Universidade estadual do Sudoeste da Bahia

Projeto de Extenso
Farmacocintica Aplicada a Clnica

Farmacocintica Aplicada
Farmacoterapia
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Farmacutico Clnico-Industrial
Doutor em Biotecnologia

Jequi
2016

Introduo
Princpios da farmacocintica devem ser
empregados na rotina do profissional de
sade
Informaes sobre a disposio
farmacocintica devem ser empregados pra
garantir uma terapia segura e efetiva de
pacientes ambulatoriais e hospitalizados

Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Absoro
Frmacos que tem sua biodisponibilidade
aumentada com alimentos:

Albendazol
Isotretinona
Lovastatina
Griseofuvina
Cetoconazol
Itraconazol

Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Absoro
Frmacos que tem sua biodisponibilidade
diminuda com alimentos:

Fluoquinolonas
Atenolol
Alendronato
Inibidores da bomba de prtons

Frmacos que tem efeitos adversos

diminudos com o alimento
Metformina
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Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Distribuio
Antihistamnicos possuem alto volume de
distribuio
Quanto maior o Vd das estatinas maior a
possibilidade de causar miotoxicidade.
Frmacos de mesma classe podem ter
diferentes volumes de distribuio
Podem ser determinantes para as reaes
adversas
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Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Clearance
Representa a quantidade de frmaco eliminada
do organismo por meio Heptico (Cl heptico)
e/ou excreo urinria (Cl renal)
Alguns frmacos podem ser eliminados
inalterados na urina

Cefalexina
Atenolol
Metformina
Enalapril
Amoxicilina

Ajuste de dose em pacientes portadores de

doenas renais
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Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Clearance renal
A taxa de filtrao glomerular medida pelo
clearance de creatinina
Creatinina no nem reabsorvida nem secretada
Clearance (mL/min) = (Concentrao de creatinina x
Volume da urina )/ Concentrao de creatinina no
soro
Creatinina srica: marcador indireto
Desidratao, hipovolemia e/ou catabolismo proteico
alteram o resultado

Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Clearance heptica
Frmacos extensamente metabolizados pelo
sistema heptico no devem ser usados no
tratamento de pacientes com diferentes graus
de insuficincia heptica

Metoprolol
Propranolol
Verapramil
Imipramina
Diazepan
Fluoxetina

Ajuste de dose em insuficincia heptica

Como se avalia a funo heptica?

Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Meia vida
Tempo necessrio para diminuir em 50% a
concentrao plasmtica de um frmaco;
Frmacos de meia vida curta no apresenta
acmulo aps mltiplas doses;
So necessrios 4 a 8 meia-vidas para alcanar
o estado de equilbrio;
Frmacos de meia vida curta, no caso de efeito
de rebote, o desmame tem que ser gradual

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Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Meia vida
Paroxetina (T(1/2) = 15 a 22h) X Venlafaxina (T(1/2) 5h)
No segundo, a interrupo abrupta so mais sentidas
que no primeiro.

Frmacos de meia vida longa como a fluoxetina

(53h), sero necessrios 12 a 14 dias para alcanar
o estado de equilbrio;
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Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Meia vida
Frmacos de meia vida longa e alto ndice
teraputico
Dose de ataque
Leflunomida (200h)

Frmacos de Baixo ndice teraputico

No se utiliza dose de ataque
ndice teraputico: Razo entre a dose
mxima tolerada e a dose mnima eficaz.
Digoxina (meia vida de 39h)
Varfarina (meia vida de 37h)
Fenitona

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Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Meia vida
Eliminao total de frmacos de meia vida
longa pode durar meses
Em casos de intoxicao so necessrias
estratgias para favorecer a eliminao
Alcalinizao da urina
Utilizao de colestiramina
Leflunomida passa de 150 para 3 dias

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Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Meia vida
Vantagens de frmacos de meia vida longa
No h necessidade de interrupo gradual
No comprometimento da terapia por perda
de dose
Anlodipino (Meia Vida de 50h)
O efeito s acontecer aps 72h
Atenolol (meia vida de 6h)
Perda da dose compromete a terapia em
poucas horas.

14

Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Biodisponibilidade
um processo dependente dos processos
de absoro e metabolismo heptico
Diminuio na absoro e aumento do
metabolismo diminuem a biodisponibilidade

Fatores que influenciam na

biodisponibilidade
Jejum
Alimento
Presena de metais
cidos (frutas ctricas)
Bases (alimentos adstringentes)
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Princpios de farmacocintica
aplicados farmacoterapia
Biodisponibilidade
Fatores que influenciam na
biodisponibilidade
Indutores enzimticos
Inibidores enzimticos
Frmacos lipossolveis se beneficial com uso
ps prandial
Praziquantel
Propranolol
hidralazina
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Farmacocintica em Pediatria
Essa etapa da vida marcada por rpidas
mudanas
fisiolgicas
que
so
acompanhadas de variaes marcantes em
processos farmacocinticos

Alterao do pH gstrico
Tempo de esvaziamento gstrico
Motilidade Gastrointestinal
Variaes de massa muscular
gua corporal total
Protenas plasmticas
Enzimas do metabolismo
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Farmacocintica em Pediatria
Frmacos hidrossolveis apresentam
diminuio da excreo urinria em
indivduos recm-nascido
Penicilinas
Gentamicina
Meia vida de:
8h em prematuros
6h em recm-nascidos (1 semana)
3h em crianas a partir de 1 ano.

18

Farmacocintica em Pediatria
Ajuste de dose em Crianas

19

Farmacocintica em Pediatria
Paciente de 8 meses tem diagnstico
de pneumonia. Sabendo que a dose de
adulto da penicilina usada para tratar
pneumonia equivale a 500mg a cada 8
horas, qual a dose que a criana deve
usar?
Aproximadamente 27mg

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Farmacocintica em Pediatria
Paciente XX, 25kg precisa usar um
metoclopramida. Sabendo que a dose
usual de adulto equivale a 10mg a cada
8h, qual a dose a ser administrada na
criana?
Aproximadamente 3,6mg

21

Farmacocintica em Pediatria
Criana de 10 anos necessita usar
ibuprofeno para aliviar febre e dor de
cabea causada por uma infeco viral.
Sabendo que adulto utiliza 400mg a
cada 6 horas, qual a dose para a
criana?
Aproximadamente 182mg

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Farmacocintica em Idosos
Mudanas fisiolgicas em idosos
predispem a reaes adversas a
medicamentos:

gua corporal
Massa muscular
Gordura corporal
Albumina srica
Massa renal
Fluxo sanguneo heptico
Alterao gastrointestinal
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Farmacocintica em Idosos
Diminuio da biodisponibilidade de
frmacos cidos
Cetoconazol
Itraconazol
Cinarizina

Aumento da biodisponibilidade de
frmacos com metabolismo heptico

Propranolol
Morfina
Nifedipino
Verapramil
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Farmacocintica em Idosos

25

Farmacocintica na Insuficincia
Renal

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Farmacocintica na Insuficincia Renal

Funo vital dos rins
Manter a homeostase
Excreo de resduos metablicos
Sntese e liberao de renina
Sntese e liberao de eritropoietina
Regulao dos fluidos extracelulares
Composio dos eletrlitos
Equilibro acidobsico
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28

Farmacocintica na Insuficincia Renal

Leso aguda dos rins
Leso mais comum: Insuficincia Renal
Aguda
Declnio agudo da Taxa de Filtrao
Glomerular
Azotemia e acmulo de resduos de hidrognio no
sangue

Leso Renal Aguda

Condio complexa que engloba desde elevao de
creatinina at anria

29

30

31

Farmacocintica na Insuficincia Renal

32

Farmacocintica na Insuficincia Renal

Insuficincia Renal Crnica
Deteriorao progressiva da funo renal
aps exposio a compostos qumicos a longo
prazo
Inicialmente ocorre adaptao, sobrecarregando
os nfrons no comprometidos
Desenvolvimento de glomeruloesclerose seguida
de atrofia tubular e fibrose intersticial.
Sobrecarga nos glomrulos remanescentes
causam danos mecnicos e alterao da
permeabilidade
33

Farmacocintica na Insuficincia Renal

34

Farmacocintica na Insuficincia Renal

Ao de AINES e IECA alteram o
balano Constrio e Dilatao
Inibio de prostaglandinas
vasodilatadoras
Inibio da constrio arteriolar aferente
pela Angiotensina II
Diminuio da filtrao glomerular e IRA

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Farmacocintica na Insuficincia Renal

Leso glomerular
Lugar inicial de exposio qumica
Ciclosporinas, anfotericina B e
gentamicina diminuem a TFG
Complexos imunes podem causar leso
Glomerulonefrite
Liberao de Espcies Reativas de Oxignio
Substncias qumicas servem como hapteno

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Farmacocintica na Insuficincia Renal

Avaliao da Funo Renal
Volume da urina
Aumento do volume e diminuio da
osmolaridade indica alterao do ADH

pH
Composio (eletrlitos, glicose, protena)
Glicosria indica alterao da reabsoro tubular
Excreo de protena indica leso glomerular

Enzimria
Fosfatase alcalina, lactato desidrogenase, etc.
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Farmacocintica na Insuficincia Renal

Avaliao do soro e da urina
A taxa de filtrao glomerular medida pelo
clearance de creatinina
Creatinina no nem reabsorvida nem secretada
Clearance (mL/min) = (Concentrao de creatinina x
Volume da urina )/ Concentrao de creatinina no
soro
Creatinina srica: marcador indireto
Desidratao, hipovolemia e/ou catabolismo proteico
alteram o resultado

38

Farmacocintica na Insuficincia Renal

39

Farmacocintica na Insuficincia Renal

Frmacos que necessitam de ajuste
posolgico na insuficincia renal

Ver Tabela

40

Farmacocintica na Insuficincia Renal

Ajuste de Dose em Pacientes que fazem
Hemodilise

Ver Tabela

41

Farmacocintica na Insuficincia
Heptica

42

Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Fgado: Principal rgo responsvel por
biotransformao
Maior exposio a substncias qumicas
em geral
Susceptvel a disfuno heptica
Dano celular pode levar a falncia do
rgo.
Apresentam diferentes respostas a danos
agudos e crnicos
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Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Localizao estratgica: entre o TGI e o
restante do organismo
Facilita a manuteno da homeostase
metablica
Trato Gastrointestinal
Veia Porta
Circulao sistmica
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Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Primeiro rgo a ter contato com:

Nutrientes
Vitaminas
Metais
Substncias qumicas em geral
Toxicantes do meio ambiente
Produto de metabolismo de bactrias

As substncias poder ser

Metabolizadas
Armazenadas
Excretadas via bile
45

46

Fisiologia do fgado
Funes do fgado e consequncia de danos

47

Fisiopatologia do fgado
Mecanismos e tipo de danos hepticos

48

Fisiopatologia do fgado
Morte celular
Necrose

Edema celular
Quebra celular
Desintegrao nuclear
Influxo de clulas inflamatrias
Deteco a partir de anlises bioqumicas (ALT
e GGT)

49

Fisiopatologia do fgado
Morte celular
Apoptose

Diminuio do volume celular

Fragmentao nuclear
Formao de corpos apoptticos
Ausncia de inflamao
Evento celular nico
Retirada de clulas no mais necessrias
(envelhecidas)

50

Fisiopatologia do fgado
Morte celular
Danos induzidos por xenobiticos

Peroxidao lipdica
Ligao a macromolcula
Leso mitocondrial
Ruptura de citoesqueleto
Influxo macio de clcio

51

Fisiopatologia do fgado
Colestase canalicular
Diminuio do volume de bile formada
Dificuldade em secretar solutos especficos
pela bile
Caracterstica
Elevao dos nveis sricos de bilirrubina
Diminuio da excreo de bilirrubina leva a acmulo
pele, olhos e urina (marrom-escura)

Quando induzida por substncias qumicas,

podem ser transitria ou crnica.
52

Fisiopatologia do fgado

53

Fisiopatologia do fgado
Colestase canalicular
A ao de causar colestase pode ser nica
ou mltipla
Clorpromazina
Diminui a captao de cidos biliares
Diminui a contratilidade canalicular

Estrgenos
Diminui a captao de cidos biliares pela Na,KATPase
Reduzem o numero de transportadores de sais
biliares
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Fisiopatologia do fgado
Leso do Ducto Biliar
Leso intra-heptica (que transporta a bile do
fgado para o TGI)
Colestase colangiodestrutiva
Elevao srica da fosfatase alcalina
Elevao de sais biliares e bilirrubina sricos

Exposio nica ao xenobitico

colangiodestrutivo
Edema do epitlio biliar
Fragmento de clulas danificadas no lmen do
trato biliar
Infiltrao de clulas inflamatrias no trato portal
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Fisiopatologia do fgado
Leso do Ducto Biliar
Exposio crnica ao agente
colangiodestrutivo
Fibrose semelhante cirrose

Pacientes submetidos antibioticoterapia

podem apresentar uma condio rara
denominada sndrome do desaparecimento de
ductos biliares

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Fisiopatologia do fgado
Dano sinusoidal
Sinusoides
Canais entre os hepatcitos por onde o
sangue passa atravs do fgado
Obstruo causa acmulo de sangue no rgo
Pode ocorrer ruptura dos canais
Ocasionado por alguns alcaloides

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Fisiopatologia do fgado
Esteatose heptica
Armazenamento de lipdeos nos
hepatcitos
Ocorre por distrbios do metabolismo de
lipdeos
Xenobiticos podem influenciar de maneira
reversvel e no provoca morde dos
hepatcitos
Etanol um dos principais responsveis

Inmeras condies clnicas est associado

ao acmulo de lipdeos no fgado
Obesidade
Resistncia insulina
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Fisiopatologia do fgado

59

60

Fisiopatologia do fgado
Fibrose e cirrose
Fibrose:
Acmulo de grande quantidade de fibra
colgenas em resposta a uma inflamao ou
dano direto
Exposies crnicas substncias qumicas
podem causar leso heptica que as clulas
so substitudas por tecido fibroso cicatricial.

61

Fisiopatologia do fgado
Fibrose e cirrose
Cirrose
Presena de tecido fibroso rodeado de
ndulos de hepatcitos em regenerao
Fgado passa a ter capacidade mnima de
realizar funes essenciais
Processo irreversvel e de prognstico ruim
Ocasionado por repeties sucessivas
substncias qumicas.

62

Fisiopatologia do fgado

63

Fisiopatologia do fgado
Tumores
Neoplasia induzida qumicamente

Hepatcitos
Ducto biliar
Angiosarcomas em clulas sinusides
Associados a uso de andrgenos e alimentos
ricos em aflatoxinas.
Associados ao uso de contraste radiolgico
Torotrast (dixido de trio radioativo)

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Fisiopatologia do fgado
Danos hepticos induzidos por
xenobiticos

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Fisiopatologia do fgado
Danos hepticos induzidos por
xenobiticos
Tecido heptico possui tropismo para
muitos toxicantes
Localizao
Processos especializados
Elevada capacidade de biotransformao

Sistemas experimentais para avaliar dano

heptico
Cultura de clulas (in vitro)
Modelos animais
Animais nocauteados
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Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Ajuste de dose na Insuficincia
heptica
Achados laboratoriais
Bilirrubina
Protena Srica
Tempo de protombina

Frmacos hepatotxicos
Diminuem as enzimas CYP-450
Diminuem o clearance heptico
Aumentam a meia vida
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Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Frmacos de extrao heptica
Baixa
cido valprico
Carbamazepina
Diazepam
Fenitona
Vafarina
Alta

Propranolol
Morfina
Lindocana
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Farmacocintica na Insuficincia Heptica

Condies clnicas de alterao da
Farmacocintica:
Ascite
Edema
Cirrose heptica
Hipoalbuminemia

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