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http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapter2.htm

IMUNOLOGIA CAPTULO DOIS SISTEMA COMPLEMENTO


Gene Mayer, Ph.D.
Traduo: PhD. Myres Hopkins
EM INGLS
EM ESPANHOL
SHQIP - ALBANS
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DR MYRES HOPKINS
ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

EITURA
(EM INGLS)
Male et al. Immunology
7th edio, captulo 4
OBJETIVOS
- Compreender as diferentes vias da ativao do complemento (C).
- Conhecer os mecanismos enzimticos e no enzimticos da ativao do complemento
- Conhecer as propriedades biolgicas dos produtos da ativao do complemento
- Conhecer o significado do sistema C na resistncia do hospedeiro, inflamao e danos ao
prprio organismo
- Compreender os mecanismos de regulao da ativao do complemento e seus produtos

Jules Bordet (1870-1961), descobridor do sistema complemento Biblioteca Nacional de Medicina

Figura 1 Etapas da ativao do complemento

I. FUNES DO COMPLEMENTO
Historicamente, o termo complemento (C) era usado para se referir a um
componente termo lbil do soro que era capaz de lisar bactria (atividade destruda
(inativada) pelo aquecimento do soro a 56 graus C por 30 minutos). Entretanto, o
complemento hoje conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro tambm de
outras maneiras. O complemento pode opsonizar bactria para uma melhor fagocitose;
pode recrutar e ativar vrias clulas incluindo clulas polimorfonucleares (PMNs) e
macrfagos; pode participar na regulao de respostas de anticorpos e pode auxiliar na
eliminao de complexos imunolgicos e clulas apoptticas. Complemento tambm
tem efeitos detrimentais para o hospedeiro; contribui para inflamao e danos tissulares
e pode disparar anafilaxia.
O complemento compreende mais de 20 protenas sricas diferentes (ver Tabela 1) que
so produzidas por uma variedade de clulas incluindo, hepatcitos, macrfagos e
clulas epiteliais do intestino. Algumas protenas do complemento ligam-se a
imunoglobulinas ou a componentes de membrana das clulas. Outras so proenzimas
que, quando ativadas, clivam uma ou mais outras protenas do complemento. Com a
clivagem algumas das protenas do complemento liberam fragmentos que ativam clulas,
aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bactria.
Nomenclatura
do
complemento

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Tabela 1. Protenas do sistema Complemento
Via Clssica

Via da Lectina

Protenas de
ativao:

Via Alternativa

Via Ltica

C3, Fatores B & D*,


Properdina (P)

C1qrs, C2, C3, C4

Protenas de
Controle:
C1-INH, C4-BP

Protena de
ligao
manana (MBP),
protease
mananaassociada a
serina (MASP,
MASP2)

Fatores I* & H,
fator acelerador de
decaimento (DAF),
Receptor de
complemento
1(CR1), etc.

C5, C6, C7,


C8, C9

Protena S

Componentes sublinhados adquirem atividade enzimtica quando ativados.


Componentes marcados com um asterisco tm atividade enzimtica na sua
forma inativa.
II. VIAS DE ATIVAO DO COMPLEMENTO
A ativao do complemento pode ser dividida em quatro vias (figura 1): a via clssica, a via da
lectina, a via alternativa e a via do ataque membrana (ou via ltica). Ambas as vias clssica e
alternativa levam ativao da C5 convertase e resulta na produo de C5b que essencial
para a ativao da via do ataque membrana.
FILME
Ativao do Complemento e Funes Biolgicas
Alta Resoluo Quicktime
Baixa Resoluo Quicktime

Scott R. Barnum, Universidade do Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary

CGAP

Vias do complemento com mais detalhes da CGAP/Biocarta

A. VIA CLSSICA (Figura 2)


Ativao de C1
C1, uma protena multi-subunitria contendo trs protenas diferentes (C1q, C1r e
C1s), liga regio Fc das molculas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com
antgeno. A ligao de C1 no ocorre a anticorpos que no se complexaram com
antgeno e a ligao requer ons clcio e magnsio. (N.B. Em alguns casos C1 pode
ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superfcies em
patgenos na ausncia de anticorpo). A ligao de C1 a anticorpo via C1q e esta
protena deve realizar ligao cruzada com pelo menos duas molculas de anticorpo
para ser firmemente fixada. A ligao de C1q leva ativao de C1r que por sua

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vez ativa C1s. O resultado a formao de uma C1qrs ativada, que uma enzima
que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b.
Ativao de C4 e C2 (gerao de C3 convertase)
O fragmento C4b liga-se membrana e o fragmento C4a liberado no
microambiente. C1qrs ativada tambm cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se
membrana em associao com C4b, e C2b liberada no microambiente. O
complexo resultante C4bC2a uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b.
Ativao de C3 (gerao de C5 convertase)
C3b liga-se membrana em associao com C4b e C2a, e C3a liberada no
microambiente. O C4bC2aC3b resultante uma C5 convertase. A gerao de C5
convertase o fim da via clssica.
Alguns dos produtos da via clssica tm atividades biolgicas potentes que
contribuem para as defesas do hospedeiro. Alguns desses produtos tambm tm
efeitos detrimentais se produzidos de maneira no regulada. Tabela 2 sumariza as
atividades biolgicas dos componentes da via clssica.

Tabela 2. Atividade Biolgica dos produtos da via


clssica

Componente Atividade Biolgica


C2b

Procinina; clivada pela plasmina para


liberar cinina, que resulta em edema

C3a

Anafilotoxina; pode ativar basfilos e


mastcitos induzindo sua degranulao
resultando no aumento da permeabilidade
vascular e contrao das clulas da
musculatura lisa, levando anafilaxia

C3b

Opsonina; promove fagocitose pela ligao


a receptores do complemento
Ativao de clulas fagocitrias

C4a

Anafilotoxina (mais fraca que C3a)

C4b

Opsonina; promove fagocitose pela ligao


a receptores do complemento

Se a via clssica no for regulada poder haver produo contnua de C2b, C3a, e
C4a. Desse forma, deve haver uma maneira de regular a atividade da via clssica.
Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via clssica regulada.

Tabela 3. Regulao da Via Clssica

Componente Regulao
Todos

C1-INH; dissocia C1r e C1s de C1q

C3a

CInativador C3a (C3a-INA;


Carboxipeptidase B); inactiva C3a

C3b

Fatores H e I; Fator H facilita a degradao


de C3b pelo Fator I

C4a

C3-INA

C4b

Protena ligadora de C4 (C4-BP) e Fator


I; C4-BP facilita a degradao de C4b pelo
Fator I; C4-BP tambm previne a
associao de C2a com C4b bloqueando
assim a formao da C3 convertase

A importncia de C1-INH na regulao da via clssica demonstrada pelo resultado


de uma deficincia neste inibidor. Deficincias de C1-INH esto associadas com o
desenvolvimento de angioedema hereditrio.

A. Gerao da C3 convertase na via clssica

B Ativao de C3 pela via clssica Figura 2

C Gerao da C5 convertase na via clssica

Figura 3 Via iniciada pela lectina

VIA DA LECTINA
A via da lectina (figura 3) muito similar via clssica. Ela iniciada pela ligao da lectina
ligadora a manose (MBL) a superfcies bacterianas com polissacardeos (mananas) contendo
manose. A ligao de MBL a um patgeno resulta na associao de duas proteases de serina,
MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina). MASP-1 e MASP-2 so similares a
C1r e C1s, respectivamente e MBL similar a C1q. A formao do complexo tri-molecular
MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativao das MASPs e subseqente clivagem de C4 em C4a e
C4b. O fragmento C4b liga membrana e o fragmento C4a liberado no microambiente. MASPs
ativadas tambm clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga membrana em associao com C4b e
C2b liberada no microambiente. O complexo C4bC2a resultante a C3 convertase, que cliva
C3 em C3a e C3b. C3b liga-se membrana em associao com C4b e C2a e C3a liberada no
microambiente. O C4bC2aC3b resultante a C5 convertase. A gerao da C5 convertase o
fim da via da lectina.
As atividades biolgicas e protenas reguladoras da via da lectina so as mesmas da via clssica.

Figura 4 Ativao espontnea de C3


VIA ALTERNATIVA
A via alternativa comea com a ativao de C3 e requer Fatores B e D e ctions Mg++ , todos
presentes no soro normal.
1. Circuito de amplificao da formao de C3b (Figura 4)
No soro h um baixo nvel de hidrlise espontnea de C3 para produzir C3i. O fator B
liga-se a C3i e se torna susceptvel ao Fator D, que cliva o Fator B em Bb. O complexo
C3iBb age como uma C3 convertase e cliva C3 em C3a e C3b. Uma vez formado C3b,
o Fator B ligar-se- a ele e tornar-se- susceptvel clivagem pelo Fator D. O complexo
C3bBb resultante uma C3 convertase que continuar a gerar mais C3b, amplificando
assim a produo de C3b. Se este processo continuar sem parar, o resultado seria o
consumo de todo o C3 do soro. Dessa forma, a produo espontnea de C3b est
estreitamente controlada.

Figura 5 Regulao de C3 ativada pelo DAF

Figura 6 Regulao de C3 ativada pelo Cr1

Figura 7 Estabilizao da C3 convertase

Figura 8 C5 convertase estabilizada pela via alternativa


2. Controle do circuito de amplificao (Figuras 5 e 6)
Como C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras autlogas, este
interage com DAF (fator de acelerao de decaimento), que bloqueia a associao do
Fator B com C3b prevenindo dessa maneira a formao de C3 convertase adicional.
Alm disso, DAF acelera a dissociao de Bb de C3b na C3 convertase que foi formada,
parando dessa maneira a produo de C3b adicional. Algumas clulas possuem o
receptor de complemento 1 (CR1). A ligao de C3b a CR1 facilita a degradao
enzimtica de C3b pelo Fator I. Alm disso, a ligao da C3 convertase (C3bBb) a CR1
tambm dissocia Bb Fo complexo. Dessa maneira, em clulas possuidoras de receptores
do complemento, CR1 tambm exerce papel no controle do circuito de amplificao.
Finalmente, Fator H pode ligar a C3b ligado a uma clula ou na fase fluida e facilita a
degradao enzimtica de C3b pelo Fator I. Dessa forma, o circuito de amplificao
controlado pelo bloqueio da formao da C3 convertase, dissociao da C3 convertase,
ou pela digesto enzimtica de C3b. A importncia do controle desse circuito de
amplificao ilustrada em pacientes com deficincias genticas do Fator H ou I. Esses
pacientes tm uma deficincia de C3 e elevada susceptibilidade a certas infeces.
3. Estabilizao da C convertase por superfcies ativadoras (protetoras) (Figura 7)
Quando ligado ao ativador apropriado da via alternativa, C3b liga-se ao Fator B, que
clivado enzimaticamente pelo Fator D para produzir C3 convertase (C3bBb). Entretanto,
C3b resistente degradao pelo Fator I e a C3 convertase no rapidamente
degradada, uma vez que estabilizada pela superfcie ativadora. O complexo
subseqentemente estabilizado pela ligao da properdina a C3bBb. Ativadores da via
alternativa so componentes na superfcie de patgenos e incluem: LPS de bactria
Gram-negativa e as paredes celulares de algumas bactrias e leveduras. Dessa forma,
quando C3b liga-se a uma superfcie ativadora, a C3 convertase formada torna-se
estvel e continua a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3.
4. Gerao da C5 convertase (Figura 10)
Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na superfcie ativadora se

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associam com o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b. Este a C5
convertase da via alternativa. A gerao de C5 convertase o fim da via alternativa. A
via alternativa pode ser ativada por muitas bactrias Gram-negativas (sendo as mais
significativas a Neisseria meningitidis e N. gonorrhoea), algumas Gram-positivas e
certos vrus e parasitas, e resulta na lise desses organismos. Dessa forma, a via
alternativa de ativao do C proporciona outro meio de proteo contra certos patgenos
antes da montagem de uma resposta por anticorpo. A deficincia de C3 resulta em uma
susceptibilidade aumentada a esses organismos. A via alternativa deve ser uma via mais
primitiva e as vias clssica e da lectina provavelmente teriam se desenvolvido a partir da
via alternativa.
Lembrem-se de que a via alternativa proporciona um meio de resistncia no especfica
contra infeco sem a participao de anticorpos e, portanto fornece a primeira linha de defesa
contra uma variedade de agentes infecciosos.
Muitas bactrias gram negativas e algumas gram positivas, certos vrus, parasitas, clulas
vermelhas heterlogas, agregados de imunoglobulinas (particularmente IgA) e algumas outras
protenas (ex. proteases, produtos da via de coagulao) pode ativar a via alternativa. Uma
protena, o fator do veneno da cobra (CVF), tem sido extensivamente estudada pela sua
habilidade de ativar esta via.

Figura 9 Via ltica


VIA DO ATAQUE MEMBRANA CELULAR (VIA LTICA) (figura 9)
A C5 convertase das vias clssica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou alternativa
(C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b. C5a permanece na fase fluida e C5b se associa
rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana. Subsequentemente C8 liga-se,
seguido por algumas molculas a C9. As molculas C9 formam um poro na membrana
atravs do qual os contedos celulares vazam e ocorre a lise. A lise no um processo
enzimtico; acredita-se que seja devido ao dano fsico membrana. O complexo
consistindo em C5bC6C7C8C9 referido como complexo de ataque membrana
(MAC).
C5a gerado na via ltica tem vrias e potentes atividades biolgicas. a mais potente
anafilotoxina. Alm disso, um fator quimiotctico para neutrfilos e estimula a
queima respiratria neles e estimula a produo de citocina inflamatria pelos
macrfagos. Sua atividade controlada pela inativao pela carboxipeptidase B (C3INA).
Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e entrar na
fase fluida. Se for isso o que acontece ento ele pode se ligar a outras clulas vizinhas e
provocar sua lise. A leso a clulas das vizinhanas impedida pela Protena S
(vitronectina). Protena S liga-se ao C5b67 solvel e impede sua ligao a outras clulas.

Figura 10 Regulao de C1rs (C4 convertase) pelo C1-INH III. PRODUTOS

BIOLOGICAMENTE ATIVOS DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

Ativao do complemento resulta na produo de vrias molculas biologicamente ativas que


contribuem para a resistncia, anafilaxia e inflamao.
Produo de Cinina
C2b gerada durante a via clssica da ativao do C uma procinina que torna-se biologicamente
ativa aps alterao enzimtica pela plasmina. A produo excessiva de C2b impedida pela
ativao limitada de C2 pelo inibidor C1 (C1-INH) tambm conhecido como serpina que
desacopla C1rs do complexo C1qrs (Figura 10). Uma deficincia gentica de C1-INH leva
superproduo de C2b e a causa do edema angioneurtico. Esta condio pode ser tratada
com Danazol que promove a produo de C1-INH ou com cido -amino caprico que diminui a
atividade da plasmina.
RECURSOS DA WEB
Angioedema hereditrio

On-line Herana mendeliana humana (NIH)

Anafilotoxinas
C4a, C3a e C5a (em ordem crescente de atividade) so todas as anafilotoxinas que causam
degranulao celular de basfilos/mastcitos e contrao de clulas da musculatura lisa. Efeitos
indesejveis desses peptdios so controlados pela carboxipeptidase B (C3a-INA).
Fatores Quimiotcticos
C5a e MAC (C5b67) so ambos quimiotcticos. C5a tambm um potente ativador de
neutrfilos, basfilos e macrfagos e causam induo de molculas de adeso nas clulas
endoteliais vasculares.
Opsoninas
C3b e C4b na superfcie de microrganismos se encaixam no receptor do C (CR1) em clulas
fagocitrias e promovem fagocitose.
Outros produtos biologicamente ativos da ativao do C
Os produtos de degradao de C3 (iC3b, C3d e C3e) tambm se ligam a clulas diferentes
atravs de receptores distintos e modulam suas funes.
Em resumo, o sistema do complemento toma parte na resistncia especfica e no especfica e
gera uma variedade de produtos de significncia biolgica e patofisiolgica (Tabela 4).
H deficincias genticas conhecidas para a maioria dos componentes individuais do
complemento, mas a deficincia de C3 mais sria e fatal. Deficincias do complemento podem
ocorrer em doenas imunes complexas como o lpus eritematoso sistmico (SLE) e infeces
bacterianas, virais e parasitrias agudas e crnicas.

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Tabela 4. Atividades dos Produtos de Ativao do Complemento


e seus Fatores de Controle
Fragmento

Atividade

Efeito

Fator (ES) de
Controle

C2a

Procinina, acmulo de
fluidos

Edema

C1-INH

C3a

Degranulao de basfilos
e mastcitos; aumento da
permeabilidade vascular, Anafilaxia
contrao da musculatura
lisa

C3a-INA

C3b

Opsonina, ativao de
clula fagocitria

Factores H e
I

C4a

Degranulao de basfilo e
Anafilaxia
mastcito; aumento da
permeabilidade vascular,
C3a-INA
(menos
contrao da musculatura
potente)
lisa

C4b

Opsonina

C5a

C5bC6C7

Fagocitose

Fagocitose

Degranulao de basfilo e
Anaphylaxis
mastcito; aumento da
permeabilidade vascular,
(most
contrao da musculatura
potent)
lisa
Quimiotaxia, estimulao
da queima respiratria,
ativao de clulas
fagocitrias, estimulao
de citocinas inflamatrias

Inflamao

Quimiotaxia

Inflamao

Liga-se a outras
membranas

Danos de
tecido

C4-BP e
Fator I

C3a-INA

Protena S
(vitronectina)

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Tabela 5. Deficincias do complemento e doena
Via/Componente Doena

Mecanismo

Via Clssica
C1INH

C1, C2, C4

Angioedema
hereditrio

Superproduo de C2b
(procinina)

Predisposio
ao SLE

Opsonizao de complexos
imunes ajuda a mant-los
solveis, a deficincia resulta
no aumento da precipitao em
tecidos e inflamao

Via da Lectina

MBL

Susceptibilidade
a infeces
Inabilidade de iniciar a via da
bacterianas em
lectina
bebs ou
imunodeprimidos

Via Alternativa

Fatores B ou D

Susceptibilidade
a infeces
bacterianas
Insuficincia de opsonizao da
piognicas
bactria
(formadoras de
pus)

C3

Susceptibilidade Ausncia de opsonizao e


a infeces
inabilidade de utilizar a via do
bacterianas
ataque membrana

C5, C6, C7 C8,


e C9

Susceptibilidade Incapacidade de atacar a


a infeces
membrana externa de bactria
Gram-negativas Gram-negativa

Properdina
(ligada ao X)

Susceptibilidade
Ausncia de opsonizao da
a meningite
bactria
meningoccica

Fatores H ou I

Deficincia de
C3 e
susceptibilidade
a infeces
bacterianas

Ativao descontrolada de C3
pela via alternativa em depleo
de C3

12
Voc aprendeu
- As protenas do sistema complemento
- As diferenas e semelhanas entre as diferentes vias de ativao de C3
- Significado das diferentes vias na imunidade especfica e no especfica
- O papel dos diferentes produtos de ativao do complemento na amplificao da imunidade
no especfica e especfica e na inflamao