Respuesta Inmune

El significado del trmino inmune se asocia histricamente a un mecanismo de

proteccin. Deriva de la palabra latina: immunis que significa: libre, exento de ciertos
oficios, obligaciones, impuestos y castigos. El trmino se extendi para aplicarlo a
personas que, despus de haber padecido una enfermedad infecciosa, como la peste o
la viruela, quedaban exentos de ataques ulteriores. La evidencia de que productos
derivados de las clulas participantes en la inmunidad pueden mediar respuestas
neuroendocrinas, origin la propuesta de que el sistema inmune acta como un rgano
receptor perifrico que transmite informacin al cerebro relacionada con respuestas a
estmulos antignicos externos e internos. Al respecto, Blalock y Smith postularon que
hay una utilizacin compartida de ligandos y receptores de mediadores inmunes y
neuroendocrinos, por lo que llamaron al sistema inmune el sexto sentido. El sistema
inmune no existe en un rgano definido. Es un conjunto de tejidos, clulas y molculas
que interaccionan y forman un frente comn para integrar una respuesta: la llamada
respuesta inmune. La mayora de las veces esta respuesta es de naturaleza defensiva
y se produce ante un agente exgeno o endgeno, que resulta extrao al organismo,
denominado antgeno (Ag). El sistema inmune est capacitado para reconocer lo que le
es propio y as mantener la individualidad del organismo.
Las funciones de la respuesta inmune se ejercen a travs de dos grandes vertientes: la
respuesta inmune innata y la respuesta inmune adquirida. Entre las caractersticas que
diferencian a la respuesta inmune adquirida de la innata se incluyen: especificidad,
diversidad y memoria. Al igual que la respuesta inmune innata, la respuesta adquirida
es autolimitada y no es auto-reactiva. La respuesta inmune adquirida, humoral o
celular, puede ser dividida en fase de reconocimiento, fase de activacin, fase efectora
y el retorno a la homeostasis, con permanencia de una memoria inmunolgica que
permite generar muy rpidamente una intensa respuesta, altamente especfica. Entre
las clulas que participan en la respuesta inmune adquirida se encuentran las clulas
presentadoras de antgenos (CPA), como son clulas dendrticas, macrfagos y
linfocitos B y las clulas responsables del reconocimiento del antgeno: los linfocitos B y
los linfocitos T. Estos ltimos se dividen segn su funcin en T CD4+ (ayudadores) y T
CD8+ (citotxicos). A su vez, dependiendo de las citocinas que secreten, los linfocitos
T CD4+ se subdividen en linfocitos Th-1 y Th-2.
Al penetrar en el cuerpo, los antgenos son transportados hacia los rganos linfticos
perifricos ms cercanos al puerto de entrada, generalmente los ganglios drenantes en
donde son procesados por clulas presentadoras de antgeno y expuestos en la
superficie de estas mismas, bajo la forma de un complejo [MHC-Ag], el cual puede ser
reconocido por linfocitos T. Dependiendo de sus caractersticas, el antgeno, tambin
puede ser reconocido directamente por linfocitos B. Los receptores para el antgeno de
los linfocitos B y T son altamente polimrficos y aunque cada receptor es especfico

para un solo determinante antignico, se estima que el conjunto de receptores puede

reconocer entre 107-109 determinantes antignicos distintos. Esto se logra gracias a la
recombinacin somtica de los segmentos gnicos de los receptores de los linfocitos,
que ocurre al azar aun antes de haber estado en contacto con algn antgeno y que
genera clonas de linfocitos cada una de las cuales expresan receptores con una sola
especificidad
Cuando un linfocito encuentra a su antgeno, se activa. Esto significa que cuando el
receptor para el antgeno de ese linfocito interacciona con el antgeno se genera cierta
informacin que se transfiere hacia el interior de la clula a travs de diversas
cascadas de seales bioqumicas. Esta serie de eventos le permiten a la clula
responder adecuadamente a esa seal, y generar una respuesta, llmese esta
produccin de citocinas o interleucinas, actividad citotxica, proliferacin etc que en
conjunto pueden inducir una respuesta inflamatoria.
Normalmente, el proceso
inflamatorio lleva a la recuperacin del evento que inicialmente lo provoc (trauma,
infecciones, intoxicaciones, etc); sin embargo, si el conjunto de eventos que llevan al
desarrollo de la inflamacin no estn coordinados en tiempo e intensidad, se genera un
desequilibrio que puede conducir al establecimiento de un inflamacin crnica, la cual
desembocara en distintas patologas. As mismo, el entendimiento profundo de los
mecanismos celulares y moleculares que controlan el reconocimiento de diversos tipos
de antgenos son esenciales para el desarrollo exitoso de nuevas vacunas.
Actualmente, los nuevos mtodos de intervencin teraputica estn diseados para
controlar eventos muy precisos de la activacin de distintas clulas linfoides. Hoy da
se busca incidir sobre los puntos de control de ciertas vas de sealizacin
particularmente importantes para el desarrollo de ciertas respuestas. Un logro
particularmente importante para el campo de la inmunologa es el desarrollo de drogas
como el FK506 que bloquean especficamente a la calcineurina, una fosfatasa
intracelular involucrada en el reclutamiento de factores de trascripcin responsables de
la activacin de genes que contribuyen al rechazo de trasplantes.

Tipos de inmunidad
Se consideran dos grandes rubros: la inmunidad natural o innata y la especfica,
adquirida o adaptativa. Aunque las respuestas de la inmunidad natural y la adquirida
muestran diferencias en sus mecanismos de accin, la sinergia entre ambas es
esencial para una respuesta inmune totalmente efectiva. Inmunidad natural o innata. Es
la resistencia que existe en un individuo al nacimiento y es de carcter gentico
Se pone de manifiesto desde la primera vez que se enfrenta a cualquier patgeno;
por ello no requiere de sensibilizacin y es inespecfica.
Se genera inmediatamente (rpida) ya que no requiere de mecanismos tales como
presentacin del antgeno o expansin clonal celular.
No se modifica con exposiciones repetidas al mismo agresor.
Reconoce a los patgenos principalmente por los grupos o patrones moleculares
que comparten (PAMP), p.ej. lipopolisacridos, cido teicoico, etctera.
Detecta una gran diversidad de tipos de patgenos y clulas anormales a travs de
un nmero limitado de receptores como los toll.
En la inmunidad natural participan barreras de naturaleza anatmica, como la piel,
mucosas y clulas o de naturaleza fisiolgica o bioqumica como reflejos, temperatura
pH, protenas, enzimas, complemento, etctera. Existen factores que influyen en su
efectividad. stos pueden ser internos como la edad, el sexo, el grado de nutricin, la
fatiga, el estrs, etctera o externos como la temperatura, la contaminacin, las
radiaciones, los medicamentos, etctera. Otros mecanismos participantes en la
inmunidad natural o innata son la inflamacin y la fagocitosis, la cual a travs de la
presentacin del antgeno al linfocito, establece una interaccin eficaz entre la
inmunidad natural y la activacin de la especfica. La inmunidad natural o innata es la
primera lnea de defensa e influye de manera importante en la direccin que seguir el
otro tipo de inmunidad: la especfica o adquirida.

Inmunidad Innata
Se conoce a la respuesta inmunitaria innata como la primera lnea de defensa del
husped frente a los microorganismos. Este sistema lleva ese nombre debido a que
sus mecanismos efectores existen aun antes de que aparezca la noxa. Esta tipo de
inmunidad debe su importancia a bsicamente tres funciones: Es la respuesta inicial a
los microorganismos, previene infecciones e incluso puede eliminar completamente a
cierto tipo de noxas. Sus mecanismos efectores estimulan a la inmunidad adaptativa e
influyen en el tipo de respuesta. La inmunidad adaptativa utiliza, adems de sus
mecanismos, a los de la inmunidad innata.
Mecanismos efectores de la inmunidad innata
1. Barreras epiteliales Las superficies epiteliales y su estado integro en conjunto forman
una barrera fsica que separan el medio del husped. Existen tres importantes
interfaces, que son: la piel, el epitelio respiratorio y el epitelio digestivo. Estos epitelios
adems de constituir una capa protectora, poseen otras caractersticas que lo hace
inmunolgicamente importante, tales como: la sntesis de pptidos antibiticos,
subpoblaciones de linfocitos intraepiteliales y clulas dendrticas. Pptidos antibiticos:
La piel posee la capacidad de sintetizar y secretar protenas con capacidad antibitica y
antimictica denominados Defensinas. Estos son pptido de 29-34 aminocidos, que
aumentan sus concentraciones presencia de IL1 y TNF (factor de necrosis tumoral),
ambos secretados por los macrfagos activos. El epitelio intestinal tambin produce
una protena con potentes efectos antimicrobianos denominada Criptocidinas.
Linfocitos T intraepiteliales: Este tipo de clulas es una subespecie de linfocitos T y por
lo tanto debera ser considerado como parte de la inmunidad adaptativa. Pero, este
linfocito T, presenta una limitada diversidad de receptor antignico, adems las
cadenas del TCR (receptor de las clulas T) no son (como el resto de los linfocitos
T), si no . Otra diferencia de gran importancia es el hecho de que estos Linfocitos T
intraepiteliales no reconocen al MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) si no a
una protena similar al MHC, denominada CD1. Debido a estas notables desigualdades
se considera al Linfocito T intraepitelial como parte de la inmunidad Innata. Una vez
activado, el linfocito T intraepitelial, secreta una variada gama de citoquinas
proinflamatorias como: IL1, TNF, Linfotaxinas e INF. (ver mas adelante sus funciones).
Adems poseen una actividad citoltica mediada por Perforinas y Fas-FasL. Las
Perforinas, son pptidos que se unen a la membrana de la clula blanco, creando un
poro en esta, lo que lleva a la perdida de la homeostacia intracelular y la muerte de la
clula en cuestin. A diferencia de lo que ocurre con las Perforinas, que llevan a la
muerte celular por lisis de la membrana, Fas-FasL son protenas de membrana que al
interactuar una con otra, activan a una complejo enzimtico citoltico, denominado
Caspasas, que inducen a la clula blanco la apoptosis. Linfocitos B-1: Los linfocitos B1, son clulas presentes en el epitelio de la cavidad peritoneal y que tambin deberan
ser considerados como integrantes de la inmunidad adaptativa, pero su receptor
antignico, posee baja diversidad y su estructura es similar a la del receptor del linfocito

T intraepitelial. Debido a estas caractersticas se considera al linfocito B-1, como parte

de la inmunidad innata. Las clulas B-1 secretan permanentemente IgM especifica para
antgenos compartidos por una amplia variedad de bacterias, tales como la
Fosforilcolina y el Lipopolisacarido o LPS.
2. clulas efectoras Neutrofilos o leucocitos polimorfonucleares: on las clulas blancas
mas abundantes en la sangre, correspondiendo entre un 50 y 60% del total de
leucocitos.
Los Neutrofilos alcanzan el sitio de la infeccin en pocas horas y son los responsables
de la primer oleada de clulas encargadas de la respuesta del husped. Si estos no
es reclutado en un tiempo no mayor a 6 horas, estos experimentan la apoptosis. Los
Neutrofilos presentan en su interior grnulos cuyo contenido es rico en Lisozima,
Colagenasa y Elastasa. Monocitos/Macrfagos: Los monocitos son clulas maduras
precursoras de los macrfagos, es decir, una vez que el monocito es activado este
experimenta cambios morfolgicos que lo adaptan para sus nueva funciones como
macrfagos. Los macrfagos son clulas de mayor tamao y capacidad fagoctica que
los neutrofilos, adems poseen la capacidad de unirse a otros macrfagos y as originar
las clulas gigantes, con una capacidad fagocitica aun mayor. Los Macrfagos
constituyen la segunda oleada de clulas que acuden al sitio de la infeccin. Existen,
adems de los monocitos y macrfagos circulantes, otros macrfagos que se
encuentran como clulas residentes de cada tejido, por ejemplo: en el hgado existen
las clulas de Kupffer, en el SNC encontramos a la micrglia y en los alvolos
pulmonares a los macrfagos alveolares. Como el reconocimiento, fagocitosis y
destruccin del microorganismo por parte de los neutrofilos y los macrfago son
similares, se explicara a continuacin los mecanismos ntimos que son aplicables a
ambos tipo de clulas.
Reconocimiento: Los macrofagos y neutrofilos, son capaces de reconocer a los
microorganismos de distintas maneras y cada una de estas de pende de receptores
ubicado en las membranas de estos fagotitos. Receptores de Manosa: estos receptores
son capaces de reconocer a los residuos de manosa, que son el residuo terminal de
glucoproteinas y glucolipidos estructurales de las membranas de ciertas bacterias.
Receptores para opsonina: las opsoninas son partculas que recubren a los
microorganismos y facilitan su fagocitosis, estas partculas pueden ser: Ig, (la IgG es
una de las mas importantes), protenas del complemento (el fragmento C3 es una
potente opsonina), fibrinogeno, etc. Estas partculas son reconocidas por sus
receptores especficos ubicados en la membrana de los fagotitos. Recptor tipo Toll: Son
protenas de la membrana capaces de reconocer a molculas propias de las bacterias,
como el LPS (en bacterias Gram negativas) o el Peptidoglicano (en bacterias Gram
positivas). Estos receptores tienen la capacidad de heterodimerizarce unos con otros,
de estas forma uno confiere la especificidad del ligando y el otro la va de sealizacin
intracelular. Receptores acoplados a protena G: Estos receptores son protenas de
transmenbranas de siete helices , que son capaces de reconocer a pequeos

pptidos bacterianos, as como tambin a ciertas citoquinas y mediadores lipiditos

(prostaglandina E, leucotrieno B4, etc.). Receptores para citoquinas: uno de los ms
importantes es el receptor para INF, esta citoquina es la ms potente activadora de
macrfagos y es producida por las clulas NK y los linfocitos T, en respuesta a
microorganismos.
Activacin: Las cascadas de sealizacin intracelular depender de cual haya sido el
receptor estimulado, pero la respuestas final son bsicamente las mismas, la
fagocitosis y la migracin de las clulas al sitio de la infeccin. La fagocitosis tiene dos
finalidades: Incluir al agente extrao dentro de vesculas denominadas Fagosomas, que
luego se unirn con los lisosomas, formando de esta manera el Fagolisosoma. En el
interior de este, se liberan sustancias microbicidas, como el ROIs (intermediarios
reactivos del oxigeno), NO (oxido ntrico), adems el fagolisosoma contiene enzimas
lticas que colaboran en la destruccin de los microorganismos. La otra importante
funcin, consiste en tomar los pptidos antignicos de los microorganismos y
separarlos, para luego poder procesarlos y unirlos a las molculas del MHC II
(complejo mayor de histocompatibilidad tipo dos), y de estas manera los macrfagos
pueden actuar como clulas presentadoras de antgeno (APC). verse ms adelante.
Clulas NK: Las clulas NK son un tipo de linfocitos, que participan en la inmunidad
frente a virus y a microorganismos intracelulares. La pregunta es: Cmo puede una
clula NK reconocer a microorganismos intracelulares? Este tipo celular posee
molculas que reconocen al MHC I (debe tenerse en cuenta que el MHC I esta
presente en todas las clulas del cuerpo), de esta manera, si una clula expresa
pptidos antignicos en su membrana unidos al molculas del MHC I, las clulas NK
las reconocern y sern activadas. Otro mecanismo, consiste en la activacin de las
NK, en caso de que no encuentren las molculas del MHC I en la superficie de otra
clula, este sistema es de gran utilidad, ya que existen virus que inhiben la sntesis de
molculas de MHC I. Adems de estos dos mecanismos, las clulas NK, participan de
un sistema conocido como Citotoxicidad mediada por anticuerpos. Esto consiste en la
activacin de las NK, frente a partculas que se encuentren recubiertas con
anticuerpos, (en general son IgG), esto se lleva adelante mediante un receptor que
poseen las NK, capaces de identificar la porcin Fc de las IgG. Las funciones efectoras
de las NK son, la destruccin de las clulas infectadas y la activacin de macrfagos.
Las funciones lticas de las NK, son llevadas a cabo mediante dos protenas que se
encuentran en el interior de grnulos citoplasmticos, denominadas, Perforinas y
Granzimas. Cuando las Clulas NK, son activadas liberan estos grnulos y de esta
manera a las protenas. Las Perforinas, crean un poro en la membrana de la clula
blanco, mientras que las Granzimas ingresan por este poro e inducen la apoptosis. Las
NK, son capaces de responder a la IL-12, esta citoquina es producida por los
macrfagos. En repuesta a la IL-12, las clulas NK liberan INF, que como
mencionamos con anterioridad, es la mas potente activadora de macrfagos.

3. Protenas efectoras: Sistema del complemento: Este es un grupo de protenas

plasmticas, cuyas principales funciones son: La inflamacin, Opsonizacin de
microorganismos y lisis bacteriana. El reconocimiento del microorganismo y la
activacin del sistema del complemento, se realiza a travs de tres posibles rutas: La
va clsica, capas de reconocer a los microorganismos recubiertos de anticuerpos. La
va alterna, capas de reconocer a estructuras propias de las bacterias. Y la va de las
lectinas, que puede reconocer a una protena plasmtica denominada: Lectina de
unin a manosa, que reconoce los residuos de manosa en las glucoproteinas y
glucolipidos de la membrana de la bacterias, a los cuales se adhiere y de esta manera
puede ser reconocida por el complemento.
Protena C reactiva: La protena C reactiva, pertenece a un grupo de protenas
denominadas: Protenas de la fase aguda. Porque, sus niveles plasmticos aumentan
considerablemente durante los estados infecciosos agudos. Esta es una protena capas
de unirse a los fosfolipidos de las cpsulas bacterianas, actuando como opsonina.
Adems posee la capacidad de activar al complemento por la va clsica.
Rol de la inmunidad innata en la defensa del organismo
El mecanismo que lleva adelante la inmunidad innata, es la inflamacin. Este es un
complejo proceso en el cual existe, un aumento de la permeabilidad capilar y migracin
de los leucocitos desde la sangre, hacia la zona afectada. Esto se logra a travs de
cambios estructurales en los capilares sanguneos, que permiten el paso de los
leucocitos desde la sangre al tejido. Adems, el reclutamiento celular se lleva a cabo
por las citoquinas, especialmente el TNF y las quimioquinas, encargadas de activar y
guiar a los fogositos hacia la zona afectada. Durante las primeras fases de la
inflamacin, son los neutrofilos los que actan, luego acuden los macrfagos y
finalmente los linfocitos. El fin de la inflamacin es localizar a la infeccin a un solo sitio,
impidiendo que esta se propague y afecte a otros tejidos, esto es posible mediante las
protenas de la coagulacin que amurallan a la zona afectada. Adems proporcionan
el lugar para que los leucocitos se encuentren con los microorganismos, y puedan
ejercer su funcin. Durante la inflamacin se liberan muchas otras citoquinas que
estimulan a la inmunidad adaptativa, para poder finalmente erradicar al patgeno,
debido a que en ausencia de este mecanismo de defensa, la inmunidad innata no
puede controlar completamente a la infeccin.
Mecanismos de adquisicin de inmunidad especfica.
La inmunidad especfica se adquiere de dos formas:
Activa. Como el trmino lo indica, el sistema inmune trabaja activamente para montar y
consolidar una respuesta contra un agresor, sin importar si su entrada fue espontnea
o inducida. La inmunidad activa se establece cuando el sistema inmune toma contacto
con el antgeno, lo cual puede darse de manera natural, a travs de una infeccin, o
artificial, por medio de la administracin de vacunas. Pasiva. Es la transferencia a un
individuo de la inmunidad que se desarroll en otro. Esto sucede de manera natural,

cuando los anticuerpos pasan de la madre al hijo a travs de la placenta y el calostro, o

anticuerpos, clulas y otros factores por la leche materna. La inmunidad pasiva se
transfiere de manera artificial mediante el paso de clulas a travs de una transfusin
sangunea o de anticuerpos preformados contenidos en los llamados antisueros o
antitoxinas, por ejemplo los que se utilizan para neutralizar picaduras de alacranes,
serpientes, araas, etctera. Debido a que el individuo no form esos anticuerpos a
travs de su propio sistema inmune, nicamente lo protegern durante el tiempo en
que, de acuerdo a su vida media, estas protenas desaparezcan al ser metabolizadas.
El sistema inmune puede considerarse como un sistema homeosttico fisiolgico, que
dentro de ciertos lmites contribuye a la integridad del organismo con neutralizacin del
peligro y preservacin de lo propio. La respuesta inmune adecuadamente regulada
protege al husped de patgenos y otros agresores ambientales. Frecuentemente es
imposible erradicar a un organismo patgeno sin destruir clulas infectadas. El
mecanismo de apoptosis minimiza el dao a clulas cercanas, sin embargo la
inflamacin local es parte importante de una respuesta efectiva. Habitualmente el dao
es controlado y tolerado; sin embargo, si la inflamacin es intensa o crnica y la
respuesta inmune mal regulada, se produce dao tisular y disfuncin orgnica. Lo
anterior, puede originar enfermedades autoinmunes o por hipersensibilidad como la
alergia.

La respuesta inmune adquirida se rige por complejas interacciones celulares

Respuesta inmune humoral
La respuesta inmune humoral es mediada por las inmunoglobulinas, cuyas funciones
principales son: neutralizacin, opsonizacin y activacin de complemento. Los
anticuerpos participan principalmente en la defensa contra microbios extracelulares.
Los linfocitos B son las clulas productoras de anticuerpos. Estas clulas se producen
en la mdula sea donde maduran para luego migrar hacia los rganos linfoides

secundarios o perifricos, donde llevan a cabo las etapas de reconocimiento antignico

y activacin.
Los procesos de recombinacin gentica de los genes de las
inmunoglobulinas que se llevan a cabo en la mdula sea son responsables de la
generacin de la diversidad de las inmunoglobulinas en la regin responsable del
reconocimiento del antgeno. Gracias a estos sofisticados eventos moleculares, se
generan anticuerpos con capacidad de reconocer una amplia diversidad de antgenos
utilizando un nmero reducido de genes.
Los receptores para el antgeno de los linfocitos B son inmunoglobulinas IgM o IgD
unidas a la membrana. Asociadas a cada receptor se encuentran dos cadenas,
denominadas Iga e Igb, que constituyen el mdulo de sealizacin propiamente dicho
del receptor para el antgeno. Aunadas a estas seales, se combinan aquellas
generadas por molculas co-receptoras tales como CR2 (receptor de complemento,
CD21), CD19 y CD81 (Fig.1A). El reconocimiento simultneo de un antgeno
(opsonizado por complemento) por el co-receptor CR2 y por las inmunoglobulinas de
superficie de un linfocito B intensifica mucho la magnitud del estmulo.
Los antgenos reconocidos por los anticuerpos pueden ser tan diversos como
polisacridos, lpidos, pptidos, cidos nucleicos y pequeas sustancias qumicas. Los
anticuerpos pueden reconocer eptopes lineares o bien determinantes
conformacionales, resultantes del plegamiento de las cadenas polipeptdicas. El
reconocimiento antignico induce la endocitosis del antgeno, y su procesamiento para
ser presentado por el linfocito B mediante molculas MHC II.
Los receptores de linfocitos B que no han tenido contacto con antgenos (clulas
vrgenes), son del isotipo IgM e IgD. Estas clulas B vrgenes circulan continuamente
por los diversos tejidos linfoides hasta encontrar el antgeno especfico de su receptor.
En el momento en que esto sucede, los linfocitos B dejan de migrar, y como resultado
de una secuencia de eventos moleculares se transforman en clulas plasmticas
productoras de anticuerpos dentro de los ganglios linfticos o tejidos linfoides
asociados a mucosas (amgdalas, apndice, placas de Peyer etc.). Dependiendo de
las caractersticas del antgeno, los linfocitos B pueden activarse con o sin ayuda de
linfocitos T CD4+ (ayudadores). Aquellas macromolculas que contienen antgenos
polivalentes, es decir que constan de mltiples eptopes idnticos como es el caso de
polisacridos y glicolpidos de las cpsulas de algunas bacterias (Haemophilus
influenzae, pneumococo y meningococo), pueden unirse simultneamente a varios
receptores IgM, lo cual lleva al entrecruzamiento de los receptores y a la activacin del
linfocito B. Sin embargo, cuando las caractersticas del antgeno no inducen el
entrecruzamiento de varias molculas de inmunoglobulinas, sino que solo
comprometen a un receptor IgM, el linfocito B requiere de la ayuda de linfocitos TCD4+
para su activacin. En este caso, los antgenos protecos unidos a un receptor IgM son
endocitados, procesados y expuestos de nueva cuenta en la superficie celular por las
molculas MHC II del linfocito B. Este proceso permite iniciar lo que se conoce como
cooperacin entre linfocitos T y B, proceso mediante el cual un linfocito T CD4+ cuyo

TCR es especfico para ese antgeno, reconoce al antgeno y genera una serie de
seales intracelulares que ultimadamente van activar al linfocito B.
Esta conversacin molecular entre linfocitos T y B depende de la presencia simultnea
de linfocitos B y T con receptores que reconocen determinantes antignicos de un
mismo microorganismo en los mismos rganos linfoides. Gracias a la migracin
constante de ambos grupos de linfocitos por el sistema linfoide, esto es posible.
Actualmente se piensa que un linfocito T especfico contra un antgeno microbiano
determinado es activado previamente, y de manera independiente, por CPAs que
capturaron, procesaron y presentaron determinantes antignicos del microorganismo a
ese linfocito T en los ganglios linfticos. El determinante antignico del microorganismo
reconocido por los receptores de los linfocitos B puede ser totalmente distinto a los que
le presente la clula B a los linfocitos T, y sin embargo la ayuda proporcionada por el
linfocito T, favorece la produccin de anticuerpos dirigidos contra el determinante
antignico inicial. En otras palabras, los anticuerpos que produce el linfocito B activado
reconocern el mismo determinante antignico que fue reconocido inicialmente por los
anticuerpos que constituyen el receptor para el antgeno del linfocito B.
Las seales intracelulares generadas cuando los receptores para el antgeno
reconocen a su antgeno no son suficientes para la activacin adecuada del linfocito B
y se requiere la participacin de molculas co-receptoras tanto de clulas B como T.
Las molculas co-receptoras expresadas por el linfocito B incluyen B7-1 (CD80) y B7-2
(CD86) cuyo ligando en clulas T es CD28. El linfocito T CD4+ a su vez expresa la
molcula co-estimuladora CD40L cuyo ligando en la clula B es CD40. Esta coestimulacin, o segunda seal, es indispensable para la activacin mutua, ya que sin
ella los linfocitos entran en un estado de anergia. Adicionalmente, la IL-2 secretada por
el linfocito T CD4+ induce la activacin y proliferacin del linfocito B, transformndolo
en clula plasmtica productora de anticuerpos.
Uno de los eventos que ocurren en el linfocito B estimulado, es la activacin del gen
que codifica para la enzima TdT (desoxinucleotidil transferasa terminal), responsable de
generar mayor polimorfismo en la regin variable de los anticuerpos producidos por los
linfocitos B. Mediante la insercin de nuevos nucletidos en los segmentos gnicos
que codifican para la regin variable de las inmunoglobulinas, las clulas pueden
producir anticuerpos con distinta afinidad para el antgeno. La maduracin de la
afinidad permite generar un polimorfismo adicional al generado durante la
recombinacin gentica de los receptores de linfocitos B, incrementando aun mas
(hasta109) el nmero de posibles diferentes anticuerpos de muy alta afinidad. Aquellos
linfocitos B que expresan receptores de mayor afinidad para el determinante antignico
son seleccionados para seguir su desarrollo hacia clulas plasmticas productoras de
anticuerpos de mayor afinidad que los receptores originales de membrana de los
linfocitos B, mientras que los linfocitos B cuyos receptores tienen menos afinidad por el
antgeno, mueren por apoptosis. En general, los anticuerpos que se unen al antgeno

durante la fase de reconocimiento antignico son de menor afinidad y de otro isotipo

que los que llevan a cabo la fase efectora de la respuesta humoral.
Mediante los cambios de isotipos de los anticuerpos se generan anticuerpos con una
misma especificidad antignica (determinada por su fraccin Fab), pero que tienen
distintas regiones Fc. El isotipo es determinado por el tipo de citocinas secretadas por
los linfocitos T CD4+: IL-4 favorece la produccin de IgE, mientras que Il-5 y TGF-b
inducen IgA e IFN-g favorece la diferenciacin hacia las subclases IgG1 e IgG3. Esto
es importante, ya que distintos isotipos de anticuerpos llevan a cabo distintas funciones
efectoras, a traves de los distintos tipos de receptores para Fc expresados por
diferentes clulas linfoides.
Las clulas plasmticas pueden salir de los ganglios linfticos donde sufrieron su
estimulacin, proliferacin y expansin clonal y migar a distintos sitios del sistema
inmune (ganglios o mdula sea) y secretar anticuerpos mientras persista el reto
antignico o bien, transformarse en clulas de memoria, con capacidad de producir
anticuerpos de alta afinidad muy rpidamente, en caso de la reaparicin del reto
antignico. Mientras que la respuesta primaria tarda de 7 a 10 das para llegar a su
mxima expresin, la respuesta inmune secundaria generada por linfocitos B de
memoria, tarda entre 3 y 4 das. Los anticuerpos circulan por la sangre y dependiendo
de su isotipo, se asocian preferentemente a distintos tejidos o clulas efectoras, siendo
que IgA se encuentra asociada a mucosas, mientras que IgE se une a receptores
FceRI de alta afinidad en clulas cebadas y basfilos. El entrecruzamiento de los
receptores IgE en estas clulas lleva a la liberacin instantnea de las substancias
vasoactivas de sus grnulos.
RESPUESTA INMUNE CELULAR
Los linfocitos T se producen en mdula sea y maduran en el timo en donde son
sometidos a dos etapas de seleccin (positiva y negativa) y solo aquellos que
reconocen al MHC propio pero que sin embargo no responden a antgenos propios,
sobreviven. Los linfocitos T reconocen antgenos peptdicos unidos a molculas MHC y,
a diferencia de los linfocitos B, no reconocen antgenos solubles. Al igual que los
linfocitos B, las clulas T vrgenes circulan constantemente a travs del tejido linfoide
hasta encontrarse con el antgeno especfico presentado por CPAs. La respuesta de
los linfocitos T est directamente influenciada por el tipo de clula que presente
originalmente el antgeno. Las clulas dendrticas se encuentran localizadas
estratgicamente para capturar antgenos y transportarlos a los ganglios linfticos y
presentrselos a los linfocitos T se consideran como las mejores activadoras de un
linfocito T virgen, mas aun si expresan una cantidad abundante de molculas MHC
cargadas de pptidos, as como niveles elevados de molculas que son ligandos de las
molculas co-receptoras.
Una de las primeras consecuencias del reconocimiento del complejo [MHCpeptido]
presentado por las CPAs, es la proliferacin clonal de aquel linfocito T virgen que

reconoci especficamente el complejo [MHC-peptido] y una diferenciacin de su

progenie en clulas efectoras y clulas de memoria. Las clulas efectoras pasan a la
circulacin, y s localizan de nuevo a su antgeno presentado por CPAs, como por
ejemplo macrfagos de tejidos perifricos, se activan de nueva cuenta para llevar a
cabo esta vez sus funciones efectoras.
El modulo de reconocimiento propiamente dicho del receptor para el antgeno de los
linfocitos T (TCR) consta de dos cadenas (a y b). En virtud del alto grado de
polimorfismo que presentan, estas molculas tienen la capacidad de reconocer una
inmensa diversidad de pptidos. Como en el caso de los linfocitos B, la transduccin
de seales est a cargo de un una serie de protenas invariables asociadas al TCR y
cuyo conjunto constituye el complejo CD3 (constituido por las cadenas g,d y e y la
cadena z). As mismo, las seales del complejo TCR-CD3 son moduladas por las de
diversas molculas accesorias (Fig. 1B). Al interaccionar con sus ligandos presentes
en la superficie de las CPAs, estas molculas modulan las funciones efectoras:
contribuyen a estabilizar la interaccin fsica entre los linfocitos y las CPAs (adhesin),
y participan directamente, positiva o negativamente, en los fenmenos de activacin y
transmisin de seales hacia el interior de la clula efectora. Entre las molculas
accesorias de los linfocitos T mencionaremos LFA-1, CD2 y CD28 que se unen a sus
ligandos complementarios en las CPAs que son ICAM-1, LFA-3 y B7-1 y B7-2 (estos
dos ltimos son ligandos deCD28), respectivamente. Otras molculas accesorias
presentadas por linfocitos T son CD4, CD8 (cuyos ligandos son MHC II y MHC I),
CD45R, Lselectina y CD44 (une a linfocitos T al endotelio de tejidos inflamados). Una
vez activados, los linfocitos T expresan CTLA-4, que tiene mayor afinidad por B7-1 y
B7-2 que CD28, y funciona como mecanismo regulador que inhibe la proliferacin
excesiva del linfocito. Las molculas accesorias adicionalmente regulan la migracin de
los linfocitos.
La afinidad del TCR por los complejos pptido-MHC es mucho menor (Kd: 10-510-7)
que la de la mayora de los anticuerpos. Esta baja afinidad posiblemente es la causa
por la cual se requieren las molculas accesorias para estabilizar la unin de linfocitos
T a CPAs. Cuando la interaccin entre el linfocito T y la CPA es exitosa, las cadenas
del TCR se desplazan de manera coordinada con sus ligandos en las CPAs formando
una estructura supramolcular denominada sinapsis inmunolgica.
La respuesta de los linfocitos T y B vara en funcin del grado de madurez y
diferenciacin de los linfocitos mismos. Mientras que el reconocimiento del antgeno
por parte de timocitos inmaduros conlleva a la muerte (seleccin negativa), en linfocitos
T maduros, este mismo evento induce seales de proliferacin y diferenciacin.
Tambin es importante sealar que el umbral de activacin de los linfocitos T vara en
funcin de su grado de diferenciacin: las clulas efectoras y de memoria tienen un
umbral de activacin menor que los linfocitos T virgen, y por ello pueden ser activadas
por CPAs no profesionales, esto es, linfocitos B y macrfagos. Dicho en otros trminos,
esto significa que los linfocitos efectores y los de memoria pueden ser estimulados en

cualquier tejido perifrico en el que se encuentre el antgeno especfico de esas

clulas, y no necesariamente en los ganglios linfticos.
A grandes rasgos, dependiendo de si son linfocitos T CD4+ o CD8+, las clulas
secretaran citocinas (CD4+) o tendrn actividad citotxica (CD8+). Sin embargo, las
seales bioqumicas que se generan al reconocer al complejo [MHC-Ag] a travs del
receptor para el antgeno y que conducen a cada una de estas opciones son
esencialmente idnticas.
2.2.1 Linfocitos CD4+
Los linfocitos CD4+ reconocen principalmente pptidos derivados de protenas
extracelulares presentados por CPAs en asociacin con molculas MHC II. Las CPAs
llevan a cabo dos funciones importantes en la activacin de linfocitos T CD4+:
fagocitan, degradan y convierten antgenos proteicos en pptidos y presentan los
complejos MHC-peptido a los linfocitos T CD4+ y por otra parte,al expresar las
molculas co-receptoras B7-1y B7-2 que se unen a su ligando CD28 en el linfocito
TCD4+, as como CD40 que a su vez se une a CD40L en el linfocito T, proporcionan
seales co-estimulatorias que se suman a las generadas por el receptor para el
antgeno, cuando este ultimo reconoce en el peptido presentado por las molculas
MHC a su antgeno especifico. Aunado a la co-estimulacin, se requiere la produccin
de citocinas tanto por las CPAs como por las clulas T para la activacin de linfocitos T
CD4+. Esta combinacin de eventos induce la proliferacin, diferenciacin y secrecin
de citocinas del linfocito. La primer citocina producida por linfocitos T al ser activados
es la IL-2, que acta como factor de crecimiento autcrino (para la misma clula), as
como un factor parcrino (para clulas vecinas).
Una vez activados, los linfocitos T CD4+ se convierten en clulas efectoras que ayudan
a otras clulas como macrfagos, a eliminar microbios fagocitados, o a linfocitos B para
producir anticuerpos. La ayuda que prestan los linfocitos T CD4+ se realiza a travs
de las citocinas que producen y por medio de sus molculas co-receptoras. Las
poblaciones de linfocitos T CD4+ mejor definidas son las Th-1 y Th-2, cuya diferencia
radica esencialmente en las citocinas que secretan. Mientras que las citocinas
producidas por CD4+ Th-1 incluyen IFN-g y TNF-a que activan a los macrfagos en la
fase efectora de la respuesta inmune celular, las citocinas producidas CD4+ Th-2
incluyen IL-4, IL-5, TGF-b, e IL-13 que participan en la fase efectora de la respuesta
inmune humoral activando a linfocitos B, para transformarlas en clulas plasmticas
productoras de anticuerpos. Recientemente se ha reconocido la existencia de una
subpoblacin de linfocitos T CD4+ con funcin reguladora. Aunque no se dispone aun
de un marcador exclusivo de estas clulas, se sabe que son CD25+ (cadena a del
receptor para IL-2). Estas clulas tienen la capacidad de inhibir la respuesta de
linfocitos CD4+ y CD8+ ya sea por contacto clula-clula o mediante la produccin de
citocinas inhibitorias (IL-10 y TGF-b)
2.2.2 Linfocitos CD8+

Los linfocitos T CD8+ reconocen pptidos derivados de protenas citoslicas

presentados por CPAs o por cualquier clula nucleada en asociacin con las molculas
MHC I. Una de las funciones efectoras de los linfocitos T CD8+ es inducir la muerte de
clulas infectadas o tumorales que, por expresar antgenos distintos a los propios
asociados a las molculas MHC I, son identificadas como diferentes. La accin
citoltica se lleva a cabo mediante la exocitosis de grnulos de perforina y granzimas.
Mientras que la perforina se polimeriza para formar poros en la membrana de la clula
blanco, las granzimas activan vas apoptticas endgenas de las clulas blanco.
Adicionalmente, los linfocitos T CD8+ (y algunos linfocitos CD4+ Th-1) expresan el
ligando de la molcula Fas (FAS-L), que tambin puede inducir apoptosis en clulas
que expresan Fas, tal como ocurre en linfocitos activados. Este mecanismo de muerte
regula de manera importante la poblacin de linfocitos despus de la desaparicin del
patgeno inductor, restableciendo la homeostasis.
Otra funcin efectora de los linfocitos T CD8+ es la produccin de citocinas que
incluyen IFN-g,TNF-a y TNF-b o LT (linfotoxina). TNF-a y TNF-b pueden actuar en
sinergismo con IFN-g activando macrfagos, especialmente si se unen al receptor TNFRII. Sin embargo, s TNF-a y TNF-b se unen al receptor TNFRI, pueden inducir la
muerte de la clula blanco por apoptosis.
En resmen, las clulas CD8+ citotxicas pueden inducir apoptosis por tres distintos
mecanismos: granzimas y perforinas, Fas-L y mediante las citocinas TNF-a y TNF-b
unidas al receptor TNFRI en clulas blanco. Los linfocitos T CD4+ Th-1 tambin
pueden inducir apoptosis mediante estas dos ltimas vas.
La mayor parte de las clulas T efectoras expresan varias molculas que pertenecen a
la familia de TNF; de estas mencionaremos TNF-a, TNF-b, Fas ligando y CD40 ligando
(las dos ltimas siempre estn unidas a la membrana). Mientras que CD40 L funciona
como molcula co-estimuladora y activadora y nicamente se expresa en linfocitos T
CD4+, TNF-a, TNF-b y Fas-L tambin se expresan en linfocitos T CD8+ y participan en
su funcin citotxica.
SEALES INTRACLULARES GENERADAS A TRAVS DEL RECEPTOR PARA EL
ANTGENO
Las seales bioqumicas que genera el receptor para el antgeno constituyen la
interfase entre el reconocimiento del antgeno y la generacin de una respuesta
efectora. Las seales se transducen en una serie de pasos discretos que llevan la
informacin desde la membrana celular hasta el ncleo en donde se controla la
activacin de la transcripcin de ciertos genes as como la entrada al ciclo celular. Las
seales que se generan se pueden detectar en cuestin de minutos en el citoplasma y
de horas en el ncleo.
Al reconocer el antgeno, los receptores para el antgeno se agregan en la superficie
celular. A pesar de no tener una actividad enzimtica intrnseca, valindose de su
asociacin con un complejo de sealizacion que a su vez interacciona con diversas

cinasas, fosfatasas y molculas adaptadoras, los receptores para el antgeno se

encargan de transmitir las seales, para finalmente generar una seal especfica. De
una manera general, hay un gran paralelismo en los mecanismos de transduccin de
seal por parte de TCR y del BCR. Las seales generadas a travs del receptor para
el antgeno estimulan varias vas de sealizacin de manera casi simultanea: la va de
las MAP cinasas, la va de PKC y la va del calcio. A continuacin describimos con
mayor detalle las vas de sealizacin del TCR.
Los primeros eventos
Muy rpidamente, en cuestin de 5 a 10 minutos, se observa la oligomerizacin del
receptor as como de varias molculas coreceptoras (CD4/CD8, CD28, CD45) en la
superficie del linfocito, en la regin que se encuentra en contacto con la CPA. Despus
de aproximadamente 30 minutos se forma una estructura ordenada llamada sinapsis
inmunolgica en la que se distingue una regin central en la que se concentran las
molculas del TCR mientras que en la periferia se localiza un anillo constituido por
molculas que regulan la adhesin de los linfocitos con las CPA. Cada conjunto de
molculas trae subyacente su maquinaria de sealizacin. De manera concomitante
con la formacin de la sinapsis inmunolgica, se registra la activacin de enzimas que
catalizan la fosforilacin de residuos de tirosina de diversas cinasas de tirosina. Las
cadenas invariantes CD3 g,d y e as como los dmeros de la cadena z del complejo
TCR-CD3 y las subunidades Ig-a/b asociadas con el BCR constituyen el modulo de
sealizacin. Cada una de las molculas del modulo de sealizacin se caracteriza por
tener por lo menos una secuencia especfica de 16 aminocidos llamada ITAM que
consta de dos residuos de tirosina (Y) separados entre si por 9-11 aminocidos. Las
porciones citoplsmicas de la cadena CD3 y de la cadena z contienen un total de diez
ITAMS. Cuando el TCR de un linfocito T interacciona con el complejo MHC-peptido
presentado en la superficie de una clula presentadora de antgeno, las molculas
coreceptoras CD4 o CD8 se unen simultneamente a las regiones no polimrficas de
las mismas molculas MHC clase II o clase I. Como resultado de ello, Lck, una tirosin
cinasa de la familia Src, que normalmente se encuentra asociado a la cola citoplsmica
de CD4 y CD8, se aproxima a los ITAMs del complejo CD3 y de la cadena z, y fosforila
sus residuos de tirosina. Estos residuos de tirosina fosforilados sirven a su vez de sitio
de unin para la cinasa ZAP-70. La fosforilacin de ZAP-70 por Lck induce su actividad
enzimtica, la cual se traduce por la fosforilacin de la molcula adaptadora LAT entre
otros.
LAT es una molcula adaptadora que consta de varios residuos de tirosina los cuales
una vez fosforilados son el punto de anclaje de diversas molculas: la molcula
adaptadora Grb2, fosfolipasa C-g1 y la subunidad p85 de la fosfatidil inositol 3 cinasa.
La molcula Grb2 atrae a este creciente complejo macromolcular a Sos, y a SLP-76.
Sos es un intercambiador de nucletidos de guanina, y SLP-76 es una molcula
adaptadora que se asocia con Vav y a Cbl, una molcula que se ha relacionado con la
regulacin negativa de las seales intracelulares. La formacin de este complejo

multimolecular activa por lo menos cuatro grandes vas de sealizacin: la va de PLCg1 las de Ras-MAPK y de Ras-PI3K as como la va de itk.
La va de PLC-g
La activacin de PLC-g1 lleva a la hidrlisis de lpidos de la membrana, produciendo
inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 induce flujos de calcio intraclulares
mientras que DAG favorece la traslocacin del citoplasma a la membrana celular y
activacin de diversos miembros de la familia de PKC, que fosforilan residuos de serina
de diversas protenas intraclulares. La amplitud y la frecuencia de los flujos de calcio
que se registran en una clula en respuesta a las seales del receptor para el antgeno,
as como la temporalidad y localizacin celular de estas seales ejercen un papel critico
en determinar cuales factores de trascripcin y la eficiencia con la que estos se
reclutan. La importancia de los flujos de calcio en la regulacin de algunas de las
respuestas de los linfocitos T se demuestra en el efecto de la ciclosporina y FK506, dos
drogas ampliamente usadas en la clnica por su poder inmunosupresor. En el
citoplasma, estas drogas se unen a la ciclofilina y a FKBP respectivamente, las cuales
forman parte de una amplia familia de molculas llamadas inmunofilinas. Cuando la
ciclosporina y FK506 forman complejos con sus respectivos ligandos, son capaces de
unirse con y de inhibir las funciones de la calcineurina, una fosfatasa dependiente de
calcio y de calmodulina. En condiciones normales, al desfosforilar al factor de
trascripcin NF-AT, la calcineurina descubre un sitio de localizacin nuclear en NF-AT,
provocando su translocacin al ncleo. La presencia de ciclosporina y FK506 inhibe la
actividad de fosfatasa de la calcineurina, y por la tanto la activacin de los linfocitos.
Por otra parte, la activacin de algunos miembros de la familia de PKC que resulta de
la generacin de DAG, puede participar en la activacin de varias vas de sealizacin,
como por ejemplo la va de las MAPKs, a travs del Raf-1 e inducir la activacin de
otros factores de trascripcin tales como NFkB.
La va de Ras y de las MAP cinasas
Otro evento de gran importancia que resulta del reconocimiento del antgeno por parte
del receptor para el antgeno es la activacin de Ras. Como sucede en el caso de
otras molculas que unen GTP, el estado de activacin de Ras refleja en realidad el
balance entre el conjunto de molculas de Ras que se encuentran asociadas a GDP y
el de las asociadas a GTP. Este delicado equilibrio est controlado por los factores
intercambiadores de nucletidos de guanina que al inducir el intercambio de GDP por
GTP inclinan la balanza hacia la activacin de las protenas G. RasGTP es un
activador alostrico de las MAPKs. La familia de las MAPKs esta constituida por
nmerosos miembros, que se activan en cascada. Cada cascada consta de por lo
menos tres enzimas que son sustrato las unas de las otras. Entre las molculas que
son reclutadas en respuesta a la activacin de Ras, se encuentra Raf-1. Al unirse Raf-1
con Ras-GTP, esta cinasa se activa y fosforila residuos de serina/treonina de sus
sustratos. La activacin de Raf-1, mediada a travs de PKC, conduce a la activacin
de la cascada de las MAPKs, entre las cuales mencionaremos a ERK1/2. A su vez, en

el ncleo, ERK fosforila a una protena llamada Elk, la cual estimula la transcripcin de
Fos, uno de los componentes del factor de transcripcin AP-1.
De manera paralela a la activacin de Ras, las seales del receptor para el antgeno
reclutan a otras protenas de unin de nucletidos de guanina, tales como la protena
Vav. Al intercambiar el GDP de Rac por GTP, Vav activa a Rac, induciendo un cambio
conformacional de Rac y activa una cascada de MAPKs paralela a la de Ras. En este
caso, el blanco principal es la cinasa JNK, que es activada por seales de stress tales
como luz ultravioleta, stress osmtico, y citocinas proinflamatorias como TNF e IL-1.
Cuando JNK se encuentra en su forma activa, es capaz de fosforilar a Jun, el otro
componente del factor de transcripcin AP-1.
Por otra parte, Rac-GTP participa
activamente en promover los rearreglos del citoesqueleto que llevan a la formacin de
la sinapsis inmunolgica.
En resumen podemos decir que los productos de esta cascada de sealizacin
participan en nmerosos eventos clulares como proliferacin celular y diferenciacin,
como un resultado de cambios en la trascripcin de diversos genes, rearreglos del
citoesqueleto, regulacin de la expresin de receptores de membrana, sntesis de
quimiocinas
y
citosinas.

Bibliografa
1. Articulo Original: LA RESPUESTA INMUNE-Gloria Bertha Vega Robledo
2. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES DE LA RESPUESTA INMUNE
ADQUIRIDA
Yvonne Rosenstein# , Eric Garcia-Garcia e Ingeborg Becke