BIOQUIMICA, FARMACOLOGIA y FISIOPATOLOGIA

DE LOS VENENOS DE SERPIENTES

Dr. Jess M.'Jimnez Porras, M.Q.C., M.S., Ph.D.

Los venenos de serpientes son una saliva especializada, de composicin muy

cu,opleja, probablemente la ms compleja entre todos los venenos. Pueden contener
muchas protenas diferentes, sobre todo enzimas muy particulares, as como polipptidos
extremadamente bsicos y termoestablesJLa creciente investigacin bioqumica, farmacolgica y fisiopatolgica de los venenos de serpientes, sobre la cual hay recientes
revisiones (1-14), es evidenciada por unas 6000 publicaciones aparecidas hasta
1963 (15), y por cerca de 300 trabajos publicados en revistas cientficas, en unas quince
lenguas, en los ltimos tres aos. El material de simposios internacionales aparece
compilado en varios libros o volmenes especiales (16-19).
[Con pocas excepciones, los venenos de serpientes no se pueden clasificar en
puramente neurotxicos, o chocantes, o hemotxicos y hemorrgicos, porque, debido a
su composicin qumica muy heterognea y a la multiplicidad de acciones fisiopatolgicas
producidas por algunos de sus componentes, la mayora de los venenos de serpientes
ejercen efectos simultneos, txicos y letales, sobre la sangre y los sistemas cardiovlScular,
respiratorio y nervioso. Aun l)l predominio de uno u otro de estos efectos, en la
fisiopatologa de los diversos venenos, depende de varios factores, tales como la dosis, la
va de inyeccin, el tipo de animal envenenado, etc. Sin embargo, los venenos producidos
por serpientes. de las familias Elapidae (corales, mambas, una docena de esp~cies 2
~~~tc.) e Hydrophiidae (,:!-~as 50 ~sp~(;iesj.~__!5e:-p.icn1e~-'T1 W as) son reconocidos
hace mucho como altamente neurotxicos, causando muerte por parlisis respiratoria. En
cambio, los venenos de serpientes de las familias Viperidae (vboras que habitan slo el
~-!l~) y Crotalidae (vb~~~"~e ,,~rlJj~-1odas..las_.de_A merica.fson bien
conocidos como inductores de "shock", hemorragia sistmica, y hemorragia y necrosis
locales responsables de tremenda y deformante destruccin tisular. A diferencia de la
mayora de los venenos de vboras (crotaldeos y, vi..eerd~~, gran porcentaje de los
componentes polipeptdicos letales de los veneri"os e apldeos e hidrofdeos son dializables,
muy termoestables y electropositivos (~igracin electro~or!i.,"-~ ( tdica an__ Il J!.H
alcalino). El estudio ms preciso de su fisiopafoi:ogia permite reconocer 5 grandes grupos
de venenos de serpientes, de acuerdo con la clasificacin del clnico brasileo
que, con su terminologa actualizada por Jimnez POlTas, es como
Rosenfeld
sigue: (a) hocantes, hemorrgicos, anticoagulantes (in vivo) y de severa accin
mionecrtica local (la mayora de los venenos de vboras, como la terciopelo, Bothrops
atrox, y unas 30 especies de cascabelas norteamericanas); (b) Hemolticos y neurotxi-

lID,

Catedrtico de la Universidad de Costa Rica y Director del Departamento de Bioqumica de la

Facultad de Medicina.

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cos (tpico el veneno de la cascabela brasilea y argentina); (c) Neurotxicos,

mio txicos y hemolticos (tpicos los venenos de serpientes marinas); (d) Neurotxicos
y mionecrognicos locales (como los venenos de algunas cobras); y (e) NeurotxiCOI (venenos de corales y de otras serpientes elapdeas, caracterizados por su potente
accin letal)1Adems de las publicaciones ya citadas (1-20), hay en libros mdicos
captulos dedicados especialmente a la sintomatologa, primeros auxilios y tratamiento de
las mordeduras de serpientes (21-24).
POLIPEPTIDOS BASICOS NEUROTOXICOS CONTENIDOS
EN VENENOS ELAPIDEOS E HIDROFIDEOS

Entre los componentes de venenos de serpientes mejor caracterizados qumica y

farmacolgicamente, estn los polipptidos neurotxicos o neurotoxinas polipeptdicas
contenidas en venenos elapdeos e hidrofdeos, los cuales producen parlisis flccida y
letal por bloqueo neuromuscular no despolarizante, conocido tambin como accin
"curariforme". El supuesto origen central de la parlisis respiratoria producida por estos
venenos ha sido descartado con pruebas muy convincentes de su naturaleza perifrica. Por
ejemplo, en animales paralizados por el veneno y mantenidos respirando artificialmente,
la estimulacin indirecta del diafragma est bloqueada, mientras que la actividad del
centro respiratorio, la conduccin en el nervio frnico y la excitabilidad muscular directa,
no estn disminuidas. En realidad, en la insuficiencia respiratoria que parece ser, en
condiciones usuales, la causa ms corriente de muerte por envenenamiento ofdico agudo,
el centro respiratorio es involucrado slo secundariamente a isquemia medular, resultante
de "shock" cardiovascular o de parlisis de los msculos respiratorios)
Los polipptidos neurotxicos, algunos de los cuales se han cristalizado, son: (a)
de carcter no enzimtico; (b) dializables, con pesos moleculares alrededor de 7000; (c)
muy bsicos, con puntos isoelctricos superiores a 9; (d) notablemente termoestables,
conservando su actividad biolgica despus de ebullicin por 15 minutos a pH cido; (e)
muy ricos en azufre, debido exclusivamente a varios puentes disulfuro intramoleculares,
que son esenciales para los efectos fannacolgicos, por detenninar la estructura terciaria o
confonnacin de la molcula; (f) muy similares en la composicin de aminocidos de la
cadena polipeptdica, cuya secuencia o estructura primaria se ha dilucidado muy
recientemente; y (g) muy letales, explicando la mayor parte de la toxicidad de los
venenos que los contienen.
NEUROTOXINAS CROTALlCAS (DE VENENO DE CASCABELA)
y VIPERIDEAS

Crotalw durissus. es la nica especie de cascabela en Centroamrica y Sudamrica.

El veneno de la subespecie centroamericana, C. durnsus durissus, pertenece fisiopatolgicamente al mismo grupo de las cascabelas norteamericanas y la terciopelo)En cambio, la
subespecie sudamericana, C. d. terrificus, as como una de las muclias especies de
cascabelas de Estados Unidos, C. scutulatus, secretan venenos marcadamente neurotxicos, no hemorrgicos ni mionecrognicos. El envenenamiento crotlico con que estn
familiarizados los mdicos e investigadores brasileos es, as, algo muy diferente del
envenenamiento crotlico descrito por la abundante literatura norteamericana, y ms
cercano al cuadro clnico producido por mordedura de serpientes elapdeas, como las
cobras y corales.
Son notables la complejidad y variacin geogrfica del veneno de la subespecie
sudamericana, cuya potencia letal es, a la par de la de los venenos muy txicos producidos
por serpientes marinas, la ms alta entre todos los venenos de serpientes (7,16). De este
veneno se han aislado cinco diferentes neurotoxinas, tres de las cuales se diferencian de las

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clsicas neurotoxinas elapdeas, en su peso molecular alto, lo que las ubica en el grupo de
las protenas, y en su carcter cido. La crotoxina, universalmente presente en los venenos
de esta subespecie de cascabela, exhibe una accin curariforme de potencia letal mayor
que la de las neurotoxinas de venenos de cobras. Fue obtenida al estado cristalino desde
1938 y es en realidad un complejo de una toxina acdica (pHi=4.iJ), no enzimtica, la
crotactina, con la fosfolipasa A, la enzima fisiopatolgicamente ms importante de los
venenos de serpientes. La crotamina, un polipptido neurotxico muy bsico, semejante a
las neurotoxinas elapdeas, que induce parlisis espasmdica letal por contractura tetnica
tipo veratrina, es secretada nicamente por especmenes que habitan el Sur de Brasil y el
Norte de Argentina. La variacin geogrfica en la composicin de los venenos de
serpientes, aun a nivel subespecfico, es pues, un fenmeno no slo de unportancla
acadmica, sino de gran repercusin mdica. Un suero anticrotlico o polivalente
preparado con venenos de cascabelas centroamericanas o norteamericanas, no neutraliza
la accin txica letal del veneno de cascabelas brasileas o argentinas. Tampoco los sueros
preparados con venenos crotamino-negativos del Norte de Brasil protegen contra los
venenos crotamino-positivos del Sur de ese pas, no obstante ser producidos ambos tipos
de veneno por la misma sub especie de cascabela, por lo que, en este ltimo caso, debe
usarse venenos regionales para la preparacin de sueros antiofdicos efectivos. La llamada
Toxina 111 del veneno de C. d. terrificru exhibe una accin farmacolgica de carcter ms
medular que perifrico. La eonvulsina y la giroxina son las neurotoxinas de este veneno
ms recientemente descubiertas. La convulsina, dos veces ms letal que la erotamina, pero
seis veces menos que la ero toxina, reproduce las convulsiones clnicas observadas una
hora o ms despus de la inyeccin intravenosa del veneno en perros o gatos no
anestesiados. Produce adems, aguda hipertensin arterial, siendo la sustancia responsable
de que la abrupta hipotensin consecutiva ea la inyeccin intravenosa de venenos de
serpientes, sea una respuesta trifsica en el caso del veneno de la cascabela sudamericana.
La sintomatologa producida por lagiroxina se asemeja a la de una lesin laberntica.
La nica neurotoxina viperdea bien caracterizada qumica y farmacolgicamente es
la viperotoxina, contenida en el veneno de Vipera pale,tinae, vbora responsable de la
mayor parte de las mordeduras de serpientes venenosas en Israel. Aunque tiene en comn
con las neurotoxinas elapdeas su marcada basicidad, difiere en su carcter proteico yen
otras propiedades fisicoqumicas. Es nica entre todas las neurotoxinas ofdicas
conocidas, pues su neurotoxicidad se traduce en perturbaciones cardiovasculares, por
vasodilatacin perifrica resultante de una accin primaria sobre los centros vasopresores
medulares.

~ c>

ACCIONES DE LOS VENENOS DE SERPIENTES SOBRE LOS

SISTEMAS CARDIOVASCULAR y RESPIRATORIO

El efecto farmacolgico experimental ms comn de los venenos de serpientes es

una profunda depresin cardiovascular, que pued~ predominar sobre la accin paralizante
en el veneno de algunas cobras. Los pacientes severamente envenenados por vboras
presentan "shock" circulatorio. La respiracin artificial prolonga la supervivencia, pero no
puede evitar la muerte, despus del paro respiratorio producido por los venenos
paralizantes. La causa de la muerte sbita consecutiva a grandes dosis de venenos de
cobras es colapso perifrico, no el bloqueo neuromuscular, de instalacin lenta.
La inyeccin intravenosa de venenos de serpientes generalmente causa efectos
agudos sobre los sistemas cardiovascular y respiratorio: "shock" difsico, caracterizado
por descenso abrupto de la presin arterial sistmica en 15-30 segundos, seguido por un
perodo de recuperacin parcial, y luego por un gradual o rpido descenso, que termina
en muerte. Simultneamente con la aguda hipotensin, ocurr~ breve apnea, por
estimulacin de fibras del vago en los pulmones; puede ser precedida por estimulacin

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respiratoria y seguida por un largo perodo de taquipnea, como consecuencia de

activacin de los quemorreceptores en los cuerpos artico y carotdeo. Ni la disminuida
contractilidad del miocardio, ni la marcada bradicardia tipo colinrgico, asociadas a la
abrupta hipotensin, son la causa de sta, aunque en el pasado se le crey debida a accin
directa sobre el corazn. Investigaciones recientes demuestran que la causa del colapso
cardiovascular agudo es disminucin del volumen de sangre circulante, como resultado de
"pooling" de sangre en el circuito pulmonar o en el rea hepatoesplcnica, o en ambos.
Estos fenmenos se inician en un aumento de la resistencia del circuito pulmonar, con
subsecuente dficit en el gasto del corazn izquierdo y aumento en la presin venosa
sistmica. La principal sustancia mediadora del colapso circulatorio agudo, aunque no del
"shock" persistente y letal inducido por los venenos de serpientes, es la bradiquinina,
liberada, junto con la histamina y la serotonina, inmediatamente despus de la inyeccin
de veneno, por mecanismos autofarmacolgicos, a partir de precursores endgenos. La
bradiquinina fue descubierta en Brasil hace 20 aos, al poner veneno de Bothrops jararaca
en contacto con plasma humano. Pertenece al grupo de los pptidos vasoactivos, entre los
que se encuentran los agentes vasodilatadores y vasoconstrictores ms potentes, con
efectos opuestos sobre la presin arterial. La bradiquinina es un agente hipotensor ms
potente y un vaso dilatador ms universal que la histamina, un vasoconstrictor pulmonar
ms potente que la histamina, norepinefrina o serotonina y un broncoconstrictor ms
potente que la histamina o la acetilcolina.
LA CARDIOTOXINA DEL VENENO DE COBRAS

La cardiotoxina es el componente ms bsico, termoestable y abundante (25-40%

de la secresin desecada) del veneno de cobras. Es extremadamente txica para el
miocardio del mamfero, pero su potencia letal es, sin embargo, slo 1/20 de la de la
neurotoxina, que es unas seis veces ms letal que el veneno ntegro. Aunque no se conoce
todava su secuencia de aminocidos, la cardiotoxina purificada a partir de varios venenos
de cobras muestra rasgos estructurales comunes con los de las neurotoxinas, como la
longitud y peso molecular de la cadena polipeptdica, la presencia de todo el contenido de
azufre en forma de puentes disulfuro intramoleculares y el predominio de aminocidos
bsicos e hidroflicos. Pero difiere en otras 'propiedades fisicoqumicas, de todo lo cual
resulta la cardiotoxicidad.
La accin primaria de la cardiotoxina es despolarizar las membranas celulares,
causando muchos efectos sobre los msculoS cardaco, esqueltico y liso, nervios y unin
neuromuscular, lo que conduce a insuficiencias circulatoria y respiratoria. Pero no est
involucrada en el "shock" agudo producido por el veneno de cobras. Aunque algunos de
los efectos de la cardiotoxina, inclusive el paro sistlico inducido por altas dosis, son de
tipo digital, la cardiotoxina difiere de la digital, entre otras propiedades, en que no
produce aumento de la contractilidad del miocardio, el efecto ms bsico de esa droga.
Con excepcin de la deltd-toxina o factor chocante del veneno de C. d. terrificus,
no se ha caracterizado la sustancia responsable del "shock" secundario o terminal.
producido por veneno de vboras, como nuestra terciopelo. Es probable que se trate de
factores que actan sobre la vasculatura misma, como los hay tambin en el veneno de
cobra.
,ENZIMAS DE LOS VENENOS DE SERPIENTES

.Jna caracterstica sobresaliente de la composicin qumica de los venenos de

serpientes es su riqueza en diversas enzimas, la mayor parte hidrolasas, a saber: fosfolipasa
A, proteasas, aminocido-ster hidrolasas, exopeptidasas (di- y tripeptidasas), hialuroni
dasa, acetilcolinesterasa, L-aminocido oxidasa y un grupo de fosfatasas que incluye la

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exonucleasa fosfodiesterasa (PDasa), dos endonucleasas (DNasa y RNasa), dos pirofosfatasas (ATPasa y NADasa), 5-nucleotidasa (AMP-asa) y fosfatasas no especficas,
alcalina y cida. Casi todas se encuentran como isozimas o mltiples formas moleculares,
separables por electroforesis o cromatografa de intercambio inico nicamente.
ENDOPEPTI DASAS

Los venenos de VIDoras se caracterizan por un alto contenido de proteasas y de

aminocido-ster hidrolasas no proteolticas, mientras los elapdeos e hidrofdeos
carecen de ambos tipos de endopeptidasas, salvo algunas excepciones. Era errnea la
previa suposicin de que ambas actividades endopeptidsicas de los venenos de vboras se
deban a una .msma enzima, denominada proteasa tripsinoide. En los ltimos tres aos se
ha demostrado que las actividades proteoltica y esteroItica de los venenos de vboras
resultan de enzimas separables que difieren marcadamente entre s y de la tripsina,
aunque tienen propiedades comunes con sta y otras proteasas pancreticas. Mientras las
proteasas de venenos son metaloprotenas termolbiles, de tipo no-serina y de pH
ptimo alcalino, las aminocido-esterasas son no-metaloprotenas muy termoestahles,
de tipo serina y de pH ptimo neutro.
EFECTOS DE LOS VENENOS DE SERPIENTES
SOBRE LA COAGULACION SANGUINEA

La neurotoxicidad e interferencia con la coagulacin sangunea han sido los

aspectos ms estudiados de la bioqumica, farmacologa y fisiopatologa de los venenos de
serpientes. Desde hace dos siglos estos venenos se clasificaron en coagulantes y
anticoagulantes,pero la mayor parte de ellos poseen ambos tipos de actividades, debidas a
componentes separablesJ como aparece compilado en revisiones recientes (5,6, 11, 12).
Una accin trombinoide, casi exclusiva de los venenos crotaldeos, explica los marcados
efectos coagulantes in vitro tpicos de la mayora de estos venenos; En cambio, la
activacin del Factor X, seguida por conversin de la protrombina en trombina, en
presencia de Factor V, fosfolpidos y Ca +2, es tpica de los venenos viperdeos, el
prototipo de los cuales es el de Vipera russelfL Un tercer grupo de venenos posee accin
protrombinsica o poder de conversin directa de protrombina en trombina. La
fibrinolisis y fibrinogenolisis, producidas por fibrinolisinas contenidas en muchos venenos
crotaldeos, figuran entre los mecanismos que explican el gran nmero de efectos
anticoagulaittes in vitro de los venenos de serpientes. '
SINDROME DE DESFIBRINACION
PRODUCIDO POR VENENOS DE VIBORAS

Aun muy pequeas cantidades de venenos de vboras, coagulantes in vitro,

rpidamente inducen incoagulabilidad de la sangre en pacientes mordidos yen animales de
experimentacin, lo que es precedido por un transitorio aumento en la coagulabilidad.
Aunque estos venenos producen marcada trombocitopenia y destruccin de varios
factares de coagulacin, la incoagulabilidad inducida por ellos es, fundamentalmente, un
sndrome de desfibrinacin debido a coagulacin intravascular difusa o dise.mnada,
causada por enzimas que convierten directamente el fibringeno en fibrina o que activan
el Factor X. En efecto, los venenos ms coagulantes in vitro son los ms fuertemente
anticoagulantes in vivo, fenmeno que es reproducido por preparaciones puras de las
citadas enzimas procoagulantes, pero no por las fibrinolisinas que contienen los .msmos
venenos, por lo que las ltimas carecen de significacin clnica. La activacin del sistema
flbrinoltico endgeno, origen de la fibrinolisina circulante, es consecuencia de la

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coagulacin intravascular. Adems la bradiquinina, producida agudamente por el mismo

veneno, libera activadores del plasmingeno; como a su vez la plasmina o fibrinolisina
libera bradiquinina, este crculo vicioso refuerza recprocamente los sistemas fibrinoltico
y liberador de pptidos hipotensores.
A pesar de su incoagulabilidad, la sangre del paciente o animal muestra accin
coagulante, debido a que contiene veneno, agente inductor de la destruccin del
fibringeno procedente de la sntesis heptica, la cual parece no estar afectada. Esto
explica, tanto la persistencia de la hipofibrinogenemia o afibrinogenemia, usada en la
prctica clnica como un indicador muy til y sensible de la necesidad de administracin
de ms suero antiofdico, as como la futilidad del tratamiento con fibringeno, y la
dramtica elevacin de la fibrinogenemia y el cese de la hemorragia despus de la
neutralizacin total del veneno circulante con suero antiofdico. La administracin de
fibringeno en vez de suero es inclusive contraindicada, porque los productos de escisin hidroltica del fibringeno y de la fibrina interfieren con las reacciones que convierten fibringeno en fibrina, es decir, con la formacin de cogulo.
La patognesis del sndrQme de desfibrinacin inducido por venenos de serpientes
concuerda con el comportamiento in vitro de los venenos dotados de ambos tipos de
enzimas, coagulantes y anticoagulantes. La completa inhibicin in vitro de la coagulacin
sangunea, por preponderancia de las fibrinolisinas del veneno, es producida slo por muy
altas concentraciones de veneno, que nunca se pueden lograr in vivo. De aqu que la
coagulacin intravascular observada experimentalmente con altas concentraciones de
veneno y la incoagulabilidad con concentraciones ms bajas, no son contradictorias de 108
resultados in vitro, como lo crean algunos investigadores.
HEMORRAGINAS y EFECTOS HEMORRAGICOS
DE LOS VENENOS DE SERPIENTES

Las hemorraginas son componentes tpicos de los venenos crotaldeos y viperde08,

que causan extensa extravasacin de sangre, conduciendo a marcada hemorragia sistmica
y a edema hemorrgico, que se inicia agudamente en el lugar de la mordedura. La
incoagulabilidad de la sangre por afibrinogenemia es un estado relativamente benigno, que
puede existir sin causar hemorragia, como lo prueba la existencia de venenos
desfibrinantes no hemorrgicos, en contraste con venenos hemorrgic08 no desfibrinantes,
como el de V. paleltinae. Sin embargo, el sndrome de desfibrinacin es una condicin
agravante de la hemorragia producida por las hemorraginas, agentes vasculotxic08 que
parecen tener el pulmn como rgano preferente de ataque y actuar a nivel de la sustancia
intercelular cementante del endotelio, conservando morfolgicamente intacta la pared
vascular.
DISOCIACION DE LOS EFECTOS CHOCANTES, COAGULANTES,
HEMORRAGICOS y MIONECROTICOS DE LA ACTIVIDAD
PROTEOLlTICA DE LOS VENENOS DE SERPIENTES

La principal evidencia para haber atribuido hasta hace poco a las enzimas
proteolticas de los venenos de serpientes los efectos chocantes, procoagulantes,
hemorrgicos y mionecrticos, fue, por una parte, la riqueza en proteasas exhibida por
muchos venenos de vl'boras y, por otra parte, la falta de proteasas en los venenos
elapdeos, la mayora de los cuales no causan esos efectos. Un factor de confusin al
respecto es que la tripsina, una de las proteasas mejor estudiadas, se sabe con certeza que

4S

es capaz de interferir con la coagulacin sangunea y de liberar bradiquinina. Diversos

grupos de investigacin en varios continentes han probado reciente y definitivamente que
la accin coagulante in vitro y desfibrinante in vivo, as como la liberacin de
bradiquinina, son debidas a aminocido-esterasas separables, tan termoestables que
soportan ebuUicin sin prdida de actividad. Estos hallazgos estn en completo acuerdo
con la previa observacin de venenos altamente proteolticos pero no coagulantes, y
viceversa.
La accin coagulante y desfibrinante de los venenos crotaldeos y viperdeos ha sido
colocada a nivel molecular con la purificacin de las aminocido-esterasas y de sus
substratos correspondientes, a saber: la esterasa trombinoide del veneno ms desfibrinante
que se conoce, el de Agki&trodon rhodostoma, y la activadora del Factor X sanguneo,
contenida en el clsico veneno coagulante de V. russelli; estas enzimas se asemejan,
respectivamente, a la trombina. y al Factor V11 + fosfolpidos tisulares, pero no SOn
idnticas a ninguno de los factores de coagulacin de la sangre humana. La accin
protrombinsica de algunos venenos viperdeos y de cobra, que tambin se manifiesta in
vivo por potentes efectos desfibrinantes, se debe a protenas termolbiles muy diferentes
de las aminocido-esterasas, pero que tampoco son proteasas.
La aminocido-esterasa liberadora de bradiquinina, aunque tiene propiedades
fisiocoqumicas semejantes a las de las procoagulantes, no posee ninguna accin
coagulante ni desfibrinante. Pero libera prontamente bradiquinina, por hidrlisis muy
especficamente localizada en la cadena peptdica de su substrato, el bradiquiningeno,
que es una a -2 globulina plasmtica. La pronta recuperacin del "shock" primario
producido por venenos de vboras se correlaciona muy bien con la pronta destruccin de
la bradiquinina por accin bradiquininsica de los mismos venenos, la cual s es causada
por las proteasas, tambin con gran especificidad.
Contrariamente a: ideas mantenidas hasta hace poco, las proteasas de los venenos de
vboras no tienen propiedades hemorrgicas, mientras las hemorraginas de los mismos
venenOS son protenas desprovistas de accin proteoltica o enzimtica, lo que est de
acuerdo con la existencia de venenos no hemorrgicos pero altamente proteolticos y
viceversa.
Los severos efectos mionecrticos locales de los venenos de serpientes, atribudos
tambin a las proteasas y hemorraginas, se han podido separar de estas dos actividades.
Esta disociacin se observa en forma natural en algunos venenos como los de las cobras de
Malasia, que se caracterizan por sus acentuadas propiedades necrognicas, predominantes
sobre las neurotxicas y que, sin embargo, no son ni proteolticos ni hemorrgicos. Los
venenos de serpientes de mar, tambin desprovistos de hemorraginas y de proteasas,
causan, sin embargo, marcada milisis que conduce a mioglobinuria e. insuficiencia renal
aguda. En cambio, hay venenos viperdeos muy hemorrgicos, pero muy poco o no
mionecrognicos.
FOSFOLlPASA A Y SU RELACION CON LA HEMOLlSIS,
NEUROTOXICIDAD, CARDIOTOXICIDAD y OTROS
EFECTOS DE LOS VENENOS DE SERPIENTES

La fosfolipasa A est universalmente presente en los venenos de serpientes, los

cuales, junto con el veneno de abeja, son la fuente ms rica de la enzima. Es una
metaloprotena, tipo no-serina, de peso molecular 30.000, que no contiene cistena pero
s exceso de cistina (15 puentes), lo que explica su asombrosa termo estabilidad,
comparable a la de la neurotoxina y cardiotoxina. Esta ltima propiedad, junto con la de
formar complejos muy estables con estos polipptidos bsicos no enzimticos, ha
conducido, an en publicaciones muy recientes, a la errnea atribucin de neurotoxicidad
y cardiotoxicidad a la fosfolipa&a A sola. Investigadores hindes creyeron hasta hace poco
que esta carboxil-esterasa era la neurotoxina del veneno de cobra.

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La fosfolipsa A exlbe especificidad de posicin y estrica al catalizar la hidrlisis,

en la lecitina y otros fosfolpidos, del enlace ster adyacente al grupo fosforil-alcohol,
liberando cido graso y el agente fuertemente hemoltico, lolecitina, por lo que esta
enzima ha sido llamada tradicionalmente hemolina indirecta. Sin embargo, la hemlisis
inducida por ella no es el principal mecanismo de su toxicidad, sino una de las mltiples
manifestaciones fisiopatolgic;as en que est involucrada, como resultado de su accin
primaria, que, a semejanza de la de la lipoprotena-lipasa o factor aclarador del plasma
sanguneo humano, consiste en la hidrlisis de fosfolpidos que forman parte de
lipoprotenas, ya sea plasmticas, mitocondriales, plaquetarias o de la yema de huevo,
mucho ms fcilmente que fosfolpidos libres, como la lecitina. A esto se debe que la
fosfolipasa A inhiba el transporte de electrones, desacople la fosforilacin oxidativa y
tenga acciones anticoagulantes y auto farmacolgicas, las ltimas por liberacin de
histamina. Pero debido a su incapacidad de atacar las fosfolipoprotenas de la membrana
del eritrocito intacto, la fosfolipasa A no es hemoltica per se, como tampoco lo es el
llamado ''factor ltico directo" de los venenos elapdeos. Sin embargo, por un mecanismo
sinrgico, la coexistencia de ambos factores, como en el veneno de cobras, produce
directa y rpidamente, lisis de- eritrocitos y leucocitos y otros efectos que no tiene la
fosfolipasa A por s sola, verbigracia, citotxicos y probablemente mionecrticos. En los
ltimos aos se ha demostrado pues, que eran incorrectas la denominacin "hemolisina
indirecta" dada a la fosfolipasa A, ya que la formacin de lisolecitina no es la nica forma
en que produce hemlisis; y la creencia de que la hemlisis directa inducida por los
venenos elapdeos es debida a un factor de accin independiente de la fosfolipasa A,
aunque tal tipo de agente hemoltico existe en otros venenos, como la melitina del veneno
de abeja.
No obstante la presencia de fosfolpidos plasmticos, la sangre total no es
hemolizada in vitro por venenos libres de factor ltico directo, a pesar de su alto
contenido de fosfolipasa A. Esta provoca, sin embargo, la formacin de lisolecitina, que
produce esferocitosis y aumenta la fragilidad de los eritrocitos casi instantneamente,
cambios que representan un estado abortivo del proceso hemoltico, debido a que la
concentracin plasmtica de fosfolpidos es insuficiente para regenerar la cantidad
requerida de lisolecitina, as como a accin protectora del colesterol y protenas
plasmticas. In vivo, los mismos venenos, as como la fosfolipasa A pura, bajan el nivel de
fosfolpidos y elevan el de lisolecitina plasmticos, pero la esferocitosis y crenacin de los
eritrocitos son reversibles al desaparecer la lisolecitina de la circulacin, por lo que la
hemlisis intravascular es muy ligera o no ocurre, sobre todo en animales esplenectomizados. En cambio, venenos libres de factor ltico directo pero procoagulantes, como los de
nuestras vboras, causan hemlisis intravascular, fundamentalmente debido a la desfibrinacin concurrente, la cual traumatiza los eritrocitos circulantes. En la hemlisis in vivo en
ausencia de factor ltico directo, la fosfolipasa A juega as un papel secundario,
fragilizando los eritrocitos, menos importante que en la accin trombocitopnica de la
misma enzima. Lo anterior explica los hallazgos aparentemente paradjicos de que
algunos venenos libres de factor ltico directo y de enzimas desfibrinantes, son
hemolticos in vitro pero no in vivo; en cambio, otros venenos con propiedades
severamente desfibrinantes, aunque no hemolticos in vitro, lo son in vivo. La hemlisis
intravascular por venenos de serpientes tiene entonces una patognesis compleja. Por otra
parte, la hemlisis es slo uno de los varios factores involucrados en la induccin de
anemia, probablemente de menor significacin que la hemorragia, que es el origen de los
cambios fisiopatolgicos resultantes de prdida y catabolismo de eritrocitos en los tejidos.
Sin embargo, la hemlisis intravascular masiva puede causar nefrotoxicidad y cardiotoxicidad, por liberacin de hemoglobina y de potasio, respectivamente.
Como no se ha probado la capacidad de la fosfolipasa A pura de penetrar a la clula
nerviosa o muscular intacta y hay muchas publicaciones sobre la toxicidad relativamente

50

baja de esta enzima, actualmente se considera que su papel principal en la neurotoxicidad

y cardiotoxicidad producidas por venenos de serpientes, es de ndole facilitante o
coadyuvante. La participacin sinrgica que tiene la fosfolipasa A en la cardiotoxicidad
del veneno de cobra fue aclarada el ao pasado por varios grupos de investigacin, al
demostrar que el factor ltico directo, la cobramina B y un agente carcinoltico llamado
cito toxina, considerados hasta entonces como polipptidos diferentes contenidos en el
mismo veneno, son idnticos a la cardiotoxina (6).
OTRAS ENZIMAS DE LOS VENENOS DE SERPIENTES

Los venenos de serpientes son la fuente ms rica de un grupo de fosfatasas o

nucleotidasas, sealadas con dudosa toxicidad, de puntos isoelctricos alcalinos, capaces
de hidrolizar enlaces tipo ster o anhldrido del cido fosfrico en mono- o
polinucletidos, con un grado variahle de especificidad, y a pH ptimo alrededor de 9
para la mayora de ellas. La dudosa toxicidad atribuda a la fosfodiesterasa y a la
5-nucleotidasa se basa en el hecho de que la fosfodiesterasa, as como la adenosina-5-fosfato o la adenosina formadas de cidos nucleicos por la accin sucesiva de las
dos enzimas, pueden reproducir la abrupta hipotensin inducida por venenos de
serpientes. Pero est demostrado que los efectos cardiovasculares letales de los venenos de
serpientes no se pueden atribuir a la fosfodiesterasa, que al estado puro tiene muy baja
toxicidad. Tanto la accin inhibitoria sobre la gliclisis, como la neurotoxicidad de los
venenos de serpientes han sido atribuidos a la nucletido-pirofosfatasa (NADasa), por
inactivacin de deshidrogenasas dependientes de la coenzima NAD, el sustrato que
especficamente es destruido por la enzima.
La L-aminocido oxidasa, una oxidorreductasa que cataliza la conversin reversible
de L-aminocdos en Ct -cetocidos, es el componente que imparte color amarillo a la
mayora de los venenos de serpientes y UIla de las pocas enzimas no hidrolticas de estas
secresiones. Es una de las protenas de los venenos mejor caracterizadas fIsicoqumicamente, pero de muy poca importancia en el proceso de envenenamiento, debido a su baja
toxicidad.
La hlaluronidasa o hialuronato-liasa, universalmente presente en los venenos de
serpientes, despolimeriza especficamente al cido hialurnico. Se ha descartado cualquier
participacin de la hialuronidasa en la homorragia inducida por venenos de serpientes,
pero siempre se relaciona esta enzima con el edema e hinchazn causados por la mayora
de los venenos, aun los no hemorrgicos ni mionecrognicos.
La acetilcolinesterasa es una enzima limitada a los venenos elapdeos, aunque no se
encuentra en todos. Debido a su especfica accin hidroltica sobre la acetilcolina y a su
alta actividad en los venenos de cobras, hace treinta aos, antes del aislamiento de las
neurotoxinas no enzimticas, se sugiri que esta carboxil-esterasa era la neurotoxina de
dichos venenos; pero hay mucha informacin acumulada que demuestra claramente la
disociacin de la colinesterasa y la neurotoxicidad y letalidad.
FACTOR DE CRECIMIENTO DE NERVIOS

Los venenos de serpientes, en comn con las glndulas salivares y saliva del ratn,
contienen grandes concentraciones de una protena muy particular, fuertemente bsica,
diferente de las toxinas y enzimas, llamada factor de crecimiento de nervios, que,
exhibiendo marcadsimas especificidad y alta potencia, estimula y controla el crecimiento
de las clulas nerviosas sensoriales y simpticas. Est probado que este factor juega un
papel clave en la morfognesis y mantenimiento del sistema nervioso; su presencia en el
veneno es simplemente consecuencia de que las glndulas salivares de la serpiente tienen
funcin excretora, removiendo de la circulacin exceso de ese factor ..

51

SIGNIFICACION DE LAS ENZIMAS V HEMORRAGINAS

DE LOS VENENOS EN SU TOXICIDAD V LETALlDAD

En pocas pasadas, la mayor parte de los efectos txicos y letales de los venenos de
serpientes se atribuy a sus enzimas. Antes de la caracterizacin fisicoqumica y
farmacolgica de las neurotoxinas elapdeas no enzimticas, se crey sucesivamente que la
acetilcolinesterasa y la fosfolipasa A eran la neurotoxina del veneno de cobras. Aunque las
aminocido-esterasas procoagulantes pueden ser la causa principal de muerte en algunos
casos, por coagulacin intravascular masiva, el consenso actual es que la letalidad de los
venenos de serpientes no se debe a ninguna de sus muy activas enzimas, ni siquiera cuando
estn presentes todas simultneamente, ya que experimentalmente se ha logrado separar
una cosa de la otra. Las aminocido-esterasas liberadoras de bradiquinina son la
calicrena salivar de la serpiente y tienen ms bien importancia en la evolucin de las
glndulas salivares. Las proteasas probablemente representen slo un bajo porcentaje de la
toxicidad an de los venenos altamente proteolticos, y su significacin queda limitada a
la digestin de la presa. La nica reconocida participacin de las enzimas en la letalidad de
los venenos de serpientes, en las condiciones en que usualmente son inyectados, son las
acciones sinrgicas de la fosfolipasa A con otros componentes no enzimticos,
principalmente la cardiotoxina o "factor ltico directo". Los nicos constituyentes de los
venenos que han probado ser letales por s mismos, en las condiciones citadas, son las
neurotoxinas, la cardiotoxina y las homorraginas. Las ltimas poseen la ms alta potencia
hemorrgica entre las hemorraginas de origen bacteriano y animal que se conocen y son el
principal componente letal en venenos neurotxicos y no neurotxicos, cusando muerte
en el envenenamiento severo, por hemorragia sistmica en cerebro, pulmn, rin o
corazn. Pero no obstante ser componentes tpicos de venenos de vboras, juegan un
papel de menor importancia en la letalidad de algunos de estos venenos, sobre todo de los
predominantemente neurotxicos.
SIGNIFICACION V UTILIDAD DE LOS VENENOS DE SERPIENTES
EN INVESTIGACION V EN MEDICINA

El conocimiento de los venenos de serpientes ha conducido a un tratamiento

racional de las mordeduras y a la popular!Dente conocida preparacin de sueros
antiofdicos. Pero los venenos de serpientes son siginificativos y tiles en mltiples e
importantes aspectos, por lo que representan un instrumento de potencial mdico y
cientfico tremendo. Han sido decisivos en la dilucidacin de algunos procesos fisiolgicos
bsicos, como la coagulacin sangunea y la liberacin de los potentes pptidos
vasoactivos. Los clsicos estudios sobre el veneno de V. rlUelli contribuyeron mucho al
desarrollo de la hiptesis de la cascada de la coagulacin sangunea (25, 26). La
aminocido-esterasa procoagulante de este veneno es til en el diagnstico del defecto de
Stuart-Prower. La aminocido-esterasa trombinoide aislada de los venenos crotaldeos
se ha usado como procoagulante in situ y la del veneno de A. rhodostoma, conocida como
"ARVIN" en la literatura mdica (27, 28), es un ejemplo de la enorme utilidad de los
estudios a nivel molecular para el progreso de la medicina. El conocimiento que se tiene
del modo tan particular de accin de "ARVIN" permite usarla para la purificacin del
muy lbil factor antihemoflico (29). Pero la aplicacin ms notable de sus propiedades
fisicoqumicas es en la teraputica anticoagulante sin riesgo de hemorragia (30), y an
como sustituto de la ciruga radical, en el caso del tratamiento del priapismo (28).
Tambin se ha sugerido un lugar muy importante, en la teraputica anticoagulante, a las
aminocido-esterasas activadoras del Factor X y a una protena de los venenos,
recientemente descubierta, que en forma muy particular aumenta la activicin del
plasmingeno por la uroquinasa.

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La fosfolipasa A se ha usado para estudiar la bioqumica de las partculas

subcelulares y dilucidar la estructura de fosfolpidos. Las cobraminas o cardiotoxinas del
veneno de cobras, son tiles, junto con la fosfolipasa A, en el estudio de mecanismos de
transporte a travs de la membrana celular. La citotoxina aislada por investigadores
hindes, idntica a la cardiotoxina, y la desoxirribonucleasa, DNasa, son dos componentes
de los venenos de serpientes que se sabe inhiben el crecimiento del cncer. Por otro lado,
las dos endonucle:I~'j~ , DNasa y RNasa, y la exonucleasa fosfodiesterasa se usan
extensamente en la investigacin bioqumica de ms alto nivel, para determinar la
secuencia de nucletidos en cidos nucleicos. La pirofosfatasa NADasa jug un papel
clave en el descubrimiento de la estructura y propiedades de la coenzima NAD. La
especificidad en la ruptura de enlaces peptdicos que poseen las proteasas de los venenos
de serpientes, diferente de la de otras enzimas proteolticas conocidas, es til para
determinar la secuencia de aminocidos en las protenas. La L-aminocido oxidasa ha
tenido muchos usos en investigacin, entre los cuales sobresalen la dilucidacin de
mecanismos de la accin enzimtica y la determinacin cuantitativa de fenilalanina en
sangre y orina, con fines diagnsticos (verbigracia, en la oligofrenia fenilpirvica o
fenilcetonuria ).
Los venenos de serpientes se usan en estudios fisiolgicos sobre la excitacin y
conduccin nerviosas. Han contribuido significativamente a la taxonoma, sirviendo de
ayuda a los caracteres morfolgicos, inclusive para distinguir especies muy cercanas de
serpientes.

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