 en la mayora de las clulas renales,
salvo en los podocitos, lo que hace pensar que esto ltimo puede estar
relacionado con el mantenimiento de aqulla. Los principales factores de
resistencia al tratamiento fueron la proteinuria mayor de 1 g/24 h y un
porcentaje de esclerosis glomerular superior al 50% en situacin basal.

En pacientes con insuficiencia renal crnica establecida se han evaluado los


efectos renales, cardacos y cerebrovasculares del TSE con agalsidasa beta, en
un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado, en el que 51 pacientes
fueron tratados y 31 recibieron placebo, con un FGe medio de 53 y 52,4
ml/min/1,73 m2, respectivamente, y una mediana de seguimiento de 18,5
meses39. La proteinuria media no fue distinta de manera significativa entre
ambos grupos al final del perodo de estudio. Sin embargo, el grupo de
pacientes tratados present una reduccin del riesgo de aparicin de eventos
renales (definidos como aumento de la creatinina mayor del 33%, dilisis o
trasplante), cardacos y/o cerebrovasculares respecto al control. Estos efectos
beneficiosos fueron ms evidentes en aquellos pacientes con proteinuria
inferior a 1 g/24 h y FGe superior a 55 ml/min/1,73 m2. La importancia de la
precocidad del inicio del TSE, no slo en cuanto a la evolucin de la funcin
renal, sino tambin en la prevencin de complicaciones extrarrenales, se puso
de manifiesto en un estudio prospectivo en el que se que incluan 23 pacientes
tratados con agalsidasa beta40. Se observ que en los pacientes con FGe
mayor de 90 ml/min/1,73 m2, la funcin renal permaneci estable, y no

presentaron eventos cardacos ni cerebrovasculares, a diferencia del grupo que


tena un FGe menor.

Agalsidasa alfa

En el estudio fase III con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes, 14


tratados a dosis de 0,2 mg/kg/14 das durante 24 semanas41, que se continu
en un estudio de extensin hasta los 54 meses42. Desde el punto de vista
histolgico, se produjo un descenso de los depsitos de Gb3 en las clulas
endoteliales capilares, pero no hubo una reduccin significativa del contenido
total de Gb3 en el tejido renal. El TSE no modific la proteinuria, y la media del
FGe descendi significativamente al final del perodo de estudio (FGe basal de
88,4 ml/min/1,73 m2 frente a 75,1 ml/min/1,73 m2)42. Este descenso se
produjo fundamentalmente a expensas de la prdida de funcin renal en todos
los pacientes que basalmente tenan ERC de grado 3, y algunos con grado 2.

Posteriormente, se ha publicado un trabajo que analiza la proteinuria y la


evolucin de la funcin renal en 108 hombres adultos con enfermedad de
Fabry, mediante el anlisis conjunto de tres subestudios prospectivos,
aleatorizados y controlados, aunque los tres son de duracin y diseo
distinto43. Excluidos los pacientes con hiperfiltracin glomerular (definida
como FGe >135 ml/min/1,73 m2), la media de FGe en el grupo tratado y
control fue de 84,5 + 25 y 85,9 + 29 ml/min/1,73 m2, respectivamente. Se
observ que la prdida de FGe en los pacientes tratados (n = 85) fue de -2,9
ml/min/1,73 m2 frente a -7,0 ml/min/1,73 m2 en el grupo placebo. De manera
similar a otras observaciones el TSE tampoco modific la proteinuria y un valor
de sta superior a 1 g/24 h era un factor pronstico de progresin.

En un estudio observacional del FOS con 181 pacientes adultos (126 hombres)
tratados con agalsidasa alfa durante 5 aos, se analiz la evolucin del FGe en
un subgrupo de 150 casos44. En los hombres, la prdida media de FGe anual
fue de -2,17 ml/min/1,73 m2 en el estadio 2 de la ERC y de 3,0 ml/min/1,73
m2 en el estadio 3, mientras que en las mujeres era de -0,85 y de -1,01
ml/min/1,73 m2, respectivamente. En los pacientes con estadio 1 y FGe inferior
a 130 ml/min, la prdida anual fue de -2,83 ml/min/1,73 m2 en hombres y de
-0,87 ml/min/1,73 m2 en mujeres, y en aquellos con FG >130 ml/min fue de
-7,09 ml/min/1,73 m2. Hay que sealar que en este estudio no se incluyeron
los pacientes que haban precisado TRS durante el perodo de seguimiento, y
no se evalu la proteinuria. Otros estudios observacionales ponen de
manifiesto que el TSE puede estabilizar la funcin renal en pacientes con ERC
de grado 2, pero no evita la progresin cuando existe ERC de grado 3 o
inferior45,46.

Comparacin entre agalsidasas, dosis y frecuencia de administracin

En un estudio in vitro que comparaba los efectos de agalsidasa alfa y


agalsidasa beta en cultivo de fibroblastos humanos con enfermedad de Fabry y
en clulas de ratones con ausencia de actividad -GAL A, se observ que, a la
misma dosis, la actividad enzimtica especfica de agalsidasa beta era mayor
que la de agalsidasa alfa (3,24 mmol h-1 mg de protena-1 frente a 1,70 mmol
h-1 mg de protena-1)47. Esta diferencia se atribuy a que agalsidasa beta
tiene tres veces ms manosa-6-fosfato que agalsidasa alfa, y la manosa-6fosfato forma parte del mecanismo de entrada de la enzima en las clulas y
lisosomas repletos de Gb3 en la enfermedad de Fabry. En aparente
contradiccin con estos hallazgos se encuentra la observacin de que, a igual
dosificacin, ambas agalsidasas reducan de manera similar los depsitos de
Gb3 en un cultivo de fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de
Fabry48.

Vedder, et al. publicaron un estudio clnico comparativo cuyos resultados


apoyan la similitud entre ambas formulaciones49. De manera prospectiva y
aleatorizada, se administr agalsidasa alfa (18 pacientes) o agalsidasa beta (16
pacientes) a la misma dosis (0,2 mg/kg cada 14 das), con un seguimiento de
24 meses. No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en ninguno
de los parmetros estudiados: HVI (variable principal), proteinuria, FGe, dolor
neuroptico y descenso de la Gb3 plasmtica y urinaria49.

En otro trabajo se analizaron los valores plasmticos de lyso-Gb3 con tres


pautas de TSE: agalsidasa alfa a dosis de 0,2 mg/kg, agalsidasa beta a dosis de
0,2 mg/kg y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg, todas ellas en administracin
cada 2 semanas50. Con las tres pautas se observ un descenso de lyso-Gb3 a
los 3 meses, cuyos valores se mantenan hasta el mes 12, si bien el descenso
fue significativamente mayor con agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg. Esto
indica, por un lado, que ambas agalsidasas tienen una eficacia similar y, por
otro, que la eficacia es mayor con la dosis de 1 mg/kg.

El efecto dependiente de la dosis se ve apoyado por otro trabajo en el que la


reduccin de la dosis de agalsidasa beta de 1 mg/kg/14 das durante 6 meses a
0,3 mg/kg/14 das hasta completar 18 meses, mantena el aclaramiento de Gb3
en diversas clulas renales y de la piel en algunos (70%), pero no en todos, los
pacientes51. Clnicamente, el efecto de la dosis/frecuencia de administracin
se ha estudiado en 11 hombres con la forma clsica de la enfermedad de
Fabry, que presentaron un enlentecimiento en la progresin de la insuficiencia

renal al pasar del tratamiento con agalsidasa alfa a dosis de 0,2 mg/kg cada 2
semanas a dosis de 0,2 mg/kg/semanales (de -8,0 a -3,3 ml/min/1,73 m2 por
ao; p <0,01)52. No queda claro si este efecto beneficioso se debi al aumento
en la frecuencia de administracin, al incremento de la dosis, o a ambos, pero
lo cierto es que obliga a investigar para determinar cul es la pauta de
tratamiento ptima para alcanzar los mejores resultados clnicos segn
criterios de eficacia y de eficiencia.

Respuesta inmune a la terapia enzimtica

Es frecuente el desarrollo de anticuerpos frente a agalsidasa. En los estudios en


fase 3 y su extensin38,42, un 90% de los pacientes tratados con agalsidasa
beta desarrollaron anticuerpos IgG38, frente al 56% con agalsidasa alfa42. Con
el paso del tiempo, se produjo un descenso en la titulacin de anticuerpos con
las dos formulaciones, que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes.
De los tres trabajos publicados que comparan la tasa de anticuerpos IgG frente
a las dos enzimas a dosis equivalentes (0,2 mg/kg/14 das), en uno no haba
diferencias49, mientras que en los otros dos la seroconversin era mayor con
agalsidasa beta50,53. La respuesta inmune se produce fundamentalmente en
los hombres50,53, lo cual no es sorprendente, dado que en stos, a diferencia
de lo que ocurre en las mujeres, la actividad enzimtica con frecuencia es nula
y, por tanto, en la mayora de los casos la protena es desconocida para el
sistema inmune, lo que favorece su respuesta.

Un dato de gran importancia es conocer qu influencia tiene la aparicin de


anticuerpos antiagalsidasa sobre los depsitos tisulares y su repercusin clnica
a largo plazo. Se ha descrito que los anticuerpos IgG inhiben la actividad
enzimtica en cultivos de fibroblastos humanos y de clulas de ratones con
enfermedad de Fabry54, que influyen negativamente en el aclaramiento de
Gb3 en la clulas endoteliales cutneas55, que reducen la eliminacin urinaria
de Gb349,53, y que frenan la reduccin de lyso-Gb3 plasmtica50. Estos
efectos negativos pueden ser compensados con el incremento de la
dosis50,53. As, la administracin de 1 mg/kg/14 das de agalsidasa beta
produjo una mayor reduccin de los niveles plasmticos de lyso-Gb3 que 0,2
mg/kg/14 das con las dos enzimas, a pesar de tasas mayores de
seroconversin con agalsidasa beta50. En el estudio de Vedder, et al.53, el
tratamiento con agalsidasa alfa y agalsidasa beta con pauta de 0,2 mg/kg/14
das durante 12 meses no redujo la HVI de los pacientes con o sin
seroconversin, mientras que la dosis de agalsidasa beta de 1 mg/kg/14 das
redujo significativamente la HVI, tanto en los pacientes con anticuerpos como
sin ellos.

La mayora de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta y un 56% con


agalsidasa alfa presentaron, al menos, un acontecimiento adverso durante
todo el perodo de seguimiento38,42. Estos efectos fueron, en su mayora,
leves, relacionados con la infusin, y disminuan con el tiempo. Las reacciones
a la agalsidasa alfa y a la agalsidasa beta son fcilmente controlables mediante
la administracin de antihistamnicos, antipirticos y/o dosis bajas de
esteroides, as como con la reduccin de la tasa de infusin.

Cundo iniciar el tratamiento

Varias razones avalan la necesidad del inicio precoz del TSE, como son: a) la
proteinuria no se reduce con el TSE35-43; b) la proteinuria superior a 1 g/24 h
es un factor pronstico independiente de progresin de la ERC38,39,43; c) la
disminucin del FG es un factor pronstico desde estadios iniciales (ERC de
grado 2) y el TSE puede retrasar, pero no detener, la progresin de la ERC si el
porcentaje de esclerosis glomerular es mayor del 50%37,38; d) en la
enfermedad de Fabry la presencia de ERC es un factor pronstico de la
aparicin de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares25, y en los
pacientes con nefropata, el TSE reduce el riesgo cardiovascular39,40, y e)
algunas observaciones de casos aislados indican que, en nios, el TSE
disminuye, e incluso revierte, la microalbuminuria56, lo que es un dato ms a
favor de la necesidad de un inicio precoz.

Las nuevas recomendaciones sealan que el TSE debe iniciarse cuando el


diagnstico de la enfermedad est establecido y la actividad enzimtica
residual es de cero34. En aquellos pacientes que tienen actividad enzimtica
residual, el TSE debe iniciarse ante cualquier evidencia de afectacin renal34.

Por otro lado, se recomienda que en la enfermedad de Fabry con afectacin


renal se establezcan las medidas generales aplicables a cualquier nefropata
proteinrica, como son la dieta, el control de la HTA y de la hiperlipemia, y la
terapia reductora de la proteinuria con inhibidores de la enzima de conversin
de la angiotensina (IECA) y/o bloqueantes del receptor de la angiotensina II
(ARA II)34,57,58. No hay datos publicados con el inhibidor directo de la renina
(aliskiren), aunque probablemente sea tambin til por su accin
antiproteinrica. Existe el acuerdo general de que un tratamiento ptimo debe
conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg/24 horas y unas cifras
tensionales inferiores a 130/80 mmHg34,59.

La nefropata por la enfermedad de Fabry no recurre en el trasplante renal, y la


supervivencia del injerto a 5 aos es similar a la del resto de los pacientes; sin

embargo, la supervivencia del enfermo es significativamente menor,


fundamentalmente debido a complicaciones cardiovasculares60. En dilisis y
trasplante, el TSE se administrar para el alivio de algunos sntomas como, por
ejemplo, el dolor neuroptico; no obstante, no est claramente establecido el
beneficio de ste en la reduccin de la morbimortalidad cardiovascular y
cerebrovascular61. Algunos estudios refieren que se producen una
estabilizacin o un descenso en la progresin de la HVI, tanto en pacientes
dializados como en pacientes trasplantados62,63; sin embargo, el escaso
nmero de casos y la falta de un grupo control limitan la relevancia de estos
resultados61. En cualquier caso, la administracin del TSE es bien tolerada,
tanto en los pacientes con trasplante renal63,64, como en pacientes en dilisis
peritoneal o en hemodilisis63; en esta ltima, sin prdida de la actividad
enzimtica en tcnicas de alto y de bajo flujo65.

CONCLUSIONES

En la enfermedad de Fabry, la nefropata es una causa importante de


morbilidad y de muerte prematura en los hombres con la afectacin clsica, y
en una proporcin apreciable de mujeres heterocigotas. La proteinuria mayor
de 1 g/24 horas, el porcentaje de esclerosis glomerular, la HTA y el descenso
del FG en el momento del diagnstico son factores predictores de progresin.
Los pacientes con ERC, especialmente los sometidos a TRS, tienen muy
aumentado el riesgo de presentar eventos cardiovasculares y
cerebrovasculares, lo que, a su vez, empeora su pronstico vital.

La prevalencia de la nefropata por la enfermedad de Fabry es muy superior a


la que se pensaba hace unos aos, debido a la existencia de variantes
incompletas en la expresin clnica, de presentacin tarda, con afectacin
predominantemente renal, cardaca y cerebrovascular, y con ausencia de otras
manifestaciones habituales, que son difcilmente diagnosticables si no es
mediante el empleo de programas establecidos. Dada la importancia del
diagnstico precoz, estos programas de deteccin tienen especial
trascendencia en las consultas de nefrologa, donde podran ser implantados
mtodos de deteccin de fcil aplicacin.

El TSE debera aplicarse en fases muy precoces, para prevenir la aparicin de


lesiones estructurales y cambios funcionales renales, dado que la proteinuria
no revierte con aqul, y que la proteinuria mayor de 1 g/24 horas, el porcentaje
de esclerosis glomerular y el descenso del FG son factores pronsticos de
respuesta. Segn la ltimas recomendaciones, el TSE debe iniciarse en el
momento del diagnstico si la actividad enzimtica residual es cero. En los
pacientes con actividad enzimtica residual, el TSE debe comenzarse ante

cualquier evidencia de afectacin renal. Estos enfermos se beneficiarn


tambin de las medidas reductoras de la proteinuria mediante el tratamiento
con IECA/ARA II, as como del resto de las medidas generales de prevencin de
la progresin de la ERC. Existe el acuerdo general de que un tratamiento
ptimo debe conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg/24 h y unas
cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg. Algunos estudios indican que en dilisis
y trasplante renal, el TSE reduce el riesgo cardiovascular, aunque, dado el
escaso nmero de casos analizados, se necesitan nuevos estudios que
permitan conocer mejor esta cuestin.

CONCEPTOS CLAVE

1. La enfermedad de Fabry est causada por el dficit de la enzima lisosomal


-galactosidasa A, que origina el depsito de glicoesfingolpidos en los vasos y
en otros tejidos. Se transmite ligada al cromosoma X, la presentan los hombres
hemicigotos y un porcentaje significativo de mujeres heterocigotas.

2. En la patogenia de la enfermedad son caractersticos la afectacin vascular


con disfuncin endotelial, el engrosamiento de la ntima-media de la pared
arterial y un estado protrombtico.

3. La expresin fenotpica es variable y oscila entre las formas con afectacin


multisistmica y manifestaciones clnicas desde la infancia, y otras formas
tardas generalmente incompletas con cardiopata, nefropata y accidentes
vasculares como afectaciones ms importantes.

4. Su prevalencia es muy superior a la que clsicamente se asuma hace unos


aos, como se ha puesto de manifiesto mediante estudios dirigidos en
pacientes con enfermedad renal crnica, hipertrofia ventricular izquierda o
accidentes cerebrovasculares de origen desconocido.

5. Son de suma importancia el diagnstico y el tratamiento precoces en la


evolucin de la nefropata. La proteinuria mayor de 1 g en 24 horas, y el
descenso del filtrado glomerular en el momento del diagnstico son factores
predictores negativos de progresin y de respuesta al tratamiento. La evolucin
hacia la enfermedad renal crnica es evitable si el tratamiento de sustitucin
enzimtico se aplica muy precozmente.

6. Adems de la sustitucin enzimtica, son importantes las medidas generales


aplicables a cualquier nefropata proteinrica, como el bloqueo del sistema
renina-angiotensina y el control de la hipertensin arterial.

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INTRODUCCIN
La enfermedad de Fabry es un devastador trastorno hereditario poco comn causado
por un gen defectuoso en el organismo. Los trastornos hereditarios (o genticos) son
aquellos que ocurren por anormalidad en algn gen. Uno o ambos padres pueden ser
portadores de un gen defectuoso (mutante) que puede causar una enfermedad, pero
tambin puede aparecer en una familia como una mutacin espontanea (de novo).
La enfermedad de Fabry fue descubierta simultneamente por dos mdicos
dermatlogos, Johannes Fabry en Alemania y William Anderson en Inglaterra. En
algunas ocasiones se le llama tambin Enfermedad de Anderson-Fabry.

DEFINICIN
La Enfermedad de Fabry es causada deficiencia de una enzima llamada alfagalactosidasa (GLA), codificada por un gen que puede sufrir ms de 600 mutaciones,
lo
que
da
origen
a
manifestaciones
clnicas
muy
variables.
El
defecto
en
la
enzima
impide
que
un
lpido
(substancia
grasa)
llamado globotriaosylceramide o GL-3, se acumula dentro de las clulas de todo el
organismo.
La acumulacin de este lpido daa las clulas causa sntomas que van de leves a
severos incluyendo insuficiencia renal, ataques cardiacos y embolias cerebrales que se
presentan generalmente a una edad temprana.

La enfermedad de Fabry se considera como una enfermedad progresiva, destructiva y


potencialmente
mortal.
La enfermedad de Fabry es:

Desorden multisistmico: porque hay muchos efectos simultneos en varios


sistemas del organismo.

Un desorden de almacenamiento lisosomal: el GL-3 se acumula dentro de


los lisosomas de la clula que funcionan como centros de reciclado.

Es una enfermedad congnita hereditaria: Congnita es sinnimo de


hereditaria. La enfermedad de Fabry es una enfermedad que pasa de padres a
hijos pero puede aparecer en una familia como una mutacin espontanea (de
novo).

Es un desorden ligado al cromosoma X: el gen de Fabry defectuoso est


localizado en el cromosoma X que es uno de los dos cromosomas que determinan
el sexo del individuo.

Es un error en el metabolismo de los glicoesfingolpidos: el lpido GL-3 es


un glicoesfingolpido y eso se refiere a la composicin qumica del lpido.

INCIDENCIA
Se calcula que 1 en 40.000 varones tienen la enfermedad de Fabry, mientras que la
prevalencia es de 1 en 117,000 personas independiente del sexo. Puede ser que las
formas leves de la enfermedad que se presentan en la vida adulta y que primeramente
afectan los sistemas cardiovasculares, cerebrovasculares o renales, pueden ser ms
comunes y no ser diagnosticadas.
La enfermedad de Fabry se presenta en todos los grupos tnicos y raciales.

POR QU SE DICE QUE ES UN DEFECTO METABLICO Y


CUL ES LA CAUSA?
El cuerpo continuamente realiza procesos metablicos para producir, reciclar y remover
compuestos.
Todas las clulas de nuestro organismo tienen componentes llamados organelos, entre
ellos
se
encuentran
los lisosomas.
De manera equivocada, a los lisosomas se les llama el basurero de la clula, debido a
que su funcin ms conocida es la de digerir y eliminar todos los residuos que ya no
sirven,
ms
bien
son
como
plantas
de
reciclaje.
Los lisosomas contienen una variedad de enzimas especficas (cerca de 50) que se
encargan de degradar a componentes celulares como lpidos o cidos grasos (como el
colesterol), ya sea porque ya no funcionan o porque se deben renovar o reciclar. Este
proceso es semejante al que hacemos al comer y digerir los alimentos.

Este proceso es fundamental, cuando los lisosomas no funcionan correctamente, no se


degradan los componentes celulares y se acumulan dentro de los lisosomas siendo
perjudiciales para la clula. Estos efectos negativos son de tal magnitud que se reflejan
en forma de enfermedades, en la mayora de los casos, mortales.

QU PASA EN LA ENFERMEDAD DE FABRY?


Cuando una persona hereda el gen anormal que causa la enfermedad de Fabry, en los
lisosomas de las clulas de su cuerpo no se produce suficiente cantidad de una enzima
importante llamada alfa-galactosidasa A o, alfa-GAL la cual es requerida para
metabolizar y eliminar una substancia grasa llamadaglobotriosilceramida o GL3 (compuesta por tres molculas de azcar y una substancia lpida).
La alfa-GAL (activa dentro de los lisosomas), ayuda a eliminar el GL3 acumulado en las
clulas, degradndolo en partculas ms pequeas, las cuales salen de las clulas y son

llevadas al torrente sanguneo. Una vez que estas partculas entran al torrente
sanguneo, son eliminadas o reutilizadas para formar otras substancias.
Las mutaciones en el gen GLA, alteran la funcin y estructura de la enzima
impidindole que metabolice y degrade el GL-3. Como resultado, esta substancia
grasosa se acumula dentro de los lisosomas de las clulas de todo el organismo, (es
por esto que la enfermedad de Fabry se considera tambin unaenfermedad de
almacenamiento lisosomal), particularmente en las clulas que recubren los vasos
sanguneos, en la piel y las clulas del rin, corazn y cerebro, causando la variedad
de
signos
y
sntomas
de
la
enfermedad
de
Fabry.
La acumulacin de GL-3 en las clulas puede conducir eventualmente a problemas que
son causa de muerte.

CMO SE HEREDA LA ENFERMEDAD DE FABRY?


La enfermedad de Fabry es hereditaria y tiene un patrn de herencia ligado al
cromosoma X que es uno de los cromosomas que determinan el sexo individual. Es
decir, la causa es un gen defectuoso que se encuentran en el cromosoma X.
Puesto que los varones solamente tienen un cromosoma X, heredado de sus madres y
un cromosoma Y heredado de su padre (mientras que las nias tienen dos cromosomas
X uno de cada progenitor), si heredan un gen defectuoso en el nico cromosoma X
que tienen, desarrollarn la anomala o enfermedad ya que no disponen de ninguna
copia normal de ese gen.
Para entender esto, es necesario hacer una revisin de lo que son los genes, los
cromosomas y la herencia:
Principios bsicos: en cada una de las clulas de nuestro cuerpo existe un
compartimento especial llamado ncleo en donde se guarda el DNA o material
gentico. Los cromosomas estn compuestos por miles de genes. Cada uno de ellos
contiene instrucciones exactas para nuestro desarrollo y crecimiento.

Un gen indica cmo debe hacer el cuerpo para producir una protena y determinan
tambin algunas caractersticas en la apariencia de cada persona. Cada uno de estos
genes est guardado en un lugar preciso de un cromosoma como un fichero
perfectamente
organizado.
En la especie humana hay 46 cromosomas ordenados por pares, por lo tanto hay 23
pares, uno de ellos heredado de pap y otro de mam, entonces cada receta viene por
duplicado. Solo uno de esos pares es determinante del sexo de las personas, XX para la
mujer y XY para el hombre

Herencia ligada al sexo: En este tipo de herencia los bebs de sexo


masculino heredan afecciones provocadas por genes localizados en el cromosoma
X que les transmiten las madres, mientras que las nias tienen dos cromosomas X
uno de cada progenitor y si heredan un gen defectuoso en el nico cromosoma X
que tienen, desarrollarn la anomala o enfermedad ya que no disponen de
ninguna copia normal de ese gen.

CUL ES
FAMILIA?

EL

RIESGO

PARA

LOS

MIEMBROS

DE

LA

Padres de un varn afectado:

El padre no est afectado

En una familia con ms de un miembro afectado, la madre es un portador


obligado.

Si solamente un individuo est afectado, la madre de este varn se pudiera ser


portadora. Son raras las mutaciones de novo.

Las portadoras de un cromosoma X anormal pueden mostrar sntomas


de afeccin.
Una portadora (con o sin sntomas).

Tiene riesgo de transmitir la mutacin GLA al 50% de los varones y al 50% de


sus hijas.

Si la mutacin que causa la enfermedad no puede ser detectada en el ADN de la


madre del nico miembro varn de la familia que padece la enfermedad de Fabry,
el riesgo para los hermanos es bajo por que la mutacin ocurri de novo en el
enfermo.

Hijos de un varn afectado.

Todas las hijas mujeres heredan el X con la mutacin y pueden tambin


presentar sntomas.

Todos los hijos varones de un varn afectado, no estarn afectados. Ellos


reciben el cromosoma Y de su padre y, por lo tanto, el hijo no puede heredar la
enfermedad de Fabry de su padre.

Algunas mujeres son afectadas tan severamente por los sntomas como los hombres en
la forma clsica de la enfermedad, mientras que otras, pueden estar asintomticas o
presentar sntomas leves. Recientemente, los investigadores y los mdicos tratantes
han visto que las mujeres que no presentan sntomas son la excepcin ms que la
regla.
En una familia con ms de un individuo afectado, la madre de un varn afectado es
un portador obligado. Si solamente uno de los varones de la familia tiene la
Enfermedad de Fabry, su madre puede ser portadora ya que es muy raro que ese nico
varn afectado tenga una mutacin de novo.

CLASIFICACIN
La enfermedad de Fabry abarca un amplio espectro de signos y sntomas que van
desde la forma clsica, que se presenta en los varones con menos de 1% de
actividad de la enzima alfa-GAL A, hasta laforma atenuada o de presentacin
tarda.
La forma clsica generalmente se inicia en la niez o en la adolescencia con crisis
peridicas de dolor severo en las extremidades, la aparicin de lesiones vasculares y
opacidades caractersticas de la crnea o de los lentes oculares y proteinuria (aparicin
de
protena
en
la
orina).
El deterioro gradual de la funcin del rin que termina en insuficiencia renal ocurre
generalmente en los hombres entre la tercera y quinta dcada de la vida. En esa etapa
de la vida, la mayora de todos estos hombres que fueron tratados de la enfermedad
renal, desarrollan enfermedad cardiovascular y cerebrovascular las cuales son la
principal causa de muerte. Las mujeres presentan sntomas ms leves que los hombres
y
una
edad
de
inicio
ms
tarda.
En contraste, los hombres que presentan la forma atenuada o de inicio tardo de la
Enfermedad de Fabry -con un nivel de actividad de ms de 1% de la enzima alfa-GAL
A-, no presentan los sntomas iniciales de lesiones de la piel, cambios oculares,
hipohidrosis y dolor en las extremidades. Pero s desarrollan padecimientos del
corazn, de los riones o del cerebro (por ejemplo embolias cerebrales) en la edad
adulta.

SIGNOS Y SNTOMAS
Enfermedad de Fabry clsica
Varones afectados: en los varones afectados con la forma clsica de la Enfermedad
de Fabry, las principales manifestaciones clnicas son el resultado de la acumulacin
progresiva lisosomal deglobotriaosilceramide (GL-3) en el epitelio vascular (la capa
interna de los vasos sanguneos).

La enfermedad progresa lentamente y los sntomas de dao en los riones,


corazn o cerebro, generalmente se presentan entre los 30 y 45 aos de edad.
Muchos de los afectados son diagnosticados por primera vez, cuando el material
acumulado empieza a afectar la funcin del rin o del corazn.

La enfermedad renal es una complicacin mayor y es por eso que es


importante monitorear anualmente la funcin del rin por medio de pruebas de
laboratorio de orina y de sangre.
Aunque la presencia de protena en la orina (proteinuria) puede detectarse
tempranamente, la insuficiencia renal generalmente se presenta hasta la tercera o
quinta dcada de la vida. La muerte ocurre debido a las complicaciones por la
enfermedad renal, del corazn y/o enfermedad vascular cerebral.
Los angioqueratomas (o lesiones en la piel) que son una de las primeras
manifestaciones de la Enfermedad de Fabry- aparecen como un conjunto -tipo
erupcin- de puntitos (dilataciones de un vaso sanguneo) de color que va de rojo
obscuro a azul negro, en las capas superficiales de la piel. Estas lesiones pueden ser
planas o ligeramente elevadas. En las lesiones grandes se puede observar tambin un
ligero engrosamiento de la piel (hiperqueratosis).

Estas lesiones son ms densas entre el ombligo y las rodillas y son ms comunes en las
caderas, espalda, muslos, nalga, pene y escroto y tienden a ser simtricas en ambos
lados. Sin embargo, esto puede variar mucho. Es frecuente tambin que se presenten
en la mucosa oral, en la conjuntiva del ojo y en otras mucosas.
El nmero y la densidad de los queratomas aumentan con la edad y son ms
frecuentes en los hombres que en las mujeres. Se han reportado casos en los que
existen unas cuantas lesiones en la piel y solamente la cuidadosa revisin mdica
puede revelar estas lesiones aisladas principalmente en el escroto y en el ombligo.
En la mayora de los casos, no producen ningn problema fsico, pero a la persona
afectada
le
molesta
la
apariencia
de
erupcin
que
tiene.
Dolor: que ocurre como crisis de dolor intenso de tipo quemante en las extremidades
distales, manos y pies(acroparestesias). Estos episodios se inician en la niez o en la
adolescencia y sealan el principio clnico de la enfermedad de Fabry.
Pueden durar desde minutos hasta varios das y generalmente son detonadas por el
ejercicio, la fatiga, el estrs emocional o los cambios rpidos en temperatura o
humedad. Frecuentemente, el dolor se irradia hacia la parte de arriba de la extremidad
y a otras partes del cuerpo. El dolor en el abdomen o en la parte baja del vientre puede
simular
una
crisis
de
apendicitis
o
clico
renal.
Se han descrito dos tipos de crisis: las episdicas que se caracterizan por un dolor
intenso y quemante que se origina en las extremidades y se irradia hacia los muslos y
otras partes del cuerpo y el dolor crnico que se caracteriza por una sensacin de
adormecimiento
y
hormigueo
constante
(parestesias).
Las crisis de dolor dejan a la persona afectada en un estado de debilidad que puede
tomar
das
y
hasta
semanas
para
recuperarse.
Estas crisis disminuyen en severidad y frecuencia con la edad, sin embargo, en algunos
de los individuos afectados con la enfermedad de Fabry, la frecuencia aumenta y el
dolor puede ser tan agudo e incapacitante que el individuo llega a contemplar el
suicidio.
La causa de estos dolores se presume que es el resultado de la acumulacin de
los glicoesfingolpidos no metabolizados (molculas qumicas que forman parte de
la membrana celular) en la capa interna de los vasos sanguneos capilares que llevan la
sangre a los nervios perifricos. Esta acumulacin disminuye la luz del vaso sanguneo
el cual, adems, se contrae y esto es lo que causa ese dolor tan severo.
Hipohidrosis (total o parcial ausencia de sudoracin): para complicar un poco
ms la sensibilidad a los cambios de temperatura, las personas afectadas con la
enfermedad de Fabry, frecuentemente sufren de anhidrosis o hipohidrosis y debido a
esta dificultad para sudar (o incapacidad total) es importante tener que tener en

cuenta que puede presentarse un golpe de calor o hipertermia. Los nios se ponen
colorados de la cara y les pueden arder las manos y los pies. Puede ser necesario mojar
las
manos,
la
cara
y
los
pies
para
bajar
la
temperatura.
Es un dato que se presenta tempranamente y que casi siempre aparece en las
personas afectadas con la enfermedad de Fabry y puede ser causa de intolerancia al
calor
y
al
ejercicio.
Sntomas oculares: otro de los signos aparentes de la enfermedad de Fabry son
detectados nicamente por el oftalmlogo y pueden involucrar a la crnea, el
cristalino, la conjuntiva y la retina. Se observa una opacidad caracterstica de la crnea
(crnea verticilata) en los varones y en la mayora de las mujeres afectadas. Y los
cambios lenticulares incluyen la llamada catarata de Fabry. Ninguna de ellas
interfiere con la agudeza visual. En algunas ocasiones, el oftalmlogo puede observar
tambin dilatacin de los vasos sanguneos de la conjuntiva (lo blanco del ojo) y de la
crnea.

ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
CEREBROVASCULAR

RENAL

La enfermedad progresa lentamente y los sntomas de dao en los riones, corazn o


cerebro, generalmente se presentan entre los 30 y 45 aos de edad. Muchos de los
afectados son diagnosticados por primera vez, cuando el material acumulado empieza
a
afectar
la
funcin
del
rin
o
del
corazn.
La enfermedad cardiovascular est presente en la mayora de los varones adultos que
presentan la forma clsica de la Enfermedad de Fabry. Se considera como una causa de
muerte, particularmente despus del tratamiento de insuficiencia renal, dilisis crnica
o trasplante de rin.

El crecimiento del ventrculo izquierdo del corazn, la falla de la vlvula mitral


(insuficiencia mitral) y anormalidades en la conduccin elctrica de los latidos del
corazn, son datos que se pueden presentar desde temprana edad.

MANIFESTACIONES CEREBROVASCULARES (DE LOS VASOS


SANGUNEOS DEL CEREBRO):
pueden incluir formacin de trombos (cogulos) que ocluyen los vasos sanguneos del
cerebro e impiden que llegue el oxgeno causando isquemia (cuando baja la
oxigenacin) o infarto cerebral (cuando se ocluye totalmente), convulsiones, hemiplejia
o franca hemorragia cerebral (cuando se revienta el vaso sanguneo).
Las manifestaciones cerebrovasculares pueden ser muy frecuentes en la enfermedad
de Fabry.

PROBLEMAS RENALES:
Como la mayora de los aspectos de la enfermedad de Fabry, los problemas renales
incrementan su severidad con la edad. La acumulacin progresiva de
glicoesfingolpidos en los vasos sanguneos del rin, interfiere con la funcin renal
dando como resultado azotemia (exceso de urea o de otros desechos nitrogenados en
la
sangre)
e
insuficiencia
renal.
Aunque la presencia de protena en la orina (proteinuria) puede detectarse
tempranamente, la insuficiencia renal generalmente se presenta hasta la tercera o
quinta dcada de la vida. Con la edad, se observa un gradual deterioro en la
reabsorcin, secrecin y excrecin de los tbulos renales. Ocasionalmente se presenta
tambin
poliuria
(exceso
de
orina).
La enfermedad renal es una complicacin mayor y es por eso que es importante
monitorear anualmente la funcin del rin por medio de pruebas de laboratorio de
orina
y
de
sangre.
La muerte sobreviene a consecuencias de la insuficiencia renal a menos de que se
establezca un tratamiento de hemodilisis o se realice un trasplante de rin.

OTRAS CARACTERSTICAS CLNICAS:


adems de lo descrito anteriormente, tanto hombres como mujeres con la enfermedad
de Fabry clsica pueden presentar manifestaciones gastrointestinales, de la audicin o
pulmonares.

Gastrointestinales: la acumulacin de los glicoesfingolpidos en los vasos


capilares de las paredes del intestino puede causar episodios de diarrea, nusea,

vmito, retortijones, distencin abdominal y mala absorcin. Los estudios de R.X.


revelan cambios en el aspecto del intestino delgado y grueso. Estos dolores son
una causa importante de anorexia.
Pulmonares: Algunos de los individuos afectados presentan manifestaciones
pulmonares como bronquitis crnica o dificultad para respirar (disnea). Este
problema se presenta cuando no hay enfermedad cardiaca o renal.
Vascular: puede haber hinchazn de las piernas en la edad adulta, vrices o
algn otro problema. La hinchazn es progresiva e irreversible y obliga el uso de
medias de compresin.
Se ha reportado tambin prdida auditiva de los sonidos de alta frecuencia,
mareos, dolores de cabeza y debilidad general.
Psicolgicos: la depresin, ansiedad, fatiga severa y otras manifestaciones
psicolgicas, llevan a una disminucin en la calidad de vida de muchos de los
individuos afectados.

MANIFESTACIONES CLNICAS EN LAS MUJERES


Las mujeres van desde asintomticas (que no tienen ningn sntoma) durante su vida
normal, hasta afectaciones tan severas como las que tienen los varones. Estas
variaciones
se
atribuyen
a
la
inactivacin
del
cromosoma
X.
La mayora de las mujeres que vienen de familias donde los varones tienen la forma
clsica de la enfermedad de Fabry, presentan un curso ms leve y tienen mejor
pronstico
que
los
varones.
Se considera que el sntoma ms comn (que se presenta en el 70% de las mujeres) es
el cambio caracterstico en la crnea y las opacidades en los lentes oculares que no
llegan
a
disminuir
la
visin.
Otros sntomas incluyen fatiga, dolor en las extremidades (acroparestesias),
angioqueratomas que generalmente estn aislados y son escasos, e hipohidrosis.
Pueden
tambin
presentar
dolor
abdominal
y
diarrea
crnica.
Con la edad, los portadores pueden desarrollar un crecimiento que va de leve a
moderado- del corazn izquierdo y problemas en las vlvulas cardiacas y pueden llegar
hasta
crecimiento
del
corazn
e
infartos.
La ocurrencia de los problemas cerebrovasculares que incluyen ataques de isquemia
(falta de oxigenacin de una parte del cerebro), es consistente con la patologa de los
vasos
capilares,
caracterstica
de
la
enfermedad
de
Fabry.
En el rin pueden tambin presentar algunos sntomas como presencia de glbulos
rojos,
glbulos
blancos
y
protena
en
la
orina.
Las manifestaciones ms severas en las portadoras femeninas incluyen un significativo
crecimiento del corazn izquierdo, cardiomegalia, isquemia del miocardio e infarto
cardiaco, arritmia en los latidos del corazn, embolias cerebrales e insuficiencia renal.
Cerca del 10% de las portadoras desarrollan insuficiencia renal y requieren de dilisis o
de trasplante de rin. Se ha reportado que algunas de ellas han presentado sntomas
iguales a los que se ven en un varn severamente afectado.

MANIFESTACIONES CLNICAS EN LOS NIOS


El proceso de la enfermedad de Fabry se inicia en la primera infancia o incluso desde la
etapa fetal. Sin embargo, en contraste con otras enfermedades de acumulacin
lisosomal, la mayora de las personas afectadas permanecen sin presentar ningn
sntoma
durante
los
primeros
aos
de
vida.
Los primeros datos clnicos que interfieren con el bienestar del nio aparecen entre los
3 y 10 aos de edad y generalmente un poco ms tarde en las nias que en los nios.
Los sntomas iniciales son el dolor y los angioqueratomas. Los nios continan jugando
y corriendo hasta que un da aparece un intenso dolor en los pies que los hace caer.
Este dolor no se parece a ningn otro que hayan sentido y puede desaparecer en
minutos. La madre no puede quitar con nada el dolor quemante que tiene el nio en

manos
y
pies.
Sin embargo, el dolor puede confundirse con dolores por crecimiento y los
angioqueratomas pueden no tomarse en cuenta en una revisin de rutina con el
pediatra, principalmente si estn confinados en ciertos lugares como la parte de atrs
de
la
oreja.
Con el tiempo, el nio aprende cul es el factor desencadenante del dolor: sobre
ejercicio, cambios bruscos de temperatura, fiebre que aparece sin causa alguna,
principios de estaciones (primavera, etc.), o el estrs de la actividad diaria.
El problema renal y cardiaco puede iniciarse tambin en la niez y es por esto que es
de gran importancia un diagnstico temprano que permita un cuidadoso monitoreo.
Otros sntomas incluyen una disminucin marcada en la capacidad de sudar
(hipohidrosis), problemas gastrointestinales que pueden ser considerados como una
inflamacin crnica del intestino, nusea y vmito recurrente, vtigo, dolores de
cabeza y fiebre.

VARIANTES ATPICAS DE LA ENFERMEDAD DE FABRY


La presencia tarda de la enfermedad de Fabry con manifestaciones en el sistema
cardiovascular, renal y cerebrovascular, puede ser mucho ms frecuente que lo que
anteriormente se sospechaba.
Variante cardiaca: Los varones con enfermedad del corazn no tienen sntomas
durante la mayor parte de su vida hasta la sexta a octava dcada cuando inician con
crecimiento (hipertrofia) del lado izquierdo del corazn, insuficiencia de la vlvula
mitral (que comunica una de las cavidades superiores del corazn con la inferior) y leve
presencia de protena en la orina (proteinuria) con una funcin normal del rin para
esa edad.
Muchos de ellos han llegado al diagnstico despus de presentar problemas cardiacos
por crecimiento del corazn. Generalmente no desarrollan problemas renales.
La variante cardiaca de la enfermedad de Fabry puede afectar a mujeres igual que a los
hombres.
Variante renal: esta variante fue identificada en individuos japoneses que estaban en
dilisis crnica. Los investigadores consideran que es apropiado hacer estudios de
laboratorio en los individuos a los que se les hace dilisis o trasplante renal, para
descartar la enfermedad de Fabry.

DIAGNSTICO
Dada la naturaleza progresiva, destructiva y potencialmente mortal de la enfermedad
de Fabry, la identificacin, evaluacin y diagnstico tempranos son crticos para la
salud
y
bienestar
de
los
individuos
afectados.
Los sntomas de esta enfermedad son muy variados pero bien definidos y claros para el
mdico especialista, para el genetista, otros profesionales de la salud y para los
mismos afectados. Sin embargo, para los mdicos que no tengan un conocimiento
ntimo de esta enfermedad rara, reconocer la enfermedad de Fabry como tal, es como
buscar
una
aguja
en
un
pajar.
Conectar todos los sntomas y reconocer la enfermedad para permitir una evaluacin,
generalmente es difcil y se presta a un diagnstico equivocado que retrasa el
tratamiento adecuado. Y esto puede ser an ms complicado para las mujeres que
heredaron el gen mutado ya que es hasta muy recientemente que se ha reconocido
que la enfermedad de Fabry puede ser tan severa entre hombres como entre las
mujeres.
Una forma para incrementar las probabilidades de un diagnstico temprano es
aprender sobre la enfermedad y entender quin se encuentra a riesgo de desarrollarla.
Por ejemplo, la enfermedad de Fabry es hereditaria, y las personas con familiares
afectados por la enfermedad tienen ms probabilidades de tener este trastorno que
otras
personas
sin
antecedentes
familiares.

Una vez que se sospecha que la persona tiene la enfermedad de Fabry, es necesario
que el genetista haga una evaluacin y pruebas de laboratorio para confirmar si el gen
de Fabry est presente. Si este es el caso, entonces es necesario determinar los pasos
a
seguir
para
la
evaluacin,
monitoreo,
manejo
y
tratamiento.
Los individuos que saben y conocen su diagnstico contra los que tienen una calidad
de vida disminuida por causas desconocidas- tienen un enfoque diferente para
arreglrselas con su enfermedad. Existen todava miles de personas que sufren y
mueren a causa de la enfermedad de Fabry que no entienden las causas.
Diagnstico clnico: El mdico puede sospechar que la persona presenta un caso de
Enfermedad de Fabry cuando presenta:

Crisis peridicas de dolor severo en las extremidades (acroparestesias)

Lesiones vasculares en la piel (angioqueratomas)

Hipohidrosis (falta de sudoracin).

Opacidades caractersticas de la crnea y de los lentes del ojo

Accidente cerebrovascular

Crecimiento del ventrculo izquierdo del corazn

Insuficiencia renal de causa desconocida.

ESTUDIOS DE LABORATORIO
Si el examen clnico hace que el mdico sospeche el diagnstico de enfermedad de
Fabry, el diagnstico puede confirmarse mediante un simple anlisis de sangre en el
que
se
mide
la
actividad
de
la
enzima
a-galactosidasa.
Medicin de la enzima GAL-A: En los hombres, el mtodo ms eficiente y confiable para
diagnosticar la Enfermedad de Fabry, es la demostracin de la deficiencia de la
actividad de la enzima -galactosidase A (-Gal A) en el plasma, en los leucocitos y/o
en las clulas de la piel.

Los varones con la forma clsica de la Enfermedad de Fabry tienen menos del
1% de actividad de la enzima -galactosidase A (-Gal A).

Los hombres con la forma leve de la Enfermedad de Fabry tienen una actividad
residual de la enzima -galactosidase A (-Gal A) que es mayor a 1% de lo normal.

En las mujeres, esta medicin no es confiable. Aunque la demostracin de la


disminucin del nivel de la enzima -galactosidase A (-Gal A) puede considerarse
como un diagnstico de portador, son muchas las que, a pesar de ser portadoras,
tiene un nivel de actividad normal de la enzima -galactosidase A (-Gal A).
Pruebas moleculares: GLA es el nico gen que se ha relacionado con la enfermedad
de Fabry y casi el 100% de los hombres tienen una mutacin GLA.
Se considera que las pruebas moleculares genticas son el mtodo ms confiable para
confirmar el diagnstico de enfermedad de Fabry y detectar con seguridad a las
mujeres portadoras cuando se conoce el gen mutado.
Identificacin de los familiares que pueden estar en riesgo de padecer la
Enfermedad de Fabry: La identificacin temprana, si se conoce la mutacin gentica
en la familia, es necesaria para identificar a los pacientes antes de que se desarrolle la
enfermedad. Esto se hace por medio de las pruebas genticas moleculares y permite
iniciar de inmediato el tratamiento de reemplazo enzimtico en los que estn
afectados.
El mdico puede pedir un examen oftalmolgico buscando las caractersticas

opacidades de la crnea, cuando el anlisis anterior no es informativo y no se ha


identificado el gen mutado. Sin embargo, solamente el 80% de las mujeres portadoras,
tienen lesiones en la crnea.
Otros miembros de la familia: Las tas maternas de la persona afectada con la
enfermedad de Fabry pueden tener el riesgo de ser portadoras y sus hijos,
dependiendo del sexo, tienen el riesgo de ser portadoras o incluso de estar afectadas.
Es importante que se les ofrezca consejo gentico.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
El dolor que se presenta en la enfermedad de Fabry generalmente se asocia con fiebre
leve y cambios en el anlisis de sangre (aumento en la velocidad de sedimentacin de
los glbulos rojos de la sangre); estos sntomas generalmente llevan a un diagnstico
errneo
de
fiebre
reumtica
o
neurosis.
Los sntomas en los individuos con la enfermedad de Fabry son similares a otros
padecimientos incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil, lupus eritematoso,
sndrome
de
Raynaud
o
incluso
de
un
infarto
temprano.
Los varones con la enfermedad de Fabry pueden no ser diagnosticados como tales en
las clnicas del corazn o en las renales en donde se les diagnostica como insuficiencia
renal.
El diagnstico diferencial de las lesiones de la piel, deben excluir otras posibilidades
ninguna de las cuales tiene la tpica estructura celular de la enfermedad de Fabry.

TRATAMIENTO
La complejidad de la Enfermedad de Fabry generalmente requiere de un equipo de
mdicos especialistas que trabajen para lograr una mejor calidad de vida para estas
personas. Para establecer el grado de extensin de la enfermedad, este equipo mdico
recomendar que se hagan las siguientes evaluaciones:

Un examen fsico cuidadoso que establezca la evidencia de acroparestesias,


hipohidrosis o cualquier otra manifestacin tpica de la enfermedad de Fabry.

Estudios de la funcin renal.

Evaluacin cardiaca que incluya una Ecocardiografa.

Examen cuidadoso de la piel buscando angioqueratomas.

Estudio audiolgico.

Evaluacin oftalmolgica.

Revisin neurolgica.

Los expertos recomiendan que el tratamiento de reemplazo enzimtico (TRE) se inicie


lo antes posible en todos los varones afectados con la Enfermedad de Fabry incluyendo
a los nios y a los que tengan insuficiencia renal y que estn pasando por dilisis o
trasplante de rin as como en las mujeres que tengan signos de avance en la
enfermedad porque estn en riesgo de presentar complicaciones cardiacas,
cerebrovasculares
y
neurolgicas.
Es necesario acudir a la consulta mdica con la frecuencia que el mdico considere
necesario para controlar la funcin renal y hacer evaluaciones del corazn y auditivas.
Es importante evitar el cigarro y el humo del cigarro.

TRATAMIENTO PALIATIVO DE LAS MANIFESTACIONES:


Acroparestesias: el primer nivel de tratamiento para las personas afectadas con la
enfermedad de Fabry, es el preventivo. Los episodios de dolor generalmente llegan por
alguna causa como puede ser el estrs, la exposicin al sol o al calor, cambios en la

temperatura,
ejercicio
fsico,
fiebre
o
alguna
enfermedad.
Es importante que la persona aprenda a reconocer la causa-efecto entre estos factores
y el dolor y hacer todo lo posible para evitar estos factores de riesgo.
Las personas que tienen dolores severos frecuentemente, pueden beneficiarse con
algunos medicamentos que le haya prescrito el mdico tratante quien adems le dir
la forma y frecuencia con que deben tomarse para prevenir y disminuir la frecuencia y
severidad
de
los
ataques
de
dolor.
Otras medidas preventivas incluyen evitar el humo del cigarro, y acudir regularmente
con
el
mdico
para
monitorear
la
salud
en
general.
El siguiente nivel de tratamiento es la terapia especfica para las posibles
complicaciones de la enfermedad de Fabry.
Enfermedad renal: la insuficiencia renal es la complicacin tarda ms frecuente en
los varones con la enfermedad de Fabry de tipo clsico, por lo que el mdico enfocar
su tratamiento a reducir la presencia de protena en la orina.
Para los que tienen una leve reduccin en la funcin de los riones, seguramente el
mdico recomendar una dieta baja en sodio, pero para los que estn afectados
severamente se les puede ofrecer dilisis y trasplante de rin. El xito de este
trasplante ofrece la habilidad de restaurar la funcin renal y les ofrece a las personas
afectadas un mejor pronstico.
Hipohidrosis: al participar en actividades al exterior, es importante ensearle a cuidar
su temperatura para mantenerse fresco, existen varios artculos en el mercado como
ventiladores de mano, chalecos refrescantes o, simplemente, masticar cubitos de hielo,
vestirse en capas y usar ropa de colores claros o evitar la exposicin directa a los rayos
del sol. En algunos casos es necesario suspender las actividades fsicas en el colegio.
Problemas gastrointestinales: para aquellos que presentan problemas
gastrointestinales, generalmente tienen que planear su vida alrededor de la
localizacin del sanitario ms cercano. Los inconvenientes se inician alrededor de los
30 a 60 minutos despus de los alimentos y esto, adems, dificulta las relaciones
sociales. Los episodios de vmito y diarrea son agotadores y debilitantes e impiden una
asistencia regular a la escuela o al trabajo. La dieta puede tener importancia pero es
difcil detectar cul sera la mejor, se aconseja varias pequeas comidas al da.

TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMTICO. PREVENCIN DE


LAS MANIFESTACIONES PRIMARIAS:
El tratamiento convencional no incluye el tratamiento del defecto de la enfermedad de
Fabry y es por esto que en el ao 2001 se introdujo el tratamiento de reemplazo
enzimtico
(TRE)
.
Se recomienda que esta terapia se inicie lo ms pronto posible en todos los varones en
los que se haya confirmado el diagnstico incluyendo a los nios y a los que estn en
dilisis y en las mujeres que tengan una enfermedad de Fabry significativa para evitar
las
complicaciones.
Sin embargo, se reconoce que todava existen numerosos aspectos de su aplicacin
que tienen que ser explorados y entendidos.
Embarazo: aunque tericamente la TRE est contraindicada durante el embarazo y la
lactancia, la decisin de iniciarla y mantenerla debe de hacerla el mdico en cada caso
en particular y siempre monitoreando cercanamente a la embarazada.
Prevencin de las complicaciones secundarias: la profilaxis que se sigue con las
personas afectadas con problemas cardiovasculares, renales o cerebrovasculares que
tienen la enfermedad de Fabry, es la misma que se sigue con la poblacin en general:

Buscar disminuir la presencia de protena en la orina, controlar la hipertensin y


normalizar el colesterol.

En algunas ocasiones el mdico recomendar algn medicamento suave (tipo


aspirina) para prevenir la formacin de cogulos.

Seguimiento: se recomienda una evaluacin anual o ms frecuente de la funcin


renal,
del
corazn
y
de
la
audicin.
Debe evitarse el cigarro y el humo del cigarro.

NUEVAS TERAPIAS EN INVESTIGACIN


En la actualidad, ya se est ensayando la Terapia Gnica, para intentar curar algunas
afecciones genticas. En la terapia gnica se trata de usar la ingeniera gentica para
corregir un gen defectuoso, y ojal, reemplazarlo por el gen normal, en forma
permanente.
Desde 1990, se estn llevando a cabo varios intentos de terapia gnica humana
clnicamente controlados.

CONSEJO GENTICO
El genetista confirmar el diagnstico, dar a los padres una explicacin clara de la
enfermedad, cul es su pronstico, el tratamiento posible, plantear los controles en la
evolucin para prevenir complicaciones, establecer el riesgo que existe o no- de
repeticin en la familia. En caso necesario, les informar sobre la posibilidad del
diagnstico prenatal y sus mtodos, riesgos y certezas sobre la patologa y sobre otras
posibles
opciones
reproductivas.
El estudio clnico de un nio posiblemente afectado por una enfermedad gentica
requiere de una gran experiencia y mucha prudencia para proponer una hiptesis
diagnstica. De ella dependern el pronstico del nio y el consejo gentico adecuado
a
los
padres.
Un
error
puede
tener
graves
consecuencias.
Actualmente los genetistas clnicos experimentados conocen bien alrededor de unos
200 sndromes dismrficos, los ms frecuentes; esto representa solamente un pequea
parte (5%) de lo descrito en la literatura internacional la cual se enriquece
continuamente.
An as, actualmente, los mejores equipos especializados estiman poder llegar a un
diagnstico certero, en el mejor de los casos, solamente en el 50% de los pacientes.
Usa nuestra seccin de directorio de Genetistas para localizar a un
profesional especializado en gentica en tu rea.

PLANEACIN FAMILIAR
El momento ms adecuado para determinar el riesgo gentico, definir el estado de
portador y discutir la posibilidad de realizar pruebas genticas prenatales, es
justamente
antes
del
embarazo.
Es apropiado ofrecer Consejo Gentico (que incluyan la discusin acerca de los riesgos
potenciales para los hijos futuros y las opciones de reproduccin que puedan existir) a
los adultos jvenes que estn afectados, son portadores o tienen el riesgo de ser
portadores de la enfermedad de Fabry.
Pruebas prenatales: Para las parejas que tienen el riego de tener un hijo con la
enfermedad de Fabry, existen varias opciones que pueden discutirse a fondo durante la
consulta con el genetista.
El diagnstico prenatal de la enfermedad de Fabry puede hacerse entre la semana 10 y
12 del embarazo con una muestra de vellosidades corinicas o bien, entre la semana
15 y 18 por amniocentesis (toma de muestra de lquido amnitico). Con estas muestras
se determina el sexo y se mide la actividad de la enzima a-galactosidase A para
determinar si el feto est o no est afectado con la enfermedad de Fabry.
Si el resultado del cariotipo es 46, XY a-Gal, se medir la actividad enzimtica en las
clulas fetales. Si se conoce la mutacin GLA de la familia, entonces el diagnstico se
confirma por las pruebas moleculares del ADN fetal.
Diagnstico preimplantacional: Esta prueba requiere que se realice un embarazo in
vitro y realizar el estudio antes de implantar al beb, puede ser una opcin para

algunas familias en las cuales se ha identificado el gen que causa la enfermedad de


Fabry.

PRONSTICO
Las personas afectadas con la enfermedad de Fabry generalmente sobreviven hasta la
edad adulta, pero tienen un riesgo incrementado de tener embolias cerebrales, infartos
cardiacos, enfermedades cardiacas e insuficiencia renal.

ORGANIZACIONES DE APOYO
Aunque te puedes sentir totalmente solo en el diagnstico, existen muchas
organizaciones y sociedades que ayudan a los pacientes y a sus familias a reunirse con
otras personas para compartir experiencias similares. Algunas de ellas incluso ofrecen
informacin educativa y prctica.
Fabry
Support
and
Information
Group
(FSIG)
Phone:
660-463-1355
Email: info@fabry.org; www.fabry.org
National Fabry Disease Foundation (NFDF)
Phone: 800-651-9131 (toll-free)
Email: info@fabrydisease.org
www.fabrydisease.org
National Library of Medicine Genetics Home Reference
Fabry disease
Canadian MPS Society
Phone: 800-667-1846; 604-924-5130
Email: info@mpssociety.ca
www.mpssociety.ca
National Tay-Sachs and Allied Diseases Association, Inc. (NTSAD)
Phone: 800-906-8723 (toll-free)
Email: info@ntsad.org
www.ntsad.org
Fabry Registry
Phone: 800-745-4447 ext 15500 (toll-free); 617-591-5500
Email: fabryregistry@genzyme.com
Fabry Registry
Instituto de Errores Innatos del Metabolismo
Bogot, Colombia
e-mail: abarrera@javeriana.edu.co
www.javeriana.edu.co

La enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria rara que consiste en


un trastorno del metabolismo de los lpidos. Este trastorno metablico se debe
al dficit hereditario de una enzima llamada alfa-galactosidasa. Esta enzima
juega un papel importante en la degradacin de los metabolitos de la grasa en
las clulas del organismo. En la enfermedad de Fabry, esta degradacin no se
lleva a cabo o se reduce, por lo que las grasas se acumulan en las diferentes
clulas. Esta enfermeda debe su nombre al mdico alemn Johann Fabry que,
simultneamente al dermatlogo britnico William Anderson, fue el primero en
describir los sntomas tpicos de la enfermedad a finales del siglo XIX.

Incidencia
El dao de un portador del rasgo hereditario (gen) causante de la enfermedad de Fabry est
presente en aproximadamente 1 de cada 100.000 recin nacidos. Los varones sufren los
sntomas tpicos de la enfermedad de Fabry desde edad temprana, con una incidencia de casi
el 100%. En las mujeres afectadas, tambin suelen aparecer los sntomas, pero normalmente
lo hacen ms tarde (en mujeres desde los 40 a los 50 aos) y son menos pronunciados que
en los hombres.
Los seres vivos pueden considerarse fbricas bioqumicas formadas por constelaciones integradas
de mquinas moleculares que operan con eficiencia. De todas las clases de mquinas moleculares,
las enzimas son sin duda las ms importantes; pero, que son las enzimas? Las enzimas son biomolculas
especializadas en la catlisis de las reacciones qumicas que tienen lugar en la clula. Son muy eficaces
como catalizadores ya que son capaces de aumentar la velocidad de las reacciones qumicas mucho ms que
cualquier catalizador artificial conocido, y adems, son altamente especficos ya que cada uno de ellos induce
la transformacin de un slo tipo de sustancia y no de otras que se puedan encontrar en el medio de reaccin.
Sin sus capacidades catalticas, la mayor parte de las miles de reacciones bioqumicas que sustentan
los procesos vitales ocurriran a velocidades muy bajas. Sabiendo todo esto podemos decir que si una enzima
tiene un dficit en su funcionalidad contribuye a la presencia de enfermedades; por ejemplo, la enzima ALFAGALACTOSIDASA A tambin llamada melibiasa, es una protena homodimrica que hidroliza los grupos alfagalactosil terminales de glicolpidos y glicoprotenas.
Esta enzima hidroliza mayoritariamente trihexosida ceramida, y puede catalizar la hidrlisis de melibiosa a
galactosa y glucosa, entre otras funciones; adems, es termolbil, es decir, se altera con facilidad por
la accin del calor. Una mutacin en el gen que la codifica (GLA) da lugar a defectos en su sntesis y
funcionamiento, lo cual provoca la enfermedad de Fabry, un trastorno lisosomal a causa de un fallo en la
catabolizacin de las zonas alfa-D-galactosil de los glicolpidos.

Leer ms: http://www.monografias.com/trabajos109/enfermedad-fabry/enfermedad-fabry.shtml#ixzz4JiQAuR5x

La enfermedad de Fabry tiene causas hereditarias: el trastorno metablico lo


desencadena un cambio en la informacin gentica (llamado mutacin). Este
cambio daa un portador especfico hereditario (gen), el gen llamado alfagalactosidasa. Este defecto gentico responsable de la enfermedad de Fabry
puede tener diversos efectos:

Carencia total de la enzima alfa-galactosidasa en el cuerpo.


Carencia parcial de la enzima; es decir, el organismo la produce en
concentraciones bajas.
La enzima est presente en una forma inactiva.
La enzima est presente en una forma activa dbil.
La alfa-galactosidasa es una enzima esencial para el metabolismo humano,
pues es responsable de la descomposicin de ciertas sustancias grasas que
forman los componentes de la membrana celular. En la enfermedad de Fabry,
la actividad de esta enzima es insuficiente o inexistente, por lo que las grasas
del cuerpo tienen poca o ninguna descomposicin. Como resultado, estas

grasas se depositan en diversas clulas (como las clulas musculares de los


vasos sanguneos y las clulas nerviosas) lo que causa los sntomas tpicos de
la enfermedad de Fabry.

Las causas subyacentes de la enfermedad de Fabry son hereditarias. Los


afectados pueden transmitir los genes causantes de esta enfermedad
hereditaria a sus hijos. Esta herencia se realiza a travs de la llamada herencia
del cromosoma X. El material gentico humano est formado por 46 filamentos
portadores de informacin gentica, los cromosomas. Estos se crean en pares,
por lo que cada persona tiene 23 pares de cromosomas, que constan de los
llamados cromosomas sexuales (XX en las mujeres y XY en los hombres). El
defecto gentico responsable de la enfermedad de Fabry se encuentra en el
cromosoma X.

Enfermedad de Fabry. Estudio clinicopatolgico de 5 pacientes


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