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Marcadores tumorales
J. Garca-Foncillas
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ESTRUCTURAS CELULARES
Ncleo celular
El ncleo celular interviene de una manera particularmente activa en la gnesis
tumoral. La aplicacin de tcnicas sosticadas al estudio de la gentica y su vincula-
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Marcadores tumorales
cin al proceso neoplsico ha permitido identicar algunos genes que pueden tipicarse en 2 grupos: a) oncogenes, y b) antioncogenes (genes supresores tumorales o
genes oncosupresores).
s
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Oncogenes. Se denominan protooncogenes todos aquellos genes cuyas formas alteradas o mutadas contribuyen al desarrollo de un cncer. El oncogn es la forma mutada del protooncogn. Pero son las protenas-productos de los oncogenes las que, en
ltimo trmino, provocan la transformacin y el desarrollo tumoral. Los oncogenes
se pueden dividir en cuatro grupos atendiendo, principalmente, a la funcin de sus
productos: factores de crecimiento, receptores, protenas citoplasmticas transmisoras de seales y oncoprotenas de unin al cido desoxirribonucleico (ADN).
Genes supresores. Existen alteraciones genticas de carcter negativo que disminuyen o anulan una funcin que normalmente reprime la divisin celular. Los genes
implicados en este control de la proliferacin celular constituyen los genes supresores tumorales, genes supresores u oncosupresores. stos, en condiciones normales, controlan negativamente o frenan la proliferacin celular, y posiblemente el
desarrollo tumoral. En la actualidad, existen ms de una veintena de genes supresores aislados, aunque se desconoce el nmero total de ellos. En la tabla 37-1 se
muestran los ms representativos.
Localizacin
cromosmica
Rb
13q14
p16INK4a
p15INK4b
9p21
p53
17p12-13.3
Wt1
NF1
11p13
17q11.2
NF2
22q7-8
DCC
18q21
DPC4
APC
MCC
Men-1
VHL
nm23
BRCA1
BRCA2
FHIT
5q21-22
11q13
3p25
17p
17q21
13q12
3p14.2
Tipo de tumor
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ADN. De su estudio puede inferirse una importante conclusin: el grado de aneuploida se relaciona con un peor pronstico, menor intervalo libre y mayor tendencia a las recidivas y mortalidad de los tumores. En concreto, en los plipos colorrectales el porcentaje de aneuploida se correlaciona con el tamao y el grado de
displasia, y en los tumores de esta misma localizacin est asociado a la indiferenciacin y diseminacin a serosas y ganglios, siendo un parmetro pronstico independiente para predecir recidiva y mortalidad.
ARN. Su inters radica en conocer el dintel crtico o acumulacin intracelular que
experimenta antes de entrar la clula en fase S o de sntesis. Este dintel se anula
ante situaciones de crecimiento alterado y est en relacin directa con la regulacin del ciclo celular. En carcinomas no microctico de pulmn el cido ribonucleico (ARN) ha sido de notable utilidad, dado que se correlaciona con los estadios
avanzados y una mayor capacidad de invasin linftica y recidiva.
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Citoesqueleto
Bajo esta denominacin se incluyen cuatro elementos celulares: microtbulos,
microlamentos, lamentos intermedios (queratinas cidas; queratinas bsicas; vimentina, desmina, protena cida glial brilar; neurolamentos; lminas A, B y C) y
retculo microtubular.
Esta estructura est interrelacionada directamente con la matriz extracelular y las
clulas vecinas y participa en el control del crecimiento y diferenciacin celulares. Es
precisamente esta ltima funcin biolgica la que explica por qu su alteracin incide
negativamente en la sntesis del ADN inducida por factores de crecimiento y por qu
modicaciones ultraestructurales del citoesqueleto, merced a cambios en la organizacin de la actina y vicentina, desempean un papel crucial en el poder metastsico de
los tumores. A ello hay que agregar el valor diagnstico que presentan los lamentos
intermedios que son utilizados por los patlogos para poder precisar el origen de determinados tumores; de este modo, es posible distinguir carcinomas, tumores mesenquimales, musculares y nerviosos. Asimismo, se empiezan a conocer el papel de otras
protenas en relacin con el citoesqueleto, como la trombospondina y el factor de von
Willebrand, que permite distinguir lesiones premalignas tumores, o la nebulina y la
titina, exclusivas de los rabdomiosarcomas.
Membrana celular
La membrana celular o plasmtica celular es una bicapa lipdica que acta de
barrera semipermeable y, por tanto, como una interfase indispensable para mantener la ecologa celular. Su estudio ha sido objeto de numerosas investigaciones encaminadas al aislamiento y caracterizacin de antgenos asociados a tumores, dado
que la membrana plasmtica es el reejo de muchas de las alteraciones que experimenta la clula tumoral y el canal a travs del cual sta se comunica con el medio
exterior. Entre los cambios ultraestructurales que sufre la membrana de la clula
transformada, los datos ms signicativos se centran en: alteraciones de la glucosilacin, protenas glucosil-fosfatidilinositol y subtipos bioqumicos de ciertos lactosaminoglucanos.
1. Alteraciones de la glucosilacin. Son alteraciones que inciden en la morfologa, al
contrario que las concernientes a la fosforilacin, que afectan a la funcin y pueden asentar en glucolpidos no especcos o especcos.
(a) Glucoesngolpidos no especcos: sus alteraciones tienen repercusin sobre la
uidez de la membrana, el control del crecimiento, el transporte y la adhesin celular.
(b) Glucoesngolpidos especcos: se relacionan con el reconocimiento y con antgenos asociados a tumores (marcadores de desarrollo, de diferenciacin y
especcos de clula), Adems de la aparicin de estos antgenos, los cambios en los glucolpidos determinan una prdida del control alostrico de los
receptores de membrana, lo que en trminos prcticos y aplicado a receptores para factores del crecimiento contribuye a explicar la autonoma en la
proliferacin de la clula cancergena.
En este sentido, conviene puntualizar que lo que dene el crecimiento de la
clula neoplsica no es tanto su velocidad como la independencia del mismo.
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Matriz extracelular
Es el citoesqueleto tisular en el que est sumergida la clula a la cual suministra
pautas para la citodiferenciacin, mitognesis o morfognesis. En su composicin entran a formar parte distintos elementos de naturaleza fundamentalmente proteica:
glucoprotenas, colgenos, proteoglucanos, enzimas y otras protenas.
TRANSDUCCIN DE SEAL
Las clulas eucariticas poseen un elevado nivel de organizacin interna y compartimentalizacin, lo que conlleva la localizacin del ADN de la clula en un ncleo
bien denido rodeado de la membrana nuclear. Esta organizacin protege el material
gentico de los agentes del ambiente celular, como nucleasas o mutgenos, que pudieran daar los cidos nucleicos. Sin embargo, a su vez impone numerosas barreras fsicas entre el material gentico del ncleo y el exterior de la clula, lo que restringe la
capacidad de los genes nucleares para orquestar respuestas adecuadas a los cambios
que se producen en el ambiente extracelular. Para superar las limitaciones que imponen dichas barreras intracelulares, durante la evolucin de las clulas eucariticas se
han elaborado unas complejas redes de comunicacin bioqumica para hacer llegar al
ncleo informacin acerca del estado del ambiente extracelular.
Las seales extracelulares, en forma de factores de crecimiento, citocinas, hormonas, etc., pueden entrar en la clula a travs de dos mecanismos predominantes, como
se ha explicado en el captulo 34. De forma ms comn, mediante la unin especca
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Marcadores tumorales
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del marcador. Parece ser que, en general, las enfermedades no neoplsicas van
acompaadas de elevaciones sricas transitorias e intermitentes. En cambio, los
procesos tumorales suelen mostrar caractersticamente una progresin creciente
o incluso mantenida. Por esta razn, ante una cifra elevada del marcador tumoral,
debe repetirse la determinacin y construir una grca de seguimiento, debiendo
descartarse simultneamente otras causas capaces de justicar el incremento.
Asimismo, para interpretar correctamente las elevaciones del CEA hay que
tener en cuenta que no es un antgeno simple, sino una familia de isoantgenos
que pueden mostrar una inmunorreactividad cruzada con sustancias semejantes
a dicho antgeno, las denominadas carcinoembryonic-like (normal fetal antigen
[NFA]; non specic crossreaction antigen [NCA, NCA-1, NCA-2] y biliary glycoprotein antigen [BGP]).
Teniendo en cuenta todos estos condicionantes, el antgeno carcinoembrionario puede aplicarse clnicamente, sobre todo en dos posibles situaciones:
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Por otra parte, otras patologas neoplsicas y no neoplsicas capaces de incrementar los valores del marcador tumoral son:
s
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Antgeno tumoral 125 (CA 125). Los carcinomas ovricos no mucinosos (serosos,
endometrioides, de clula clara y de histologas no diferenciadas) y las lneas celulares de carcinoma ovrico epitelial expresan determinantes antignicos (CA 125)
que reaccionan fuertemente con el anticuerpo monoclonal OC 125. Los determinantes antignicos CA 125 no los producen las lneas celulares normales y no se
han podido identicar en tejidos ovricos normales. En el suero, el CA 125 se
asocia con una glucoprotena de elevado peso molecular, y se estima que la protena y los residuos de hidratos de carbono contribuyen al determinante reactivo
reconocido por el OC 125. Los valores de referencia para este marcador son de
<35 U/ml (mtodo IMX, de Abbott) o de <21 U/ml (mtodo Inmulate), en el 95%
de la poblacin normal. Los valores sricos del CA 125 pueden ser utilizados para
el control, progreso y regresin de la enfermedad despus de la terapia inicial.
Pueden encontrarse valores elevados de CA 125 en procesos tanto malignos como
benignos. Entre estos ltimos se cuentan la cirrosis, la hepatitis, la endometriosis,
el embarazo en primer trimestre, los quistes ovricos, y la enfermedad inamatoria plvica. Los procesos no ovricos malignos con valores de CA 125 elevados
incluyen carcinomas cervicales, hepticos, pancreticos, pulmonares, de colon y
gstricos; otros procesos malignos incluyen carcinomas uterinos, del conducto
biliar, de las trompas de Falopio, mamarios y endometriales. Por todo esto, la determinacin de CA 125 no puede recomendarse como una prueba de seleccin
para descubrir cncer en la poblacin general. Ms bien esta determinacin est
indicada como prueba postoperatoria en el cncer de ovario, en el seguimiento
del tratamiento con quimioterapia y para decidir si se realiza una segunda intervencin quirrgica. Para la prueba se utiliza suero, el cual puede almacenarse en
refrigeracin, o congelarse por tiempo indenido.
Antgeno tumoral 15.3 (CA 15.3). El CA 15.3 es un marcador de cncer de mama
que posee un valor de <30 U/ml (IMX de Abbott) o <53 U/ml (Inmulate) en
98,5% de las mujeres normales. Para la deteccin del CA 15.3 se han aislado dos
anticuerpos monoclonales, denominados 115D8 y DF3. El primero es un anticuerpo dirigido contra las membranas de los glbulos grasos lcteos humanos y el
segundo, contra una fraccin de carcinoma metastsico de mama humano.
Los valores de CA 15.3 se encuentran elevados en pacientes con cncer de
mama, por lo que el uso de este marcador es de gran utilidad clnica para el seguimiento de la respuesta de los pacientes en tratamiento, ya que el aumento del
marcador guarda correlacin con la progresin de la enfermedad, mientras que si
disminuye supone un buen pronstico para el paciente. Por otra parte, si aumenta despus de ciruga y terapia primaria, sugiere un gran riesgo de recurrencia del
cncer antes de que ste sea detectado clnicamente.
Se recomienda determinar este marcador cada 6 semanas despus de ciruga, o
cada 3 meses en pacientes sin manifestaciones clnicas postoperacin. Durante el
tratamiento con quimioterapia se sugiere valorar los niveles de CA 15.3 cada mes.
Antgeno tumoral 549 (CA 549). Es un antgeno asociado al cncer de mama y se
expresa en la membrana del glbulo graso de la glndula mamaria humana. Al
igual que el CA 15.3, es de alto peso molecular, se le considera que son eptopos
diferentes derivados de un mismo complejo molecular. Pueden detectarse niveles
de CA 549 en pacientes con cncer avanzado de mama, pero no en las etapas tem-
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pranas de la enfermedad. En el mbito comercial se dispone de un juego de reactivos de la empresa Hybritech, con un 50% de sensibilidad y 98% de especicidad
para un nivel de 15,5 U/ml.
Catepsina D. La catepsina D es una aspartil-proteasa lisosomal que puede hallarse
tanto en lisosomas como en el complejo de Golgi de las clulas. Esta enzima proteoltica se utiliza como indicador en el cncer de mama de metstasis potencial.
Se ha usado en combinacin con el receptor para estrgenos y receptor para progesterona, ya que todos se miden en el citosol, obtenidos de un extracto del tumor,
y son expresados en nmol/g de citosol. Cuando los valores de catepsina D son
<30 nmol/g, existe un pronstico ms favorable para el paciente, mientras que el
pronstico es desfavorable en niveles de >60 nmol/g.
Antgeno tumoral 27.29 (CA 27.29). Es otro marcador de utilidad en el cncer de
mama, especialmente en el seguimiento de metstasis y recurrencia. Puede ser
cuanticado por mtodos radioinmunes, utilizando para ello una muestra de
suero. Los valores normales en mujeres y hombres son de <38 U/ml.
-fetoprotena (AFP). Es una glucoprotena de cadena simple de 70 kDa, muy similar a la albmina; ambas constituyen las principales protenas en la circulacin del
feto. La produccin primaria de AFP ocurre en el hgado fetal y saco vitelino, y se
secreta a la circulacin fetal alcanzando un mximo a las 13 semanas, disminuyendo posteriormente de forma gradual hasta el nacimiento. A la edad de 2 aos,
apenas se detectan trazas de AFP en el individuo.
La AFP fue descrita en suero fetal por Bergstarnd y Czar en 1956, y fue asociada con tumores humanos por Tatarinov en 1964. Desde entonces, la elevacin de
AFP se ha asociado con diversas enfermedades malignas, principalmente el carcinoma testicular no seminomatoso y el carcinoma hepatocelular primario. Las estadsticas recientes indican que ms del 70% de los pacientes con carcinoma hepatocelular primario tienen concentraciones elevadas de AFP en suero. La AFP
tambin posee utilidad en la deteccin precoz de enfermedades congnitas del
tubo neural abierto, como anencefalia (falta de cerebro) y la espina bda, algunas
de las ms frecuentes. Algunas consideraciones importantes en esta determinacin son el peso de la madre y la posible presencia de diabetes. A mayor peso de la
madre, o en presencia de diabetes, los niveles de AFP sern menores. En individuos de raza negra, los valores de AFP son un 10% ms elevados. La AFP se encuentra elevada en un 99% en el lquido amnitico de los fetos con defectos abiertos del tubo neural, por lo que su determinacin se utiliza para valorar embarazos
de alto riesgo. Los niveles de AFP en el lquido amnitico alcanzan valores mximos alrededor de la semana 13 de gestacin, decrecen rpidamente hacia la semana 22, y continan disminuyendo hasta el nacimiento. La transferencia de AFP a
la circulacin materna se efecta por difusin a travs de la placenta. Si el feto
tiene un defecto de tubo neural abierto, se piensa que la AFP pasa directamente al
lquido amnitico, produciendo niveles elevados anormalmente.
Se pueden encontrar valores elevados de AFP en procesos como aborto amenazante, muerte fetal, embarazos mltiples y riones defectuosos. Los valores
bajos de AFP en circulacin materna se pueden hallar en embarazo molar, aborto retenido, embarazo imaginario, sobrestimacin de la edad gestacional y sn-
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Enolasa. La enolasa o 2-fosfo-D-glicerato-hidrolasa constituye una enzima glucoltica que cataliza la conversin del 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato y que
existe en forma de dmero isoenzimtico con un peso molecular de unos
80.000 Da. Estos dmeros son combinaciones de tres subunidades inmunolgicamente distintas: , y . La subunidad de enolasa humana se ha encontrado en
elevadas concentraciones en las neuronas y clulas neuroendocrinas y se ha denominado, por lo tanto, enolasa neuronal especca. La subunidad se ha encontrado en los tejidos de los mamferos y en las clulas gliales del cerebro, mientras que
la subunidad se localiza especialmente en los msculos esquelticos y en el tejido miocrdico. Su valor normal puede llegar a 15 ng/ml. Los niveles sricos se
encuentran elevados en pacientes con neuroblastomas, melanomas, hipernefromas y, sobre todo, en el cncer de pulmn de clulas pequeas (SCLC) y en tumores carcinoides aunque no es absolutamente especco de enfermedad maligna.
Esta enzima glucoltica contenida en las clulas neuroendocrinas del sistema
APUD (Amine Precursor Uptake and Descarboxillation) ha sido identicada en
tumores neuroendocrinos incluido el SCLC, en el cual se ha determinado un nivel
srico elevado en alrededor de un 69% de todos los pacientes, oscilando entre el
39% en estadios precoces y el 87% en enfermedad avanzada. Los niveles regresan
a la normalidad en todos los pacientes que presentan remisin completa y estn
signicativamente elevados en la enfermedad extendida respecto a la enfermedad
localizada. Se ha presentado una correlacin directa entre el aumento de esta enzima y el estadio clnico en pacientes con SCLC en tratamiento, sin observar incremento en los pacientes con remisin completa, pero s incrementos del 16%
con la enfermedad estabilizada y del 73% en pacientes con progresin, as como
con el cociente entre los niveles de la enolasa neuronal especca respecto a la
global. Los niveles de enolasa proporcionan, por tanto, informacin en el SCLC
sobre el estadio y la evolucin de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, y
algunos autores deenden que sus niveles pretratamiento constituyen un factor
pronstico. Sin embargo, esta enzima no slo aumenta en tumores neuroendocrinos, sino que se han descrito incrementos en el 18% de los pacientes con cncer
de pulmn de clulas no pequeas (NSCLC). Esto se explica porque algunos tumores expresan en diferentes zonas caractersticas histolgicas tanto de tipo epidermoide como adenoide o de clulas grandes o pequeas; se han descrito aumentos en el 41% de pacientes con NSCLC.
Gonadotropina corinica humana (HCG). Est formada por dos subunidades distintas: y , y es secretada por los trofoblastos de la placenta normal, as como
por los tumorales. Se encuentra elevada en orina y suero durante el embarazo.
Asimismo, pueden encontrarse valores elevados en tumores trofoblsticos, coriocarcinoma y tumores de clulas germinales de ovario y testculo. Ms del 60-70%
de los pacientes diagnosticados de tumores no seminomatosos, as como algunos
con seminoma, presentaban valores elevados de HCG-. Adems, puede encontrarse secrecin ectpica de HCG- en algunos casos de cncer de ovario y de
cncer de pulmn.
cido homovanlico (HVA) y cido vanilmandlico (VMA). Constituyen dos marcadores que se excretan en tumores que proceden de la cresta neural. Los niveles
HVA y VMA pueden ser de clara utilidad en el diagnstico y el seguimiento de
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estructuras carbohidratadas diferentes: el sialilado Lewis y el sialilado lacto-Ntetraosa. Este antgeno CA 50 se encuentra formando parte de los ganglisidos de
la membrana celular. Su valor normal puede llegar a 16 U/ml. Se encuentra elevado en el 40,6% de las neoplasias de pulmn y al igual que los otros marcadores, no
es especco de rgano. Se ha correlacionado con la supervivencia del paciente
afectado de cncer de pulmn.
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