objetivos

Rodrigo Souza

AULA

Bioisosterismo

Meta da aula

Apresentar o conceito de bioisosterismo e sua

importncia como ferramenta na descoberta de
novos frmacos.

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja

capaz de:
1. conceituar bioisosterismo;
2. classificar os bioissteros em clssicos e no clssicos.

Pr-requisito
Para melhor compreenso desta aula, importante
que voc recorde os conceitos sobre interaes
intermoleculares e propriedades no processo de
reconhecimento das molculas, ensinados em A
Qumica e os frmacos: aspectos gerais (Aula 1
Qumica VII).

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INTRODUO

A estrutura molecular dos frmacos de extrema importncia para obteno

do seu efeito biolgico. Devemos lembrar que esse efeito biolgico, ou resposta
biolgica, fruto da interao da molcula do frmaco com o seu receptor,
atravs de diversas interaes intermoleculares j estudadas na aula anterior.
No entanto, se analisarmos a estrutura dos frmacos que possuem um mesmo
alvo teraputico, muitas vezes veremos que somente pequenas mudanas
foram feitas em sua estrutura molecular (Figura 2.1), em alguns casos relacionada apenas troca de um tomo de O por um tomo de S, podendo
gerar efeitos teraputicos semelhantes.
Nesta aula, voc entender como essas mudanas estruturais nos frmacos
so planejadas e quais os conceitos por trs dessas modificaes. Para iniciar,
vejamos o exemplo da morfina. Podemos identificar em diferentes frmacos
(levorfanol, petidina, pentazocina e metadona) um esqueleto bastante parecido, com aes semelhantes da morfina.

Figura 2.1: Modificaes nas estruturas de frmacos de mesma classe.

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Agora, vamos definir bioisosterismo.

BIOISOSTERISMO
A estratgia mais utilizada para modificao da estrutura molecular de um frmaco consiste na tcnica de bioisosterismo.
A tcnica de bioisosterismo se baseia no conceito de grupamentos
issteros. Os issteros so grupamentos que exibem alguma semelhana em
suas propriedades qumicas e/ou fsicas, como, por exemplo, semelhanas
nas interaes intermoleculares, ou mesmo valor de pKa (grau de ionizao).
Sendo assim, acredita-se que possuam o mesmo tipo de interao com o
receptor biolgico e, consequentemente, levem a respostas semelhantes.
A fim de se obter sucesso durante a aplicao desse conceito de isosterismo, necessrio que esta seja baseada em um prottipo, ou seja, em uma
molcula que apresente estrutura qumica bem definida quanto aos aspectos
estereoqumicos, configuracionais, conformacionais, quanto ao mecanismo
de ao e interaes com o receptor biolgico, incluindo os grupamentos
importantes para esse reconhecimento, tambm conhecidos como grupamentos farmacofricos. Outro fator importante conhecer as rotas metablicas,
de maneira a prever possveis processos de metabolizao.
O primeiro pesquisador a desenvolver e a utilizar este conceito foi
Langmuir, em 1919. Naquela poca, Langmuir estudava a reatividade
qumica de tomos e pequenas molculas que apresentavam o mesmo
nmero de eltrons de valncia, ou seja, molculas isoeletrnicas. Alguns
anos mais tarde, em 1951, Friedman introduziu o termo bioisosterismo,
que descrevia a aplicao do conceito de isosterismo em molculas com

Sergey K.

estruturas que apresentavam propriedades biolgicas semelhantes.

Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1224529

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Os estudos que deram origem a estes conceitos se baseavam na

Regra do Hidreto, desenvolvida por Grimm, em 1925, que preconizava
que a adio de um tomo de hidrognio com um par de eltrons (hidreto)
a outro tomo confere a esta estrutura (tomo + hidrognio) as propriedades fsicas daqueles tomos presentes na coluna imediatamente posterior
na Tabela Peridica (Tabela 2.1). Por exemplo, o carbono (6) ligado a
um hidrognio teria propriedades semelhantes ao nitrognio (7).
Tabela 2.1: Regra do Hidreto desenvolvida por Grimm

ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 1
1. Conceitue bioisosterismo e explique a sua finalidade.

RESPOSTA COMENTADA

Bioisosterismo baseia-se no conceito de grupamentos issteros. Esses

grupamentos podem apresentar semelhana em suas propriedades
qumicas e fsicas, permitindo a troca de grupamentos na molcula
sem que haja prejuzo para o efeito teraputico desejado.

Os bioissteros podem ser classificados como clssicos ou no

clssicos e a distribuio de cada um dos grupos ou tomos pode ser
evidenciada nas Figuras 2.2, 2.3 e 2.4.

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Os bioissteros clssicos so aqueles que obedecem regra de

Grimm, enquanto que os bioissteros no clssicos so aqueles que
no atendem s regras dos bioissteros clssicos, mas apresentam efeito
teraputico semelhante. A distribuio dentro dos grupos baseia-se na
similaridade estrutural, seja no que diz respeito aos grupos funcionais,
seja no que diz respeito configurao eletrnica. Os grupos mono, di,
tri e tetravalentes referem-se a estruturas que possuem, respectivamente,
uma, duas, trs e quatro ligaes com carbono. J os grupos no clssicos, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, esto relacionados a similaridades de grupos
funcionais como, por exemplo, o grupo 5, que possui diferentes amidas
relacionadas, e o grupo 7, que possui ureias e guanidinas.

Bioissteros clssicos
tomos ou grupos
monovalentes

tomos ou grupos
divalentes

tomos ou grupos
trivalentes

tomos ou grupos
tetravalentes

Figura 2.2: Bioissteros clssicos distribudos em grupos monovalentes, divalentes,

trivalentes e tetravalentes.

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Bioissteros no clssicos

Figura 2.3: Bioissteros no clssicos distribudos nos grupos 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7.

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Bioissteros no clssicos
(continuao)

Figura 2.4: Bioissteros no clssicos distribudos nos grupos 8, 9, 10 e 11.

ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 2
2. Classifique as estruturas relacionadas a seguir como bioissteros clssicos
ou no clssicos, justificando a sua resposta.

RESPOSTA COMENTADA

Dentre as estruturas apresentadas nesta atividade, podemos identificar os seguintes bioissteros:

Estruturas 1 e 8: bioissteros no clssicos do grupo 8, pois possuem estrutura eletrnica semelhante devido presena do tomo
de nitrognio vizinho ao anel aromtico.

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Estruturas 2 e 6: bioissteros no clssicos do grupo 6, no qual

os dois grupamentos nitrila mimetizam a presena do enxofre na
estrutura.
Estruturas 3 e 5: bioissteros clssicos do grupo 5, representando
amidas e tioamidas, em que o enxofre substitui o oxignio, mantendo as caractersticas eletrnicas.
Estruturas 4 e 7: bioissteros no clssicos do grupo 10, no qual o
nmero de tomos da estrutura mantido, no entanto, uma nova
conformao cclica utilizada.

Vrios frmacos foram descobertos atravs da utilizao dos

conceitos de isosterismo e bioisosterismo. Alguns exemplos so bastante
interessantes, como mostrado na Figura 2.5, a substituio do grupamento
6-hidroxi da hipoxantina (1) por um grupamento tiol, gerando o frmaco
antitumoral conhecido pelo nome de 6-mercaptopurina (2). A substituio do hidrognio na posio 5 da base nitrogenada uracila (3), levou
descoberta do tambm antitumoral fluorouracil (4).

Figura. 2.5: Substituio do grupamento 6-hidroxi da hipoxantina (1) por um grupamento tiol, gerando o frmaco antitumoral conhecido pelo nome de 6-mercaptopurina (2). A substituio do hidrognio na posio 5 da base nitrogenada uracila (3) por
um tomo de flor levou descoberta do tambm antitumoral fluorouracil (4).

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Entretanto, nem sempre as alteraes isostricas so capazes de

gerar compostos com o mesmo tipo de atividade. Um caso bastante
interessante o da substituio do enxofre, presente nos frmacos da
famlia da fenotiazida (5), com

at i v i d a d e n e u r o l p t i c a ,

por grupos

Atividade

CH=CH- ou CH2CH2- que leva formao de dibenzazepinas (6),

neurolptica

que exibem atividade antidepressiva (Figura 2.6).

Frmacos com atividade neurolptica

possuem uma ao
inibidora das funes psicomotoras,
como o caso de
excitao e agitao.

Figura 2.6: Alteraes isostricas que no geram compostos com o mesmo tipo
de atividade.

Para a tcnica de bioisosterismo alcanar os resultados esperados,

faz-se necessrio que parmetros fsico-qumicos (como, por exemplo,
o coeficiente de partio e o pKa), eletrnicos (como, por exemplo, as
interaes intermoleculares), conformacionais (arranjo espacial) e de
reatividade qumica (capacidade de reagir como nuclefilos ou eletrfilos) envolvidos na modificao estrutural sejam analisados, de maneira
que voc seja capaz de prever possveis alteraes nas propriedades
desta nova molcula (Figura 2.7).

Figura 2.7: Parmetros fsico-qumicos, eletrnicos,

conformacionais e de reatividade qumica envolvidos na modificao estrutural de uma molcula.
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Algumas alteraes nas propriedades fsico-qumicas, como

no grau de ionizao (pKa) e no coeficiente de partio (P), podem
modificar completamente as caractersticas de uma determinada molcula. Por exemplo, a mudana de um grupamento OH (hidroxila) por
um grupamento NH2 (amino) pode levar a uma grande mudana nos
valores de pKa para uma determinada substncia, alterando locais de
absoro devido aos diferentes valores de pH que podem ser encontrados nos diferentes compartimentos do corpo, como estmago (pH = 1)
e intestino (pH = 6), e dinmica de distribuio no organismo. Outra
consequncia da modificao do pKa de uma determinada estrutura a
sua solubilidade em gua. Esse fator bastante importante quando da
definio do tipo de via de administrao de um determinado frmaco.
A metilpredinisona (7), mostrada na Figura 2.8, um esteroide insolvel
em gua. A reao da metilpredinisona (7) com o anidrido succnico
leva formao do derivado hemisuccinato (8), que possui solubilidade
em gua igual a 1mg por mL. Quando o seu respectivo sal de sdio
formado (9), sua solubilidade em gua aumenta para 200mg por mL.

Figura 2.8: Aumento da solubilidade em gua da metilpredinisona atravs da formao de seu respectivo sal de sdio.

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O coeficiente de partio tambm pode ser alterado atravs de

pequenas modificaes estruturais na molcula de um frmaco. Esse
fato pode ser exemplificado observando-se as diferenas de coeficiente
de partio (P) entre benzeno (P = 135) e tolueno (P = 490), estruturas
que diferem apenas pela presena de um radical metila.
Os frmacos da classe das ariloxipropanolaminas exemplificam bem esse conceito. O metropolol (10) (Figura 2.9) um frmaco
-bloqueador com coeficiente de partio igual a 1,88, enquanto que
o atenolol (11) tem o seu coeficiente de partio igual a 0,16. Esses
compostos so bioissteros, nos quais a modificao do grupamento
amida por um grupamento ter permitiu uma significativa mudana
no coeficiente de partio, apresentando grandes implicaes no uso
teraputico (Figura 2.9).

Figura 2.9: Modificao do grupamento amida por um grupamento ter, permitindo

significativa mudana no coeficiente de partio das ariloxipropanolaminas.

Restries conformacionais decorrentes da presena de substituintes volumosos ou em posies especficas de uma determinada
molcula tambm so de crucial importncia para obteno do efeito teraputico desejado. Na Figura 2.10 podemos ver o exemplo da
difenildramina (12). O anlogo 13, que possui um radical metila na
posio orto, no possui atividade anti-histamnica ou antialrgica,
devido, provavelmente, a uma restrio conformacional que o impede
de adotar a conformao necessria para tal atividade biolgica. Essa
restrio conformacional advem de uma menor liberdade para rotao
da ligao carbono-oxignio (13) devido presena do substituinte na

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posio orto do anel aromtico. Em contrapartida, o anlogo 14 (Figura

2.10), que possui um radical metila na posio para, tem sua atividade
aumentada em 3,7 vezes, provavelmente, devido a uma desacelerao
do seu metabolismo.

Figura 2.10: Modificaes estruturais na difenildramina.

A observao dos efeitos teraputicos e colaterais de uma determinada molcula tambm pode trazer importantes informaes das
propriedades de novos frmacos. Um exemplo bastante interessante o
derivado de sulfatiazola (15), que possui atividade antibacteriana (Figura
2.11). Um dos seus efeitos colaterais a reduo da glicemia, fazendo com
que os pesquisadores vissem esse efeito colateral como uma oportunidade
para novas drogas para diabetes (Figura 2.11). O isosterismo foi aplicado
de maneira a potencializar os efeitos de reduo da glicemia, visto que
sulfonil ureias j eram conhecidas na literatura por possuir esse tipo de
atividade. Assim, o isstero(16), carbutamida, foi sintetizado. A fim de
diminuir os efeitos txicos e aumentar o tempo de ao desses frmacos,
outros dois derivados foram sintetizados, tolbutamida (17) e clorpropamida (18) (Figura 2.11), tambm aplicando os conceitos de isosterismo.

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Figura 2.11: Modificaes estruturais na sulfatiazola.

CONCLUSO
Hoje voc foi capaz de observar que modificaes na estrutura de
um determinado frmaco podem levar a alteraes em sua resposta biolgica. No entanto, essas modificaes no so feitas aleatoriamente, mas
sim, baseadas no conceito de bioisosterismo, no qual as modificaes so
planejadas baseadas na similaridade entre os grupos que sero alterados.

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ATIVIDADE FINAL
Atende aos Objetivos 1 e 2

Qual tipo de bioisosterismo est sendo realizado nos pares de molculas a seguir?

RESPOSTA COMENTADA

Na letra a, podemos observar a modificao do grupamento cido carboxlico pelo

grupamento amida, configurando dessa maneira um bioisosterismo no clssico
do grupo 4.
Na letra b, observamos a troca do anel aromtico pelo ciclohexeno, configurando
dessa maneira um bioisosterismo no clssico do grupo 9.
Na letra c, ocorre a mudana do tomo de oxignio pelo tomo de enxofre, esse
tipo de modificao um bioisosterismo clssico do grupo divalente.

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RESUMO

A busca por novas molculas que sejam capazes de produzir efeitos teraputicos
desejados de maneira mais eficiente, reduzindo os efeitos colaterais, uma constante na qumica medicinal moderna. No entanto, as modificaes estruturais
feitas baseadas nas molculas j reconhecidamente funcionais no so realizadas
de maneira aleatria. Para isso so utilizadas tcnicas de bioisosterismo em que a
troca de grupamento ou tomos feita baseada na semelhana entre os mesmos
dentro de grupos predeterminados.

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