Carga

Alosttica
en Trastorno
Bipolar
T. b i p o l a r

INFORMACION

D r. F l av i o K a p c z i n s k i

CIENTIFICA

GADOR

Versatilidad de presentaciones...
y una Solucin
Rpido comienzo del efecto
antipsictico 1
Reduce potencialmente las
consecuencias de la psicosis 1
Disminuye la necesidad de
medicacin concomitante 1
Optimiza los tiempos de la internacin
y los costos de la enfermedad 1
Costo accesible

Referencia: 1. Glick I, et al. Differential early onset of

therapeutic response with risperidone vs
conventional antipsychotics in patients with chronic
schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2006;
21(5):261-6.

PRESENTACIONES:
RISPERIN 0,25 - 0,5 - 4 mg: Envases con 20 comprimidos.
RISPERIN 1 - 2 - 3 mg: Envases con 20 y 60 comprimidos.
RISPERIN Solucin oral: Envase conteniendo 1 mg/ml por 30 ml de
solucin oral + una pipeta dosificadora.

PAP: Las presentaciones 0,25 y 0,5 mg

no estn incluidas en PAP.

I N F O RM A C I O N

CIENTIFICA

Carga Alosttica
en Trastorno Bipolar

GADOR

T. b i p o l a r

Dr. Flavio Kapczinski

Laboratorio de Psiquiatra Molecular, Centro de Pesquisas,
Hospital de Clnicas de Porto Alegre, Ro Grande del Sur, Brasil.

El trmino alostasis fue usado por primera

vez por Sterling y Eyer y luego expandido hacia un concepto mayor por McEwen y colaboradores, introduciendo una nueva perspectiva
en el estudio del estrs y sus consecuencias.
Por su parte, el trmino carga alosttica fue
creado para referirse al costo acumulativo y
multi-sistmico a nivel siolgico que es necesario para lograr el proceso de adaptacin.
Los sistemas alostticos (o adaptativos) nos
permiten responder a una variedad de situaciones distintas a los cambios estrictamente siolgicos, como estar despierto o dormido,
hacer ejercicio, afrontar los ruidos, infecciones, el hambre, etc. Frente a determinadas
demandas percibidas o anticipadas, tenemos
la necesidad de cambiar algunos parmetros
internos para mantener el funcionamiento normal. Esta capacidad para lograr la estabilidad
a travs de los cambios se conoce con el
nombre de alostasis (McEwen y Stellar, 1993).
Aunque los mecanismos adaptativos de la
alostasis pueden ser protectores para el individuo, existe un precio a pagar por este reacomodamiento forzado de los parmetros internos, especialmente si los procesos alostticos
se vuelven extremos o inecientes. El costo de
estos procesos se conoce como carga alosttica, que es el desgaste del cuerpo y el cerebro que se produce por la hiperreactividad o
la inactividad de los sistemas siolgicos que
estn involucrados en la adaptacin a los desafos del ambiente. Dentro de estos lmites,
estos procesos son entendidos como respuestas adaptativas a las demandas externas
e internas. De todas maneras, cuando aparecen sobrecargas generadas por eventos impredecibles, la carga alosttica puede incrementarse dramticamente causando una sobrecarga alosttica, que suele asociarse con

condiciones patolgicas. En general los trminos carga alosttica y sobrecarga alosttica

suelen ser utilizados indistintamente. Los
efectos de la carga alosttica son acumulativos y ms evidentes durante los procesos de
envejecimiento y de situaciones de estrs
agudo y crnico. Los ejemplos de los efectos
de la alostasis y la carga alosttica pueden
evidenciarse en la mayora de los sistemas
adaptativos del organismo. Por ejemplo, los
glucocorticoides promueven la alostasis al regular la disponibilidad de los compuestos
energticos, pero a su vez, los niveles elevados de manera crnica de los esteroides adrenales que resultan de la hiperactivacin del
eje hipotlamo-hipso-adrenal (HPA) pueden
llegar a inducir insulinorresistencia, diabetes,
obesidad, aterosclerosis e hipertensin. Es as
como se ha encontrado que los pacientes con
altos niveles de carga alosttica tienen un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, declinacin fsica y cognitiva y aumento en la mortalidad por cualquier causa
tanto en estudios de cohorte como de seguimiento (Seeman 2004; Karlamangla 2006).
Muchos de los hallazgos que acabamos de
mostrar son similares a los que se han descripto en los pacientes con trastorno bipolar
(TB). Por lo tanto, considero que el paradigma
de la carga alosttica podra ser til para entender algunos aspectos de la patosiologa
de esta enfermedad. Y de manera ms precisa, la carga alosttica podra ayudarnos a entender algunos hallazgos aparentemente desconectados como la vulnerabilidad al estrs,
los trastornos cognitivos, y las altas tasas de
comorbilidad fsica y mortalidad elevada que
son una constante entre los pacientes con TB.
Lo que intento plantear es que el trastorno bipolar podra ser entendido como una enfer-

medad producto de los estados alostticos acumulativos donde la carga alosttica se incrementa progresivamente cuando los estresores,
los episodios afectivos y el abuso de drogas se
suceden a medida que va pasando el tiempo
(Figura 1). Esto no es algo demasiado novedoso,
ya que algunas otras patologas neuropsiquitricas
han sido investigadas bajo el paradigma de la carga alosttica, en particular la enfermedad de Alzheimer, el trastorno por estrs post traumtico, los
trastornos por abuso de sustancias, y la depresin
mayor.
Figura 1

Carga alosttica en Trastorno Bipolar

Carga alosttica

La carga alosttica aumenta con

los estresores, los episodios anmicos
y el abuso de sustancias

Mana

Cocana
Alcohol
THC

Depresin

Intervalos, Distimia, Disfuncin Cognitiva,

Comorbilidades psiquitricas y clnicas

Estresores

Kapczinski et al, 2010

En esta revisin mostraremos algunos hallazgos

que sustentan el concepto que algunos aspectos
emparentados con la evolucin negativa de los pacientes con TB, como el descenso del rendimiento
cognitivo y las comorbilidades clnicas y psiquitricas, podran estar ntimamente relacionadas a la
carga alosttica. Por ejemplo, veamos la potencial
interaccin entre los genes, el ambiente y la carga
alosttica en el trastorno bipolar. A pesar de existir

T. b i p o l a r

una gran cantidad de estudios con hallazgos contradictorios, los meta anlisis de polimorsmos funcionales sugieren que existiran tres genes asociados de manera signicativa con el trastorno bipolar:
el de la mono amino oxidasa A (MAO), el de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) y el del transportador de serotonina (5-HTTLPR). Estos genes tambin
han sido implicados en un modelo ms general de
interaccin entre gen y ambiente para la gnesis de
las enfermedades psiquitricas (Caspi y Moftt
2006). Adems del rol de los sistemas de neurotransmisin de las catecolaminas y de la serotonina,
los modelos patosiolgicos actuales del trastorno
bipolar sugieren el posible rol de los factores de
crecimiento y la neurognesis. De esta manera, tanto los genes para el factor neurotrco derivado del
cerebro (BDNF), como el del 5-HTTLPR, la COMT y
la MAO A constituyen los genes funcionales candidatos en el TB. Diversos estudios han demostrado
que el alelo corto (s/s) del gen para el transportador
de serotonina est asociado con la depresin luego
de padecer eventos adversos en poblacin de chicos, adolescentes, adultos y ancianos. Por su parte, se ha demostrado que el gen para la COMT tambin posee una asociacin positiva con la depresin luego de haber estado expuesto a estresores
ambientales, y hasta podra inuir en el riesgo para
padecer TB. Finalmente, se ha investigado la asociacin entre el gen para la MAO A y la enfermedad
bipolar, encontrndose resultados positivos en la
mayora, aunque no en todos, los estudios publicados.
Por su parte se ha reportado un alto grado de asociacin entre los genotipos del 5-HTTLPR y el BDNF
y el maltrato infantil y la falta de apoyo social para el
desarrollo de la depresin (Kaufman et al 2006). El
polimorsmo met en el gen del BDNF se ha asociado con dcit en el desempeo cognitivo prefrontal,
en la activacin hipocampal y en la memoria. Es interesante mencionar que en los estudios preclnicos, la expresin del BDNF est regulada por los
corticoesteroides que se liberan en respuesta al estrs. Se ha postulado que el BDNF y otros factores
neurotrcos contrarrestaran el impacto negativo
que producen las hormonas que median el estrs
sobre el volumen del hipocampo (Manji et al 2003).
El BDNF y los corticoesteroides podran jugar un rol
sobre la vulnerabilidad para la disfuncin cognitiva
mediada por el ambiente en los pacientes con trastorno bipolar. Es importante mencionar que los
mismos genes que estn asociados con el trastorno bipolar tambin estn involucrados en la
disminucin de la resiliencia al estrs. El modelo

I N F O RM A C I O N

de carga alosttica predice que la vulnerabilidad aumentada al estrs ambiental podra generar una reaccin alosttica elevada. De esta
manera, la carga alosttica ofrece una conexin terica importante entre el curso de la
enfermedad y la evolucin negativa de la misma. La carga alosttica se concibe como participante en una red no linear de distintos dominios relacionados con el efecto negativo sobre el curso de la enfermedad. Aqu la no linearidad signica que los cambios en cualquier dominio dispararn cambios en los otros
dominios, lo que a su vez llevar a un desenlace constituido por la declinacin cognitiva,
los sntomas residuales y las comorbilidades
clnicas (Figura 2).
Figura 2

Efectos deletreos de la acumulacin

de episodios afectivos

Carga
Alosttica

Genes
1

Alteraciones cognitivas
Sntomas subsindrmicos
Comorbilidades clnicas
4

Afrontamiento

Repeticin
de episodios
afectivos

Los cambios en los niveles de cortisol son

centrales para el concepto de carga alosttica. El eje HPA est claramente alterado en
los trastornos del nimo y las anormalidades en el cortisol han sido reportadas en
pacientes con depresin desde hace ms
de 40 aos atrs. Una importante proporcin
de pacientes con trastorno depresivo mayor y
trastorno bipolar no suprimen la liberacin de
cortisol en respuesta al test de supresin de la
dexametasona (DST) y al test de dexametasona y la hormona de liberacin de corticotrona
(DEX/ CRH), y adems presentan un incremento en los niveles sricos de cortisol ms
all de las fases agudas de la enfermedad
(Watson et al 2004). Es interesante mencionar
que la disfuncin en el eje HPA podra persistir

CIENTIFICA

GADOR

despus de la remisin de la depresin aguda

y que la misma tendra un valor pronstico.
Los pacientes en remisin clnica que poseen
alteraciones en los test del eje HPA son ms
proclives a las recadas depresivas tanto en
los cuadros unipolares como bipolares. Adems de los conocidos hallazgos de su disfuncin en la depresin, existe evidencia de alteraciones del eje HPA en la mana, reportndose alteraciones en la funcin de los glucocorticoides a travs del DST especialmente en los
casos de mana con caractersticas mixtas. Incluso se ha reportado que los pacientes bipolares presentan elevaciones en los valores del
cortisol en todas las fases de la enfermedad
(depresin, hipo/mana, eutimia) comparados
con los sujetos controles (Cervantes et al
2001). Parece ser evidente que estos valores
elevados de cortisol podran tener consecuencias negativas en el largo plazo. Los glucocorticoides juegan un papel fundamental en el
proceso por el cual los mediadores de la alostasis interactan con los sistemas de neurotransmisores y los pptidos cerebrales, produciendo alteraciones neuroplsticas en el hipocampo, la amgdala y la corteza prefrontal.
Adems de los cambios en la neuroplasticidad, un eje HPA disfuncional podra modicar
los ritmos circadianos, incluyendo la regulacin del sueo. El sueo tiene funciones homeostticas importantes, y a su vez la deprivacin del sueo es un estresor que tiene consecuencias para el cerebro y para
otras reas del organismo. Ya sea que la
deprivacin del sueo sea debida a la ansiedad, a la depresin o a un estilo de vida
catico, las consecuencias de su deprivacin crnica pueden alterar el funcionamiento cerebral y contribuir a la carga alosttica. La secrecin de cortisol vara de acuerdo al ritmo circadiano, y tanto los genes como
los procesos siolgicos que estn ligados a
los ritmos biolgicos alterados se han asociado al trastorno bipolar. A su vez, las anormalidades en el patrn de sueo estn altamente
relacionadas con las recadas anmicas, particularmente en la mana (Sierra et al. 2007).
Por otra parte, se ha demostrado que la deprivacin de sueo altera el funcionamiento cerebral (incluyendo el aprendizaje verbal) y contribuye con la carga alosttica al aumentar la respuesta inamatoria, los niveles plasmticos de
cortisol, la insulina y los valores de glucemia.

Adems de la disrupcin en el eje HPA en pacientes con trastorno bipolar, tambin existe evidencia
que indica la existencia de anormalidades en otros
mediadores de la alostasis tales como los sistemas
inmunes e inamatorios. Se ha postulado que la
disfuncin autoinmune podra ser parte de la
vulnerabilidad gentica del trastorno bipolar. Se
ha reportado que los pacientes con TB poseen una
mayor prevalencia de tiroiditis autoinmune, y que
los hijos de los pacientes con TB son ms vulnerables al desarrollo de tiroiditis autoinmune independientemente de la presencia de enfermedad mental
(Hillegers et al 2006). Varios estudios se han focalizado en la deteccin de alteraciones de las respuestas inmunes e inamatorias durante los episodios anmicos, durante los que se ha demostrado la
activacin de varios componentes del sistema inmune mediado por las clulas y de diferentes marcadores inamatorios. Por ejemplo, varios estudios
recientes han demostrado el aumento en los niveles
de protena C reactiva, que es un marcador de inamacin sistmica, de receptor para interleukina 1 y
2, de CD4 y CD8 solubles, de la activacin de las
clulas T, en pacientes con diagnstico de TB. Adems, las citoquinas proinamatorias interleukina 8 y
el factor de necrosis tumoral alfa estn elevados
tanto en fase manaca como depresiva, mientras
que los niveles de la citoquina antiinamatoria interleukina 10 no vara entre ambos grupos. Una explicacin de este estado proinamatorio en el trastorno bipolar podra en parte encontrarse en la resistencia de las clulas T a los glucocorticoides y en la
alteracin de las cascadas de sealizacin de estas hormonas, y que podran representar puntos de
contacto entre los mediadores de la alostasis (es
decir, los sistemas inmunes, inamatorios y el eje
HPA) en individuos con trastorno bipolar (Figura 3).
Vale la pena resaltar aqu que la inamacin juega
un papel relevante en muchas enfermedades sistmicas que estn asociadas con el trastorno bipolar,
como la diabetes y la enfermedad cardiovascular.
Se ha demostrado que las citoquinas proinamatorias pueden activar la enzima NADPH oxidasa, que
a su vez inicia la activacin endotelial sistmica y el

T. b i p o l a r

Neuroplasticidad y Trastorno Bipolar

Figura 3

Reduccin de la corteza prefrontal

Aumento de la amgdala
Aumento/disminucin del hipocampo

Disminucin del
afrontamiento

Estrs
Vital

Disminucin
del BDNF

Reconectividad
cerebral

Episodios
afectivos

Disminucin
del BDNF

Alteraciones
celulares

Kapczinski et al. Expert Rev Neurother, 2008.

incremento de la adhesin leucocito endotelial. Debido a que la activacin endotelial inducida por la
respuesta inamatoria ha sido asociada con la aterosclerosis temprana, y que un nmero de mediadores proinamatorios estn aumentados en los individuos que sufren TB, es fundamental investigar
de manera ms exhaustiva el rol potencial de las intervenciones tempranas sobre el impacto a largo
plazo que generan los sistemas inamatorios en la
enfermedad cardiovascular en TB.
Por otra parte, el estrs oxidativo ha sido descripto
como uno de los mediadores de la carga alosttica
y generalmente ocurre durante los episodios anmicos agudos, y en menor medida, en las fases de
eutimia de los pacientes con TB. En condiciones siolgicas, las mitocondrias son las fuentes de especies reactivas derivadas del oxgeno (ROS), que
son inactivadas por el sistema de defensa antioxidante. Sin embargo, en situaciones donde puede
haber un disbalance entre los estados por oxidantes y antioxidantes, podra llegar a ocurrir un dao
oxidativo. El sistema nervioso central es extremadamente vulnerable al dao peroxidativo, ya que es un
tejido rico en sustratos oxidizables, tiene una alta
tensin de oxgeno y una relativamente baja capacidad antioxidante. La formacin excesiva de ROS
puede daar las mitocondrias, y a su vez, la disfuncin mitocondrial puede incrementar la produccin
de ROS. En varios estudios post mortem se ha demostrado que los genes que regulan la funcin mitocondrial est regulados hacia abajo en el hipocampo y la corteza prefrontal de los individuos con
TB (Sun et al 2006). Otra fuente de aumento del estrs oxidativo en TB podra deberse al incremento

I N F O RM A C I O N

en la funcin del sistema dopaminrgico durante los episodios de mana. La dopamina es

metabolizada por la enzima MAO generando
perxido hidrogenado (H2O2) y cido dehidroxifenilactico. Si el H2O2 no es reducido
por los mecanismos antioxidantes celulares
como el glutation (GSH) y la GSH peroxidasa,
puede reaccionar con el hierro para formar radicales hidroxilos, los que a su vez reaccionan
inmediatamente con los lpidos, el ADN, y los
aminocidos susceptibles, produciendo dao
celular. Por otra parte, la dopamina puede sufrir una hidroxilacin no enzimtica en presencia de hierro y de H2O2 y formar a su vez 6-hidroxidopamina, una quinona altamente reactiva. Esta quinona es txica para el sistema nervioso, produciendo estrs en el retculo endoplsmico (ER-stress), activacin de la enzima
GSK-3beta, e inhibicin de la protena AKt. Varios estudios tambin han demostrado la existencia de una alteracin del sistema glutamatrgico en pacientes adultos con TB. Los receptores NMDA son receptores ionotrpicos
de glutamato que, cuando son estimulados,
permiten el pasaje de calcio y sodio a la clula, promoviendo de esta manera la activacin
de las enzimas p38, JNK, y p53 que son conocidas sustancias pro-apoptticas. La activacin de los receptores NMDA tambin incrementa los niveles de calcio intracelular que,
asociado con el incremento del estrs oxidativo y del retculo endoplsmico, pueden llegar
a producir el colapso del potencial de membrana mitocondrial, iniciando la muerte celular
y la liberacin de radicales libres. Estudios recientes han demostrado la existencia de una
peroxidacin lipdica elevada, junto a alteraciones de las enzimas antioxidantes, en la
sangre perifrica de pacientes con TB. Por
otra parte nuestro grupo ha reportado hace
poco que los individuos con TB tienen un aumento del estado oxidativo permanente, demostrado a partir del aumento del TBARS (que
es una medida de la peroxidacin lipdica)
tanto en las fases manacas y depresivas
como en la eutimia. El estrs oxidativo est
asociado con el dao del ADN, la disfuncin endotelial y el acortamiento de los telmeros. En este sentido, tambin hemos demostrado que los pacientes con TB tienen un
marcado aumento del dao del ADN en los
leucocitos, y que adems ese dao se corre-

CIENTIFICA

GADOR

laciona de manera directa con la severidad de

los sntomas. Por otro lado, tambin hemos
encontrado que los tratamientos farmacolgicos estabilizantes del nimo y los agentes antioxidantes pueden llegar a normalizar algunos parmetros propios del estrs oxidativo.
Adems se ha reportado que los individuos
con depresin unipolar y con trastorno bipolar tienen una aceleracin en el proceso
de acortamiento de los telmeros, una medida de envejecimiento aumentado. El factor
causal ms estudiado para el acortamiento
acelerado de los telmeros es el dao oxidativo (Simon et al 2006). El acortamiento de los
telmeros es un marcador de senescencia y
ha sido encontrado en varias condiciones mdicas generales, como la enfermedad cardiovascular, y por lo tanto podra tambin correlacionarse con el exceso de comorbilidad fsica
que presentan los pacientes con TB.
Los mediadores de la alostasis habitualmente estn relacionados con el normal
funcionamiento y proteccin del cerebro,
pero cuando su funcionamiento es excesivo pueden producir, adems del efecto deletreo general, un impacto especfico sobre el sistema nervioso, ya que el mismo es
muy vulnerable a la carga alosttica. Por
otro lado, el cerebro ejerce un rol integrativo
en el proceso de respuesta al estrs al coordinar la accin de distintos sistemas adaptativos, como el cardiovascular, el inmune y el
metablico, a travs de una serie de distintos
mediadores primarios, como los esteroides
adrenales, las catecolaminas, la dehidroepiandrosterona (DHEA), la prolactina, la tiroides, las hormonas de crecimiento, las citoquinas y los neurotransmisores. Estos mediadores a su vez inuyen sobre los eventos celulares a travs de sus acciones sobre los sistemas de receptores, de enzimas, de segundos
mensajeros e incluso sobre la expresin gentica. El rol paradjico del cerebro en activar
los procesos alostticos y a su vez ser vulnerable a sus efectos nos provee de un modelo
apropiado para explicar la declinacin cognitiva observada en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas. De esta manera
sera posible sostener que estos procesos subyacentes de la carga alosttica podran estar
asociados con la declinacin clnica y la mala
evolucin general en los pacientes con TB.

T. b i p o l a r

Los pacientes bipolares presentan

un aumento de la apoptosis

Figura 4

Clulas en apoptosis temprana (%)

50
40
30
20
10
0

Controles

Pacientes

Apoptosis temprana en pacientes bipolares y controles. *P = 0.002.

Fries et al, en preparacin.

Densidad celular de la gla en la corteza prefrontal

Figura 5

140
Nmero de clulas gliales X103/mm3

Los cambios funcionales y estructurales del cerebro asociados con el envejecimiento y la declinacin cognitiva asociada con los niveles de glucocorticoides elevados de manera crnica son evidencia del dao en el largo plazo que genera la
carga alosttica. La plasticidad adaptativa se observa en respuesta al estrs agudo y crnico, como
se evidencia en el remodelado dendrtico y sinptico, la neurognesis, y la atroa de diversas estructuras neurales, en especial el hipocampo. El estrs
repetitivo tambin est asociado a una disminucin
en la neurognesis en el gyrus dentado, y la administracin crnica de antidepresivos de distintas
clases produce el incremento de la neurognesis
en el gyrus dentado y en el hipocampo de las ratas.
La actividad disfuncional de los sistemas de neurotransmisin inducida por el estrs puede llevar a la
formacin excesiva de radicales libres, que a su
vez daarn las clulas neuronales. Los glucocorticoides y otros mediadores de la alostasis interactan con los sistemas de neurotransmisores y de
pptidos cerebrales produciendo alteraciones neuroplsticas en el hipocampo, la amgdala y la corteza prefrontal. El estrs crnico en los modelos animales produce un remodelado anormal en la corteza prefrontal, particularmente en las clulas de la
glia y en la amgdala. Los estudios de resonancia
magntica estructural y funcional en pacientes con
depresin, sndrome de Cushing y trastornos por
ansiedad proveen evidencia que el cerebro humano puede afectarse de la misma manera (McEwen
2004). Algunos de estos cambios en la morfologa
cerebral asociados a la carga alosttica han sido
tambin reportados en pacientes con TB (Figuras 4
y 5). En este sentido, algunos factores de crecimiento que se encuentran alterados por el estrs
tambin se han encontrado alterados en pacientes
con TB. Esto es particularmente cierto para el caso
del BDNF, que es una protena involucrada especialmente en los procesos de neuroplasticidad
(Berk et al 2011). Se ha demostrado que los niveles
plasmticos del BDNF estn descendidos durante
los episodios manacos y depresivos. Por su parte,

120

100

80

60

40

Trastorno Bipolar
(n=10*)

Controles
(n=11*)

* Banco de Tejido Cerebral de Harvard

La densidad de clulas gliales est significativamente reducida
-19% en la subcapa IIIc de la CPF
Apoptosis temprana en pacientes bipolares y controles. *P = 0.002.
Rajkowska et al, Biol Psych 2001.

los pacientes eutmicos tienen valores similares a

los controles, sugiriendo que la normalizacin de
los niveles plasmticos de BDNF podra estar asociada a la estabilidad del nimo. Tambin hemos
encontrado que los niveles plasmticos de neurotrona 3 y del factor neurotrco derivado de las clulas gliales (GDNF) estn incrementados durante
los episodios afectivos, lo que podra deberse a
una respuesta compensatoria secundaria al descenso del BDNF. Es decir que podramos especular
que los cambios en las neurotronas relacionados

I N F O RM A C I O N

con los episodios afectivos podra explicar algunos de los cambios estructurales que se
producen en los pacientes con TB y que incluyen el agrandamiento de la amgdala, y la reduccin en el tamao de la corteza prefrontal
y del hipocampo, explicando en parte las alteraciones cognitivas que en estos pacientes se
mantienen incluso durante las etapas de eutimia (Vieta et al 2013). (Figura 6)
Primeros resultados: disminucin de
la corteza frontal en estadios tardos

Figura 6

Volumen Cortical Total/Frontal

1,0000
.5000
,0000
-,5000
-1,0000
-1,5000
-2,0000

Control

BD1

BD4

Gama et al., en preparacin

Como conclusin podemos decir que existe suficiente evidencia que un importante
porcentaje de individuos con TB manifiestan una disregulacin persistente del eje
HPA, una alteracin en su inmunidad y presentan estados proinflamatorios y de estrs oxidativo. Estos cambios son ms pronunciados durante las fases agudas de la enfermedad pero pueden ocurrir en un grado
menor incluso durante los perodos de remisin, explicando la neuroprogresin de la enfermedad (Figura 7). Como estos hallazgos
constituyen las manifestaciones primordiales
de la carga alosttica, es razonable sugerir

CIENTIFICA

GADOR

que los pacientes con trastorno bipolar son

ms vulnerables a una variedad de enfermedades. El conjunto de los cambios sistmicos observados podra ayudar a explicar el
aumento en las tasas de enfermedades mdicas crnicas, el envejecimiento temprano, y la mortalidad aumentada en los pacientes con TB. En este sentido, el modelo de
carga alosttica ofrece una conexin terica
entre los efectos producidos por el estrs repetido sobre el tejido cerebral y el dao neuronal generado por la repeticin de los episodios anmicos (Fries et al 2012). El modelo del
impacto que genera el incremento progresivo en la carga alosttica, en especial en los
pacientes sin tratamiento adecuado, no
slo echa luz sobre los potenciales mecanismos patofisiolgicos involucrados en la
progresin de la enfermedad, sino que adems nos ofrece un campo adicional para
que revisemos nuestras estrategias actuales de intervencin clnica a fin de incluir intervenciones tempranas y una profilaxis en
el largo plazo que sea ms sustancial.
Neuroprogresin

Figura 7

Remodelado de la conectividad cerebral

patolgico en trastorno bipolar
Vas de la neuroprogresin:
Neuroinflamacin
Estrs Oxidativo

Disfuncin mitocondrial y del RE (retculo

endoplmsico)
Neurotrofinas

Biomarcadores de neuroprogresin
Muy probable proceso glial

Tratamientos individualizados

Referencias:
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10

T. b i p o l a r

INFORMACION

BASICA

para

PRESCRIBIR

MIDAX. Comprimidos. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION: Cada comprimido recubierto de MIDAX 2,5, 5 y 10 mg contiene: olanzapina 2,5, 5 y 10
mg, respectivamente. Excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA: Antipsictico. INDICACIONES: Esquizofrenia: Tratamiento agudo de la esquizofrenia (DSM-IV)
en adultos y adolescentes (13-17 aos), y tratamiento de mantenimiento en adultos. Trastorno Bipolar: Monoterapia: Tratamiento agudo de la mana o episodios
mixtos asociados con el Trastorno Bipolar I en adultos y adolescentes (13-17 aos), y tratamiento de mantenimiento en adultos. Combinado: con litio o valproato
en episodios manacos o mixtos asociados con el Trastorno Bipolar I en adultos. Al decidir entre los tratamientos alternativos disponibles para los adolescentes,
los mdicos deberan considerar el mayor potencial (en los adolescentes, en comparacin con los adultos) de aumento de peso e hiperlipidemia. Los mdicos
deberan considerar los riesgos potenciales a largo plazo cuando se prescriba a los adolescentes, y en muchos casos esto puede llevar a considerar prescribir
primero otras drogas en los adolescentes. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: MIDAX se administrada en una sola dosis diaria independientemente de la comidas ya que su absorcin no es afectada por los alimentos. Esquizofrenia y trastornos relacionados en adultos: Dosis inicial: 10 mg/da (rango: 5 a
20 mg/da). Esquizofrenia en adolescentes: dosis inicial: 2,5 5 mg/da. La posologa diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clnico
individual dentro de un rango de 2,5 mg a 20 mg por da. La ecacia de MIDAX para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en los adolescentes
no ha sido evaluada en forma sistemtica, sin embargo, la ecacia de mantenimiento puede extrapolarse a partir de los datos obtenidos en adultos junto con
comparaciones de los parmetros farmacocinticos de la olanzapina en pacientes adultos y adolescentes. Por lo tanto, generalmente se recomienda continuar
el tratamiento en los pacientes que respondieron al tratamiento agudo, pero con la menor dosis necesaria para mantener la remisin. Los pacientes deben ser
peridicamente reevaluados para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento. Mana aguda asociada con Trastorno Bipolar en adultos: Dosis inicial: 10 a 15 mg/da como monoterapia 10 mg administrada una vez al da en terapia combinada con litio o valproato y continuar con la terapia para el tratamiento de mantenimiento del desorden bipolar a la misma dosis; rango 5-20 mg/da. Mana aguda o episodios mixtos asociados con Trastorno Bipolar Tipo I en
adolescentes: Dosis inicial: 2,5 5 mg/da. La posologa diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clnico individual dentro de un rango de 2,5 mg a 20 mg/da. Cuando se requieren ajustes de dosis, se recomienda realizar aumentos/disminuciones a intervalos de 2,5 5 mg. La ecacia de
MIDAX para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar tipo I en los adolescentes no se ha evaluado, sin embargo, la ecacia de mantenimiento
puede extrapolarse a partir de datos obtenidos en adultos junto con comparaciones de parmetros farmacocinticos de la olanzapina en pacientes adultos y
adolescentes. Por lo tanto, generalmente se recomienda continuar el tratamiento en los pacientes que respondieron al tratamiento agudo, pero con la menor dosis necesaria para mantener la remisin. Los pacientes deben ser peridicamente reevaluados para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento.
Puede considerarse una dosis inicial menor de 5 mg/da en pacientes geritricos o en pacientes que presentan una combinacin de factores (sexo femenino,
paciente geritrico, no fumador) que podran retardar el metabolismo de la olanzapina. Combinacin de Olanzapina y uoxetina para el tratamiento de episodios
depresivos asociados al trastorno bipolar tipo I en adultos. La olanzapina por va oral se administr en combinacin con uoxetina una vez al da por la noche,
independientemente de las comidas, comenzando generalmente con 5 mg de olanzapina por va oral y 20 mg de uoxetina. Si se indicaran ajustes de dosis,
pueden realizarse de acuerdo con la ecacia y tolerancia, dentro de los rangos de dosis de olanzapina por va oral entre 5 y 12,5 mg y uoxetina entre 20 y 50
mg. Combinacin de olanzapina y uoxetina en depresin resistente al tratamiento (denida como un Trastorno Depresivo Mayor en pacientes que no responden a dos tratamientos separados de diferentes antidepresivos de dosis y duracin adecuadas durante un mismo episodio). La combinacin a dosis jas de
olanzapina y uoxetina entre 3 mg/25 mg (olanzapina/uoxetina) por da y 12 mg/50 mg (olanzapina/uoxetina) por da. Combinacin de MIDAX y uoxetina
en poblaciones especiales: la dosis inicial de olanzapina por va oral de 2,5-5 mg con 20 mg de uoxetina se debe utilizar en pacientes predispuestos a reacciones de hipotensin, pacientes con insuciencia heptica, o pacientes que presentan una combinacin de factores (sexo femenino, edad avanzada, no fumador), que podran retrasar el metabolismo de la olanzapina o uoxetina en combinacin, o aquellos pacientes que podran ser farmacodinmicamente sensibles a olanzapina. La modicacin de la dosis podra ser necesaria en pacientes que presentan una combinacin de factores que podran retrasar el metabolismo. Cuando est indicado, el aumento de dosis debe realizarse con precaucin en estos pacientes. La combinacin de MIDAX y uoxetina no se ha estudiado sistemticamente en pacientes mayores de 65 aos de edad o en pacientes menores de 18 aos de edad. La discontinuacin del tratamiento con
uoxetina debe hacerse siempre en forma gradual. CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes del producto y en pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ngulo estrecho. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: El uso de antipsicticos, incluyendo olanzapina se puede asociar a sndrome neurolptico maligno, disquinesia tarda, mayor riesgo de eventos cerebrovasculares en ancianos con demencia y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, elevaciones asintomticas y transitorias de las aminotransferasas hepticas, efecto de trastornar la capacidad del organismo para reducir la temperatura normal del cuerpo, dismotilidad esofgica y aspiracin. Se ha reportado episodios de hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o la muerte, en pacientes tratados con antipsicticos atpicos, incluyendo olanzapina. Se
deben considerar los riesgos y benecios cuando se prescribe olanzapina a pacientes con diagnstico de diabetes o a aquellos que tienen un nivel incrementado de glucemia en el lmite (en ayunas 100-126 mg/dL, no en ayunas 140-200 mg/dL). Se ha observado alteraciones indeseadas en los lpidos circulantes,
por lo cual se recomienda realizar un apropiado monitoreo clnico. Considerar las consecuencias potenciales de la ganancia de peso antes de comenzar el tratamiento, y los pacientes que reciban tratamiento, monitorear regularmente su peso. La olanzapina deber utilizarse con precaucin en pacientes con antecedentes de convulsiones. Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis: efecto de clase: se han reportado temporalmente eventos de leucopenia/neutropenia relacionados con agentes antipsicticos incluyendo olanzapina. Agranulocitosis tambin ha sido reportada. La discontinuacin de olanzapina debera ser considerada al primer signo clnicamente signicativo que indique, en ausencia de otras causales, una disminucin en el recuento de glbulos blancos. Pacientes
con neutropenia clnicamente signicativa deben ser monitoreados cuidadosamente para ebre u otros signos o sntomas de infeccin y deben ser tratados rpidamente si dichos signos o sntomas aparecen. Pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrlos <1000/mm3) deben discontinuar la olanzapina y deben hacer seguimiento a su recuento de glbulos blancos hasta su recuperacin. Puede inducir hipotensin ortosttica, somnolencia y un mnimo
aumento de prolactina. Advertir a los pacientes acerca del manejo de maquinarias peligrosas o vehculos, debido a la somnolencia que puede provocar su uso.
No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociada a agonistas dopaminrgicos en pacientes con enfermedad de Parkinson. Actividad anticolinrgica: precaucin en pacientes con hipertroa de prstata o leo paraltico, glaucoma de ngulo estrecho y afecciones relacionadas. Supervisin
estrecha en pacientes con riesgo de suicidio. Precaucin en combinacin con otras drogas de accin central y alcohol. Precaucin cuando se administra con
frmacos que aumentan el QTc, especialmente en pacientes geritricos, o que padezcan sndrome QT congnito prolongado, insuciencia cardaca congestiva, hipertroa cardaca, hipocalcemia o hipomagnesemia. Los comprimidos de olanzapina contienen lactosa. Embarazo: evaluar riesgo/benecio. Lactancia:
no amamantar. Uso en Pediatra: la seguridad y ecacia de olanzapina en nios menores de 13 aos de edad no han sido establecidas. Capacidad de conducir
vehculos y manejar maquinarias: ya que la olanzapina puede producir somnolencia se le debe indicar precaucin a los pacientes. Interacciones medicamentosas: Inhibidores o inductores del CYP1A2 (tabaco, carbamazepina, omeprazol, rifampicina). Carbn vegetal. Etanol. Fluoxetina. Fluvoxamina. Drogas hipotensoras (por su actividad antagonista 1 adrenrgica). REACCIONES ADVERSAS: En adultos: Frecuentes (10%): aumento de peso, somnolencia, alucinaciones,
sintomatologa parkinsoniana, temblores, aumento de la prolactina, glucosa en ayunas: valores en el lmite a elevados (100 mg/dL y <126 mg/dL a 126
mg/dL), colesterol total en ayunas: valores en el lmite a elevados (200 mg/dL y <240 mg/dL a 240 mg/dL), triglicridos en ayunas: valores en el lmite a elevados (150 mg/dL y <200 mg/dL a 200 mg/dL). Ocasionales (<10% y 1%): astenia, fatiga, hipotensin ortosttica, constipacin, sequedad de boca, aumento del apetito, edema perifrico, acatisia, vrtigo, desorden del habla, disartria, aumento ALT, aumento AST, glucosa en ayunas: valores normales a elevados
(<100 mg/dL a 126 mg/dL), glucosuria, colesterol total en ayunas: valores normales a elevados (<200 mg/dL a 240 mg/dL), triglicridos en ayunas: valores
normales a elevados (<150 mg/dL a 200 mg/dL), eosinolia. Reacciones adversas del tratamiento combinado de olanzapina con uoxetina: Frecuentes: disminucin de la bilirrubina total. Ocasionales: edema generalizado, distensin abdominal, disminucin de albmina, de bicarbonato, de hemoglobina, de fsforo
inorgnico y de linfocitos, incremento de GGT, de nitrgeno urico y de cido rico. Exposicin a largo plazo (por lo menos 48 semanas): en pacientes adultos
que completaron entre 9 y 12 meses de terapia, el rango de incremento en sus valores promedio de glucosa sangunea baj aproximadamente despus de 6
meses de tratamiento. En adolescentes: Frecuentes (10%): aumento de peso (un aumento 7% ocurre con mayor frecuencia que en los adultos), niveles de
triglicridos elevados, aumento del apetito, sedacin (hipersomnia, letargia y somnolencia), aumento de ALT y AST, disminucin de la bilirrubina total, elevacin
de la GGT, aumento de los niveles plasmticos de prolactina, Ocasionales (<10% y 1%): niveles de colesterol elevados, sequedad de boca. PRESENTACIONES: MIDAX 2,5 mg: envase con 28 comprimidos. MIDAX 5 mg: envases con 14 y 28 comprimidos. MIDAX 10 mg: envases con 14 y 28 comprimidos.
GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o consultar en
www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Mar-2012.

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MIDAX IM. Polvo liolizado para solucin inyectable. Va Intramuscular. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION: Cada vial contiene: olanzapina 10mg; excipientes cs. ACCION TERAPEUTICA: Antipsictico. INDICACIONES: MIDAX IM est indicado para el rpido control de los sntomas del sndrome de excitacin psicomotriz, tales como agitacin psicomotora y trastornos de la conducta en pacientes con esquizofrenia o
episodio manaco, cuando el tratamiento por va oral no es apropiado. El tratamiento con MIDAX IM deber ser interrumpido y deber iniciarse
el uso de olanzapina por va oral apenas sea clnicamente apropiado. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Para uso por va intramuscular. No administrar por va intravenosa ni subcutnea. MIDAX intramuscular es para uso a corto plazo solamente, hasta tres das consecutivos
como mximo. La dosis inicial recomendada para la inyeccin de olanzapina es de 10mg, administrada en una sola inyeccin intramuscular. Se
puede administrar una dosis inferior (5mg o 7,5mg) a la recomendada, segn el estado clnico del individuo. Se puede administrar una segunda
inyeccin de 5 a 10 mg, dos horas despus de la primera inyeccin, segn el cuadro clnico del individuo. La dosis mxima diaria de olanzapina
(incluyendo a olanzapina oral) es de 20 mg, en no ms de tres inyecciones en cada perodo de 24 horas. La seguridad de dosis totales mayores
a 30 mg diarios no ha sido evaluada en ensayos clnicos. Si una terapia de seguimiento con olanzapina oral est clnicamente indicada, el tratamiento con olanzapina polvo liolizado para solucin inyectable debe ser discontinuado para iniciar tan pronto como sea clnicamente apropiado
un tratamiento con olanzapina oral en un rango de 5-20 mg/da. Nios: MIDAX no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 aos de edad.
No deber ser utilizado en esta poblacin hasta tanto se disponga de los datos clnicos pertinentes. Pacientes ancianos: la dosis inicial recomendada en pacientes ancianos (>60 aos) es de 2,5 a 5 mg. Segn el estado clnico del paciente, puede administrarse una segunda inyeccin de
2,5 a 5 mg, 2 horas despus de la primera. No debern administrarse ms de 3 inyecciones en cada perodo de 24 horas. Pacientes con insuciencia renal y/o heptica: deber considerarse la administracin de una dosis inicial inferior (5mg) para dichos pacientes. En los casos de insuciencia heptica moderada (cirrosis, grado Child-Pugh A o B), la dosis inicial deber ser de 5mg e incrementarse nicamente con precaucin.
Comparacin entre hombres y mujeres: generalmente en las mujeres no es necesario alterar la dosis ni el nivel de dosicacin en comparacin
con los hombres. Comparacin entre pacientes fumadores y no fumadores: generalmente en los pacientes no fumadores no es necesario alterar
la dosis ni el nivel de dosicacin en comparacin con los fumadores. Cuando est presente ms de un factor que pudiera resultar en enlentecimiento del organismo (sexo femenino, edad geritrica, paciente no fumador), se debe considerar la reduccin de la dosis. En estos pacientes se
debe tener precaucin cuando se considere indicado administrar inyecciones adicionales. Incompatibilidades: MIDAX polvo liolizado para solucin inyectable slo debe reconstituirse con agua para inyeccin. Instrucciones para la reconstitucin: reconstituir MIDAX IM slo con agua
para inyeccin utilizando las tcnicas de asepsia estndar para reconstitucin de productos parenterales. No se debern utilizar otras soluciones
para su reconstitucin. 1. Extraer 2,1 ml de agua para inyeccin con una jeringa estril. Inyectar en un frasco-ampolla de MIDAX polvo liolizado
para solucin inyectable. 2. Girar el frasco-ampolla hasta que el contenido se haya disuelto por completo, lo cual da como resultado una solucin
de color amarillo. El frasco-ampolla contiene 11mg de olanzapina como solucin de 5mg/ml (en el momento de la administracin se retiene 1mg
de olanzapina entre el frasco-ampolla y la jeringa, razn por la cual se administran efectivamente 10mg de olanzapina). 3. La siguiente tabla proporciona los volmenes de inyeccin para administrar las diferentes dosis de olanzapina:
4. Administrar la solucin por va intramuscular. No administrar por va intravenosa ni subcutnea. 5. Desechar la jeringa y todo remanente de la solucin siguiendo los procediDosis (mg de olanzapina) Volumen de inyeccin (ml)
mientos clnicos apropiados. 6. Utilizar la solucin inmediatamente dentro de la hora de re10
2,0
constituida. Conservar a una temperatura inferior a 25 C. No congelar. Los productos de
7.5
1,5
administracin parenteral debern ser inspeccionados visualmente para detectar la pre5
1,0
sencia de partculas antes de su administracin siempre y cuando la solucin y el envase
2.5
0,5
lo permitan. CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno
de los componentes del producto y en pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ngulo estrecho. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: El
uso de antipsicticos, incluyendo olanzapina se puede asociar a sndrome neurolptico maligno, disquinesia tarda, mayor riesgo de eventos cerebrovasculares en ancianos con demencia y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, elevaciones asintomticas y transitorias
de las transaminasas hepticas, efecto de trastornar la capacidad del organismo para reducir la temperatura normal del cuerpo, dismotilidad esofgica y aspiracin. Se ha reportado episodios de hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o
la muerte, en pacientes tratados con antipsicticos atpicos, incluyendo olanzapina. Se deben considerar los riesgos y benecios cuando se prescribe olanzapina a pacientes con diagnstico de diabetes o a aquellos que tienen un nivel incrementado de glucemia en el lmite (en ayunas 100126 mg/dL, no en ayunas 140-200 mg/dL). Se ha observado alteraciones indeseadas en los lpidos circulantes, por lo cual se recomienda realizar
un apropiado monitoreo clnico. Considerar las consecuencias potenciales de la ganancia de peso antes de comenzar el tratamiento, y los pacientes que reciban tratamiento, monitorear regularmente su peso. La olanzapina deber utilizarse con precaucin en pacientes con antecedentes de convulsiones y con recuentos leucocitarios bajos. Puede inducir hipotensin ortosttica, somnolencia y un mnimo aumento de prolactina.
Advertir a los pacientes acerca del manejo de maquinarias peligrosas o vehculos, debido a la somnolencia que puede provocar su uso. No se
recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociada a agonistas dopaminrgicos en pacientes con enfermedad de Parkinson.
No se recomienda la inyeccin concomitante de olanzapina con benzodiazepinas parenterales debido a la potencial sedacin excesiva y depresin cardiorespiratoria que se podra producir. Los pacientes que reciben olanzapina por va intramuscular debern ser observados minuciosamente para determinar la presencia de hipotensin, incluyendo la hipotensin postural, bradiarritmia y/o hipoventilacin, en especial en las 4 horas siguientes a la inyeccin. Embarazo: evaluar riesgo/benecio. Lactancia: no amamantar. Interacciones medicamentosas: Inhibidores o inductores del CYP1A2 (tabaco, carbamazepina, omeprazol, rifampicina). Carbn vegetal. Etanol. Fluoxetina. Fluvoxamina. Lorazepam. REACCIONES
ADVERSAS: Frecuentes (10%): aumento de peso, sequedad de boca, aumento del apetito, marcha anormal, cadas, somnolencia, alucinaciones, sintomatologa parkinsoniana, temblores, aumento de la prolactina, glucosa en ayunas: valores en el lmite a elevados (100 mg/dL y <126
mg/dL a 126 mg/dL), colesterol total en ayunas: valores en el lmite a elevados (200 mg/dL y <240 mg/dL a 240 mg/dL), triglicridos en ayunas: valores en el lmite a elevados (150 mg/dL y <200 mg/dL a 200 mg/dL). Ocasionales (<10% y 1%): astenia, fatiga, hipotensin ortosttica,
constipacin, sequedad de boca, aumento del apetito, edema perifrico, acatisia, vrtigo, desorden del habla, neumona, incontinencia urinaria,
aumento ALT, aumento AST, glucosa en ayunas: valores normales a elevados (<100 mg/dL a 126 mg/dL), glucosuria, colesterol total en ayunas:
valores normales a elevados (<200 mg/dL a 240 mg/dL), triglicridos en ayunas: valores normales a elevados (<150 mg/dL a 200 mg/dL), eosinolia. Los eventos adversos descriptos abajo se observaron solamente con MIDAX 10 mg IM: Frecuentes (1-10%): bradicardia con o sin hipotensin o sncope, taquicardia, hipotensin postural, hipotensin, malestar en el lugar de la inyeccin. PRESENTACIONES: Envase con 1 vial
conteniendo 10mg de olanzapina. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el
prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Ene-2011.

INFORMACION

BASICA

para

PRESCRIBIR

RISPERIN. Comprimidos recubiertos / Solucin oral. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION: Cada comprimido recubierto de RISPERIN 0,25, 0,5, 1, 2, 3
y 4 mg contiene: risperidona 0,25, 0,5, 1, 2, 3 y 4 mg, respectivamente; excipientes c.s. Cada ml de solucin oral contiene: risperidona 1 mg/ml; excipientes c.s.
ACCION TERAPEUTICA: Antipsictico. INDICACIONES: Tratamiento de la esquizofrenia: tratamiento agudo en adultos y adolescentes de 13 a 17 aos; tratamiento
de mantenimiento en adultos. Tratamiento de la mana bipolar: Monoterapia: tratamiento a corto plazo de los episodios manacos agudos o mixtos asociados con el
Trastorno Bipolar I en adultos y en nios y adolescentes de entre 10 y 17 aos de edad. Tratamiento combinado en adultos: con litio o valproato. Tratamiento de la
irritabilidad asociada con Trastorno de Autismo: en nios y adolescentes de 5 a 16 aos de edad, incluyendo sntomas de agresin hacia otros, autolesin deliberada, temperamento colrico y cambios de humor repentinos. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Esquizofrenia: Adultos: RISPERIN puede administrarse 1 (una) 2 (dos) veces al da. Iniciar el tratamiento con 2 mg/da. La dosis puede incrementarse a 4 mg el segundo da. A partir de ese momento, la dosis
puede mantenerse sin cambios, o ajustarse en forma individual en caso de ser necesario. Algunos pacientes pueden requerir una fase de titulacin ms lenta as
como una dosis inicial y de mantenimiento menores. El mximo efecto de risperidona fue generalmente visto en un rango de dosis de 4 a 8 mg/da, sin embargo,
dosis mayores a 6 mg/da no han demostrado ser ms ecaz que dosis menores y estuvieron asociadas a mayores sntomas extrapiramidales y otros efectos adversos. La seguridad de dosis mayores a 16 mg/da no ha sido evaluada. Dosis de 2 a 8 mg/da para el mantenimiento. Adolescentes: Iniciar con una dosis de 0,5
mg una vez al da, administrada por la maana o por la noche. Los ajustes posolgicos, se realizarn a intervalos no inferiores a 24 hs, en incrementos de 0,5 1
mg/da, segn tolerancia, hasta alcanzar la dosis recomendada de 3 mg/da. No se observ benecio adicional por encima de los 3 mg/da, y dosis ms altas se
vieron asociadas con ms eventos adversos. No se han estudiado dosis superiores a 6 mg/da. Los pacientes con somnolencia persistente pueden beneciarse
con la administracin de la dosis en dos tomas diarias. El mdico que escoge el empleo de RISPERIN durante perodos prolongados en adolescentes esquizofrnicos deber reevaluar peridicamente la utilidad a largo plazo del frmaco para el paciente en particular. Mana bipolar: Dosis Usual: Adultos: RISPERIN debe
ser administrado una vez al da, comenzando con 2 a 3 mg/da. Los ajustes en la dosis deben implementarse a intervalos no menores a 24 horas y los
incrementos/decrementos debern ser realizados a razn de 1 mg/da. La ecacia antimanaca fue demostrada en un rango de dosis de 1 a 6 mg/da. No han sido
estudiadas dosis mayores a 6 mg/da. Nios y adolescentes: El tratamiento con RISPERIN deber iniciarse con dosis de 0,5 mg una vez al da, administrada por
la maana o por la tarde. Los ajustes posolgicos, debern realizarse a intervalos no inferiores a 24 horas, en incrementos de 0,5 1 mg/da, segn tolerancia, hasta
alcanzar la dosis recomendada de 2,5 mg/da. No se observ benecio adicional con ms de 2,5 mg/da, y dosis ms altas se vieron asociadas con ms eventos
adversos. No se han estudiado dosis superiores a los 6 mg/da. Los pacientes con somnolencia persistente podrn beneciarse tomando la mitad de la dosis diaria
total en dos tomas al da. El mdico que escoge el empleo de RISPERIN durante perodos prolongados deber reevaluar peridicamente los riesgos y benecios
a largo plazo del frmaco para el paciente en particular. Irritabilidad asociada con Trastorno de Autismo: La dosis debera ser adecuada a la respuesta y tolerabilidad del paciente. Dosis inicial: en pacientes <20 kilos, 0,25 mg/da y en pacientes 20 kilos, 0,5 mg/da. Luego de 4 das de tratamiento la dosis puede incrementarse en pacientes <20 kilos a 0,5 mg/da y en pacientes 20 kilos a 1 mg/da; esta dosis debe mantenerse por un mnimo de 14 das. En pacientes que no tienen
suciente respuesta clnica, los incrementos de dosis pueden realizarse a intervalos mayores o iguales a 2 semanas, en incrementos de 0,25 mg/da para los pacientes <20 kilos, 0,5 mg/da para los pacientes 20 kilos. Debera tenerse precaucin en la dosicacin en los nios con un peso <15 kilos. La mayora de los
pacientes que mostraron respuesta al RISPERIN, recibieron dosis entre 0,5-2,5 mg/da. La dosis mxima que se encontr cuando el efecto teraputico alcanz la
meseta fue de 1 mg en nios con peso <20 kilos, 2,5 mg en nios con peso 20 kilos 3 mg en nios con peso >40 kilos. No hay datos de dosis en nios con peso
<15 kilos. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, debilitados, con insuciencia renal, con insuciencia heptica o pacientes que tienen predisposicin a
tener hipotensin, se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg, 2 veces por da. Esta dosis puede ajustarse individualmente con incrementos no mayores de 0,5 mg,
2 veces por da. Los incrementos a dosis mayores de 1,5 mg, 2 veces al da, deberan ocurrir a intervalos mnimos de 1 semana. Cambio de otros antipsicticos a
RISPERIN: Cuando se indique mdicamente, se recomienda la interrupcin gradual del tratamiento previo mientras se inicia el tratamiento con RISPERIN. El periodo de superposicin de los antipsicticos debera ser minimizado. Cuando se cambie al paciente de antipsicticos de depsito, se recomienda iniciar el tratamiento con RISPERIN en lugar de la siguiente inyeccin. Si el paciente estuviera recibiendo medicacin para los sntomas extrapiramidales, debera reevaluarse
peridicamente. Administracin de RISPERIN Solucin Oral: RISPERIN Solucin Oral puede administrarse directamente de la pipeta dosicadora, o puede mezclarse con una bebida antes de su administracin. RISPERIN Solucin Oral se puede mezclar con las siguientes bebidas: agua, caf, jugo de naranja y leche descremada; NO puede mezclarse con bebidas cola ni con t. CONTRAINDICACIONES: En pacientes tratados con risperidona, se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones analticas y angioedema. RISPERIN est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a risperidona o a
cualquiera de los excipientes del producto. ADVERTENCIAS: Sndrome neurolptico maligno. Disquinesias tardas. Efecto proarrtmico potencial: en algunos pacientes, risperidona y su metabolito pueden aumentar el intervalo QT del ECG. Eventos adversos cerebrovasculares en pacientes ancianos con demencia
(accidente cerebrovascular y accidente isqumico transitorio). Riesgo aumentado de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia.
RISPERIN no est aprobado para el tratamiento de desrdenes de conducta en pacientes ancianos con demencia. Hiperglucemia y diabetes mellitus. PRECAUCIONES: Hipotensin ortosttica. Crisis convulsivas. Hiperprolactinemia. Alteraciones psicomotoras y cognitivas: somnolencia. Priapismo. Efecto antiemtico: este
efecto puede enmascarar los signos y sntomas de sobredosis con ciertas drogas o de condiciones como cuadros de obstruccin intestinal, sndrome de Reye y
tumores cerebrales. Regulacin de la temperatura corporal. Suicidio. Prpura trombocitopnica trombtica: fue comunicado un caso de prpura en una paciente
de sexo femenino en un estudio clnico. Se desconoce la relacin de este caso con risperidona. Disfagia. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: Risperidona debe ser administrada con precaucin en los pacientes que tengan enfermedades que puedan afectar el metabolismo o la respuesta hemodinmica. Risperidona no debera ser administrada a pacientes con infarto agudo de miocardio reciente o enfermedad cardiaca inestable. Emplear con precaucin en pacientes
con Enfermedad de Parkinson y/o parkinsonismos, ya que puede antagonizar el efecto de los dopaminomimticos. Los pacientes con Enfermedad de Parkinson o
demencia con cuerpos de Lewy que recibieron antipsicticos, incluyendo risperidona, han reportado un aumento de la sensibilidad a estas medicaciones, manifestndose con los siguientes sntomas: confusin, obnubilacin, inestabilidad postural con frecuentes cadas, sntomas extrapiramidales y sntomas clnicos consistentes con sndrome neurolptico maligno. Embarazo y lactancia: RISPERIN no deber utilizarse durante el embarazo y el mdico evaluar su uso slo si los benecios posibles superan los riesgos potenciales. Las mujeres que estn recibiendo RISPERIN no deberan amamantar. Uso en pediatra: No se ha establecido la
seguridad y ecacia de risperidona en nios de menos de 13 aos de edad con esquizofrenia, en nios de menos de 10 aos de edad con trastorno bipolar y en
nios menores de 5 aos con trastornos de autismo. Disquinesias tardas: en el 0,1% de los pacientes, que se resolvi con la suspensin de la teraputica. Aumento
de Peso: al tratar a pacientes peditricos con risperidona por cualquiera de sus indicaciones, se deber evaluar el aumento de peso en comparacin con el esperado con el desarrollo normal. Somnolencia: de intensidad leve o moderada, se registr con mayor frecuencia al inicio de la teraputica y fue transitoria en su duracin. Hiperprolactinemia, Desarrollo y Maduracin Sexual: risperidona demostr elevar los niveles de prolactina en pacientes peditricos, adolescentes y adultos.
Los efectos a largo plazo de risperidona sobre el desarrollo y la maduracin sexual no han sido completamente evaluados. Uso en ancianos: Se recomienda iniciar
el tratamiento con dosis bajas, debido a la disminucin del clearance renal, disminucin de la funcin heptica o cardiaca, enfermedades concomitantes o tratamientos con otros medicamentos. Interacciones farmacolgicas: Alcohol y otras drogas que actan sobre el SNC ya que pueden potencian el efecto depresor central. Risperidona puede sinergizar los efectos hipotensores de otras drogas. Levodopa, otros agonistas dopaminrgicos. Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital
y fenitona. Fenotiazinas, antidepresivos tricclicos, betabloqueantes. Clozapina. Fluoxetina, paroxetina. Valproato. Cimetidina, ranitidina. Abuso y dependencia: Los
estudios clnicos no revelaron ninguna tendencia relacionada con un comportamiento adictivo, se deber evaluar cuidadosamente a los pacientes en busca de antecedentes de adiccin y, en dicho caso, se los deber observar estrechamente para detectar cualquier signo de uso indebido o abuso de risperidona (por ej. desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, comportamiento de bsqueda de droga). Dependencia: El potencial de tolerancia o dependencia fsica de risperidona
no se ha estudiado sistemticamente en animales o seres humanos. REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas ms comnmente observadas en los estudios clnicos (incidencia 10%) fueron somnolencia, aumento del apetito, fatiga, rinitis, infeccin respiratoria alta, vmitos, tos, incontinencia urinaria, sialorrea,
constipacin, ebre, parkinsonismo, distona, dolor abdominal, ansiedad, nuseas, mareos, boca seca, temblor, erupcin cutnea, acatisia y dispepsia. Las reacciones adversas ms comnmente asociadas con la suspensin del tratamiento en los estudios clnicos (>1% de los pacientes adultos y/o >2% de los pacientes
peditricos) fueron somnolencia, nuseas, dolor abdominal, mareos, vmitos, agitacin y acatisia. La mayora de las reacciones adversas fueron de intensidad leve
a moderada. PRESENTACIONES: RISPERIN 0,25, 0,50: envases con 20 comprimidos. RISPERIN 1, 2, 3: envases con 20 y 60 comprimidos. RISPERIN 4: envases con 20 comprimidos. RISPERIN Solucin oral: envase conteniendo 30 ml + una pipeta dosicadora. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Oct2008.

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Eficacia clnica
multidimensional
Con Olanzapina: beneficios
a corto, mediano y largo plazo1
Eficacia clnica en sntomas
generales 1

PRESENTACIONES:
MIDAX 2,5 : Envase con 28 comprimidos
conteniendo 2,5 mg de olanzapina.
MIDAX 5: Envases con 14 y 28 comprimidos
conteniendo 5 mg de olanzapina.
MIDAX 10: Envases con 14 y 28 comprimidos
conteniendo 10 mg de olanzapina.
MIDAX I.M.: Envase con 1 vial conteniendo
10 mg de olanzapina.

Bibliografa: 1. Gargoloff P, et al. Resultados clnicos de 3

aos del estudio Schizophrenia Outpatients Health
Outcomes (SOHO) en Argentina. Arch Neurocien (Mex)
2009; 14(3):190-198.

MIR 214-07-604976

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