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Mod 7 - problema 1

Entender a fisiologia do aparelho reprodutor


feminino
1. Descrever a ovognese
2. Compreender a interao hormonal
com o ciclo menstrual hipotlamo
hipfise gnadas
3. Compreender as fases do ciclo
menstrual
Interao entre crebro, glndula pituitria,
ovrios e endomtrio: estmulos ambientais
(nutrio, estresse, emoo, luz, odor, som) so
transformados
pelo
hipotlamo
em
neuropeptdeos; isto leva a glndula pituitria a
secretar gonadotrofinas as quais estimularo o
ovrio; os ovrios secretam estradiol e
progesterona que, por sua vez, estimulam o
endomtrio a se preparar para uma gravidez e
mantm a estimulao do hipotlamo e da glndula
pituitria. Se a gravidez no ocorre, o endomtrio
degenera (h o sangramento) e o ciclo se repete
(Barbieri & Ryan, 1995).
A durao mdia do ciclo menstrual de 28
dias, mas pode variar de 20 a 45 dias (Frankovich
& Lebrun, 2000). Didaticamente, e de acordo com
as flutuaes hormonais, o ciclo dividido em
fases. Uma diviso simplificada, adotada por
Frankovich & Lebrun (2000), considera duas
fases: a folicular, compreendendo o perodo do
sangramento at a ovulao (inclusive), e a ltea,
que se inicia logo aps, estendendo-se at o incio
do sangramento. Em relao aos nveis hormonais,
a fase folicular caracteriza-se pela presena de
hormnio folculo-estimulante (FSH), hormnio
luteinizante (LH) e estrgeno, os quais levam ao
crescimento do folculo ovariano e ovulao. A
fase ltea caracterizada pela presena aumentada
de estrgeno e progesterona. O decrscimo
destes dois hormnios ocorre com a regresso do
corpo lteo (quando no ocorreu fertilizao),
gerando a degenerao do endomtrio
sangramento.

Hormnios:
1. HIPOTLAMO:
hormnio
liberador
de
gonadotrofina (GnRH)
2. HIPFISE: hormnio folculo estimulante (FSH) e
hormnio luteinizante (LH)
3. OVRIOS: estrognio e progesterona
Feedback negativo dos esteroides ovarianos
regulam a secreo de GnRH. Alm deles,
dopamina, norepinefrina, serotonina e opiceos
podem regular a secreo deste
Os esteroides (estrgeno e progesterona) e
outros peptdeos (inibina) de origem ovariana,
alm de ativina e folistatina de origem hipofisria
regulam a secreo de FSH e LH
As mudanas ovarianas que ocorrem durante
o ciclo menstrual dependem da ao dos
hormnios hipofisros. Durante a infncia, a
hipfise ainda imatura e portanto, no h ao
destes sobre os ovrios. Aps a menopausa, os
ovarios j perderam todos os ovcitos e as clulas
esteroidogenicas circundantes.

A liberao do hormnio GnRH ocorre de


forma pulstil (60-90 min) pois uma estimulao
constante leva a uma diminuio dos receptores.
Frequncias na secreo de GnRH mais
rpidas (menores) favorecem a secreo de LH e
as mais lentas, FSH

1 pulso por hora: LH


1 pulso a cada 3 horas: FSH

24 semanas de gestao, atingindo os 6-7 milhes


de clulas. A partir das 8-9 semanas de gestao,
algumas oognias iniciam a primeira diviso da
meiose (que suspendem na prfase I),
convertendo-se em ovcitos primrios. Este
processo continua at aos 6 meses de vida
extrauterina, altura em que todas as ovognias se
converteram
em
ovcitos

Feedbacks:
- inibina: seletiva sobre o FSH
- progesterona: hipotlamo e hipfise
- baixas doses de estrgeno: FSH e LH
+ altas doses de estrgeno por 3 dias: pico de
LH e um pouco de FSH.

Hipotlamo: ampllitude e freq. Dos


pulso de GnRH. so bloqueadas as
influncias inibitrias dopaminrgicas e
endorfinrgicas, resultando em aumento
dos pulsos de GnRH
Hipfise:

sensibilidade
dos
gonadotrofos ao GnRH (receptores e
componentes da via de sinalizao).
sensibilizada pela exposio prvia ao
estradiol,
responde
lanando
em
circulao as reservas de LH acumuladas

Estradiol aumenta a freq. de pulsos de GnRH


e o aumento dos nveis de progesterona diminuem
sua liberao, levando a biossntese e pulsatilidade
preferenciais de FSH

Quando a criana nasce, os ovrios contem


folculos primordiais. Durante o quinto ms de
gestao as oogonias passam pela meiose
formando oocitos 1 que para em prfase 1
(diplteno descondensao da cromatina, isso
auxilia na transcrio necessaria para a maturao
do ocito. Essa parada relacionada a uma
incompetncia de maturao ou falta de protenas
do ciclo celular necessrias para a finalizao da
meiose) que so ento revestidos por um epitelio
simples de clulas foliculares, formando o folculo.
Essa camada de clulas secreta nutrientes como
aminocidos, cidos nucleicos e piruvato para este
ocito e o fator inibidor de maturao do ocito.
As oognias se aglomeram na parte cortical o
ovrio e podem estar em mitose ou j
diferenciadas em ocito I. ao nascer no h mais
oognias, apenas ocitos I circundados pelas
clulas foliculares (folculo primordial)

O mecanismo de ao do FSH e LH consiste


na estimulao de receptores especficos. Esses
receptores ativados aumentam a taxa de secreo
das clulas e tambm a proliferao celular e
crescimento. Esses efeitos funcionam atravs da
ativao do AMPc (segundo mensageiro) com
posterior formao de protenas quinases e
mltiplas fosforilaes de enzimas, ocasionando
portanto o incio da sntese dos hormnios sexuais.
Fase folicular do ciclo ovariano
s 5-6 semanas de gestao, as clulas
germinativas primordiais (ovognias), migram do
saco vitelino do embrio para a crista genital, onde
o ovrio se encontra em desenvolvimento.
Multiplicam-se por mitoses sucessivas at s 20-

Quando o FSH e o LH comeam a ser


secretados (puberdade) esses folculos comeam a
crescer e formam o folculo primrio. O prprio
ocito aumenta d2 a 3 vezes e novas camadas de
2

clulas da granulosa so formadas e estas assam a


ter aparncia cuboide. Cerca de 6 a 12 foliculos
iniciam essa maturao por ms.
A deciso de qual folculo crescer
independente das gonadotrofinas hipofisrias. Ela
principalmente dependente de fatores parcrinos
intraovarianos (produzidos tanto pelo ocito
quanto
pelas
clulas
foliculares)

Quando este epitlio passa aa ser


estratificado o folculo recebe o nome de folculo
secundrio.

Depois dessa fase, as cel da granulosa


comeam a secretar o liquido folicular, 1que
contem grandes quantidades de estrgeno, e o
acumulo desse liquido leva a formao de um
antro e o folculo passa a ser chamado de folculo
antral inicial. O crescimento do antro marcado
pelo crescimento do nmero de clulas da
granulosa, o crescimento da cavidade antral
lentamente as separa em duas partes: as clulas
granulosas murais formando a parede externa e
produzindo esteroides e as clulas do cumullus
oophorus ou corona radiata2, importante para
que as fimbrias das tubas possam capturar o
ocito e para que o complexo cumulus ocito seja
encontrado pelos SPTZ. O SPTZ inclusive
expressa uma hialuronidase de membrana que
permite que ele penetre no cumullus expandido
rico
em
acido
hialuronico.

Alm das clulas da granulosa, uma outra


camada de clulas fusiformes derivadas do
estroma ovariano se agrupa ao redor das cel da
granulosa e recebem o nome de teca. Quando o
folculo secundrio est com 3 a 6 camadas de cel
da granulosa ele secreta fatores paracrinos que
induzem as clulas do estroma adjacente a e
diferenciarem.
A primeira camada chama-se teca interna e
responsvel pela secreo de estrgeno e
progesterona e a teca externa que formada de
tecido conjuntivo altamente vascularizado
Uma vez formada a teca, temos o folculo pre
antral maduro.

Durante esse perodo, o ocito sintetizou


protenas do ciclo celular e pode ento completar
a meiose e parar em metfase II at ser
fecundado pelo SPTZ, entretanto isso s ocorre
com o surto de LH no meio do ciclo. Essa
interrupo se d pela manuteno de nveis
elevados de AMPc no ocito maduro

O folculo ento movimenta-se do crtex


externo para o interno, mas prximo da
vascularizao, e secretam fatores antignicos que
induzem o desenvolvimento de 2 arterolas que
formam uma coroa vascular ao redor do folculo
O ocito inicia a secreo de glicoprotenas
ZP1, ZP2 e ZP3 que formaram a zona pelcida
As clulas da granulosa passam a expressar
receptores para FSH e as clulas da teca,
receptores para LH e produzem uma pequena
quantidade de androstediona

1 O lquido vesicular tem, na sua composio,


mucopolissacardeos, electrlitos,glicosaminoglicanos,
hormonas esterides, oxitocina, activina, inibina, FSH,
LH, vasopressina e
protenas do plasma.

2 O anel designa-se por corona radiata e opedculo o


cumulus oophorus.

A primeira diviso da meiose apenas se


completa prximo da ovulao, portanto os
ovcitos primrios podem viver at 50 anos, isto ,
at menopausa.
Perodo periovultorio (entre o surto de LH
e ovulao): durao de 32 a 36 horas
Ovulao

A estimulao inicial do crescimento folicular


se d pelo FSH. A combinao deste com o
estrognio cria mais receptores de FSH nesses
folculos, em um efeito de feedback positivo. Alm
disso, aumentam a expresso de receptores de LH,
aumentando ainda mais a secreo folicular. E por
fim, a combinao de estrognio com LH estimula
a proliferao celular das clulas da teca,
aumentando tambm a secreo
O crescimento do folculo antral explosivo.
Hiptese para a atresia dos demais folculos
guyton:
A grande quantidade de estrognio do folculo
que amadureceu mais rpido tem efeito depressor
na secreo de FSH na adenohipofise, enquanto
que o folculo maior continua a crescer por
mecanismos de feedback positivo intrnsecos
Hiptese para a atresia folicular berne:
A medida que os nveis de FSH diminuem
ocorre a seleo. Vencedor o folculo que tenha
mais receptores de FSH, capaz de continuar a
responder a hormnio.
Esse folculo dominante apresenta produo
esteroidogenica significativa. As clulas da teca
produzem
andrgenos
principalmente
androstenediona. Entretanto, as clulas da
granulosa murais apresentam um grande nmero
de receptores de FSH e sua ao nelas induz a
expresso da enzima CYP19 (aromatase). Essa
enzima converte os andrgenos em hormnios
femininos. A androestediona vira estrona e a
testosterona vira 17-beta-estradiol. Alm disso, o
FSH induz a produo de inibina B e receptores de
LH, o que importante para que elas continuem
expressando a aromatase quando FSH diminuir e
para que consigam responder ao surto de LH

1. O folculo pre ovulatrio pressiona a


superfcie ovariana e forma uma salincia
pouco vascularizada chamada estigma no
centro da capsula folicular
2. O surto de LH induz a liberao de
enzimas hidroliticas e citocininas
inflamatrias (induz a sntese de COX-2)
das clulas da teca e da granulosa
3. Aps 30 min um liquido comea a vazar
atravs desse estigma e 2 min depois o
folculo de rompe juntamente com a
tnica albugnea e epitlio prxima a esse
estigma
4. liberado um liquido viscoso contendo o
ocito I envolto pela corona radiata (cel
da granulosa que responderam a o surto
de LH produzindo cido hialuronico e
outros
componentes
de
matriz
extracelular, aumentando de tamanho)
A ovulao no ocorreria sem o pico de LH
Existe um aumento na secreo de LH e FSH.
LH aumenta cerca de dez vezes antes da ovulao
cm um pico cerca de 16 horas antes e FSH
aumenta de 2 a 3 vezes. Os dois atuam
aumentando a dilatao do folculo. O LH atua
nas clulas da granulosa e da teca convertendo-as
em cel produtoras de progesterona (portanto a
taxa de estrgeno comea a cair e a de
progesterona aumentar)
Mecanismo de ovulao
A teca externa libera enzimas proteolticas na
parede do folculo enfraquecendo-a, resultando em
mais dilatao e degenerao do estigma
Rpido crescimento de vasos sanguneos e
produo de prostaglandinas (vasodilatao)
Esses dois efeitos causam transudao do
plasma dilatao
Dilatao + degenerao do estigma =
rompimento do folculo
4

Aps a ovulao, o ocito j encontra-se


parado em metfase II
Fase ltea do ciclo ovariano
Aps a ovulao, a clulas granulosas e tecais
se transformam em clulas luteinicas. O surto de
LH inibe transitoriamente a CYP19 (aromatase) e
consequentemente a produo de estrognio
culminando com o desligamento do feedback
positivo da secreo de LH, o rompimento da
lamina basal e vascularizao das clulas da
granulosa, o que torna o colesterol LDL e HDL
acessvel a essas clulas e a produo de
esteroides. O surto tambm aumenta a expresso
de receptores de HDL e LDL. E por fim,
aumento da expresso de enzimas necessrias a
produo de progesterona. As clulas crescem e
desenvolvem vastos REL produtores de estrgeno
e progesterona (+). As clulas tecais produzem
androstediona e testosterona, mas boa arte deles
transformada pelas celulas da granulosa em
hormnios femininos
A cavidade antral preenchida por sangue dos
vasos sanguneos danificados no local de sada do
ocito, formando o corpo hemorrgico3. Aps
isso, macrfagos limpam os eritrcitos e debris e
fibroblastos preenchem o espao com matriz
extracelular de aspecto hialino.
As clulas granulosas luteinicas aumentam de
tamanho e se enchem de lipdios e preenchem
parcialmente a cavidade antral. Essas clulas
tambm so infiltradas por clulas da teca, vaso
sanguneos, macrfagos, mastcitos, leuccitos e
outras clulas do tecido conjuntivo.
LH clulas luteinicas proliferao
>crescimento secreo degenerao
corpo albicans*
*a menos que o HCG atue sobre ele, ele
durar cerca de 12 dias, caso contrrio, cerca de 3
meses at que a produo de progesterona e
estrgeno seja responsabilidade da placenta.
3 est na origem depequenas hemorragias
para o interior da cavidade abdominal,
causadoras de irritao peritoneal e
consequente dor hipogstrica
("mittelschmerz").

A regresso parece envolver a liberao de


prostaglandina PGF 2 alfa em resposta a
diminuio de progesterona. Outros fatores
parcrinos de clulas imunes e vasculares podem
estar envolvidos na morte das clulas luteinicas e
formao do corpo albicans
A principal funo dessa fase transformar,
pela ao da progesterona, o tero em uma
superfcie adesiva e nutritiva
A clulas lutenicas secretam inibina A que
reprime a secreo de FSH. A produo de
progesterona depende da manuteno dos
gonadotrficos em nveis basais
Os hormnios esteroides inibem a produo
de FSH e LH e com a degenerao do corpo lteo,
os esteroides tambm diminuem causando a
menstruao (descamao do endomtrio) e fazem
com que FSH e LH voltem a subir, ocasionando
um novo ciclo
Ciclo endometrial
Fase proliferativa (estrognica antes da
ovulao)
As clulas do estroma e clulas epiteliais
proliferam-se em resposta ao estrgeno. Aps
cerca de 4 a 7 dias endomtrio se reepitaliza do
incio da menstruao
Durante a prxima semana e meia a espessura
do endomtrio aumenta:

+ clulas do estroma
Crescimento de glandulas do endomtrio
Novos vasos sanguneos

As glndulas endometriais na regio cervical


secretam um muco fino e pegajoso que se organiza
em linhas, formando caminhos para os sptz
Fase secretora (progesterona - aps a
ovulao)
Especializao do endomtrio com supresso
da proliferao celular causada pelo estrgeno:

As glndulas ficam mais tortuosas


Acumulo de substancias secretoras nas
clulas epiteliais glandulares

Crescimento do citoplasma das clulas


estromais. Depositos de lipdios e
glicognio
Aumento do aporte sanguneo vasos
mais tortuosos
Nutrientes armazenados para a
implantao do embrio (leite uterino
e as prprias clulas endometriais)

Fase menstrual
Reduo do estrgeno e principalmente
progesterona a partir da rpida involuo do corpo
lteo
Menor estimulao das clulas
endometriais
o Vasoespasmo
Necrose do endomtrio e dos vasos
sanguneos
o Penetrao de sangue e gerao de
hemorragia
o Efeitos
contrateis
das
prostanglandinas
o

O liquido no coagula devido a presena de


fibrinolisina. H tambm uma grande liberao de
leuccitos

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rpido,
estes
folculos
produzem
estrgeno e inibina B
Reduo da secreo de FSH
Aumento da frequncia dos pulsos de
GnRH - aumento da secreo de LH
Baixos nveis de FSH atresia folicular
Seleo do folculo principal, produz 17
beta estradiol e inibina B
Feedback positivo de estrgeno no LH
ocasionando o surto de LH
O surto de LH induz a maturao
meitica, a ovulao e a diferenciao das
clulas da granulosa em clulas
produtoras de progesterona
Elevao de progesterona, inibina A e
estrognio fazem feedback negativo nos
gonadotrofos, fazendo com que estes
retornem aos nveis basais
O corpo lteo torna-se progressivamente
insensvel ao LH e morrer

O colo uterino
Sob influncia estrognica, o muco torna-se
abundante, aquoso, alcalino, transparente, pouco
viscoso mas muito elstico. Os estrognios
aumentam, ainda, o dimetro do orifcio cervical
externo e do endocrvix, o que,conjuntamente com
as caractersticas do muco, facilita a ascenso dos
espermatozides.
Depois da ovulao e durante a gravidez, sob
influncia da progesterona, o muco torna-se
espesso e opaco e o dimetro do orifcio cervical
externo diminui de dimetro.
Vagina
Os estrognios tm uma ao miognica e
pr-proliferativa no epitlio vaginal, estimulando,
ainda, a acumulao de glicognio.
A progesterona provoca uma diminuio da
espessura do epitlio vaginal, promovendo a
descamao das camadas superficiais.

O ciclo
1. Morte do corpo lteo: reduo dos nveis
de progesterona, inibina A e estrgeno
2. Fim do feedback negativo e consequente
aumento do FSH
3. Recrutamento de um grupo de folculos
antrais parra iniciarem o crescimento

Mama
Aumento de volume da mama, que mximo
nos dias que antecedem a menstruao. O aumento
da mama condicionado pela ao da
progesterona que provoca hiperemia, aumento do
tecido conjuntivo e aumento do tecido glandular
(alvolos mamrios), o qual leva a um aumento do
produto de secreo. Tambm ocorre um aumento
6

dos ductos glandulares e dilatao dos ductos


excretores,
provavelmente
induzido
pelos
estrognios. Depois da menstruao a mama entra
num perodo de involuo (fase de regresso).
Nvel sistmico
Desenvolvimento do fentipo feminino: ombros
estreitos e quadris largos, convergncia das coxas e
divergncia dos braos (amplo ngulo de
carregador), concentrao adiposa nas mamas e
ndegas, manuteno das propores prpubertrias da laringe e, logo, do tom de voz mais
agudo, distribuio do pelo pbico em forma de
tringulo de base superior.
A nvel renal, os estrognios promovem a
reabsoro de sdio, contribuindo para a reteno
hdrica
No esqueleto, os estrognios inibem a reabsoro
ssea, inibindo os osteoclastos e aumentam a
formao de tecido sseo, induzindo localmente a
sntese de fatores de crescimento. Promovem,
ainda, a fuso das epfises dos ossos longos, mais
precocemente do que a testosterona no sexo
masculino, motivo pelo qual as mulheres tm, em
geral, uma estatura inferior dos homens.
A nvel heptico, os estrognios promovem a
sntese de diversas protenas: globulina de ligao
da tiroxina (TBG), globulina de ligao do cortisol
(CBG), globulina de ligao das hormonas sexuais
(SHBG), angiotensinognio, lipoprotenas de
muito baixa densidade (VLDL) e lipoprotenas de
alta densidade (HDL). Baixam, contudo, os nveis
de lipoprotenas de baixa densidade (LDL).
A nvel vascular, os estrognios tm uma ao
vasodilatadora e anti-vasoconstrictora, pois
aumentam a sntese de substncias vasodilatadoras
(NO, via receptores ER e por activao directa da

NO sntase endotelial; PGE2 e PGI2) e inibem a


formao de endotelina-1 (vasoconstrictor).
A progesterona termognica e responsvel
pela subida de cerca de 0.5 C na temperatura
corporal que ocorre logo aps a ovulao.
Estimula a respirao (aumenta a sensibilidade do
centro respiratrio estimulao pelo CO2), pelo
que a PCO2 no sangue arterial da mulher em fase
lutenica inferior do homem. A progesterona
bloqueia a ao da aldosterona, produzindo
Referencias
CICLO MENSTRUAL E
NUTRIO | 311 Rev. Nutr.,
Campinas, 15(3):309-317,
set./dez., 2002 Revista de
Nutrio
Figura 1: wilians tratado de
endocrinologia
Tratado de fisiologia Guyton e
hall
Fisiologia berne e levy
Embriologia medica langman
natriurese. A nvel central, aumenta o apetite e
induz uma tendncia sonolncia.
Extras
A ansiedade e o stress fsico e emocional
influenciam
reconhecidamente
a
funo
reprodutora. Na mulher tem-se verificado a perda
da funo menstrual e, no homem, a diminuio da
produo de espermatozides, efeitos que so,
provavelmente,
mediados
pela
Hormona
Libertadora da Corticotrofina (CRH) que inibe a
libertao de GnRH.